CN115605201A

CN115605201A - 血管紧张素ii 2型受体激动剂的新用途

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Publication number: CN115605201A
Application number: CN202180035480.3A
Authority: CN
Inventors: C·J·达尔加德; J·劳德; R·巴塔
Original assignee: Vicore Pharma AB
Current assignee: Vicore Pharma AB
Priority date: 2020-03-23
Filing date: 2021-03-22
Publication date: 2023-01-13
Also published as: US20210290596A1; WO2021191592A1; US20210386712A1; CA3176108A1; US11123329B1; EP4125881A1; JP2023520323A

Abstract

提供了用于治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法中的N‑丁氧羰基‑3‑(4‑咪唑‑1‑基甲基苯基)‑5‑异丁基噻吩‑2‑磺酰胺或其药学上可接受的盐。这类损伤可能是由冠状病毒引起的，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒。N‑丁氧羰基‑3‑(4‑咪唑‑1‑基甲基苯基)‑5‑异丁基噻吩‑2‑磺酰胺缓解由这些病毒(包括2019年冠状病毒病或COVID‑19)引起的疾病的症状，如咳嗽、呼吸困难、肺炎、呼吸窘迫、呼吸衰竭和/或器官如肺、心脏或肾脏的纤维化，并且因此能够预防呼吸道病毒引起的发病和/或死亡。特别是，一项临床研究发现，与安慰剂相比，对于给药N‑丁氧羰基‑3‑(4‑咪唑‑1‑基甲基苯基)‑5‑异丁基噻吩‑2‑磺酰胺的患者，需要氧气治疗的COVID‑19患者的比例明显较低。

Description

血管紧张素II 2型受体激动剂的新用途

技术领域

本发明涉及一种已知化合物的新用途。

背景技术

病毒是一种非常小的有机体，其包含能够感染生物有机体的遗传物质(DNA或RNA)。

首先，病毒通常通过适当的粘附受体侵入并附着在活的宿主细胞上。然后它会通过进入受体进入细胞，之后它会繁殖产生更多的病毒颗粒(病毒粒子)，这些颗粒会附着并进入更多的易感细胞。

一般来说，病毒只感染一种类型的细胞，但可以通过多种方式传播，包括接触受感染的个体或其身体分泌物、动物(如节肢动物)或无生命的物体。病毒也可以通过吸入或吞咽传播。

一旦细胞被病毒感染，可能会通过杀死细胞或改变它们的功能而发生某种损伤或伤害，这可能反过来导致其它细胞的进一步和/或更快感染。

如果这种损伤足够严重，那么它通常会导致所谓的病毒性疾病。病毒性疾病有其自身公认的症状，这些症状可能因受试者而异。但这往往是导致怀疑存在病毒性感染的原因，然后可以通过适当的测试程序进行确认。

病毒性疾病的症状可能是病毒本身对细胞和/或组织造成损伤的直接结果，这有时会导致严重的疾病，在某些情况下会导致发病和/或死亡。

然而，症状也可能与病毒性感染后生物体的免疫防御***的反应相关联。如淋巴细胞和单核细胞的白细胞试图攻击和破坏侵入性病毒。这是身体免疫反应的一部分。免疫反应通常会导致患者感到不适或疲劳。如果患者的免疫***受到损害，或不足以有效防止病毒传播，这还可能导致严重的疾病、发病和/或死亡。

事实上，有许多不同类型的病毒会严重影响肺功能并导致呼吸道疾病。常见的呼吸道病毒包括冠状病毒(corona virus)(通常简称为“冠状病毒(coronavirus)”，如下文所用)、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、人偏肺病毒和肠道病毒。

冠状病毒是一组导致哺乳动物和鸟类疾病的相关病毒。目前已知的人冠状病毒有7种：

·严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)，

·严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2，以前称为“2019-nCoV”或“新型冠状病毒2019”)，是导致2019年冠状病毒病(COVID-19)的病毒，其中有许多遗传变异，

·人冠状病毒229E(HCoV-229E，人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)，

·人冠状病毒NL63(HCoV-NL63或纽黑文冠状病毒(New Haven coronavirus))，

·人冠状病毒HKU1，

·中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)，以前称为2012年新型冠状病毒，以及

·人冠状病毒伊拉斯谟医学中心/2012(HCoV-EMC/2012)。

在人类中，冠状病毒会引起通常轻微的呼吸道感染，但某些形式，例如SARS-CoV和SARS-CoV-2，可能是致命的，这被认为是由于不受控制的侵袭性有害肺部炎症和细胞凋亡(Fu等人,《中国病毒学(Virol.Sin.)》,35,266(2020))。

血管紧张素转换酶(ACE)是肾素-血管紧张素***(RAS)的核心成分，其将血管紧张素I转化为血管收缩剂血管紧张素II(Ang II)，已知其升高血压。因此，ACE抑制药物被广泛用于治疗心血管疾病，特别是高血压。

血管紧张素转化酶2(ACE2)是一种肽酶，其可催化血管紧张素I转化为九肽血管紧张素[1-9]以及血管紧张素II转化为七肽血管紧张素[1-7]。

肺泡上皮细胞是肺部冠状病毒感染的重要靶标(Miura和Holmes,《白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)》,86,1145(2009))。的确，在据报道，在人类肺组织中，83％的表达ACE2的细胞是肺泡上皮细胞(Zhao等人(2020),https://doi.org/10.1101/2020.01.26.91998 5和张等人，《重症监护医学(Intensive Care Med.)》,46,586(2020))。ACE2对用于治疗高血压的ACE抑制剂药物不敏感(Tipnis等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》,275,33238(2000))。

血管紧张素II受体1型受体(AT1R)是一种得到充分表征的血管紧张素受体。它介导Ang II诱导的血管收缩并调节醛固酮分泌，从而控制血压。AT1R阻滞剂(ARB)是用于治疗例如高血压和糖尿病肾病的药物。

已知SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒都通过ACE2结合并进入其靶细胞(参见例如Zhang等人，同上和Zhou等人,《自然(Nature)》,579,270(2020))。

正如Fang等人最近在《柳叶刀呼吸医学(Lancet Respir.Med.)》,8,e21(2020)中总结的那样，COVID-19患者最独特的合并症是糖尿病和高血压。如上所述，后一种合并症通常用ACE抑制剂和/或ARB治疗。

在接受ACE抑制剂和/或ARB治疗的患者中，ACE2的表达显著增加，预计这会促进SARS病毒的感染。因此，Fang等人，同上建议用ACE2刺激药物治疗例如糖尿病和高血压患者可能会增加发生严重和致命的SARS感染如COVID-19的风险。

