JP7158993B2 - ホスホリルコリン基含有共重合体、および生体用医療基材 - Google Patents
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Description
一方、ニトリル側鎖基のためポリアクリロニトリル系ポリマーは、強い凝集力を持ち機械的強度に優れたポリマーとして繊維や中空糸などに古くから使われてきた。また、ニトリル側鎖基の陰性荷電により血液から除去すべきサイトカインの吸着除去性能に優れている。しかし、耐熱安定性と生体適合性に問題があるとしてポリアクリロニトリル系ポリマーの医療用具は最近ほとんど見られなくなったが、耐熱安定性の問題は滅菌方法の選択でクリアーできる。
<請求項1>
(a)ホスホリルコリン基含有ビニル系モノマーと(b)アクリロニトリル系ビニルモノマーを共重合してなるホスホリルコリン基含有共重合体。
<請求項2>
(b)アクリロニトリル系ビニルモノマーが、アクリロニトリル又はメタクリロニトリルである請求項1記載のホスホリルコリン基含有共重合体。
<請求項3>
(a)のモノマーユニットが0.2~0.4、(b)のモノマーユニットが0.8~0.6(ただし、(a)+(b)=1.0)である請求項1又は2記載のホスホリルコリン基含有共重合体。
<請求項4>
ポリスチレン換算の重量平均分子量が20,000~40,000の請求項1~3いずれかに記載のホスホリルコリン基含有共重合体。
<請求項5>
側鎖ニトリル基の強い凝集力を利用するためポリアクリロニトリル系合成樹脂製基材の表面に、請求項1~4いずれかに記載のホスホリルコリン基含有共重合体をコーティングしてなる生体用医療基材。
<請求項6>
コーティング層の厚みが20~50nmである請求項5に記載の生体用医療基材。
<請求項7>
急性血液浄化療法用および人工透析用中空糸膜、人工心臓用血液ポンプ、人工弁、ステント、ペースメーカ、血管形成用バルーン、および心臓補助装置用バルーンなどから選ばれた少なくとも1種の生体組織と接触する可能性のある生体用医療基材に適用される請求項5又は6に記載の生体用医療基材。
したがって、この医療基材を血液透析及び急性血液浄化用の膜や、長期間生体の中で使用しても血栓等が発生し難い。そして、副作用のおそれがある、例えば生体防御反応を抑制する薬物等を使用する必要がない。また、一般の合成樹脂製基材の表面に積層あるいはコーティングされ保持されているホスホリルコリン基含有共重合体は、はがれ易いという欠点があるが、その欠点もなく抗血栓性及び摺動性に優れる医療用具とすることができる。
本発明に用いられるホスホリルコリン基含有共重合体は、アクリロニトリル系モノマーと共重合されているので、例えば基材がアクリロニトリル系ポリマーの場合、側鎖ニトリル基の強い凝集力によって、この基材に対して親和性を有し、密着性に優れる。
ここで、ホスホリルコリン基含有ビニル系モノマーとしては、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)の他、2-アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、4-メタクリロイルオキシブチルホスホリルコリン、6-メタクリロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、ω-メタクリロイルオキシエチレンホスホリルコリン、4-スチリルオキシブチルホスホリルコリンがあるが、特に、入手や取り扱いの容易さおよび重合性の点でMPCであることが好ましい。
なお、アクリロニトリルの割合は、(b)成分中に70モル%程度以上共重合させることが好ましい。
(a)のモノマーユニット含有率が低いと、生体適合性や親水性が不足しやすく、一方高すぎると、水に対する溶解性が高くなるが、有機溶剤への溶解性が低くなる。
例えば、透析膜からの水への溶出度が増え、さらに基材との密着性が低下するなどの問題が生じる。
重合溶媒を用いる場合、トータルモノマー濃度は2モル/L程度である。
なお、層の形成は、下記の生体用医療用基材に、本発明のホスホリルコリン基含有共重合体の有機溶媒溶液をコーティングすることにより形成される。
