KR20230157463A - 피리미딘-융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

피리미딘-융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230157463A
KR20230157463A KR1020237035321A KR20237035321A KR20230157463A KR 20230157463 A KR20230157463 A KR 20230157463A KR 1020237035321 A KR1020237035321 A KR 1020237035321A KR 20237035321 A KR20237035321 A KR 20237035321A KR 20230157463 A KR20230157463 A KR 20230157463A
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타오 지앙
푸셩 조우
레이타오 장
리지안 차이
펑 얀
지천 자오
지옹 란
치앙 루
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젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨.
저지앙 젠플리트 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드
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Abstract

KRAS 유전자 돌연변이에 대한 억제 효과를 갖는 피리미딘-융합된 환형 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 이의 암을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도가 개시된다.

Description

피리미딘-융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 의학 분야, 특히 피리미딘-융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.
KRAS는 GTP 효소 단백질의 Ras 패밀리의 21kD 단백질의 구성원이고, 세포 신호전달에 필수적인 성분이다. 악성 종양 및 다양한 종양 유형의 돌연변이(예컨대, G12C 돌연변이, G12D 돌연변이, G12V 돌연변이 등)에서 KRAS의 역할은 대중에게 알려져 있고, 이에 따라, 약학 산업에서 암 치료에 대한 매우 매력적인 표적이 되어 왔다. KRAS 활성을 억제하는 화합물이 당업계의 연구자들에게 매우 바람직하고, 활발한 연구 중에 있다. 현재, KRAS G12C, 예컨대, AMG의 KRAS G12C 억제제에 대한 혁신이 이루어져 왔고, MIRATI는 안정성 및 효율성에 있어서 적절한 것으로 나타났다. 그러나, KRAS의 억제제, 특히 KRAS 돌연변이, 특히 KRAS G12D를 활성화하기 위한 억제제를 개발하는 것에 대한 관심 및 노력이 계속되고 있다.
본 발명은 높은 활성, 우수한 선택성, 낮은 독성 및 부작용 등을 갖는 KRAS G12D 억제제로서 사용되는 신규한 피리미딘-융합된 환형 화합물을 제공한다.
제1 양상에서, 본 발명은 KRAS G12D의 억제제로서 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 제공하고, 상기 화합물은 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 또는 화학식 (III)에 제시된 화합물이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
(I)
상기 화학식 (I)에서,
X는 O 또는 NR11이되; R11은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 CR12R13, CR14R15CR16R17, C(O) 또는 C(O)CR18R19이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬, 및 C1-C3 할로겐화된 알킬로부터 선택되고; R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
W는 N 또는 CR20이되; R20은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로알킬-O-, 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-O-이되; 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C6 알킬)2, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 하이드록시알킨일, C1-C6 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C6 알킨일 NR29R30, C2-C6 중수소화된 알킨일, (C1-C6 알콕실) C1-C6 할로겐화된 알킬- 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬은 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때,
R21은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C6 알킬 또는 C(O)2C1-C6 알킬이고; R22는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R25는 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C6 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R251 및 R252는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R26은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; R261 및 R262는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, C1-C6 중수소화된 알콕실, NR31R32, C2-C4 알킨일 또는 CH2OR33이되; R31, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고;
L1은 결합, O 또는 NR34이고;
L2은 C1-C4 알킬렌 또는 헤테로아릴이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -(CH2)m3-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2- 또는 -(CH2)m1-N-(CH2)m2-로 동시에 임의적으로 치환되어 환형 치환기를 형성하고; m3은 1 또는 2이고; 각각의 m1은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 m2는 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m1 및 m2는 동시에 0이 아니고;
고리 B는 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이고;
고리 C는 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이고;
R4는 고리 B 상의 임의의 위치에서의 치환기이고; n2는 0, 1, 2 또는 3이고;
R5는 고리 C 상의 임의의 위치에서의 치환기이고; n3은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4 및 R5는 하기와 같이 정의되고:
(a) R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되거나;
(b) 하나의 R4는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 나머지 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되거나;
(c) 하나의 R5는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R5는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 나머지 R5 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O)헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되거나;
(d) 하나의 R4는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 하나의 R5는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R5는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 나머지 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬l, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되고;
각각의 R34는 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; 2개의 R34는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-1) 또는 화학식 (I-2)에 제시된다:
(I-1) (I-2)
상기 식에서, X, Y, W, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, n1, n2, n3, L1, L2, 고리 A, 고리 B, 고리 C는 각각 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
(II-1) (II-2)
상기 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)에서,
q는 1 또는 2이고;
X는 O 또는 NR11이되; R11은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 CR12R13, CR14R15CR16R17, C(O) 또는 C(O)CR18R19이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬, 및 C1-C3 할로겐화된 알킬로부터 선택되고; R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
W는 N 또는 CR20이되; R20은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로알킬-O-, 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-O-이되; 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C6 알킬)2, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 하이드록시알킨일, C1-C6 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C6 알킨일 NR29R30, C2-C6 중수소화된 알킨일, (C1-C6 알콕실) C1-C6 할로겐화된 알킬- 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬은 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때,
R21은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C6 알킬 또는 C(O)2C1-C6 알킬이고; R22는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R25는 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C6 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R251 및 R252는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R26은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; R261 및 R262는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, C1-C6 중수소화된 알콕실, NR31R32, C2-C4 알킨일 또는 CH2OR33이되; R31, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 가교 고리 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고;
L3은 결합, O 또는 NR34이고;
R6은 수소, -N(R34)2, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, -L-헤테로사이클일, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-사이클로알킬, -L-N(R34)2, -L-NHC(=NH)NH2, -L-C(O)N(R34)2, -L-C1-C6 할로겐화된 알킬, -L-OR34, -L-(CH2OR34)(CH2)nOR34, -L-NR34C(O)-아릴, -L-COOH, 또는 -L-C(O)OC1-C6 알킬이되; 헤테로사이클일, -L-NR34C(O)-아릴에서의 아릴, -L-헤테로사이클일에서의 헤테로사이클일, 및 -L-사이클로알킬에서의 사이클로알킬 각각은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; -L-아릴에서 아릴 및 -L-헤테로아릴에서 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고;
각각의 L은 개별적으로 및 독립적으로 C1-C4 알킬렌 또는 헤테로아릴이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -(CH2)m3-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2- 또는 -(CH2)m1-N-(CH2)m2-로 동시에 임의적으로 치환되어 환형 치환기를 형성하고; m3은 1 또는 2이고; 각각의 m1은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 m2는 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m1 및 m2는 동시에 0이 아니고;
각각의 R35는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일(예컨대, -OC(O)-3- 내지 6-원 헤테로사이클일) 또는 -CH2 헤테로사이클일(예컨대, -CH2-3- 내지 6-원 헤테로사이클일)이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되고;
각각의 R36은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, HC(O)-, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로겐화된 알킬, C1-C4 하이드록시알킬, 또는 -N(R34)2이고;
각각의 R34는 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; 2개의 R34는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-1A), 화학식 (II-1B), 화학식 (II-2A), 화학식 (II-2B)에 제시된다:
(II-1A) (II-1B)
(II-2A) (II-2B)
각각의 상기 식에서, X, Y, W, R1, R2, R3, R6, n1, L3, q 및 고리 A는 각각 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-1A1), 화학식 (II-1A2), 화학식 (II-1B1), 화학식 (II-1B2), 화학식 (II-1C1), 또는 화학식 (II-1C2)에 제시된다:
(II-1A1) (II-1A2)
(II-1B1) (II-1B2)
(II-1C1) (II-1C2)
각각의 상기 식에서, X, Y, W, R1, R2, R3, R6, n1, L3 및 고리 A는 각각 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
(III)
상기 화학식 (III)에서,
X는 O 또는 NR11이되; R11은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 CR12R13, CR14R15CR16R17, C(O) 또는 C(O)CR18R19이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬, 및 C1-C3 할로겐화된 알킬로부터 선택되고; R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
W는 N 또는 CR20이되; R20은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로알킬-O-, 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-O-이되; 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C6 알킬)2, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 하이드록시알킨일, C1-C6 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C6 알킨일 NR29R30, C2-C6 중수소화된 알킨일, (C1-C6 알콕실) C1-C6 할로겐화된 알킬- 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬은 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때,
R21은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C6 알킬 또는 C(O)2C1-C6 알킬이고; R22는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R25는 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C6 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R251 및 R252는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R26은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; R261 및 R262는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3d , R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나;
R3d는 R3e에 연결되어 -CHR3d1- 또는 -CHR3d2CHR3d3-을 형성하고; R3f는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고; R3d1, R3d2및 R3d3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나;
R3d는 R3f에 연결되어 -CHR3f1- 또는 -CHR3f2CHR3f3-을 형성하고; R3e는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고; R3f1, R3f2 및 R3f3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고;
L3은 결합, O 또는 NR34이고;
R6은 수소, -N(R34)2, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, -L-헤테로사이클일, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-사이클로알킬, -L-N(R34)2, -L-NHC(=NH)NH2, -L-C(O)N(R34)2, -L-C1-C6 할로겐화된 알킬, -L-OR34, -L-(CH2OR34)(CH2)nOR34, -L-NR34C(O)-아릴, -L-COOH, 또는 -L-C(O)OC1-C6 알킬이되; 헤테로사이클일, -L-NR34C(O)-아릴에서의 아릴, -L-헤테로사이클일에서의 헤테로사이클일, 및 -L-사이클로알킬에서의 사이클로알킬 각각은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; -L-아릴에서 아릴 및 -L-헤테로아릴에서 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고;
각각의 L은 개별적으로 및 독립적으로 C1-C4 알킬렌 또는 헤테로아릴이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -(CH2)m3-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2- 또는 -(CH2)m1-N-(CH2)m2-로 동시에 임의적으로 치환되어 환형 치환기를 형성하고; m3은 1 또는 2이고; 각각의 m1은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 m2는 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m1 및 m2는 동시에 0이 아니고;
각각의 R35는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일(예컨대, -OC(O)-3- 내지 6-원 헤테로사이클일) 또는 -CH2 헤테로사이클일(예컨대, -CH2-3- 내지 6-원 헤테로사이클일)이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되거나;
각각의 R36은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, HC(O)-, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로겐화된 알킬, C1-C4 하이드록시알킬, 또는 -N(R34)2이고;
각각의 R34는 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; 2개의 R34는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)에 제시된다:
(III-1) (III-2)
상기 식에서, X, Y, W, R1, R3d, R3e, R3f, R6, n1, L3 및 고리 A는 각각 화학식 (III)에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (III-1a), 화학식 (III-1b), 화학식 (III-2a), 또는 화학식 (III-2b)에 제시된다:
(III-1a) (III-1b)
(III-2a) (III-2b)
각각의 상기 식에서, q는 1 또는 2이고; R3은 가교 고리 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고; X, Y, W, 고리 A, R1, n1, L3 및 R6은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 (III-1a1), 화학식 (III-1a2), 화학식 (III-1b1), 화학식 (III-1b2), 화학식 (III-1c1), 또는 화학식 (III-1c2)에 제시된다:
(III-1a1) (III-1a2)
(III-1b1) (III-1b2)
(III-1c1) (III-1c2)
각각의 상기 식에서, R3은 가교 고리 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고; X, Y, W, 고리 A, R1, n1, L3 및 R6은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 각각의 상기 식에서, R3은 수소이다.
한 양태에서, 각각의 상기 식에서, Y는 -CH2-이다.
한 양태에서, 각각의 상기 식에서, 사이클로알킬은 C3-C20 사이클로알킬이다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 C3-C12 사이클로알킬(보다 바람직하게는, C3-C8 일환형 사이클로알킬), C5-C20 스피로사이클로알킬, C5-C20 융합된 사이클로알킬 또는 C5-C20 가교된 사이클로알킬이다.
한 양태에서, 각각의 상기 식에서, 헤테로사이클일은 3- 내지 20-원 헤테로사이클일이다. 바람직하게는, 헤테로사이클일은 일환형 헤테로사이클일(예컨대, 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일), 5- 내지 20-원 스피로 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 융합된 헤테로사이클일, 및 5- 내지 20-원 가교된 헤테로사이클일이다.
한 양태에서, 각각의 상기 식에서, 아릴은 C6-C14 아릴이다. 바람직하게는, 아릴은 일환형 아릴, 비-융합된 다환형 아릴, 및 방향족 융합된 다환형이다.
한 양태에서, 각각의 상기 식에서, 헤테로아릴은 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 일환형 헤테로아릴(예컨대, 5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴), 융합된 이환형 헤테로아릴(예컨대, 8- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴), 또는 융합된 삼환형 헤테로아릴이다.
한 양태에서, W는 N 또는 CR20이되; R20은 수소, 불소, 메틸, 메톡실 또는 사이클로프로폭실이다.
한 양태에서, X는 O이다.
한 양태에서, Y는 CH2이다.
한 양태에서, Y은 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R2는 불소, 염소, 하이드록실, 메톡실, 또는 시아노이다.
한 양태에서, 고리 A는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 이소퀴놀린일, 인다졸일, 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔란이다.
한 양태에서, 고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: ; 상기 기들은 임의의 적합한 고리 원자를 통해 나머지 분자에 부착될 수 있다.
한 양태에서, R1은 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고; n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1은 개별적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알콕실, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C3 알킬)2, S(O)C1-C3 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C3 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C2-C4 하이드록시알킨일, C1-C3 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C4 알킨일 NR29R30, C2-C4 중수소화된 알킨일, (C1-C3 알콕실) C1-C3 할로겐화된 알킬- 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬은 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때
R21은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C3 알킬 또는 C(O)2C1-C3 알킬이고; R22는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R25는 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C3 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; R251 및 R252는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R26은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; R261 및 R262는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, L2은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이되; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 불소, 메틸 또는 메톡실이다.
한 양태에서, 은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 상기 식에서, 각각의 R4, R5, n2, n3은 독립적으로 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 수소, 불소, 메틸 또는 메톡실이다.
한 양태에서, R3d , R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소, 불소, 메틸 또는 메톡이거나;
R3d는 R3e에 연결되어 -CHR3d1- 또는 -CHR3d2CHR3d3을 형성하고; R3f은 수소, 불소, 메틸 또는 메톡실이고; R3d1, R3d2및 R3d3는 각각 독립적으로 수소, 불소, 메틸 또는 메톡이거나;
R3d는 R3f에 연결되어 -CHR3f1- 또는 -CHR3f2CHR3f3을 형성하고; R3e은 수소, 불소, 메틸 또는 메톡실이고; R3f1, R3f2 및 R3f3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 메틸 또는 메톡실이다.
한 양태에서, L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이고, 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, R6은 수소, -N(R34)2, 3- 내지 20-원 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, -L-3- 내지 20-원 헤테로사이클일, -L-C6-C14 아릴, -L-5- 내지 14-원 헤테로아릴, -L-C3-C20 사이클로알킬, -L-N(R34)2, -L-NHC(=NH)NH2, -L-C(O)N(R34)2, -L-C1-C6 할로겐화된 알킬, -L-OR34, -L-(CH2OR34)(CH2)nOR34, -L-NR34C(O)-C6-C14 아릴, -L-COOH, 또는 -L-C(O)OC1-C6 알킬이되; 상기 3- 내지 20-원 헤테로사이클일, -L-NR34C(O)-C6-C14 아릴에서 C6-C14 아릴; 상기 C3-C20 사이클로알킬은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; 상기 -L-C6-C14 아릴에서의 C6-C14 아릴 또는 상기 -L-5- 내지 14-원 헤테로아릴에서의 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고; L, R34, R35 및 R36은 각각 상기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R6은 수소, -N(R34)2, 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 스피로 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 융합된 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 가교된 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, -L-3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일, -L-5- 내지 20-원 스피로 헤테로사이클일, -L-5- 내지 20-원 융합된 헤테로사이클일, -L-5- 내지 20-원 가교된 헤테로사이클일, -L-페닐, -L-나프틸, -L-5- 내지 14-원 헤테로아릴, -L-C3-C12 사이클로알킬, -L-C5-C20 스피로사이클로알킬, C5-C20 융합된 사이클로알킬, -L-C5-C20 가교된 사이클로알킬, -L-N(R34)2, -L-NHC(=NH)NH2, -L-C(O)N(R34)2, -L-C1-C6 할로알킬, -L-OR34, -L-(CH2OR34)(CH2)nOR34, -L-NR34C(O)-페닐, -L-NR34C(O)-나프틸, -L-COOH, 또는 -L-C(O)OC1-C6 알킬이되; 상기 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 스피로 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 융합된 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 가교된 헤테로사이클일, C3-C12 사이클로알킬, C5-C20 스피로사이클로알킬, C5-C20 융합된 사이클로알킬, C5-C20 가교된 사이클로알킬, -L-NR34C(O)-페닐에서 페닐, -L-NR34C(O)-나프틸에서 나프틸은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; 상기 -L-페닐에서 페닐, -L-나프틸에서 나프틸, -L-5- 내지 14-원 헤테로아릴에서 5- 내지 14-원 헤테로아릴은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고; L, R34, R35 및 R36은 각각 상기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R6은 수소이거나 -N(R34)2이다. 바람직하게는, 각각의 R34은 개별적으로 및 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 하나의 R34은 수소이고 다른 R34은 C1-C3 알킬이다.
한 양태에서, R34은 수소이고, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 시아노알킬이다.
한 양태에서, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 이소부틸이다.
한 양태에서, L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이고, 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, 각각의 R6은 개별적으로 및 독립적으로 이고; R4, R5, L2, 고리 B, 고리 C, n2 및 n3은 화학식 (I)서 각각의 기에 대해에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R6에서 헤테로사이클일은 개별적으로 및 독립적으로 헥사하이드로-1H-피롤리진일, 헥사하이드로-3H-피롤리진-3-온, 헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진일, 옥타하이드로인돌리진일, 헥사하이드로피롤리진일 4(1H)-옥사이드, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 옥세탄, 피페리딘일, 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 모르폴린일, 옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 티오피란일, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]논일, 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,1'-인덴일], (2S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 또는 테트라하이드로퓨란일이고; 전술한 각각의 기는 독립적으로 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환되거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환된다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 헥사하이드로-1H-피롤리진일이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 하나의 R35로 치환된 헥사하이드로 -1H-피롤리진일이거나, 헥사하이드로-1H-피롤리진일이고, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; R35는 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, 페닐, 피라졸일, 또는 -CH2OC(O)N(R34)2이다.
