KR20230159485A - 오리스밀라스트를 사용한 화농땀샘염의 치료 - Google Patents

오리스밀라스트를 사용한 화농땀샘염의 치료 Download PDF

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모르텐 좀머
김 켈러
필립 앙드레
안네 바이스
엘리자베트 하르뎀 타우도르프
그레고르 베.이. 제멕
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유니온 테라퓨틱스 에이/에스
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Abstract

대상체에서 화농땀샘염(HS)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
[화학식 I]
Figure pct00027
.

Description

오리스밀라스트를 사용한 화농땀샘염의 치료
본 발명은 대상체에서의 화농땀샘염(HS)의 하나 이상의 임상 징후 또는 증상 치료에 있어서 PDE4 저해제, 구체적으로 오리스밀라스트의 용도에 관한 것이다.
전위여드름으로도 알려진, 화농땀샘염(HS)은, 만성적이고, 재발성이며, 심신을 약화시키는 피부 질병이다(Jemec G, N Engl J Med. 2012, 366(2):158-64). 그것은 모낭 상피의 염증성 장애이며, 겨드랑이, 유방 아래 주름, 및 서혜부에 흔히 발생한다. HS는 전형적으로 염증성 결절, 농양, 면포, 공동 관, 또는 흉터 형성을 야기한다. 그것은, 경미한 불편감, 홍반, 화끈거림, 가려움증, 및 다한증으로 시작하는, 서서히 퍼지는 발병을 갖는다. 그것은 진행되어 따가움 또는 심재성 결절을 형성하며, 이는 확장 및 유착되어 크고 고통스러운 농양을 형성한다. 이들 농양의 파열은 악취가 나는 화농성 분비물을 방출한다. 재발성 또는 지속성 HS는 양끝이 같은(double-ended) 면포, 공동 관, 및 흉터 형성을 초래한다. 이차 박테리아 감염이 종종 발생할 수 있다.
HS의 합병증은 고통스럽다. 국소적으로, HS는 관련 사지 이동성 제한을 야기하는 흉터 형성, 협착 또는 만성 염증으로 인한 항문 및 요도에서의 누공, 및 외관 손상을 유발할 수 있다. 드물게, HS 부위에서의 편평 세포 암종도 보고되었다. 전신적으로, 중증의 감염을 동반한 HS는 열 및 패혈증을 나타낼 수 있다. 빈혈 또한 HS와 관련이 있다.
HS의 초기 병변은 다른 피부 질병을 모방하므로 종종 재발성 종기증 또는 종기로 오진된다. HS 진단 지연은 12 년 이상일 수 있다. 진단은 임상적으로 전형적인 병변(결절, 농양, 공동 관), 위치(피부 주름), 및 재발 및 만성 특성에 기초하여 이루어진다. 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 및 척추 관절병증을 포함하여, 다수의 동반 이환이 HS와 관련된다. 효과적인 증상 관리 선택지가 있지만, 치유적 요법의 결여 및 재발적 특성이 HS 치료를 어렵게 한다.
신속한 인식 및 치료 개시는 심신을 약화시키는 말기 질환으로의 HS 진행의 위험을 감소시킬 수 있다. 관련 통증, 악취가 나는 분비물, 및 흉터 형성로 인해 HS의 심리사회적 영향은 대단히 파괴적이다. 사실, HS는 건선 및 아토피성 피부염과 같은 다른 만성 피부 질병보다 삶의 질 및 직업 활동의 더 큰 손상과 관련이 있다.
HS의 유병률은 유럽에서 약 1% 내지 4%이지만, 북아메리카에서는 더 낮다. 화농땀샘염은, 여성-대-남성 비율이 4:1로, 여성에서 더 흔하다. 발병 연령은 일반적으로 사춘기 후 40 세 전이며, 20 및 30 대에 최고이다. 사춘기 전 아동에서의 HS는 드물지만, 보고된 가장 이른 발병 연령은 6 세이다.
HS의 원인은 불분명하지만 다인성일 가능성이 있다. HS를 갖는 환자의 최대 40%가 양성 가족력을 가지고 있기 때문에, 유전이 역할을 하지만, HS에 대한 단일접합체 일치 연구는 없었다. HS에서 상염색체 우성 유전 방식이 드물지만 보고된 적 있다.
여러 외인성 요인이 HS와 관련된다. 사춘기-후 및 폐경 전 발병 패턴을 고려할 때 호르몬은 역할을 한다. 구체적으로, 안드로겐-함유 약물은 HS를 촉발시키거나 악화시키며, 항안드로겐 제제는 HS를 치료하는 데 사용된다. 또한, 비만은, 아마도 접힌 피부 상의 기계적 스트레스 증가 때문에, 질환을 악화시킬 수 있다. 또한 비만이 HS에서 더 흔히 보이지만, 체질량 지수와 HS 중증도 사이의 상관관계에는 논란의 여지가 있다. 마지막으로, 담배 흡연과 HS 사이의 관련성은, 비-흡연자보다 흡연자에서 HS 발생률이 더 높은 것으로, 잘 문서화되어 있다.
HS 치료에 대한 일반적인 접근법에는 비-의료적 개입, 국소 및 전신 약물, 및 수술이 포함된다. 질환을 제어하고 증상을 개선하기 위해 일부 개입이 이용가능하다. HS 치료의 목표에는 새로운 병변 방지, 새로 형성된 병변의 조기 및 효과적 치료, 및 기존 결절 및 공동 관 제거가 포함된다.
국소 레조르시놀, 경구 및 국소 항생제, 호르몬 요법, 레티노이드 및 면역억제제와 같은, 많은 약물이 새로운 병변을 방지하고, 기존 결절 및 공동 관을 제거하고, 증상을 개선함으로써 HS를 치료하는 데 사용된다. 그러나, 사례 시리즈 및 보고서, RCT, 및 후향적 연구에서 보고된 바와 같이, 일부 기존 일부 약물은 효능이 제한적이고, 높은 재발률과 관련이 있으며 종종 유의미한 부작용을 가진다(Lee Y E et al., Canadian Family Physician February 2017, 63 (2) 114-120).
항-TNF-α(종양 괴사 인자-α) 특성을 갖는 생물학적 제제인, 인플릭시맙 및 아달리무맙은 효능이 있는 것으로 입증되었다(문헌[Lim SY D and Oon H., Biologics. 2019 13:53-78]에 의한 리뷰 참고). 아달리무맙은 최근 미국 식품의약청뿐 아니라, 유럽 의약청에서, 중등도 내지 중증의 HS 치료용으로 승인되었다.
최근, 중등도 HS 환자를 등록한 2 개의 II 상 연구에서, 건선 치료용으로 승인된 약물인, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 저해제인 아프레밀라스트를 사용한 치료가, 50% 초과의 치료받은 환자가 양성 HS 임상적 반응(HiSCR)을 나타낸 것에 비해 위약 그룹 환자에서는 그렇지 않음을 보였다(Vossen ARJV et al., J Am Acad Dermatol. 2019 80(1):80-88; Kerdel FR et al., J Drugs Dermatol. 2019 18(2):170-176). 그러나, 아프레밀라스트를 사용한 환자의 치료는 부작용(adverse effect), 주로 PDE4 저해제에 전형적인, 메스꺼움, 설사, 및 구토(vomiting)와 같은 위장관(GI) 부작용과 관련이 있었다. 만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료용으로 승인된, 또다른 PDE4 저해제인 로플루밀라스트 또한 내약성 문제, 주로 메스꺼움, 구토, 설사를 포함한 GI 영향을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
포스포디에스테라제(PDE)는 cAMP를 가수분해하고 분해하는 유일한 효소이다. PDE4는 조혈세포(예를 들어 골수성, 림프성), 비조혈세포(예를 들어 평활근, 케라틴세포, 내피), 및 감각/기억 뉴런에서 널리 발현되는 cAMP 포스포디에스테라제이다. 4 개의 PDE4 유전자(A, B, C, 및 D)는 뚜렷한 표적 및 조절 특성을 나타낸다. 이들 유전자 각각은 mRNA 스플라이스 변이체로 인해 다수의 단백질 산물을 생산할 수 있으며, 짧거나 긴 이소형 범주에 속하는 약 19 개의 상이한 PDE4 단백질을 초래한다. 긴 이소형은, PKA 활성화 부위를 포함하는, 추가적인 업스트림 보존 영역(UCR)에 의해 짧은 이소형과 구별된다. 이들 UCR 서열은 PKA 및 세포외 신호-조절되는 키나제(ERK)의 인산화를 통해 PDE4의 조절에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 백혈구에서 발현되는 주요 PDE4 이소형은 PDE4 B2(짧은 이소형) 및 PDE4 D3 및 D5(긴 이소형)이다. 긴 PDE4 D 이소형은 단핵구에서 우세한 반면, 짧은 PDE4 B 이소형은 대식세포에서 우세하다. PDE4 B2의 촉매 활성은 ERK 인산화에 의해 활성화되는 반면, D3 및 D5 변이체의 촉매 기능은 ERK 활성화에 의해 저해된다. 따라서, UCR 모듈은 ERK 인산화의 기능적 결과를 결정할 수 있다. 이는 단핵구의 전-염증성 매개체가 PDE4 활성의 전반적 감소를 유발하는 반면, 대식세포의 전염증성 매개체가 PDE4 활성의 전반적 증가를 유발함을 의미한다.
cAMP는 염증 반응의 조절에서 가장 중요한 2차 메신저이므로, PDE4는 TNF-a, IL-2, IFN-y, GM-CSF 및 LTB4와 같은 전염증성 사이토카인을 조절함으로써 염증 세포의 염증 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 PDE4의 저해는 유의미한 부작용, 구체적으로 메스꺼움 및 구토와 관련이 있지만, 염증성 질환 요법을 위한 매력적인 표적이 되었다(Lagente V et al., Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2005 v.100(Suppl. I): 131-136; Shett G et al., Ther Adv Musculoskel Dis, 2010, v 2(5) 271-278).
HS는 치료하기 어렵고 이 질병에 대한 치유법은 존재하지 않는다. 따라서 치료적으로 효능이 있을 뿐만 아니라 안전한 의료적 개입이 매우 바람직하다. HS에 대한 효과적인 치료에 대한 필요가 여전히 있다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 대상체에서 화농땀샘염(HS)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
화학식 I의 화합물은, 오리스밀라스트로도 알려진, 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에텐온이다.
일부 구현예에서, 치료는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 경증 또는 중등도 HS를 갖는 대상체에서 질환의 진행을 방지하는 데 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 염증을 감소시키는 데 사용하기 위한, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
치료는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 경구, 국소 및/또는 정맥내 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 치료는 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서 치료는 국소 투여를 포함한다. 일부 구현예에서 치료는 경구 및 국소 투여를 포함한다.
치료는 적어도 10 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 6 주 또는 적어도 8 주 동안 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 20 주 이하, 16 주 이하, 12 주 이하 또는 10 주 이하 동안 투여된다.
치료는 총 1 일 용량 120 mg 이하, 100 mg 이하, 80 mg 이하, 60 mg 이하, 또는 40 mg 이하의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg 또는 적어도 60 mg의 총 1 일 용량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 투여되는 총 1 일 용량은 약 5 내지 약 120 mg, 약 10 내지 약 120 mg, 약 20 내지 약 110 mg, 약 30 내지 약 100 mg, 약 40 내지 약 90 mg, 약 50 내지 약 80 mg, 또는 약 60 내지 약 70 mg일 수 있다. 일부 구현예에서 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 1 일 용량은 약 50 내지 약 90 mg, 약 60 내지 약 80 mg이다. 일부 구현예에서 치료는 총 1 일 용량 약 40 mg의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 치료는 총 1 일 용량 약 10 mg의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 치료는 총 1 일 용량 약 20 mg의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 치료는 총 1 일 용량 약 60 mg의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 치료는 총 1 일 용량 약 80 mg의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 치료는 총 1 일 용량 약 100 mg의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 약 10 내지 약 60 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 또는 약 30 내지 약 40 mg의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
치료는 1 일 1 회 내지 4 회, 예를 들어 1 일 2 회 내지 3 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서 치료는 1 일 1 회 투여된다. 일부 구현예에서 치료는 1 일 2 회 투여된다.
본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 조성물 또는 제형 내에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 HS 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 조성물 또는 제형을 또한 제공한다. 조성물 또는 제형은 원하는 투여 경로에 따라 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 화합물을 포함하는 조성물 또는 제형은 경구 투여용으로 제형화된다. 적합하게는, 화합물, 조성물 또는 제형은 형태 또는 정제 또는 캡슐로 제형화된다. 일부 구현예에서, 화합물은 변형-방출 제형 내에 포함된다.
대상체는 인간 또는 동물일 수 있다. 일부 구현예에서 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서 대상체는 인간 남성이다. 일부 구현예에서 대상체는 인간 여성이다.
대상체는 경증, 중등도 또는 중증 HS를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 경증 HS를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 중등도 HS를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 중증 HS를 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 척추관절병증, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 동반 이환을 앓고 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 이전에 HS에 대한 항체 또는 다른 생물학적 요법으로 치료받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 TNF-α 저해제(예를 들어 아달리무맙)로 치료받은 적이 없다.
다른 구현예에서, 대상체는 이전에 HS에 대한 항체 또는 다른 생물학적 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서 대상체는 이전에 항-염증 항체로 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 TNF-α 저해제(예를 들어 아달리무맙)로 치료받은 적이 있다. 예를 들어 대상체가 TNF-α 저해제(예를 들어, 아달리무맙)를 사용한 치료에 대해 반응하지 않거나 불응성인 경우, 대상체는 항체 요법을 사용한 이전의 HS 치료에 대해 반응하지 않거나 불응성일 수 있다.
치료는 추가 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 추가 요법은 항-안드로겐 제제, 호르몬, 항생제, 레티노이드, 항-염증 제제(스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증 제제 포함), 진통제, 면역억제제, 항체, 수술 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서 치료는 PDE4D 및/또는 PDE4B의 선택적 저해를 제공한다. 일정 구현예에서 치료는 PDE4B2, PDE4B3, PDE4D2, PDE4D3, PDE4D4, PDE4D5 및/또는 PDE4D7의 선택적 저해를 제공한다. 추가 구현예에서, 치료는 PDE4D3 및/또는 PDE4B2의 선택적 저해를 제공할 수 있다.
본 발명은 이제 첨부된 도면을 참조하여 예로서 기술될 것이며, 여기서:
도 1은 변형 방출 제형에 대한 용해 표적 영역을 도시하는 도표이다; 용해 방법: 패들 75 rpm, 900 ml 0.1N HCl + 0.5% SDS, 37℃, HPLC 검출;
도 2는 화학식 I의 화합물 또는 아프레밀라스트로 투약된 마우스에서의 귀 두께에 대한 AUC를 나타내고;
도 3은 화학식 I의 화합물 또는 아프레밀라스트로 투약된 마우스에서의 혈청 내의 화합물 농도를 나타낸다.
도 4는 실시예 9에서 화학식 I의 화합물을 사용한 대상체의 치료 과정 동안 기준선으로부터의 변화%를 나타낸다. 이 도면은 국제 HS 중증도 점수(IHS4), 통증의 시각형 아날로그 척도(VAS 통증), HS 특이적 삶의 질(HiSQOL) 및 피부과학 삶의 질 지수(DLQI)에서의 기준선 대비 변화%를 보여준다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 다음 용어는 하기에 제시된 다음의 의미를 갖는다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 경감; 관해; 증상의 감소 또는 대상체에게 있어 병리 또는 질병을 더 참을 수 있도록 만드는 것; 퇴화 또는 저하 속도의 둔화; 퇴화의 최종 지점이 심신을 덜 약화시키도록 만드는 것; 대상체의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선하는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는, 질환, 병리 또는 질병의 치료 또는 개선에 있어서의 임의의 성공의 징후를 지칭한다. 예를 들어, HS와 관련하여, "치료"는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 염증성 결절, 농양, 면포 및/또는 공동 관의 중증도, 확산 및/또는 개수를 제거, 또는 감소시키는 것; 통증, 염증, 화끈거림, 부종, 발적, 가려움증 및/또는 불편감을 감소시키거나 제거하는 것; 분비물을 감소시키거나 제거하는 것; 흉터 형성 및/또는 외관 손상을 방지하거나 감소시키는 것; 2차 감염(예를 들어 박테리아 감염), 암(예를 들어 편평 세포 암종), 패혈증 및/또는 빈혈의 가능성 및/또는 중증도를 방지하거나 감소시키는 것; 우울증 및 기타 심리적 영향의 발생을 방지하거나 최소화하는 것; 경증에서 중등도로의 또는 중등도에서 중증 HS로의 질환의 진행을 방지하거나 지연하는 것; 질환 중증도에 대한 의사의 종합 평가(HS-PGA)에 따른 질환 중증도의 감소; 및 화농땀샘염, 피부과학 삶의 질 지수(DLQI), 유럽 삶의 질 - 5 개 차원(EQ-5D) 척도, 국제 HS 중증도 점수(IHS4), HS 특이적 삶의 질(HiSQOL), 피부과학 삶의 질 지수(DLQI), 맥길(McGill) 통증 설문지, 통증의 시각형 아날로그 척도(VAS 통증), 업무 생산성 및 활동 장애 설문지: 특정 건강 문제 V2.0 (WPAI:SHP), 불안 및 우울증(HADS) 설문지 및/또는 다차원 피로 목록 20(MFI-20)에 따른 대상체 점수의 개선. 화학식 I의 화합물은 신속한 작용 개시를 갖고 따라서 HS의 하나 이상의 증상 및/또는 임상적 특징의 신속한 경감을 제공할 수 있다. 예를 들어 HS를 갖는 대상체에 대한 화학식 I의 화합물의 투여는 HS와 관련된 통증의 신속한 경감을 제공할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 염, 용매화물 또는 수화물이 장애를 치료하기 위해 투여되는 경우, "치료적 유효량"은 장애의 증상 또는 기타 유해한 영향을 감소시키거나 완전히 완화; 장애를 치유; 장애의 진행을 되돌리거나 완전히 멈추거나, 둔화; 또는 장애가 더 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 원하지 않는 것이 아닌 염을 지칭한다. 화합물 I의 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본원에서 화합물 I의 염에 대한 언급은 화합물 I의 약학적으로 허용되는 염을 지칭하는 것일 수 있다. 본 발명은 모든 결정질 변형, 다형 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 화학식 I의 화합물의 다형 형태 E의 투여를 포함한다.
용어 "용매화물"은 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 용매, 예를 들어 알코올, 글리세롤 또는 물 사이의 상호작용에 의해 형성되는 종을 가리키는 것으로 의도되며, 여기서 상기 종은 고체 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 종은 "수화물"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 어구 "포스포디에스테라제"는 cAMP에 대해 선택적인 포스포디에스테라제(PDE), PDE4, PDE7 및 PDE8 중 하나 이상을 지칭한다. PDE4는 cAMP의 가장 중요한 조절자이다. PDE4는 cAMP-특이적이며 염증 세포에서 우세한 PDE이다. PDE4 효소는 4 개의 유전자(PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D)에 의해 인코딩되며, 이들 각각은 mRNA 스플라이싱 및 상이한 프로모터의 사용을 통해 다수의 이소형을 생성할 수 있다. 구체적인 PDE4 하위-패밀리 내의 각각의 PDE4 이소형은, 촉매 유닛 및 C-말단 부분으로 구성된, 공통의 코어 영역을 포함하며, 그의 고유한 N-말단 영역에 의해 정의된다. PDE4 이소형은 다음 2 개의 고도로 보존된 서열의 존재 또는 부재(또는 절두)에 따라, 긴, 짧은 또는 매우-짧음으로 추가 분류된다: 업스트림 보존 영역 1(UCR1) 및 업스트림 보존 영역 2(UCR2). "긴" 이소형은 UCR1과 UCR2 둘 모두를 포함한다; "짧은" 이소형에는 UCR1이 없고 "매우-짧은" 이소형에는 UCR1이 없고 절두된 UCR2가 있다.