この場合、生体適合性を考慮して、通常、この溶媒としては特にエタノールが好ましい。
本発明の生体用医療基材に用いられる合成樹脂製基材は、コーティング材の側鎖ニトリル基の凝集力がコーティング力を高めることになるので、アクリロニトリル系重合体から構成されているものが好ましい。ここで、「アクリロニトリル系重合体」とは、アクリロニトリルの単独重合体だけではなく、共重合体であってもよいことを示しており、共重合成分としては、他のモノマー成分をいずれも使用することができる。
ここで、他のビニル系モノマーとしては、アクリロニトリルに対して共重合性を有する公知の化合物であれば良く、特に限定されない。
本発明の生体用医療基材を用いた医療器具の代表例としては、既存の血液透析及び血液浄化療法用の中空糸膜が挙げられる。この中空糸にホスホリルコリン基含有共重合体をコーティングして用いられる。ホスホリルコリン基含量は、通常、0.3モル%程度である。
これらの場合、本発明のアクリロニトリル系重合体からなる基材の表面に、ホスホリルコリン基含有共重合体の溶液をコーティングしたり、当該溶液に基材を浸漬したりして、共重合体からなる層を基材表面に形成させればよい。
基材への共重合体溶液のコーティングや常温で10分間程度の浸漬後、常温で一晩程度乾燥させることにより、基材表面に共重合体層を固定することができる。
なお、以下の例中、平均分子量は、下記の測定条件に従ったGPCによりおこなった。<GPC測定条件>
装置:Waters alliance システム
カラムオーブン:40℃
分離カラム:Asahipak GF-7MHQ 2本直列
検出器:示差屈折計(感度が低いのでUV検出器の使用が望ましかった)
移動相:エタノール
移動速度:1.0 mL/分
試料濃度:0.5 重量%
試料注入量:100 μL
標準物質:ポリ酢酸ビニル(Mn:5000),ポリエチレングリコ―ル(Mn:950~1050)
ビタミンE(分子量:430)
AN-MPCの調製
メタクロイルオキシエチルオスホリルコリン(MPC、日本油脂社製)4.5g、エタノール(和光純薬製)26mL、開始剤AIBN(アゾビスイソブチロニトリル、和光純薬製)0.085gを混合した溶液に、蒸留したアクリロニトリル(AN)を1.9gを混ぜ、シュレンク重合用ガラス反応管に入れた。
実験装置にて真空脱気で酸素を除去し、その後窒素置換を行う工程を3回繰り返した。
次に、オイルバスにて50℃で共重合を開始した。反応時間は60時間であった。
反応後、溶液の20倍量程度のアセトンを加え反応生成物を沈殿静置し回収し、アセトンで洗浄後真空乾燥した。生成のAN-MPCは、白色粉末ポリマーでエタノール可溶であった。反応収率99.7%、重量平均分子量は、30,000~35,000であった。
また、MPCユニットの含有率は、モル比で0.38であった。
血液適合性実験
実施例1のAN-MPCを既存のBaxter社製、ポリアクリロニトリル(PAN)人工腎臓膜を取り出し、被覆法によりコーティングしたものと、コントロールのコーティングしていない人工腎臓PAN膜(比較例1)を実験用ウサギ新鮮血に24時間接触させ、走査型電子顕微鏡(以下SEM)による観察にて血小板、フィブリノーゲンの粘着・凝集を観察し、AN-MPCコーティング材が人工腎臓膜として臨床応用可能であるか検証した。
なお、コーティング膜厚は、溶液濃度で調整し1%と3%濃度でコーティングして検証した。
未使用Baxter社製、ポリアクリロニトリル(PAN)人工腎臓膜は膜の不可逆的変化の防
止と保存のためにグリセリンにてコーティングされているため、蒸留水1,000mLにて透析
装置の血液ポンプ(200mL/min)を用いて洗浄した。
洗浄した人工腎臓PAN膜を短冊状(2cm×5cm程度に医療用クーパーでカットし、ペアンにて両端を挟み乾燥器にて1週間乾燥させた。
カットしたPAN膜を1%と3%の溶液に浸した後、取り出し室温で一晩放置して乾燥した。
なお、1%の場合、コーティング層の厚さは薄層のため計測不可能であったが3%の場合、コーティング層の厚さは約25nmであった。
