JP7367062B2 - ビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物、その調製方法、及びその医薬的使用 - Google Patents

ビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物、その調製方法、及びその医薬的使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬の技術分野に関する。具体的には、置換ジヒドロピラゾール化合物、及びそのＲＩＰＫ１阻害剤としての使用、並びに当該化合物から調製される医薬組成物に関する。
受容体共役タンパク質１（ＲＩＰ１）キナーゼは、自然免疫シグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーのセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１キナーゼは、ＲＨＩＭドメインを含み、Ｎ末端にキナーゼドメイン、Ｃ末端にデスドメインを有するタンパク質である。ＲＩＰ１デスドメインは、Ｆａｓ及びＴＮＦＲ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１及びＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＤＤ等のデスドメインを含む別のタンパク質との相互作用を媒介する。一方、ＲＨＩＭドメインは、ＴＲＩＦ、ＤＡＩ、ＲＩＰ３等のＲＨＩＭドメインを含む別のタンパク質との結合に重要である。これらの相互作用により、様々な効果が得られる。
細胞シグナル伝達へのＲＩＰ１の効果は、様々な条件下で評価されているが（ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＲＡＩＬ、ＦＡＳを含む）、デスレセプターＴＮＦＲ１の下流で媒介されるシグナル伝達において最も解明されている。ＴＮＦＲはＴＮＦによって結合され、オリゴマー化が起こり、直鎖状Ｋ６３結合ポリユビキチン化ＲＩＰ１、ＴＲＡＦ２／５、ＴＲＡＤＤ、ｃＩＡＰを含む様々なタンパク質を受容体の細胞質尾部に動員する。ＲＩＰ１依存性複合体のうち、足場タンパク質（つまり、キナーゼ非依存性）として作用するものは複合体Ｉと呼ばれ、ＮＦκＢ経路やＭＡＰキナーゼ経路を活性化することで、生存促進シグナル伝達経路のプラットフォームとなる。さらに、ＲＩＰ１の脱ユビキチン化が促進される状態では、ＴＮＦのその受容体への結合（Ａ２０及びＣＹＬＤタンパク質又はｃＩＡＰ等で阻害される）によって、受容体が内在化され、複合体ＩＩやＤＩＳＣ（死誘導シグナル伝達複合体）が形成される。ＤＩＳＣ（ＲＩＰ１、ＴＲＡＤＤ、ＦＡＤＤ、カスパーゼ８を含む）の形成によって、カスパーゼ８が活性化され、プログラムされたアポトーシス細胞死がＲＩＰ１キナーゼ非依存的に開始される。アポトーシスは主に静的な細胞死の形態であり、細胞発達や細胞恒常性等のルーチンプロセスに関与している。
ＤＩＳＣが形成され、ＲＩＰ３が発現しているが、アポトーシスが阻害されている（例えば、ＦＡＤＤ／カスパーゼ８の削除、カスパーゼの阻害、又はウイルス感染）状態では、第３のＲＩＰ１キナーゼ依存性がある可能性がある。現在のところ、ＲＩＰ３はこのような複合体に入ることができ、ＲＩＰ１を介してリン酸化され、ＭＬＫＬ及びＰＧＡＭ５の活性化を介して、カスパーゼ非依存性のプログラムされた壊死細胞死を開始する。アポトーシスとは対照的に、プログラムされた壊死（プログラムされていない受動的壊死と混同すべきではない）では、危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）が細胞から放出される。これらのＤＡＭＰは、周囲の細胞や組織に「危険信号」を与えて、インフラマソームの活性化、サイトカインの産生、細胞の動員などの炎症促進反応を引き起こすことができる。
ＲＩＰ１キナーゼを介したプログラム細胞死の異常制御は様々なタイプの炎症と関連していることが、ＲＩＰ３遺伝子ノックアウトマウス（ＲＩＰ１を介したプログラム壊死が完全にブロックされている）やネクロスチン－１（経口バイオアベイラビリティが低いＲＩＰ１キナーゼ活性のツール阻害剤）を用いて実証されている。ＲＩＰ３ノックアウトマウスは、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、乾癬、網膜剥離による光受容体壊死、網膜色素変性症、ボンベシン誘発性急性膵炎、敗血症／全身性炎症反応症候群に耐性があることが示されている。ネクロスチン－１は、虚血性脳損傷、網膜虚血・再灌流傷害、ハンチントン病、腎虚血再灌流傷害、シスプラチンによる腎障害、外傷性脳損傷の軽減に効果的であることが示されている。ＲＩＰ１依存性アポトーシス、壊死又はサイトカイン産生によって少なくとも部分的に制御される他の疾患や異常としては、血液や固形臓器の悪性腫瘍、細菌やウイルスの感染症（結核やインフルエンザを含むが、これらに限定されない）、ライソゾーム病（特にゴーシェ病）が挙げられる。
ＲＩＰ１依存性細胞壊死を阻止することができ、それによってＤＡＭＰ、細胞死、及び／又は炎症に関連する疾患又はイベントに対して治療効果を提供することができる有効かつ選択的な低分子ＲＩＰ１キナーゼ活性阻害剤を提供する。
本発明は、ＲＩＰＫ１阻害剤として、高活性、高選択性、低毒性／副作用等の点で有利な置換ジヒドロピラゾール化合物を提供する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007367062000001
（式中、
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基でそれぞれ置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
Ａは、下記式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、又は式（Ｄ）で表される構造を有し；
Figure 0007367062000002
式中、Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり；Ｘ２はＮ又はＣＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立に０、１、又は２であり；
（Ｒ０１）ｎは、環上の水素がｎ個のＲ０１で置換されていることを表し、ｎは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０１はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；上記３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環、３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環は、非置換であるか、又は群Ｓ２から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、Ｃ１－１０アルキル、及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ２１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択され；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はＣ１－３アルキルであり；
Ｚ１はＮ又はＣＲ６であり；Ｚ２はＮ又はＣＲ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
（Ｒ０２）ｔは、環上の水素がｔ個のＲ０２で置換されていることを表し、ｔは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０２はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｗ１はＮ又はＣＲ８であり；Ｗ２はＮ又はＣＲ９であり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
（Ｒ０３）ｒ２は、環上の水素がｒ２個のＲ０３で置換されていることを表し、ｒ２は０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０３はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
ｒ１は０、１、２、又は３であり；
Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、Ｃ１－１０アルキルチオ（好ましくはＣ１－６アルキルチオ、より好ましくはＣ１－３アルキルチオ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル（好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－６アルキル、より好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－３アルキル）、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
ｕは、０、１、２、３、又は４である）
で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ－１）：
Figure 0007367062000003
（式中、
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり；Ｘ２はＮ又はＣＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立に０、１、又は２であり；
（Ｒ０１）ｎは、環上の水素がｎ個のＲ０１で置換されていることを表し、ｎは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０１はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；上記３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環、３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環は、非置換であるか、又は群Ｓ２から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、Ｃ１－１０アルキル、及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ２１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択され；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はＣ１－３アルキルであり；
Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、Ｃ１－１０アルキルチオ（好ましくはＣ１－６アルキルチオ、より好ましくはＣ１－３アルキルチオ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル（好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－６アルキル、より好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－３アルキル）、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
ｕは、０、１、２、３、又は４である）
で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１－１）：
Figure 0007367062000004
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１－１－１）又は式（Ｉ－１－１－２）：
Figure 0007367062000005
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１－１－３）又は式（Ｉ－１－１－４）：
Figure 0007367062000006
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは式（Ｉ－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１－１－４’）：
Figure 0007367062000007
（式中、Ｒ１及びＢは式（Ｉ－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 0007367062000008
（式中、
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり；Ｘ２はＮ又はＣＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立に０、１、又は２であり；
（Ｒ０１）ｎは、環上の水素がｎ個のＲ０１で置換されていることを表し、ｎは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０１はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；上記３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環、３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環は、非置換であるか、又は群Ｓ２から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、Ｃ１－１０アルキル、及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ２１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択され；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はＣ１－３アルキルであり；
Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、Ｃ１－１０アルキルチオ（好ましくはＣ１－６アルキルチオ、より好ましくはＣ１－３アルキルチオ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル（好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－６アルキル、より好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－３アルキル）、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
ｕは、０、１、２、３、又は４である）
で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ａ－１）：
Figure 0007367062000009
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－ａ）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ａ－１－１）又は式（Ｉ－ａ－１－２）：
Figure 0007367062000010
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－ａ）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ａ－１－３）又は式（Ｉ－ａ－１－４）：
Figure 0007367062000011
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは式（Ｉ－ａ）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ａ－１－４’）：
Figure 0007367062000012
（式中、Ｒ１及びＢは式（Ｉ－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ－２）：
Figure 0007367062000013
（式中、
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり；Ｘ２はＮ又はＣＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立に０、１、又は２であり；
（Ｒ０１）ｎは、環上の水素がｎ個のＲ０１で置換されていることを表し、ｎは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０１はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；上記３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環、３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環は、非置換であるか、又は群Ｓ２から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、Ｃ１－１０アルキル、及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ２１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択され；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はＣ１－３アルキルであり；
Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、Ｃ１－１０アルキルチオ（好ましくはＣ１－６アルキルチオ、より好ましくはＣ１－３アルキルチオ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル（好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－６アルキル、より好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－３アルキル）、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
ｕは、０、１、２、３、又は４である）
で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－２－１）：
Figure 0007367062000014
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－２）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－２－１－１）又は式（Ｉ－２－１－２）：
Figure 0007367062000015
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－２）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－２－１－３）又は式（Ｉ－２－１－４）：
Figure 0007367062000016
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは式（Ｉ－２）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－２－１－４’）：
Figure 0007367062000017
（式中、Ｒ１及びＢは式（Ｉ－２）で定義した通りである）で表される構造を有する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 0007367062000018
（式中、
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり；Ｘ２はＮ又はＣＲ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立に０、１、又は２であり；
（Ｒ０１）ｎは、環上の水素がｎ個のＲ０１で置換されていることを表し、ｎは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０１はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；上記３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環、３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環は、非置換であるか、又は群Ｓ２から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、Ｃ１－１０アルキル、及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ２１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択され；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はＣ１－３アルキルであり；
Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、Ｃ１－１０アルキルチオ（好ましくはＣ１－６アルキルチオ、より好ましくはＣ１－３アルキルチオ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル（好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－６アルキル、より好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－３アルキル）、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
ｕは、０、１、２、３、又は４である）
で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ｂ－１）：
Figure 0007367062000019
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－ｂ）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ｂ－１－１）又は式（Ｉ－ｂ－１－２）：
Figure 0007367062000020
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、及びＢは式（Ｉ－ｂ）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ｂ－１－３）又は式（Ｉ－ｂ－１－４）：
Figure 0007367062000021
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは式（Ｉ－ｂ）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－ｂ－１－４’）：
Figure 0007367062000022
（式中、Ｒ１及びＢは式（Ｉ－ｂ）で定義した通りである）で表される構造を有する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ－３－１）：
Figure 0007367062000023
（式中、
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、又はハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）であり；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
Ｚ１はＮ又はＣＲ６であり；Ｚ２はＮ又はＣＲ７であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）であり；
Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、Ｃ１－１０アルキルチオ（好ましくはＣ１－６アルキルチオ、より好ましくはＣ１－３アルキルチオ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル（好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－６アルキル、より好ましくは－ＮＲａＣＯＣ１－３アルキル）、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
ｕは、０、１、２、３、又は４である）
で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－３－１－１）又は式（Ｉ－３－１－２）：
Figure 0007367062000024
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは式（Ｉ－３－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－３－１－３）、式（Ｉ－３－１－４）、式（Ｉ－３－１－５）、又は式（Ｉ－３－１－６）：
Figure 0007367062000025
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは式（Ｉ－３－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－３－１－３’）、式（Ｉ－３－１－４’）、式（Ｉ－３－１－５’）、又は式（Ｉ－３－１－６’）：
Figure 0007367062000026
（式中、Ｒ１及びＢは式（Ｉ－３－１）で定義した通りである）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－１－１）、式（Ｉ－１－１－１）、式（Ｉ－１－１－２）、式（Ｉ－１－１－３）、式（Ｉ－１－１－４）、式（Ｉ－１－１－４’）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ａ－１）、式（Ｉ－ａ－１－１）、式（Ｉ－ａ－１－２）、式（Ｉ－ａ－１－３）、式（Ｉ－ａ－１－４）、式（Ｉ－ａ－１－４’）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－２－１）、式（Ｉ－２－１－１）、式（Ｉ－２－１－２）、式（Ｉ－２－１－３）、式（Ｉ－２－１－４）、式（Ｉ－２－１－４’）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｂ－１）、式（Ｉ－ｂ－１－１）、式（Ｉ－ｂ－１－２）、式（Ｉ－ｂ－１－３）、式（Ｉ－ｂ－１－４）、式（Ｉ－ｂ－１－４’）、式（Ｉ－３－１）、式（Ｉ－３－１－１）、式（Ｉ－３－１－２）、式（Ｉ－３－１－３）、式（Ｉ－３－１－４）、式（Ｉ－３－１－５）、式（Ｉ－３－１－６）、式（Ｉ－３－１－３’）、式（Ｉ－３－１－４’）、式（Ｉ－３－１－５’）、及び式（Ｉ－３－１－６’）中、Ｂは置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１又は２個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、ニトロ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル）からなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基はハロからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はＣ１－３アルキルである。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－１－１）、式（Ｉ－１－１－１）、式（Ｉ－１－１－２）、式（Ｉ－１－１－３）、式（Ｉ－１－１－４）、式（Ｉ－１－１－４’）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ａ－１）、式（Ｉ－ａ－１－１）、式（Ｉ－ａ－１－２）、式（Ｉ－ａ－１－３）、式（Ｉ－ａ－１－４）、式（Ｉ－ａ－１－４’）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－２－１）、式（Ｉ－２－１－１）、式（Ｉ－２－１－２）、式（Ｉ－２－１－３）、式（Ｉ－２－１－４）、式（Ｉ－２－１－４’）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｂ－１）、式（Ｉ－ｂ－１－１）、式（Ｉ－ｂ－１－２）、式（Ｉ－ｂ－１－３）、式（Ｉ－ｂ－１－４）、式（Ｉ－ｂ－１－４’）、式（Ｉ－３－１）、式（Ｉ－３－１－１）、式（Ｉ－３－１－２）、式（Ｉ－３－１－３）、式（Ｉ－３－１－４）、式（Ｉ－３－１－５）、式（Ｉ－３－１－６）、式（Ｉ－３－１－３’）、式（Ｉ－３－１－４’）、式（Ｉ－３－１－５’）、及び式（Ｉ－３－１－６’）中、Ｂは置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１又は２個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、Ｆ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、及び－ＣＯ２Ｃ１－３アルキルからなる群から選択され；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシは非置換であり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルである。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－１－１）、式（Ｉ－１－１－１）、式（Ｉ－１－１－２）、式（Ｉ－１－１－３）、式（Ｉ－１－１－４）、式（Ｉ－１－１－４’）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ａ－１）、式（Ｉ－ａ－１－１）、式（Ｉ－ａ－１－２）、式（Ｉ－ａ－１－３）、式（Ｉ－ａ－１－４）、式（Ｉ－ａ－１－４’）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－２－１）、式（Ｉ－２－１－１）、式（Ｉ－２－１－２）、式（Ｉ－２－１－３）、式（Ｉ－２－１－４）、式（Ｉ－２－１－４’）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｂ－１）、式（Ｉ－ｂ－１－１）、式（Ｉ－ｂ－１－２）、式（Ｉ－ｂ－１－３）、式（Ｉ－ｂ－１－４）、式（Ｉ－ｂ－１－４’）、式（Ｉ－３－１）、式（Ｉ－３－１－１）、式（Ｉ－３－１－２）、式（Ｉ－３－１－３）、式（Ｉ－３－１－４）、式（Ｉ－３－１－５）、式（Ｉ－３－１－６）、式（Ｉ－３－１－３’）、式（Ｉ－３－１－４’）、式（Ｉ－３－１－５’）、及び式（Ｉ－３－１－６’）中、Ｂは置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１又は２個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、Ｆ、メチル、メトキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、及び－ＣＯ２ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素又はメチルである。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－１－１）、式（Ｉ－１－１－１）、式（Ｉ－１－１－２）、式（Ｉ－１－１－３）、式（Ｉ－１－１－４）、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ａ－１）、式（Ｉ－ａ－１－１）、式（Ｉ－ａ－１－２）、式（Ｉ－ａ－１－３）、式（Ｉ－ａ－１－４）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－２－１）、式（Ｉ－２－１－１）、式（Ｉ－２－１－２）、式（Ｉ－２－１－３）、式（Ｉ－２－１－４）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｂ－１）、式（Ｉ－ｂ－１－１）、式（Ｉ－ｂ－１－２）、式（Ｉ－ｂ－１－３）、式（Ｉ－ｂ－１－４）、式（Ｉ－３－１）、式（Ｉ－３－１－１）、式（Ｉ－３－１－２）、式（Ｉ－３－１－３）、式（Ｉ－３－１－４）、式（Ｉ－３－１－５）、及び式（Ｉ－３－１－６）中、Ｒ１は置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジニルであり、「置換」とは、当該基における１又は２個の水素原子が、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）からなる群からそれぞれ独立に選択される置換基で置換されていることを意味し；Ｒ１’は水素であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ２’は水素であり；Ｒ３は水素である。
本発明の一実施形態において、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、ハロＣ１－３アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－フェニル、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルであり；
上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル又はアセチルで置換されていてもよく；
ｕは０、１、２、又は３である。
本発明の一実施形態において、上記群Ｓ３及びＳ３１の置換基のうち、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記群Ｓ３及びＳ３１の置換基のうち、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、及びシクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記群Ｓ３及びＳ３１の置換基のうち、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立に、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、シアノ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からそれぞれ独立に選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ６－１０アリールは、フェニル、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環である。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールは、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールである。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ６－１０アリールが、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環である場合、上記５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環は、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ６－１０アリールが、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環である場合、上記５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ６－１０アリールはフェニルである。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、以下：