한 양태에서, 할로겐은 불소이다.
한 양태에서, 헤테로사이클일은 2개의 추가적인 R35로 추가 치환된 헥사하이드로-1H-피롤리진일이고; 다른 2개의 R35는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 하나의 R35로 치환된 아제티딘일이거나, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환된 아제티딘일이고; R35은 C1-C3 알킬이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 하나의 R35로 치환된 피롤리딘일이거나, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환된 피롤리딘일이고; R35는 하이드록시알킬, 할로겐화된 알킬, C1-C3 알킬, 알콕실, 아릴 C1-C3 알킬, -페닐, -O-페닐 또는 -NHC(O)페닐이되; 아릴 C1-C3 알킬의 아릴, 페닐, 또는 -O-페닐에서 페닐 또는 -NHC(O)페닐에서 페닐은 각각 독립적으로 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 페닐, -O-페닐 또는 -NHC(O)페닐에서 페닐은 -SO2F로 치환된다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 2개의 R35로 치환된 피롤리딘일이고, 하나의 R35은 C1-C3 알킬 및 다른 R35은 C1-C3 알콕실 또는 할로겐이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 피롤리딘-2-온하나의 R35로 치환된 피롤리딘-2-온이거나, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; R35은 C1-C3 알킬이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 하나의 R35로 치환된 피페리딘일이거나, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환된 피페리딘일이고; R35는 아세틸, (C1-C3알콕실) C1-C3알콕실 또는 -C(O)CH2Cl이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; 헤테로사이클일은 모르폴린일 또는 옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로아릴; 헤테로아릴은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로아릴이고; L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이고, 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸일, 벤즈이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딘일 또는 피리미딘일, 전술한 각각의 기는 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로아릴이고; L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이고, 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 헤테로아릴은 하나의 R36으로 치환된 피리딜이고, R36은 할로겐, C1-C4 알킬, -N(R5)2 또는 C1-C4 알콕실이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로아릴이고; L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이고, 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 헤테로아릴은 하나의 R36으로 치환된 피라졸일이고, R36은 C1-C4 알킬 또는 -N(R34)2이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로아릴이고; L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이고, 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 헤테로아릴은 하나의 R36으로 치환된 이미다졸일이고, R36은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐화된 알킬 또는 C1-C4 하이드록시알킬이다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로아릴이고; L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이고, 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 헤테로아릴은 하나의 R36으로 치환된 트라이아졸일이고, R36은 C1-C4 알킬이다.
한 양태에서, R6은 -L-아릴; 아릴은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, R6은 -L-사이클로알킬이고; 사이클로알킬은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환되거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; 각각의 R35는 상기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, R6은 -L-N(R34)2이되; L은 C1-C4 알킬렌이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, R6은 -L-N(R34)2이되; L은 메틸렌, 에틸리덴, 또는 프로필리덴이고, 메틸렌, 에틸리덴, 또는 프로필리덴의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 메틸렌, 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 기를 형성하고; 각각의 R34는 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
한 양태에서, R6은 -L-NC(＝NH)-NH2이되; L은 C1-C4 알킬렌이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, L은 에틸리덴 또는 프로필리덴이다.
한 양태에서, R6은 -L-C1-C6 할로겐화된 알킬이되; L은 C1-C4 알킬렌이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, R6은 -L-OR34이되; L은 C1-C4 알킬렌이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, R6은 -L-(CH2OR34)(CH2)nOR34이되; L은 C1-C4 알킬렌이되; C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, R6은 -L-NR34C(O)-아릴이되; L은 C1-C4 알킬렌이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, R6은 -L-헤테로사이클일이고; L은 C1-C4 알킬렌이되; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 하나의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이되; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, W는 CR20이고; R20은 사이클로프로필, 사이클로프로필-O-, 사이클로부틸, 사이클로부틸-O-, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸-O-, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란-O-이되; 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란일은 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된다.
한 양태에서, W는 CR20이고; R20은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, 3- 내지 6-원 헤테로사이클일 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클일-O-이고, C3-C6 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된다.
한 양태에서, R20은 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다.
한 양태에서, R20은 불소이다.
한 양태에서, R20은 메틸이다.
한 양태에서, L2 또는 L은 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴이되; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소 또는 C1-C3 알킬로 치환되거나; 상기 메틸렌 또는 에틸리덴 또는 프로필리덴의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2- 또는 -CH2CH2-로 임의적으로 동시에 치환되어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
한 양태에서, 는 1, 2 또는 3개의 R1로 치환된 페닐이고, 각각의 R1은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 에틴일, 메틸, 메틸-O-, 메틸-S-, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-O-, 아미노, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; 사이클로프로필은 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 는 1, 2 또는 3개의 R1로 치환된 나프틸이고, 각각의 R1은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 에틴일, 메틸, 메틸-O-, 메틸-S-, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-O-, 아미노, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; 사이클로프로필은 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 는 1, 2 또는 3개의 R1로 치환된 나프틸이고, 각각의 R1은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 에틴일, 메틸, 에틸, 다이플루오로메틸, 또는 하이드록실 치환된 프로필이다.
한 양태에서, 는 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
한 양태에서, 는 1, 2 또는 3개의 R1로 치환된 피리딘일이고, 각각의 R8은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 에틴일, 메틸, 메틸-O-, 메틸-S-, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-O-, 아미노, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; 사이클로프로필은 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 은 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환된 이소퀴놀린일, 인다졸일 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔란이다.
한 양태에서, 은 1, 2 또는 3개의 R1로 치환된 이소퀴놀린일이고, 각각의 R8은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 에틴일, 메틸, 메틸-O-, 메틸-S-, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸-O-, 아미노, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; 사이클로프로필은 할로겐 또는 메틸로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 은 1, 2 또는 3개의 R1로 치환된 인다졸일이고, 각각의 R8은 개별적으로 및 독립적으로 C1-C3 알킬이다.
한 양태에서, 은 2개의 R1 기로 치환된 벤조[d][1,3]다이옥솔란이고, 각각의 R8은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐으로부터 선택된다.
한 양태에서, 은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, -L3-R6은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 상기 식에서, RL1, RL2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6할로겐화된 알킬이고; R61은 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -N(R34)2, -NHC(=NH)NH2, -C(O)N(R34)2, -C1-C6 할로겐화된 알킬, - 또는34, -(CH2OR34)(CH2)nOR34, -NR34C(O)-아릴, -COOH, 또는 -C(O)OC1-C6 알킬이되; 각각의 헤테로사이클일, -NR34C(O)- 아릴에서 아릴, 및 사이클로알킬은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 기로 동시에 치환되고; 각각의 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고; R34, R35 및 R36은 각각 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 각각의 전술한 화학식에서, N-R34에서 R34는 H이다.
한 양태에서, -L3-R6은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 상기 식에서, R61은 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -N(R34)2, -NHC(=NH)NH2, -C(O)N(R34)2, -C1-C6 할로겐화된 알킬, - 또는34, -(CH2OR34)(CH2)nOR34, -NR34C(O)-아릴, -COOH, 또는 -C(O)OC1-C6 알킬이되; 헤테로사이클일은 하나 이상의 R35로 반드시 치환되거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; 각각의 -NR34C(O)-아릴에서 아릴 및 사이클로알킬은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 기로 동시에 치환되고; 각각의 아릴, 헤테로아릴은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고; R34, R35 및 R36은 상기 정의된 바와 같고, 각각은 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 각각의 전술한 화학식에서, N-R34에서 R34는 H이다.
한 양태에서, R61은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R61은 헥사하이드로-1H-피롤리진일이다.
한 양태에서, R61은 하나의 R35로 치환된 헥사하이드로-1H-피롤리진일이되; R35는 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, 페닐, 피라졸일, 또는 -CH2OC(O)N(R34)2이고; 각각의 R34는 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; 2개의 R34는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡실, 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
한 양태에서, 화합물은 표 A에서의 화합물로부터 선택된다.
한 양태에서, 화합물은 실시예 7 및 표 B에서의 화합물로부터 선택된다.
한 양태에서, 화합물은 실시예 1 내지 6, 8 내지 12 및 표 C에서의 화합물로부터 선택된다.
한 양태에서, 화합물은 하기 표 I에서의 화합물로부터 선택된다.
[표 I]
Figure pct00074
제2 양상에서, 본 발명은 상기 제1 양상에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 활성 물질의 생물학적 효과를 방해함 없이 및 숙주 또는 대상에게 독성 및 부작용 없이 효과량의 본 발명의 활성 물질을 전달할 수 있는 임의의 제형, 또는 담체 매질, 예컨대 물, 오일, 식물성 물질 및 미네랄, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등으로 대표되는 담체를 지칭한다. 이러한 베이스는 현탁제, 점도 강화제, 경피 강화제 등을 포함한다. 이의 제형은 미용 또는 국소 약학 제제 업계의 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물은 하기 임의의 방식으로 투여될 수있다: 경구, 스프레이 흡입, 직장, 비내, 협측, 국소, 비경구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수강내, 실내, 흉골내 및 두개내 주사 또는 주입에 의함, 또는 외식된 저장기(reservoir)의 보조에 의함. 경구 투여, 복강내 투여 또는 정맥내 투여가 바람직하다. 경구 투여시, 본 발명의 화합물은 임의의 경구로 허용되는 제형, 예컨대 비제한적으로, 정제, 캡슐, 수용액 또는 수성 현탁액으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 정제용 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 첨가될 수 있다. 전형적으로, 캡슐 제형에 사용되는 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 일반적으로, 수성 현탁액은 활성 성분과 적합한 유화제 및 현탁제를 혼합함으로써 제조된다. 필요에 따라, 일부 감미제, 향미제 또는 착색제 또한 전술한 경구 제형에 첨가될 수 있다. 국소 투여시, 특히, 영향을 받는 표면 또는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 기관, 안구, 피부 또는 하부 소장 신경 질환에 투여시, 본 발명의 화합물은 상이한 영향을 받는 표면 또는 기관에 따라 상이한 국소 제제로 제조될 수 있다. 안구에 국소 투여시, 본 발명의 화합물은 보존제, 예컨대 담체로서 알칸올 클로라이드의 추가에 의하거나 의하지 않고 특정 pH에서 등장성 멸균 염수와 함께 마이크로화된 현탁액 또는 용액으로 제형화될 수 있다. 안구 사용의 경우, 화합물은 또한 연고, 예컨대 바셀린 연고로 제조될 수 있다. 피부에 국소 투여시, 본 발명의 화합물은 활성 성분이 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 적합한 연고, 로션 또는 크림 제형으로 제조될 수 있다. 연고 제형에 사용될 수 있는 담체는 비제한적으로 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 유화된 왁스, 및 물을 포함한다. 로션 또는 크림에 사용될 수 있는 담체는 비제한적으로 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, Tween 60, 세틸 에스터 왁스, 헥사데센-아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질알코올, 및 물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 멸균 주사의 형태, 예컨대 멸균 주사용 물 또는 오일 현탁액 또는 멸균 주사용 용액으로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 용매는 링거액, 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액을 포함한다. 또한, 멸균 비-휘발성 오일이 또한 용매 또는 현탁성 매질, 예컨대 모노글리세리드 또는 다이글리세리드로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상은 질환 또는 병태(condition)를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제2양상에 따른 전술한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물의 용도로서, 상기 질환 또는 병태가 KRAS G12D 관련 질환 또는 질병인, 용도를 제공한다.
본원에 사용된 "KRAS G12D"은 아미노산 위치 12에서 글리신에 대한 아스파트의 아미노산 치환을 함유하는 포유동물 KRAS 단백질의 돌연변이 형태를 지칭한다. 인간 KRAS에 대한 아미노산 코돈 및 잔기 위치의 배정은 UniProtKB/Swiss-Prot P01116: Variantp.Gly12Asp에 의해 식별되는 아미노산 서열을 기준으로 한다.
본원에 사용된 "KRAS G12D 억제제"는 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-1), 또는 화학식 (III)로 제시되는 본원에 기재된 본 발명의 화합물을 지칭한다. 상기 화합물은 KRAS G12D의 효소 활성을 모두 또는 부분적으로 음성 조절 또는 억제할 수 있다.
본원에 사용된 "KRAS G12D 관련 질환 또는 질병"은 KRAS G12D 돌연변이와 관련되거나, 이에 의해 매개되거나, 이를 갖는 질환 또는 질명을 지칭한다. KRAS G12D 관련 질환 또는 질병의 비제한적인 예는 KRAS G12D 관련 암이다.
본 발명의 또다른 양상은 하기 단계를 포함하는 KRAS G12D 관련 암을 치료하는 방법을 제공한다: 본 발명의 제1 양상에 따른 치료 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계; 또는 본 발명의 제2 양상에 따른 치료 효과량의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계.
한 양태에서, KRAS G12D 관련 암은 비제한적으로 폐암, 전립선암, 유방암, 뇌암, 피부암, 자궁경부암, 고환암 등을 포함한다. 한 양태에서, KRAS G12D 관련 암은 비제한적으로 성상세포종, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 두경부암, 간세포암, 후두암, 폐암, 경구암, 난소암, 전립선암, 흉선암, 육종 등을 포함한다. 한 양태에서, KRAS G12D 관련 암은 비제한적으로 심장 부위의 암 예컨대 육종(혈관육종, 섬유 육종, 횡문근 육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 기형종 등; 폐의 암, 예컨대, 기관지 암종(편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종, 과오종, 중피종; 위장관의 암, 예컨대, 식도(편평세포암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(유관 선암종, 인슐린종, 글루카고종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 유리골종), 소장(선암종, 유암종), 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 세뇨관 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관의 암, 예컨대, 신장(선암, 윌름 종양 (신장모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평세포암종, 이행세포암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형종), 융모막암종, 육종, 간질세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종종양, 지방종); 간의 암, 예컨대 간암(간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담즙:담낭 암, 팽대부암, 담관암; 뼈 부위의 암, 예컨대, 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종(세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양, 척색종, 골연골종(골연골 연골종), 양성 연골종, 양성 연골종 골종, 및 거대 세포 종양; 신경계의 암, 예컨대, 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 기형골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 생식종(송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종; 부인과암, 예컨대, 자궁(자궁내막암종), 자궁 경부(자궁경부암종, 전암성 자궁경부 이형성증), 난소(난소암종(장액성 낭선암, 점액성 낭선암, 분류되지 않은 암종), 과립구-난포막 세포 종양, 세르톨리-레이디그(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화 세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평세포암종, 상피내암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포암, 편평세포암, 보트리오이드 육종(배아횡문근육종), 나팔관(암종); 혈액암, 예컨대, 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종); 피부 부위의 암, 예컨대, 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평세포암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신 부위의 암, 예컨대, 신경모세포종 등을 포함한다.
한 양태에서, KRAS G12D 관련 암은 폐암이다.
한 양태에서, KRAS G12D 관련 암은 비-소 세포 폐암, 소 세포 폐암, 대장암, 직장암, 또는 췌장암로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 하기를 포함하는 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공한다: (a) 암이KRAS G12D 돌연변이와 관려된 암(예컨대, KRAS G12D 관련 암)인지 판단하는 단계; 및
(b) 본 발명의 제1 양상에 따른 치료 효과량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 단계; 또는 본 발명의 제2 양상에 따른 치료 효과량의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계.
한 양태에서, 투여는 하기로부터 선택되는 경로에 의해 성취된다: 비경구, 복강내, 피내, 심장내, 실내, 두개내, 뇌척수내, 관내, 활액막내, 척수강내, 근육내, 유리체강내 주사, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 경구, 협측, 설하, 경피, 국소, 기관 내, 직장, 피하 및 국소 투여.
본 발명의 또다른 양상은 하기를 포함하는 세포 내 KRAS G12D의 활성을 억제하는 방법을 제공한다: 세포를 본 발명의 제1 양상에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물과 접촉시키는 단계; 또는 세포를 본 발명의 제2 양상에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계.