使用血液は、ウサギの新鮮血とした。添加抗凝固剤についてヘパリンとクエン酸があるが、実際の臨床の血液浄化療法で行われるヘパリンはアンチトロンビンIIIと結合し、凝固カスケードをブロックするため血小板凝集には影響を及ぼさない。一方、クエン酸はカルシウムと拮抗し、血小板放出の遊離カルシウムとの相互作用の動態が予想できない。
本実験で使用した日本バイオテスト研究所のウサギ新鮮血はクエン酸ナトリウムが含有されていた。先行研究では同じくクエン酸ナトリウムが使用されており条件は同一であった。
1%及び3%AN-MPCコーティングした人工腎臓PAN膜とコントロールのノンコーティング人工腎臓PAN膜をそれぞれ実験用ウサギ新鮮血10mLを入れたビーカーに入れ、それを人体温の36℃の恒温槽に浸し、24時間浸透した。
SEM観察のため血小板やフィブリノーゲンの粘着・凝集をグルタールアルデヒドで固定した。
(i)25%グルタールアルデヒド10mLと0.1%Mol Phosphate Buffer(pH 7.2)50mL、蒸留水40mLをビーカーに入れ混合し、2%グルタールアルデヒド入りリン酸緩衝液100mL(pH7.4)を作成した。
(ii)24時間血液浸透のAN-MPCコーティング人工腎臓PAN膜及びノンコーティング人工腎臓PAN膜に付着した血液を2%グルタールアルデヒド入りリン酸緩衝液20mLで2回、試験管内で洗浄して固定した。
(iii)2%グルタールアルデヒド入りリン酸緩衝液20mLに1%および、3%のAN-MPCコーティング人工腎臓PAN膜とコントロールのノンコーティング人工腎臓膜を2時間4℃の恒温槽に浸した。
(iv)試験管内にてAN-MPCコーティング膜が浸るまで2%グルタールアルデヒド入りリン酸緩衝液を注ぎ3回10分間で洗浄(攪拌)した。
上記の試料を冷蔵冷凍庫に入れ、1週間放置後一晩真空乾燥させた。
<SEM観察>
試料をそれぞれ6箇所から5×5mm角程度に切り出した。切り出した試料を銀ペーストの導電性テープで試料を真鍮製試料台に固定マウントした。用いたSEM(キーエンス社VE-8800)は除電機能付きで蒸着やスパッタリングが不要であった。
観察条件は、血小板2~4μmの大きさのため、倍率1,500~2,000倍を用いた。
観察条件は、 1,500倍、加速電圧1kVであった。
図1は、24時間血液浸透ノンコートPAN(比較例1)のSEM写真である。
観察条件は、1,500倍、 加速電圧1kVであった。
図2は、24時間血液浸透1%AN-MPCコーティング人工腎臓PAN膜(実施例1)のSEM写真である。
図中、左の図と右の図は観察場所が異なるものである。
観察条件は、1,500倍、加速電圧1kVであった。
図3は、24時間血液浸透3%AN-MPCコーティング人工腎臓PAN膜(実施例2)のSEM写真である。図中、左の図と右の図は観察場所が異なるものである。
Claims (7)
- アクリロニトリル系重合体から構成される生体用医療基材をコーティングするためのコーティング材であって、
(a)ホスホリルコリン基含有ビニル系モノマーと(b)アクリロニトリル系ビニルモノマーのみを共重合して成るホスホリルコリン基含有共重合体を含む、
コーティング材。 - (b)アクリロニトリル系ビニルモノマーが、アクリロニトリル又はメタクリロニトリルである請求項1記載のコーティング材。
- ホスホリルコリン基含有共重合体における(a)ホスホリルコリン基含有ビニル系モノマーおよび(b)アクリロニトリル系ビニルモノマーの割合は、(a)のモノマーユニットがモル比で0.2~0.4、(b)のモノマーユニットがモル比で0.8~0.6(ただし、(a)+(b)=1.0)である請求項1又は2記載のコーティング材。
- ホスホリルコリン基含有共重合体のポリスチレン換算の重量平均分子量が20,000~40,000である請求項1~3いずれかに記載のコーティング材。
- アクリロニトリル系重合体から構成される生体用医療基材の表面に、請求項1~4いずれかに記載のコーティング材をコーティングして成る医療器具。
- コーティング層の厚みが20~50nmである請求項5に記載の医療器具。
- 急性血液浄化療法用中空糸膜、または人工透析用中空糸膜である、請求項5又は6に記載の医療器具。
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