尽管在世界卫生组织对现有证据进行的快速审查中在某种程度上解决了这一问题，该审查得出的结论是(2020年5月7日)这类患者可能不会面临更高的COVID-19不良预后风险，但值得注意的是这些关切仍在继续表达。例如，参见Diaz,《旅行医学杂志(Journalof Travel Medicine)》,2020,1-2,doi:10.1093/jtm/taaa041,Hoffmann等人,《细胞(Cell)》,181,1(2020)和Gnanenthiran等人,《英国医学杂志(BMJ Open)》2021；11:e043625.doi:10.1136/bmjopen-2020-043625。后一份出版物最近由包括RAS专家在内的全球专家库撰写，他们建议对临床试验进行荟萃分析，以改进有关ACE抑制剂和/或ARB治疗是否应在COVID-19中开始、继续或停止的临床确定性和决策。

当被AT2R激动剂激活时，血管紧张素II 2型受体(AT2R或AGTR2)介导抗炎、抗纤维化、抗增殖和血管舒张活性(参见例如Verdonk等人,《研究药物的专家意见(ExpertOpin.Investig.Drugs)》21,501(2012)。

AT2R受体的激活也被理解为增强ACE2的表达和活性，其方式与ACE抑制剂和/或ARB相似(Zhu等人,《美国生理学杂志-心脏和循环生理学(Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.)》309,H827(2015)。它也被Cui等人在《预刊本(Preprints)》(2020),https://doi:10.20944/preprints202002.0194.v1的一篇论文中报道，AT2R可能以与ACE2类似的方式促进2019-nCoV进入人体细胞。

Imai等人(《自然》,436,112(2005))报道了AT2R阻滞剂对肺伤害的非病毒刺激后的疾病进展没有作用，这表明AT2R的明显保护作用与任何AT2R激动剂激活无关。也已在囊性纤维化(CF)模型中证明，阻断(而不是刺激)AT2R可防止CF表现，即减少ATR2信号传导对CF肺功能有益(Darrah等人,《囊性纤维化杂志(Journal of Cystic Fibrosis)》18,127(2019)。同样，AT2R的阻断也已显示显著减少化学诱导的肺部炎症(Waseda等人,《呼吸研究(Respiratory Research)》,9,43(2008))。

国际专利申请WO 2002/096883描述了作为血管紧张素II受体激动剂的咪唑基、***基和四唑基噻吩磺酰胺及其衍生物的制备。所述文献中描述的化合物(作为实例1)是化合物21(N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺)；下文‘C21’。C21作为选择性AT2激动剂从一组约20种相关类似物中选择用于临床开发。其现在正处于治疗AT2相关病症的临床开发中，包括特发性肺纤维化(IPF)(参见，例如国际专利申请WO2016/139475)。

正如Zhu等人，同上报道的，关于不同的选定AT2R激动剂CGP42112，C21已被证明可增加AT2R本身和ACE2的表达(在C21的案例在发炎的肺组织中；Bruce等人,《英国临床药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)》,172,2219(2015))。

尽管包括SARS-CoV和SARS-CoV-2在内的呼吸道病毒可能导致严重疾病甚至有时是致命的机制仍然知之甚少，但如上所述，COVID-19(至少)被认为是通过不受控制的肺部炎症和细胞凋亡传播的(Fu等人，同上)。C21和其它AT2R激动剂CGP42112均已显示诱导细胞凋亡(Chamoux等人,《临床内分泌学与代谢杂志(J Clin Endocrinol Metab)》,84,4722(1999)；Ito等人,《肿瘤标靶(Oncotarget)》,9,13859,(2018))。

此外，在急性肺伤害模型中发现C21不会改善肺气体交换或具有其它相关的有益临床效果(Menk等人,《炎症研究杂志(J.Inflamm.Res.)》,11,169(2018))。

尽管如此，在2020年初迅速发展的全球COVID-19大流行期间，我们审查并重新评估了一些以前未发表的与C21相关的数据，这些数据表明它以剂量依赖性方式降低了人类小气道上皮细胞中E-钙粘蛋白的表达。E-钙粘蛋白是一种钙依赖性上皮细胞粘附分子，已知在宿主细胞结合和病毒进入细胞水平上在病毒感染中起关键作用(Hu等人,《细胞与感染微生物学前沿(Front.Cell.Infect.Microbiol.)》,10,第74篇文章(2020))。

这些数据在本文中首次报道，使我们得出结论，尽管它有可能增加ACE2水平，并且存在与这样做相关的真正临床问题，但C21的这种E-钙粘蛋白下调可能会抑制SARS-CoV-2结合和进入相关细胞。通过破坏病毒感染细胞的机制，C21可能会进一步阻止疾病的进展，从而导致不太严重的症状。

令人惊讶的是，我们发现C21确实有对人体气道上皮的有益作用，并在临床环境中保护患者免于SARS病毒诱导的肺上皮损伤和功能障碍。

特别是，如本文进一步描述，在在COVID-19患者中进行的双盲安慰剂对照临床研究中，我们发现，非常令人惊讶地，C21不仅能够消除或预防严重呼吸道病毒性疾病的发展，而且它似乎能够促进这些疾病的加速消退。

特别是，发现与安慰剂相比，给药C21的患者对氧气治疗的需求显著降低。在C21组中也发现需要机械通气的患者数量有所减少。

发明内容

根据本发明，提供了C21或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法。

组织损伤包括相关组织和/或包含它们的细胞的伤害和/或功能障碍。相关组织包括呼吸道(例如粘膜)组织，尤其是肺组织。因此，相关组织包括呼吸道上皮，它滋润气道并防止病原体，如病毒入侵。

可提及的呼吸道病毒包括流感病毒，更具体地，冠状病毒，如上文提及的那些冠状病毒，包括SARS冠状病毒，如SARS-CoV，尤其是SARS-CoV-2。

通过“治疗”组织损伤，我们包括C21及其盐不仅可以对由这种病毒引起的呼吸道组织损伤产生有益作用，而且还可以预防和/或减轻在其它情况下会由呼吸道中的病毒引起的损伤，这种情况发生在相关病毒进入例如呼吸道中的上皮细胞时。

下文描述的数据表明，C21及其盐可进一步促进这类呼吸组织损伤和/或伤害的加速消退，并因此加速呼吸道疾病的消退，其中C21及其盐能够恢复肺功能和/或呼吸功能。

因此，为避免疑义，组织损伤的“治疗”包括这类损伤的治疗性、症状性和姑息性治疗，以及原则上预防这类损伤，或在这类损伤的诊断检查期间(即，如果怀疑)。更重要的是，C21及其盐可以消除或预防由这类组织损伤引起的疾病和/或这类损伤或疾病的症状的发展。

在这方面，C21及其盐可以治疗正在或已经由呼吸道病毒引起的疾病(即如流感等疾病以及急性肺伤害(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，具体地SARS，并且更具体地COVID-19)及其后遗症和/或阻止所述疾病的进展。