본 발명의 또다른 양상은 KRAS G12D 억제제의 제조에서 절순한 제1 양상에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 또는 선술한 제2 양상에 따른 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 동물, 특히 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 예상되는 효과를 성취할 수 있는 비독성 약물 또는 약제의 충분량을 지칭한다. 본 발명의 양태에서, 본 발명에 따라 환자를 치료할 때, 약물의 양은 다수의 요인, 예컨대 특정 투여 요법, 질환 또는 병태의 유형 및 이의 중증도, 및 치료를 필요로하는 대상 또는 숙주의 특질(예컨대, 체중)에 따라 제공된다. 그러나, 특정 주위 조건에 따라, 예컨대, 채용되는 특정 약물 및 투여 경로, 치료 조건, 및 치료되는 대상 또는 숙주에 따라, 투여되는 용량은 당업계에 공지된 방법에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 통상적으로, 성인을 치료하는 데 사용되는 용량의 경우, 투여되는 용량은 전형적으로 0.02 내지 5000 mg/일, 예컨대, 약 1 내지 1500 mg/일의 범위이다. 필요 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에(또는 단시간 내에) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예컨대 1일당 2, 3, 4개 또는 그 이상의 분할된 용량으로서 편의에 따라 제시될 수 있다. 당업자는, 전술한 투여 범위가 제시되지만, 특정 효과량이 주치의의 진단과 관련하여 환자의 조건에 따라 적절히 조정될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 하기를 포함한다: 무기산, 예컨대 질산, 인산, 탄산, 또는 유기산, 예컨대 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄산, 글리콜산, 피루브산, 글루콘산, 스테아르산, 뮤콘산 등, 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자를 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온 또는 알칼리토 금속 이온으로 대체함으로써 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민 등에 의해 형성되는 배위 화합물. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산성 기 또는 염기성 기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 하기에 의해 제조될 수 있다: 자유 산 또는 염기의 형태의 상기 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 상기 2개의 혼합물 중 적절한 염기 또는 산의 화학량존적 양과 반응시키는 단계. 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 염의 형태에 추가로, 본원에 제공되는 화합물은 전구약물의 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하게 화학적 변화를 용이하게 거치고, 이에 따라 본 발명의 화합물로 변환된다. 또한, 전구약물은 생체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 용매와 조합함으로써 형성된 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 용매는 아세트산 등을 포함한다. 용매화물은 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물을 포함한다. 일부 본 발명의 화합물은 비용매화되거나 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일하고 본 발명의 범주 내에 포괄되도록 의도된 것이다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 형태 이성질체 및 구조 이성질체를 포함하고, 구조 이성질체는 시스-트랜스 이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 이에 따라, 모든 가능한 이성질체 형태, 예컨대 시스-트랜스 이성질체, 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체 등, 및 전술한 입체 이성질체의 임의의 조합 또는 임의의 혼합물, 예컨대 메소형(meso-form), 라세미제, 회전장애 이성질체의 균등 혼합물 등을 포괄한다. 본 발명의 화합물은 또한 전술한 입체 이성질체의 임의의 조합 또는 임의의 혼합물의 형태, 예컨대 동일한 양의 메소머, 라세미체 및 회전장애 이성질체의 혼합물, 예컨대 단일 거울상 이성질체, 단일 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 단일 회전장애 이성질체 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유할 때, 달리 특정이 없는 한, 이는 시스-이성질체, 트랜스-이성질체 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명의 회전장애 이성질체는 제한된 분자내 회전으로부터 생성된 축 또는 평면 키랄성을 기반으로 하는 입체 이성질체이다 약물로서, 탁월한 활성을 갖는 입체 이성질체가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 등으로부터 유도된 광학 이성질체이고, 필요에 따라, 단일 이성질체가 당업계에 공지된 방법, 예컨대 결정화 또는 키랄 크로마토그래피 등에 의해 분리될 수 있다. 분리에 의해 수득되는 이성질체 화합물은 각각의 이성질체에 대해 임의의 특정 구조에 따라 분류될 수 있다
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자로 이루어진직선형 또는 분지형 지방족 기, 바람직하게는, C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬을 지칭한다. 알킬의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬의 정의는 전술한 바와 같고, 바람직하게는, C1-C3 할로겐화된 알킬 또는 C1-C4 할로겐화된 알킬이다. 할로겐화된 알킬의 예는 비제한적으로 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 및 모노플루오로메틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 중수소화된 알킬"은 하나 이상의 수소가 중수소 원자로 치환된 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬의 정의는 전술한 바와 같고, 바람직하게는, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C4 중수소화된 알킬이다. 할로겐화된 알킬의 예는 비제한적으로 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 및 모노플루오로메틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알콕실"은 -O-C1-C6 알킬, 바람직하게는, C1-C3 알콕실 또는 C1-C4 알콕실을 지칭한다. 알킬의 정의는 전술한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 할로겐화된 알킬"은 O-C1-C6 할로겐화된 알킬, 바람직하게는, C1-C3 할로겐화된 알콕실 또는 C1-C4 할로겐화된 알콕실을 지칭한다. 할로겐화된 알킬의 정의는 전술한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 중수소화된 알킬"은 O-C1-C6 중수소화된 알킬, 바람직하게는 C1-C3 중수소화된 알콕실 또는 C1-C4 중수소화된 알콕실을 지칭한다. 중수소화된 알킬의 정의는 전술한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 시아노알킬"은 C1-C6 알킬-시아노, 바람직하게는, C1-C3 시아노알킬 또는 C1-C4 시아노알킬을 지칭한다. 알킬의 정의는 전술한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 알킨일"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직선형 또는 분지형 지방족 기, 바람직하게는, C2-C4-알킨일 또는 C2-C3-알킨일을 지칭한다. 알킨일의 예는 비제한적으로 에틴일, 프로핀일, 부틴일 등를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 알켄일"은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직선형 또는 분지형 지방족 기, 바람직하게는, C2-C4 알켄일 또는 C2-C3 알켄일을 지칭한다. 알켄일의 예는 비제한적으로 에텐일, 프로펜일, 부텐일 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 하이드록시알킬"은 -C1-C6 알킬-하이드록실 (OH), 바람직하게는, C1-C3 하이드록시알킬(즉, -C1-C3 알킬-하이드록시) 또는 C1-C4 하이드록시알킬(즉, -C1-C4 알킬-하이드록시)을 지칭한다. 알킬의 정의는 전술한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 하이드록시알킨일"은 -C2-C6 알킨일-OH를지칭한다. 알킨일은 전술한 바와 같고, 바람직하게는, C2-C4 하이드록시알킨일 또는 C2-C3 하이드록시알킨일이다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 하이드록시알켄일"은 -C2-C6 알켄일-OH를 지칭한다. 알켄일은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는, C2-C4 하이드록시알켄일 또는 C2-C3 하이드록시알켄일이다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4 알킬렌"은 분자의 2개의 다른 부분들 사이에 위치하고 이를 연결하는 데 사용되는 상기 정의된 C1-C4 알킬을 지칭한다. 전형적인 알킬렌은 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬" 및 "사이클로알킬 고리"는 포화된 일환형 또는 다환형 하이드로카빌, 예컨대, 일환형 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬를 지칭하는 데 상호대체가능하게 사용된다. 본 발명에서, 사이클로알킬의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 옥소 기로 임의적으로 치환되어 환형 케톤 구조를 형성할 수 있다. 예컨대, 용어 "C3-C20 사이클로알킬"은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 예컨대 일환형 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬, 바람직하게는, C3-C12 사이클로알킬(보다 바람직하게는 C3-C8 일환형 사이클로알킬), C5-C20 스피로사이클로알킬, C5-C20 융합된 사이클로알킬 또는 C5-C20 가교된 사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "C3-C8 일환형 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화된 일환형 하이드로카빌, 바람직하게는 C3-C6 일환형 사이클로알킬 또는 C4-C6 일환형 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C3, C4, C5 또는 C6 일환형 사이클로알킬을 지칭한다. 일환형 사이클로알킬의 특정한 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "스피로사이클로알킬" 및 "스피로사이클로알킬 고리"는 2개 이상의 일환형 고리 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유함으로써 형성된 다환형 하이드로카빌을 지칭한다. 스피로사이클로알킬은 고리에서 고리로 공유되는 스피로 원자의 개수에 따라 모노스피로사이클로알킬, 다이스피로사이클로알킬 및 폴리스피로사이클로알킬로 분류된다. 용어 "C5-C20 스피로사이클로알킬"은 5 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 다환형 하이드로카빌을 지칭하고, 스피로 원자를 공유하는 일환형 고리는 C3-C8 일환형 사이클로알킬 고리; 바람직하게는, C6-C14 스피로사이클로알킬이고; 보다 바람직하게는, C6-C14 모노 스피로사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 C7-C11 스피로사이클로알킬이고; 보다 더 바람직하게는, 7- 내지 11-원 모노 스피로사이클로알킬이고; 가장 바람직하게는, C7 (C4 일환형 사이클로알킬 고리/C4 일환형 사이클로알킬 고리), C8 (C4 일환형 사이클로알킬 고리/C5 일환형 사이클로알킬 고리), C9 (C4 일환형 사이클로알킬 고리/C6 일환형 사이클로알킬 고리, C5 일환형 사이클로알킬 고리/C5 일환형 사이클로알킬 고리), C10 (C5 일환형 사이클로알킬 고리/C6 일환형 사이클로알킬 고리) 또는 C11 (C6 일환형 사이클로알킬 고리/C6 일환형 사이클로알킬 고리) 일환형 스피로사이클로알킬이다. 스피로사이클로알킬의 특정한 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:.
이러한 스피로사이클로알킬은 고리 원자 중 임의의 하나를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "융합된 사이클로알킬" 및 "융합된 사이클로알킬 고리"는 한쌍의 인접한 탄소 원자를 공유함으로써 형성된 2개 이상의 일환형 하이드로카빌을 지칭한다. 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 사이클로알킬은 형성되는 고리의 개수에 따라 분류될 수 있다. 용어 "C5-C20 융합된 사이클로알킬"은 5 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 다환형 하이드로카빌을 지칭하고, 한쌍의 인접한 탄소 원자를 고유하는 일환형 고리는 C3-C8 일환형 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 C6-C14 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C6-C14 이중 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C7-C10 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C7-C10 이중 융합된 사이클로알킬, 가장 바람직하게는 C8 (C5 일환형 사이클로알킬 고리는 C5 일환형 사이클로알킬 고리에 융합됨), C9 (C5 일환형 사이클로알킬 고리는 C6 일환형 사이클로알킬 고리에 융합됨) 또는 C10 (C6 일환형 사이클로알킬 고리는 C6 일환형 사이클로알킬 고리에 융합됨) 이중 융합된 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬의 특정한 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:.
이러한 융합된 사이클로알킬은 고리 원자 중 임의의 하나를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "가교된 사이클로알킬" 및 "가교된 사이클로알킬 고리"는 직접 연결되지 않는 2개의 탄소 원자를 공유함으로써 2개 이상의 일환형 고리 사이에 형성된 환형 하이드로카빌을 지칭한다. 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 사이클로알킬은 구성 고리의 개수에 따라 분류될 수 있다. 용어 "C5-C20 가교된 사이클로알킬"은 5 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 다환형 하이드로카빌을 지칭하고, 임의의 2개의 고리는 직접 연결되지 않는 2개의 탄소 원자를 공유하고, 바람직하게는 C6-C14 가교된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C7-C10 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 특정한 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:.
이러한 가교된 사이클로알킬은 고리 원자 중 임의의 하나를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
예컨대, 본원에서 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알콕실"은 -O-사이클로알킬을 지칭하고, 상기 사이클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클일" 및 "헤테로사이클일 고리"는 상호대체가능하게 사용되고, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 다환형 하이드로카빌, 예컨대, 일환형 헤테로사이클일, 스피로 헤테로사이클일, 융합된 헤테로사이클일, 및 가교된 헤테로사이클일을 지칭한다. 본원에 기재된 헤테로사이클일의 고리 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 옥소 기로 임의적으로 치환되어 환형 케톤, 환형 락톤, 또는 환형 락탐의 구조를 형성한다. 예컨대, 용어 "3- 내지 20-원 헤테로사이클일"은 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 또는 다환형 하이드로카빌을 지칭하고, 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4) 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(=O)m '(m'은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 헤테로원자이되, 고리 모이어티(moiety) O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 배제되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 고리 원자가 질소 원자일 때, 이는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 상기 R은 이미 본원에 정의된 바와 같이 수소이거나 추가 치환기임). 본원에 기재된 3- 내지 20-원 헤테로사이클일은 일환형 헤테로환형(예컨대, 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일), 5- 내지 20-원 스피로 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 융합된 헤테로사이클일 및 5- 내지 20-원 가교된 헤테로사이클일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "3- 내지 20-원 질소-함유 헤테로사이클일"은 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 하이드로카빌을 지칭하고, 상기 기는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 상기 기는 또한 1 또는 2개의 다른 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 고리 원자로서 사용되고, m'은 0 내지 2의 정수이다. 본원에 기재된 3- 내지 20-원 질소-함유 헤테로사이클일은 일환형 헤테로사이클일(예컨대, 3- 내지 8-원 일환형 질소-함유 헤테로사이클일), 5- 내지 20-원 질소-함유 스피로 헤테로사이클일, 5- 내지 20-원 질소-함유 융합된 헤테로사이클일, 및 5- 내지 20-원 질소-함유 가교된 헤테로사이클일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일" 및 "3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일 고리"는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 하이드로카빌을 지칭하고, 1, 2 또는 3개는 질소, 산소 또는 S(=O)m'으로부터 선택되는 헤테로원자이고, m'은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자(1 또는 2개는 헤테로원자임)를 갖는 3- 내지 6-원 일환형 헤테로사이클일이고, 보다 바람직하게는 4 내지 6개의 고리 원자(1 또는 2개는 헤테로원자임)를 갖는 4- 내지 6-원 일환형 헤테로사이클일이고, 보다 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 일환형 헤테로사이클일이고, 1 또는 2개는 헤테로원자이다. 헤테로원자가 질소 원자일 때, 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 상기 R은 이미 본원에 정의된 바와 같이 수소이거나 추가 치환기임). 헤테로원자가 황 원자일 때, 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있다(즉, S(=O)m ', m'은 0 내지 2의 정수임). 일환형 헤테로사이클일의 고리 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 옥소 기로 임의적으로 치환되어 환형 케톤, 환형 락톤, 또는 환형 락탐 구조를 형성한다. 일환형 헤테로사이클일의 특정한 예는 비제한적으로 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-다이온, 1,3-다이옥솔란, 다이하이드로퓨란-2(3H)-온, 다이하이드로퓨란-2,5-다이온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-다이온, 테트라하이드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤리딘, 1,3-다이옥솔란-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 모르폴린-2-온, 티오모르폴린-3-온 1,1-다이옥사이드, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란, 1,2-다이하이드로아제티딘, 1,2-다이하이드로옥세타다이엔, 2,5-다이하이드로-1H-피롤, 2,5-다이하이드로퓨란, 2,3-다이하이드로퓨란, 2,3-다이하이드로-1H-피롤, 3,4-다이하이드로-2H-피란, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 3,6-다이하이드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,3-옥사진안, 헥사하이드로피리미딘, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온, 1,4-다이옥산-2-온, 5,6-다이하이드로-2H-피란-2-온, 5,6-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온, 3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 5,6-다이하이드로피리미딘-4(1H)-온, 피리미딘-4 (3H)-온, 피리미딘-4 (1H)-온, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸, 2,3-다이하이드로-1H-이미다졸, 2,3-다이하이드로옥사졸, 1,3-다이옥솔, 2,3-다이하이드로티오펜, 2,5-다이하이드로티오펜, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-옥사진, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-티아진 1,1-다이옥사이드, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진, 1,3-다이하이드로-2H-피롤-2-온, 1,5-다이하이드로-2H-피롤-2-온, 1H-피롤-2,5-다이온, 퓨란-2(3H)-온, 퓨란-2(5H)-온, 1,3-다이옥소l-2-온, 옥사졸-2(3H)-온, 1,3-다이하이드로-2H-이미다조l-2-온, 퓨란 -2,5-다이온, 3,6-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 피리딘-2,6-(1H, 3H)-다이온, 5,6-다이하이드로-2H-피란-2-온, 3,6-다이하이드로-2H-피란-2-온, 3,4-다이하이드로-2H-1,3-옥사진, 3,6-다이하이드로-2H-1,3-옥사진, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일"은 고리 원자로서 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 하이드로카빌을 지칭하고, 상기 기는 상기 기의 질소 원자 또는 다른 고리 원자를 통해 분자의 다른 부분에 부착될 수 있고; 상기 기는 또한 1 또는 2개의 다른 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 고리 원자로서 사용되고, m'은 0 내지 2의 정수이다. 특정 예는 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일, 예컨대 비제한적으로 테트라하이드로피롤일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제티딘일 등으로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "스피로헤테로사이클일" 및 "스피로헤테로사이클일 고리"는 2개 이상의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 고리 사이에서 하나의 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유함으로써 형성되는 환형 헤테로사이클일을 지칭하고, 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 또는 3) 고리 원자는 질소, 산소, 또는 S(=O)m'(m'은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로원자가 질소 원자일 때, 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 상기 R은 이미 본원에 정의된 바와 같이 수소이거나 추가 치환기임). 각각의 단일 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있되, 상기 고리 중 어느 것도 π-전자 시스템으로 완전히 공액되지는 않는다. 스피로헤테로사이클일은 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 개수에 따라 모노-, 바이- 또는 폴리-스피로헤테로사이클일로서 분류된다. 용어 "5- 내지 20-원 스피로헤테로사이클일"은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 스피로헤테로사이클일을 지칭하고, 스피로 원자를 공유하는 일환형 고리 중 하나는 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일 고리이고 다른 일환형 고리는 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일 고리 또는 3- 내지 8-원 일환형 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 원자(1 또는 2개는 헤테로원자임)를 갖는 6- 내지 14-원 스피로 헤테로사이클일이고, 보다 바람직하게는 7 내지 11개의 고리 원자(1 또는 2개는 헤테로원자임)를 갖는 7- 내지 11-원 스피로 헤테로사이클일이고, 가장 바람직하게는 7-원(4-원 일환형 헤테로사이클일 고리/4-원 일환형 헤테로사이클일 고리 또는 4-원 일환형 헤테로사이클일 고리/4-원 일환형 사이클로알킬 또는 4-원 일환형 사이클로알킬 고리/4-원 일환형 헤테로사이클일 고리), 8-원(4-원 일환형 헤테로사이클일 고리/5-원 일환형 헤테로사이클일 고리), 9-원(4-원 일환형 헤테로사이클일 고리/6-원 일환형 헤테로사이클일 고리, 5-원 일환형 헤테로사이클일 고리/5-원 일환형 헤테로사이클일 고리), 10-원(5-원 일환형 헤테로사이클일 고리/6-원 일환형 헤테로사이클일 고리) 또는 11-원(6-원 일환형 헤테로사이클일 고리/6-원 일환형 헤테로사이클일 고리) 모노-스피로 헤테로사이클일이다. 스피로헤테로사이클일의 특정한 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: .
이러한 스피로헤테로사이클일은 임의의 적합한 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "5- 내지 20-원 질소-함유 스피로헤테로사이클일"은 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 스피로헤테로사이클일을 지칭하고, 상기 기는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 상기 기는 고리 원자로서 1 또는 2 또는 3개의 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, m'은 0 내지 2의 정수이다.
본원에 사용된 용어 "융합된 헤테로사이클일" 및 "융합된 헤테로사이클일 고리"는 환형 헤테로사이클일을 지칭하고, 2개 이상의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 고리는 한쌍의 인접한 고리 원자를 공유함으로써 형성되고, 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 또는 3) 고리 원자는 질소, 산소, 또는 S(=O)m'(m'은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로원자가 질소 원자일 때, 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 상기 R은 이미 본원에 정의된 바와 같이 수소이거나 추가 치환기임). 각각의 단일 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있되, 상기 고리 중 어느 것도 π-전자 시스템으로 완전히 공액되지는 않는다. 인접한 고리 원자의 공유된 쌍은 C-C 또는 N-C일 수 있다. 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 헤테로사이클일은 구성 고리의 개수에 따라 분류될 수 있다. 용어 "5- 내지 20-원 융합된 헤테로사이클일"은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로사이클일을 지칭하고, 한쌍의 인접한 고리 원자를 공유하는 단일 고리는 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클일 고리이고, 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 원자(1 또는 2개는 헤테로원자임)를 갖는 6- 내지 14-원 융합된 헤테로사이클일이고, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자(1 또는 2개는 헤테로원자임)를 갖는 6- 내지 10-원 융합된 헤테로사이클일; 보다 바람직하게는 8 내지 10개의 고리 원자(1 또는 2개는 헤테로원자임)를 갖는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로사이클일이고, 가장 바람직하게는 8-원(5-원 일환형 헤테로사이클일 고리에 융합된5-원 일환형 헤테로사이클일 고리), 9-원(6-원 일환형 헤테로사이클일 고리에 융합된 5-원 일환형 헤테로사이클일 고리) 또는 10-원(6-원 일환형 헤테로사이클일 고리에 융합된 6-원 일환형 헤테로사이클일 고리) 이환형 융합된 헤테로사이클일이다. 융합된 헤테로사이클일 기의 특정한 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
.