Figure 0007367062000027
からなる群から選択される構造を有する。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
上記５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環は、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
上記５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｂにおける上記Ｃ６－１０アリールは、フェニル、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環である。
本発明の一実施形態において、Ｂにおける上記Ｃ６－１０アリールが、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環である場合、上記５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環は、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｂにおける上記Ｃ６－１０アリールが、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環である場合、上記５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｂにおける上記Ｃ５－１０ヘテロアリールは、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールである。
本発明の一実施形態において、Ｒ１及びＢにおける上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立に、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１及びＢにおける上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、以下：
Figure 0007367062000028
からなる群からそれぞれ独立に選択される構造を有する。
本発明の一実施形態において、Ｂは、以下：
Figure 0007367062000029
からなる群から選択される構造を有する。
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007367062000030
からなる群から選択される構造を有する。
本発明の一実施形態において、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールにおいて、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおいて、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおいて、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
上記５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環は、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールにおいて、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
上記５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、式（ａ）又は式（ｂ）：
Figure 0007367062000031
（式中、Ｃ環は、５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記Ｃ環は、以下：
Figure 0007367062000032
（式中、
Figure 0007367062000033
で表される結合した２つの環原子は、別の環と縮合して共有される一対の隣接する原子である）からなる群から選択される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びシンノリンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリールは、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１Ｈ－インドール、イソインドール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］－トリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びシンノリンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記８～１０員ビヘテロアリールは、式（ｄ）又は式（ｅ）：
Figure 0007367062000034
（式中、Ｄ環及びＥ環は、５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記Ｄ環及び上記Ｅ環は、以下：
Figure 0007367062000035
（式中、
Figure 0007367062000036
で表される結合した２つの環原子は、別の環と縮合して共有される一対の隣接する原子である）からなる群から選択される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、ピリドピリミジン、ナフチリジン、ピリドピリミジン、及びイミダゾピリダジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリールは、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、及びイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、置換若しくは非置換のフェニル又は置換若しくは非置換の５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、シアノ、ハロ（好ましくはＦ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、ハロＣ１－１０アルキル（好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロＣ１－１０アルコキシ（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－３アルコキシ）からなる群からそれぞれ独立に選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明の一実施形態において、式（Ａ）及び式（Ｂ）は、それぞれ式（Ａ－１）及び式（Ｂ－１）：
Figure 0007367062000037
（式中、Ｒ０１、ｎ、ｍ１、ｍ２、Ｘ１、Ｘ２は、本明細書で定義した通りであり；
Ａ１環は、３～６員飽和単環式環又は３～６員飽和モノヘテロシクリル環であり；
（Ｒｓ２）ｍ４は、上記Ａ１環上の水素がｍ４個のＲｓ２で置換されていることを表し、ｍ４は０、１、２、又は３であり、Ｒｓ２はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立に上記群Ｓ２から選択される置換基である）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、Ａは、式（Ａ－１）又は式（Ｂ－１）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記Ａ１環における上記３～６員飽和単環式環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、及びシクロヘキシル環からなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記Ａ１環における上記３～６員飽和モノヘテロシクリル環は、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、式（Ａ）及び式（Ｂ）は、それぞれ式（Ａ－２）及び式（Ｂ－２）：
Figure 0007367062000038
（式中、Ｒ０１、ｎ、ｍ１、ｍ２、Ｘ１、及びＸ２は、本明細書で定義した通りであり；ｍ３は１、２、３、又は４である）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、Ａは、式（Ａ－２）又は式（Ｂ－２）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、ｍ３は１である。
本発明の一実施形態において、ｍ１及びｍ２はそれぞれ１である。
本発明の一実施形態において、Ｘ１はＮ又はＣＨであり；Ｘ２はＮ又はＣＨである。
本発明の一実施形態において、ｎは０である。
本発明の一実施形態において、Ｂは、以下：
Figure 0007367062000039
（式中、Ｂ１環は、フェニル環、５員若しくは６員モノヘテロアリール環であり；上記５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
（Ｒｂ３）ｐは、環上の水素がｐ個のＲｂ３で置換されていることを表し、ｐは０、１、２、又は３であり、Ｒｂ３はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立に上記群Ｓ３から選択される置換基であり；
Ｒｂ１及びＲｂ２は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、
Ｒｂ１及びＲｂ２は、それらに結合した環原子と共に、縮合フェニル、縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、又は縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環及び上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合フェニル、上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、及び上記縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記Ｂ１環はフェニル環であり、Ｒｂ１及びＲｂ２は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それらに結合した環原子と共に、縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、又は縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環及び上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、及び上記縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態において、上記Ｂ１環は５員若しくは６員モノヘテロアリール環であり、上記５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
Ｒｂ１及びＲｂ２は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それらに結合した環原子と共に、縮合フェニル環、縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、又は縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環及び上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合フェニル環、上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、及び上記縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一実施形態において、Ｂは、以下：
Figure 0007367062000040
（式中、
Ｂ２環は５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環であり；上記５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環は、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択され；
（Ｒｂ６）ｑは、環上の水素がｑ個のＲｂ６で置換されていることを表し、ｑは０、１、２、又は３であり、Ｒｂ６はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立に上記群Ｓ３から選択される置換基であり；
Ｒｂ４及びＲｂ５は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、
Ｒｂ４及びＲｂ５は、それらに結合した環原子と共に、縮合フェニル又は縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合フェニル及び上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）
で表される構造を有する。
本発明の一実施形態において、上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環は、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、及びシクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｂは、置換若しくは非置換のフェニル又は置換若しくは非置換の５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、上記群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明の一実施形態において、Ｂは、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリミドイミダゾール、置換若しくは非置換のピリミドピラゾール、置換若しくは非置換のピラゾ［１，５－ａ］ピリミジン、置換若しくは非置換のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換若しくは非置換のキノキサリン、置換若しくは非置換の５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン、置換若しくは非置換の１，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン、置換若しくは非置換のピリミジン－４（３Ｈ）－オンであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、上記群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味する。
本発明の一実施形態において、Ｂは、以下：
Figure 0007367062000041
からなる群から選択される構造を有し、該構造は、非置換であるか、又は上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｂは、以下：
Figure 0007367062000042
からなる群から選択される構造を有し、該構造は、非置換であるか、ハロ及びＣ１－３アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態において、Ｂは、以下：
Figure 0007367062000043
Figure 0007367062000044
からなる群から選択される構造を有する。
本発明の一実施形態において、ｍ１及びｍ２は１である。
本発明の一実施形態において、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＮ又はＣＨである。
本発明の一実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式環を形成する。
本発明の一実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する。
本発明の一実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル環を形成する。
本発明の一実施形態において、Ｒ１’は水素である。
本発明の一実施形態において、Ｒ２’は水素である。
本発明の一実施形態において、Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式環を形成する。
本発明の一実施形態において、Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する。
本発明の一実施形態において、Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル環を形成する。
本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１１、Ｓ２及びＳ２１の置換基における上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１１、Ｓ２及びＳ２１の置換基における上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、上記群Ｓ１１、Ｓ２及びＳ２１の置換基における上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立に、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択される。
本発明の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、及びＢは、それぞれ独立に、実施例に記載の具体的な各化合物における対応する基である。
本発明の一実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、実施例に記載の具体的な各化合物からなる群から選択され、好ましくは、Ｚ－２、Ｚ－３、Ｚ－４、Ｚ－５、Ｚ－６、Ｚ－７、Ｚ－８、Ｚ－９、Ｚ－９－１、Ｚ－９－２、Ｚ－９－３、Ｚ－９－４、Ｚ－１０、Ｚ－１１、Ｚ－１２、Ｚ－１３、Ｚ－１４、Ｚ－１５、Ｚ－１７、Ｚ－１８、Ｚ－１８－１、Ｚ－１８－２、Ｚ－１８－３、Ｚ－１８－４、Ｚ－１９、Ｚ－２０、Ｚ－２１、Ｚ－２２、Ｚ－２２－１、Ｚ－２２－２、Ｚ－２２－３、Ｚ－２２－４、Ｚ－２３、Ｚ－２３－１、Ｚ－２３－２、Ｚ－２３－３、Ｚ－２３－４、Ｚ－２４、Ｚ－２５、Ｚ－２６、Ｚ－２７、Ｚ－２８、Ｚ－２９、Ｚ－３０、Ｚ－３１、Ｚ－３２、Ｚ－３２－１、Ｚ－３２－２、Ｚ－３２－３－、Ｚ－３２－４、Ｚ－３３、Ｚ－３４、Ｚ－３７、Ｚ－３７－１、Ｚ－３７－２、Ｚ－３７－３、Ｚ－３７－４、Ｚ－３８、Ｚ－３８－１、Ｚ－３８－２、Ｚ－３８－３、Ｚ－３８－４、Ｚ－３９、Ｚ－３９－１、Ｚ－３９－２、Ｚ－３９－３、Ｚ－３９－４、Ｚ－４０、Ｚ－４０－１、Ｚ－４０－２、Ｚ－４１、Ｚ－４１－１、Ｚ－４１－２、Ｚ－４２、Ｚ－４２－１、Ｚ－４２－２、Ｚ－４３、Ｚ－４３－１、Ｚ－４３－２、Ｚ－４４、Ｚ－４４－１、Ｚ－４４－２、Ｚ－４５、Ｚ－４６、Ｚ－４６’－１、Ｚ－４６’－２、Ｚ－４６－１、Ｚ－４６－２、Ｚ－４７、Ｚ－４８、Ｚ－４８－１、Ｚ－４８－２、Ｚ－４８－ａ、Ｚ－４８－ｂ、Ｚ－４８－ｃ、Ｚ－４８－ｄ、Ｚ－４９、Ｚ－４９－１、Ｚ－４９－２、Ｚ－５０、Ｚ－５１、Ｚ－５２、Ｚ－５２－１、Ｚ－５２－２、Ｚ－５３、Ｚ－５３－１、Ｚ－５３－２、Ｚ－５４、Ｚ－５５、Ｚ－５６、Ｚ－５７、Ｚ－５８、Ｚ－５９、Ｚ－６０－１、Ｚ－６０－２、Ｚ－６１、Ｚ－６２、Ｚ－６３－ａ、Ｚ－６３－ｂ、Ｚ－６３－１、Ｚ－６３－２、Ｚ－６４－１、Ｚ－６４－２、Ｚ－６５－１、Ｚ－６５－２、Ｚ－６５－３、Ｚ－６５－４、Ｚ－６６、Ｚ－６７、Ｚ－６８、Ｚ－６９、Ｚ－７１、Ｚ－７０－ａ、Ｚ－７０－ｂ、Ｚ－７２、及びＺ－７３からなる群から選択される化合物である。
本発明の一実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、本出願の実施例で調製される化合物からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、上述した化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本明細書中、「医薬的に許容される担体」とは、活性物質の生物学的活性を阻害することなく、またホスト又は対象に悪影響を及ぼすことなく、有効量の本発明の活性物質を送達することができる任意の製剤又は担体媒体を意味する。代表的な担体としては、水、油、植物及び鉱物、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等が挙げられる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、経皮吸収促進剤等が含まれる。これらの配合は、化粧品又は局所医薬の分野の当業者によく知られている。
本発明の一実施形態において、上記医薬組成物は、経口、噴霧吸入、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、局所投与、非経口投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内及び頭蓋内注射若しくは注入等の任意の形態で投与してもよく、又は移植リザーバーを用いて投与してもよい。これらの中でも、経口投与、腹腔内投与、又は静脈内投与が好ましい。経口投与する場合、本発明の化合物は、任意の経口的に許容される剤形に製剤化することができる。剤形としては、錠剤、カプセル、水溶液、水性懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤に使用する担体としては、典型的には、乳糖やコーンスターチが挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加してもよい。カプセルに使用する希釈剤としては、典型的には、乳糖や乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液は、典型的には、有効成分を適切な乳化剤及び懸濁剤と混合することで製剤化する。必要に応じて、甘味料、香料、又は着色料を経口剤形に添加してもよい。局所投与する場合、特に目、皮膚、下部腸管神経障害等、局所適用により容易にアクセス可能な患部表面又は器官に投与する場合、本発明の化合物は、当該表面又は器官に応じて異なる局所投与形態に製剤化することができる。目に局所投与する場合、本発明の化合物は、特定ｐＨの等張滅菌生理食塩水を担体として、微粒子化した懸濁液又は溶液の剤形に製剤化でき、塩化ベンジルアルコキシド等の防腐剤を添加してもしなくてもよい。眼内に投与する場合は、上記化合物をワセリンクリーム等のクリーム状に製剤化することができる。皮膚に局所投与する場合、本発明の化合物は、有効成分を１つ以上の担体に懸濁又は溶解させた軟膏、ローション又はクリームの適切な剤形に製剤化することができる。軟膏製剤に有用な担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。ローション又はクリームに有用な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデセニルアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、滅菌水性注射剤、オイル懸濁液又は滅菌注射液等の滅菌注射剤の剤形で投与することができる。有用な担体及び溶媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌不揮発油は、モノトリグリセリド、ジグリセリド等、溶媒又は懸濁媒体として使用することもできる。
別の態様において、本発明は、疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の調製における、上述したジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の一実施形態において、上記疾患は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、ＮＡＳＨ、及び心不全である。
別の態様において、本発明は、ＲＩＰＫ１関連疾患又は障害の治療に有用な選択的ＲＩＰＫ１阻害剤の調製における、上述したジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＲＩＰＫ１関連疾患又は障害を治療するための方法であって、必要とする対象に治療上有効な量の上述したジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせ、又は上記医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の一実施形態において、上記ＲＩＰＫ１関連疾患又は障害には、クローン病及び潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬等の自己免疫性疾患；骨吸収性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患等の破壊性骨疾患；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病等の過形成性疾患；固形腫瘍、眼新生血管、乳児血管腫等の血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢等の感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、外傷による神経変性疾患等の神経変性疾患；転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ等の腫瘍及びウイルス性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、上記ＲＩＰＫ１関連疾患又は障害には、膵炎（急性又は慢性）、喘息、アレルギー、成人型呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；広範な好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及びその他の関節炎異常、脳マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺肉腫症、骨吸収性疾患、同種移植片拒絶反応、感染症による発熱・筋肉痛、感染症に続発する悪液質、ルテオイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、外傷による神経変性疾患；固形腫瘍、眼新生血管、乳児血管腫等の血管新生障害；急性肝炎感染（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎等）、ＨＩＶ感染及びＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ又は悪性腫瘍、ヘルペス等のウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作、臓器の虚血、血管増殖、心臓及び腎臓の再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、エンドトキシン血症及び／又は中毒性ショック症候群、プロスタグランジン－エンドペルオキシドシンターゼ－２関連障害、尋常性天疱瘡が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、上記ＲＩＰＫ１関連疾患又は障害は、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される。あるいは、好ましい疾患は、脳卒中により誘発される脳虚血再灌流傷害、心筋梗塞により誘発される心筋虚血再灌流傷害等の虚血再灌流傷害から選択される。
別の態様において、本発明は、大腸がん、多発性骨髄腫、肺がん、骨がん、頭頸部がん、膵臓がん、胆管がん、前立腺がん、皮膚がん、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病等の慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎がん又は尿管がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、ＣＮＳ原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発性がん等の環境誘発性がん、及び上記がんの組み合わせからなる群から選択される腫瘍又はがんを予防及び／又は治療するための医薬品の調製における、上述したジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、腫瘍又はがんを治療するための方法であって、必要とする対象に治療上有効な量の上述したジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせ、又は上記医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
本明細書中、「対象」とは、動物、特に哺乳類、好ましくはヒトを指す。
本明細書中、「有効量」又は「治療上有効な量」とは、非毒性で所望の効果を有する薬物又は薬剤の十分な量を指す。本発明の一実施形態において、本発明に従って患者を治療する場合、所定の薬剤の量は、個々の投薬計画、疾患又は障害の種類とその重症度、及び治療を必要とする対象又はホストの特有性（例えば体重）等の多くの要因によって決定されるが、例えば、使用した個々の薬剤、投与経路、治療される状態、治療される対象又はホスト等の個々の状況に応じて、当該技術分野で公知の慣習的方法で投与量を決定できる。一般的に、成人の治療に使用する場合、投与量は典型的には０．０２～５０００ｍｇ／日、例えば約１～１５００ｍｇ／日の範囲となる。所望の投与量は、都合に応じて、単回投与するか、同時に（若しくは短時間で）投与するか、又は適切な間隔での分割投与、例えば１日あたり２回、３回、４回、又はそれ以上の分割投与とすることができる。投与量範囲を上記の通り提示したが、患者の状態に応じて、また医師の診断に関連して、具体的な有効量を適切に調整できることが当業者に理解されるであろう。
本明細書中、「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容され、親化合物の薬理活性を有する本化合物の塩を指す。医薬的に許容される塩の種類としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）若しくは有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等）との酸付加塩；親化合物に存在する酸性プロトンがアルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類イオン等の金属イオンで置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基に配位して形成される塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって酸ラジカル又は塩基ラジカルを含む親化合物から合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態であるこれらの化合物と、化学量論的量の適切な塩基又は酸とを、水、有機溶媒、又は両者の混合物中で反応させることで調製する。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。本明細書に記載の化合物は、塩の形態に加えて、プロドラッグの形態でも存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して、本発明の化合物に変換される。さらに、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ環境において化学的又は生化学的方法で本発明の化合物に変換することができる。
本明細書中、「溶媒化合物」及び「溶媒和物」とは、本発明の化合物を医薬的に許容される溶媒と組み合わせることで形成される物質を指す。医薬的に許容される溶媒としては、水、エタノール、酢酸等が挙げられる。上記溶媒和物には、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物が含まれ、好ましくは水和物である。本発明の特定の化合物は、水和物等、溶媒和又は非溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、両形態が本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）で表される本化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよく、様々な光学活性型で存在してもよい。化合物が１つのキラル中心を有する場合、該化合物はエナンチオマーを包含する。本発明は、異性体及び異性体の混合物、例えばラセミ混合物の両方を包含する。エナンチオマーは、結晶化、キラルクロマトグラフィー等の当該分野で知られている方法に従ってキラル分割してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオ異性体が存在してもよい。本発明は、キラル分割された光学的に純粋な特定の異性体及びジアステレオ異性体の混合物を包含する。ジアステレオ異性体は、結晶化、分取クロマトグラフィー等の当該分野で知られている方法に従ってキラル分割してもよい。「立体異性体」とは、立体配座異性体及び立体配置異性体の両方を含み、立体配置異性体は、主にシス－トランス異性体及び光学異性体を含む。本発明の化合物は、立体異性体形態で存在していてもよいため、考えられる全ての立体異性体形態、例えば、これらに限定されないが、シス－トランス異性体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体等を含む。また、本発明の化合物は、メソマー、ラセミ体、同量のアトロプ異性体の混合物等、上述した立体異性体の任意の組み合わせ又は混合物として存在してもよい。単一のエナンチオマー、単一の非エナンチオマー、又はこれらの混合物、又は単一のアトロプ異性体又はその混合物が例示される。本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に断りのない限り、シス異性体及びトランス異性体、並びにそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書中、「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和脂肪族炭化水素基を指す。「Ｃ１－１０アルキル」とは、１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、より好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、すなわちＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－４アルキル、最も好ましくはＣ１－３アルキルを指す。具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、及びそれらの種々の分岐異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「アルコキシ」とは、－Ｏ－アルキル（式中、アルキルは上記で定義された通り）の構造を有する基を指す。「Ｃ１－１０アルコキシ」とは、１～１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－４アルコキシ、最も好ましくはＣ１－３アルコキシを指す。具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「アルキルチオ」とは、－Ｓ－アルキル（式中、アルキルは上記で定義された通り）の構造を有する基を指す。「Ｃ１－１０アルキルチオ」とは、１～１０個の炭素原子を有するアルキルチオ基、好ましくはＣ１－６アルキルチオ、より好ましくはＣ１－４アルキルチオ、より好ましくはＣ１－３アルキルチオを指す。具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ－プロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、イソ－ブチルチオ、ペンチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「アルケニル」とは、鎖の任意の位置に１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する上記で定義されたアルキルを指す。「Ｃ２－８アルケニル」とは、２～８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有するアルケニル基を指し、好ましくは２～６個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素二重結合を有するアルケニル基、すなわちＣ２－６アルケニルを指し、より好ましくは２～４個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素二重結合を有するアルケニル基、すなわちＣ２－４アルケニルを指す。具体例としては、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－又は３－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「アルキニル」とは、鎖の任意の位置に１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する上記で定義されたアルキルを指す。「Ｃ２－８アルキニル」とは、２～８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基を指し、好ましくは２～６個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基、すなわちＣ２－６アルキニルを指し、より好ましくは２～４個の炭素原子及び１～２個の炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基、すなわちＣ２－４アルキニルを指す。具体例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－又は３－ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