본원에서 사용되는 어구 "PDE 저해제"는 PDE를 저해하는 물질을 지칭한다.
"국소 치료" 또는 "국소 투여"에 대한 언급은 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제형을 피부, 연조직 또는 점막에 도포하는 것을 지칭한다.
본원에서 "대상체"에 대한 언급은 인간 또는 동물 대상체를 의미한다. 바람직하게 대상체는 온혈 포유동물이다. 보다 바람직하게 대상체는 인간이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 "화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 중량%"에 대한 언급은 화합물의 비-염 형태의 양을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 5 중량%"를 포함하는 조성물에 대한 언급은 비-염 형태의 화합물의 5 중량%를 포함하는 조성물을 지칭한다. 따라서, 이러한 조성물이 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경우, 조성물 중 염의 절대량은 조성물에도 또한 존재할 염 반대 이온을 고려할 때 5중량%보다 더 높을 것이다.
숫자의 맥락에서 "약"에 대한 언급은 값 +/- 10%를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 약 20%는 18% 내지 22%의 범위를 포함한다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들의 변형은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하며, 이들은 다른 모이어티, 첨가물, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다(그리고 배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단수형은 문맥 상 달리 요구하지 않는 한 복수형을 포괄한다. 구체적으로, 부정 관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥 상 달리 요구하지 않는 한 단수형뿐만 아니라 복수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 구체적인 양태, 구현예 또는 실시예와 함께 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 그룹은 이와 양립불가능하지 않는 한 본원에 기술된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 모두, 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 단계 모두는, 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예의 세부 사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 하나, 또는 임의의 신규한 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 단계 중 임의의 신규한 하나, 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
독자의 주의가 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 공중 열람에 개방되어 있는 모든 논문 및 문서로 향하고, 이러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
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본원에서 "오리스밀라스트"로도 지칭되는, 화학식 I의 화합물인 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로-메톡시-2',3',5',6´테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에탄온은 증식성 및 염증성 피부 장애, 피부염, 건선, 심상성 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 암, 표피 염증, 탈모증, 원형 탈모증, 피부 위축, 스테로이드 유도된 피부 위축, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 가려움증, 및 습진과 같은, 피부 질환 또는 질병과 같은, 다양한 질환의 치료, 예방 또는 완화에 사용하기 위한 PDE4 저해제로서 유용한 벤조디옥솔 및 벤조디옥세펜 헤테로사이클릭 화합물에 관한, WO 2011/160632에 개시되었다.
화학식 I의 화합물은 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 형태 및 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물은 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 난용성 화합물인 것으로 고려된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 화합물을 합성하는 방법은 WO 2011/160632, WO 2015/197534, WO 2017/103058, 및 WO 2018/234299에 개시되어 있다.
본 발명의 양태 중 임의의 것에서, 화학식 I의 화합물은 결정질 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화합물의 다형 E 형일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 E 형은 WO 2018/234299에 기재되어 있고 실질적으로 WO 2018/234299의 도 1에 나타난 바와 같은 XRPD 회절분석(diffractogram) 패턴을 가지며, 이는 본원에 이에 대한 참조로 포함된다. E 형은 질소 분위기 하에서 100℃/분의 가열 속도로 DSC에 의해 측정할 때 개시 온도가 약 217℃ 내지 약 219℃인 용융 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다. E 형은 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 또는 아세톤으로부터 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
오리스밀라스트(화학식 I의 화합물)는 PDE4의 선택적이고 효율적인 저해제이다. 오리스밀라스트가 PDE4D 및 PDE4B의 선택적 저해제임이 밝혀졌다. 일부 구현예에서 오리스밀라스트는 PDE4B1, PDE4B2, PDE4B3, PDE4D1, PDE4D2, PDE4D3, PDE4D4, PDE4D5 및/또는 PDE4D7의 선택적 저해제이다. 일부 구현예에서 오리스밀라스트는 PDE4B2, PDE4B3, PDE4D2, PDE4D3, PDE4D4, PDE4D5 및/또는 PDE4D7의 선택적 저해제이다. 일부 구현예에서 오리스밀라스트는 PDE4B2, PDE4B3, PDE4D5 및 PDE4D7의 선택적 저해제이다. 일부 구현예에서 오리스밀라스트는 PDE4B3, PDE4D5 및 PDE4D7의 선택적 저해제이다. 구체적으로, 오리스밀라스트가 PDE4 이소형 PDE4D3 및 PDE4B2의 선택적 저해제임이 밝혀졌다. 또한, 오리스밀라스트는 염증과 고도로 관련된 두 가지 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1β의 분비를 강력하게 저해하는 것으로 밝혀졌다. 화합물은 또한 IFN-γ를 저해한다. IFN-γ는 Th1 면역 반응에서 역할을 하는 T-세포 유래 Th1 사이토카인이다. 염증에 관여하는 사이토카인, 구체적으로 HS와 관련된 것들을 저해하는 오리스밀라스트의 능력은 HS 치료에서의 오리스밀라스트의 사용을 뒷받침한다. 중요하게도, 오리스밀라스트는 인간 전혈로부터의 LPS 및 SEB-유도된 TNF-α 분비 둘 모두에서, 몰 기준으로 아프레밀라스트보다 평균 23 배 더 강력한 것으로 나타났다.
약학적 조성물
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 제형 내에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 HS 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 제형, 또는 조성물을 제공한다. 조성물 및 제형은 예를 들어 원하는 투여 방식, 예를 들어 경구, 국소 또는 정맥내 투여에 따라 제조될 수 있다.
화합물을 포함하는 조성물 및 제형은 선택적으로 하나 이상의 점도 변경 제제, 담체(예를 들어, 만니톨, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 트레할로스), 유화제, 계면활성제, 습윤제, 오일, 왁스, 폴리머, 보존제, pH 변경 제제(예를 들어 적합한 산 또는 염기, 예를 들어 유기산 또는 유기 아민 염기), 완충제, 안정제, 전해질 산화방지제(예를 들어, 부틸화 하이드록시아니솔 또는 부틸화 하이드록시톨루엔), 결정화 저해제(예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈), 착색제, 향 및 맛-차폐 제제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, Rowe et al.]에 나열된 바와 같이, 잘 알려져 있다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 고체 제형의 약 0.01 내지 50 중량%의 양으로 제형에 존재한다. 따라서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 약 0.05 내지 40%, 0.1 내지 30%, 0.2 내지 20%, 0.3 내지 15%, 0.4 내지 12%, 0.5 내지 11%, 1 내지 10%, 1.5 내지 9.5%, 2 내지 9%, 2.5 내지 8.5%, 3 내지 8%, 3.5 내지 7.5%, 4 내지 7%, 4.5 내지 6.5%, 또는 약 5 내지 6%, 예를 들어 약 5.5%의 양으로 고체 제형에 존재할 수 있다.
국소 투여를 위한 제형
일부 구현예에서 화합물은 대상체로의 국소 투여용으로 제형화된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제형은, 예를 들어 제형을 HS 병변에 직접 국소 도포함으로써, HS에 의해 영향을 받는 부위에서 피부에 국소적으로 도포될 수 있다. 국소 투여에 적합한 제형에는 도포제, 로션, 겔, 스프레이 또는 폼과 같은 액체 또는 반-액체 조제물; 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 수-중-유 또는 유-중-수 에멀젼; 또는 물약(drops) 또는 스프레이와 같은 용액 또는 현탁액이 포함된다.
국소 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 조성물의 0.01 내지 20 중량%의 양으로 제형에 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 조성물의 중량 기준 0.02 내지 18%, 0.03 내지 15%, 0.04 내지 15%, 0.05 내지 10%, 0.06 내지 9%, 0.07 내지 8%, 0.08 내지 6%, 0.09 내지 5%, 0.1 내지 4.5%, 0.15 내지 4%, 0.2 내지 3.5%, 0.3 내지 3%, 0.4 내지 2.5%, 0.5 내지 2%, 0.6 내지 1.5% 또는 0.7 내지 1%의 양으로 제형에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 0.01 내지 5%, 또는 0.02 내지 2%의 양으로 제형에 존재할 수 있다.
경구 투여용 제형
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제형은 캡슐, 사셰(sachet), 정제 또는 로젠지와 같은 개별 단위의 형태일 수 있으며, 각각은 화학식 I의 화합물의 예정된 양을 함유한다. 개별 단위는 분말 또는 과립 형태, 에탄올 또는 글리세롤과 같은, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수-중-유 에멀젼 또는 유-중-수 에멀젼 형태의 제형을 함유할 수 있다. 이러한 오일은, 예를 들어 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은, 식용 오일일 수 있다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제에는 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르보머 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 또는 천연 검이 포함된다. 제형은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
분말은 잘 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어 분쇄, 블렌딩, 미세-침전, 동결건조 또는 분무 건조, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 용액을 분무-동결 건조함으로써 제조될 수 있다.
각각의 경구 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 사셰 또는 로젠지) 중 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 범위일 수 있다. 화합물의 양은 예를 들어 5 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 60 mg, 15 mg 내지 50 mg, 20 내지 40 mg 또는 25 내지 30 mg의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 경구 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 사셰 또는 로젠지) 중 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양은 약 10 mg 내지 약 40 mg, 예를 들어 약 10 내지 약 30 mg의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 경구 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 사셰 또는 로젠지) 중 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 양은 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 100 mg이다.
일정 구현예에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 입자는 침전, 동결건조 또는 분무 건조, 또는 복합 입자로서의 화학식 I의 화합물 및 담체를 포함하는 분말 입자를 제공하기에 적합한 담체 및 화합물을 포함하는 용액을 분무-동결 건조함으로써 제조될 수 있다. 적합한 담체에는 전분, 당(예를 들어, 만니톨, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 트레할로스)과 같은 불활성 담체가 포함된다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 미분화 분말, 예를 들어 미분화된 결정질 분말(예를 들어 화학식 I의 화합물의 미분화된 결정질 E 형)로 제형에 존재한다. 따라서 제형에서 화합물의 입자 크기 분포는 25 μm 이하의 D50, 예를 들어 20 μm 이하의 D50, 10 μm 이하의 D50, 5 μm 이하의 D50, 또는 3 μm 이하의 D50을 갖는 것이 가능하다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 분말은 투여, 예를 들어 스프레이 또는 겔 적용 전에 적합한 용매 (바람직하게는 물)에 용해되거나 현탁될 수 있다.
선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 제형을 압축하거나 성형함으로써 정제가 제조될 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로 예를 들어, 락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 같은 결합제; 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등과 같은 윤활제; 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등과 같은 붕해제 또는 폴리소르베이트 80과 같은 분산제에 의해 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 제형을, 적합한 기계에서, 압축함으로써 제조될 수 있다.
성형 정제는 성형에 의해 제조될 수 있다. 정제 성형에 적합한 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 적합한 기계 내에서, 분말화된 활성 성분과 적합한 담체의 혼합물이 불활성 액체 희석제를 사용하여 촉촉해질 수 있다. 일부 구현예에서, 성형 정제는 물, 알코올 또는 유기 용매(예를 들어 아세톤, 탄화수소)와 같은 적합한 용매에 분말화된 활성 성분과 수용성 부형제를 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 성형 정제는, 불활성 액체 희석제 없이, 열가소성 폴리머(예를 들어 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체)를 사용하여 제조될 수 있다.
변형 방출 제형
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 변형 방출 제형, 예를 들어 경구 투여용 변형 방출 제형 내에 포함된다. 따라서 화합물이 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형 내에 포함될 수 있다. 변형 방출 제형의 사용은 치료제의 방출을 제어할 수 있고 따라서 위장관으로부터의 약물 흡수를 제어할 수 있다. PDE4 저해제를 변형 방출 정제 제형으로 제형화함으로써 위장관 이상 사례에 관한 개선된 내약성 및 전신 노출 유지와 관련한 유익한 효과가 달성될 수 있음이 출원인에 의해 (WO2020/148271로 공개된 PCT 출원에서) 이전에 기술된 바 있으며, 여기서 시험관내 방출은 전형적으로 변형된 방출 프로필과 비교하여 빠르지만 아직은 중대한 내약성 문제가 나타났던 즉시 방출 정제만큼 빠르지는 않다.
변형 방출 제형의 용해 속도는 여러 인자, 예를 들어, 친수성 매트릭스 형성제, 부형제(충전제 및 코팅제)의 유형 및 양 및 약물 물질의 입자 크기에 의해 결정될 것임이 인식될 것이다. 도 1의 용해 표적 영역은 최적 영역을 도시한다. 바람직하게는, 변형 방출 제형은 최적 영역 내에서의 화학식 I의 화합물의 방출 및 용해를 제공한다. 주어진 제형의 용해 프로필은 WO2020/0148271에 기술된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서 오리스밀라스트는, 이에 대한 참조로 본원에 포함된, WO2020/0148271에 기술된 변형 방출 제형으로 제형화된다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형은 12 분 후에 화학식 I의 화합물의 40% 미만을 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 30 분 후에 화학식 I의 화합물의 40% 미만을 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 30 분 후에 화학식 I의 화합물의 35% 미만을 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 30 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 20% 내지 약 40%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 30 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 25% 내지 약 35%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 11% 내지 약 65%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 25% 내지 약 60%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 30% 내지 약 45%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 60 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 35% 내지 약 55%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 60 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 60% 초과를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 60 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 35% 내지 약 50%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 60 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 40% 내지 약 50%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 90 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 50% 내지 약 60%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 120 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 60% 내지 약 80%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 120 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 60% 내지 약 70%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 180 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 70% 초과를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 180 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 80% 초과를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 180 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 70% 내지 약 100%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 180 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 80% 내지 약 100%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 180 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 85% 내지 약 100%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 180 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 90% 내지 약 100%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 180 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 95% 내지 약 100%를 방출한다. 일정 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 11% 내지 약 65%를 방출하고 180 분 후에는 화학식 I의 화합물의 80% 초과를 방출한다. 일정 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 25% 내지 약 65%를 방출하고 180 분 후에는 화학식 I의 화합물의 적어도 75%를 방출한다. 일정 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 30% 내지 약 50%를 방출하고 180 분 후에는 화학식 I의 화합물의 적어도 75%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 30% 내지 약 55%를 방출하고 180 분 후에는 화학식 I의 화합물의 적어도 85%를 방출한다. 일정 구현예에서 변형 방출 제형은 45 분 후에 화학식 I의 화합물의 약 30% 내지 약 50%를 방출하고 180 분 후에는 화학식 I의 화합물의 약 80% 내지 약 100%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 약 60 분 내지 100 분에 화학식 I의 화합물의 약 50%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 약 120 분 내지 180 분에 화학식 I의 화합물의 약 80%를 방출한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형은 30 분 후에 화학식 I의 화합물의 40% 미만을 방출하고; 60 내지 100 분에 화학식 I의 화합물의 50%가 방출되고; 115분 내지 180 분에 화학식 I의 화합물의 80%가 방출된다. 변형 방출 조성물은 예를 들어 본원에 기술된 변형 방출 조성물 중 임의의 것일 수 있다. 일부 구현예에서 변형 방출 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제(예를 들어 HPMC)를 포함한다. 일부 구현예에서 변형 방출 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제(예를 들어 HPMC); 및 충전제(예를 들어 락토스 일수화물)를 포함한다. 일부 구현예에서 변형 방출 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및 15 w/w% 내지 30 w/w%의 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제(예를 들어 HPMC)를 포함한다. 일부 구현예에서 변형 방출 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및 15 w/w% 내지 25 w/w%의 HPMC를 포함한다.
상기 단락에서 "화학식 I의 화합물의 방출"에 대한 언급은 명시된 시점에 용해 매질 내로 방출되는 변형 방출 제형에 초기에 존재하는 화학식 I의 화합물의 중량%를 지칭하며, 여기서 용해는 문헌[Ph. Eur. 2.9.3 Apparatus II]을 사용하여, 0.1N HCl 중 0.5% 소듐 도데실 설페이트 900 ml의 용해 매질 및 패들 속도 75 rpm으로 결정된다. 용해 매질에 존재하는 화학식 I의 화합물의 양은 C18 컬럼을 사용하는 역상, 등용매 HPLC 및 272 nm에서의 UV 검출에 의해 결정될 수 있다. 적합하게는 화학식 I의 화합물의 방출 값 %는 변형 방출 제형의 하나 초과 샘플의 방출 프로필을 측정함으로써 얻어진 평균 값이며, 이에 의해 배치-간 또는 배치-내 가변성의 영향을 감소시킨다. 평균 방출%는 예를 들어 변형 방출 제형의 6, 12 또는 24 개 샘플로부터의 방출을 측정함으로써 얻어질 수 있다.
일부 구현예에서, 변형 방출 정제 제형은 다음을 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물;
(ii) 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제 중 하나 이상;
(iii) 선택적으로, 충전제, 유동화제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제; 및
(iv) 선택적으로 약학적으로 허용되는 코팅 시스템.
일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 HPMC로 구성된다. 일부 구현예에서 HPMC는 30 내지 150 mPa.s의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서 HPMC는 35 내지 130 mPa.s의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서 HPMC는 40 내지 60 mPa.s의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서 HPMC는 80 내지 120 mPa.s의 점도를 갖는다. 본원에서 HPMC의 점도에 대한 언급은 미국 약전(USP XXIII)에 따라 20℃에서 물 중 HPMC의 2%(w/w) 용액의 점도를 지칭한다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 약 5% 내지 약 35%의 메톡실 치환을 갖는 HPMC를 포함한다. 일부 구현예에서 HPMC는 약 15% 내지 약 30%의 메톡실 치환을 갖는다. 일부 구현예에서 HPMC는 약 19% 내지 약 24%의 메톡실 치환을 갖는다. 일부 구현예에서 HPMC는 약 25% 내지 약 35%의 메톡실 치환을 갖는다. 일부 구현예에서 HPMC는 약 28% 내지 약 30%의 메톡실 치환을 갖는다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 약 4% 내지 약 15%의 하이드록시프로필 치환을 갖는 HPMC를 포함한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 약 4% 내지 약 12%의 하이드록시프로필 치환을 갖는 HPMC를 포함한다. 일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 약 7% 내지 약 12%의 하이드록시프로필 치환을 갖는 HPMC를 포함한다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 약 19% 내지 약 24%의 메톡실 치환; 및 약 4% 내지 약 12%의 하이드록시프로필 치환을 갖는 HPMC를 포함한다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 약 19% 내지 약 24%의 메톡실 치환; 및 약 7% 내지 약 12%의 하이드록시프로필 치환을 갖는 HPMC를 포함한다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형 내 친수성 매트릭스 형성제는 약 28% 내지 약 30%의 메톡실 치환; 및 약 7% 내지 약 12%의 하이드록시프로필 치환을 갖는 HPMC를 포함한다.
일부 구현예에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이프로멜로스 2910, 하이프로멜로스 2208, 또는 이들의 혼합물이다.