C21及其盐还可以治疗和/或预防正在或已经由这类病毒引起的损伤，包括治疗和/或预防这类呼吸道疾病的症状，所述症状包括咳嗽、呼吸困难、呼吸窘迫(表现为例如需要补充/增补氧气(可以通过面罩或经由鼻插管(高流量或其它方式)给药)和/或机械通气/体外膜氧合)、呼吸衰竭和/或肺炎，这可能直接发生(病毒性肺炎)和/或间接发生(继发性细菌感染引起的细菌性肺炎，这在流感中很常见)。

这类症状还可能包括肺和其它器官(如心脏和肾脏)的纤维化。已知这种纤维化是许多COVID-19患者的一个特殊问题，并且可能由包括炎症在内的多种因素中的一种或多种引起。

在这方面，C21及其盐可以预防呼吸道病毒诱导的发病和/或死亡或阻止其进展，并且C21可以治疗上述任何慢性症状和/或阻止其发展。

下文描述的数据表明，C21及其盐可以在呼吸道病毒感染阳性诊断后的任何时间(包括此后尽快)开具处方，以预防上述症状和/或其严重程度。

可提及的C21的盐包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。可通过常规手段形成这类盐，例如通过任选地在溶剂中或在盐不可溶的介质中，使游离化合物与一当量或多当量的适当的酸或碱反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成。盐还可以通过例如使用适合的离子交换树脂，将呈盐形式的活性成分的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。优选的C21盐包括酸加成盐，如HCl盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐；和碱金属盐，如钾盐，或优选地钠盐。

尽管C21及其盐本身可能具有生物活性，但某些C21的药学上可接受的(例如“受保护的”)衍生物可能存在或制备，所述衍生物可能不具有这种活性，但可以给药并随后在体内代谢形成C21。因此，这类化合物(可能具有某些生物活性，只要这类活性明显低于C21的活性)可被描述为C21的“前体”或“前药”。

如本文所用，对前体或前药的提及将包括在给药后，在预定时间内以实验可检测的量形成C21的化合物。C21的所有前体和前药都包括在本发明的范围内。

根据本发明的另一方面，提供医学治疗如上文所定义的呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法，所述方法包含向需要这类治疗的受试者给药C21或其药学上可接受的盐。

“受试者”(在本文中可以与“患者”互换使用)包括鸟类，尤其是哺乳动物(尤其是人类)受试者和/或患者。人类患者包括成人患者以及儿童患者两者，后者包括年龄至多约24个月的患者、年龄约2到约12岁的患者以及年龄约12到约16岁的患者。出于本发明的目的，年龄超过约16岁的患者可以被视为成人。这些不同患者群体可以给予不同剂量的C21或其盐。

根据本发明，优选地向成年患者/受试者，更特别是以下受试者给药C21或其药学上可接受的盐：约20岁以上，如约30岁以上，包括约40岁以上，更优选约50岁以上，尤其是约60岁以上，特别是约70岁以上，更特别是约80岁以上。

进一步优选地向患有以下一种或多种潜在医学病状的患者/受试者(无论这类受试者是否处于上述年龄组中的一个)给药C21或其药学上可接受的盐：

·慢性(长期)呼吸道疾病，如肺纤维化、肺动脉高压、肺动脉高压、哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿或支气管炎

·慢性心血管(例如心脏病)疾病，如心力衰竭、心房颤动或高血压

·慢性肾病

·慢性肝病，如肝炎

·慢性神经***病状，如帕金森病(Parkinson's disease)、运动神经元病、多发性硬化症，学习障碍或脑瘫

·糖尿病

·患者脾脏的问题-例如，镰状细胞疾病或脾脏已被切除

·由于某些病状，如HIV和AIDS，或药物，如类固醇药片或化疗而导致免疫***减弱

·肥胖(例如体重指数(BMI)为40或以上)

·怀孕

如上所述，下文描述的结果表明，C21对呼吸道病毒感染、呼吸道病毒诱导的细胞和/或组织损伤、可能由这类损伤引起的呼吸道病毒疾病(及其症状)，和/或由病毒感染直接或间接诱发的这类严重疾病的长期生理作用具有广泛的活性。

在这方面，根据本发明的几个其它方面，提供了一种治疗和/或预防一种或多种以下病状的方法：

·例如SARS-CoV-2感染(PASC)的急性后遗症，如所谓的“长期COVID(longCOVID)”、“慢性COVID综合征”(CCS))和/或“长期COVID(long-haul COVID)”；

·急性肾伤害和/或慢性肾病；

·呼吸***疾病，如肺纤维化、肺高压、肺动脉高压、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿和/或支气管炎；和

·心血管疾病，例如心肌梗塞、心力衰竭、心房颤动、高血压或血栓形成和/或例如心脏、肺和/或脑中的栓塞，

所有这些都可以由呼吸道病毒(例如SARS-CoV-2)直接或间接诱导，所述方法包含向需要这种治疗和/或预防的受试者给药C21或其药学上可接受的盐。

根据本发明，C21和其药学上可接受的盐可以包含一种或多种相关化合物的药物配制物的形式，以一种或多种药学上可接受的剂型局部或全身给药，例如口服、静脉内或动脉内(包括通过血管内和其它血管周围装置/剂型(例如，支架))、肌内、经皮肤、皮下、经粘膜(例如，舌下或经颊)、直肠、***内、皮内、经皮、经鼻(包括经鼻胃)、经肺(例如，气管或支气管)，经由例如吸入，经由例如干粉吸入器吸入干粉或经由例如喷雾吸入气雾剂，外用，或通过任何其它肠胃外途径。

因此可以通过全身给药C21及其药学上可接受的盐来诱导治疗，例如通过口服给药(例如如下文所述)、通过肠胃外途径(例如通过注射)或通过肺部给药，例如，如国际专利申请WO 2020/095042(PCT申请第GB 2019/053137号)描述。

C21及其药学上可接受的盐的其它递送方式包括局部给药。在这类给药方式中，本发明的化合物可能被吸收到全身循环中，或本发明的化合物可以在给药部位(例如呼吸道粘膜)局部起作用。

在住院和非住院患者(门诊患者)中，经由吸入和/或特别是口服给药C21/其盐可以方便地进行；在表现出相关呼吸***疾病早期(例如症状前和/或症状轻微的患者)和/或晚期(包括更严重)阶段的患者中(包括，在口服给药的情况下，在这类患者需要机械治疗之前)；以及在可能预期或怀疑感染时(以预防性方式)。

C21及其盐经鼻胃给药或经由雾化给药也可用于在呼吸***疾病后期给药C21的情况下，例如在需要住院治疗、补充氧合的患者中，特别是在需要重症监护(包括机械通气)和/或体外膜氧合的患者中。

C21及其药学上可接受的盐通常以与(例如药学上可接受的)佐剂、稀释剂或载体混合的一种或多种配制物的形式给药，其可以根据预期的给药途径和标准进行选择药学实践。可接受载体可以对活性化合物呈化学惰性，并且在使用条件下可具有有限(或优选地没有)有害的副作用或毒性这类载体还可以赋予活性成分的立即释放或改良释放。