本明細書中、「ハロアルキル」とは、１個以上（１、２、３、４又は５個）のハロゲンで置換されている上記で定義されたアルキルを指す。「ハロＣ１－１０アルキル」とは、１～１０個の炭素原子を有するハロアルキルを指し、好ましくはハロＣ１－６アルキル、より好ましくはハロＣ１－４アルキル、最も好ましくはハロＣ１－３アルキルを指す。具体例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「ハロアルコキシ」とは、１個以上（１、２、３、４又は５個）のハロゲンで置換されている上記で定義されたアルコキシを指す。「ハロＣ１－１０アルコキシ」とは、１～１０個の炭素原子を有するハロアルコキシを指し、好ましくはハロＣ１－６アルコキシ、より好ましくはハロＣ１－４アルコキシ、最も好ましくはハロＣ１－３アルコキシを指す。具体例としては、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「シクロアルキル」及び「シクロアルキル環」は、飽和若しくは部分不飽和の単環式又は多環式環状ヒドロカルビル置換基を指す用語として置き換え可能に使用される。シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子（Ｃ３－２０）、好ましくは３～１２個の炭素原子（Ｃ３－１２）、より好ましくは３～１０個の炭素原子（Ｃ３－１０）、最も好ましくは３～６個の炭素原子（Ｃ３－６）を有する。シクロアルキル中の環炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で置換されて、環状ケトン構造を形成してもよい。単環式シクロアルキルの場合、該単環式シクロアルキルは飽和又は部分不飽和であり、好ましくは３～８個の環炭素原子（すなわち、３～８員又はＣ３－８）、好ましくは３～６個の環炭素原子を有する単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオン等が挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロアルキル、縮合シクロアルキル、橋かけシクロアルキルが含まれる。シクロアルキル環は、アリール環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環と縮合していてもよく、その場合、親構造に結合している環がシクロアルキル環である。非限定的な例としては、インダニル、テトラリル、ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、本開示に記載されている１つ以上の置換基であることが好ましい。
本明細書中、「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクリル環」は、３～２０個の環原子を有し（すなわち、３～２０員又はＣ３－２０）、１個以上（好ましくは１～４個）の環原子が、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０～２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であり（ただし、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－の環状部位を除く）、残りの環原子は炭素原子である飽和若しくは部分不飽和の単環式又は多環式の環状ヒドロカルビルを指す用語として置き換え可能に使用される。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは水素又は本明細書中で定義される別の置換基である）。ヘテロシクリルの環内の炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で置換されて、環状ケトン、環状ラクトン、又は環状ラクタムの構造を形成してもよい。ヘテロシクリルは、好ましくは３～１２個の環原子、より好ましくは３～１０個の環原子を有し、そのうち１～４個がヘテロ原子である。
本発明の特定の実施形態において、「ヘテロシクリル」とは、単環式ヘテロシクリルを指し、該単環式ヘテロシクリルは、飽和又は部分不飽和である。好ましくは、３～８個の環原子を有し（すなわち、３～８員又はＣ３－８）、そのうち１～３個がヘテロ原子である単環式ヘテロシクリルである。より好ましくは、３～６個の環原子を有し（すなわち、３～６員又はＣ３－６）、そのうち１～２個がヘテロ原子である単環式ヘテロシクリルである。最も好ましくは、５個又は６個の環原子を有し（すなわち、５員若しくは６員又はＣ５－６）、そのうち１～２個がヘテロ原子である単環式ヘテロシクリルである。ヘテロ原子が窒素原子である場合、該窒素原子は置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは水素又は本明細書中で定義される別の置換基である）。ヘテロ原子が硫黄原子である場合、該硫黄原子は酸化されていてもよい（すなわち、Ｓ（Ｏ）ｍであり、ｍは０～２の整数である）。単環式ヘテロシクリルの環内の炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で置換されて、環状ケトン、環状ラクトン、又は環状ラクタムの構造を形成してもよい。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミド－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン等が挙げられる。Ｃ－Ｃ、Ｎ－Ｃ等、上記単環式ヘテロシクリル中の隣接する２つの環原子は、本明細書で定義される単環式シクロアルキル環、単環式ヘテロシクリル環、モノアリール環、５員若しくは６員モノヘテロアリール環等のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールと縮合して、縮合ポリシクリルを形成してもよい。上記別の環と縮合した単環式ヘテロシクリル中の隣接する２つの環原子は、Ｃ－Ｃであることが好ましい。本発明の特定の実施形態において、「ヘテロシクリル」とは、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、橋かけヘテロシクリル等の多環式ヘテロシクリルを指す。本発明において、上記各種ヘテロシクリルは、それぞれ置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、本開示に記載されている１つ以上の置換基であることが好ましい。
本明細書中、「アリール」、「アリール環」、及び「芳香族環」は、６～１４個の環原子を有し（すなわち、６～１４員又はＣ６－１４）、少なくとも１つの環が環系の芳香族である、すなわち、π電子共役系を有している全炭素モノシクリル、全炭素ポリシクリル（環が共有結合によって別の環に連結されており、非縮合）又は全炭素縮合ポリシクリル（すなわち、一対の隣接する炭素原子が環の間で共有されている）基を指す用語として置き換え可能に使用される。６～１０個の環原子を有する（すなわち、６～１０員である又はＣ６－１０）アリールが好ましい。環系における各環は、５個又は６個の環原子を有する。「アリール」及び「アリール環」は置き換え可能に使用できる。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、単環式アリール又は多環式アリール環を指す。非限定的な例としては、フェニル、ビフェニル等が挙げられる。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、単環式アリール環を１つ以上の単環式アリール環に縮合した多環式基である芳香族縮合ポリシクリルを指す。非限定的な例としては、ナフチル、アントリル等が挙げられる。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香族縮合ポリシクリル（好ましくは９員若しくは１０員芳香族縮合ポリシクリル）を指す。上記芳香族縮合ポリシクリルは、単環式アリール環（フェニル等）を１つ以上の非芳香族環に縮合した多環式基であり、親構造に結合している環は、芳香族環又は非芳香族環である。非芳香族環としては、３～６員単環式ヘテロシクリル環、好ましくは５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環（単環式ヘテロシクリル環内の環炭素原子は、１又は２個のオキソ基で置換されて、環状ラクタム又は環状ラクトンの構造を形成していてもよい）、３～６員単環式シクロアルキル環、好ましくは５員若しくは６員単環式シクロアルキル環（単環式シクロアルキル環内の環炭素原子は、１又は２個のオキソ基で置換されて、環状ケトンの構造を形成していてもよい）等が挙げられるが、これらに限定されない。上記単環式アリール環を１つ以上の非芳香族環に縮合した多環式基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の部位又は親構造と連結していてもよい。親構造に結合している環は、芳香族環又は非芳香族環である。
本開示において、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環とは、フェニルにおける隣接する２つの置換基が、それらに結合した環原子と共に、上記に定義される縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環を形成することを意味する。形成された９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環は、９員若しくは１０員フェニルヘテロシクロアルキル環とも称される。
本開示において、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環とは、フェニルにおける隣接する２つの置換基が、それらに結合した環原子と共に、上記に定義される縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成することを意味する。形成された９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環は、９員若しくは１０員フェニルシクロアルキル環とも称される。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 0007367062000045
本発明において、上記各種アリールは、それぞれ置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、本開示に記載されている１つ以上の置換基であることが好ましい。
本明細書中、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」とは、１～４個のヘテロ原子を有し、５～１４個の環原子（すなわち、５～１４員又はＣ５－１４）、好ましくは５～１０個の環原子（すなわち、５～１０員又はＣ５－１０）、より好ましくは５、６、８、９又は１０個の環原子を有し、上記ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択され、上記窒素原子及び硫黄原子が酸化されていてもよく、上記窒素原子が四級化されていてもよい単環式又は縮合多環式（すなわち、一対の隣接する炭素原子が環の間で共有されている）基を指す用語として置き換え可能に使用される。ヘテロアリール基は、環系に共有される６、１０又は１４個のπ電子を有する。環系において、少なくとも１つの環が芳香族である。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」は、置き換え可能に使用できる。
本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」とは、モノヘテロアリール環（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール環）を指す。モノヘテロアリールの非限定的な例としては、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」とは、縮合多環式ヘテロアリール環（好ましくは８～１０員ビヘテロアリール環）を指す。縮合多環式ヘテロアリール環には、モノアリール環（フェニル等）をモノヘテロアリール環（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール環）に縮合した多環式基（好ましくは９員若しくは１０員ビヘテロアリール環）、及びモノヘテロアリール（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール）をモノヘテロアリール（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール）に縮合した多環式基（好ましくは８～１０員ビヘテロアリール環）がいずれも含まれる。上記モノヘテロアリール環内のＣ－Ｃ、Ｎ－Ｃ、Ｎ－Ｎ等の任意の２つの隣接する環原子は、本開示で定義される単環式シクロアルキル環、単環式ヘテロシクリル環、モノアリール環、５員若しくは６員モノヘテロアリール環等のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールと縮合して、縮合ポリシクリルを形成してもよい。別の環と縮合して縮合環を形成する、モノヘテロアリール環内の２つの隣接する環原子は、好ましくはＣ－Ｃであり、以下の形態が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 0007367062000046
縮合多環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１Ｈ－インドール、イソインドール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾロ［１，２－ｂ］ピリダジン等が挙げられる。
上記モノヘテロアリール、上記単環式アリール環をモノヘテロアリール環に縮合した多環式基、又は上記モノヘテロアリールをモノヘテロアリールに縮合した多環式基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の部位又は親構造と連結していてもよい。多環式基の場合、親構造に連結している環は、ヘテロアリール環、アリール環、単環式シクロアルキル環、又は単環式ヘテロシクリル環である。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 0007367062000047
本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」とは、縮合多環式ヘテロアリール基（好ましくは８～１０員ビヘテロアリール環）を指す。上記縮合多環式ヘテロアリール環は、モノヘテロアリール環（好ましくは５員若しくは６員モノヘテロアリール環）を１つ以上の非芳香族環に縮合した多環式基であり、親構造に連結している環は、ヘテロアリール環又は非芳香族環であり、上記非芳香族環としては、３～６員（好ましくは５～６員）単環式ヘテロシクリル環（単環式ヘテロシクリル環内の環炭素原子は、１～２個のオキソ基で置換されて、環状ラクタム又は環状ラクトンの構造を形成してもよい）、３～６員（好ましくは５～６員）単環式シクロアルキル環（単環式シクロアルキル環内の環炭素原子は、１～２個のオキソ基で置換されて、環状ケトンの構造を形成してもよい）等が挙げられるが、これらに限定されない。モノヘテロアリール環を１つ以上の非芳香族環に縮合した多環式基は、窒素原子又は炭素原子を介して他の部位又は親構造と連結していてもよく、親構造と連結している環は、ヘテロアリール環又は非芳香族環である。
本開示において、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールとは、５員若しくは６員モノヘテロアリールにおける隣接する２つの置換基が、それらに結合した環原子と共に、上記で定義される縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環を形成することを意味する。形成された８～１０員ビヘテロアリールは、８～１０員ヘテロアリールヘテロシクロアルキル環とも称される。
本開示において、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールとは、５員若しくは６員モノヘテロアリールにおける隣接する２つの置換基が、それらに結合した環原子と共に、上記で定義される縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成することを意味する。形成された８～１０員ビヘテロアリールは、８～１０員ヘテロアリールシクロアルキル環とも称される。非限定的な例としては、以下が挙げられる。
Figure 0007367062000048
本発明において、上記各種ヘテロアリールは、それぞれ置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、本開示に記載されている１つ以上の置換基であることが好ましい。
本明細書中、「３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式環」とは、３～６個の環原子を有する飽和若しくは部分不飽和の全炭素単環式基を指す。単環式環内の環炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で置換されて、環状ケトンの構造を形成してもよい。３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式環としては、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロシクリル環」とは、３～６員単環式環内の１、２又は３個の炭素原子が、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｔ（式中、ｔは０～２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており（ただし、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－の環状部位を除く）、残りの環原子が炭素であることを意味し、好ましくは４～６員であり、より好ましくは５員若しくは６員である。モノヘテロシクリル環内の環炭素原子は、１、２又は３個のオキソ基で置換されて、環状ケトン、環状ラクトン、又は環状ラクタムの構造を形成してもよい。３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロシクリル環としては、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピロリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基を指す。
本明細書中、「ヒドロキシメチル」とは、－ＣＨ２ＯＨを指し、「ヒドロキシエチル」とは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を指す。
本明細書中、「シアノメチル」とは、－ＣＨ２ＣＮを指し、「シアノエチル」とは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ又は－ＣＨＣＮＣＨ３を指す。
本明細書中、「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
本明細書中、「アミノ」とは、－ＮＨ２を指す。
本明細書中、「シアノ」とは、－ＣＮを指す。
本明細書中、「ニトロ」とは、－ＮＯ２を指す。
本明細書中、「ベンジル」とは、－ＣＨ２－フェニルを指す。
本明細書中、「オキソ基」とは、＝Ｏを指す。
本明細書中、「カルボキシル」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
本明細書中、「カルボキシレート基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）を指す。
本明細書中、「アセチル」とは、－ＣＯＣＨ３を指す。
本明細書中、「置換」とは、特定の原子の原子価が正常であり、置換化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が、重水素、水素の変種等の置換基で置換されていることを意味する。置換基がオキソ基（すなわち＝Ｏ）の場合は、２つの水素原子が置換されていることを意味する。オキソ基の置換は、芳香族基では起こらない。「置換されていてもよい」とは、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。特に指定のない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能であることに基づいて任意に決定できる。
化合物の構成又は構造において任意の変数（例えばＲ）が２回以上登場する場合、それぞれの場合においてその定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されている場合、当該基は２個までのＲで置換されていてもよく、それぞれの場合においてＲは独立した選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はその変種の組み合わせは、該組み合わせによって安定した化合物が得られる場合にのみ許容される。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、以下に挙げる具体的な実施形態、以下に挙げる具体的な実施形態を他の化学合成法と組み合わせて得られる実施形態、及び当業者によく知られている等価な代替物を含む、当業者によく知られている様々な合成法によって調製することができる。好ましい実施形態としては、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
なお、以下の実施例で分離して得られた立体異性体の絶対配置は任意に指定される。
本発明は、実施例によって詳細に説明されるが、これらに不利に限定されるものではない。本開示において、本発明を詳細に説明しているが、その具体的な実施形態も開示されている。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び修正がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。実施例において具体的な条件が示されていない場合、従来の条件又は製造者が推奨する条件に従って実施する。製造者が示されていない試薬や器具は、いずれも市販される従来品である。
本開示において、室温とは、約２０～２５℃を指す。
実施例で得られた生成物の保持時間の測定方法（ＬＣＭＳ法）：カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０２％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．０２％ＦＡ）；勾配：移動相Ｂ、２０％→９５％→２０％；稼働時間：３分；流量：１．５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃。
略語：ＡＣＮ：アセトニトリル；ＩＰＡ：イソプロパノール；ＡＭＭＮ：７Ｍアンモニアメタノール溶液；ＤＥＡ：ジエチルアミン；ＦＡ：ギ酸、Ｈｅｘ：ヘキサン、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＡＴＵ：２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
実施例２：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－２）及び６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－３）の調製
Figure 0007367062000049
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル８－オキソ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（８．８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）及び（メトキシメチル）トリフェニルホスフィンクロリド（２４．１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．８８ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃までゆっくりと温め、１８時間攪拌した。得られた反応混合物を塩化アンモニウム溶液の希釈液でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシメチレン－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（７．２５ｇ、収率：７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシメチレン－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（７．２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５．７２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及び水（１．０３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。得られた反応混合物を更なる処理をせず、次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．
工程３：モノ過硫酸カリウム錯塩（ＯＸＯＮＥ）（３６．７ｇ、５７．３２ｍｍｏｌ）及び水（７ｍＬ）を前工程の反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で２時間反応させた。得られた反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸（３．３ｇ、収率：４５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１．
工程４：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２８６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液の混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（４５ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート及び塩酸（テトラヒドロフラン溶液、３．５Ｍ、１５０ｍ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた溶液をロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、（３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（５０ｍｇ、粗生成物）を得て、これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．２．
工程６：（３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－シアノピリミジン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液の混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた溶液を水でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－９０％；カラム温度：室温）で分離して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－２（保持時間：３９．１分）：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルのラセミピーク（ピーク１、７．０ｍｇ、収率：１２％），ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．８７－２．６９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｚ－３（保持時間：４０．４６分）：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの別のラセミピーク（ピーク２、３．５ｍｇ、収率：６％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３：（３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－４）の調製
Figure 0007367062000050
工程１：（３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液の反応混合物を７０℃で１６時間反応させた。その後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）により分離して、（３－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－４、１．７ｍｇ、収率：６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４：（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－５）の調製
Figure 0007367062000051
工程１：（３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－４－クロロピリミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液の反応混合物を７０℃で１６時間反応させた。その後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）により分離して、（３－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－５、６．１ｍｇ、収率：７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，５Ｈ）．
実施例５：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－６）の調製
Figure 0007367062000052
工程１：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の粗生成物及び水酸化ナトリウム（１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）中に溶解した。過酸化水素（０．１４ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で２０時間攪拌した。その後、亜硫酸ナトリウム（２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１０分攪拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により分離して、６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－６、３．２ｍｇ、収率：２０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ）．
実施例６：６－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－７）の調製
Figure 0007367062000053
工程１：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３５７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液の反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた反応溶液を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率：４０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び塩酸（３．５Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、５ｍＬ）の反応混合物を２５℃で０．５時間反応させた。溶媒を除去して、（３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（７０ｍｇ、粗生成物）を得て、これを精製せず、そのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２．
工程３：３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－シアノピリミジン（２２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液の混合物を２５℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）により分離して、６－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－７、８．９ｍｇ、収率：１４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６０（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．７８－３．１３（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例７：（３－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－８）の調製