적합하게는 친수성 매트릭스 형성제는 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 농도로 존재한다. 따라서 친수성 매트릭스 형성제가 약 15 w/w% 내지 약 25 w/w%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 농도로 존재하는 것이 가능하다. 예를 들어, 여기서 친수성 매트릭스 형성제는 17.5 w/w%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 농도로 존재한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 예를 들어 본원에 개시된 등급들의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, 하이프로멜로스 2910, 하이프로멜로스 2208, 또는 이들의 혼합물) 중 임의의 것일 수 있다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형에 존재하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는, 락토스 일수화물 및 미정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 충전제를 포함한다. 일부 구현예에서 충전제는 약 30% 내지 약 78 w/w%의 락토스 일수화물 및 0% 내지 약 40 w/w%의 미정질 셀룰로스의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서 충전제는 락토스 일수화물이다. 일부 구현예에서 충전제는 락토스 일수화물이고 약 30% 내지 약 78 w/w%의 농도로 존재한다. 따라서 락토스 일수화물이 약 71 w/w%의 농도로 존재하는 것이 가능하다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형은 코팅을 포함한다. 예를 들어 PVA-기반 코팅 시스템.
일부 구현예에서 변형 방출 제형은 다음을 포함한다
(i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물;
(ii) 친수성 매트릭스 형성제로서, 여기서 친수성 매트릭스 형성제는 약 15 w/w% 내지 약 25 w/w%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 농도로 존재하는, 친수성 매트릭스 형성제;
(iii) 약 30 w/w% 내지 약 78 w/w%의 락토스 일수화물;
(iv) 선택적으로, 유동화제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제; 및
(v) 선택적으로 약학적으로 허용되는 코팅 시스템.
일부 구현예에서 변형 방출 제형은 화학식 I의 화합물, 약 0.5 w/w%의 콜로이드성 이산화규소, 약 1.0 w/w%의 마그네슘 스테아레이트; 및 선택적으로 PVA-기반 코팅 시스템을 포함한다.
일부 구현예에서 변형 방출 제형은 화학식 I의 화합물, 약 17.5 w/w%의 하이프로멜로스, 약 71.0 w/w%의 락토스 일수화물, 약 0.5 w/w%의 콜로이드성 이산화규소, 약 1.0%w 마그네슘 스테아레이트; 및 선택적으로 PVA-기반 코팅 시스템을 포함한다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 변형 방출 제형 내에 약 1 w/w% 내지 약 40 w/w%, 예를 들어 약 1 w/w% 내지 약 30 w/w%, 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%, 또는 약 2 w/w% 내지 약 15 w/w%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 변형 방출 제형 내에 약 2 w/w% 내지 약 5 w/w%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 변형 방출 제형 내에 약 8 w/w% 내지 약 12 w/w%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 변형 방출 제형 내에 약 5 mg 내지 약 60 mg; 약 10 mg 내지 약 50 mg의 양으로 존재한다. 예를 들어 약 10 mg, 또는 약 30 mg.
일부 구현예에서, 화합물은 변형 방출 정제 제형 내에 고르게 분포될 수 있다. 화합물은 미분화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물은 결정질이고 미분화된다.
일부 구현예에서 제형은 화학식 I의 화합물의 다형 E 형을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물의 다형 E 형은 미분화된다. 일부 구현예에서, 화합물의 다형 E 형은 결정질이고 미분화된다.
친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 친수성 매트릭스 형성제는 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w% HPMC의 다양한 농도 및 조합으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서 친수성 매트릭스 형성제는 약 15 w/w% 내지 약 25 w/w%의 HPMC의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 친수성 매트릭스 형성제는 약 15 w/w% 내지 약 20 w/w%의 HPMC의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 친수성 매트릭스 형성제는 17.5 w/w%의 HMPC의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서 변형 방출 정제 제형은 하나 이상의 충전제 및/또는 결합제를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "충전제"는 또한 결합제로서 기능할 수 있다. 충전제 또는 결합제는 락토스 일수화물, 함수 또는 무수 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 이소말트, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어 충전제는 락토스 일수화물일 수 있다. 충전제는 약 30 w/w% 내지 약 78 w/w%의 다양한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 충전제는 약 30 w/w% 내지 약 78 w/w%의 락토스 일수화물 및 약 0 내지 약 40 w/w%의 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 충전제는 약 71 w/w%의 양의 락토스 일수화물일 수 있다.
일부 구현예에서 변형 방출 정제 제형은 하나 이상의 유동화제를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "유동화제"에는 콜로이드성 이산화규소, 활석 등이 포함된다. 예를 들어, 유동화제는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 유동화제는 약 0.1 w/w% 내지 약 2 w/w%, 예를 들어 약 0.2 w/w% 내지 약 1 w/w%, 예를 들어 약 0.5 w/w%의 다양한 농도로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서 변형 방출 정제 제형은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "윤활제"에는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석 등이 포함된다. 예를 들어, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다. 윤활제는 약 0.1 w/w% 내지 약 2 w/w%, 예를 들어 약 0.5 w/w% 내지 약 1.5 w/w%, 예를 들어 약 1.0 w/w%의 다양한 농도로 존재할 수 있다.
적합하게는 본원에 기술된 변형 방출 정제를 포함하는 성분(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 친수성 매트릭스 형성제, 충전제, 유동화제 및/또는 윤활제)의 w/w%는 선택적인 코팅을 정제에 추가하기 전의 w/w%를 지칭한다. 따라서 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 변형 방출 정제가 코팅되는 구현예에서, 코팅된 정제의 총 중량에 기초한 코팅된 정제 내의 각각의 성분의 w/w%는 코팅의 추가적 중량으로 인해 코팅되지 않은 정제 코어에 기초한 w/w%보다 더 낮을 것이다.
일부 구현예에서 변형 방출 정제 제형은 정제 코어의 필름 코팅을 포함할 수 있다. 적합한 코팅은 PVA-기반 코팅 시스템일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "코팅 시스템"에는 HPMC-기반 코팅 시스템, PVA-기반 코팅 시스템(폴리비닐 알코올), PVA-PEG 기반 코팅 시스템(폴리에틸렌 글리콜) 또는 에틸셀룰로스 기반 기능성 차단 막 코팅 시스템이 포함된다. 예를 들어, 코팅 시스템은 PVA-기반 코팅 시스템일 수 있다. 예를 들어 코팅 시스템은 오파드라이(Opadry)® II일 수 있다. 예를 들어 코팅 시스템은 정제 제형의 약 3% 내지 약 5% 중량 증가, 예를 들어 4% 중량 증가의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 정제 제형 내의 화합물의 입자 크기 분포는 25 μm 이하의 D50, 예를 들어 20 μm 이하의 D50, 10 μm 이하의 D50, 5 μm 이하의 D50, 또는 3 μm 이하의 D50 일 수 있다.
각각의 정제 내의 화학식 I의 화합물의 양은 약 1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 60 mg의 범위일 수 있다. 화합물의 양은 예를 들어 10 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 45 mg, 및 30 mg 내지 40 mg의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 정제 내의 화합물의 양은 약 10 내지 약 30 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 정제 내의 화학식 I의 화합물의 양은 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 100 mg이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 과립화된 혼합 제형 내에 포함되어 있다. 과립화된 혼합 제형은 다음을 포함할 수 있다:
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및
- 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제 중 하나 이상;
- 충전제, 결합제, 유동화제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제; 및
- 경질 캡슐 쉘 소재.
친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 친수성 매트릭스 형성제는 약 10 w/w% 내지 약 20 w/w%의 HPMC의 다양한 농도 및 조합으로 존재할 수 있다.
충전제/결합제는 락토스 일수화물, 함수 락토스 또는 미정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 충전제/결합제는 약 20 w/w% 내지 약 75 w/w%의 락토스 일수화물 및 0 내지 약 50 w/w%의 미정질 셀룰로스의 다양한 농도로 존재할 수 있다. 유동화제는 콜로이드성 이산화규소일 수 있으며, 이는 약 0.1 w/w% 내지 약 2 w/w%의 다양한 농도로 존재할 수 있다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트일 수 있으며, 이는 약 0.1 w/w% 내지 약 2 w/w%의 다양한 농도로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 약 1 w/w% 내지 약 40 w/w%, 예를 들어 약 1 w/w% 내지 약 30 w/w%, 약 1 w/w% 내지 약 20 w/w%, 또는 약 2 w/w% 내지 약 15 w/w%의 양으로 과립화된 혼합 제형 내에 존재한다.
혼합 제형은 경질 캡슐 내에 조제될 수 있다. 경질캡슐용 캡슐 쉘 소재는 젤라틴(돼지, 소, 어류 등), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 알코올, 전분과 같은 여러 소재로 제조될 수 있으며 풀루란이 적용될 수 있다.
일부 구현예에서 과립화된 혼합 제형은 단위 투약 형태(예를 들어, 캡슐 제형)로 제형화된다. 각각의 단위 투약 형태 내의 화학식 I의 화합물의 양은 약 1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 60 mg의 범위일 수 있다. 화합물의 양은 예를 들어 10 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 45 mg, 및 30 mg 내지 40 mg의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 과립화된 혼합 제형을 포함하는 단위 투약 형태 내의 화합물의 양은 약 10 내지 약 30 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 단위 투약 형태 내의 화학식 I의 화합물의 양은 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 100 mg이다.
과립화된 혼합 제형의 제조 프로세스는 약물 물질 및 부형제의 혼합 및 체질 단계에 뒤이은 과립화, 예를 들어 롤러 압축(compaction), 및 캡슐화로 구성될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 HS를 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형 방출 정제 제형을 HS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
비경구 투여용 제형
비경구(예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여에 적합한 본 발명의 제형은 과립, 분말 또는 농축액(예를 들어 용액 또는 현탁액)의 형태로 있을 수 있으며 이는 수성 액체(예를 들어 물 또는 식염수)와 같은, 액체의 첨가에 의해 사용 전에 재구성되거나 희석되어 용액에 용해된 제형을 포함하는 본질적으로 맑고 안정한 액체를 형성할 수 있다. 재구성되거나 희석된 용액은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화농땀샘염의 치료
본 발명은 HS의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 또한 HS를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 HS의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
HS는 양측 통증성 결절, 농양, 공동 관, 및 겨드랑이 및 서혜대퇴부 및 항문성기 영역의 흉터 형성으로 임상적으로 나타나는 아포크린선의 만성, 염증-매개 질환이다. HS의 전세계 추정 유병률은 1 내지 4%이다. 남성이 보다 중증의 질환을 갖는 경향이 있지만, 여성이 남성보다 3 배 더 영향을 받을 가능성이 높다(Napolitano et al. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2017;10:105-15). HS는 삶의 질 및 정신 건강에 유의미한 영향을 미친다. HS의 병인은, 완전히 이해되지 않았지만, 다인성이며, 흡연 및 대사 증후군과 같은, 수정 가능한 인자에 더하여, 모낭모발피지선(folliculopilosebaceous)의 해부학적 이상, 유전적 돌연변이, 면역 조절 장애, 내분비 영향, 및 표면 및 부속기 미생물총의 불균형을 포함한다.
여러 염증 매개체가 HS 발병에 연루되었다. HS 병변의 생검은 다량의 호중성 과립구, T 헬퍼 1 T 세포(Th1), T 헬퍼 17 T 세포(Th17), 대식세포, 및 수지상 세포를 밝혀냈다. 연관된 사이토카인에는 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 인터페론-감마(IFN-γ), 및 인터루킨(IL-1β, IL10, IL-17A, 및 IL-23)이 포함된다. 구체적으로, 선천 및 적응 면역 세포에 의해 생성되는 전염증성 사이토카인인 TNF-α는 여러 자가염증성 질환에서 중요한 역할을 하며 HS 피부 내 mRNA 및 단백질 수준에서 높은 수준의 TNF-α의 존재가 여러 연구에서 나타났다(Mozeika et al., Acta Derm Venereol. 2013 May;93(3):301-4). 이는 인플릭시맙 및 아달리무맙 요법을 사용하여 보고된 임상적 개선과 일관된다. HS 병변 내 IL-1β, IL-23, 및 IL-17의 존재는 HS의 발병에 IL-1β-IL-23/TH17/IL-17 경로를 연루시켰다(Schlapbach et al., J Am Acad Dermatol. 2011 Oct;65(4):790-798).
PDE4는 세포내 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 수준을 감소시키는 효소이며, TNF-α, IL-17, IL-23, 및 IL10을 포함하는, HS를 갖는 환자의 혈청 및/또는 병변에서 상승된 사이토카인의 생성을 자극하는 전-염증성 분자이다. PDE4는, T 세포, B 세포, 호산구, 호중구, 수지상 세포, 단핵구, 및 대식세포를 포함한, 모두는 아니라도, 대부분의 면역 및 염증 세포에서 우세한 cAMP-분해 동질 효소이다(Torphy, Am J Respir Crit Care Med 1998;157:351-70). 3 개의 PDE4 아형인 PDE4A, PDE4B 및 PDE4D가 이들 세포에서 발현되는 반면, PDE4C는 미미하거나 부재한다(Press et al., Prog Med Chem 2009;47:37-74). 대식세포 TNF-α 생산에 대한 PDE4 저해제의 약리학적 영향은 배타적으로 PDE4B의 저해를 통해서 매개된다는 것이 입증되었다(Jin et al., J Immunol 2005;175: 1523-31; Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 7628-33). PDE4D는, IFN-γ 및 IL-5 방출 및 증식과 같은, "장기" 림프구 반응을 수행하는 우세한 아형이다(Peter et al., J Immunol 2007;178: 4820-31). 또한, PDE4A가 아닌, PDE4D 또는 PDE4B의 절제는 호중구 기능에 중대한 영향을 미치는 것으로 나타났다(Ariga et al., J Immunol 2004;173:7531-8).
PDE4 저해제와 관련된 부작용은 모든 4 개의 PDE4 아형에 대한 그들의 비-선택성의 결과인 것으로 생각되며, 따라서 아형 선택성을 갖는 새로운 PDE4 저해제의 생성은 부작용을 감소시키면서 치료 효능을 유지함으로써 임상적 이점을 제공할 수 있다(Manning et al., Br J Pharmacol 1999;128: 1393-8). 이 개념은 개별 PDE4 아형의 기능을 정의하기 위해 PDE4 유전자-표적화된 마우스를 사용한 일련의 연구에 의해 뒷받침된다(Jin et al., Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases in Health and Disease Boca Raton, FL: CRC Press, 2007:323-46).
시험관내 약리학 연구는 화학식 I의 화합물이, 특히 PDE4B 및 PDE4D 아형의, 강력하고 선택적인 PDE4 저해제임을 입증하였다. 화합물은 또한 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 인터페론 감마(IFN-γ) 및 인터루킨(IL)-1, -2 및 -4의 분비를 저해하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화합물의 경구 및 국소 투여 둘 모두는 마우스 모델에서 항-염증 효과를 나타내는 것으로 나타났다. 이들 특성은 화학식 I의 화합물이 구체적으로 HS 치료에 적합하도록 한다. 이론에 얽매이지 않고, 염증과 관련된, PDE4 이소형 PDE4B 및 PDE4D를 특이적으로 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력은, PDE4의 광범위한 비특이적 저해제로 알려진 아프레밀라스트 및 로플루밀라스트와 같은, 다른 PDE4 저해제와 비교하여 개선된 치료 윈도우를 제공할 수 있다고 여겨진다. 최근 연구에서 항-염증 효과에 대한 중요성 순서는 PDE4B>PDE4D>PDE4A 저해인 것으로 보이며, PDE4C 저해로부터는 유익한 효과가 없거나 매우 제한적이라고 지적하기 때문에 아형 특이성이 중요할 수 있다. 또한, 뇌에서 PDE4B2 발현이 낮기 때문에, 이론적인 관점에서 이것은 전신적으로 구동되는 잠재적인 이상 사례를 줄이기 위한 좋은 표적이다. 따라서 화학식 I의 화합물은 항-염증 효과와 내약성의 균형을 맞추는 PDE4 저해에 대한 보다 시각적인 접근법을 제공하며, 구체적으로 치료와 관련된 원치 않는 부작용을 감소시켜, 알려진 PDE4 저해제에 비해 이점을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 HS 증상을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 화합물은 염증성 결절, 농양, 면포 및/또는 공동 관의 수, 중증도 및/또는 확산을 제거하거나, 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 일부 구현예에서 본 발명의 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 농양, 결절 및/또는 배액 누공을 제거하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서 본 발명의 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 농양 및/또는 결절을 제거하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 염증을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 염증을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이며, 여기서 화합물은 대상체에서 HS와 관련된 하나 이상의 염증성 바이오마커를 감소시킨다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 다음 중 하나 이상을 감소시킬 수 있다: C-반응성 단백질(예를 들어 고-감도 C-반응성 단백질(hs-CRP)); 적혈구 침강 속도; 백혈구 수; 또는 화합물로 치료하기 전의 기준선 수준 대비 혈소판 수.
일부 구현예에서, 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 가려움증을 제거하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 부종을 제거하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 HS 병변의 부종을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 흉터 형성을 제거하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서 화합물은 HS와 관련된 병변의 크기를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 화합물은 HS와 관련된 병변을 감소시키거나 제거하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 통증을 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 통증은 환자의 피부 통증 종합 평가(Patient's Global Assessment of Skin Pain) 0 내지 10 숫자 등급 척도(NRS) (Newton et al., J Patient Rep Outcomes. 2019;3(1):42.)에 따라 평가될 수 있다(0=통증 없음, 10=상상할 수 있는 최악의 통증). 적합하게는, NRS가 기준선에 비해 적어도 30% 만큼 감소된다. 다른 잘-알려진 통증 평가 시스템이 사용되어 HS와 관련된 통증 감소를 평가할 수 있다. 예를 들어 통증의 감소는 통증의 시각형 아날로그 척도(VAS 통증)를 사용하여 평가할 수도 있으며, 이는 또한 0(통증 없음)에서 10(상상할 수 있는 최악의 통증)의 시각형 척도로 통증을 평가한다.
통증은 맥길 통증 설문지에 따라 평가될 수도 있다. 맥길 통증 설문지는 경험한 통증의 느낌, 강도 및 시간 경과에 따른 변화를 평가하는 데 사용될 수 있다. 이는 시간 경과에 따라 통증을 모니터링하거나 개입의 효과를 결정할 수 있다(Melzack, Pain: September 1975, Volume 1, Issue 3, p277-299).
일부 구현예에서 HS와 관련된 통증은 적합한 통증 평가 방법(예를 들어 본원에 기술된 평가 방법 중 하나)을 사용하여 화학식 I의 화합물로 HS를 치료하기 전의 기준선 통증 수준 대비 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 화농땀샘염 삶의 질(HisQoL) 총 점수는 치료 기간 동안 감소된다. 일부 구현예에서 대상체의 HisQoL은 화합물로 HS를 치료하기 전의 기준선 수준 대비 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 만큼 감소된다. 적합하게는, 환자의 HisQoL은, 적어도 50%, 예컨대 적어도 75% 또는 예컨대 적어도 90% 만큼 감소된다.
HiSQOL은 화농땀샘염 핵심 결과 세트 국제 협력(HISTORIC)의 작업을 기반으로 한다. HiSQOL은 체계적으로 개발 및 인증되었으며 보다 일반적인 피부 특이적 항목에 더하여 배액 및 악취와 같은 HS 특이적 항목을 포함하는 17 개-항목의 설문지이다. HiSQOL은 임상 시험에서 HRQOL을 평가하기 위해 설계된 HS-특이적 설문지이다(Thorlacius et al., Skin Appendage Disord. 2019 Jun;5(4):221-229; Kirby et al., Br J Dermatol. 2020 Aug;183(2):340-348). 이는 7 일의 회상-기간을 가지며 3 개 도메인으로 나누어진 17 개 항목으로 구성된다: 4 개의 증상 질문, 5 개의 심리사회적 질문, 및 8 개의 활동 적응 질문. 각각의 항목에 대해 0과 4 사이의 점수가 부여되며, 점수가 높을수록 HRQOL 상의 더 큰 부정적 영향을 나타낸다. 일부 구현예에서 대상체의 HRQOL은 화합물로 HS를 치료하기 전의 기준선 수준 대비 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 화농땀샘염 임상 반응(HiSCR)은 치료 기간 동안 감소된다. 일부 구현예에서 대상체의 HiSCR은 화합물로 HS를 치료하기 전의 기준선 수준 대비 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 만큼 감소된다. 일부 구현예에서 환자의 HiSCR은 적어도 50%, 예컨대 적어도 75% 또는 예컨대 적어도 90% 만큼 감소된다.