이러한 융합된 헤테로환형 기은 임의의 적합한 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "5- 내지 20-원 질소-함유 융합된 헤테로사이클일"은 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로사이클일을 지칭하고, 상기 기는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 상기 기는 고리 원자로서 1 또는 2 또는 3개의 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, m'은 0 내지 2의 정수이다.
본원에 사용된 용어 "가교된 헤테로사이클일" 및 "가교된 헤테로사이클일 고리"는 환형 헤테로사이클일을 지칭하고, 2개 이상의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 일환형 고리는 직접 연결되지 않는 2개의 고리 원자를 공유함으로써 형성되고, 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 또는 3) 고리 원자는 질소, 산소, 또는 S(=O)m'(m'은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 사이클로알킬은 구성 고리의 개수에 따라 분류될 수 있다. 용어 "5- 내지 20-원 가교된 헤테로사이클일"은 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 다환형 헤테로환형 기를 지칭하고, 임의의 2개의 고리는 직접 연결되지 않은 2개의 고리 원자를 공유하고, 각각의 일환형 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있되, 어떠한 고리도 π-전자 시스템에 완전히 공액되지는 않고, 바람직하게는 6- 내지 14-원 가교된 헤테로사이클일, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원 가교된 헤테로사이클일이다. 가교된 헤테로사이클일의 특정한 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
.
이러한 가교된 헤테로사이클일은 임의의 적합한 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "5- 내지 20-원 질소-함유 가교된 헤테로사이클일"은 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 가교된 헤테로사이클일을 지칭하고, 상기 기는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 상기 기는 고리 원자로서 1 또는 2 또는 3개의 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, m'은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명에서, 각각의 전술한 헤테로사이클일은 임의적으로 치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 본원에 기재된 치환기 중 하나 이상이다.
구체적으로, 본원에 기재된 헤테로사이클일의 특정한 예는 비제한적으로 에폭실, 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 피페라진일, 이미다졸일, 이미다조피리딘일, 티아졸일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리딘다이온일, 데카하이드로퀴놀린일, 피페리돈일, 모르핀일, 아자바이사이클로헥실, 아자바이사이클로헵틸, 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로논일, 아자바이사이클로데실, 아자스피로헵틸, 아자스피로옥틸, 아자스피로논일, 아자스피로데실, 테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,2'-피롤리진일, 헥사하이드로-1H-피롤리진일, 헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진일, 옥타하이드로인돌리진일, 옥사스피로헵틸, 옥사스피로옥틸, 옥사스피로논일, 옥사스피로데실, 다이아자스피로논일, 옥사바이사이클로헥실, 옥사바이사이클로헵틸, 옥사바이사이클로옥틸, 헥사하이드로피롤리진일 4(1H)-옥사이드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 all-탄소 일환형, all-탄소 비융합된 다환형(융합되지 않고 공유 결합에 의해 연결된 고리), 또는 all-탄소 융합된 다환형(즉, 한쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 지칭하고, 상기 기는 저어도 방향족 고리를 갖고, 즉, 공액된 π-전자 시스템을 갖는다. 예컨대, 용어 "C6-C14 아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는 아릴을 지칭하고, 바람직하게는 C6-C10 아릴이다. 본 발명에서 C6-C14 아릴은 일환형 아릴, 비융합된 다환형 아릴 및 방향족 융합된 다환형이고, 일환형 아릴의 예는 페닐을 포함하고, 비융합된 다환형 아릴의 예는 바이페닐 등을 포함한다.
본 발명에서, C6-C14 아릴이 방향족 융합된 다환형일 때, 방향족 융합된 다환형은 하나 이상의 모노아릴 고리와 융합된 모노아릴 고리에 의해 형성된 다환형 기이고, 이의 비제한적인 예는 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, C6-C14 아릴 기가 방향족 융합된 다환형일 때, 방향족 융합된 다환형은 또한 하나 이상의 비방향족 고리와 융합된 모노아릴 고리(예컨대, 페닐)에 의해 형성된 다환형 기일 수 있고, 모 구조에 연결된 고리는 방향족 고리 또는 비방향족 고리이다. 비방향족 고리는 비제한적으로 3- 내지 6-원 일환형 헤테로사이클일 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 헤테로사이클일 고리, 상기 고리 탄소 원자는 1 내지 2개의 옥소 기로 치환되어 환형 락탐 또는 환형 락톤 구조를 형성할 수 있음), 3- 내지 6-원 일환형 사이클로알킬 고리를 포함한다(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 사이클로알킬 고리를 포함하고, 고리 탄소 원자는 1 또는 2개의 옥소 기로 치환되어 환형 케톤 구조를 형성할 수 있음). 전술한 바와 같이 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 일환형은 질소 또는 탄소 원자를 통해 다른 기에 또는 모 구조에 부착될 수 있고, 모 구조가 부착된 고리는 모노아릴 고리 또는 비방향족 고리이다.
본 발명에서, 전술한 종류의 아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 본원에 기재된 치환기 중 하나 이상이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 1 내지 3 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 라디칼을 지칭한다. 이는 하나 이상의 R6 또는 하나 이상의 R7로 임의적으로 치환될 수 있다. 한 양태에서, 아릴은 C6-C10 아릴이다. 아릴의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 안트라센일, 플루오렌일, 및 다이하이드로벤조퓨란일을 포함한다. "아릴"은 또한 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭하고, 아릴에서 하나의 고리 또는 둘 다는 개별적으로 포화된 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 아릴이 2개의 포화된 고리를 함유하는 경우, 상기 2개의 포화된 고리는 융합된 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템일 수 있다. 2개의 포화된 고리를 포함하는 아릴(및 스피로 고리 시스템인 것)의 예는 하기를 포함한다:.
본원에 사용된 용어 "아릴 C1-C6 알킬" 또는 "아르알킬"은 하나의 알킬에 공유 연결된 하나의 아릴을 포함하도록 의미한다. 상기 정의된 아릴 및 상기 정의된 알킬, 및 임의의 또는 모든 아릴 또는 알킬은 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 아르알킬의 예는 (C6-C10) 아릴(C1-C6) 알킬-이다. 특정 예는 비제한적으로 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸을 포함한다. 치환된 아릴 C1-C6 알킬의 예는, 알킬이 하이드록시알킬로 치환된 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 일환형 또는 융합된 다환형(인접한 쌍의 고리 원자(C-C 또는 N-C일 수 있음)를 공유함) 기를 지칭하고, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있되, 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 치환된다. 헤테로아릴은 6, 10 또는 14개의 공유된 π 전자를 갖되, 상기 기에서 하나 이상의 고리는 방향족이다. 예컨대, 용어 "5- 내지 14-원 헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자(1, 2, 3 또는 4개는 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자이고, m'은 0 내지 2의 정수이고를 갖는 헤테로아릴임)를 지칭하고, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자(1, 2, 3 또는 4개는 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴임)이다. 본 발명에서, 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 일환형 헤테로아릴(예컨대, 5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴), 융합된 이환형 헤테로아릴(예컨대, 8- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴), 또는 융합된 삼환형 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 용어 "5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자(1, 2 또는 3개는 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자이고, m'은 0 내지 2의 정수임)를 갖는 일환형 헤테로아릴을 지칭한다. 일환형의 특정한 예는 헤테로아릴 비제한적으로 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트라이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 1,2,5-트라이아졸, 1,3,4-트라이아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 티아다이아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "8- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴"은 8 내지 10개의 고리 원자(1, 2, 3, 4 또는 5개는 질소, 산소 또는 S(=O)m '으로부터 선택되는 헤테로원자이고, m'은 0 내지 2의 정수임)를 갖는 융합된 이환형 헤테로아릴을 지칭한다. 융합된 이환형 헤테로아릴은 일환형 헤테로아릴 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴 고리)에 융합된 모노아릴 고리(예컨대, 페닐)에 의해 형성된 이환형 기(바람직하게는 9- 또는 10-원 이환형 헤테로아릴 고리), 또는 일환형 헤테로아릴 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴 고리)에 의해 융합된 일환형 헤테로아릴 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴 고리)에 의해 형성된 이환형 기일 수 있다.
전술한 일환형 헤테로아릴 고리에 부착된 임의의 인접한 2개의 고리 원자, 예컨대 C-C, N-C, N-N은 본원에 정의된 바와 같이 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 또는 헤테로아릴, 예컨대 일환형 사이클로알킬, 일환형 헤테로사이클일, 일환형 아릴, 5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴 고리에 융합되어 융합된 다환형 고리를 형성할 수 있다. 다른 고리와 함께 융합된 고리를 형성하는 이로한형 헤테로아릴 고리에 부착되는 2개의 고리 원자는 바람직하게는 C-C, 예컨대, 비제한적으로 하기 형태이다: , 및 .
전술한 기는 ""로 식별되는 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다.
8- 내지 10-원 이환형 헤테로아릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 벤조[d]이속사졸, 1H-인돌, 이소인돌, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]이소티아졸, 1H-벤조[d][l,2,3]트라이아졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[d]티아졸, 인다졸, 벤조퓨란, 벤조[b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,2-b]피라진 등.
이환형 헤테로아릴의 특정한 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: . 상기 기들은 임의의 적합한 고리 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 모 구조에 연결된 고리는 일환형 헤테로아릴 고리 또는 페닐 고리일 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 융합된 이환형 헤테로아릴 또는 융합된 삼환형 헤테로아릴은 하나 이상의 비방향족 고리와 융합된 일환형 헤테로아릴 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 헤테로아릴 고리)에 의해 다환형 기일 수 있고, 모 구조에 연결된 고리는 일환형 헤테로아릴 고리 또는 비방향족 고리이다. 비방향족 고리는 비제한적으로 3- 내지 6-원 일환형 헤테로사이클일 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 헤테로사이클일 고리, 상기 고리 탄소 원자는 1 내지 2개의 옥소 기로 치환되어 환형 락탐 또는 환형 락톤 구조를 형성할 수 있음), 3- 내지 6-원 일환형 사이클로알킬 고리(바람직하게는 5- 또는 6-원 일환형 사이클로알킬 고리이고, 고리 탄소 원자는 1 또는 2개의 옥소 기로 치환되어 환형 케톤 구조를 형성할 수 있음) 등을 포함한다. 일환형 헤테로아릴 고리가 전술한 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 다환형은 질소 또는 탄소 원자를 통해 다른 기에 또는 모 구조에 부착될 수 있고, 모 구조에 연결된 고리는 일환형 헤테로아릴 고리 또는 비방향족 고리이다.
본 발명에서, 전술한 종류의 헤테로아릴 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 본원에 기재된 치환기 중 하나 이상이다.
본원에 사용된 용어 "아세틸"은 -C(O)CH3을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 주지된 다수의 합성 방법, 예컨대 하기 제시되는 특정 양태, 다른 화학적 합성 방법과 조합되어 이로부터 유도된 양태, 및 당업자에게 주지된 이의 등가물에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 양태는 비제한적으로 본 발명의 양태를 포함한다. 본원에서 중간체 또는 출발 화합물의 합성 방법에 관한 부분은 실시예에 예시된 제조 실시예에 개별적으로 제시된다. 이는, 동일한 중간체 또는 출발 화합물이 사용되는 경우, 나머지 양태에서 반복되지 않는다.
이후로, 본 발명은 양태에 의해 보다 상세히 기재될 것이지만, 이의 임의의 불리한 제한으로 의도된 것이 아니다. 본 발명이 상세히 기재되고 또한 이의 특정 양태를 개시하지만, 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 사상 및 범주를 벗어남 없이 여기서 본 발명의 상세화된 양태에 대해 성취될 수 있음이 당업자에게 명확할 것이다. 특정 조건이 실시예에서 예시되지 않는 경우, 이는 통상적인 조건 또는 제조사에 의해 제안되는 이러한 조건에 따라 수행된다. 제조사의 지시 없이 사용되는 시약 또는 계기는 시판되는 통상적인 제품이다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 관련하여, 달리 특정이 없는 한, 하기 조건이 하기 실시예에 채용될 수 있다:
HPLC(포름산 방법): 컬럼 유형: Waters XBridge C18, 190*250 mm, 5 μm; 이동상 시스템: A: 20 0.1% 포름산; B: 분취 등급 아세토니트릴; 유속: 15 mL/분; B%=20% 내지 100%; 컬럼 온도: 실온.
HPLC(암모늄 바이카보네이트 방법): 컬럼 유형: Waters XBridge C18, 190*250 mm, 5 μm; 이동상 시스템: A: 0.1% 수성 암모늄 바이카보네이트; B: 분취 등급 아세토니트릴; 유속: 15 mL/분; B%=20% 내지 100%; 컬럼 온도: 실온.
제조 실시예 1: tert-부틸 (1R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A1)의 합성
단계 1: (S)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(200 g, 1397 mmol) 및 다이메틸 설페이트(134 mL)를 1 L 단일-목 플라스크에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 시스템을 56℃에서 18시간 동안 반응시키고, 반응을 TLC에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트라이에틸아민(292 mL)을 적가하고 30분 동안 교반하였다. 400 mL의 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수(400 mL)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 회전증발시켜 (S)-메틸 5-메톡실-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트(150 g, 수율: 68.4%)를 수득하였고, 이는 황색 유성 화합물이었다. ES-API:[M+1]+=158.1.
단계 2: (S)-메틸 5-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트(150 g, 954.3 mmol) 및 메틸 니트로아세테이트(123.8 g, 1040.2 mmol)를 1 L 단일-목 플라스크에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 시스템을 60℃에서 40시간 동안 반응시키고, 반응을 핵자기 공명에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=50/1)에 의해 정제하여 (S,Z)-메틸 5-(2-메톡시-1-니트로-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-2-카복실레이트(80.0 g, 수율: 34.2%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M+1]+=245.1.
단계 3: (S,Z)-메틸 5-(2-메톡시-1-니트로-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-2-카복실레이트(20.0 g, 81.9 mmol), 탄소 상 팔라듐(2.0 g) 및 메탄올(600 mL)을 1 L 단일-목 플라스크에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응계를 수소로 3회 대체하고 60℃에서 5일 동안 반응시켰다. 반응을 LC-MS에 의해 완료에 대해 모니터링하고, 공급을 4개의 뱃취(batch)에 대해 반복하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 메틸 (1R,5S)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카복실레이트(A11, 60 g, 미정제 생성물)를 수득하였다. ES-API:[M+1]+=185.1
단계 4: 화합물 메틸 (1R,5S)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카복실레이트(A11, 60.0 g, 325 mmol), 트라이에틸아민(65.9 g, 651.5 mmol) 및 다이클로로메탄(600 mL)을 1 L 단일-목 보틀(bottle)에 첨가하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(106.6 g, 488.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 시스템을 실온에서 밤새 반응시키고, 반응을 LC-MS에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 물(1 L)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(1 L)에 의해 추출하였다. 유기 상을 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로헥산/메탄올=20:1)에 의해 정제하여 8-(tert-부틸) 2-메틸 (1R,5S)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실레이트(A12, 70.0 g, 수율: 75.8%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M-Boc+1]+=285.1.
단계 5: 화합물 8-(tert-부틸) 2-메틸 (1R,5S)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실레이트(A12, 20.0 g, 70.3 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(300 mL)을 500 mL 3-목 플라스크 에 첨가하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고, 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(5.87 g, 154.7 mmol)를 뱃취식으로 첨가하였다(온도를 5℃ 미만으로 제어함). 첨가 완료 후, 시스템을 실온에서 밤새 반응시키고, 반응을 LC-MS에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고, 반응을 물에 의해 ??칭(quenching)하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)에 의해 헹구고, 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A1, 5.8 g, 수율: 32.2%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M-Boc+1]+=243.2.
제조 실시예 2: 이성질체 (A1-1) 및 이성질체 (A1-2)의 합성
모든 중간체를 참조 문헌[Tetrahedron Letters, 45 (2004)1481-1483]에서의 분리 방법을 참조하여 분해하여 메틸 (1R,2R,5S)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카복실레이트(A11-2) 및 메틸 (1R,2S,5S)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카복실레이트(A11-1)를 수득하였다. 2개의 이성질체 A11-1 및 A11-2로부터 출발하여, 개별적으로, (1R,2R,5S)-2-하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸 카복실레이트(A1-2) 및 (1R,2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸 카복실레이트(A1-1)를 개별적으로 제조 실시예 1의 단계 4 및 단계 5를 참조하여 합성하였다. A1-2의 경우, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.17 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.45-1.83 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). ES-API:[M+1]+=243.2. A1-1의 경우, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.28-4.02 (m, 2H), 3.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.75-2.43 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). ES-API:[M+1]+=243.2.
제조 실시예 3: 이성질체 (A2-1) 및 이성질체 (A2-2)의 합성
단계 1: (R)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(395.3 g, 2.762 mmol)를 3500 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(612.697 g, 4.142 mol, 1.5 eq)를 뱃취식으로 5℃에서 첨가하였다. 시스템을 25℃에서 24시간 동안 반응시키고, 반응을 TLC에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 용액을 8 내지 9의 Ph를 갖는 5000 mL의 포화된 수성 나트륨 카보네이트 용액에 부었다. 용액을 분리하고, 수득된 수성 상을 1500 mL의 다이클로로메탄 에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 (R)-메틸 5-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트(406.7 g, 2.588 mol, 수율: 93.702%)를 연황색 유성 액체로서 수득하였다. ES-API:[M+1]+=158.1.