合适的药物配制物可商购，或根据在文献(例如Remington《药学科学与实践(TheScience and Practice of Pharmacy)》，第22版，医药出版社(Pharmaceutical Press)(2012)和Martindale-《完全药物参考(The Complete Drug Reference)》，第38版，医药出版社(2014))以及其中提及的文件中描述的技术进行制备，所述全部文件中的相关公开内容据此以引用方式并入。

否则，包括C21和其药学上可接受的盐的合适配制物的制备可由技术人员使用常规技术非发明性地实现。

根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含C21或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，如佐剂、稀释剂或载体，所述组合物被包装并且提出用于治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法。

活性成分的给药可以是连续的或间歇的。

给药方式也可以通过给药的时间和频率来确定，但也取决于所述病状的严重程度，或取决于治疗的需要。

配制物中活性成分的量将取决于和/或可以根据呼吸道病毒诱导的组织损伤的严重程度或对这种严重程度的预期以及待治疗的受试者进行选择，但可以由技术人员确定。

无论如何，从业者或其它技术人员将能够常规地确定最适合个体受试者的实际剂量。本文所提及的剂量在一般情况下是示例性的；当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且这类剂量范围都处于本发明的范围内。

关于(例如)呼吸道病毒诱导的组织损伤的急性治疗，C21或其盐的剂量可以每天给药一次至四次(例如1至3次)，持续最多三个月(例如两个)，例如一个月，包括最多三周，例如最多一周，如4天或3天。这类治疗期可以酌情重复。

在出现上文所述的一种或多种慢性症状的情况下，例如肺和其它内部器官的纤维化，除了和/或代替上述急性给药外，可以连续和/或根据需要/要求用C21或其盐进行治疗。

成人受试者(平均体重，例如70kg)中合适的C21每日口服剂量(以游离碱计)可高达约600毫克，包括约400mg和约200mg(例如约100mg)，并且不低于超过约50mg。

在任何情况下，在本发明的上下文中，向哺乳动物，特别是人给药的剂量应足以在合理的时间范围(如前文所述)内对受试者产生反应效果。本领域技术人员将认识到，确切的剂量和组合物以及最合适的递送方案的选择也将受到尤其配制物的药理学性质、接受者的身体状况，包括待治疗个体的年龄、状况、体重、性别和反应，以及疾病的性质、阶段和/或严重程度和受试者之间的基因差异的影响。

在本文所述的用途和方法中，C21及其盐还可以与一种或多种用于治疗患有病毒感染和/或由此引起的疾病症状的患者的治疗剂组合。

根据本发明，可与C21结合使用的治疗剂包括针对病毒感染的各种应用标准治疗，包括抗病毒药物(例如奥司他韦、瑞德西韦、法维拉韦、西美普韦、达卡他韦、索非布韦、利巴韦林、乌米诺韦、洛匹那韦、利托那韦、洛匹那韦/利托那韦(Kaletra；AbbVie Deutschland公司)、替考拉宁、巴瑞替尼(Olumiant；礼来(Eli Lilly))、鲁索替尼(Jakavi；诺华(Novartis))、托法替尼(Xeljanz；辉瑞(Pfizer))、TMPRSS2抑制剂、卡莫司他和甲磺酸卡莫司他、Actembra(罗氏(Roche))、TZLS-501、AT-100(rhSP-D)、OYA1(OyaGen9)、BPI-002(BeyondSpring)、NP-120(Ifenprodil；Algernon Pharmaceuticals)、Galidesivir(Biocryst Pharma)、REGN3048-3051和Kevzara(SNG001；Synairgen Research)、抗炎剂(例如NSAID，如布洛芬、酮咯酸、萘普生等)、秋水仙碱以及氯喹、羟氯喹、干扰素(例如干扰素β、干扰素β-1a)、托珠单抗(Actma)、来那度胺、泊马度胺和沙利度胺)、镇痛剂(例如扑热息痛或阿片类药物)、镇咳剂(例如右美沙芬)、疫苗接种(例如INO-4800，来自InovioPharmaceuticals和北京艾棣维欣生物技术有限公司(Beijing AdvaccineBiotechnology)，如果可获得的话)，抗体疗法(例如LY-CoV555/LY-CoV016(巴尼韦单抗(bamlanivimab)和埃特司韦单抗(etesevimab))、LY-CoV555(巴尼韦单抗，礼来)、REGN-COV2(卡西瑞单抗(casirivimab)和伊德维单抗(imdevimab))、REGN3048-3051、TZLS-501、SNG001(Synairgen)、依库珠单抗(Soliris；Alexion Pharmaceuticals)、雷夫利珠单抗(ravulizumab)(Ultomiris；Alexion Pharmaceuticals)、仑兹鲁单抗(lenzilumab)、leronlimab、托珠单抗(tocilizumab)(Actemra；Roche)、沙利鲁单抗(Kevzara；RegeneronPharma)和Octagam(Octapharma))，和/或从感染SARS-CoV或SARS-CoV-2的人的血液中提取抗体进行被动抗体治疗，包括COVID-19恢复期血浆(CCP)。

可以提及的其它治疗剂包括抗纤维化剂(例如尼达尼布，特别是吡非尼酮)、维生素(例如维生素B、C和D)和粘液溶解剂，例如乙酰半胱氨酸和氨溴索。

根据本发明可与C21或其盐结合使用的其它治疗剂包括皮质类固醇。皮质类固醇包括天然存在的皮质类固醇和合成皮质类固醇。

可提及的天然存在的皮质类固醇包括皮质醇(氢化可的松)、醛固酮、皮质酮、可的松、孕烯醇酮、孕酮，以及皮质类固醇生物合成中的天然存在的前体和中间体，以及天然存在的皮质类固醇的其它衍生物，例如11-脱氧皮质醇、21-脱氧皮质醇、11-脱氢皮质酮、11-脱氧皮质酮、18-羟基-11-脱氧皮质酮、18-羟基皮质酮,21-脱氧可的松、11β-羟基孕烯醇酮、11β,17α,21-三羟基孕烯醇酮、17α,21-二羟基孕烯醇酮、17α-羟基孕烯醇酮、21-羟基孕烯醇酮、11-酮孕酮、11β-羟基孕酮、17α-羟基孕酮和18-羟基孕酮。

可提及的合成皮质类固醇包括氢化可的松型(A组)的那些，如醋酸可的松、氢化可的松醋酸酯、醋酸氢化可的松、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、替可的松和新戊酸替考皮质醇、***龙、甲基***龙、***、氯***、氯泼诺，二氟泼尼酯、氟氢可的松、氟轻松、氟哌隆、氟***龙、氯替泼诺、泼尼卡酯和曲安西龙；丙酮化物和相关物质(B组)，如安西奈德、布***、***、氟轻松西托奈德、氟轻松、哈西奈德、曲安奈德、环索奈德、地氟扎可特、福莫克他、氟尼缩松、氟尼缩松和醋酸氟轻松，(β)米松型(C组)，如

倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松和戊酸倍他米松、***、氟可龙、卤米松、莫米松和糠酸莫米松、阿氯米松和二丙酸阿氯米松、氯倍他索和丙酸氯倍他索、氯倍他松和丁酸氯倍他松、氯可托龙、去羟米松、双氟拉松、二氟可龙、氟氯龙、氟米松、氟可汀、氟泼尼汀和醋酸氟泼尼啶、氟替卡松、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松、甲泼尼龙、帕拉米松、泼尼啶、利美索龙和乌洛倍他索；孕酮型的那些，如氟孕酮、氟米龙、甲羟松和醋酸普贝地龙和孕酮衍生物(孕激素)，如醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮和醋酸孕酮；以及其它皮质类固醇，如可的伐唑和6-甲基-11β,17β-二羟基-17α-(1-丙炔基)雄甾-1,4,6-三烯-3-酮。

优选的皮质类固醇，包括可的松、***、***龙、甲泼尼龙和，尤其，***。

此外，可与C21或其盐结合使用的治疗剂包括H2受体阻滞剂、抗凝剂、抗血小板药物，以及他汀类药物、抗微生物剂和抗过敏/抗哮喘药物。

可提及的H2受体阻滞剂包括法莫替丁。可提及的抗凝剂包括肝素和低分子肝素(例如贝米肝素、那屈肝素、瑞维肝素、依诺肝素、帕肝素、舍托肝素、达肝素、亭扎肝素)；直接作用的口服抗凝剂(例如达比加群、阿加曲班、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、贝曲沙班、达沙班、奥美沙班、来沙班、艾瑞沙班、水蛭素、来匹卢定和比伐卢定)；香豆素型维生素K拮抗剂(如香豆素、醋硝香豆素、苯丙香豆素、阿托门汀和苯茚二酮)和Xa因子的合成五糖抑制剂(如磺达肝素、艾德拉肝素和伊德拉比奥肝素)。可能提到的抗血小板药物包括不可逆的环氧合酶抑制剂(例如阿司匹林和三氟柳)；二磷酸腺苷受体抑制剂(例如坎格瑞洛、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和噻氯匹定)；磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)；蛋白酶激活受体1拮抗剂(例如沃拉帕沙)；糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(例如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)；腺苷再摄取抑制剂(例如双嘧达莫)；和血栓素抑制剂(如特鲁曲班、雷马曲班、塞拉曲司和匹可胺)。可能提到的他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀。可能会提到的抗菌剂包括齐红霉素、头孢曲松、头孢呋辛、强力霉素、氟康唑、哌拉西林、他唑巴坦和替考拉宁。可能会提到的抗过敏/抗哮喘药包括扑尔敏、左西替利嗪和孟鲁司特。

尽管不是病毒感染的标准治疗方法，但如前所述，有人担心某些治疗剂可能会增加发生严重和致命的SARS感染的风险，例如COVID-19(参见Fang等人，同上)。在这方面，C21及其盐也可以与抗高血压药物，如ARBs(例如阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦)和ACE抑制剂(例如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利)结合使用。

受试者可能(和/或可能已经)接受一种或多种上述任何其它治疗剂，我们的意思是在C21/盐治疗之前、除其之外和/或在其之后接受处方剂量的一种或多种其它治疗剂。

当C21/盐与上文所提及的这类其它治疗剂“组合”时，活性成分可以在相同的配制物中一起给药，或在不同的配制物中分别(同时或依次)给药。

这类组合产物提供了C21/盐与其它治疗剂的结合给药，并且因此可以作为单独的配制物存在，其中那些配制物中的至少一种包含C21/盐，并且至少一种包含其它治疗剂，或可以作为组合制剂(即调配的)存在(即作为包括C21/盐和其它治疗剂的单一配制物存在)。

因此，进一步提供了：

(1)药物配制物，其包括C21或其药学上可接受的盐；可用于治疗病毒感染的治疗剂；和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体(所述配制物在下文中称为“组合制剂”)；和

(2)包含以下组分的套装试剂盒：

(A)药物配制物，其包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体掺合的C21或其药学上可接受的盐；和

(B)药物配制物，其包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体掺合的用于治疗病毒感染的治疗剂，

所述组分(A)和(B)各自以适合与另一种组分结合给药的形式提供。

因此，这种组合的制剂和套装试剂盒可用于治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤。

在某些情况下，这些额外的治疗剂，包括一些可用于治疗病毒感染的治疗剂，可被称为与特定呼吸道病毒病状相关的“护理标准”。术语“护理标准”将被技术人员理解为包括临床医生应该和/或预期将遵循的针对某些类型的患者、疾病和/或临床情况的治疗过程。在某些新的或难以理解的病状中，如COVID-19，护理标准可能会随着时间的推移而改变和/或发展。

根据本发明的进一步方面，提供了一种制造如上定义的套装试剂盒的方法，所述方法包含使如上定义的组分(A)与如上定义的组分(B)相关联，从而使这两种组分适合于彼此结合给药。

如上所述，关于将两个组分相互‘相关联’，我们包括，所述套装试剂盒的组分(A)和(B)可以：

(i)作为单独的配制物(即彼此独立地)提供，随后将它们一起以在组合治疗中相互结合使用；或

(ii)被包装并作为“组合包”的单独组分一起呈现，以在组合治疗中彼此结合使用。

因此，进一步提供了套装试剂盒，所述套装试剂盒包含：

(I)如本文定义的组分(A)和(B)中的一种；连同

(II)将所述组分与两个组分中的另一个组分结合使用的说明。

为了提供重复投药，本文所描述的套装试剂盒可包含多于一种的包括适当量/剂量的C21/盐的配制物，和/或多于一种的包括适当量/剂量的其它治疗剂的配制物。如果存在多于一种的配制物(包含任何一种活性化合物)，这类配制物可以是相同的，或在任何一种化合物的剂量、化学组成和/或物理形式方面可以不同。

关于如本文所描述的套装试剂盒，通过“结合给药”，我们包括在相关病状的治疗过程中依次、分别和/或同时给药包含C21/盐和其它治疗剂的相应的配制物。

因此，就根据本发明的组合产物而言，术语“结合给药”包括组合产物的两种组分(C21和另一种药剂)一起给药(任选地重复)，或在时间上足够接近地给药，以使得在相关病状的治疗过程中能够比在包含C21/盐的配制物或者包含适用于治疗病毒感染的其它试剂的配制物在没有其它组分的情况下在相同的治疗过程中单独给药(任选重复地)的情况下对患者产生有益效果更大。确定组合是否在治疗方面或过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗和/或预防的病状，但是可由技术人员常规地实现。