HiSCR은 병변 수의 변화와 PROM(통증 및 HRQoL) 사이의 상관관계에 기반한 치료 표적이다. 화농땀샘염 임상 반응(HiSCR; 농양 및 염증성 결절 수가 기준선으로부터 50% 이상 감소하고 농양 또는 배액 누공 수가 증가하지 않음)(Kimball et al., Ann Intern Med. 2012 Dec 18;157(12):846-55; Kimball et al., J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jun;30(6):989-94). 추가적 차별화를 위해 차후 수정됨: HiSCR75; 농양 및 염증성 결절 수가 기준선으로부터 75% 이상 감소하고 농양 또는 배액 누공 수가 증가하지 않음) 및 HiSCR-90; 농양 및 염증성 결절 수가 기준선으로부터 90% 이상 감소하고 농양 또는 배액 누공 수가 증가하지 않음)
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 질환 중증도에 대한 의사의 종합 평가(HS-PGA)는 치료 기간 동안 감소된다. 적합하게는, 치료 중 또는 치료 후 환자의 HS-PGA는 0 또는 1의 점수까지 감소된다.
HS-PGA는 깨끗함부터 매우 중증까지의 범위이다(Kimball et al., Ann Intern Med. 2012 Dec 18;157(12):846-55). 이는 염증성 결절, 농양, 및 배액 누공의 임상적 개선을 측정하기 위해 임상 시험에서 사용된다. 6 단계는 다음과 같다:
깨끗함: 염증성 또는 비-염증성 결절 없음.
미미함: 비-염증성 결절만 존재.
경증: 염증성 결절 5 개 미만 또는 농양 또는 배액 누공 1 개 및 염증성 결절 없음.
중등도: 염증성 결절 5 개 미만, 또는 농양 또는 배액 누공 1 개 및 염증성 결절 1 개 이상, 또는 농양 또는 배액 누공 2 내지 5 개 및 염증성 결절 10 개 미만.
중증: 농양 또는 배액 누공 2 내지 5 개 및 염증성 결절 10 개 이상.
매우 중증: 농양 또는 배액 5 개 초과.
일부 구현예에서 화합물은 HS의 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 예를 들어 화합물은 중증도를 1 이상(예를 들어 1, 2 또는 3)의 HS-PGA 수준만큼 감소시킬 수 있다. 따라서 화합물은 HS의 중증도를 매우 중증에서 중증, 중등도 또는 경증 HS로 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 화합물로 치료받은 환자에서 C-반응성 단백질(예를 들어, 고-감도 C-반응성 단백질(hs-CRP))의 양을 감소시킨다. 적합하게는, 환자의 C-반응성 단백질(예를 들어 hs-CRP)의 양은 화합물로 HS를 치료하기 전의 기준선 수준 대비 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 만큼 감소된다. 예를 들어, C-반응성 단백질(예를 들어 hs-CRP)의 양은 적어도 50%, 예컨대 적어도 75% 또는 예컨대 적어도 90% 만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 피부과학 삶의 질 지수(DLQI)는 치료 기간 동안 감소된다. 일부 구현예에서 대상체의 DLQI는 화합물로 HS를 치료하기 전의 기준선 수준 대비 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 환자의 DLQI는 적어도 50%, 예컨대 적어도 75% 또는 예컨대 적어도 90% 만큼 감소된다.
DLQI는 지난 주에 걸친 환자의 건강-관련 삶의 질의 다양한 측면에서 피부 질환의 영향에 대한 환자의 인식에 관한 10 개 질문으로 된 설문지이다. 각각의 질문은 4 개-점수 척도(0 내지 3)로 채점되어 0 내지 30 점의 범위를 초래한다(0=질환이 삶의 질에 아무 영향을 미치지 않음, 30=질환이 삶의 질에 최대 영향을 미침). 인증된 척도는 문헌[Finlay and Khan, Clin. Exp. Dermatol., 19(1994), pp.210-216)]에 의해 처음 도입되었다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 업무 생산성 및 활동 설문지(WPAI) 장애 백분율은 치료 기간 동안 감소된다. 적합하게는, 환자의 장애 점수는 적어도 50%, 예컨대 적어도 75% 또는 예컨대 적어도 90% 만큼 감소된다.
WAPI는 특정 질환으로 인한 업무 장애를 기술하는 설문지이다. 결과는 장애 백분율로 표현되며, 숫자가 높을수록 장애가 더 크고 생산성이 더 낮음을 나타낸다(Reilly et al., Pharmacoeconomics. 1993 Nov;4(5):353-65).
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 불안 및 우울증(HADS) 점수는 치료 기간 동안 감소된다. 적합하게는, 환자의 HADS 점수는 적어도 50%, 예컨대 적어도 75% 또는 예컨대 적어도 90% 만큼 감소된다.
HADS는 불안에 대한 7 개의 질문 및 우울증에 대한 7 개의 질문을 포함하는 설문지이다. 각각의 질문은 0 내지 3 점을 회수하는 4 개의 답변에 연결된다. 각각의 상태(condition)에 대해, 0 내지 7 점은 정상 사례; 8 내지 10은 경계성 비정상; 및 11 내지 21은 비정상 사례에 해당한다(Zigmond and Snaith, Acta Psychiatrica Scandinavica (1983), 67(6): 361-370).
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 유럽 삶의 질 - 5 개 차원(EQ-5D) 점수는 치료 기간 동안 증가된다. 적합하게는, 환자의 EQ-5D 점수는 적어도 50%, 예컨대 적어도 75% 또는 예컨대 적어도 90% 만큼 증가된다.
EQ-5D는 다음 5 개 차원의 면에서 일반적인 건강 상태를 측정하기 위한 표준화된 도구이다: 이동성, 자가-관리, 일상 활동, 통증/불편감, 및 불안/우울. 각각의 차원은 1 내지 5의 값을 받고 55 55) 다양한 건강 상태를 남긴다. 점수는 0에서 100까지의 종합적인 환자 건강 등급과 결합되며 여기서 0은 상상할 수 있는 최악의 건강이고 100은 상상할 수 있는 최상의 건강이다. 척도는 문헌[Herdman et al., Qual Life Res. 2011 Dec; 20(10):1727-36]에 의해 원 EQ-5D로부터 추가로 개발되었다.
일부 구현예에서, 화합물로 치료받은 환자의 다차원 피로 목록 20(MFI-20) 반응은 치료 기간 동안 개선된다.
MFI-20은 문헌[Smets et al., J Psychosom Res 1995; 39: 315-25]에 의해 발명되었다. 5 개 하위 척도의 피로를 기술하는 20 개 항목으로 구성되어 있다: 일반 피로(GF), 신체적 피로(PF), 동기 감소(RM), 활동 감소(RA), 및 정신적 피로(MF). 항목 각각에 대해 응답자는 예, 즉 사실임부터 아니오, 즉 사실이 아님까지의 범위에서, 구체적인 진술이 그/그녀와 관련된 정도를 5-점 척도로 명시해야 한다.
HS를 갖는 대상체는, 예를 들어 농양 및 결절 수가 기준선에 비해 적어도 25% 만큼 증가하는, HS의 중증도가 증가하는 질환 돌발(flare) 경향이 있다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 대상체에서 HS 돌발을 방지하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 대상체에서 HS 돌발의 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 대상체에서 HS 돌발의 빈도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 대상체에서 HS 돌발의 빈도 및 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 HS를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함한다. 방법은 HS와 관련된 염증을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 HS 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도를 제공한다.
HS는 경증, 중등도 또는 중증일 수 있다. 중증도(질환 상태 또는 진행으로도 지칭됨)는, 인증된 국제 임상계측 척도인, 국제 화농땀샘염 중증도 척도 시스템(IHS4)에 따라 정의된다(Zouboulis et al., Br J Dermatol. 2017;177(5):1401-1409). 점수는 염증 병변의 수를 기반으로 한다. 생성되는 IHS4 점수는 결절 수(1을 곱함) 더하기 농양 수(2를 곱함) 더하기 배액 터널 수(4를 곱함)에 의해 도달된다. 총 점수 3 점 이하는 경증을 의미하고, 4 내지 10은 중등도를 의미하고 및 11 이상은 중증 질환을 의미한다.
일부 구현예에서 대상체는 경증 HS를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 중등도 HS를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 중증 HS를 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물은 HS의 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다. 치료는 중증에서 중등도 HS로 또는 중등도에서 경증 HS로 중증도를 감소시키기 위한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 HS의 IHS4 점수를 감소시키기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 화합물은 경증에서 중등도 HS로, 또는 중등도에서 중증 HS로의 HS 진행을 방지하는 데 사용하기 위한 것이다.
대상체는 또한 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 척추관절병증, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 동반 이환을 앓고 있을 수 있다.
대상체는 이전에 항체 요법으로 치료받은 적이 없을 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 대상체는 이전에 TNF-α 저해제로 치료받은 적이 없을 수 있다. 대상체는 이전에 HS에 대한 생물학적 요법으로 치료받은 적이 없을 수 있다.
추가 구현예에서, 대상체는 이전에 HS에 대한 생물학적 요법으로 치료받은 적이 있다. 대상체는 HS에 대한 생물학적 요법을 사용한 치료에 반응하지 않거나 불응성일 수 있다.
또다른 구현예에서 대상체는 화학식 I의 화합물 외의 하나 이상의 HS 요법에 반응하지 않거나 불응성이다. 일부 구현예에서 대상체는 항생제(예를 들어 답손, 독시사이클린, 클린다마이신, 리팜핀 또는 카르바페넴(예를 들어 에르타페넴)) 및 HS에 대한 생물학적 요법(예를 들어 본원에 개시된 HS에 대한 생물학적 요법 중 임의의 것)으로부터 선택되는 하나 이상의 HS 요법에 반응하지 않거나 불응성이다.
본원에서의 "HS에 대한 생물학적 요법"에 대한 언급에는 항-TNF-α 생물제제(예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙 인플릭시맙, 에타네르셉트, 또는 골리무맙); 항-IL-17 생물제제(예를 들어 비메키주맙, 브로달루맙, CJM112, 익세키주맙 또는 세쿠키누맙); 항-IL-12/23 생물제제(예를 들어 우스테키누맙), 항-IL-23 생물제제(예를 들어 구셀쿠맙, 리산키주맙, 또는 틸드라키주맙); 항-IL-1 생물제제(예를 들어 아나킨라, 베름키맙 또는 카나키누맙); 항 CD(예를 들어 이스칼리맙); 또는 항-IL-36 생물제제(예를 들어 스페솔리맙 또는 이스미돌리맙); 항 CXCR1/CXCR2 생물제제(예를 들어 LY 3041658), 또는 보체 C5a 저해제, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일부 구현예에서 HS에 대한 생물학적 요법은 항-TNF-α 생물제제(예를 들어, 아달리무맙 또는 인플릭시맙)이다. 일부 구현예에서 HS에 대한 생물학적 요법은 아달리무맙이다.
대상체는 인간 또는 동물일 수 있다. 일부 구현예에서 대상체는 인간이다. 대상체는 10 세 내지 50 세, 15 세 내지 40 세 또는 20 세 내지 30 세일 수 있다. 일부 구현예에서 대상체는 흡연자이거나, 이전에 흡연자였다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 30, 적어도 40 또는 그 이상의 BMI를 갖는다.
병용 요법
본 발명의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제형 또는 조성물은 치료 효과를 제공하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제형 또는 조성물은 또한 추가 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서 추가 요법은 항-안드로겐 제제, 호르몬, 항생제(예를 들어 답손, 독시사이클린, 클린다마이신, 리팜핀 또는 카르바페넴(예를 들어 에르타페넴)), 레티노이드, 항-염증 제제(스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증 제제 및 콜키신 포함), 진통제, 면역억제제, 항체, 수술, 메트포르민, 영양 보충제(예를 들어 징크 글루코네이트), HS에 대한 생물학적 요법(예를 들어 TNF-a 저해제(예를 들어 아달리무맙 또는 인플릭시맙), IL-1 저해제(예를 들어 아나킨라), 항-IL-17 약물(예를 들어 세쿠키누맙), 항-IL-23 약물(예를 들어 리산키주맙), 또는 항-IL-12/23 약물(예를 들어 우스테키누맙)), 보체 C5a 저해제(예를 들어 아바코판), 야누스 키나제(JAK) 저해제(예를 들어 토파시티닙, INCB054707 또는 우파다시티닙), 루코트리엔 A4 가수분해효소 저해제(예를 들어 LYS 006), IRAK4 분해제(예를 들어 KT-474), IRAK4 저해제(예를 들어 PF-06650833), 티로신 키나제 2(TYK2) 저해제(예를 들어 PF-06826647) 또는 TYK2/JAK1 저해제(예를 들어 PF-06700841), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 따라서 추가 요법은 항-안드로겐 제제, 호르몬, 항생제(예를 들어 답손, 독시사이클린, 클린다마이신, 리팜핀 또는 카르바페넴(예를 들어 에르타페넴)), 레티노이드, 항-염증 제제(스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증 제제 및 콜키신 포함), 진통제, 면역억제제, 항체, 수술, 메트포르민, 영양 보충제(예를 들어 징크 글루코네이트), TNF-a 저해제(예를 들어 아달리무맙), 및 IL-1 저해제(예를 들어 아나킨라), 항-IL-17 약물(예를 들어 세쿠키누맙), 및 항-IL-23 약물(예를 들어 리산키주맙), 및 항-IL-12/23 약물(예를 들어 우스테키누맙), 야누스 키나제(JAK) 저해제(예를 들어 토파시티닙), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투약함으로써 통해 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 상기 기재된 치료적 유효 투여량 범위 내에서의 본 발명의 제형 및 승인된 투여량 범위 내에서의 다른 약학적-활성 제제를 사용한다.
본원에서, 용어 "조합"이 사용되는 경우 이는 동시적, 별도 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서 "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또다른 양태에서 "조합"은 별도의 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 양태에서 "조합"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 별도인 경우, 제2 성분을 투여하는 것에서의 지연은 조합의 유익한 효과를 상실하게 할 정도가 아니어야 한다.
병용 치료가 사용되는 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 양 및 다른 약학적 활성 제제(들)의 양은, 병용될 때, 환자에서 표적화된 장애를 치료하는 데 치료적으로 유효하다. 이 맥락에서, 병용된 양은, 병용될 때, 장애의 증상 또는 기타 유해한 효과를 감소시키거나 완전히 완화; 장애를 치유; 장애의 진행을 되돌리거나 완전히 멈추거나, 둔화; 또는 장애가 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 경우 "치료적 유효량"이다. 전형적으로, 이러한 양은, 예를 들어 본 발명의 제형 내에 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 대해 본 명세서에 기재된 투여량 범위 및 다른 약학적 활성 제제(들)의 승인된 또는 달리 공개된 투여량 범위(들)를 사용하여 시작함으로써, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
투여량 및 투약 요법
본 발명의 제형의 투여량 및 투약 요법은 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있는 다수의 인자, 예를 들어 질환 또는 질병의 중증도, 초기 치료에 대한 반응성, 투여 방식 및 치료되는 구체적인 질환 또는 질병에 따라 달라질 것이다. 적합한 용량, 투약 용량 및 빈도의 예는 상기 개시내용의 간략한 개요에 제시되어 있다.
적합한 투여 방식에는 경구, 비강내, 비경구(예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥-내, 피하 또는 피내), 국소, 흡입(구강내 또는 비강내), 또는 이들의 조합이 포함된다. 하나 이상의 용량이 다수의 투여 방식을 통해 대상체에게 전달될 수 있다.
대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 1 일 용량은 하나 이상의 단위 용량을 포함할 수 있다. 총 1 일 용량은 120 mg 이하, 100 mg 이하, 80 mg 이하, 60 mg 이하, 또는 40 mg 이하의 화학식 I의 화합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 적어도 20 mg, 적어도 30 mg, 적어도 40 mg, 적어도 50 mg, 적어도 60 mg, 적어도 80 mg, 또는 적어도 100 mg의 총 1 일 용량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서 투여되는 총 1 일 용량은 약 10 내지 약 120 mg, 약 20 내지 약 110 mg, 약 30 내지 약 100 mg, 약 40 내지 약 90 mg, 약 50 내지 약 80 mg, 또는 약 60 내지 약 70 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 구현예에서, 치료는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 70 mg, 약 8 mg 내지 약 65 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 30 내지 약 40 mg의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 30 mg의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 5 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 10 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 20 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 30 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 40 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 50 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 60 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 70 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 80 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 약 100 mg부터의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다.
치료는 1 일 1 회 내지 4 회, 예를 들어 1 일 2 회 내지 3 회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서 치료는 1 일 1 회 투여된다. 일부 구현예에서 치료는 1 일 2 회 투여된다.
따라서, 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 5 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 10 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 20 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 40 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 50 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 60 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 70 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 80 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 90 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 1 회 100 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 2 회 5 mg의 용량으로 투여된다 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 2 회 10 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 2 회 20 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 2 회 30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 2 회 40 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서 화학식 I의 화합물은 1 일당 2 회 50 mg의 용량으로 투여된다.
화합물은 연속적인 수 일 또는 수 주에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서 화합물은 적어도 10 일, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 6 주, 적어도 8 주, 적어도 10 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 6 개월의 기간에 걸쳐 1 일 1 회 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 12 개월 이하, 10 개월 이하, 9 개월 이하, 8 개월 이하, 6 개월 이하, 24 주 이하, 20 주 이하, 16 주 이하, 12 주 이하 또는 10 주 이하 동안 투여된다. 예를 들어, 화합물은 10 일 내지 20 주, 14일 내지 16 주, 21 일 내지 14 주, 4 내지 12 주, 5 내지 10 주 또는 6 내지 8 주의 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 최대 4, 6, 10, 16 또는 20 주 동안 1 일 2 회 대상체에게 투여된다. 대안적으로, 예를 들어, 경증 HS의 경우 예를 들어 유지를 위해, 더 긴 기간 동안 치료가 투여될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서 치료는 6 개월 내지 5 년, 12 개월 내지 4 년, 15 개월 내지 3 년, 또는 18 내지 24 개월의 기간 동안 투여된다. 투약 기간은 치료되는 질환의 유형 및 중증도에 의해 결정될 것임이 인식될 것이다. 대상체 상의 염증성 결절, 농양, 면포 및/또는 공동 관의 수가 실질적으로 감소하거나 제거될 때까지 치료는 계속될 수 있다. 대상체의 IHS4 점수가 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3 이상의 정수만큼 감소될 때까지 치료는 계속될 수 있다. HS의 중증도가 매우 중증에서 중증으로, 매우 중증에서 중등도로, 중증에서 중등도로 또는 중등도에서 경증으로 감소될 때까지 치료는 계속될 수 있다.