단계 2: (R)-메틸 5-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트(406.7 g, 2.588 mol)를 메틸 니트로아세테이트(308.133 g, 2.588 mol, 1 eq)에 첨가하였다. 시스템을 60℃에서 48시간 동안 반응시키고, 반응을 핵자기 공명에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=4:1 내지 2:1)를 수행하여 250.0 g의 미정제 황색 유성 액체를 수득하였다. 미정제 생성물을 비팅(beating)하고 정제하고 여과하고 건조하여 (R)-메틸 5-(2-메톡시-1-니트로-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-2-카복실레이트(146.2 g, 598.687 mmol, 수율: 23.136%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ES-API:[M+1]+=245.1.
단계 3: 5L 오토클레이브에서, (R)-메틸 5-(2-메톡시-1-니트로-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-2-카복실레이트(146.2 g, 598.687 mmol)를 메탄올(1500 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1500 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2/C(15.00 g, 20% 순도)를 첨가하였다. 반응계를 수소로 3회 대체하고 40℃에서 0.4 MPa하에 72시간 동안 반응시켰다. 수소를 반응 동안 몇회 보충하였다. 반응계를 실온으로 냉각하였다. 반응 용액을 여과하고 회전증발시켜 메틸 (1S,5R)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-2-카복실레이트(A21, 110.3 g, 미정제 생성물)를 수득하였고, 이는 황색 유성 액체였다. ES-API:[M+1]+=185.1.
단계 4: 미정제 생성물 메틸 (1S,5R)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-카복실레이트(A21, 10.00 g, 54.291 mmol)를 물(50 mL) 및 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 용해시켰다. Na2CO3(5.754 g, 54.291 mmol)을 첨가하고, (Boc)2O(11.849 g, 54.291 mmol)를 10℃에서 적가하였다. 시스템을 20℃에서 12시간 동안 반응시키고, 반응을 TLC에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 50 mL의 에틸 아세테이트 에 의해 세척하였다. 용액을 분리하고, 수성 층을 50 mL의 에틸 아세테이트 에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 회전증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=2:1 내지 1:1)를 수행하여 8-(tert-부틸) 2-메틸 (1S,5R)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실레이트(A22, 3.61 g, 12.698 mmol, 수율: 23.388%)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M-Boc+1]+=285.1.
단계 5: 8-(tert-부틸) 2-메틸 (1S,5R)-4-옥소-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실레이트(A22, 2.00 g, 7.035 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(400.489 mg, 10.552 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 뱃취식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 시스템을 20℃에서 12시간 동안 반응시키고, 반응을 TLC에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 0℃에서, 0.4 mL의 물, 0.4 mL의 15% 나트륨 하이드록사이드 용액 및 1.2 mL의 물을 반응 용액에 연속으로 적가하였다. 첨가 완료 후, 무수 마그네슘 설페이트를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,5R)-2-하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2, 0.65 g, 수율: 38%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ES-API:[M-Boc+1]+=243.2.
단계 6: tert-부틸 (1S,5R)-2(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2, 100 mg)를 키랄 분해하여[컬럼 유형: CHIRALPAK-AY, 4.6*250 mm, 5 um, 이동상: 헥산: EtOH(0.1% 다이에틸아민)=95:5 (v/v), 유속: 1 mL/분, 컬럼 온도=37℃, 검출 파장: 210 nm] tert-부틸 (1S,2S,5R)-2(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2-1, 58 mg, 피크 2, 체류 시간: 10.391분) 및 tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2-2, 12 mg, 피크 1, 체류 시간: 9.374분)를 수득하였다. A2-1의 경우, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.57 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.18 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.73 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 1.47-1.84 (m, 4H), 1.40 ppm (s, 9H). ES-API:[M+1]+=243.2. A2-2의 경우, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.28-4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.76-2.43 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). ES-API:[M+1]+=243.2.
실시예 1: 5-에틸-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-2-올(Z1)의 합성
단계 1: 세슘 플루오라이드(3.0 g, 20.24 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중 트라이이소프로필 ((6-메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에틴일)실란(500 mg, 1.012 mmol)의 용액에 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(100 mLХ3)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보린안(558 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다. ES-API:[M+H]+=339.3.
단계 2: 10%의 질량 분획을 갖는 탄소 상 팔라듐(60 mg)을 메탄올(10.0 mL) 중 2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보린안(558 mg, 미정제 생성물)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 수소로 4회 대체하고 보호성 수소의 존재하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 회전증발시켜 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보린안(284 mg, 2-단계 전체 수율: 82%)을 수득하였다. ES-API:[M+1]+=343.3.
단계 3: 2,4,6-트라이클로로니코틴산(5.0 g, 22.22 mmol)을 다이클로로메탄(40.0 mL)에 0℃에서 용해시켰다. 옥살일 클로라이드(6.0mL)를 전술한 시스템에 적가한 후, 8개의 액적의 N,N-다이메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압하에 회전증발시키고, 건조 테트라하이드로퓨란(30.0 mL)의 용액을 첨가하였다. 수득된 용액을 0 내지 5℃ 로 냉각하고 수성 암모니아(30.0 mL) 및 테트라하이드로퓨란(30.0 mL)의 혼합된 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(100 mLХ1)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 2,4,6-트라이클로로니코틴아미드(6.0 g, 미정제 생성물)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+=224.9/226.9.
단계 4: 500 mL 3-목 환저 플라스크에서, (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(4.45 g, 26.66 mmol)을 건조된 다이옥산(90.0 mL)에 용해시켰다. 빙수 욕에서 0 내지 5℃로 냉각한 후, N,N-다이이소프로필에틸 아민(8.61 g, 66.66 mmol)을 질소 대기에서 첨가하고, 시스템을 상기 온도에서 약 10 내지 15분 동안 반응시켰다. 2,4,6-트라이클로로니코틴아미드(6.0 g, 미정제 생성물)를 건조된 다이옥산(20 mL)에 용해시키고 전술한 용액에 적가하였다. 반응을 50℃에서 5시간 동안 계속적으로 수행하고 LCMS에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 용액을 빙수(400 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mLХ1)에 의해 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[석유 에터:에틸 아세테이트=100:0 내지 50:50, (v/v)]에 의해 정제하여 2,6-다이클로로-4((2,4-다이메톡시벤질)아미노)니코틴아미드(4.16 g, 2-단계 전체 수율: 52%)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+= 356.1/358.1.
단계 5: 2,6-다이클로로-4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)니코틴아미드(3.723 g, 10.47 mmol) 및 건조 테트라하이드로퓨란(60 mL)을 500 mL 3-목 환저 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 빙수 욕에서 0 내지 5℃로 냉각한 후, 나트륨 하이드라이드(838 mg, 20.95 mmol)를 뱃취식으로 첨가하고, 시스템을 상기 온도에서 20분 동안 반응시켰다. N,N'-카본일다이이미다졸(5.09 g, 31.41 mmol)을 건조 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 첨가하고 전술한 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 시스템을 상기 온도에서 0.5 내지 1시간 동안 반응시키고, 반응을 LCMS에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 용액을 빙수(300 mL)에 붓고 6M 수성 염산에 의해 빙수 욕 조건하에 pH 7 내지 8로 조정하고, 여과하여 5,7-다이클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(3.7 g, 수율: 92.7%)을 수득하였다. ES-API:[M+H]+=382.0/384.0.
단계 6: 건조 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 250 mL 단일-목 플라스크에 실온에서 첨가한 후 tert-부틸 (1R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카복실레이트(A1, 358.0 mg, 1.480 mmol)를 첨가하였다. 빙수 욕에서 0 내지 5℃로 냉각한 후, 나트륨 하이드라이드(1.20 mg, 2.960 mmol)를 첨가하고, 시스템을 10 내지 20분 동안 질소 대기에서 반응시켰다. 5,7-다이클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(565.0 mg, 1.480 mmol)을 뱃취식으로 첨가하였다. 반응을 0 내지 5℃에서 20 내지 30분 동안 계속적으로 수행하고 LC-MS에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 용액을 빙수(300 mL)에 붓고 6M 수성 염산에 의해 pH 7 내지 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(100 mLХ1)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 tert-부틸 (1R,5S)-2-(((7-클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이옥사-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(850 mg, 수율: 97%)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+=588.3.
단계 7: 건조 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 및 tert-부틸 (1R,5S)-2-(((7-클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이옥사-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(850 mg, 1.448 mmol)를 250 mL 단일-목 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 1-프로필포스폰산 무수물(5.0 g, 7.856 mmol)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 5분 동안 반응시켰다. 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.14 g, 7.488 mmol)을 적가하고, 시스템을 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 전술한 용액을 100 mL의 빙수에 서서히 적가하였다. 다량의 고체를 침전시키고 여과하고 감압하에 회전증발시켜 표적 화합물인 tert-부틸 (6R,9S)-2-클로로-13-3,4-다이메톡시벤질)-12-옥소-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(620 mg, 수율: 75.2%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=570.3.
단계 8: tert-부틸 (6R,9S)-2-클로로-13-(3,4-다이메톡시벤질)-12-옥소-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(420 mg, 0.7380 mmol)를 트라이플루오로아세트산(5 mL)에 첨가하고 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전증발시켜 (6R,9S)-2-클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메톡시나프토[1,8-ab]헵텐-12(13H)-온(500 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다. ES-API: [M+H]+=320.1.
단계 9: 나트륨 카보네이트(350 mg, 3.282 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 및 물(5.0 mL) 중 (6R,9S)-2-클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-12(13H)-온(350 mg, 1.094 mmol)의 혼합된 용액에 첨가하였다. 빙수 욕에서 냉각한 후, 카보벤족시 숙신이미드(354 mg, 1.422 mmol)를 첨가하고, 시스템을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액에 다이클로로메탄(80 mL)을 첨가하고, 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL) 및 포화된 염수(80 mL)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 50%)에 의해 정제하여 벤질(6R,9S)-2-클로로-12-옥사-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(460 mg, 수율: 93%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=454.1.
단계 10: 인 옥시클로라이드(465 mg, 3.039 mmol)를 톨루엔(3.0 mL) 중 벤질(6R,9S)-2-클로로-12-옥사-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(460 mg, 1.013 mmol)의 용액에 첨가한 후 N,N-다이이소프로필에틸 아민(392.0 mg, 3.039 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 시스템을 125℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 회전증발시켜 벤질(6R,9S)-2,12-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(520 mg, 미정제 생성물)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=472.2.
단계 11: 칼륨 플루오라이드(500 mg, 8.492 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(3.0 mL) 중 벤질(6R,9S)-2,12-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(200 mg, 0.4246 mmol)의 용액에 첨가하고, 시스템을 120℃에서 질소 대기에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(50 mLХ4)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 벤질(6R,9S)-2-클로로-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(130 mg, 수율: 67.4%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=456.1.
단계 12: 벤질(6R,9S)-2-클로로-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(140 mg, 0.3076 mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(2 mL/0.5 mL)에 용해시켰다. 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보린안(250 mg, 0.7309 mmol), 칼륨 포스페이트(250 mg, 1.179 mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스피노](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(40.0 mg, 0.05494 mmol)를 첨가하였다. 반응계를 질소로 4회 대체하고 마이크로파하에 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(60 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 70%)에 의해 정제하여 생성물 벤질(6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(144 mg, 수율: 73%)를 수득하였다. ES-API:[M/2+1]+=636.3.
단계 13: 나트륨 하이드라이드(22 mg, 0.5428 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(43.0 mg, 0.2714 mmol)의 용액에 빙수 욕 조건하에 첨가하고, 시스템을 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 벤질(6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(145 mg, 0.1357 mmol)를 전술한 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 빙수(50 mL)를 시스템에 첨가하고, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mLХ 2)에 의해 추출하였다. 다이클로로메탄 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(메탄올/다이클로로메탄: 0 내지 10%)에 의해 정제하여 벤질(6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(170 mg, 미정제 생성물)를 수득하였다. ES-API:[M/2+1]+=775.3.
단계 14: 10%의 질량 분획을 갖는 탄소 상 팔라듐(500 mg)을 메탄올(10.0 mL) 중 (6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-벤질카복실레이트(170 mg, 미정제 생성물)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 수소로 4회 대체하고 실온에서 수소 대기하에 2시간 동안 반응시켜 (6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(162 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다. ES-API:[M/2+1]+=7641.3.
단계 15: (6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(162 mg, 미정제 생성물)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해시켰다. 4M 염산/다이옥산 용액(2.0 mL, 8.0 mmol)을 빙수 욕 조건하에 첨가하고, 시스템을 빙수 욕에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전증발시켰다. 다이클로로메탄(20 mL)을 첨가하고, 트라이에틸아민(3.0 mL)을 빙수 욕 조건하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mLХ1) 및 물(50 mLХ1)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(포름산 방법)에 의해 정제하여 5-에틸-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(Z1, 포르메이트, 4.69 mg, 3-단계 전체 수율: 5%)을 수득하였다. ES-API:[M+1]+=597.3. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-6.91 (m, 4H), 5.50-5.31 (m, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 4.70-4.30 (m, 4H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.65-3.40 (m, 3H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.56-1.75 (m, 12H), 1.00-0.85 (m, 3H).
실시예 2: 5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-2-올(Z2)의 합성
단계 1: 건조 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 250 mL 단일-목 플라스크에 실온에서 첨가한 후 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2-1, 358.0 mg, 1.480 mmol)를 첨가하였다. 빙수 욕에서 0 내지 5℃로 냉각한 후, 나트륨 하이드라이드(1,20 mg, 2.960 mmol)를 첨가하고, 시스템을 10 내지 20분 동안 질소 대기에서 반응시켰다. 5,7-다이클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(565.0 mg, 1.480 mmol)을 뱃취식으로 첨가하였다. 반응을 50℃에서 20 내지 30분 동안 계속적으로 수행하고 LC-MS에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 용액을 빙수(300 mL)에 붓고 6M 수성 염산에 의해 pH 7 내지 8로 조정하고 빙수 욕 조건하에, 및 에틸 아세테이트(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(100 mLХ1)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이옥사-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(850 mg, 수율: 97%)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+=588.3.
단계 2: 건조 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 및 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이옥사-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(850 mg, 1.448 mmol)를 250 mL 단일-목 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 1-프로필포스폰산 무수물(5.0 g, 7.856 mmol)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 5분 동안 반응시켰다. 1,8-다이아조비스스피로[5.4.0]운데크-7-엔(1.14 g, 7.488 mmol)을 적가하고, 시스템을 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 전술한 용액을 빙수(100 mL)에 서서히 적가하였다. 다량의 고체를 침전시키고 여과하였다. 여과 케이크를 감압하에 회전증발시켜 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-13-3,4-다이메톡시벤질)-12-옥소-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(620 mg, 수율: 73%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=570.3.
단계 3: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-13-(2,4-다이메톡시벤질)-12-옥소-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(420 mg, 0.7380 mmol)를 트라이플루오로아세트산(5.0 mL)에 첨가하고 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전증발시켜 (5aS,6S,9R)-2-클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-12(13H)-온(500 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다. ES-API: [M+H]+=320.1.
단계 4: 나트륨 카보네이트(350 mg, 3.282 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 및 물(5.0 mL) 중 (5aS,6S,9R)-2-클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-12(13H)-온(350 mg, 1.094 mmol)의 혼합된 용액에 첨가하였다. 반응계를 빙수 욕에서 냉각하였다. 카보벤족시 숙신이미드(354 mg, 1.422 mmol)를 첨가하고, 시스템을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액에 다이클로로메탄(80 mL)을 첨가하고, 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL) 및 포화된 염수(80 mL)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 50%)에 의해 정제하여 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-옥사-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(460 mg, 수율: 93%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=454.1.
단계 5: 인 옥시클로라이드(465 mg, 3.039 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(392.0 mg, 3.039 mmol)을 톨루엔(3.0 mL) 중 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-옥사-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(460 mg, 1.013 mmol)의 용액에 0℃에서 연속적으로 첨가하고, 시스템을 125℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 회전증발시켜 벤질(5aS,6S,9R)-2,12-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(520 mg, 미정제 생성물)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=472.2.
단계 6: 칼륨 플루오라이드(500 mg, 8.492 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(3.0 mL) 중 벤질(5aS,6S,9R)-2,12-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(200 mg, 0.4246 mmol)의 용액에 첨가하고, 시스템을 120℃에서 4시간 동안 질소 대기에서 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(50 mLХ4)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(130 mg, 수율: 62%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=456.1.
단계 7: 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(140 mg, 0.3076 mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(2 mL/0.5 mL)에 용해시켰다. 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(250 mg, 0.7309 mmol), 칼륨 포스페이트(250 mg, 1.179 mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스피노](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(40.0 mg, 0.05494 mmol)를 첨가하였다. 반응계를 질소로 4회 대체하고 마이크로파하에 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(60 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 70%)에 의해 정제하여 벤질(5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(144 mg, 수율: 73%)를 수득하였다. ES-API:[M/2+1]+=636.3.
단계 8: 나트륨 하이드라이드(22 mg, 0.5428 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(43.0 mg, 0.2714 mmol)의 용액에 빙수 욕 조건하에 첨가하고, 시스템을 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 0.5시간 후, 벤질(5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(145 mg, 0.1357 mmol)를 전술한 반응 시스템에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 빙수(50 mL)를 시스템에 첨가하고, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mLХ2)에 의해 추출하였다. 다이클로로메탄 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시키고 플래시 실리카겔 컬럼(메탄올/다이클로로메탄: 0 내지 10%)에 의해 정제하여 벤질(5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일) -12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(170 mg, 미정제 생성물)를 수득하였다. ES-API:[M/2+1]+=775.3.
단계 9: 10%의 질량 분획을 갖는 탄소 상 팔라듐(500 mg)을 메탄올(10.0 mL) 중 벤질(5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(170 mg, 미정제 생성물)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 수소로 4회 대체하고 실온에서 수소 대기하에 2시간 동안 반응시켜 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(162 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다. ES-API:[M/2+1]+=7641.3.