Figure 0007367062000054
工程１：ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、（３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液の混合物に添加した。反応混合物を１２５℃で１６時間反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で分離して、（３－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－８、１．９ｍｇ、収率：２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，２Ｈ），３．９８－３．２７（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例８：６－（５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－９）、６－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－９－１）、６－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－９－２）、６－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－９－３）、及び６－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－９－４）の調製
Figure 0007367062000055
工程１：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７９７ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．５５６ｍｍｏｌ）及び（メトキシメチル）トリフェニルホスフィンクロリド（２．１８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液の混合物に０℃で添加した。得られた反応物を２５℃で１８時間反応させた。その後、反応混合物を希釈した塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－メトキシメチレンヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－メトキシメチレンヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及び水（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液の反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。得られた反応溶液を次の反応工程でそのまま用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．
工程３：モノ過硫酸カリウム錯塩（ＯＸＯＮＥ、５．３６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を、工程２で得られた反応混合物に添加し、２５℃で２時間反応させた。得られた反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（３７０ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１．
工程４：（３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（３７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、５－フェニル－４，５－ジヒドロピラゾール（１．０６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液の混合物を２５℃で２時間反応させた。得られた反応混合物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率：３６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及び塩酸（テトラヒドロフラン溶液、３．５Ｍ、１５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物をロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（２１０ｍｇ、粗生成物）を得て、これを精製せず、次の反応工程にそのまま用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．２．
工程６：（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－シアノピリミジン（９１．７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液の反応混合物を２５℃で２時間反応させた。得られた反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）で精製して、６－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－９、４５ｍｇ、１８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－６．９５（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－２．７４（ｍ，９Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ）．
工程７：上記工程で得られたＺ－９をＳＦＣ（クロマトグラフィーカラム型：ＡＤ－Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ＣＯ２；共溶媒：４５％ＭｅＯＨ（０．２％アンモニウムメタノール溶液を添加）；流量：４ｍｌ／分、Ｔ＝４０℃）により分離して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１（保持時間：１．３７分）：Ｚ－９－１：６－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４．８ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．
異性体２（保持時間：１．７５分）：Ｚ－９－２：６－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４．５ｍｇ、純度：９７．５％、ｅｅ値：９５．１％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．
異性体３（保持時間：２．０４分）：Ｚ－９－３：６－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４．９ｍｇ、純度：９２．７％、ｅｅ値：８５．３％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．
異性体４（保持時間：５．２４分）：Ｚ－９－４：６－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４．８ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．
実施例９：６－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１０）の調製
Figure 0007367062000056
工程１：ジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－シアノピリミジン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液の混合物に添加した。反応混合物を１００℃で２時間反応させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２１／１）に供して、６－（５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－１０、６０ｍｇ、収率：６３％）を得た。
工程２：過酸化水素（０．５４ｍＬ）を、６－（５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水／アセトニトリル（２ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム（２０ｍｇ）でクエンチし、さらに１０分間攪拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離して、６－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１０、４２．７ｍｇ、収率：６８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－６．９３（ｍ，６Ｈ），５．８４－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２２－１．７１（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０：６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－１１）の調製
Figure 0007367062000057
工程１：５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２７８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチした。水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０－３／２）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率：５３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２．
工程２：５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４－ジオキサン溶液、６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトン塩酸塩（８９ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１。
工程３：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－５－イル）ケトン塩酸塩（８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－シアノピリミジン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間反応させた。その後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－１１、５ｍｇ、収率：２４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．７２（ｍ，５Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．５０（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３４－１．７２（ｍ，５Ｈ）．
実施例１１：（２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１２）の調製
Figure 0007367062000058
工程１：（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（１８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メトキシピリミジン（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を上記溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１８時間攪拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、（２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１２、３０ｍｇ、収率：１５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－６．８９（ｍ，６Ｈ），５．５８－５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７８－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２：（２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１３）の調製
Figure 0007367062000059
工程１：（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－４－クロロピリミジン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を上記の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１８時間攪拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で分離して、（２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１３、２５ｍｇ、収率：１５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－６．９４（ｍ，６Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８３－１．５４（ｍ，１３Ｈ）．
実施例１３：（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１４）の調製
Figure 0007367062000060
工程１：（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／２）で分離して、（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１４、４．５ｍｇ、収率：５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－６．９１（ｍ，５Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．９６－３．１４（ｍ，５Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．２６－１．５４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４：（５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１５）の調製
Figure 0007367062000061
工程１：６ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、４－クロロ－２－メトキシピリミジン（２００ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２９４ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）、及び最後に炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７６７ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護下で２５ｍＬの一口丸底フラスコに加えた。反応混合物を室温で攪拌した。ＴＬＣ［ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ］によってモニターしたように、出発材料のスポットが消失したとき、反応を停止した。１００ｍＬの酢酸エチルを反応系に加えた。得られた混合物を塩化ナトリウムで５回（６０ｍＬ×５）洗浄した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。濾液をスピン乾燥して、標的化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．５ｇ、収率：７５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．９．
工程２：３ｍＬの塩酸（４Ｍ）ジオキサン溶液及びｔｅｒｔ－ブチル５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護下で５０ｍＬの一口丸底フラスコに加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ［ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｖ／Ｖ］によってモニターしたように、出発材料のスポットが消失したとき、反応を停止した。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去して、標的化合物２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩の粗生成物（２０８ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．２．
工程３：Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（５６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのジクロロメタンを窒素ガスの保護下で５０ｍＬの一口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩（１０４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を上記溶液に加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をスピン乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）により精製して、標的化合物（５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－１５、４４ｍｇ、収率：３５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５Ｈ），３．２９－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６：６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１７）の調製
Figure 0007367062000062
工程１：３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及び（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（１１．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を８０℃で１６時間反応させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）に供して、３－（３，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（５．２ｇ、収率：８８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０．
工程２：３－（３，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（２．５６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。上記溶液をヒドラジン水和物（１．１ｍＬ）及び酢酸（１．５ｍＬ）に５０℃で滴下した後、反応混合物を８０℃の一定温度で１６時間反応させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンに３回（１０ｍＬ×３）に取り込んで、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３ｇ、粗生成物）を得て、これを次の工程でそのまま用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０．
工程３：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｇ、１３．８ｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に添加した。反応を２５℃で１６時間行った。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％－４５％）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６５０ｍｇ、収率：２８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ－５６］＋＝３６４．０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応を２５℃で４時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（５２０ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
工程５：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１３１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３８９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に添加した。反応を５０℃の加熱温度で２時間行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％－４０％）に供して、６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルを黄色油状物（２００ｍｇ、収率：５０％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．
工程６：６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）で分離して、６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１７、１０３ｍｇ、収率：５０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，２Ｈ），７．１６－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，３Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．０６－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２９－１．８２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７：２－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１８）、２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１８－１）、２－（（３ａＳ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１８－２）、２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１８－３）、２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１８－４）の調製
Figure 0007367062000063
工程１：３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及び（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を８０℃に加熱し、還流下で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）に供して、３－（２，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（黄色固体、２０ｇ、収率：８４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０．
工程２：３－（２，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解した。上記溶液を５０℃で約２時間かけてヒドラジン水和物（１７．５ｇ、３５０ｍｍｏｌ）に滴下した後、５０℃の一定温度で一晩反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥し、トルエンに３回取り込んで、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３２ｇ、収率：１００％）を得て、これを次の工程でそのまま用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０．
工程３：５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解した。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩反応を行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）に供し、アセトニトリルから再結晶化して，ｔｅｒｔ－ブチル５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（淡黄色固体、８ｇ、１９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ－５５］＋＝２２７．０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸を添加した（２．５ｍＬ）。反応混合物を室温で０．５時間反応させ、減圧下で濃縮して、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（７００ｍｇ、収率：１００％）を得て、これをそのまま次の工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．１．
工程５：（３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（６９６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。次いで、トリエチルアミン（１ｍＬ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５６ｇ、４．０９ｍｏｌ）、及び５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩反応を行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：３／２）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（褐色液体、６５０ｍｇ、収率：５７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ－５５］＋＝３６４．１．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４０分間攪拌して反応させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、（（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテートの粗生成物（５００ｍｇ、収率：１００％）を得た。
工程７：（（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテートの粗生成物（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。次いで、２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（２６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩反応を行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／１）に供して、２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（５１３ｍｇ、収率：７８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．
工程８：２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（５１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（９ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝２／１）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３ｍＬ、３０％水溶液）を加えた。室温で一時間反応を行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／５）に供して、２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－１８、白色固体、２１０ｍｇ、収率：４０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．５Ｈｚ，３Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．７，１８．４，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）．
工程９：上記工程で得られたＺ－１８（２１０ｍｇ）をキラル分割（移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０）；カラム：ＩＥ（４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ）；流量：１．０ｍｌ／分；室温：４０℃）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１（保持時間：１２．５８９分）：Ｚ－１８－１：２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１４ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％）の化合物として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．
異性体２（保持時間：１４．７５１分）：Ｚ－１８－２：２－（（３ａＳ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（７６ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：９９．８％）の化合物として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．
異性体３（保持時間：１８．２６５分）：Ｚ－１８－３：２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１３ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％）の化合物として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．
異性体４（保持時間：２５．２２８分）：Ｚ－１８－４：２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＲ）－５－（（Ｒ）５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（７２ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％）の化合物として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．
実施例１８：６－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－１９）の調製
Figure 0007367062000064
工程１：２，５－ジフルオロベンズアルデヒド（１０．１６ｇ、０．０７２ｍｏｌ）及び（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（２１．７７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、還流下で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）に供して、３－（２，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（１１ｇ、収率：９１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０．
工程２：３－（２，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を５０℃で約１時間かけてヒドラジン水和物（３ｍＬ）に滴下した後、５０℃の一定温度で一晩反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥し、トルエンに３回取り込んで、５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３．３ｇ、収率：１００％）を得て、これをそのまま次の工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０．
工程３：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０２．３ｇ、０．９１ｍｏｌ）及び（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４１５．６ｇ、１．２２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２Ｌ）に添加した。混合物を０．５時間攪拌した後、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ヘキサヒドロ－５－オキソシクロペンタ［Ｃ］ピロール（４５．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。その後、室温で１時間反応を行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（メトキシメチレン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４０ｇ、収率：９０％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（メトキシメチレン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解した。次いで、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３９．９ｇ、０．２１ｍｏｌ）及び水（３．８ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で２時間行った。得られた反応混合物を次の工程で使用した。