일 구현예에서, 투여되는 화합물의 용량은 치료의 처음 2 주에 걸쳐 증가한다. 적합하게는, 용량은 2 주의 기간에 걸쳐 1 일 2 회 10 mg에서 1 일 2 회 30 mg으로 증가된다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 5 mg 내지 20 mg의 초기 총 1 일 용량으로 투여되고 총 1 일 용량은 1 또는 2 주의 기간에 걸쳐 증가된다. 예를 들어 초기 1 일 용량은 5 mg 내지 20 mg일 수 있으며 이것은 1 또는 2 주의 기간에 걸쳐 50 내지 100 mg의 1 일 용량까지 증가된다. 일부 구현예에서 약 5 mg 내지 20 mg의 초기 총 1 일 용량에서 총 1 일 용량은 1 또는 2 주의 기간에 걸쳐 1 일당 약 60 내지 80 mg의 총 1 일 용량까지 증가된다. 이들 구현예에서 1 일 용량은 화합물의 단일 1 일 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 적합하게는 총 1 일 용량은 규칙적인 간격으로 투여되는 분할된 용량으로 투여된다. 예를 들어 총 1 일 용량은 실질적으로 동일한 분할된 용량으로 1 일당 2 내지 4 회 투여될 수 있다. 적합하게는 총 1 일 용량은 실질적으로 동일한 분할된 용량으로 1 일당 2 회 투여된다. 일부 구현예에서 화합물은 실질적으로 본원의 실시예의 표 15에서의 "용량 적정 계획"에 기재된 바와 같이 치료의 처음 2 주 동안 투여된다.
제형의 용량 및/또는 투약 요법은 질환의 중증도, 환자의 연령 및/또는 임의의 기저 질병의 존재와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 다수의 인자에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있음이 인식될 것이다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1: 조성물
화학식 I의 화합물을 포함하는 경구 투여용 조성물의 구현예는 표 1에 나타나 있다:
[표 1]
화합물 I을 포함하는 경구 투여용 조성물
Figure pct00003
실시예 2: PDE 효소의 저해
PDE4 효소 활성은 정제된 인간 재조합 PDE4D 단백질을 사용하여 섬광 근접 검정으로 측정하였다. 결과는 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
PDE4의 저해
Figure pct00004
*SPA = 섬광 근접 검정
화학식 I의 화합물에 의한 PDE4 아형의 저해를 IMAP 기술을 사용하여 테스트하였으며, 이는 나노입자 상 고정된 금속 배위 복합체에 의한 포스페이트의 고친화도 결합을 기반으로 한다. 포스포디에스테라제를 통해 사이클릭 뉴클레오티드(cAMP/cGMP)로부터 생성된 뉴클레오티드 모노포스페이트 상의 포스페이트 그룹과 결합 시약이 복합체를 형성한다. 형광 편광 검출을 사용하여, 결합은 포스페이트 보유 분자의 분자 운동 속도 변화를 유발하고, 기질에 부착된 형광 표지자에 대해 관찰되는 형광 편광 값 증가를 초래한다.
화학식 I의 화합물의 모액(stock)을 100% DMSO에서 제조하였다. 모든 검정은 IMAP 검정을 위해 3%(최종) DMSO에서 수행하였다. 화합물은 다양한 농도(10 내지 10, 10-9, 10-8, 10-7 M)에서 PDE 이소형 패널에 대해 2 반복으로 테스트하였다. 검정 결과는 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
PDE4 아형의 저해
Figure pct00005
화학식 I의 화합물은 PDE4B 및 PDE4D를 가장 강력하게 저해하였지만, PDE4A 또한 더 적은 정도로 저해하였다. PDE4C는 테스트된 가장 높은 용량인 100 nM에서 유의하게 저해되지 않았다. 화학식 I의 화합물은 PDE4D 스플라이스 변이체 3을 표 3에 나타난 PDE4D의 저해보다 다소 더 높은 EC50 값으로 저해하였다. 이러한 차이는 상이한 검정 기술이 사용되었기 때문일 가능성이 가장 높다. 이론에 얽매이지 않고, 일정 PDE4 아형에 대한 화학식 I의 화합물의 선택성은 예를 들어 부작용을 감소시킴으로써 유익할 수 있는 것으로 생각된다.
방사 측정 PDE 검정에서의 PDE 효소 저해
화학식 I의 화합물(오리스밀라스트) 및 PDE 저해제 아프레밀라스트 및 로플루밀라스트를 인간 PDE4 이소형 패널(PDE4A1, PDE4A4, PDE4A10, PDE4B1, PDE4B2, PDE4B3, PDE4C2, PDE4D1, PDE4D2, PDE4D3, PDE4D4, PDE4D5 및 PDE4D7)을 사용하여 방사 측정 PDE 검정에서 평가하였다.
효소 조제물: 부분적으로 정제된 인간 재조합 포스포디에스테라제(PDE)는 바쿨로바이러스 발현 시스템을 사용하여 cDNA를 클로닝하고 S. 프루기페르다(S. frugiperda) 곤충 세포에서 발현시켜 수득하였다. 5 분 동안 400 x g에서 원심분리하여 배양물로부터 세포를 회수한다. 세포 펠렛을 20 ml의 RIPA 완충액(150 mM NaCl, 10 mM 트리스, 0.1% NP-40, pH8.3), 4 ml/200 ml 배양물, 더하기 프로테아제 저해제(100 μl/10 ml)에 재현탁하고 얼음 위에서 10 내지 20 분 동안 인큐베이션한 다음 4℃에서 10 분 동안 3500 x g로 회전시킨다. 상청액은 보관하고 펠렛은 버린다.
방사 측정 PDE 검정: 검정은 2 단계 절차로 구성된다. 삼중수소-표지된 사이클릭 AMP를 PDE에 의해 5'-AMP o로 가수분해한다. 그런 다음 5'-AMP를 뱀독 내의 뉴클레오티다제에 의해 아데노신으로 추가로 가수분해한다. 음이온-교환 수지가 모든 전하를 띤 뉴클레오티드에 결합하고 [3H]아데노신을 액체 섬광에 의해 계수되는 유일한 표지 화합물로 남겨둔다. 방사 측정 검정 방법은 문헌[Thompson et al., Biochemistry 10; 311-316; 1971]에 기재된 2-단계 방법의 변형이며, 96 웰 플레이트 방식을 위해 조정되었다.
50 μl의 희석된 PDE 효소를 50 μl의 [3H]-cAMP(비 활성도 25 Ci/mmol) 및 11 μl의 50% DMSO(또는 화합물 희석액)와 함께 30℃에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 효소를 20 mM 트리스 HCl pH 7.4에 희석하고(x2.2 최종 농도) [3H]-cAMP를 10 mM MgCl2, 40 mM 트리스 HCl pH 7.4에 희석했다(x2.2 최종 농도). 반응을 그레이너(Greiner) 96 깊은 웰 1 ml 마스터-블록에서 수행하였다. 플레이트를 9 초 동안 원심분리 후 20 분 인큐베이션하였다. PDE 효소를 변성시켜(70℃에서 2 분 동안, 플레이트를 얼음 위에서 10 분 동안 식도록 두었다) 반응을 종료한 후 25 μl 뱀독 뉴클레오티다제(225 μg/ml 최종 농도)를 첨가하고 10 분 동안 인큐베이션하고(30℃에서), 플레이트를 9 초 동안 원심분리 후 인큐베이션했다. 인큐베이션 후 200 μl 도웩스(Dowex) 수지(1 x 8, 200 내지 400 메쉬)를 첨가하고 플레이트를 20 분 동안 진탕한 다음 1000 x g에서 3 분 동안 원심분리했다. 50 μl의 상청액을 제거하고 흰색 플레이트(그레이너 96웰 옵티플레이트(Optiplate)) 내에서 200 μl의 마이크로신트(MicroScint)-20에 첨가하고 30 분 동안 진탕 후 퍼킨 엘머 톱카운트(Perkin Elmer TopCount) 섬광 계수기 상에서 판독하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어(버전 8)를 사용하여 계산하였다.
결과
Ic50 값(nM)이 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
Figure pct00006
* 데이터 외삽에 의해 생성된 값
실시예 3: 세포-기반 TNF-α 방출 검정
TNF-α, 무혈청, hPBMC, LPS
백혈구연층(Buffy coat)으로부터 단리된 인간 PBMC의 배양물을 지질다당류로 자극하여 단핵구를 활성화하고 TNF-α를 방출시켰다. PBMC를 새로운 백혈구연층으로부터 단리하였고 차후 사용을 위해 동결시켰다. 검정 당일에, 세포를 해동하고, 무혈청 배지(25 mM HEPES, 1% pen/strep, 200 mM L 글루타민 및 0.5% 인간 혈청 알부민을 포함하는 RPMI1640)에서 세척하고 살아있는 세포를 계수했다. 테스트 화합물을 DMSO에 희석하고 무-혈청 배지에 추가로 희석하고 384 웰 조직 배양 플레이트의 웰 내에 피펫팅했다. LPS를 세포에 첨가하고 얼마 지나지 않아 이후에 이를 적정된 시험 화합물을 갖는 웰에 첨가하고 37℃에서 18 시간 동안 인큐베이션했다. 다음날, 배양물 상청액 내 TNF-α 수준을 균일 시간 분해 형광(HTRF)으로 정량하고 여기서 FRET는 665 nm에서 측정하였고 620 nm에서의 유로퓸 크립테이트의 형광에 대해 정규화하였다. 테스트 화합물의 효과(TNF-α 방출 저해)를 방정식 1을 사용하여 계산하였다:
효과% = 100*(Sx-So)/(Sc-So).
665 nm 및 620 nm에서 측정한, 형광 강도를 사용하여 분비된 TNF-α 수준의 추정치로서 665/620 비율을 계산했다. Sx는 테스트 화합물과 관련된 665/620 비율을 의미한다. So 및 Sc는 각각 0.1% DMSO 및 1E-05 M 화합물 II과 관련된 665/620 비율을 의미한다.
[화합물 II]
Figure pct00007
.
생존능, 무혈청, hPBMC, LPS
TNF-α 검정으로부터의 세포의 생존능을 ATP 비아라이트(vialight) 키트(Perkin Elmer, ATP-lite M, cat. no 6016949)를 사용하여 웰에서 측정한다. 검정은 다음의 반응에 따라 ATP 및 루시페린으로부터 빛의 형성을 촉매하는 효소인 루시페라제를 이용하는 생물발광 방법을 사용하여 ATP의 양을 검출한다.
Figure pct00008
방출된 빛 강도는 ATP 농도와 선형 관계가 있으며 광도계를 사용하여 측정한다. 테스트 화합물의 효과(생존 저해)는 방정식 1을 사용하여 계산했다.
효과% = 100*(Sx-So)/(Sc-So)
여기서
So = 0.1% DMSO 존재 시 ATP 농도를 반영하는 방출된 빛 강도,
Sc = 0.1% DMSO 중 10 μM 악티노마이신의 존재 시 ATP 농도를 반영하는 방출된 빛 강도 및
Sx = 0.1% DMSO 중 테스트 화합물의 존재 시 ATP 농도를 반영하는 방출된 빛 강도.
데이터 분석
양성 대조군과 관련된, 최대 가능한 "저해" 반응의 50%를 생성하는 저해제의 몰 농도(EC50 값)를 방정식 "힐(Hill) 기울기를 갖는, a에서 d인 일반 S자형 곡선"에 따라 계산한다. 이 모델은 조정 가능한 기준선 a를 갖는 S자형 곡선을 기술한다. 반응이 독립 변수 X에 대해 증가하거나 감소하는 곡선을 피팅(fit)하는 데 방정식을 사용할 수 있다.
Figure pct00009
여기서
C = 테스트 화합물의 농도
효과% = 방정식 1에 기술된 바와 같이 계산된 정규화된 반응
Emin = 화합물 농도가 0에 접근할 때의 최소 반응
Emax = 테스트된 화합물의 농도가 증가할 때의 최대 반응
EC50= Emin와 Emax의 중간에서의 반응을 나타내는 테스트된 화합물의 농도
nH = 힐 계수 또는 곡선 기울기.
결과
화학식 I의 화합물은, 표 5에 나타낸 바와 같이, 단핵구-유래(지질다당류-유도된) TNF-α의 강력한 저해제인 것으로 밝혀졌다:
[표 5]
인간 말초 혈액 단핵 세포로부터의 TNF-α 방출에 대한 화합물 I의 효과
Figure pct00010
실시예 4: 인간 전혈로부터의 TNF-α 분비에 대한 PDE4 저해제의 효과
화학식 I의 화합물 및 2 개의 다른 PDE4 저해제인 아프레밀라스트 및 로플루밀라스트 N-옥사이드의 효과를 전혈 TNF-α 분비 검정에서 연구하였다. JAK 저해제인 토파시티닙을 비-PDE4 저해제 참조 화합물로서 포함하였다. 테스트된 PDE4 저해제는 다양한 공여자 및 검정에서 유사한 Emax를 나타내었지만 EC50 값은 상이하였다. 화학식 I의 화합물은, LPS 및 SEB-유도된 인간 전혈로부터의 TNF-α 분비 둘 모두에서, 몰 기준으로 로플루밀라스트-N-옥사이드와 효력이 동등하거나 약간 더 강력하고 아프레밀라스트보다 평균 23 배 더 강력한 것으로 나타났다.
재료 및 방법
제1 실험에서는, 여러 설정을 테스트했다. 헤파린으로 안정화된 갓 뽑은 인간 말초 혈액을 X-비보(vivo)-15 배지 또는 RPMI1640으로 희석하고, 다양한 시점에 대해 다양한 농도의 지질다당류(LPS) 또는 스타필로코커스(Staphylococcus) 엔테로톡신 B(SEB)로 자극했다. 화학식 I의 화합물은 모든 상이한 검정 설정에서 3 가지 상이한 농도로 테스트하였다.
제2 실험에서는 모든 4 개의 화합물을 2 명의 공여자에서 전체 적정(full titration)으로 테스트했다. X비보 15는 혈액 희석에 사용하였으며 다음 4 가지 검정 버전을 수행하였다:
24 시간 동안 LPS 1 μg/mL
48 시간 동안 LPS 1 μg/mL
24 시간 동안 SEB 1 μg/mL
48 시간 동안 SEB 1 μg/mL
테스트 화합물을 DMSO에 희석하고 384 웰 플레이트에 2반복으로 첨가하여 웰 내에 0.1% DMSO의 최종 농도를 제공했다. 혈액을 X-비보 15 배지로 희석하고 웰에 첨가하여 웰당 80 μL의 부피 및 50% 혈액/50% 배지의 최종 희석을 제공했다. 플레이트를 인큐베이터 내 수조 상자에 24 또는 48 시간 동안 두었다. 상청액 내 TNF-α를 알파-LISA 키트(Perkin Elmer cat. No AL208F)로 측정했다.
결과
표 6은 4 가지 상이한 검정 버전에서 4 가지 화합물로 얻은 EC50 값과 Emax 값을 나타낸다. Emax는 자극되지-않은 웰에서의 TNF-α의 수준으로 정의하였다.
3 개의 PDE4 저해제에 대한 Emax는 하나의 공여자 및 하나의 검정 버전 내에서 매우 유사했지만, EC50 값은 화합물의 다양한 효능을 반영하며 매우 다양하였다. JAK 저해제인 토파시티닙은 LPS 자극된 검정 버전에서 TNF-α 분비 증가를 유도했지만 SEB 자극된 분비는 저해했다.
[표 6]
테스트 화합물의 EC50 및 Emax 값
Figure pct00011
* 고정된(Locked) 값, 정상 안정기 값(top plateau) 아님
표 7은 모든 8 개의 전혈 TNF-α 테스트로부터의 결과를 풀링(pooling) 시의 평균 EC50 값을 보여준다.
[표 7]
상이한 검정 파라미터에 걸친 EC50 값의 기하 평균
Figure pct00012
표 7에 나타낸 평균 EC50 값에 기반하여, 화학식 I의 화합물은 몰 농도를 기초로 아프레밀라스트보다 23 배 더 강력하고 ng/mL 농도를 기초로 21 배 더 강력하다. 화학식 I의 화합물은 로플루밀라스트보다 1.7 배(M)/1.4 배(ng/mL) 더 강력하다.
실시예 5: 인간 전혈 사이토카인 분비 검정
트루컬처(TruCulture) 혈액 수집 및 인큐베이션 튜브는 20 nM의 화학식 I의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않은 갓 뽑은 인간 전혈을 사용하여 테스트하였다. 헤파린-안정화된 혈액 및 항-CD3/CD28 시험관을 사용하여 최상의 결과를 얻었다. IFN-γ, IL-1β, IL.-2, IL-4 및 TNF-α의 분비는 화학식 I의 화합물에 의해 저해되었으나(표 8), IL-8 및 IL-13은 명확하게 저해되지 않았다.
[표 8]
전혈로부터의 사이토카인 저해
Figure pct00013
a 3 회 실험의 평균.
화학식 I의 화합물의 사이토카인 저해 프로필은 이것이 염증성 피부 질환의 치료에 유익할 것임을 시사한다. 화합물은 염증과 밀접한 관련이 있는 두 가지 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1β의 분비를 강력하게 저해한다. 화합물은 또한 IFN-γ, IL-2 및 IL-4를 저해한다. IFN-γ는, 예를 들어 HS에서, Th1 면역 반응에서 역할을 하는 T-세포 유래 Th1 사이토카인이다.
실시예 6: BALB/cA 마우스의 만성 옥사졸론 모델에서의 PDE4 저해제
연구의 목적은 만성 옥사졸론 모델에서 화학식 I의 화합물의 3 가지 상이한 경구 용량 및 1 회 용량의 참조 화합물 아프레밀라스트를 평가하는 것이었다.
재료 및 방법
투약 조제물
4 개의 바이알을 치료 그룹마다 전달하였다(그룹 3 내지 5). 3 일마다, 투약 전에 비히클(1% 메틸셀룰로스)을 적절한 바이알에 첨가했다(하기 표 9 참고). 용액은 적어도 7 일 동안 안정했지만, 3 일마다 새롭게 제조했다. 바이알을 치료 그룹 6에 대해 전달하였다. 매일 투약 직전에 비히클(1% 메틸셀룰로스)을 첨가하였다. 투약 전에 화합물이 완전히 용해되었음을 확실히 하였다. 모든 그룹에 대한 투약 용량은 10 ml/kg 또는 0.01 ml/g bw였다.
[표 9]
투약
Figure pct00014
투약 직전에 2.7 ml 비히클(1% 메틸셀룰로스)에 0.3 ml 덱사드레손 베트(2 mg/ml)를 현탁시킴으로써 매일 덱사드레손을 제조하였다. 최종 농도는 0.2 mg/ml였다. 투약 전에 화합물을 완전히 현탁시켰다.
사용된 동물은, 7 주령의, 암컷 BALB/cABomTac 마우스였다.
그룹 2 내지 7의 마우스는 -7 일차에 오른쪽 귀의 각 면에 용액 10 μl를 바름으로써 아세톤 중 옥사졸론(0.8%)으로 감작시켰다. 또한, -7 일차에 그룹 1의 마우스를 왼쪽 및 오른쪽 귀 각 면에 10 μl의 아세톤으로 투약했다. 0.8% 옥사졸론 용액을 하기 표 10에 나타낸 바와 같이 제조한다:
[표 10]
0.8% 옥사졸론 용액
Figure pct00015
감작 1 주 후 그룹 2 내지 7의 마우스를 아세톤 중 0.4% 옥사졸론을 사용하여 처음으로 시험감염(cahllenge)하였다. 구체적으로, 마우스를 오른쪽 귀 각 면에 10 μl로 투약했다. 투약은 다음의 일자에 실행하였다: 0, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 16, 18 및 20 일차. 똑같은 날에, 그룹 1의 마우스의 왼쪽 및 오른쪽 귀 각 면에 10 μl 아세톤을 투약했다. 0.4% 옥사졸론 용액을 하기 표 11에 나타낸 바와 같이 제조하였다:
[표 11]
0.4% 옥사졸론 용액
Figure pct00016
옥사졸론: 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(90% 이상(HPLC)), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 카탈로그 번호 E0753-5G, 배치 번호 039K3533.