进一步，在根据本发明的套装试剂盒的上下文中，术语“结合”包括两种配制物中的一种或另一种可以在给药另一种组分之前、之后和/或同时给药(任选地重复)。当在此上下文中使用时，术语“同时地给药”和“同时给药”包括C21和其它治疗剂的个体剂量在彼此48小时(例如，24小时)内给药。

在本发明的另一方面，提供了一种制备如上文所定义的组合制剂的方法，所述方法包含使C21或其药学上可接受的盐，用于治疗病毒感染的治疗剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂结合。

在本文中不管在何处使用词语“约”，例如在数值或量(例如活性成分的浓度和/或剂量)、年龄等的情况下使用词语“约”，应理解这种变量是近似值，并且因此，可从本文指出的数值变化±10％，例如±5％，并且优选地±2％(例如±1％)。在这方面中，术语“约10％”意味着例如数值10的约±10％，即在9％与11％之间。

C21的优点是它比目前对呼吸道病毒感染和由此引起或可能引起的(例如严重)疾病(例如上文所提到的那些)的治疗更有效、副作用少得多和/或安全得多。

本文所述的用途和方法还可具有以下优点：无论是用于治疗病毒诱导的组织损伤、病毒感染和/或病毒性疾病，还是其它，相比于现有技术中已知的类似方法(治疗)，在治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤时，它们对于受试者而言可能更方便、更有效、毒性更小、活性范围更广、更强、产生的副作用更少、或它们可能具有其它有用的药理学特性。

本发明通过以下实例说明，其中图1示出在接受安慰剂或100mg C21口服超过7天的COVID-19患者中进行的临床试验中随着时间的推移需要补充氧气。

实例1

C21在体外人气道上皮细胞试验中的作用

使用人类疾病模型

平台(纤维化组)研究C21对E-钙粘蛋白表达的作用，并在人类小气道上皮细胞加肺成纤维细胞(SAEMyoF)测定中进行基于ELISA的蛋白质生物标志物检测(由美国加利福尼亚州弗里蒙特(Fremont,CA,USA)的Eurofins DiscoverX公司提供的服务)。E-钙粘蛋白是一种钙依赖性上皮细胞粘附分子，已被认为有助于疾病进展(Gabrowska和Day，《生物科学前沿(Front.Biosci.)》(Landmark编),17,1948(2014))，并且还在宿主细胞结合和病毒进入细胞的水平上在病毒感染中发挥关键作用(参见Hu等人，《细胞与感染微生物学前沿》,10,第74篇文章(2020),https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00074)。

发现C21剂量依赖性地降低E-钙粘蛋白水平。在10μM C21的情况下，E-钙粘蛋白的相对表达水平(表示为C21/媒剂对照比的对数)为-0.0476。较低浓度的C21(0.37、1.1和3.3μM)不会降低E-钙粘蛋白。

实例2

体外细胞试验I

使用科学文献中描述的适当方法在体外研究SARS病毒细胞进入和/或复制，例如Struck等人,《抗病毒研究(Antioviral Research)》,94，288(2012)，Walls等人,《细胞》180,1(2020)和/或Zhou等人,《自然》,579,270(2020)中所描述。也可以使用其它相关/等效的细胞类型(包括肺泡上皮II型(ATII)细胞)和测量病毒细胞进入和/或复制的方法。在细胞暴露于不同量的病毒之前和/或期间，细胞与不同浓度(例如从0.1nM至1mM)的C21一起培育持续不同的时间段。

实例3

体外人IPF肺组织试验

实验由英国盖茨黑德(Gateshead,United Kingdom)FibroFind有限公司执行。

使用来自移植的患病(特发性肺纤维化)人肺组织的精密切割肺片(PCLuS)。PCLuS由肺移植时收集的移植的人肺组织制备。将PCLuS静置48小时，以在实验开始前结束切片后的压力期。将PCLuS在存在或不存在10μM的Alk5抑制剂SB-525334(西格玛(Sigma)，#S8822)的情况下培养，所述抑制剂为一种强效激活素受体样激酶(ALK5)/I型TGFβ-受体激酶抑制剂。此外，在单独的孔中，将PCLuS在存在不同浓度(0.01、0.1、1和/或10μM)的C21的情况下培养。

将PCLuS培养上清液(每组n＝4-6)每天收集并快速冷冻以量化在48、96和144小时的促纤维化生长因子转化生长因子-β1(TGF-β1))，所述量化使用R&D DuosetELISA试剂盒和/或夹心ELISA(来自例如Abcam和/或瑞生科技(RayBioTech))来进行。

发现C21在96和144小时剂量依赖性地减少PCLuS中TGF-β1的释放，C21的最大抑制作用在96小时时为49％，在144小时时为61％。C21的抑制作用大于用Alk5抑制剂作为阳性对照处理后的抑制作用。

实例4

评估C21在SARS-CoV-2病毒感染患者中的安全性和有效性的临床试验(I)

这是一项评估C21(每天100-400mg，包括200mg)安全性和有效性的临床研究。

研究的主要目标/终点是评估C21在感染SARS-CoV-2病毒的参与者中的安全性和有效性。

C21有效性的评估尤其通过以下方式确定：

·改善与疾病相关的体征、症状、生活质量、表现和/或并发症，包括发烧、肺和/或心脏功能、血氧张力/缺氧、咳嗽、呼吸急促、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、其它微生物引起的继发性肺炎和/或患者和/或临床医生报告的生活质量(QoL)结果测量；

·住院时间；

·需要有创和/或无创通气；

·炎症、免疫反应和/或感染的替代标志物，包括射线照相、超声波、磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)和/或其它成像方式；

·确定疾病严重程度的综合测量和/或顺序量表，例如临床恢复时间和/或序贯器官衰竭评估评分(SOFA评分)；

·病毒滴度和/或血清转化；

·发病和/或死亡；

·和/或对相关生物标志物的作用，包括上皮损伤/功能障碍的生物标志物(包括MMP7、GDF15、CA125、CEA、CA19-9、细胞角蛋白18CCL18、表面活性蛋白-D和/或CYFRA-21-1)，以及全身炎症、免疫反应和/或感染的生物标志物，包括C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、血液白细胞和/或抗体。

纳入试验的受试者是那些通过聚合酶链反应(PCR)测试(或为此目的的其它相关/等效测试)确诊为SARS-CoV-2感染的受试者、已暴露于SARS-CoV-2的受试者，和/或疑似感染SARS-CoV-2的有症状受试者。