工程５：水（２００ｍＬ）及びモノ過硫酸カリウム錯塩（２４７ｇ、０．４ｍｏｌ）を上記反応混合物に加えた。反応を２５℃で２時間行った。得られた反応混合物を低温度でスピン乾燥して、テトラヒドロフランを除去した。ジクロロメタン（１Ｌ）を添加した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０－１０％）に供して、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（１３ｇ、収率：２６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ－Ｈ］＋＝２５４．
工程６：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（３．６７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３．２８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に添加した。２５℃で２時間反応を行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％－４５％）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、収率：３４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２５℃で２時間反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して、（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテートを得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
工程８：（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（３９９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に添加した。反応は５０℃の加熱温度で２時間行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％－４５％）に供して、６－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－１９、５６０ｍｇ、収率：１００％）を得て、そのうち２００ｍｇを使用して、９０ｍｇの生成物を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｍ，Ｊ＝８．３，５．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－２．８２（ｍ，９Ｈ），２．２５－１．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９：６－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２０）の調製
Figure 0007367062000065
工程１：６－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－１９、４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（４ｍＬ／２ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）で分離して、６－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２０、１５５ｍｇ、収率：４１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．７２（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．４６（ｍ，６Ｈ），３．０２－２．８１（３，３Ｈ），２．３５－１．８３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０：（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２１）の調製
Figure 0007367062000066
工程１：（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（２５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（１１７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に添加した。１１０℃の加熱温度で５時間反応を行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４０％－９０％）に供して、（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２１、９５ｍｇ、収率：２８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．７５（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，２Ｈ），３．８２－３．３２（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．８３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１：２－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２２）、２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２２－１）、２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２２－２）、２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２２－３）、２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２２－４）の調製
Figure 0007367062000067
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応を２５℃で２時間行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して、（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（３０３ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
工程２：（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（３０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３９３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間反応させた。その後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％～４０％）に供して、２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルを黄色油状物（３３０ｍｇ、収率：８２％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．
工程３：２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（４ｍＬ／２ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）に供して、２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－２２、１７２ｍｇ、収率：５９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ）．
工程４：上記工程で得られたＺ－２２を下記の方法でキラル分割（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－３（ＡＤ３０ＣＤ－ＳＫ０１０）０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；移動相：ＥｔＯＨ＝１００％；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３５℃；ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ ＣＰ－ＨＰＬＣ－０９）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た。
異性体１：Ｚ－２２－１（１ｍｇ；ＬＣＭＳ保持時間：１．７０分；純度：９２．３％；ｅｅ値：８４．６％）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．５１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ）．
異性体２：Ｚ－２２－２（２．４ｍｇ；ＬＣＭＳ保持時間：１．７２分；純度：９３．８％；ｅｅ値：：８７．６％）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝５．６，３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝３３．７，１３．２，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ）．
異性体３：Ｚ－２２－３（２．３ｍｇ；ＬＣＭＳ保持時間：１．７３分；純度：９６．２％；ｅｅ値：：９１．４％）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｐ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６２－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ）．
異性体４：Ｚ－２２－４（１．１ｍｇ；ＬＣＭＳ保持時間：１．７０分；純度：９５．６％；ｅｅ値：９１．２％）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２２：（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２３）、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２３－１）、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２３－２）、（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２３－３）、（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２３－４）の調製
Figure 0007367062000068
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸を添加した（２ｍＬ）。反応を２５℃で４時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテートの粗生成物（５２０ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（１３９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３８９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に添加した。反応混合物を１００℃まで加熱し、１６時間反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、分取ＨＰＬＣに供して、（３ａＲ，６ａＳ）－（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－２３、１６０ｍｇ、収率：４０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．５６（ｍ，３Ｈ），５．４３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．８６－３．３１（ｍ，６Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，３Ｈ）．
工程３：上記工程で得られたＺ－２３（１５０ｍｇ）をキラル分割（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（ＩＧ００ＣＥ－ＵＣ０１１）０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ＭｅＯＨ＝１００％；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３５ ℃；ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ ＣＰ－ＨＰＬＣ－０６）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１：Ｚ－２３－１：（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（９．５ｍｇ、ＬＣＭＳ保持時間：５．６０分；純度：９９．２９％；ｅｅ値：９８．５１７％）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，３Ｈ），５．３２－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
異性体２：Ｚ－２３－２：（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（９．６ｍｇ、ＬＣＭＳ保持時間：６．２４分；純度：９９．３９％；ｅｅ値：９９．０９２％）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，３Ｈ），５．３２－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
異性体３：Ｚ－２３－３：（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（６４．６ｍｇ、ＬＣＭＳ保持時間：７．２７分；純度：９９．１０％；ｅｅ値：９９．５６９％）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，３Ｈ），５．３２－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．６５－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，２Ｈ）．
異性体４：Ｚ－２３－４：（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（５６ｍｇ、ＬＣＭＳ保持時間：１６．０１分；純度：９９．１５％；ｅｅ値：１００％）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，３Ｈ），５．３２－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．６３－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３：２－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－２４）の調製
Figure 0007367062000069
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸を添加した（１ｍＬ）。反応を２５℃で２時間行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して、（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（１６３ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
工程２：（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（１６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％－４０％）に供して、２－（５－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルを黄色油状物（Ｚ－２４、１０５ｍｇ、収率：５２％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｍ，Ｊ＝９．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４：６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－２５）及び６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－２６）
Figure 0007367062000070
工程１：ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２０．７６ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴条件（０～５℃）で２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アセトニトリル（１１ｇ、９９ｍｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（１３．８８ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。その後、エチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を０．５％塩酸（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０－４０％）に供して、（１－（シアノメチル）シクロプロピル）メチル４－トルエンスルホネート（２２ｇ、収率：８３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．１．
工程２：（１－（シアノメチル）シクロプロピル）メチル４－トルエンスルホネート（２０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を７０℃の条件で２－（ベンジルアミノ）エタノール（２２．７ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１．１３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下した。窒素ガスの保護下、７０℃で１６時間反応を行った。反応混合物を冷却した後、水（３００ｍＬ）に添加し、エチルエーテル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０－３０％）に供して、２－（１－（（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（１０ｇ、収率：５０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１．
工程３：２－（１－（（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３６．６ｇ、６５４．４ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に添加した。還流下で４８時間反応を行った。その後、反応系を室温まで冷却した。濃塩酸を添加してｐＨを３～４に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩酸メタノール溶液（１００ｍＬ）に添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。０．５Ｍ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを９～１０に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０－１０％）に供して、メチル２－（１－（（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）シクロプロピル）アセテート（６ｇ、収率：５３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．１．
工程４：メチル２－（１－（（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）シクロプロピル）アセテート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次いで、塩化スルホキシド（０．８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを次の反応工程にそのまま用いた。粗生成物を無水ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を窒素ガスの保護下、室温で４時間攪拌した。得られた反応混合物を水（４０ｍＬ）に添加し、エチルエーテルで３回（３０ｍＬ×３）抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０－５％）に供して、メチル５－ベンジル－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．１．
工程５：メチル５－ベンジル－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、０．３ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で１６時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル５－アザ－スピロ［５－］オクタン－８－カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率：粗生成物）を得て，これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．１．
工程６：メチル５－アザ－スピロ［５－］オクタン－８－カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に添加した。次いで、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を滴下した。室温で２４時間反応を行った。反応完了後、希塩酸（２Ｍ）を添加してｐＨを６～７に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（８００ｍｇ、収率：粗生成物、塩化ナトリウム塩含有）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．１．
工程７：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及び６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（２３６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン：０－５％）に供して、５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（１５０ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
工程８：５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化スルホキシド（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。濃縮した粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１０６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－２５（Ｒｆ：０．２５）：６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４．６ｍｇ、収率：１．８％、ＬＣＭＳ保持時間：１．９２分）のラセミ体。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．６３（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．７７（ｍ，４Ｈ），０．７５－０．３５（ｍ，４Ｈ）．
Ｚ－２６（Ｒｆ：０．３）：６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４．１ｍｇ、収率：１．７％、ＬＣＭＳ保持時間：１．９３分）のラセミ体。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．６３（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．００－０．３５（ｍ，４Ｈ）．
工程９：上記で得られたＺ－２５の化合物（３５ｍｇ）をキラル分割（移動相：ＣＯ２、共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニアメタノール溶液を含む））；カラム：ＡＤ－Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ）；流量：１．０ｍｌ／分；Ｔ：４０．３℃）に供して、以下の２つの単一の異性体を得た。
異性体Ｚ－２５－１：単一の立体配置を有する異性体６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ＬＣＭＳ保持時間：０．９６分、１６ｍｇ、Ｐ：９２％、ｅｅ値：１００％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２．
異性体Ｚ－２５－２：単一の立体配置を有する異性体６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ＬＣＭＳ保持時間：１．７３分、１５ｍｇ、Ｐ：１００％、ｅｅ値：１００％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２．
実施例２５：６－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－２７）の調製
Figure 0007367062000071
工程１：５－フルオロピリジン－３－カルボキシアルデヒド（１５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び２－（トリフェニルホスホラニレン）アセトアルデヒド（３８．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。上記溶液を５０℃に一晩加熱した。その後、反応溶液をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に供して、３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（１７ｇ、収率：９４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．０．
工程２：ヒドラジン水和物（４３４ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、酢酸（５９６ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱した。３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を３０分かけて反応混合物に数回に分けて添加した後、反応物を１００℃で保持した。反応を一晩行った。得られた反応混合物をスピン乾燥し、水を添加した。重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを約７に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（１．１ｇ、収率：粗生成物）を得て、これをそのまま次の工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．０．
工程３：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（１．７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（１．１ｇ、６．６７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７２ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．０４ｇ、８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加した。反応を２５℃で２時間行った。有機相を水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、収率：８６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。２５℃で２時間反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して、（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．１
工程５：５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（３６８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７２８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）に供して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）でさらに精製して、６－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－２７、１６０ｍｇ、収率：１６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．４２（ｍ，６Ｈ），３．２８－１．８３（ｍ，７Ｈ）．
実施例２６：６－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－２８）及び６－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－２９）の調製
Figure 0007367062000072
工程１：６－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－２７、１４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（１．５ｍＬ／４．５ｍＬ）中に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、３０％過酸化水素（１．５ｍＬ）を氷水浴中で添加した。２５℃で２時間反応を行った。得られた反応物を亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ％＝２０％－１００％、カラム温度：室温）で精製して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－２８（保持時間：１４．６９分）：６－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（２６．６ｍｇ、収率：１８％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．３０（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．２，１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｔｑ，Ｊ＝１４．１，７．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ）．
Ｚ－２９（保持時間：１６．４３分）：６－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの別のラセミ体（１８ｍｇ、収率：１２％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３８－１．７７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２７：（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３０）の調製
Figure 0007367062000073
工程１：５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（１９４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加した。混合物を１１５℃に加熱し、１４時間反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／１）に供して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）で精製して、（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンをオフホワイト色固体（Ｚ－３０、７ｍｇ、収率：１．４％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：２－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３１）の調製
Figure 0007367062000074
５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリミジン－４－カルボニトリル（３３１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７２８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／１）に供して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）で精製して、２－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３１、１２０ｍｇ、収率：１４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ）．