10 일차에 측정된 귀-두께에 따라 마우스를 무작위 배정했다. 목적은 유사한 평균 귀 두께 및 표준 편차를 갖는 그룹을 생성하는 것이었다. 유도된 표현형을 하기 표 12에 나타낸 바와 같이 테스트 화합물로 경구 치료하였다. 그룹 2 내지 6에서는, 메틸셀룰로스에 용해된 화합물(또는 그룹 2의 경우 메틸셀룰로스만) 10 ml/kg bw를 1 일 1 회 경구 투약하였다. 그룹 1의 동물을 10 ml/kg의 메틸셀룰로스로 경구 투약하였다. 모든 마우스는 10 일차부터 21 일차까지 ㅡ 두 일자 모두 포함 ㅡ 치료한다.
[표 12]
치료 일정
Figure pct00017
샘플링
모든 동물로부터 혈액 및 오른쪽 귀를 샘플링했다. 혈액은 이소플루란(산소 중 3%)으로 마취된 동물의 심장 천자로 샘플링하였다. 마우스가 완전히 마취되었을 때(발가락사이 반사작용이 존재하지 않음) 25 G 바늘 및 1 ml 주사기로 혈액을 샘플링하고 2.5 ml BD SST 배큐테이너(Vacutainer)® 튜브로 옮겼다. 샘플링 후 바이알을 얼음 위에 30 분 동안 둔 다음 4℃에서 1000 G로 10 분 동안 원심분리했다. 그 직후, 혈청을 1.4 ml 부호없는(noncoded) u-바닥 벌크 마이크로닉스(Micronics) 튜브로 옮기고 -80℃에서 보관했다. 마우스는 혈액 샘플링 직후 경추 탈구에 의해 안락사시켰으며, 이들은 그 동안 아직 완전히 마취되어 있었다.
귀 A 면 유래 조직을 눈크(Nunc) 동결튜브 내에 넣고 액체 질소에서 급속-동결(snap-frozen)했다. 샘플을 -80℃에서 보관하고/하거나 약물 농도 분석을 위해 DMPK로 보냈다. 샘플을 치료 화합물의 마지막 적용 2 시간 후에 채취하였다.
귀 B 면 유래 조직을 눈크 둥근-바닥 동결튜브 내에 넣고 액체 질소에서 급속-동결했다. 샘플을 -80℃에서 보관하고/하거나 사이토카인 분석을 위해 기관[Molecular Biomedicine(Lili Rohde/Paola Lovato)]으로 보냈다. 샘플은 테스트 화합물의 마지막 적용 2 시간 후에 채취하였다.
귀 두께는 앱솔루트 디지매틱(Absolute Digimatic) 마이크로미터 (Mitutoyo, Aurora, IL, ID-C1012CB code 543-274B)를 사용하여 10 일차, 12 일차, 14 일차, 17 일차, 19 일차 및 21 일차에 온라인으로(엑셀-스프레드시트 내로 직접) 얻었다. 그룹 1의 동물에서 오른쪽 및 왼쪽 귀를 측정하였고 그룹 2 내지 7의 동물은 오른쪽 귀만 측정했다. 마지막 투약 2 시간 후에 귀를 측정한 종료일은 제외하고, 투약 전에 귀 측정을 수행했다. 상대적 귀-두께는 그룹 2 내지 그룹 7의 동물의 측정된 귀-두께로부터 그룹 1의 평균 귀-두께를 뺌으로써 계산하였다.
그룹 2 내지 그룹 6의 동물로부터 혈청 내의 화합물 농도를 측정하였다.
통계적 방법: 던넷(Dunnetts)의 사후-테스트와 함께 일원배치 분산분석(비히클 그룹 = 그룹 2와 비교); 유의 수준 0.05.
결과
도 2에 나타난 바와 같이, 모든 투약된 그룹의 귀 두께 AUC는 비히클 그룹의 AUC보다 유의하게 더 낮았다. 마지막 투약 1시간 후의 예상 Cmax에서 동물로부터 혈액을 채취했다. 도 3에 나타난 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 아프레밀라스트와 비교하여 훨씬 더 낮은 용량(30-배)을 사용하고 훨씬 더 낮은 혈청 농도(20 배 초과)를 달성하여 유사한 귀 두께 감소에 도달하였다. 이론에 얽매이지 않고, 이것은 화합물 I이 20-배 더 낮은 전신 노출을 갖고 따라서 더 낮은 용량을 사용하여 유사한 효능 결과에 도달할 수 있음을 나타낼 수 있다.
실시예 7: 흰담비에서의 구토 연구
이 연구의 목적은, 의식이 있고, 구속되지 않은 흰 족제비에서 화학식 I의 화합물 및 로플루밀라스트의 구토 유발 특성을 평가하는 것이었다. 단일 경구 투여 후 전혈에서 LPS-유도된 TNF-α를 생체외 분석하여, 흰담비에서의 효능 또한 측정했다. 이.콜라이(E. coli) LPS(3 mg/kg)를 화합물 경구투여 1.5 시간 후에 ip 주사하였고, TNF-α는 LPS 주사 1 시간 및 3 시간 후에 측정하였다. 상업적 ELISA 키트를 사용하여 혈청에서의 TNF-α 수준을 결정했다.
비히클로서 수 중 1%(w/v) 메틸셀룰로스 400 센티푸아즈를 사용하여, 화합물을 1, 3, 10 및 30 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 두 세션 사이 최소한 4 일의 세척(wash-out)을 갖고, 절식 동물에 투약하고 관찰했다. 치료 후, 동물을 단독으로 수용하고 구토 에피소드 및 관련 전조 징후(핥기, 입 긁기, 하품, 전신을 빠르게 흔들기("wet dog" shake), 뒤로 걷기)를 대략 3 시간 동안 세었다. 구토 실험 후 혈청 임상 화학 및 약력학을 위해 선택된 시점에서 혈액 샘플링을 수행하였다.
결과
화학식 I의 화합물은 흰담비의 건강 상태 또는 체중 증가에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 용량-관련 방식으로, 1 및 3 mg/kg의 용량 수준에서는 구토 유발 특성이 없었고 10 및 30 mg/kg에서는 관찰되었다. 따라서, 의식이 있고, 구속되지 않은 흰 족제비에서 화학식 I의 화합물에 대한 '관찰 가능한 부작용이 없는 수준'(NOAEL)은 3 mg/kg이다.
1, 3 및 10 mg/kg의 용량 수준으로 투여한, 화학식 I의 화합물은, 분명한 용량-관련 방식으로, 1 시간에 관찰된 TNF-α 수준 증가를 약화시켰다. LPS 투여 3 시간 후에 기준선 값으로의 복귀를 관찰하였다.
1, 3, 10 및 30 mg/kg의 용량 수준으로 투여한, 로플루밀라스트는 흰담비의 건강 상태 또는 체중 증가에 영향을 미치지 않았다. 1 mg/kg의 용량 수준에서는 구토 유발 특성이 없었고 3 내지 30 mg/kg의 용량 수준에서는 용량 의존적으로 관찰되었다. 따라서, 의식이 있고, 구속되지 않은 흰담비에서 로플루밀라스트에 대한 '관찰 가능한 이상 부작용이 없는 수준'(NOAEL)은 1 mg/kg이다.
1 및 3 mg/kg의 용량 수준으로 투여한, 로플루밀라스트는, 용량-관련 방식으로, 1 시간에 관찰된 TNF-α 수준 증가를 약화시켰다. LPS 투여 3 시간 후에 기준선 값으로의 복귀를 관찰하였다.
전반적으로, 본 연구로부터의 결론은, 흰담비에서의 안전 여유(safety margin)가 로플루밀라스트보다 3-배 더 높기 때문에, 화학식 I의 화합물이 로플루밀라스트보다 더 유망한 프로필을 갖는다는 것이다.
실시예 8: 임상 시험 프로토콜, 2 상
다음의 임상 시험을 화학식 I의 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 적합하게는 화학식 I의 화합물은 변형 방출 조성물, 예를 들어 WO 2020/148271에 기재된 변형 방출 제형의 형태로, 또는 상기 실시예 1에 기재된 조성물로서 대상체에게 경구 투여된다.
본 실시예에 기재된 임상 시험에 사용되는 10 mg 및 30 mg 오리스밀라스트 정제는 표 13에 기재된 변형 방출 정제이다.
[표 13]
Figure pct00018
주 1: 폴리비닐 알코올 (Ph. Eur. 1961), 마크로골 (Ph. Eur. 1444), 이산화티타늄 (Ph. Eur. 0150), 활석 (Ph. Eur. 0438) 및 황색 산화 제2철 (NF) 함유.
목적 및 평가변수
주 평가변수:
· 16 주차에 AN(농양 및 결절) 수의 기준선으로부터의 변화 퍼센트.
2차 평가변수:
· 16 주차에 농양, 결절, 및 배액 누공 수의 기준선으로부터의 변화.
· 16 주차에 IHS4 값의 기준선으로부터의 변화.
· 16 주차에 환자의 피부 통증 종합 평가(NRS)의 기준선으로부터의 변화.
· 16 주차에 HiS-QoL 총점의 기준선으로부터의 변화
안전성 평가변수:
· 치료 응급 이상 사례(AE)의 발생.
· 임상 실험실 파라미터(혈액학 및 생화학)의 변화.
· 활력 징후의 변화.
· 중량의 변화.
시험자 평가 평가변수:
· 16 주차에 HiSCR을 달성한 환자.
· 16 주차에 HiSCR 75를 달성한 환자.
· 16 주차에 HiSCR 90을 달성한 환자.
· 16 주차에 0 또는 1의 HS-PGA 점수를 달성한 환자.
· 시간 경과에 따라 총 농양 및 염증성 결절 수에서의 적어도 50, 75, 90, 또는 100 퍼센트 감소.
· 시간 경과에 따른 고-감도 C-반응성 단백질(hs-CRP)의 기준선으로부터의 변화.
· 시간 경과에 따른 HiSCR.
· 시간 경과에 따른 IHS4 값의 기준선으로부터의 변화.
· 시간 경과에 따른 IHS4 범주의 변화.
· 시간 경과에 따른 0 또는 1의 HS-PGA 점수.
구제 치료 사용(활성 치료 동안 최대 2 회, 추적 기간 동안 필요에 따라).
환자 평가 평가변수:
· 16 주차에 환자의 피부 통증 종합 평가에서의 기준선으로부터 적어도 30% 감소(NRS30).
· 시간 경과에 따른 환자 종합 평가 점수
· 각각의 방문에서 돌발을 갖는 환자 및 16 주차에 평가된 치료 중 적어도 1 회의 돌발을 갖는 환자(돌발은 기준선 대비 최소 2 증가를 갖는 AN 수에서의 적어도 25% 증가로 정의됨).
· 16 주차에 DLQI 점수의 기준선으로부터의 변화.
· 시간 경과에 따른 가려움증 NRS의 기준선으로부터의 변화.
· 시간 경과에 따른 분비물 NRS의 기준선으로부터의 변화.
· 시간 경과에 따른 환자의 피부 통증 종합 평가에서의 기준선으로부터 적어도 30% 감소(NRS30).
· 시간 경과에 따른 HiSQOL 총점의 기준선으로부터의 변화.
· 피로, DLQI, WPAI, 맥길 통증, HADS, 및 EQ-5D의 기준선으로부터의 변화.
· IMP 종료 후 관해 지속 시간.
약어: DLQI= 피부과학 삶의 질 지수; EQ-5D= 유럽 삶의 질 - 5 개 차원; HADS= 병원 불안 및 우울증 척도; HiSCR=화농땀샘염 임상 반응; HiSQOL= 화농땀샘염 삶의 질; HS= 화농땀샘염; Hs-CRP= 고감도 C-반응성 단백질; HS-PGA= 의사의 종합 평가; IHS4= 국제 화농땀샘염 중증도 점수 시스템; IMP= 조사 의약품; NRS= 숫자 등급 척도; WPAI= 업무 생산성 및 활동 장애.
전체 시험 설계
이것은 IHS4 점수에 의해 정의된 경증, 중등도, 또는 중증 HS 환자에서 오리스밀라스트의 효능 및 안전성을 평가하는 2 상, 단일-기관, 전향적, 오픈-라벨, 단일-아암, 탐색적 임상 시험이다: 3 점 이하는 경증을 의미하고, 4 내지 10 점은 중등도를 의미하고 11 점 이상은 중증 질환을 의미한다.
사전 동의에 서명한 후, 모든 적격성 기준이 충족되면, 환자를 등급별로 나누고 중증도 그룹에 배정한다. 모든 그룹은 동일한 개입을 받을 것이다.
적격인 환자를 16 주 동안 1 일 2 회 오리스밀라스트 정제로 치료할 것이다. 치료 용량은 사전 정의된 적정 계획에 따를 것이고 각각의 환자의 관찰된 내약성에 맞출 것이다.
24 명의 성인 환자(남성 및 여성)를 포함할 것이며; 8 명은 경증, 8 명은 중등도, 8 명은 중증 HS를 갖는다.
환자는, 스크리닝 및 연구-종료 방문을 포함하여, 10 회 방문 시험에 들어갈 것이며, 그 중 6 회는 현장 방문일 것이고, 그 중 4 회는 전화 상담이 될 것이다. 최대 4 주의 스크리닝 단계 및 14 주의 추적 단계를 고려하면, 시험의 최대 기간은 34 주이다.
각각의 환자에 대해 시험 기간은 3 단계로 구성될 것이다:
- 스크리닝 단계(최대 4 주 지속)
- 치료 단계(16 주)
- 추적 기간(14 주)
연구 종료 방문은 마지막 오리스밀라스트 투여 14 주 후로 일정이 잡힐 것이다.
시험 현장에서 수행하는 표준 현장 방문에 더하여, 이 시험은 전화 상담(TC)을 도입한다. 이들 TC는 환자의 면밀한 안전성 모니터링을 보장하면서도 빈번한 현장 방문의 부담을 줄이는 것을 목표로 하여 의무적인 전화 통화를 통해 수행할 것이다.
표준 현장 방문은 스크리닝, 기준선, 2 주차, 8 주차, 16 주차(치료 종료) 및 마지막 IMP 투여 후 14 주(연구 종료)에 수행된다. 각각의 표준 현장 방문에서 (부)시험자는 해당되는 경우 반환 및 준수 확인을 포함하여 IMP를 투여할 것이다.
TC는 1 주차, 4 주차, 12 주차, 및 추적 기간(follow-up)(마지막 약물 투여 후 42 일)에 수행한다. 평가를 수집할 (부)시험자가 환자에게 연락할 것이다.
개별 단계
스크리닝 단계: 임의의 시험 관련 절차 수행 전에, 서명된 사전 동의를 환자로부터 얻어야 한다. 스크리닝 단계는 1 회의 스크리닝 방문(방문 1)으로 구성될 것이다.
치료 단계: 치료 단계는 용량을 10 mg BID에서 30 mg BID로 점진적으로 증가시키며 초기 2 주 적정으로 구성될 것이다(0 주차[방문 2], 1 주차[방문 3; 전화 상담], 및 2 주차[방문 4]) ("BID"는 bis in die, 즉, 1 일당 2 회를 의미한다).
2 주차(방문 4)에 시험자 및 환자는 40 mg BID에 도달하기 위한 추가 상향-적정을 개시해야 하는지를 결정할 것이다. 추가 상향-적정을 개시하면, 환자는 아침 용량을 40 mg으로 증가시키고 다음 2 일 동안 저녁 용량 30 mg을 유지할 것이다. 2 주차 방문 후 3 일차에, 용량을 40 mg BID로 증가시킬 것이고 이 용량을 치료 기간 종료(16 주차)까지 유지할 것이다. 치료 단계의 이러한 부분 동안, 환자는 4 주차(방문 5) 및 12 주차(방문 7)에 전화 상담을 가질 것이고 8 주차(방문 6) 및 16 주차(방문 8 [치료 종료])에 시험 현장으로 복귀해야 할 것이다.
치료 효능의 평가를 다음을 사용하여 착수할 것이다:
1. 시험자 평가:
a. 각각의 현장 방문 일에 농양, 염증성 결절, 및 배액 누공의 수.
b. 각각의 현장 방문 일에 국제 화농땀샘염 중증도 점수 시스템(IHS4).
c. 각각의 현장 방문 일에 질환 중증도에 대한 의사의 종합 평가 (HS-PGA).
2. 환자 평가
a. 스크리닝, 기준선, 2 주차(방문 4), 8 주차(방문 6), 12 주차(방문 7), 16 주차(EoT, 방문 8), FU(방문 9), 및 EoS(방문 10)에 질환 중증도에 대한 환자의 종합 평가.
b. 스크리닝, 기준선, 2 주차(방문 4), 8 주차(방문 6), 12 주차(방문 7), 16 주차(EoT), FU, 및 EoS에 피부 관련 삶의 질 DLQI를 다루는 설문지 완료.
c. 스크리닝, 기준선, 2 주차(방문 4), 8 주차(방문 6), 12 주차(방문 7), 16 주차(EoT), FU, 및 EoS에 HS 특이적 삶의 질(HiSQOL)을 다루는 설문지 완료.
d. 각각의 방문 일에 피부 통증(환자의 피부 통증 종합 평가)을 다루는 설문지 완료.
e. 기준선, 16 주차(EoT), 및 EoS에 업무 생산성에 대한 영향(WPAI), 불안 및 우울증(HADS), 피로(MFI-20), 삶의 질(EQ-5D)을 다루는 설문지, 및 맥길 통증 설문지 완료.
안전성 및 내약성은 AE 기록, 활력 징후(혈압, 심박수, 체온), 신체 검사, ECG, 및 임상 실험실(혈액 및 소변)에 의해 평가할 것이다.
다음을 포함하는 바이오마커 평가
- 염증의 대리 측정으로서 온도를 평가하고 생물물리학적 바이오마커로서의 방법 유용성을 탐색하기 위해 선택된 영역의 체열촬영.
- 기준선에서 임상적으로 확인되고, 추후 인식을 용이하게 하기 위해 면밀하게 기술되고(위치) 사진 촬영된 표적 병변을 평가하기 위해 치료 전후로 초음파.
- 염증 바이오마커(CRP 및 호중구/림프구 비율)
- 염증 마커(사이토카인)를 평가하기 위해 치료 전후로 피부 생검
- 간단한 피부 면봉으로 수집한 피부 미생물군유전체.
16 주차(방문 8) 전에 치료로부터 조기 철수하는 경우, 방문 8로 일정 잡힌 평가를 치료 종료 시에 수행해야 한다. 조기 철수 평가를 가능한 한 빨리 수행해야 한다.
추적 단계: 16 주차에, 환자를 최대 30 주차의 무치료 관찰 기간으로 인계할 것이다. 환자의 재량으로 종래 요법을 시작할 것이다. 추적 방문(TC)은 마지막 IMP 투여 후 6 주에 일정이 잡히고(방문 9) 연구 종료 방문(방문 10)은 마지막 IMP 투여 후 14 주에 일정이 잡힌다. 중대한 이상 사례(SAE)의 경우, 최종 결과까지 추적을 계속해야 한다. 연구 종료 방문(방문 10) 전에 추적으로부터 조기 철수하는 경우 방문 10으로 일정 잡힌 평가는 가능한 한 빨리 수행해야 한다.