其它纳入标准由申办者与研究者一起详细定义。同样，排除标准由申办者与研究者一起详细定义，并且可能包括尤其满足以下情况的受试者：

·曾参加过任何其它针对SARS-CoV-2感染或COVID 19病的实验性治疗的临床试验；

·筛查时需要机械通气；

·BMI>32或<18；

·患有并发呼吸道疾病，如哮喘、COPD或间质性肺病；

·在首次剂量给药前30天内曾使用了已知会长期改变药物吸收或消除过程的药物；

·在过去3个月内曾参加过涉及试验药物或上市药物给药的临床研究；

·患有研究者认为会干扰结果评估或对研究受试者构成健康风险的疾病；

·患有血清肝炎或者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎抗体的携带者；

·HIV抗原和/或抗体检测曾呈阳性；

·当前或以前(<6个月)是吸烟者；

·易于发生严重的过敏反应；

·在首次研究治疗给药前2个月内曾献血或大量失血；

·曾在筛查时或之后随机出现尿液药物筛查结果阳性；

·是孕妇，或者是没有使用常规避孕药的具有生育能力的女性；

·是在整个研究期间以及在最后一次服用IMP后至少7天内，在与育龄女性发生性关系时不愿意使用安全套避孕的男性。

受试者还被要求在筛查前和研究期间停止饮用酒精饮料12小时。

指示在早上禁食和摄入任何食物前1小时的情况下服用IMP。理想的夜间剂量是在摄入前禁食2-4小时和服药后禁食1小时的情况下服用。

与C21治疗结合时避免使用以下药物：

·CYP3A4诱导剂(如利福平、苯妥英、圣约翰草)

·CYP3A4抑制剂(如克拉霉素、酮康唑、奈法唑酮、伊曲康唑、利托那韦)

·作为CYP1A2、CYP3A4或CYP2C9底物的药物，治疗范围较窄

·BCRP敏感底物(如柳氮磺胺吡啶、瑞舒伐他汀)

·H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂

实例5

同情用药

作为临床试验的替代方案，C21的安全性和有效性(使用与上述实例4中提到的标准类似的标准)是通过在同情用药基础上进行C21早期接触来确定的，例如指定(个人)患者计划和/或基于群组的早期接触计划。

实例6

评估C21在SARS-CoV-2病毒感染患者中的安全性和有效性的临床试验(II)

方案

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，在印度的多个地点进行，旨在研究C21在COVID-19感染且不需要机械通气的住院受试者中的安全性和有效性。

研究的主要目标是研究C21 200mg每日剂量(100mg b.i.d.)对不需要机械有创或无创通气的COVID-19感染的有效性。次要目标是评估相同日剂量下C21对炎症的作用和安全性概况。探索性目标包括在口服给药每日剂量后研究一系列实验室参数作为炎症和病毒载量的潜在生物标志物。

试验的主要终点是治疗后C反应蛋白(CRP)测量值相对于基线的变化(最初的症状不一定能预测疾病的严重程度)。

次要目的包括以下相对于基线的变化：

·体温

·IL-6

·IL-10

·TNF

·CA125

·铁蛋白

以及

1)不需要供氧的受试者数量

2)不需要机械有创或无创通气的受试者数量

3)直到受试者需要机械有创或无创通气的时间

4)受试者供氧的时间(对于那些不需要机械有创或无创通气的人)

5)不良事件的数量和严重程度。

保存血液样本以供将来可能对反映炎症和肺伤害的生物标志物进行的分析。

试验在当地护理标准的基础上对来自多个站点的大约100名患有COVID-19感染受试者进行了7天。受试者按1:1随机分配接受标准护理+C21(约N＝50)或标准护理+安慰剂(约N＝55)。

所有受试者在接受最后一剂研究性药用产品(IMP)后7至10天进行随访(就诊或如果在家中康复，则打电话)。

纳入标准包括以下：

1)在开始任何试验相关程序之前获得符合ICH GCP R2和当地法律的书面知情同意书。

2)诊断为冠状病毒(SARS-CoV-2)感染，在第1次就诊后的4天内通过聚合酶链反应(PCR)测试确认，并出现急性呼吸道感染迹象。

3)年龄介于18至70岁(含)。

4)CRP介于50和150mg/L(含)之间。

5)入住医院或受控设施(居家隔离被认为是不够的)。

6)研究者认为，受试者能够遵守方案的要求。

一开始的排除标准包括以下一项或多项：

1)任何先前针对COVID-19的实验性治疗。

2)需要机械有创或无创通气。

3)并发呼吸***疾病，如慢性阻塞性肺病、特发性肺病(IPF)和/或需要每日治疗的间歇性、持续性或更严重的哮喘，或在COVID-19诊断前4周(28天)内已患有需要皮质类固醇的哮喘发作的任何受试者。

4)在第1次就诊之前的3个月内参与任何其它干预性试验。

5)在第1次就诊发现以下任何一项：

○乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(HCVAb)或人类免疫缺陷病毒1+2抗原/抗体(HIV 1+2Ag/Ab)的阳性结果；或

○妊娠试验阳性。

6)第1次就诊时的临床显著异常实验室值，表明由研究者评估，受试者如果参加试验则存在潜在风险。

7)并发严重的医疗病状，特别注意心脏或眼科病状(例如白内障手术的禁忌症)，研究者认为受试者不适合本试验。

8)近3年内恶性肿瘤，原位切除基底细胞癌和宫颈上皮内瘤变I级除外。

9)在第1次就诊前1周内使用下列任何药物进行治疗：

○强细胞色素p450(CYP)3A4诱导剂(例如利福平、苯妥英、圣约翰草、***、利福布丁、卡马西平、抗HIV药物、巴比妥类药物)；或

○华法林。

10)怀孕或哺乳的女性受试者。

11)不愿意使用规定的避孕方法的有生育能力的女性受试者。

12)不愿意使用规定的避孕方法的男性受试者。

13)已知或怀疑不能遵守试验方案的受试者(例如由于酗酒、药物依赖或心理障碍)。

如果发生以下任何情况，受试者退出IMP：

·需要机械有创或无创通气

·从医院/受控设施出院

·申办者定义的重大方案偏差。

·申办者决定停止受试者参与试验；原因包括医疗、安全或监管问题，或符合适用法律、法规和GCP的其它原因。

·受试者出于任何原因的愿望

·研究者认为出于医疗原因有必要

·不良事件，如：

ο严重的心血管并发症，如严重的外周水肿或明显的心动过缓，表明由研究者评估，受试者存在潜在风险

ο由研究者判断的中度至重度皮疹，例如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症

·怀孕

如果发生以下任何情况，受试者退出试验：

·参加涉及研究产品的其它临床研究中或参加被认为在科学或医学上与本试验不相容的其它类型的临床研究。

·试验期间不允许的治疗

·受试者出于任何原因的愿望

·研究者认为出于医疗原因有必要

·不良事件

·无法随访

IMP以50mg胶囊(HPMC硬胶囊)的形式提供，其中最终组成如下表1所陈述。

表1

胶囊包装在塑料容器单元中，每个容器单元中有28个胶囊。每个单元含有C21或匹配的安慰剂(相同的组成，不同之处在于C21被甘露醇代替)。

在试验现场，IMP与普通诊所库存分开存放在一个安全上锁的区域，只有经过授权的试验人员才能进入。IMP的标签使用相关的当地语言(英语)，并符合GMP(GMP 2003)和当地法规要求。