実施例２９：２－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３２）、２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３２－１）、２－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３２－２）、２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３２－３）、２－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３２－４）の調製
Figure 0007367062000075
工程１：（３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７７ｇ、１３．８ｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に添加した。反応を２５℃で１６時間行った。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０％－４５％）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを黄色油状物（０．７ｇ、収率：３０％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ－５６］＋＝３６４．０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。２５℃で４時間反応を行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテートの粗生成物（６００ｍｇ、収率：粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０．
工程３：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトントリフルオロアセテート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ／Ａ＝２０％－１００％；カラム温度：室温）に供して、以下を得た。
２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル：白色固体（Ｚ－３２、２９０ｍｇ、収率：５５％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，０Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．３７（ｍ，７Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６２（ｍ，２Ｈ）．及び
２－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－５９、４０ｍｇ、収率：７．６％）：白色固体。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ）．
工程４：上記工程で得られたＺ－３２（２００ｍｇ）をキラル分割（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（ＩＧ００ＣＥ－ＵＣ０１１）０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ；移動相：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３５℃；ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ ＣＰ－ＨＰＬＣ－０６）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１（保持時間：６．４８０分）：Ｚ－３２－１として任意に指定される；ｅｅ値：８９．４２３％；純度：９６．５０％；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１８－１．６２（ｍ，４Ｈ）．
異性体２（保持時間：７．４２６分）：Ｚ－３２－２として任意に指定される；ｅｅ値：１００％；純度：９９．７６％；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．３８（ｍ，７Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
異性体３（保持時間：８．７０１分）：Ｚ－３２－３として任意に指定される；ｅｅ値：９８．２１７％；純度：９１．８４％；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．６３（ｍ，４Ｈ）．
異性体４（保持時間：１４．０５４分）：Ｚ－３２－４として任意に指定される；ｅｅ値：１００％；純度：９８．１６％；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．３８（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３０：２－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－３３）及び２－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－３４）
Figure 0007367062000076
工程１：２－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３１、１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（１ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、３０％過酸化水素（１ｍＬ）を氷水浴中で添加した。２５℃で２時間反応を行った。亜硫酸ナトリウム溶液で反応物をクエンチした。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、Ｂ％＝２０％－１００％、カラム温度：室温）で精製して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－３３（保持時間：１８．８３分）：２－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（７．３ｍｇ、収率：７％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９６－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，４Ｈ）．
Ｚ－３４（保持時間：２０．８２分）：２－（５－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの別のラセミ体（２０．２ｍｇ）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２７－１．５８（ｍ，４Ｈ）．
実施例３３：（２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３７）、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３７－１）、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３７－２）、（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３７－３）、（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３７－４）
Figure 0007367062000077
工程１：ヒドラジン水和物（３０ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、還流下で加熱した。桂皮アルデヒド（２０ｍＬ、１５８．８ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（３０ｍＬ）に溶解して得られた溶液をヒドラジン水和物にゆっくり滴下した。混合物を一晩還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。水（１００ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製して、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールを黄色油状物（１４ｇ、収率：６０％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７．０．
工程２：２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０７２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（６００ｍｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（６８７ｍｇ、４．７００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７５ｍｇ、４．７００ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に数回に分けて添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。該生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを油状液体（６２０ｍｇ、収率：６９％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を室温でゆっくり滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（５４０ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１．
工程４：炭酸カリウム（２６３ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（２７０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メトキシピリミジン（１３７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（２－（３ａＲ，６ａＳ）－（２－メトキシピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンをオフホワイト色固体（Ｚ－３７、２７０ｍｇ、収率：７２％）として得た。
工程５：上記工程で得られたＺ－３７をキラル分割（カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２、共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％アンモニアメタノール溶液を含む）；流量：１．８；カラム温度：３０）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１（保持時間：０．６７分）：Ｚ－３７－１（６４．２ｍｇ）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｂｓ，２Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．ｅｅ値：１００％
異性体２（保持時間：０．９３分）：Ｚ－３７－２（６１．１ｍｇ）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．２９（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｂｓ，２Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．ｅｅ値：１００％
異性体３（保持時間：１．５８分）：Ｚ－３７－３（４０．７ｍｇ）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｓ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．ｅｅ値：１００％．
異性体４（保持時間：３．３７分）：Ｚ－３７－４（４０．５ｍｇ）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｓ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．ｅｅ値：１００％
実施例３４：６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３８）、６－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３８－１）、６－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３８－２）、６－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３８－３）、６－（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－３８－４）
Figure 0007367062000078
工程１：３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（４．２３７ｇ、２９．８１７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。２－（トリフェニルホスホラニレン）アセトアルデヒド（１０ｇ、３２．８５９ｍｍｏｌ）を窒素ガスの保護下で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製して、３－（３，５－ジフルオロフェニル）アクロレインを黄色油状物（４．０ｇ、収率：８０％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０．
工程２：ヒドラジン水和物（１．７ｍＬ、３５．６２５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、及び酢酸（２．３ｍＬ、４０．４６９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに順次加えた。混合物を４５℃に加熱した。反応混合物に、３－（３，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（４ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。その後、混合物を４５℃に加温し、２１時間反応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールを黄色油状物（２．８ｇ、収率：６５％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．１．
工程３：２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２８５ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に数回に分けて添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを淡黄色油状液体（３７７ｍｇ、収率：９９％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３７７ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を室温でゆっくり滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、（（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトン塩酸塩（２７７ｍｇ、収率：９９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１．
工程５：炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）を、（（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）ケトン塩酸塩（２７７ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１２２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（３ａＲ，６ａＳ）－６－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルをオフホワイト色固体（Ｚ－３８、９８ｍｇ、収率：２６％）として得た。
工程６：上記工程で得られたＺ－３８をキラル分割（カラム：ＩＥ－５－５－３０ＭＩＮ（４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝５０：５０；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度＝４０℃）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１（保持時間：１０．５０１分）：Ｚ－３８－１（１５．３ｍｇ）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３５－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．ｅｅ値：１００％
異性体２（保持時間：１２．５７分）：Ｚ－３８－２（２３．０ｍｇ）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３４－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．ｅｅ値：１００％
異性体３（保持時間：１７．５５１分）：Ｚ－３８－３（１１．３ｍｇ）として任意に指定される；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．３５－５．３２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．ｅｅ値：１００％
異性体４（保持時間：２１．５１５分）：Ｚ－３８－４（１９．６ｍｇ）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．ｅｅ値：１００％
実施例３５：（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３９）、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３９－１）、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３９－２）、（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３９－３）、（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（（Ｒ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－３９－４）
Figure 0007367062000079
工程１：ヒドラジン水和物（３０ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、還流下で加熱した。桂皮アルデヒド（２０ｍＬ、１５８．８ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（３０ｍＬ）に溶解して得られた溶液をヒドラジン水和物にゆっくり滴下した。混合物を一晩還流した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製して、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールを黄色油状物（１４ｇ、収率：６０％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７．０．
工程２：２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５５４ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を、２－（３ａＲ，６ａＳ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（３１０ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３５５ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４６ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に数回に分けて添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを油状液体（３８８ｍｇ、収率：８３％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３ａＲ，６ａＳ）－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３８８ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を室温でゆっくり滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（４０３ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１．
工程４：トリエチルアミン（２４５ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，６ａＳ）－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（３４３ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（１２５ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、及びクロロベンゼン（１５ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（２－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンをオフホワイト色固体（Ｚ－３９、６２．５ｍｇ、収率：１３％）として得た。
工程５：上記工程で得られたＺ－３９をキラル分割（カラム：ＩＥ－５－５－３０ＭＩＮ（４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝５０：５０；流量：１．０；カラム温度＝４０℃）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１（保持時間：７．７０分）：Ｚ－３９－１（１４．７９ｍｇ）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．３１－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｓ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１．ｅｅ値：９７．７５％
異性体２（保持時間：８．６５分）：Ｚ－３９－２（１０．６５ｍｇ）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．３１－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｓ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１．ｅｅ値：９６．５２％
異性体３（保持時間：１１．５３分）：Ｚ－３９－３（１４．２０ｍｇ）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１．ｅｅ値：１００％
異性体４（保持時間：２５．３９分）；Ｚ－３９－４（１３．７２ｍｇ）として任意に指定される；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１．ｅｅ値：９５．９８％
実施例３６：（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－４０－１）及び（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－４０－２）の調製
Figure 0007367062000080
工程１：エチル５－ベンジル－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（６ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、１０％パラジウム炭素（１．８ｇ、０．３ｗ／ｗ）を添加した。混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で２４時間攪拌し、濾過した。濾液に１０％パラジウム炭素（１．８ｇ、０．３ｗ／ｗ）をさらに添加した。混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で２４時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル５－アザ－スピロ［５－］オクタン－８－カルボキシレート（４．３６ｇ、収率：粗生成物）を得て、これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．２．
工程２：エチル５－アザ－スピロ［５－］オクタン－８－カルボキシレート（４．３６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に添加した。次いで、水酸化ナトリウム（１．１５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間反応を行った。反応完了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた水相のｐＨを希塩酸（２Ｍ）で６～７に調整した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（５ｇ、収率：粗生成物、塩化ナトリウム塩含有）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．１．
工程３：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、及び４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた水相のｐＨ値を希塩酸（２Ｍ）で６～７に調整した。得られた溶液をさらにジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて減圧下で濃縮して、５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（１５０ｍｇ、収率：粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．１．
工程４：５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化スルホキシド（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、収率：粗生成物）を得て，これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．１（メタノールでクエンチした）．
工程５：５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）及び５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４０－１（Ｒｆが０．６の収集画分）：（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンのラセミ体（１１．４ｍｇ、収率：１．８％、ＬＣＭＳ保持時間：１．７４分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），０．６７－０．４２（ｍ，３Ｈ），０．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｚ－４０－２（Ｒｆが０．３の収集画分）：（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンの別のラセミ体（１１．８ｍｇ、収率：１．８％、ＬＣＭＳ保持時間：１．７５分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．９，９．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：（５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－４１－１）及び（５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－４１－２）の調製
Figure 0007367062000081
工程１：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、及び４－クロロ－２－メトキシピリミジン（２７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた水相のｐＨ値を希塩酸（２Ｍ）で６～７に調整した。合わせた水相を減圧下で濃縮して、５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２．４ｇ、粗生成物、塩含有）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．１
工程２：５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２．４ｇ、粗生成物、塩含有）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化スルホキシド（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（２．４ｇ、粗生成物）を得て、これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．１（メタノールでクエンチした）．
工程３：５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（２．４ｇ、粗生成物、塩含有）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）及び５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４１－１（Ｒｆが０．４の収集画分）：（５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンのラセミ体（２．９ｍｇ、収率：０．７％、ＬＣＭＳ保持時間：１．５１分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｑ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６４－０．４７（ｍ，３Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｚ－４１－２（Ｒｆが０．３の収集画分）：（５－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンの別のラセミ体（６．４ｍｇ、収率：１．５％、ＬＣＭＳ保持時間：１．４９分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，９．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．４３（ｄｔｔ，Ｊ＝１７．６，９．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３８：（５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－４２－１）及び（５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－４２－２）の調製
Figure 0007367062000082
工程１：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２ｇ、粗生成物、約５０％塩化ナトリウム含有）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（５．２９ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩攪拌して反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を合わせた。水相のｐＨを希塩酸（２Ｎ）で５～６に調整した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（６００ｍｇ、収率：３９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．１．
工程２：５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、トリエチルアミン（８００ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（４５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩反応を行った。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（８００ｍｇ、収率：１００％）を得た。粗生成物をそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１．
工程３：５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化スルホキシド（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間反応させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（３５０ｍｇ、収率：１００％）を得た。粗生成物をそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１．
工程４：５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）及び５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間反応を行った。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（５－フルオロ－２－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピリミジン－４－イル）アセトアミドの粗生成物（３５０ｍｇ、収率：１００％）を得た。粗生成物をそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２．
工程５：Ｎ－（５－フルオロ－２－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－５－イル）ピリミジン－４－イル）アセトアミド（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール／水（４ｍＬ／２ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩反応を行った。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４２－１（Ｒｆが０．６の収集画分）：（５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンのラセミ体（１．４ｍｇ、収率：１．３％、ＬＣＭＳ保持時間：１．５１分）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｓ，２Ｈ），０．４６－０．３１（ｍ，２Ｈ）．