시험 종료 정의: 시험 종료는 마지막 환자의 마지막 방문 일자로 정의된다.
시험 모집단: 프로토콜 포기 또는 면제로도 알려진, 모집 및 등록 기준에 대한 프로토콜 미준수의 전향적 승인은 허용되지 않는다. 경증 내지 중증 HS를 갖는 성인 남성 및 여성 환자를 그들이 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준 중 어느 것도 나타내지 않는 경우 시험에 포함할 것이다.
포함 기준:
- 18 세 이상의, 남성 또는 여성 성인 환자.
- 참가자 인터뷰 및/또는 병력 검토를 통해 시험자가 결정한 바와 같이, 기준선 방문 전 적어도 1 년 동안 경증 내지 중증 HS를 앓음.
- 적어도 2 개의 뚜렷한 해부학적 부분(오른쪽/왼쪽 겨드랑이, 서혜부, 유방 아래, 복부, 회음부)에 HS 병변을 가짐.
- 2 개 이상의 총 염증성 병변(AN) 수를 가짐.
- 30 개 이하의 총 배액 누공 수.
- 기준선 전 2 주 동안 안정적인 진통제 용량.
- 가임 여성(WOCBP)은, 시험 기간 및 마지막 투여 후 16 주 동안에, 지속적이고 정확하게 사용할 경우 연간 1% 미만의 낮은 실패율을 초래하는 ICH M3에 따른 매우 효과적인 피임 방법을 사용할 준비가 되어 있어야 하고 이를 사용할 수 있어야 한다. 이들 기준을 충족하는 피임 방법 목록을 환자 정보에 제공한다.
- 임의의 스크리닝 절차 시작 전에 GCP 및 현지 법률에 따라 사전 동의에 서명 및 날짜 기입.
제외 기준:
1. HS 평가에 간섭할 수 있는 HS 외의 활동성 피부 병변의 존재.
2. 기준선 방문(방문 2) 전 7 일 내에 HS에 대한 처방 국소 요법을 받음.
3. 기준선 방문 전 28 일 내에, HS에 대한 전신 요법을 받음.
4. 기준선 방문 전 28 일 내에 임의의 경구용 항생제.
5. 스크리닝 전 14 일 내에 생백신 받음.
6. 기준선 전에, 최소 30 일 또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 HS 외의 적응증에 대한 생물제제 사용.
7. 기준선 전에, 최소 30 일 또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 화학적 또는 생물학적 유형의 임의의 시험용 약물로 치료.
8. 면역억제된 환자, 또는 면역억제 효과가 있을 수 있는 약물 치료(medication) 중인 환자.
9. 임신 중, 수유 중이거나, 시험 동안 임신을 계획하는 여성. 연구 약물 투여 전에 수유를 중단한 여성은 참가에서 제외될 필요가 없다.
10. 최초 약물 투여 전 마지막 2 주 동안 - 활동성 전신 감염 및/또는 발열 - 또는 국소 감염의 임상 징후(찔림통증, 쓰라림 증가, 작열감, 홍반성 병변 주위륜(halo) 또는 기타 감염 징후).
11. 전신 투여되는 시험 약물 제제 또는 그 부형제에 대한 알레르기/과민증의 병력.
12. 이식된 장기를 갖고 있는(12주 초과의 스크리닝 전의 각막 이식 제외) 또는 줄기 세포 요법(예를 들어 레메스템셀-L)을 받은 적이 있는 환자.
13. 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 자궁 경부의 제자리 암종을 제외하고, 스크리닝 방문 전 5 년 내에 임의의 기록된 활동성 또는 의심되는 악성 종양 또는 악성 종양 병력.
14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 바이러스성 간염을 포함하여, 시험자가 결정한, 관련 만성 또는 급성 감염(예외: 일반 감기). 환자가 치료를 받고 급성 감염으로부터 완치된 경우 환자를 재-스크리닝할 수 있다.
a. C 형 간염 항체 테스트 양성의 경우, C 형 간염 RNA PCR에 대한 양성 추가(reflex) 테스트는 양성으로 고려된다.
15. 첫 연구 약물 투여 전 12 주 내에 수행되거나 연구 중에 계획된 대 수술(시험자에 따라 대 수술)(예를 들어 고관절 대치술, 동맥류 제거, 위 결찰).
16. AST 또는 ALT 또는 알칼리성 포스파타제에서의 3-배 초과의 정상 상한(ULN) 상승, 및 알칼리성 포스파타제에서의 2-배 초과의 ULN 상승으로 정의되는, 중증의, 진행성 또는 방치된 간 질환.
17. 시험자의 의견에 따라 임상적으로 유의미하고 환자의 안전을 위태롭게 하거나 데이터의 품질을 위태롭게 하고, 연구 참가자의 프로토콜 준수, 모든 연구 방문/절차 준수 또는 시험 완료를 신뢰하기 어렵게 하는 현재 또는 이전 질환, HS 외의 의학적 질병(만성 알코올 또는 약물 남용 또는 임의의 질병 포함), 외과 수술, 정신과적 또는 사회적 문제, 건강 진단 결과(활력 징후 및 ECG 포함), 또는 기준 범위 밖의 스크리닝 실험실 값에 대한 증거.
18. 시험 기간 동안 HS-환부에 대한 레이저 또는 기타 제모 절차의 사용이 계획됨.
19. 시험 기간 동안 HS 수술이 계획됨.
20. 임의의 금지된 약물(표 16 참고) 사용이 필요한 임의의 질병.
투여된 치료
표 14는 시험을 사용하여 조사할 수 있는 의약품의 예를 보여준다.
[표 14]
시험용 의약품의 식별
Figure pct00019
환자는 집에서 1 일 2 회 IMP 정제를 복용하도록 지시받을 것이다. 용량 적정 계획에 따라 1 일차부터 시작하여 계속, 아침에 1 회 용량 및 저녁에 1 회 용량, 에러! 참조 소스를 찾지 못했습니다.5.
IMP를 복용할 때 따라야 할 추가 지침 및 주의 사항을 포함하는 치료 설명서가 환자에게 제공될 것이다.
환자가 30 mg BID에 있을 2 주차(방문 4)까지 첫 2 주 동안 점진적인 용량 증가가 있을 것이다. 이 방문에서 시험자 및 환자는 40 mg BID에 도달하기 위한 추가 상향-적정을 개시해야 하는지를 결정할 것이다. 추가 상향-적정을 개시하는 경우, 환자는 아침 용량을 40 mg으로 증가시키고 다음 2 일 동안 저녁 용량 30 mg을 유지할 것이다. 2 주차 방문 후 3 일차에, 용량을 40 mg BID로 증가시킬 것이고 이 용량을 치료 기간 종료(16 주차)까지 유지할 것이다.
불확실한 상황 또는 이상 사례(AE) 시작의 경우, 환자는 주로 연구-간호사에게 전화로 접근할 것이다. 환자가 그렇게 하기를 원하거나, AE의 증상이 발생한다면, 환자는 1 일 용량을 마지막 양호하게 내약 가능한 용량으로 감소시키는 것을 시험자와 논의할 수 있다. 이 새로운 용량이 양호하게 내약되는 경우, 용량의 새로운 증가는 환자 및 시험자의 재량에 맡겨진다.
[표 15]
용량 적정 계획
Figure pct00020
Figure pct00021
EOT = 치료 종료
금지된 약물: 제한된 약물은 환자가 시험 치료를 받는 동안 및 방문 2 전 하기 표 16에 명시된 기간 동안 허용되지 않는다. 마지막 치료 후 추적 기간에 환자는 제한된 약물이 허용된다.
[표 16]
금지된 치료/약물
Figure pct00022
1 전신 항생제를 HS 외의 적응증에 대해 그리고 전체 시험 과정 동안(마지막 치료까지) 28 일 이하의 기간 동안 사용할 수 있다.
2 아편제 진통제는 HS및 비-HS 적응증에 대해 제한됨.
3 필요에 따라 HS에 대한 비-오피오이드 진통제 사용이 허용됨. HS 이외의 적응증에 대한 진통제는 필요한 경우에만 사용됨.
4 HS에 대해 사용하는 경우 제한됨. 비-HS 적응증에 대해 사용하는 경우, 용량은 V2 전 3 개월에 걸쳐 안정적이어야 한다.
5 HS에 대해 / 환부 위에 사용하는 경우 제한됨. PI 및 시험 팀과의 논의 후 허용되지 않는 한, HS에 대한 기타 대체 요법은 제한된다.
효능 평가: 치료 효능의 평가는 다음을 사용하여 착수할 것이다:
시험자 평가:
· 농양, 염증성 결절, 및 배액 누공의 수. 병변은 범-유럽 컨센서스 논문(Daxhelet et al., Dermatology. 2020;236(5):431-438)에 정의되어 있다. 결절은, 단단한 내용물을 갖는, 촉진 가능한 병변으로 정의되며, 뾰족하기보다는 둥글고, 직경 10 mm 초과; 일반적으로, 돌출되지 않고, 뿌리가 깊으며; 통증이 있거나(자발적으로 또는 촉진 시) 그렇지 않고; 염증성이거나 그렇지 않다. 농양은, 액체 내용물(고름)을 갖는, 촉진 가능한 병변으로 정의되며, 촉진 시 중심이 무르고, 부드럽고, 직경 10 mm 초과, 일반적으로 뿌리가 깊으며; 급성인, 매우 통증이 있는 현상이다. 누공은 2 개(또는 그 이상)의 화농성 구멍 및/또는 피부 구멍을 연결하는 하나 또는 여러 개의 긴, 투과성의 채널로 정의되며, 배액성이거나 그렇지 않다.
· 화농땀샘염 임상 반응 (HiSCR): 병변 수의 변화와 PROM(통증 및 HRQoL)에서의 변화 사이의 상관관계에 기반한 치료 표적. 화농땀샘염 임상 반응(HiSCR; 농양 및 염증성 결절 수가 기준선으로부터 50% 이상 감소하고 농양 또는 배액 누공 수가 증가하지 않음)(Kimball et al., Ann Intern Med. 2012 Dec 18;157(12):846-55; Kimball et al., J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jun;30(6):989-94). 추가 차별화를 위해 차후 수정됨: HiSCR75; 농양 및 염증성 결절 수가 기준선으로부터 75% 이상 감소하고 농양 또는 배액 누공 수가 증가하지 않음) 및 HiSCR-90; 농양 및 염증성 결절 수가 기준선으로부터 90% 이상 감소하고 농양 또는 배액 누공 수가 증가하지 않음)
· 국제 화농땀샘염 중증도 점수 시스템(IHS4): 인증된 국제 임상계측 척도(Zouboulis et al., Br J Dermatol. 2017 Nov;177(5):1401-1409). 점수는 염증 병변의 수에 기반한다. 결과 IHS4 점수는 결절 수(1을 곱함) 더하기 농양 수(2를 곱함) 더하기 배액 터널 수(4를 곱함)에 의해 도달된다. 총 점수 3 점 이하는 경증을 의미하고, 4 내지 10은 중등도를 의미하고 11 이상은 중증 질환을 의미한다.
· 질환 중증도에 대한 의사의 종합 평가 (HS-PGA): 6-점 화농땀샘염 의사 종합 평가(PGA)는 깨끗함부터 매우 중증까지의 범위이다(Kimball et al., Ann Intern Med. 2012 Dec 18;157(12):846-55). 이는 염증성 결절, 농양, 및 배액 누공의 임상적 개선을 측정하기 위해 임상 시험에서 사용된다. 6 단계는 다음과 같다:
깨끗함: 염증성 또는 비-염증성 결절 없음.
미미함: 비-염증성 결절만 존재.
경증: 염증성 결절 5 개 미만 또는 농양 또는 배액 누공 1 개 및 염증성 결절 없음.
중등도: 염증성 결절 5 개 미만, 또는 농양 또는 배액 누공 1 개 및 염증성 결절 1 개 이상, 또는 농양 또는 배액 누공 2 내지 5 개 및 염증성 결절 10 개 미만.
중증: 농양 또는 배액 누공 2 내지 5 개 및 염증성 결절 10 개 이상.
매우 중증: 농양 또는 배액 누공 5 개 초과.
환자 평가:
· 고정된 (0=질환 없음, 10=상상할 수 있는 최악의 질환 중증도) 0 내지 10 숫자 등급 척도(NRS)를 사용하는 질환 중증도에 대한 환자의 종합 평가.
· 피부 통증을 다루는 설문지 완료 환자의 피부 통증 종합 평가(0=통증 없음, 10=상상할 수 있는 최악의 통증) 0 내지 10 숫자 등급 척도(NRS)
또한, 환자는 다음 설문지를 완료할 것이다:
· HS 특이적 삶의 질(HiSQOL)을 다루는 설문지 완료.
· 피부 관련 삶의 질 DLQI를 다루는 설문지 완료.
· 삶의 질 EQ-5D를 다루는 설문지 완료.
· 통증 맥길 통증 설문지를 다루는 설문지 완료.
· 업무 생산성에 대한 영향(WPAI)을 다루는 설문지 완료.
· 피로(MFI-20)를 다루는 설문지 완료.
· 불안 및 우울증(HADS)을 다루는 설문지 완료.
· 화농땀샘염 삶의 질(HiSQOL): HiSQOL은 화농땀샘염 핵심 결과 세트 국제 협력(HISTORIC)의 작업을 기반으로 한다. HiSQOL은 체계적으로 개발 및 인증되었으며 보다 일반적인 피부 특이적 항목에 추가하여 배액 및 악취와 같은 HS 특이적 항목을 포함하는 17 개-항목의 설문지이다. HiSQOL은 임상 시험에서 HRQOL을 평가하기 위해 설계된 HS-특이적 설문지이다(Thorlacius et al., Skin Appendage Disord. 2019 Jun;5(4):221-229; Kirby et al., Br J Dermatol. 2020 Aug;183(2):340-348). 7 일의 회상-기간을 가지며 3 개 도메인으로 나누어진 17 개 항목으로 구성된다: 4 개의 증상 질문, 5 개의 심리사회적 질문, 및 8 개의 활동 적응 질문. 각각의 항목에 대해 0 내지 4의 점수가 부여되며, 점수가 높을수록 HRQOL 상의 더 큰 부정적 영향을 나타낸다. 점수는 모든 항목에 대해 합산된다(최대 점수: 68) 1. DLQI와의 상관관계는 0.9로, 매우 강한 수렴타당도를 나타냈다.
· 피부과학 삶의 질 지수(DLQI): 지난 주에 걸친 그들의 건강-관련 삶의 질의 다양한 측면에 대해 피부 질환의 영향에 대한 환자의 인식에 관한 10 개 질문으로 된 설문지. 각각의 질문은 4 개-점수 척도(0 내지 3)로 채점되어 0 내지 30 점 범위를 초래한다(0=질환이 삶의 질에 아무 영향을 미치지 않음, 30=질환이 삶의 질에 최대 영향을 미침). 인증된 척도는 문헌[Finlay and Khan, Clin. Exp. Dermatol., 19(1994), pp.210-216)]에 의해 처음 도입되었다.
· 유럽 삶의 질 - 5-수준 척도에 대한 5 차원(EQ-5D-5L): EQ-5D는 다음 5 개 차원의 면에서 일반적인 건강 상태를 측정하기 위한 표준화된 도구이다: 이동성, 자가-관리, 일상 활동, 통증/불편감, 및 불안/우울. 각각의 차원은 1 내지 5의 값을 받고 55 55) 상이한 건강 상태를 남긴다. 점수는 0 내지 100의 종합적인 환자 건강 등급과 결합되며 여기서 0은 상상할 수 있는 최악의 건강이고 100은 상상할 수 있는 최상의 건강이다. 척도는 문헌[Herdman et al., Qual Life Res. 2011 Dec; 20(10):1727-36]에 의해 원래의 EQ-5D로부터 추가로 개발되었다.
· 맥길 통증 설문지: 이것은 경험한 통증의 느낌, 강도 및 시간 경과에 따른 변화를 평가하는 데 사용될 수 있다. 이는 시간 경과에 따라 통증을 모니터링하거나 개입의 효과를 결정할 수 있다(Melzack, Pain: September 1975, Volume 1, Issue 3, p277-299).
· 업무 생산성 및 활동 장애 설문지: 특정 건강 문제 V2.0 (WPAI:SHP): 특정 질환으로 인한 업무 장애를 기술하는 설문지. 결과는 장애 백분율로 표현되며, 숫자가 높을수록 장애가 더 크고 생산성이 더 낮음을 나타낸다(Reilly et al., Pharmacoeconomics. 1993 Nov;4(5):353-65).
· 불안 및 우울증(HADS): 불안에 대한 7 개의 질문 및 우울증에 대한 7 개의 질문을 포함하는 설문지. 각각의 질문은 0 내지 3 점을 회수하는 4 개의 답변에 연결된다. 각각의 상태에 대해, 0 내지 7 점은 정상 사례; 8 내지 10은 경계성 비정상; 및 11 내지 21은 비정상 사례에 해당한다(Zigmond and Snaith, Acta Psychiatrica Scandinavica (1983), 67(6): 361-370).
· 다차원 피로 목록 20(MFI-20): MFI-20은 문헌[Smets et al., J Psychosom Res 1995; 39: 315-25]에 의해 발명되었다. 5 개 하위 척도의 피로를 기술하는 20 개 항목으로 구성되어 있다: 일반 피로(GF), 신체적 피로(PF), 동기 감소(RM), 활동 감소(RA), 및 정신적 피로(MF). 항목 각각에 대해 응답자는 예, 즉 사실임부터 아니오, 즉 사실이 아님까지의 범위로, 5-점 척도로, 특정 진술이 그/그녀와 관련된 정도를 명시해야 한다.
바이오마커: 바이오마커 연구를 위한 샘플을 모든 환자로부터 수집할 것이다. 경증, 중등도, 또는 중증 HS 환자에서 가능한 차이를 탐색하고 오리스밀라스트에 대한 관찰된 임상 반응과의 연관성을 평가하기 위해 다음 바이오마커를 평가할 것이다:
· 선택된 영역의 체열촬영
· 표적 병변에 대한 초음파
· CRP (혈장)
· 호중구/림프구 비율 (혈장)
· 피부에서의 염증 마커(사이토카인)(치료 전후로 생검). 피부 생검은 0 일차 및 16 주차에 표준 4 mm의 펀치 생검으로서 얻을 것이다. 샘플은 (마지막 환자의 마지막 방문 후 수행될) 분석을 위해 기관[Zeeland University Hospital, Roskilde]의 바이오뱅크에 보관하고 분석 후 파기할 것이다.
· 간단한 피부 면봉에 의한 치료 전후의 피부 미생물군유전체.
효능 분석
주 효능 평가변수의 분석
주 효능 평가변수인 기준선으로부터 16 주차까지의 AN 수의 변화 퍼센트는 전체 분석 세트 및 프로토콜 별 세트에 대해 분석할 것이다.
각각의 방문 시 및 각각의 중증도 그룹에 대한 AN 수를 요약할 것이다. 기준선으로부터 16 주차까지의 변화 및 변화 퍼센트 또한 포함할 것이다. 16 주차 방문의 경우 관찰된 데이터 및 완료된 데이터(LOCF 귀속을 사용하여 누락된 데이터 귀속 포함) 둘 모두를 제공할 것이다.
주 평가변수인 16 주차에서의 AN 수의 변화 퍼센트는, 비-모수적 만-휘트니(Mann-Whitney) U 테스트에 의해 보완된 t-테스트를 사용하여 중증도 그룹 간에 쌍으로 비교할 것이다.