단계 10: (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(162 mg, 미정제 생성물)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해시켰다. 4M 염산/다이옥산 용액(2.0 mL, 8.0 mmol)을 빙수 욕 조건하에 첨가하고, 시스템을 빙수 욕에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전증발시켰다. 다이클로로메탄(20 mL)을 첨가한 후, 트라이에틸아민(3.0 mL)을 빙수 욕 조건하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mLХ1) 및 물(50 mLХ1)에 의해 추출하였다. 다이클로로메탄 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(Z2, 4.65 mg, 3개 단계의 수율: 2.73%)을 수득하였다. ES-API:[M+1]+=597.3. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 3H), 7.06-6.90 (m, 1H), 5.43-5.18 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 31.4, 13.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27-3.17 (m, 4H), 3.01 (td, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 2.55-2.08 (m, 5H), 2.05-1.71 (m, 7H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
실시예 3: 4-((6R,9S)-12-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)-5-에틸나프탈렌-2-올(Z308)의 합성
단계 1: N,N-다이이소프로필에틸 아민(430 mg, 3.322 mmol)을 다이옥산(5.0 mL) 중 N,N-다이메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드(45.0 mg, 0.332 mmol)의 용액에 첨가한 후, tert-부틸 (6R,9S)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메톡시나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(100 mg, 0.1660 mmol)를 빙수 욕 조건하에 첨가하고, 시스템을 110℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 2시간 후, 빙수(50 mL)를 시스템에 첨가하고, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mLХ2)에 의해 추출하였다. 다이클로로메탄 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시키고 플래시 실리카겔 컬럼(메탄올/다이클로로메탄: 0 내지 10%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (6R,9S)-12-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(110 mg, 수율: 97%)를 수득하였다. ES-API:[M+1]+=682.3.
단계 2: tert-부틸 (6R,9S)-12-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(110 mg, 0.1612 mmol)를 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해시켰다. 4M 염산/다이옥산 용액(2.0 mL, 8.0 mmol)을 빙수 욕 조건하에 첨가하고, 시스템을 빙수 욕에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전증발시켰다. 다이클로로메탄(20 mL)을 첨가한 후, 트라이에틸아민(3.0 mL)을 빙수 욕 조건하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL) 및 물(50 mL)에 의해 1회 추출하였다. 다이클로로메탄 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 4-((6R,9S)-12-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)-5-에틸나프탈렌-2-올(Z308, 14.92 mg, 수율: 16.8%)을 수득하였다. ES-API:[M+1]+=538.3.
실시예 4: 5-에틸-4-((5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-2-올(Z170)의 합성
단계 1: 2-클로로-2-옥소아세틸 클로라이드(0.374 mL, 4.415 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카복시산(200 mg, 0.883 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(0.02 mL)의 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축하여 황색 유성 미정제 생성물 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카본일 클로라이드(216 mg, 0.882 mmol, 수율: 99.87%)를 수득하였고, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 카밤이미도티오에이트(6456.50 mg, 34.301 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(7204.09 mg, 85.753 mmol)를 테트라하이드로퓨란(40 mL) 및 물(70 mL)에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카본일 클로라이드(2100 mg, 8.575 mmol)의 용액을 적가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서,수득된 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 메틸 (2,4,6-트라이클로로니코틴오일)카밤이미도티오에이트(이는 황색 고체임)(2500 mg, 8.373 mmol, 수율: 97.64%)를 수득하였다. ES-API:[M+1]+=297.3.
단계 3: 메틸 (2,4,6-트라이클로로니코틴오일)카밤이미도티오에이트(2000 mg, 6.698 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(2.775 mL, 16.746 mmol)을 다이옥산(25 mL)에 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 질소 대기에서 가열하였다. 반응 용액을 부피가 약 5 mL가 될 때까지 농축하였다. 물(15 mL) 및 2M 수성 염산(3 mL)을 잔사에 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물(10 mL)에 의해 세척하고 감압하에 건조하여 5,7-다이클로로-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(1300 mg, 미정제 생성물)을 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M+H]+=262.0.
단계 4: tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2-2, 813.53 mg, 3.357 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 나트륨 하이드라이드(427.29 mg, 10.682 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 5,7-다이클로로-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(800 mg, 미정제 생성물)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 다이클로로메탄/메탄올(10:1, 25 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-(((7-클로로-4-하이드록시-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(1400 mg, 2.992 mmol, 수율: 98.02%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M+H]+=468.1.
단계 5: 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중 50%)(11422.33 mg, 17.949 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-(((7-클로로-4-하이드록시-2-(메틸티오)피리도 [4,3-d]피리미딘-5-일]옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(1400 mg, 2.992 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(4.957 mL, 29.916 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물에 의해 ??칭하고 다이클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴에 현탁하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수집하여 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-12-(메틸티오)5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(600 mg, 1.333 mmol, 수율: 44.57%)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=450.1.
단계 6: m-클로로퍼옥시벤조산(322.61 mg, 1.589 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-12-(메틸티오)5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(550 mg, 1.222 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 설파이트로 ??칭하고 다이클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(470 mg, 1.009 mmol, 수율: 82.52%)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=466.1.
단계 7: ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(239.16 mg, 1.502 mmol)을 테트라하이드로퓨란 중 나트륨 하이드라이드(45.07 mg, 1.878 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응계를 0℃ 로 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(350 mg, 0.751 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(0-5% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(130 mg, 0.232 mmol, 수율: 30.85%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API: [M+H]+=561.2.
단계 8: 칼륨 포스페이트(147.55 mg, 0.695mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스핀](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(1.95mg, 0.003mmol)를 다이옥산(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트 및 트라이이소프로필 ((6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥시보란-2-일)나프탈렌-1-일)에틴일)실란의 혼합물에 첨가하였다. 반응계를 질소에 의해 스파징(sparging)하고 마이크로파하에 80℃에서 40분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트(30 mLХ2) 및 포화된 염수(30 mL)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(0-4% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(160 mg, 0.179 mmol, 수율: 77.31%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API: [M+H]+=893.5.
단계 9: 세슘 플루오라이드(127.55 mg, 0.840 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(3.0 mL) 중 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(150 mg, 0.168 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(120 mg, 0.163 mmol, 수율: 96.97%)를 수득하였고, 이는 황색 오일이었다. ES-API: [M+H]+=737.3.
단계 10: 탄소 상 팔라듐(74.17 mg, 0.061 mmol)을 메탄올(5.0 mL) 중 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(90 mg, 0.122 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 수소로 대체하고 실온에서 수소 대기하에 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(0 내지 3% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(30 mg, 0.040 mmol, 수율: 33.15%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API: [M+H]+=741.4.
단계 11: tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일) -12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(30 mg, 0.040 mmol)를 아세토니트릴(2.0 mL) 및 4M 염산/다이옥산 용액(0.500 mL, 2.000 mmol)과 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 5-에틸-4-((5aR,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(Z170, 10.7 mg, 수율: 45%)을 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+1]+=597.3. 1HNMR(500MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31(m, 1 H), 7.20-7.13(m, 2 H), 7.05-6.92 (m, 1 H), 6.86-6.85(m, 1 H), 5.33-5.22 (m, 1 H), 4.80-4.77(m, 1 H), 4.57-4.46(m, 2 H), 4.28-4.20(m, 2 H), 3.88-3.84(m, 1 H), 3.78-3.77(m, 1 H), 3.74-3.67(m, 1 H), 3.51-3.44(m, 1 H), 3.30-3.18(m, 3 H), 3.02-2.97(m, 1 H), 2.52-2.01(m, 5 H), 1.98-1.84(m, 7 H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 5: 5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-2-올(Z140-1)의 합성
단계 1: 메틸리튬(47.6 mL, 76.19 mmol, 1.6M)을 건조 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중 2,6-다이클로로-5-플루오로니코틴산(8.0 g, 38.095 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가한 후, -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응계를 다시 -78℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 1,2-다이브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄(12.405 g, 38.095 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 시스템을 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 빙수(500 mL)에 붓고 클로로포름(100 mLХ1)에 의해 세척하였다. 수성 상을 염산(3M)에 의해 pH 약 3으로 조정하고 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피[DCM:MeOH=100:0 내지 90:10, (v/v)]에 의해 정제하여 4-브로모-2,6-다이클로로-5-플루오로니코틴산(7.6 g, 수율: 88%)을 수득하였다. ES-API:[M+H]+=287.9.
단계 2: 4-브로모-2,6-다이클로로-5-플루오로니코틴산(6.0 g, 20.90 mmol)을 티온일 클로라이드(40.0 mL)에 실온에서 용해시키고, 16개의 액적의 N,N-다이메틸포름아미드를 전술한 시스템에 첨가하였다. 반응계를 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 용매를 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 테트라하이드로퓨란(100 mL) 및 포화된 나트륨 바이카보네이트(100 mL)의 혼합된 용매에 0℃에서 첨가하고 최종적으로 메틸 카밤이미도티오에이트(12.91 g, 68.607 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 메틸 (4-브로모-2,6-다이클로로-5-플루오로니코틴오일)카밤이미도티오에이트(2.23 g, 수율: 29.8%)를 수득하였다. ES-API:[M+1]+=359.5.
단계 3: 메틸 (4-브로모-2,6-다이클로로-5-플루오로니코틴오일)카밤이미도티오에이트(880 mg, 2.45 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(1.4 mL, 8.37 mmol)을 다이옥산(12 mL)에 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 질소 대기에서 가열하였다. 반응 용액을 부피가 약 5 mL가 될 때까지 농축하였다. 물(15 mL) 및 2M 수성 염산(3 mL)을 잔사에 첨가하였다. 침전물이 형성된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물(10 mL)에 의해 세척하고 감압하에 건조하여 5,7-다이클로로-8-플루오로-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(350 mg, 수율: 51%)을 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M+H]+=280.0.
단계 4: tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2-1, 813.53 mg, 3.357 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 나트륨 하이드라이드(427.29 mg, 10.682 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 5,7-다이클로로-8-플루오로-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(854 mg, 3.052 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 다이클로로메탄/메탄올(10:1, 25 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(1451 mg, 2.992 mmol, 수율: 98.02%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M+H]+=486.1.
단계 5: 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중 50%)(11422.33 mg, 17.949 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(1451 mg, 2.992 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(4.957 mL, 29.916 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물에 의해 ??칭하고 다이클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴에 현탁하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수집하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(623 mg, 수율: 45.0%)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=468.1.
단계 6: m-클로로퍼옥시벤조산(322.61 mg, 1.589 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사 -3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(540 mg, 1.153 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 설파이트로 ??칭하고 클로로메탄(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(0 내지 10% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(452 mg, 수율: 81.0%)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=484.1.
단계 7: ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(239.16 mg, 1.502 mmol)을 테트라하이드로퓨란 중 나트륨 하이드라이드(45.07 mg, 1.878 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(363.5 mg, 0.751 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-5% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(134 mg, 수율: 30.85%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API: [M+H]+=579.2.
단계 8: 칼륨 포스페이트(147.55 mg, 0.695 mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스핀](2-아미노-1, l '-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(1.95 mg, 0.003 mmol)를 다이옥산(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중 tert-부틸 (5aR,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(134.0 mg, 0.233 mmol) 및 트라이이소프로필 ((6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에틴일)실란(230.0 mg, 0.466 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응계를 N2에 의해 스파징하고 마이크로파하에 80℃에서 40분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ2) 및 포화된 염수(30 mL)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(0-4% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(164 mg, 수율: 77.33%)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=911.5.
단계 9: 세슘 플루오라이드(127.55 mg, 0.840 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(3.0 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(165 mg, 0.181 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(150 mg, 미정제 생성물)를 황색 오일로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=755.3.
단계 10: 탄소 상 팔라듐(75 mg, 0.061 mmol)을 메탄올(5.0 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(100 mg, 0.1324 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 수소로 대체하고 실온에서 수소 대기하에 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(0 내지 3% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(70 mg, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=759.4.
단계 11: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(80 mg, 0.105 mmol)를 아세토니트릴(2.0 mL) 및 4M 염산/다이옥산 용액(0.500 mL, 2.000 mmol)과 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(Z140-1, 9.65 mg, 수율: 14.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-API:[M+1]+=615.3.
실시예 6: (5aS,6S,9R)-2-(8-에티나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(Z350)의 합성
단계 1: 칼륨 포스페이트(300 mg, 1.415 mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스핀](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(100 mg, 0.137 mmol)를 다이옥산(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-8-플루오로-(2-메틸티오)-4-옥사-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(150.0 mg, 0.321 mmol) 및 트라이이소프로필 ((8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에틴일)실란(220.0 mg, 0.506 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 질소에 의해 스파징하고 마이크로파하에 80℃에서 40분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ2) 및 포화된 염수(30 mL)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0-4%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(메틸티오)-2-(8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(272 mg, 미정제 생성물)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=800.4.
단계 2: m-클로로퍼옥시벤조산(67.12 mg, 0.389 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(메틸티오)-2-(8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(272 mg, 미정제 생성물)의 용액에 첨가하고 0℃에서 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 설파이트로 ??칭하고 클로로메탄(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄 = 0 내지 10%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(메틸설핀일)-2-(8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(230 mg, 2-단계 전체 수율: 93.8%)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=756.3.
단계 3: 나트륨 하이드라이드(50.0 mg, 1.25 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL) 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(100.0 mg, 0.628 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(메틸설핀일)-2-(8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(230.0 mg, 0.304 mmol)를 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0-5%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(260 mg, 미정제 생성물)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API: [M+H]+=851.5.
단계 4: 세슘 플루오라이드(1000 mg, 6.583 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(260 mg, 미정제 생성물)의 용액에 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(120 mg, 2-단계 전체 수율: 57%)를 수득하였고, 이는 황색 오일이었다. ES-API: [M+H]+=695.3.
단계 5: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에티나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(120 mg, 0.173 mmol)를 아세토니트릴(5.0 mL) 및 4M 염산/다이옥산 용액(2.0 mL, 8.000 mmol)과 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌(Z350, 34 mg, 수율: 33%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-API:[M+1]+=595.3. 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 13.6, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.47 (m, 3H), 5.30 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 13.5, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 13.2, 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.2, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.02 (td, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.99 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.95-1.75 (m, 5H).
실시예 7: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-13-((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-2-일)-5-에틸나프탈렌-2-올(Z381)의 합성
단계 1: tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2-1, 131 mg, 0.54 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 나트륨 하이드라이드(오일 중 60% 분산됨)(32 mg, 0.81 mmol)의 현탁액에 첨가하고 0℃에서 및 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 7-브로모-2,6-다이클로로-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(170 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 다이클로로메탄/메탄올(10:1, 25 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 회전증발시켜 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-브로모-2,6-다이클로로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(150 mg, 수율: 51.0 %)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+=533.2.
단계 2: 1H-벤조트라이아졸-1-일옥시트라이피롤리딘일 헥사플루오로포스페이트(86 mg, 0.42 mmol)를 한외 건조된 다이클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-브로모-2,6-다이클로로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(110 mg, 0.21 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(80 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물에 의해 ??칭하고, 다이클로로메탄(25 mLХ3)에 의해 추출하고, 포화된 염수(10 mL)에 의해 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하였다. 수득된 미정제 생성물을 HPLC(컬럼: Waters XBridge C18, 이동상: 물/아세토니트릴(0.1% 트라이플루오로아세트산) 0-80%, 유속: 50 mL/분, 컬럼 온도: 25℃)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-브로모-3,13-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피아미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-15-카복실레이트(64 mg, 수율: 60.3 %)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+= 515.1.
단계 3: ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(29 mg, 0.18 mmol), 칼륨 플루오라이드(51 mg, 0.9 mmol) 및 4A 분자 체를 한외 건조된(ultra-dried) N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-브로모-3,13-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-15-카복실레이트(45 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고 120℃에서 16시간 동안 질소 대기에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고, 다이클로로메탄(25 mLХ3)에 의해 추출하고, 포화된 염수(10 mL)에 의해 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 HPLC(컬럼: Waters XBridge C18, 이동상: 물/아세토니트릴(0.1% 트라이플루오로아세트산)(0 내지 50%), 유속: 50 mL/분, 컬럼 온도: 25℃)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-브로모-3-클로로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-15-카복실레이트(22 mg, 수율: 38.4%)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+= 638.2.
단계 4: 칼륨 포스페이트(21 mg, 0.1mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스핀](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(15 mg)를 테트라하이드로퓨란(6 mL) 및 물(1.0 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-브로모-3-클로로-13-(((2R,7aS) -2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-15-카복실레이트(22 mg, 0.03 mmol) 및 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이다이옥사보롤란(17 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 시스템을 60℃에서 2시간 동안 질소 대기에서 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ2) 및 포화된 염수(10 mL)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=1:15)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-3-클로로-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤린-7a(5H)-일메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-15-카복실레이트(10 mg, 수율: 43%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=774.1.
단계 5: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-3-클로로-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤린-7a(5H)-일메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-15-카복실레이트(10 mg, 0.013 mmol)를 아세토니트릴(2.0 mL) 및 4M 염산/다이옥산 용액(0.5 mL, 2.000 mmol)과 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하였다. 수득된 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 방법)에 의해 정제하여 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-데]퀴나졸린-2-일)-5-에틸나프탈렌-2-올(Z381, 포르메이트, 5.0 mg, 수율: 61.1%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-API:[M+1]+=630.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.51 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 29.8, 11.5 Hz, 3H), 4.66-4.44 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.92-3.57 (m, 5H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.63-2.31 (m, 5H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 30.6, 18.8 Hz, 5H), 0.91 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 3H).
실시예 8: 5-에틴일-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-2-올(Z131-1)의 합성
단계 1: 나트륨 하이드라이드(50.0 mg, 1.25 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL) 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(100.0 mg, 0.628 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴) 에틴일)나프탈렌-1-일)-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(210.0 mg, 0.252 mmol)의 용액을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(170.0 mg, 수율: 72.6%)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=929.3.
단계 2: 세슘 플루오라이드(1000 mg, 6.583 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a, 11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(170 mg, 0.183 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(200 mg, 미정제 생성물)를 황색 오일로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=773.3.
단계 3: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일) -1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(200 mg, 미정제 생성물)를 아세토니트릴(10.0 mL) 및 4M 염산/다이옥산 용액(2.0 mL, 8.000 mmol)과 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 5-에틴일-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(Z131-1, 8.95 mg, 2-단계 전체 수율: 7.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-API:[M+1]+=629.3.
실시예 9: 5 -에틸-4-(( 5aS,6S,9R )-12-((1- 메틸 -1- 아자스피로[4.4]노난 -6-일) 옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자[6,9]메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-2-올(Z260-1)의 합성
단계 1: 세슘 플루오라이드(3.0 g, 20.24 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중 트라이이소프로필 ((6-메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에틴일)실란(500 mg, 1.012 mmol)의 용액에 첨가하고, 시스템을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(100 mLХ3)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(558 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다. ES-API:[M+H]+=339.3.