Ｚ－４２－２（Ｒｆが０．４の収集画分）：（５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトンの別のラセミ体（０．７ｍｇ、収率：０．７％、ＬＣＭＳ保持時間：１．５２分）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６０－０．４８（ｍ，３Ｈ），０．４７－０．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－４３－１）及び６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－４３－２）の調製
Figure 0007367062000083
工程１：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２Ｎ、０．１ｍＬ）を氷水浴下で添加した。次いで、３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間反応を行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４３－１（Ｒｆが０．４の収集画分）：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（２．７ｍｇ、収率：１３．４％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６０分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，３Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，４Ｈ）；
Ｚ－４３－２（Ｒｆが０．６の収集画分）：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの別のラセミ体（１．６ｍｇ、収率：８．６％、ＬＣＭＳ保持時間：１．５９分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，３Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４０：６－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－４４－１）及び６－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－４４－２）の調製
Figure 0007367062000084
工程１：６－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２Ｎ、０．１ｍＬ）を氷水浴下で添加した。次いで、３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間反応を行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４４－１（Ｒｆが０．５の収集画分）：６－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（７．３ｍｇ、収率：２４．４％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６５分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．５９（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），０．６７－０．３０（ｍ，４Ｈ）．
Ｚ－４４－２（Ｒｆが０．７の収集画分）：６－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの別のラセミ体（８．６ｍｇ、収率：４１．７％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６４分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．５９（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），０．６７－０．３０（ｍ，４Ｈ）．
実施例４１：５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－４５）の調製
Figure 0007367062000085
工程１：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２ｇ、粗生成物、５０％塩化ナトリウム含有）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（５．２９ｇ、３８．１４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を合わせた。水相のｐＨ値を希塩酸（２Ｎ）で５～６に調整した。得られた溶液をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（６００ｍｇ、収率：３９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．１．
工程２：５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、トリエチルアミン（８００ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（４５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩反応を行った。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（８００ｍｇ、収率：１００％）を得た。粗生成物をそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１．
工程３：５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化スルホキシド（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間反応させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（３５０ｍｇ、収率：１００％）を得た。粗生成物をそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１．
工程４：５－（４－アセトアミド－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）及び５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間反応を行った。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－カルボニル－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミドの粗生成物（４００ｍｇ、収率：１００％）を得た。粗生成物をそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２．
工程５：Ｎ－（２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－カルボニル－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール／水（４ｍＬ／２ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩反応さを行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ：０．３）で精製して、５－（４－アミノ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン（Ｚ－４５、５．３ｍｇ、収率：４％、ＬＣＭＳ保持時間：１．４６分）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６４－０．４４（ｍ，３Ｈ），０．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４２：２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－４６－１）及び２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－４６－２）の調製
Figure 0007367062000086
工程１：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸の粗生成物（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏＬ）、炭酸カリウム（５３２ｍｇ、５．２ｍｍｏＬ）、及び２－フルオロピリミジン－４－カルボニトリル（１７９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物に１０ｍＬの水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル／石油エーテル＝３／１で逆抽出した。水相のｐＨ値が５～６となるように調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（４－シアノピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（３９５ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
工程２：５－（４－シアノピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化チオニル（４６１ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去して、５－（４－シアノピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、粗生成物）を得た。
工程３：５－（４－シアノピリミジン－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、粗生成物）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。上記溶液を、３－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に滴下した。室温で１６時間反応を行った。その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を水で２回（２０ｍＬ×２）洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４６’－１：２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルのラセミ体；Ｒｆ：０．５；（２５ｍｇ、収率：７．６％）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．及び
Ｚ－４６’－２：２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルのラセミ体；Ｒｆ：０．３；（３０ｍｇ、収率：９．２％）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．
工程４：Ｚ－４６’－１（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。次いで、３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間反応を行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１、Ｒｆ＝０．６）に供して、ラセミ体としてＺ－４６－１：２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（白色固体、６．３ｍｇ、収率：２４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６３（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝５．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．５６（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），０．３７－０．２８（ｍ，１Ｈ）．
工程５：Ｚ－４６’－２（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に添加した。水酸化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。次いで、３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間反応を行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１、Ｒｆ＝０．４）に供して、ラセミ体としてＺ－４６－２：２－（８－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（白色固体、１．３ｍｇ、Ｙ：４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６３（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝５．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．５６（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），０．３７－０．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：６－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４，７－ジアザ－スピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－４７）の調製
Figure 0007367062000087
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（４８８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び６－シアノ－４－クロロピリミジン（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩反応を行った。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－シアノピリミジン－４－イル）－４，７－ジアザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗生成物）を得て、これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－シアノピリミジン－４－イル）－４，７－ジアザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．２時間攪拌して反応させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、６－（４，７－ジアザ－スピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、収率：粗生成物）を得て、これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．１．
工程３：カルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下で超脱水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。次いで５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌して反応させた。６－（４，７－ジアザ－スピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を添加した。その後、１００℃で一晩反応を行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．４）に供して、６－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４，７－ジアザ－スピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－４７、３．６ｍｇ、収率：３．６％、ＬＣＭＳ保持時間：１．７８分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ，５Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４４：６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－４８－１）及び６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－４８－２）の調製
Figure 0007367062000088
工程１：ヒドラジン水和物（８６９ｍｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、酢酸（１．１９ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱した。３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１００℃に加熱して１６時間反応させた。得られた反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを７～８に調整した。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（２．２ｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．１．
工程２：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃に加熱して２時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却した。次いで、反応混合物に水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル／石油エーテル＝３／１で逆抽出した。水相のｐＨ値が５～６となるよう調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２．０５ｇ、６１．６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
工程３：５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化チオニル（１．３８ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（３８４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０１ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下した。１時間反応を行った。有機相を０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの粗生成物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル＝１００％）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４８－１（Ｒｆが０．５の収集画分）：６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルのラセミ体（３６ｍｇ、収率：３．８％、ＬＣＭＳ保持時間：１．７０分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｓ，２Ｈ），０．３９（ｓ，１Ｈ）．
Ｚ－４８－２（Ｒｆが０．４の収集画分）：６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの別のラセミ体（３２ｍｇ、収率：３．４％、ＬＣＭＳ保持時間：１．７１分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｓ，２Ｈ），０．４３（ｓ，１Ｈ）．
実施例４４．１：６－（（Ｒ）－８－（（Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－４８－ａ）、６－（（Ｒ）－８－（（Ｒ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－４８－ｂ）、６－（（Ｓ）－８－（（Ｒ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－４８－ｃ）、６－（（Ｓ）－８－（（Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－４８－ｄ）の調製
Figure 0007367062000089
工程１：ヒドラジン水和物（８６９ｍｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、酢酸（１．１９ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１００℃に加熱して１６時間反応させた。得られた反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを７～８に調整した。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（２．２ｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．１．
工程２：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃に加熱して２時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却した。次いで、反応混合物に水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル／石油エーテル＝３／１で逆抽出した。水相のｐＨ値を５～６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２．０５ｇ、６１．６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
工程３：５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化チオニル（１．３８ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（３８４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０１ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下した。室温で１時間反応を行った。有機相を０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製して、６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－４８、１５０ｍｇ、収率：１５．９％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６３分）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．ＨＹ１１０７，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｓ，２Ｈ），０．３９（ｓ，１Ｈ）．
工程４：上記で得られたＺ－４８（１２５ｍｇ）をキラル分割（移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＡＭＭＮ＝８０：２０：０．２）；カラム：カラム：ＩＢ（４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ）；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た。
異性体Ｚ－４８－ａ（保持時間：１１．８２３分）：６－（（Ｒ）－８－（（Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（３３ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
異性体Ｚ－４８－ｂ（保持時間：１３．１７７分）：６－（（Ｒ）－８－（（Ｒ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（３０ｍｇ、純度：９３％、ｅｅ値：９８．３％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
異性体Ｚ－４８－ｃ（保持時間：１４．５６６分）：６－（（Ｓ）－８－（（Ｒ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４．０ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：９８．９％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
異性体Ｚ－４８－ｄ（保持時間：１５．１２２分）：６－（（Ｓ）－８－（（Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（５１ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：９９．５％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
実施例４５：６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－４９－１）及び６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－４９－２）の調製
Figure 0007367062000090
工程１：６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの粗生成物（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（１．５／０．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。次いで、３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間反応を行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－４９－１（Ｒｆが０．４の収集画分）：６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（１５．２ｍｇ、収率：４４．３％、ＬＣＭＳ保持時間：１．４７分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．０，１６．１，９．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｚ－４９－２（Ｒｆが０．３の収集画分）：６－（８－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの別のラセミ体（１４．５ｍｇ、収率：４９．６％、ＬＣＭＳ保持時間：１．４８分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．６，５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｑ，Ｊ＝７．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４６～４７
化合物Ｚ－５０～Ｚ－５１は、実施例２４と同様の方法に従って調製することができ、各化合物の出発材料は市販されているか、又は当業者に周知の従来の方法に従って調製することができる。同様の中間体調製方法は、従来の方法に従って当業者が容易に得ることができる。
Figure 0007367062000091
実施例４８：６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－５２－１）及び６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－５２－２）の調製
Figure 0007367062000092
工程１：ヒドラジン水和物（１９５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）に溶解した。溶液を７０℃に加熱した。３－（２，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（３ｍＬ）溶液を滴下した。７０℃で４時間反応を行った。得られた反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（５５０ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．１．
工程２：５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を５０℃に加熱して２時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却した。次いで、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル／石油エーテル＝３／１で逆抽出した。水相のｐＨ値が５～６となるよう調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製して、５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（２．０５ｇ、６１．６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１．
工程３：５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化チオニル（１．１５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（５５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下した。１時間反応を行った。有機相を０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの粗生成物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－５２－１（Ｒｆが０．５の収集画分）：６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルのラセミ体；（６．６ｍｇ、収率：０．８１％、ＬＣＭＳ保持時間：１．８５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，３Ｈ），０．３８（ｓ，１Ｈ）．
Ｚ－５２－２（Ｒｆが０．４の収集画分）：６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの別のラセミ体；（１０．３ｍｇ、収率：１．２６％、ＬＣＭＳ保持時間：１．８４分）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｑ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｓ，２Ｈ），０．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４９：６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－５３－１）及び６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－５３－２）の調製
Figure 0007367062000093
工程１：６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの粗生成物（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（０．７５／０．２５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。次いで、３０％過酸化水素（０．２５ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間反応を行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－５３－１（Ｒｆが０．５の収集画分）：６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（ＬＣＭＳ保持時間：１．６２分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ）５．６５－５．５３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）．
Ｚ－５３－２（Ｒｆが０．４の収集画分）：６－（８－（５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの別のラセミ体（ＬＣＭＳ保持時間：１．６３分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．６４－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｓ，２Ｈ），０．４４（ｓ，１Ｈ）．
実施例５０～５４
化合物Ｚ－５４～Ｚ－５５は、実施例２４と同様の方法に従って調製することができ、化合物Ｚ－５６～Ｚ－５８は、実施例８と同様の方法に従って調製することができ、各化合物の出発材料は市販されているか、又は当業者に周知の従来の方法に従って調製することができる。同様の中間体調製方法は、従来の方法に従って当業者が容易に得ることができる。
Figure 0007367062000094
実施例５５：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－６０－１）及び６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（ラセミ体、Ｚ－６０－２）の調製
Figure 0007367062000095
工程１：５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化スルホキシド（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（７００ｍｇ、粗生成物）を得て、これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１（メタノールでクエンチした）．
工程２：５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボニルクロリド（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、粗生成物、塩含有）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。上記溶液をトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－６０－１（Ｒｆが０．４の収集画分）：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルのラセミ体（３０ｍｇ、収率：７．８％、ＬＣＭＳ保持時間：１．８９分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），０．６６－０．４４（ｍ，４Ｈ）．