전체 샘플에 대해 기준선으로부터 16 주차까지 변화가 없는 것에 대한 귀무가설, H0: μ = 0을 1-샘플 t-테스트를 사용하여 테스트할 것이다. 변화 퍼센트에 대한 95% 신뢰 구간이 추정될 것이다.
2차 효능 평가변수의 분석
모든 2차 효능 평가변수를 전체 분석 세트에 대해 분석할 것이다.
농양, 결절, 및 배액 누공 수, IHS4, 환자의 통증 종합 평가(NRS) 및 HiSQOL 총 점수를 각각의 방문에 대해 표로 작성할 것이다. 기준선으로부터 16 주차까지의 변화 또한 포함할 것이다.
농양, 결절, 및 배액 누공 수, IHS4, 환자의 통증 종합 평가(NRS), 및 HiSQOL 총 점수에서의 기준선으로부터 16 주차까지의 변화는, 비-모수적 만-휘트니 U 테스트에 의해 보완된 t-테스트를 사용하여 중증도 그룹 간에서 쌍으로 비교할 것이다.
전체 샘플에 대해 기준선으로부터 16 주차까지 변화가 없는 것에 대한 귀무가설, H0: μ = 0을 1-샘플 t-테스트를 사용하여 테스트할 것이다. 변화 퍼센트에 대한 95% 신뢰 구간이 추정될 것이다.
시험자 및 환자에 의해 평가된 기타 평가변수의 분석
모든 기타 평가변수는 전체 분석 세트에 대해 요약할 것이다. 데이터 표를 그래픽 표시로 보완할 수 있다. 일반적으로, 공식적인 유의성 테스트를 적용하지 않을 것이다.
16 주차에 HiSCR을 달성한 환자, 16 주차에 HiSCR75를 달성한 환자, 및 16 주차에 HiSCR90을 달성한 환자
이들 평가변수 각각을 달성한 환자의 수 및 백분율을 각각의 중증도 그룹에 대해 표로 작성할 것이다. 또한 HiSCR을 달성한 환자의 수 및 백분율을 각각의 방문 시 각각의 중증도 그룹에 대해 표로 작성할 것이다.
전체 샘플에 대해 16 주차에 치료에 대한 반응이 없는 것에 대한 귀무가설, H0: p = 0을 이항 테스트를 사용하여 테스트할 것이다. HiSCR을 달성한 환자의 백분율에 대한 95% 신뢰 구간은 이항 분포를 사용하여 추정될 것이다.
질환 중증도에 대한 시험자의 종합 평가(HS-PGA)
HS-PGA에 따라 '치료 성공'을 달성한 (점수 0 또는 1) 환자의 수 및 백분율을 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 표로 작성할 것이다.
시간 경과에 따른 총 농양 및 결절 수(AN 수)가 기준선으로부터 적어도 50%, 75%, 90%, 또는 100% 감소한 환자.
이들 평가변수를 달성한 대상체의 수 및 백분율을 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 표로 작성할 것이다.
고-감도 C-반응성 단백질(hs-CRP)의 기준선으로부터의 변화를 각각의 방문 시 각각의 중증도 그룹에 대해 요약할 것이다.
질환 중증도에 대한 환자의 종합 평가 및 HiSQOL 총 점수 및 기준선으로부터의 변화를 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 요약할 것이다.
IHS4 점수 및 기준선으로부터의 변화를 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 요약할 것이다.
시간 경과에 따른 IHS4 범주의 변화.
IHS4 범주(경증, 중등도, 중증)를 각각의 방문 시 표로 작성할 것이다. 범주의 변화를 각각의 방문에 대해 각각의 중증도 그룹에 대해 악화, 변화 없음 및 중증도 범주 개선으로 상태가 변화하는 환자의 비율로 요약할 것이다.
시간 경과에 따라 환자의 피부 통증 종합 평가에 있어서 기준선으로부터 적어도 30% 감소한 환자. 이 평가변수를 달성한 대상체의 수 및 백분율을 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 표로 작성할 것이다.
NRS에 의해 평가된 가려움증 및 분비물에 있어서의 기준선으로부터의 변화를 각각의 방문 시 각각의 중증도 그룹에 대해 요약할 것이다.
유럽 삶의 질 - 5 개 차원(EQ-5D)
5 개 차원인 '이동성', '자가-관리', '일상 활동', '통증/불편감', 및 '불안/우울' 각각의 지수 점수를 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 요약할 것이다.
피부과학 삶의 질 지수(DLQI)
총 DLQI 점수 및 DLQI의 변화를 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 요약할 것이다.
접대(hospitality) 불안 및 우울증 척도(HADS)
총 HADS 점수 및 HADS 점수의 변화를 기준선 및 16 주차에 각각의 중증도 그룹에 대해 요약할 것이다.
WPAI, 맥길 통증, 및 MFI-20에 의해 평가되는 피로
총 점수를 기준선 및 16 주차에 각각의 중증도 그룹에 대해 요약할 것이다. 기준선으로부터 16 주차까지의 변화 또한 요약할 것이다.
관해 기간
관해 기간은 EoT와 재발 일자 사이의 시간이며, 재발 일자는 환자가 AN 수의 변화 %인 것으로 평가되는 치료 단계 동안 얻은 이익의 적어도 50%를 상실했을 가장 이른 일자로 정의된다.
기준선으로부터 EoT까지 AN 수에 있어서의 감소를 경험한 환자의 경우 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 분석을 사용하여 관해 시간 중앙값을 추정할 것이다.
돌발을 갖는 환자
돌발은 기준선 대비 최소 2 증가를 갖는 AN 수에 있어서의 적어도 25% 증가로 결정된다.
돌발을 갖는 환자의 비율을 각각의 중증도 그룹에 대해 각각의 방문 시 표로 작성할 것이다.
또한, 기준선으로부터 16 주차까지 치료 기간 동안 적어도 1 회 돌발을 경험한 환자의 비율을 각각의 중증도 그룹에 대해 표로 작성할 것이다.
실시예 9: 임상, 2 상 - 2A 상 시험으로부터의 첫 번째 HS 환자의 오리스밀라스트(화학식 I의 화합물) 치료에 대한 초기 반응.
방법: 실시예 8에 따름
환자: 겨드랑이, 서혜부 및 엉덩이에 중증의 HS를 갖는 34 세 남성. 환자는 어린 시절부터 흡연자였으며 HS, 여드름 또는 IBD의 가족력은 없었다. 환자는 이전에 테트라사이클린, 리팜피신-클린다마이신, 아달리무맙, 세쿠키누맙, 및 iv. 에르타페넴으로 치료받은 적 있으며 HS에 대해 효능이 없거나 일시적인 효능만 있었다.
환자는 1 주차에 10 mg 1 일 2 회부터 30 mg 1 일 2 회까지 오리스밀라스트 적정 후 계속해서 30 mg 1 일 2 회를 투여받았다. 평가는 기준선, 15 일차 및 57 일차에 국제 HS 중증도 점수(IHS4), 시각형 아날로그 통증 척도(VAS 통증), HS 특이적 삶의 질(HiSQOL), 피부과학 삶의 질 지수(DLQI), 의사 및 환자의 종합 평가, 및 혈액 샘플에 대해 수행하였다.
결과
환자는 조직 부종 및 통증의 감소뿐만 아니라 이동성 증가를 갖는 즉각적인 임상적 개선을 경험했다. 기준선으로부터 15 일차까지의 질환 활동성의 감소는 보편적으로 감지 가능했고 IHS4, VAS 통증, HiSQOL, DLQI에 대해 57 일차까지 내내 계속되었다: 표 17 및 도 4.
[표 17]
Figure pct00023
혈액 염증성 바이오마커의 감소 또한 기준선으로부터 57 일차까지 관찰하였다: C-반응성 단백질(89 대 84); 적혈구 침강 속도(94 대 88); 백혈구(14.0에서 11.5까지); 및 혈소판((14 일차에)402 대 365).
질환 활동성에 대한 의사의 종합 평가는 여전히 매우 중증이었다. 환자의 종합 평가는 15 일차에 매우 중증이었으나, 57 일차에 중증으로 감소했다.
결론
오리스밀라스트는, 종래의 HS 요법에 불응성인, 이러한 환자의 매우 중증의 HS에서 염증의 신속한 임상적 및 비임상적 개선을 유도하였다. 특히 환자는 HS와 관련된 부종 및 통증에서의 신속하고 뚜렷한 감소를 경험했다.
실시예 10: 임상, 2 상 - 2A 상 시험으로부터의 첫 번째 HS 환자의 오리스밀라스트 치료에 대한 초기 반응.
방법: 실시예 8에 따름
결과
실험이 진행 중이다. 실시예 8에 기술된 프로토콜에 따라 오리스밀라스트로 치료되는 시험에 등록된 첫 4 명의 HS 환자는, 이전의 생물학적 HS 치료에 반응하지-않았던 환자를 포함하여, HS에서 개선의 초기 징후를 나타냈다.
추가 구현예
본 발명은 다음의 번호 매겨진 조항에 의해 추가로 예시된다:
P1. 대상체에서 화농땀샘염(HS)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
[화학식 I]
Figure pct00024
.
P2. 경증 또는 중등도 HS를 갖는 대상체에서 질환의 진행을 방지하는 데 사용하기 위한, 조항 P1에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
P3. 조항 P1 또는 조항 P2에 있어서, 상기 치료는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 경구, 국소 및/또는 정맥내 투여를 포함하는 화합물.
P4. 조항 P1 내지 P3 중 어느 하나에 있어서, 치료는 적어도 4 주, 선택적으로 적어도 8 주 동안 투여되는 화합물.
P5. 조항 P1 내지 P4 중 어느 하나에 있어서, 치료는 20 주 이하, 선택적으로 16 주 이하 동안 투여되는 화합물.
P6. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 총 1 일 용량 120 mg 이하, 선택적으로 80 mg 이하를 투여하는 것을 포함하는 화합물.
P7. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 1 일 2 회 투여되는 화합물.
P8. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 10 내지 60 mg, 예를 들어 30 내지 40 mg의 용량을 투여하는 것을 포함하는 화합물.
P9. 임의의 전술된 조항에 있어서, 화합물은 변형-방출 제형 내에 포함되는 화합물.
P10. 임의의 전술된 조항에 있어서, 화합물은 경구 투여용으로, 선택적으로 정제 또는 캡슐 형태로 제형화되는 화합물.
P11. 조항 P1 내지 P9 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 국소 투여용으로 제형화되는 화합물.
P12. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 인간 또는 동물, 선택적으로 대상체는 인간인 화합물.
P13. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 경증 HS를 갖는 화합물.
P14. 조항 P1 내지 P12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 HS를 갖는 화합물.
P15. 조항 P1, 또는 조항 1에 종속될 때 조항 P3 내지 P12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중증 HS를 갖는 화합물.
P16. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 척추관절병증, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 동반 이환을 앓고 있는 화합물.
P17. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 이전에 항체 요법 또는 TNF-α 저해제로 치료받은 적이 없는 화합물.
P18. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 추가 요법과 조합하여 투여되는 화합물.
P19. 임의의 전술된 조항에 있어서, 추가 요법은 항-안드로겐 제제, 호르몬, 항생제(예를 들어 답손), 레티노이드, 항-염증 제제(스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증 제제 및 콜키신 포함), 진통제, 면역억제제, 항체, 수술, 메트포르민, 영양 보충제(예를 들어 징크 글루코네이트), TNF-a 저해제(예를 들어 아달리무맙), 및 IL-1 저해제(예를 들어 아나킨라), 항-IL-17 약물(예를 들어 세쿠키누맙), 및 항-IL-23 약물(예를 들어 리산키주맙), 및 항-IL-12/23 약물(예를 들어 우스테키누맙), 야누스 키나제(JAK) 저해제(예를 들어 토파시티닙), 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 화합물.
P20. 임의의 전술된 조항에 있어서, 상기 치료는 PDE4D 및/또는 PDE4B의 선택적 저해를 제공하고, 선택적으로 상기 치료는 PDE4D3 및/또는 PDE4B2의 선택적 저해를 제공하는 화합물.
1. 대상체에서 화농땀샘염(HS)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
[화학식 I]
Figure pct00025
.
2. 경증 또는 중등도 HS를 갖는 대상체에서 질환의 진행을 방지하는 데 사용하기 위한, 조항 1에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
3. 조항 1 또는 조항 2에 있어서, 상기 치료는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 경구, 국소 및/또는 정맥내 투여를 포함하는 화합물.
4. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 치료는 적어도 4 주, 선택적으로 적어도 8 주 동안 투여되는 화합물.
5. 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 치료는 20 주 이하, 선택적으로 16 주 이하 동안 투여되는 화합물.
6. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 총 1 일 용량 120 mg 이하, 선택적으로 80 mg 이하를 투여하는 것을 포함하는 화합물.
7. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 1 일 2 회 투여되는 화합물.
8. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 10 내지 60 mg, 예를 들어 30 내지 40 mg의 용량을 투여하는 것을 포함하는 화합물.
9. 임의의 전술된 조항에 있어서, 화합물은 변형-방출 제형 내에 포함되는 화합물.
10. 임의의 전술된 조항에 있어서, 화합물은 경구 투여용으로, 선택적으로 정제 또는 캡슐 형태로 제형화되는 화합물.
11. 조항 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 국소 투여용으로 제형화되는 화합물.
12. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 인간 또는 동물, 선택적으로 대상체는 인간인 화합물.
13. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 경증 HS를 갖는 화합물.
14. 조항 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 HS를 갖는 화합물.
15. 조항 1, 또는 조항 1에 종속될 때 조항 3 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중증 HS를 갖는 화합물.
16. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 척추관절병증, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 동반 이환을 앓고 있는 화합물.
17. 임의의 전술된 조항에 있어서, 대상체는 이전에 HS에 대한 생물학적 요법(예를 들어, 항체 요법 또는 TNF-α 저해제)으로 치료받은 적이 없는 화합물.
18. 조항 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 HS에 대한 생물학적 요법에 대해 반응하지 않거나 불응성인 화합물.
19. 임의의 전술된 조항에 있어서, 치료는 추가 요법과 조합하여 투여되는 화합물.
20. 임의의 전술된 조항에 있어서, 추가 요법은 다음으로부터 선택되는 화합물: 항-안드로겐 제제, 호르몬, 항생제(예를 들어 답손), 레티노이드, 항-염증 제제(스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증 제제 및 콜키신 포함), 진통제, 면역억제제, 항체, 수술, 메트포르민, 영양 보충제(예를 들어 징크 글루코네이트), HS에 대한 생물학적 요법(예를 들어 TNF-a 저해제(예를 들어 아달리무맙), IL-1 저해제(예를 들어 아나킨라), 항-IL-17 약물(예를 들어 세쿠키누맙), 항-IL-23 약물(예를 들어 리산키주맙), 또는 항-IL-12/23 약물(예를 들어 우스테키누맙)), 보체 C5a 저해제(예를 들어 아바코판), 야누스 키나제(JAK) 저해제(예를 들어 토파시티닙, INCB054707 또는 우파다시티닙), 루코트리엔 A4 가수분해효소 저해제(예를 들어 LYS 006), IRAK4 분해제(예를 들어 KT-474), IRAK4 저해제(예를 들어 PF-06650833), 티로신 키나제 2(TYK2) 저해제(예를 들어 PF-06826647) 또는 TYK2/JAK1 저해제(예를 들어 PF-06700841), 또는 이들의 임의의 조합으로부터.
21. 임의의 전술된 조항에 있어서, 상기 치료는 PDE4D 및/또는 PDE4B의 선택적 저해를 제공하고, 선택적으로 상기 치료는 PDE4D3 및/또는 PDE4B2의 선택적 저해를 제공하는 화합물.

Claims (27)

  1. 대상체에서 화농땀샘염(HS)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00026
    .
  2. 경증 또는 중등도 HS를 갖는 대상체에서 질환의 진행을 방지하는 데 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 통증의 감소에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. HS에 의해 유발되거나 이와 관련된 염증의 감소에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 경구, 국소 및/또는 정맥내 투여를 포함하는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 적어도 4 주, 선택적으로 적어도 8 주 동안 투여되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 20 주 이하, 선택적으로 16 주 이하 동안 투여되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 총 1 일 용량 120 mg 이하, 선택적으로 80 mg 이하로 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 1 일 2 회 투여되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 10 내지 60 mg, 예를 들어 30 내지 40 mg의 용량으로 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며;
    선택적으로 치료는 다음을 포함하는, 화합물:
    (i) 1 일 2 회 30 mg의 용량으로 화합물을 투여하는 것; 또는
    (ii) 1 일 2 회 40 mg의 용량으로 화합물을 투여하는 것.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구로 투여되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 변형-방출 제형 내에 포함되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 변형-방출 제형은 Ph. Eur. 2.9.3 장치(Apparatus) II 및 패들 속도 75 rpm을 사용하여 0.1N HCl 중 0.5% 소듐 도데실 설페이트 900 ml의 용해 매질에 둘 때 45 분 후에 약 11% 내지 약 65%의 평균 양의 화학식 I의 화합물 및 180 분 후에 80% 초과의 화학식 I의 화합물을 방출하는, 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 변형-방출 제형은 화학식 I, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 친수성 매트릭스 형성제를 포함하며;
    선택적으로 친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함하는, 화합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 변형-방출 제형은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및 15 w/w% 내지 25 w/w%의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함하는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구 투여용으로, 선택적으로 정제 또는 캡슐 형태로 제형화되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 국소 투여용으로 제형화되는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간 또는 동물, 선택적으로 대상체는 인간인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 경증 HS를 갖는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중등도 HS를 갖는, 화합물.
  21. 제1항, 제3항, 제4항 또는 제1항, 제3항 또는 제4항에 종속될 때 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중증 HS를 갖는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 척추관절병증, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 동반 이환을 앓고 있는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이전에 HS에 대한 생물학적 요법(예를 들어, 항체 요법 또는 TNF-α 저해제)으로 치료받은 적이 없는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 HS에 대한 생물학적 요법에 대해 반응하지 않거나 불응성인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 HS에 대한 추가 요법과 조합하여 투여되는, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, HS에 대한 추가 요법은 다음으로부터 선택되는, 화합물: 항-안드로겐 제제, 호르몬, 항생제(예를 들어 답손, 독시사이클린, 클린다마이신, 리팜핀 또는 카르바페넴), 레티노이드, 항-염증 제제(스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증 제제 및 콜키신 포함), 진통제, 면역억제제, 항체, 수술, 메트포르민, 영양 보충제(예를 들어 징크 글루코네이트), HS에 대한 생물학적 요법(예를 들어 TNF-a 저해제(예를 들어 아달리무맙, 또는 인플릭시맙), IL-1 저해제(예를 들어 아나킨라), 항-IL-17 약물(예를 들어 세쿠키누맙), 항-IL-23 약물(예를 들어 리산키주맙), 또는 항-IL-12/23 약물(예를 들어 우스테키누맙)), 보체 C5a 저해제(예를 들어 아바코판), 야누스 키나제(JAK) 저해제(예를 들어 토파시티닙, INCB054707 또는 우파다시티닙), 루코트리엔 A4 가수분해효소 저해제(예를 들어 LYS 006), IRAK4 분해제(예를 들어 KT-474), IRAK4 저해제(예를 들어 PF-06650833), 티로신 키나제 2(TYK2) 저해제(예를 들어 PF-06826647) 또는 TYK2/JAK1 저해제(예를 들어 PF-06700841), 또는 이들의 임의의 조합으로부터.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 PDE4D 및/또는 PDE4B의 선택적 저해를 제공하고, 선택적으로 상기 치료는 PDE4D3 및/또는 PDE4B2의 선택적 저해를 제공하는, 화합물.
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