단계 2: 10%의 질량 분획을 갖는 탄소 상 팔라듐을 메탄올(10.0 mL) 중 2-(8-에틴일-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보린안(558 mg, 미정제 생성물)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 수소로 4회 대체하고 실온에서 2시간 동안 보호성 수소의 존재하에 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 감압하에 회전증발시켜 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(284 mg, 2-단계 전체 수율: 82%)을 수득하였다. ES-API:[M+1]+=343.3.
단계 3: 1-벤질-1-아자스피로[4.4]노난-6-온(1.5 g, 6.5 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 촉매(150 mg)를 첨가하였다. 반응계를 수소로 3회 대체하고 4시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올에 의해 세척하고 농축하여 1-아자스피로[4.4]노난-6-온(800 mg, 수율: 88.5%)을 수득하였다. ES-API:[M+H]+=140.1.
단계 4: 1-아자스피로[4.4]노난-6-온(800 mg, 5.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.86 mg, 8.5 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.8 g, 8.5 mmol)를 실온에서 첨가하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료에 대해 모니터링하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터=0 내지 80%)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-옥소-1-아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트(900 mg, 수율: 66%)를 수득하였다. ES-API:[M+H]+=240.1.
단계 5: tert-부틸 6-옥소-1-아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트(900 mg, 3.7 mmol)를 건조 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(11 mL, 11 mmol, 1M 테트라하이드로퓨란)을 빙수 욕 조건하에 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-올(450 mg)을 수득하였고, 이를 바로 후속 단계에 사용하였다. ES-API:[M+Na]+=156.1.
단계 6: 나트륨 하이드라이드(80 mg, 2.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-다이아자사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(A2-1, 242 mg, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 10 내지 20분 동안 질소 대기에서 반응 후, 5,7-다이클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)피리도[4,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(381 mg, 1.0 mmol)을 뱃취식으로 첨가하였다. 반응을 0 내지 5℃에서 20 내지 30분 동안 계속적으로 수행하고 LCMS에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. 반응 용액을 빙수(300 mL)에 붓고 6M 수성 염산에 의해 빙수 욕 조건하에 pH 7 내지 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화된 염수(100 mLХ1)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켜 표적 화합물 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이옥사-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(560 mg, 수율: 87%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=588.2.
단계 7: 건조된 N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 및 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-1-(2,4-다이메톡시벤질)-2,4-다이옥사-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(510 mg, 0.87 mmol)를 250 mL 단일-목 플라스크에 실온에서 첨가한 후, BOP 시약(1.9 g, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 실온에서 반응 후, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(661 mg, 4.35 mmol)을 적가하고, 시스템을 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 전술한 용액을 빙수(100 mL)에 서서히 적가하였다. 다량의 고체를 침전시키고 여과하였다. 여과 케이크를 감압하에 회전증발시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-13-(2,4-다이메톡시벤질)-12-옥소-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(300 mg, 수율: 61%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=568.2.
단계 8: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-13-(2,4-다이메톡시벤질)-12-옥소-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(300 mg, 0.53 mmol)를 트라이플루오로아세트산(5 mL)에 첨가하고 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전증발시켜 화합물 (5aS,6S,9R)-2-클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-12(13H)-온(500 mg, 미정제 생성물)을 수득하였다. ES-API: [M+H]+=320.1.
단계 9: 나트륨 카보네이트(168 mg, 1.59 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5.0 mL) 및 물(5.0 mL) 중 (5aS,6S,9R)-2-클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-12(13H)-온(500 mg, 미정제 생성물)의 혼합된 용액에 첨가하고, 반응계를 빙수 욕에서 냉각하였다. 카보벤족시숙신이미드(171 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 시스템을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 다이클로로메탄(80 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL) 및 포화된 염수(80 mL)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 50%)에 의해 정제하여 표적 생성물 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-옥사-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(396 mg, 수율: 93%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=454.1.
단계 10: 인 옥시클로라이드(365 mg, 2.4 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(310 mg, 2.4 mmol)을 톨루엔(5.0 mL) 중 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-옥사-5a,6,7,8,9,10,12,13-옥타하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(390 mg, 0.8 mmol)의 용액에 연속적으로 0℃에서 첨가하고, 시스템을 105℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응계를 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 벤질(5aS,6S,9R)-2,12-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(70 mg, 수율: 17%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=472.1.
단계 11: 칼륨 플루오라이드(29 mg, 0.5 mmol), N,N-다이이소프로필에틸렌 다이아민(39 mg, 0.3 mmol), 1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-올(31 mg, 0.2 mmol) 및 4A 분자 체를 다이메틸 설폭사이드(3.0 mL) 중 벤질(5aS,6S,9R)-2,12-다이클로로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 시스템을 110℃에서 4시간 동안 질소 대기에서 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응계를 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(50 mLХ2)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 포화된 염수(50 mLХ4)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 회전증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제하여 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-((1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-일) 옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(28 mg, 수율: 44%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=591.2.
단계 12: 벤질(5aS,6S,9R)-2-클로로-12-((1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-일)옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(28 mg, 0.047 mmol)를 테트라하이드로퓨란/물(2 mL/0.5 mL)에 용해시켰다. 2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(24 mg, 0.07 mmol), 칼륨 포스페이트(30 mg, 0.14 mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스핀](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응계를 질소로 4회 대체하고 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(60 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 70%)에 의해 정제하여 벤질(5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-((1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-일)옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥시-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(26 mg, 수율: 73%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=771.4.
단계 13: 10%의 질량 분획을 갖는 탄소 상 팔라듐(50 mg)을 메탄올(10.0 mL) 중 벤질(5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-((1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-일)옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥시-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(26 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 수소로 4회 대체하고 실온에서 수소 대기하에 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 미정제 표적 화합물 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-((1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-일)옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥시-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(17 mg, 수율: 80%)을 수득하였다. ES-API: [M+H]+=637.3.
단계 14: (5aS,6S,9R)-2-(8-에틸-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-12-((1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-일)옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥시-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(17 mg, 0.027 mmol)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 용해시켰다. 4M 염산/다이옥산 용액(1.0 mL, 4.0 mmol)을 빙수 욕 조건하에 첨가하고, 시스템을 빙수 욕에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 회전증발시켰다. 이어서, 다이클로로메탄(20 mL)을 첨가하고, 트라이에틸아민(3.0 mL)을 빙수 욕 조건하에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL×1) 및 물(50 mL×1)에 의해 추출하였다. 다이클로로메탄 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 회전증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 방법)에 의해 정제하여 5-에틸-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-메틸-1-아자스피로[4.4]노난-6-일)옥시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자[6,9]메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(Z260-1, 포르메이트, 1.6 mg, 수율: 10%)을 수득하였다. ES-API: [M+H]+=593.3.
실시예 10: (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐(Z382)의 합성
단계 1: 세슘 카보네이트(560 mg, 1.719 mmol) 및 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(100 mg, 0.87 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-8-플루오로-(2-메틸티오)-4-옥사-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(200 mg, 0.427 mmol) 및 (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(230.0 mg, 1.307 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 질소에 의해 스파징하고 115℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ2) 및 포화된 염수(30 mL)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0-4%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(400 mg, 미정제 생성물)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=564.4.
단계 2: m-클로로퍼옥시벤조산(85 mg, 0.493 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(180 mg, 0.319 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 설파이트로 ??칭하고 클로로메탄(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0 내지 10%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(200 mg, 미정제 생성물)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=580.3.
단계 3: 나트륨 하이드라이드(55.0 mg, 1.382 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL) 중 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(110.0 mg, 0.691 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(200 mg, 미정제 생성물)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0-5%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(220 mg, 3-단계 전체 수율: 94.5%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API: [M+H]+=675.3.
단계 4: 0℃에서, 4M 염산/다이옥산 용액(2.0 mL, 8.000 mmol)을 아세토니트릴(5.0 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(200 mg, 0.296 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-2-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌(Z382, 30 mg, 수율: 17.6%)을 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API:[M+1]+=575.3. 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 8.39 (s, 2H), 7.74 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.82-4.48 (m, 4H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20-3.67 (m, 4H), 3.37 (dd, J = 23.7, 13.9 Hz, 2H), 2.73-1.87 (m, 12H).
실시예 11: 5-에틴일-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-2-올(Z383)의 합성
단계 1: 칼륨 포스페이트(200 mg, 0.943 mmol) 및 [n-부틸 다이(1-아다만틸)포스핀](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(50 mg, 0.069 mmol)를 테트라하이드로퓨란(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중 tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(((7-클로로-8-플루오로-(2-메틸티오)-4-옥사-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-일)옥시)메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(100 mg, 0.214 mmol) 및 ((2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에틴일)트라이이소프로필실란(200.0 mg, 0.390 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 질소에 의해 스파징하고 마이크로파하에 80℃에서 40분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ2) 및 포화된 염수(30 mL)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0-4%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴) 에틴일)나프탈렌-1-일)-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(210 mg, 미정제 생성물)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=818.3.
단계 2: m-클로로퍼옥시벤조산(55 mg, 0.320 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(210 mg, 미정제 생성물)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 설파이트로 ??칭하고 클로로메탄(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0 내지 10%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴) 에틴일)나프탈렌-1-일)-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(210 mg, 미정제 생성물)를 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=834.4.
단계 3: 나트륨 하이드라이드(54.0 mg, 1.34 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10.0 mL) 중 (헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)메탄올(95.0 mg, 0.673 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-12-(메틸설핀일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(270.0 mg, 0.324 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄=0-5%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-12-((헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(300 mg, 미정제 생성물)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=911.5.
단계 4: 세슘 플루오라이드(1000 mg, 6.583 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-2-(7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트라이이소프로필실릴)에틴일)나프탈렌-1-일)-12-((헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(300 mg, 미정제 생성물)의 용액에 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-((헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(150 mg, 3-단계 전체 수율: 60.3%)를 수득하였고, 이는 황색 오일이었다. ES-API: [M+H]+=755.3.
단계 5: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-에틴일-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-((헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메톡시나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(150 mg, 0.199 mmol)를 아세토니트릴(5.0 mL) 및 4M 염산/다이옥산 용액(2.0 mL, 8.000 mmol)과 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 농축하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 방법)에 의해 정제하여 5-에틴일-6-플루오로-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((헥사하이드로-1H-피롤리진-3-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-2-올(Z383, 포르메이트, 49.0 mg, 수율: 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-API:[M+1]+=611.3. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 3H), 5.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.37-4.19 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.86 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 3.66-3.40 (m, 3H), 2.47-1.66 (m, 13H).
실시예 12: 1-(8-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-2-일)나프탈렌-1-일)프로판올(Z385)의 합성
단계 1: 1,8-다이브로모나프탈렌(4 g, 13.99 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(40 mL)을 환저 플라스크에 질소 대기에서 첨가하였다. 반응계를 -70℃로 냉각하고, n-헥산 중 2.5M 부틸리튬(6.15 mL, 15.39 mmol)을 전술한 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라하이드로퓨란 에틸렌 옥사이드의 3M 용액(28 mL, 84 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 수득된 용액을 0℃로 가온하고 1시간 동안 교반하고 빙수(100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0-40%)에 의해 정제하여 2-(8-브로모나프탈렌-1-일)에탄-1-올(2 g, 수율: 56.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+Na]+=273.1.
단계 2: 2-(8-브로모나프탈렌-1-일) 에탄-1-올(1.4 g, 5.75 mmol) 및 다이클로로메탄(30 mL)을 환저 플라스크에 첨가하고, 반응계를 0℃로 질소 대기에서 냉각하였다. 데스-마틴 퍼요오다이난(Dess-Martin periodinane)(3.55 g, 8.36 mmol)을 전술한 반응 용액에 교반하며 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 나트륨 티오설페이트 용액(50 mL) 및 포화된 수성 나트륨 다이카보네이트 용액(50 mL)을 전술한 반응 용액에 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0-20%)에 의해 정제하여 2-(8-브로모나프탈렌-1-일)아세트알데히드(1.1 g, 수율: 79.2%)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=249.1.
단계 3: 2-(8-브로모나프탈렌-1-일)아세트알데히드(1.8 g, 7.23 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(40 mL)을 반응 플라스크에 질소 대기에서 첨가하고, 반응계를 -30℃로 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액(2.65 mL, 7.95 mmol)을 전술한 반응 용액에 교반하며 적가하였다. 반응 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙수 욕을 제거하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 30%)에 의해 정제하여 1-(8-브로모나프탈렌-1-일) 프로판-2-올(1.4 g, 수율: 73%)을 수득하였다. ES-API: [M+H]+=287.0.
단계 4: 무수 N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 1-(8-브로모나프탈렌-1-일)프로판-2-올(1.4 g, 5.28 mmol) 및 이미다졸(0.719 g, 10.56 mmol)의 용액를 반응 플라스크에 첨가한 후, tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.03 g, 6.86 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0-15%)에 의해 정제하여 ((1-(8-브로모나프탈렌-1-일)프로판-2-일)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란(1.9 g, 수율: 94.8%)을 수득하였다. ES-API: [2M+Na]+=779.5.
단계 5: ((1-(8-브로모나프탈렌-1-일)프로판-2-일)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란(1.8 g, 4.74 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.41 g, 9.49 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(347 mg, 0.47 mmol), 칼륨 아세테이트(1.40 g, 14.23 mmol) 및 1,4-다이옥산(30 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응계를 가열하고 오일 욕에서 95℃에서 12시간 동안 질소 대기에서 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 10%)에 의해 정제하여 tert-부틸다이메틸 ((1-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)프로판-2-일)옥시)실란(1.3 g, 미정제 생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. ES-API: [M+Na]+=449.4.
단계 6: tert-부틸다이메틸 ((1-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일) 프로판-2-일)옥시)실란(260 mg, 0.43 mmol), tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-클로로-1-플루오로-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥시도-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프탈렌[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(80 mg, 0.17 mmol), [n-부틸 다이(1-아다만틸) 포스피노](2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)메탄설포네이트(12.4 mg, 0.017 mmol), 칼륨 포스페이트(109 mg, 0.51 mmol), 테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 물(1 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응계를 마이크로파 반응기에서 80℃에서 40분 동안 질소 대기에서 가열하였다. 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 30%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로필)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(100 mg, 수율: 79.9%)를 수득하였고, 이는 황색 고체였다. ES-API: [M+H]+=732.3.
단계 7: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로필)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(메틸티오)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(100 mg, 0.14 mmol) 및 다이클로로메탄(8 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고, m-클로로퍼옥시벤조산(36 mg, 0.20 mmol)을 전술한 반응 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터: 0 내지 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로필)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(메틸설폭사이드)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(100 mg, 수율: 97.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. ES-API: [M+H]+=748.3.
단계 8: 나트륨 하이드라이드(16 mg, 0.40 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(64 mg, 0.40 mmol)을 전술한 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로필)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-(메틸설폭사이드)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(100 mg, 0.13 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 크래마토그래피 플레이트(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로필)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥시-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(20 mg, 수율: 17.7%)를 수득하였다. ES-API: [M+H]+=843.3.
단계 9: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로필)나프탈렌-1-일)-1-플루오로-12-((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥시-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(20 mg, 0.024 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 mL, 1 mmol, 1M 테트라하이드로퓨란 용액) 및 테트라하이드로퓨란(1 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수에 의해 3회 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 농축하여 tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일메톡시)-2-(8-(2-하이드록시프로필)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(16 mg, 미정제 생성물)를 수득하였고, 이를 바로 후속 반응에 사용하였다. ES-API: [M+H]+=729.3.
단계 10: tert-부틸 (5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일메톡시)-2-(8-(2-하이드록시프로필)나프탈렌-1-일)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥소-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵텐-14-카복실레이트(16 mg, 0.022 mmol) 및 아세토니트릴(1 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 4M의 수소 클로라이드/다이옥산 용액(1 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축건조하였다. 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트 방법)에 의해 정제하여 1-(8-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탈렌-2-일)나프탈렌-1-일)프로판-2-올(Z385, 6 mg, 수율: 43.4%)을 수득하였고, 이는 백색 고체였다. ES-API:[M+H]+=629.3.
하기 표 A, B 및 C의 화합물을 개별적으로 전술한 실시예의 제조 방법을 참조하여 출발 물질 중 일부를 변형함으로써 제조하였다.
[표 A]
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
[표 B]
Figure pct00220
Figure pct00221
[표 C]
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
시험 실시예 1: 세포 p- ERK 검정
AGS를 ATCC로부터 구입하고(카탈로그 번호: CRL-1739); F12K를 Gibco로부터 구입하고(카탈로그 번호: 21127-022); FBS를 Gibco로부터 구입하고(카탈로그 번호: 10099-141C); 트립신(EDTA를 함유함)을 Gibco로부터 구입하고(카탈로그 번호: 25200-072); DMSO를 VWRAMRESCO로부터 구입하고(카탈로그 번호: 0231-500ML); 96-웰 세포 배양 플레이트를 Corning으로부터 구입하고(카탈로그 번호: 3599); 백색 배경을 갖는 불투명 96-웰 플레이트를 Cisbio로부터 구입하고(카탈로그 번호: 66PL96025); Advance ERK phospho-T202/Y204 키트를 Cisbio로부터 구입하고(카탈로그 번호: 64AERPEH); 세포 계수기를 CHEMOMETEC로부터 구입하고(모델 번호: NC-200); 마이크로플레이트 판독기를 PerkinElmer로부터 구입하였다(모델 번호: Envison).