每天两次向受试者给药IMP，持续7天，如下所示：

·早晨剂量：至少2小时禁食后，两粒50mg胶囊(100mg C21或安慰剂)与一杯水一起服用

·下午/夜间剂量：至少2小时禁食后，两粒50mg胶囊(100mg C21或安慰剂)与一杯水一起服用

要求受试者在服用IMP后1小时内不吃任何东西。

如果符合当地的护理标准(在研究过程中随着更多的发现和/或对COVID-19病理学的了解而发展和/或改变)，则给予伴随药物。

受试者在第1次就诊前至少1周和试验期间不得服用以下药物：

·强CYP3A4诱导剂(如利福平、苯妥英、圣约翰草、***、利福布丁、卡马西平、抗HIV药物、巴比妥)

·华法林

·实验药物

正如本领域技术人员将理解的，鉴于新疾病(如COVID-19)的性质，对其病理学的理解迅速且持续地变化，并且由于治疗通常在紧急和/或重症监护的基础上给与，上述方案可能并非每位患者都严格遵守。在对以下报告的结果进行分析后，确认从入选患者收集的有关C21的安全性和有效性的所有这类数据，当单独考虑或作为队列的一部分考虑时，都是有效的。

结果

共招募了106名诊断为冠状病毒SARS-CoV-2感染(经聚合酶链反应试验证实)并有急性呼吸道感染迹象但不需要机械通气的住院患者。

患者随机在标准护理基础上接受C21(100mg b.i.d.，n＝51)或安慰剂(n＝55)持续7天。治疗组在年龄、性别和伴随药物方面平衡良好。

如图1所示，在安慰剂组中比在C21组中更频繁地长期需要氧气治疗。在第14天，C21组中只有一名患者需要补充氧气，而安慰剂组中有11名患者需要补充氧气(p＝0.003)。这个区别在第8天已经很明显。

在试验中有4名患者死亡，C21组中一名而安慰剂组3名。所有死亡发生在有进行性呼吸功能不全并需要机械通气的患者中。安慰剂组中还有一名患者病情恶化并需要机械通气(安慰剂组发生4起机械通气事件，而C21组发生1起事件)。

C21组60.8％的患者报告了64起治疗中出现的不良事件，安慰剂组67.3％的患者报告了90起事件。大多数事件是轻微的，并且两组均未发生被研究者归类为与试验治疗相关的事件。

在炎症CRP、IL-6和TNF的循环生物标志物水平方面，安慰剂组和C21组之间没有显著差异。

实例7

评估C21对先前因COVID-19住院并参加实例6所述试验的受试者的肺病理学作用的非介入性、回顾性、多中心、后续研究

本研究的目的是通过高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估C21与安慰剂的作用，作为对肺部病理学(包括肺纤维化)标准护理(SoC)的补充，作为正常临床实践(住院和随访)的一部分在参加上述实例6中描述的试验的受试者中进行。

来自HRCT的数据可以提供关于患有COVID-19受试者的C21(在实例6中描述的试验期间治疗7天)的长期临床效果的进一步表征。

为要收集的额外数据提供书面知情同意的合格受试者参加本研究。除了同意之外，这些受试者不会因为参与本研究而接受额外的程序或治疗。

通过审查受试者的医疗记录来回顾性收集数据。收集在实例6试验基线就诊前28天内、试验进行期间和试验完成后最多24周内记录的任何可用HRCT并由中心盲法HRCT阅读者评估。

Claims

1.N-丁基氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法。

2.根据权利要求1所述供使用的化合物，其中所述组织是肺组织。

3.根据权利要求1或权利要求2所述供使用的化合物，其中组织是呼吸道上皮。

4.根据前述权利要求中任一项所述供使用的化合物，其中所述损伤包含由呼吸道病毒引起的呼吸道粘膜组织的伤害和/或功能障碍。

5.根据权利要求4所述供使用的化合物，其中所述呼吸道病毒是冠状病毒。

6.根据权利要求5所述供使用的化合物，其中所述病毒为严重急性呼吸综合征冠状病毒或严重急性呼吸综合征冠状病毒2。

7.根据权利要求4所述供使用的化合物，其中所述呼吸道病毒是流感病毒。

8.根据前述权利要求中任一项所述供使用的化合物，其中治疗所述呼吸组织损伤包括治疗正在或已经由所述病毒引起的疾病，和/或阻止其进展。

9.根据权利要求8所述供使用的化合物，其中所述疾病是严重急性呼吸综合征。

10.根据权利要求9所述供使用的化合物，其中所述疾病是2019年冠状病毒病。

11.根据权利要求8所述供使用的化合物，其中所述疾病是流感。

12.根据前述权利要求中任一项所述供使用的化合物，其中所述治疗包括治疗正在或已经由所述病毒引起的疾病的症状。

13.根据权利要求12所述供使用的化合物，其中所述损伤或所述疾病的症状包括咳嗽、呼吸困难、呼吸窘迫和/或呼吸衰竭中的一种或多种。

14.根据权利要求13所述供使用的化合物，其中所述呼吸窘迫表现为需要补充氧气和/或机械通气。

15.根据权利要求13所述供使用的化合物，其中所述损伤或疾病的症状包括肺炎。

16.根据权利要求13所述供使用的化合物，其中所述损伤或疾病的症状包括选自肺、心脏和/或肾脏的一种或多种内脏器官的纤维化。

17.根据前述权利要求中任一项所述供使用的化合物，其中所述治疗包括预防呼吸道病毒诱导的发病和/或死亡。

18.根据前述权利要求中任一项所述供使用的化合物，其中所述盐是钠盐。

19.根据前述权利要求中任一项所述供使用的化合物，其中所述N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐是口服给药的。

20.N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法的药剂中的用途，所述方法根据前述权利要求中任一项所定义。

21.一种治疗受试者的呼吸道病毒诱导的组织损伤的方法，所述方法根据权利要求1至19中任一项所定义，并且包含向需要这类治疗的受试者给药N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐。

22.一种药物配制物，其包括N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐；用于治疗病毒感染的治疗剂；以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

23.一种套装试剂盒，所述套装试剂盒包含以下组分：

(A)药物配制物，其包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体掺合的N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺或其药学上可接受的盐；和

24.根据权利要求22所述的配制物，或根据权利要求23所述的套装试剂盒，其中用于治疗病毒感染的所述治疗剂选自以下组：抗病毒剂、抗炎剂、非甾体抗炎剂、镇痛剂、镇咳剂、抗体、被动抗体疗法、抗纤维剂、维生素、粘液溶解剂、皮质类固醇、H2受体阻滞剂、抗凝剂、抗血小板药物、他汀类药物、抗菌剂和抗过敏/抗哮喘药物。

25.根据权利要求24所述的配制物或套装试剂盒，其中所述治疗剂选自***龙、甲泼尼龙、***、瑞德西韦、干扰素β和干扰素β-1a。