AGS는 KRASG12D 돌연변이를 함유하는 내생성 인간 위 선암종 세포주이고, F12K+10% FBS 배지에서 배양된 것이다. 실험 첫날에, 로그적 성장기에 있는 세포를 취하고 트립신(EDTA를 함유함)에 의해 소화하고 수집하고 계수하였다. 대략 20000 세포/웰을 96-웰 세포 배양 플레이트에 시딩(seeding)하고 5% CO2에 의해 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 3.16-배 농도 구배로 화합물의 1000X 원료 용액을 DMSO를 사용하여 제조하고 전술한 배지를 사용하여 5X 화합물 원료 용액으로 200-배 희석하였다. 세포 시딩 다음날, 5X 화합물 원료 용액을 각각의 세포 배양 웰에 1X의 최종 농도 및 0.1%의 DMSO 함량으로 첨가하였다. DMSO를 실험 대조군으로서 사용하였다. 화합물을 첨가하고 인큐베이션을 3시간 동안 유지한 후, 배양 웰 내의 배지를 제거하였다. 50 μL의 세포 용해 용액(Advance ERK phospho-T202/Y204 키트로부터의 것, 하기와 동일)을 각각의 웰에 첨가하고 잘 혼합하고 30분 동안 인큐베이션한 후 16 μL의 혼합된 용액을 백색 배경을 갖는 불투명 96-웰 플레이트로 옮겼다. 또한, 16 μL의 세포 용해 용액을 미처리(blank) 웰로서 웰에 첨가하였다. 옮긴 후, 4 μL의 p-ERK HTRF 항체 혼합물(Advance ERK phospho-T202/Y204 키트로부터의 것)을 각각의 웰에 첨가하였다. 4시간 동안 인큐베이션 후, HTRF 형광 값(RLU)을 마이크로플레이트 판독기에 의해 판독하고 화합물의 p-ERK 수준 억제 속도(IR(%)=(RLU 대조군-RLU 화합물)/(RLU 대조군-RLU 미처리)Х100%)를 계산하였다. 화합물의 농도 및 상응하는 세포 p-ERK 수준 억제 속도를 Prism 8 4-변수 방법을 사용하여 피팅하고, IC50 값을 계산하였다. 결과는 본 발명의 화합물이 p-ERK에 대한 높은 억제 활성을 가짐을 나타냈다. 일부 화합물은 1 μM 미만의 IC50으로 억제하거나, 일부 화합물은 500 nM 미만, 100 nM 또는 50 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 예시적인 화합물의 결과는 하기 표 1에 제시된다.
번호 AGS p-ERK IC50 (nM) 번호 AGS p-ERK IC50 (nM)
Z2 10.65 Z131-1 1.58
Z140-1 2.85 Z350 46.98
Z381 435.88
시험 실시예 2: 세포 증식 억제 검정
AsPC-1를 ATCC로부터 구입하고(카탈로그 번호: CRL-1682); AGS를 ATCC로부터 구입하고(카탈로그 번호: CRL-1739); RPMI1640를 Gibco로부터 구입하고(카탈로그 번호: 11875-093 2235123); F12K를 Gibco로부터 구입하고(카탈로그 번호: 21127-022); FBS를 Gibco로부터 구입하고(카탈로그 번호: 10099-141C); 트립신(EDTA를 함유함)을 Gibco로부터 구입하고(카탈로그 번호: 25200-072); CellTiter Glo-3D를 Progema로부터 구입하고(카탈로그 번호: G9683); 384-웰 구체형 플레이트를 Corning으로부터 구입하고(카탈로그 번호: 3830); 백색 배경을 갖는 불투명 384-웰 플레이트를 Corning으로부터 구입하고(카탈로그 번호: 3570; 세포 계수기를 CHEMOMETEC로부터 구입하고(모델: NC-200); 마이크로플레이트 판독기를 PerkinElmer로부터 구입하였다(모델: Envison).
AsPC-1는 KRAS G12D 돌연변이를 함유하는 내생성 인간 췌장암 세포이고, 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양된 것이고; AGS는 KRAS G12D 를 함유하는 인간 위암 세포주이고 10% FBS를 함유하는 F-12K 배지에서 배양된 것이다. 로그적 성장기에 있는 세포를 취하고 트립신(EDTA를 함유함)에 의해 소화하고 수집하고 계수하였다. 800 AsPC-1 세포/웰 또는 400 AGS 세포/웰을 개별적으로 384-웰 구체형 플레이트에 시딩하고 5% CO2 에서 밤새 배양하여 3D 세포 모델을 구축하였다. 3.16-배 농도 구배로 화합물의 1000X 원료 용액을 DMSO를 사용하여 제조하고 전술한 배지를 사용하여 10X 화합물 원료 용액으로 100-배 희석하였다. 세포 시딩 2일 후에, 10X 화합물 원료 용액을 1X의 최종 농도 및 0.1%의 DMSO 함량으로 각각의 세포에 첨가하였다. DMSO를 실험 대조군으로서 사용하고, 배지를 미처리한 것으로서 사용하였다. 화합물 첨가 후, 세포를 5일 동안 인큐베이션하였다. 30 μL의 CellTiter-Glo 작업 용액을 각각의 웰에 첨가하고 잘 혼합하고 30분 동안 인큐베이션하였다. 실온에서 30분 동안 방치한 후, 40 μL의 혼합된 용액을 백색 투명한 바닥을 갖는 불투명 384-웰 플레이트로 옮겼다. 발광 화학발광 값을 마이크로플레이트 판독기에 의해 판독하고 세포 증식 억제 속도(IR(%)=(RLU 대조군-RLU 화합물)/(RLU 대조군-RLU 미처리)Х100%)를 계산하였다. 구배 희석된 화합물의 농도 및 상응하는 세포 증식 억제 속도를 XLFit 4-매개변수 방법를 사용하여 피팅하고, IC50 값을 계산하였다. 결과는 본 발명의 화합물이 KRAS G12D 돌연변이를 갖는 세포에 대한 높은 억제 활성을 가짐을 나타냈다. 일부 화합물은 1000 nM 미만의 IC50; 500 nM 미만의 IC50; 심지어 100 nM 또는 50 nM 미만의 IC50을 가졌다. 일부 예시적인 화합물의 결과는 하기 표 2에 제시된다.
번호 AGS IC50 (nM) AsPC-1 IC50 (nM)
Z2 10.35 127.31
Z131-1 2.53 32.80
Z140-1 4.00 21.11
Z350 181.24 202.81
본 발명의 특정 양태가 상세히 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 다양한 변형 및 변경이 이러한 상세한 사항에 대해 성취될 수 있고, 본 발명의 보호 범주에 속할 것임이 당업자에게 명확할 것이다. 본 발명의 완전한 범주는 첨부되는 청구범위 및 이의 임의의 등가물에 의해 제시된다.

Claims (15)

  1. 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물로서,
    상기 화합물이 하기 화학식 (I)에 제시된 화합물이거나:
    (I)
    [상기 화학식 (I)에서,
    X는 O 또는 NR11이되; R11은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Y는 CR12R13, CR14R15CR16R17, C(O) 또는 C(O)CR18R19이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 및 C1-C3 할로겐화된 알킬로부터 선택되고; R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    W는 N 또는 CR20이되; R20은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로알킬-O-, 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-O-이되; 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C6 알킬)2, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 하이드록시알킨일, C1-C6 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C6 알킨일 NR29R30, C2-C6 중수소화된 알킨일, (C1-C6 알콕실) C1-C6 할로겐화된 알킬- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬은 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때,
    R21은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C6 알킬 또는 C(O)2C1-C6 알킬이고; R22는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R25는 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C6 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R251 및 R252는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R26은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; R261 및 R262는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, C1-C6 중수소화된 알콕실, NR31R32, C2-C4 알킨일 또는 CH2OR33이되; R31, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고;
    L1은 결합, O 또는 NR34이고;
    L2은 C1-C4 알킬렌 또는 헤테로아릴이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -(CH2)m3-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2- 또는 -(CH2)m1-N-(CH2)m2-로 동시에 임의적으로 치환되어 환형 치환기를 형성하고; m3은 1 또는 2이고; 각각의 m1은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 m2는 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m1 및 m2는 동시에 0이 아니고;
    고리 B는 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이고;
    고리 C는 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이고;
    R4는 고리 B 상의 임의의 위치에서의 치환기이고; n2는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5는 고리 C 상의 임의의 위치에서의 치환기이고; n3은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R4 및 R5는 하기와 같이 정의되고:
    (a) R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되거나;
    (b) 하나의 R4는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R5는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 나머지 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되거나;
    (c) 하나의 R5는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R5는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 나머지 R5 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되거나;
    (d) 하나의 R4는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 하나의 R5는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, R5는 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고; 나머지 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬l, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R34는 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; 2개의 R34는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환됨],
    상기 화합물이 하기 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)에 제시된 화합물이거나:
    (II-1) (II-2)
    [상기 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)에서,
    q는 1 또는 2이고;
    X는 O 또는 NR11이되; R11은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Y는 CR12R13, CR14R15CR16R17, C(O) 또는 C(O)CR18R19이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 및 C1-C3 할로겐화된 알킬로부터 선택되고; R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    W는 N 또는 CR20이되; R20은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로알킬-O-, 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-O-이되; 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C6 알킬)2, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 하이드록시알킨일, C1-C6 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C6 알킨일 NR29R30, C2-C6 중수소화된 알킨일, (C1-C6 알콕실) C1-C6 할로겐화된 알킬- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬은 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때,
    R21은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C6 알킬 또는 C(O)2C1-C6 알킬이고; R22는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R25는 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C6 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R251 및 R252는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R26은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; R261 및 R262는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    n1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 H, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, C1-C6 중수소화된 알콕실, NR31R32, C2-C4 알킨일 또는 CH2OR33이되; R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 가교 고리 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고;
    L3은 결합, O 또는 NR34이고;
    R6은 수소, -N(R34)2, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, -L-헤테로사이클일, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-사이클로알킬, -L-N(R34)2, -L-NHC(=NH)NH2, -L-C(O)N(R34)2, -L-C1-C6 할로겐화된 알킬, -L-OR34, -L-(CH2OR34)(CH2)nOR34, -L-NR34C(O)-아릴, -L-COOH 또는 -L-C(O)OC1-C6 알킬이되; 헤테로사이클일, -L-NR34C(O)-아릴에서의 아릴, -L-헤테로사이클일에서의 헤테로사이클일, 및 -L-사이클로알킬에서의 사이클로알킬 각각은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; -L-아릴에서 아릴 및 -L-헤테로아릴에서 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고;
    각각의 L은 개별적으로 및 독립적으로 C1-C4 알킬렌 또는 헤테로아릴이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -(CH2)m3-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2- 또는 -(CH2)m1-N-(CH2)m2-로 동시에 임의적으로 치환되어 환형 치환기를 형성하고; m3은 1 또는 2이고; 각각의 m1은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 m2는 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m1 및 m2는 동시에 0이 아니고;
    각각의 R35는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서의 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R36은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, HC(O)-, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로겐화된 알킬, C1-C4 하이드록시알킬 또는 -N(R34)2이고;
    각각의 R34는 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; 2개의 R34는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환됨],
    상기 화합물이 하기 화학식 (III)에 제시된 화합물인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물:
    (III)
    [상기 화학식 (III)에서,
    X는 O 또는 NR11이되; R11은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Y는 CR12R13, CR14R15CR16R17, C(O) 또는 C(O)CR18R19이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 및 C1-C3 할로겐화된 알킬로부터 선택되고; R16, R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    W는 N 또는 CR20이되; R20은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 알콕실, 사이클로알킬, 사이클로알킬-O-, 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클일-O-이되; 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클일은 각각 독립적으로 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    고리 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕실, C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C6 알킬)2, S(O)C1-C6 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C2-C6 하이드록시알킨일, C1-C6 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C6 할로겐화된 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C6 알킨일 NR29R30, C2-C6 중수소화된 알킨일, (C1-C6 알콕실) C1-C6 할로겐화된 알킬- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬은 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때,
    R21은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C6 알킬 또는 C(O)2C1-C6 알킬이고; R22는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R25는 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C6 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R251 및 R252는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R26은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; R261 및 R262는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    n1은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R3d, R3e 및 R3f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나,
    R3d는 R3e에 연결되어 -CHR3d1- 또는 -CHR3d2CHR3d3-을 형성하고; R3f는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고; R3d1, R3d2및 R3d3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나,
    R3d는 R3f에 연결되어 -CHR3f1- 또는 -CHR3f2CHR3f3-을 형성하고; R3e는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고; R3f1, R3f2 및 R3f3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고;
    L3은 결합, O 또는 NR34이고;
    R6은 수소, -N(R34)2, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, -L-헤테로사이클일, -L-아릴, -L-헤테로아릴, -L-사이클로알킬, -L-N(R34)2, -L-NHC(=NH)NH2, -L-C(O)N(R34)2, -L-C1-C6 할로겐화된 알킬, -L-OR34, -L-(CH2OR34)(CH2)nOR34, -L-NR34C(O)-아릴, -L-COOH 또는 -L-C(O)OC1-C6 알킬이되;
    헤테로사이클일, -L-NR34C(O)-아릴에서의 아릴, -L-헤테로사이클일에서의 헤테로사이클일, 및 -L-사이클로알킬에서의 사이클로알킬 각각은 하나 이상의 R35로 임의적으로 치환될 수 있거나, 임의적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-, 또는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 동시에 치환되고; -L-아릴에서 아릴 및 -L-헤테로아릴에서 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R36으로 임의적으로 치환될 수 있고;
    각각의 L은 개별적으로 및 독립적으로 C1-C4 알킬렌 또는 헤테로아릴이고, C1-C4 알킬렌의 임의의 탄소 원자 상의 또는 임의의 동일한 탄소 원자 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 독립적으로 및 임의적으로 중수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로겐화된 알킬로 치환되거나; C1-C4 알킬렌의 임의의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 -(CH2)m3-, -(CH2)m1-O-(CH2)m2- 또는 -(CH2)m1-N-(CH2)m2-로 동시에 임의적으로 치환되어 환형 치환기를 형성하고; m3은 1 또는 2이고; 각각의 m1은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 m2는 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m1 및 m2는 동시에 0이 아니고;
    각각의 R35는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 알콕실, 시아노, -페닐, -페닐-SO2F, -O-페닐, -O-페닐-SO2F, -NHC(O)페닐, -NHC(O)페닐-SO2F, C1-C3 알킬 치환된 피라졸일, 아릴 C1-C3 알킬-, tert-부틸다이메틸실릴 CH2-, -N(R34)2, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알킬, (C1-C3 알킬)C(O), 옥소, (C1-C3 할로겐화된 알킬)C(O)-, -SO2F, (C1-C3 알콕실) C1-C3 알콕실, -CH2OC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)OC1-C6 알킬, -CH2NHC(O)N(R34)2, -CH2NHC(O)C1-C6 알킬, -CH2(피라졸일), -CH2NHSO2C1-C6 알킬, -CH2OC(O) 헤테로사이클일, -OC(O)N(R34)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬), -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐(C1-C3 알킬)N(CH3)2, -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐, -OC(O) 헤테로사이클일 또는 -CH2 헤테로사이클일이고; -OC(O)NH(C1-C3 알킬)O(C1-C3 알킬)페닐 또는 -NHC(O)페닐에서 페닐은 -C(O)H 또는 OH로 임의적으로 치환되고; -CH2 헤테로사이클일에서 헤테로사이클일은 옥소로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R36은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, 하이드록실, HC(O)-, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로겐화된 알킬, C1-C4 하이드록시알킬 또는 -N(R34)2이고;
    각각의 R34는 개별적으로 및 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; 2개의 R34는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환됨].
  2. 제1항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (II-1C1) 또는 화학식 (II-1C2)에 제시된 화합물인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물:
    (II-1C1) (II-1C2)
    상기 식에서,
    X, Y, W, R1, R2, R3, R6, n1, L3 및 고리 A는 각각 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 (III-1c1) 또는 화학식 (III-1c2)에 제시된 화합물인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물:
    (III-1c1) (III-1c2)
    상기 식에서,
    R3은 가교 고리 상의 임의의 위치에서의 치환기이고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 중수소화된 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이고;
    X, Y, W, 고리 A, R1, n1, L3 및 R6은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    W가 N 또는 CR20이고;
    R20이 수소, 불소, 염소, 메틸, 사이클로프로필, 메톡실 또는 사이클로프로폭실인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 O인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서,
    Y가 -CH2-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  7. 제1항에 있어서,
    R2가 불소, 염소, 하이드록실, 메톡실 또는 시아노인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  8. 제1항에 있어서,
    고리 A가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 이소퀴놀린일, 인돌일, 인다졸일 또는 벤조[d][l,3]다이옥솔란이고/이거나;
    R1이 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고;
    n1이 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1이 개별적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록실, C1-C3 알콕실, C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3 할로겐화된 알콕실, 시아노, NR21R22, C(O)NR23R24, CH2R25, N=S(O)(C1-C3 알킬)2, S(O)C1-C3 알킬, S(O)2R26, -S-C1-C3 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알킨일, C2-C4 하이드록시알킨일, C1-C3 시아노알킬, 트라이아졸일, -S-C1-C3 할로겐화된 알킬, C1-C3하이드록시알킬, -CH2C(O)NR27R28, -C2-C4 알킨일 NR29R30, C2-C4 중수소화된 알킨일, (C1-C3 알콕실) C1-C3 할로겐화된 알킬- 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 사이클로알킬이 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환되고, 이때,
    R21이 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬, C(O)C1-C3 알킬 또는 C(O)2C1-C3 알킬이고; R22는 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R21 및 R22가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R23 및 R24가 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R23 및 R24가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R25가 하이드록실, 시아노, 헤테로사이클일, NR251R252, C(O)NR253R254 또는 SO2C1-C3 알킬이되; R251, R252, R253 및 R254가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; R251 및 R252가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고; R253 및 R254가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R26이 C1-C3 알킬, C1-C3 할로겐화된 알킬 또는 NR261R262이고, R261 및 R262가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나; R261 및 R262가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R27 및 R28이 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R27 및 R28이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
    R29 및 R30이 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로겐화된 알킬이거나; R29 및 R30이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일을 형성하고, 상기 3- 내지 6-원 질소-함유 헤테로사이클일이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  9. 제1항에 있어서,
    L3이 단일 결합 또는 O인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  10. 제1항에 있어서,
    각각의 R6이 개별적으로 및 독립적으로 이고;
    R4, R5, L2, 고리 B, 고리 C, n2 및 n3이 각각 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같은, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  11. 제1항에 있어서,
    R6이 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물.
  12. 제1항에 있어서,
    화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물:
    ,,
    ,,
    ,,
    , 및 .
  13. 치료 효과량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물; 및
    이의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 전구약물 또는 제13항에 따른 약학 조성물의, 질환 또는 병태(condition)를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 용도로서, 상기 질환 또는 병태가 KRAS G12D 관련 질환 또는 질병인, 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    질환 또는 질병이 KRAS G12D 관련 암이고;
    상기 KRAS G12D 관련 암이 비-소 세포 폐암, 소 세포 폐암, 대장암, 직장암 또는 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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