Ｚ－６０－２（Ｒｆが０．５の収集画分）：６－（８－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルの別のラセミ体（４０ｍｇ、収率：１０．３％、ＬＣＭＳ保持時間：１．８１分）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），０．６６－０．４４（ｍ，４Ｈ）．
実施例５６：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトン（Ｚ－６１）の調製
Figure 0007367062000096
工程１：エチル５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（２６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４５３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。上記溶液を５０℃に加熱して２時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却した。水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（３５０ｍｇ、８０．５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．１．
工程２：エチル５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に加熱した。０．５時間反応を行った。得られた反応混合物を冷却し、ｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（１７０ｍｇ、５３．６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。室温で０．５時間反応を行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールの粗生成物（２５０ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．１．
工程４：５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化チオニル（４２８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間反応を行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下した。室温で１時間反応を行った。有機相を０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトン（Ｚ－６１、４．４ｍｇ、収率：１．２４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｐ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），５．４０－５．２６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝２１．３，１８．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝３０．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｓ，１Ｈ）．
実施例５７：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６２）の調製
Figure 0007367062000097
工程１：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。反応を２０℃で１６時間行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥して溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２－４］オクタン－４－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率：３６．５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２－４］オクタン－４－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１ｍＬ）に溶解した。反応を２５℃で１時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトントリフルオロアセテート（３０ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１．
工程３：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトントリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。反応を０℃で２時間行った。次いで、反応をさらに室温で一晩行った。得られた反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６２、１０．６ｍｇ、収率：２６．７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，６．９Ｈｚ，３Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝３９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ）．
実施例５８：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－６３－ａ）、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトン（ラセミ体、Ｚ－６３－ｂ）、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトン（単一の立体配置を有する異性体、Ｚ－６３－１）、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトン（単一の立体配置を有する異性体、Ｚ－６３－２）の調製
Figure 0007367062000098
工程１：エチル５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（１０００ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（９００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２０００ｍｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃に加熱して２時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却した。水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（１５００ｍｇ、収率：１００．０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．１．
工程２：エチル５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水／メタノール（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、０．５時間反応させた。得られた反応混合物を冷却し、ｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（９００ｍｇ、収率：６４．４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１．
工程３：８０％ヒドラジン水和物（３ｇ、４７．９６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、５０℃まで加熱した。（Ｅ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）アクロレイン（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールに溶解した。得られた溶液をヒドラジン水和物にゆっくり滴下した。その後、温度を８０℃に上げた。反応を１６時間行った。ＴＬＣでモニターしたように、原料が実質的に枯渇したとき、反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を水で３回（１０ｍＬ×３）洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去して、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールの粗生成物を黄色油状物（１．６ｇ）（収率：１００％）として得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋１］＋＝１８３．１
工程４：５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（９００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化チオニル（２０００ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２０℃で１時間行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１．６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９００ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下した。反応を１時間行った。有機相を０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分、勾配：４０分かけてＢ％＝２０％－１００％；カラム温度：室温）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－６３－ａ（第１のピーク）：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトンのラセミ体；（１７．８ｍｇ、収率：１．１６％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６８分。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６３（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），０．６１（ｓ，２Ｈ），０．５４（ｓ，１Ｈ），０．３８（ｓ，１Ｈ）．
Ｚ－６３－ｂ（第２のピーク）：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－イル）ケトンの別のラセミ体；（１８．０ｍｇ、収率：１．１８％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６８分）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
工程５：上記工程で得られたＺ－６３－ａ（１２ｍｇ）をキラル分割（移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０）；カラム：ＩＦ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃）に供して、以下の２つのエナンチオマーを得た。
異性体Ｚ－６３－１（保持時間：８．９７２分）：（４ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１．
異性体Ｚ－６３－２（保持時間：１０．７６９分）：（６ｍｇ、純度１００％、ｅｅ値：９９．９％）．ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１．
実施例５９：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－６４－ａ）、６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－６４－ｂ）、６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（単一の立体配置を有する異性体、Ｚ－６４－１）、６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（単一の立体配置を有する異性体、Ｚ－６４－２）の調製
Figure 0007367062000099
工程１：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（１２２３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）に溶解した。反応を２０℃で１６時間行った。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥して溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２－４］オクタン－４－カルボキシレート（１．７４９ｇ、収率：８７．０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２－４］オクタン－４－カルボキシレート（１．７４９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５／５ｍＬ）に溶解した。反応を２５℃で１時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトントリフルオロアセテート（１．７ｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１．
工程３：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトントリフルオロアセテート（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。反応を０℃で２時間行った。次いで、反応をさらに室温で一晩行った。得られた反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１．３５７ｇ、収率：６０．３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２．
工程４：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１．３５７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（４５／１５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１３５．７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。次いで、３０％過酸化水素（１５ｍＬ）を添加した。反応を２０℃で２時間行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に供して、以下の２つのラセミ体を得た。
Ｚ－６４－ａ（Ｒｆが０．４の収集画分）：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（６６ｍｇ、収率：４．６７％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６５分）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．５２（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｓ，－１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，－１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，－１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，－１Ｈ），２．００（ｓ，－１Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）．
Ｚ－６４－ｂ（Ｒｆが０．２の収集画分）：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミドの別のラセミ体（９０ｍｇ、収率：６．３６７％、ＬＣＭＳ保持時間：１．６８分）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｓ，４Ｈ）．
工程５：上記工程で得られたＺ－６４－ａ（６６ｍｇ）をキラル分割（移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２）；カラム：ＩＢ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃）に供して、以下の２つのエナンチオマーを得た。
異性体Ｚ－６４－１（保持時間：６．５４２分）（２３ｍｇ、Ｐ：１００％、ｅｅ値：１００％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．
異性体Ｚ－６４－２（保持時間：８．１４６時間）（２４ｍｇ、Ｐ：１００％、ｅｅ値：９９．９％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．
実施例６０：６－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６５－１）、６－（（Ｓ）－７－（（Ｓ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６５－２）、６－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６５－３）、６－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６５－４）の調製
Figure 0007367062000100
工程１：５－フルオロピリジン－３－カルボキシアルデヒド（７ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び２－（トリフェニルホスホラニレン）アセトアルデヒド（１７．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。上記溶液を５０℃に一晩加熱した。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に供して、３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（８ｇ、収率：９４．６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．０．
工程２：ヒドラジン水和物（６．６２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、酢酸（７．９５ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱した。３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（８ｇ、５３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて反応混合物に数回に分けて添加した。その後、温度を１００℃に保って一晩反応させた。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去した。水を添加した。得られた溶液のｐＨが約７になるように重炭酸ナトリウムで調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（１０ｇ、収率：粗生成物）を得て、これをそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．０．
工程３：３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン（１０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（１３．２ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩行った。その後、水及び酢酸エチルを添加した。得られた混合物を２つの相に分離した。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２．８ｇ、１６．９％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を氷水浴中で滴下した。反応を０．５時間行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去して、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジントリフルオロアセテート（２ｇ、収率：粗生成物）を得て、これをそのまま次の工程で用いた。
工程５：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジントリフルオロアセテート（２ｇ、粗生成物）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。反応を２０℃で１時間行った。得られた反応混合物を０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥して溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２－４］オクタン－４－カルボキシレート（６４０ｍｇ、４０．６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２，４］オクタン－４－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５／５ｍＬ）に溶解した。反応を２５℃で１時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトン（８００ｍｇ、粗生成物）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２．
工程７：（（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトン（８００ｍｇ、粗生成物）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（２２１．３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。反応を０℃で２時間行った。次いで、反応をさらに室温で一晩行った。得られた反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィーに供して、６－（７－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６５、２５３ｍｇ、３９．２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程８：上記工程で得られたＺ－６５（５０ｍｇ）をキラル分割（移動相：ＡＣＮ：ＩＰＡ：ＡＭＭＮ＝９０：１０：０．２）；カラム：ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃）に供して、以下の単一の立体配置を有する４つの異性体を得た（単一の立体配置を有する４つの異性体の構造は、それぞれ任意に指定される）。
異性体１（保持時間：４．４９９分）：Ｚ－６５－１の化合物：６－（（Ｒ）－７－（（Ｓ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（６．５ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：９９．６％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
異性体２（保持時間：４．７０２分）：Ｚ－６５－２の化合物：６－（（Ｓ）－７－（（Ｓ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（６．７ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：９５．５％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
異性体３（保持時間：８．６４４分）：Ｚ－６５－３の化合物：６－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（８．８ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：９９．７％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
異性体４（保持時間：１０．１５２分）：Ｚ－６５－４の化合物：６－（（Ｒ）－７－（（Ｒ）－５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１０．２ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：９９．０％）として任意に指定される。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．１．
実施例６１：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－６６）の調製
Figure 0007367062000101
工程１：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６２、５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（０．７５／０．２５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。次いで、３０％過酸化水素（０．２５ｍＬ）を添加した。反応を２０℃で２時間行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に供して、６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－６６、１．５ｍｇ、収率：２８．８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．５２（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｓ，－１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，－１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，－１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，－１Ｈ），２．００（ｓ，－１Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例６２：６－（７－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｚ－６７）の調製
Figure 0007367062000102
工程１：６－（７－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－６５、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル（３／１ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。次いで、３０％過酸化水素（１ｍＬ）を添加した。反応を２０℃で２時間行った。有機相を亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）に供して、６－（７－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（９２ｍｇ、収率：４４．４％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝４４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ），０．８４－０．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例６３：（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）メタノン（Ｚ－６８）の調製
Figure 0007367062000103
工程１：５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び臭化銅（６．８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を０℃に冷却した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加温し、４時間反応させた。得られた反応混合物を冷却した。水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（２．１ｇ、収率：７４．７８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．１．
工程２：エチル５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を５０℃に加熱し、２時間反応させた。得られた反応混合物を冷却した。水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（３．４ｇ、１００．０％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．１．
工程３：エチル５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボキシレート（３．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物（３．４ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、０．５時間反応させた。得られた反応混合物を冷却し、ｐＨ５～６になるよう調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（１．４ｇ、収率：７６．０３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１．
工程４：５－フルオロニコチン（１ｇ、８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）アセトアルデヒド（２．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加温し、１６時間反応させた。得られた反応混合物を冷却し、スピン乾燥して濃縮して溶媒を除去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に供して、（Ｅ）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（１ｇ、１００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．１．
工程５：（Ｅ）－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）アクロレイン（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、ヒドラジン水和物（１．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃に加温し、１６時間反応させた。ＴＬＣでモニターしたように、原料が実質的に枯渇したとき、反応混合物を冷却し、濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去して、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジンの粗生成物（１ｇ、収率：３５．５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．１．
工程６：５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（９００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に添加した。次いで、塩化チオニル（２０００ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２０℃で１時間行った。得られた反応混合物をスピン乾燥して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解した。上記溶液を、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１．６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９００ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に滴下した。反応を室温で１時間行った。有機相を０．５Ｎ希塩酸で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して、（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－８－イル）メタノン（Ｚ－６８、２２．０ｍｇ、収率：０．９１％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．９，１４．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６４：６－（（Ｓ）－７－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－６９）及び６－（（Ｓ）－７－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミド（ラセミ体、Ｚ－７１）の調製
Figure 0007367062000104
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。反応を室温で１時間行った。反応完了後、反応混合物をスピン乾燥して濃縮して、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１０９ｍｇ、収率：１００．００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１．
工程２：５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物が弱アルカリ性になるまでｐＨを８～９に調整した。反応を室温で１６時間行った。得られた反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ／３：１）に供して、以下を得た。
６ａ（比較的弱い極性、Ｒｆ＝０．４）：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートのラセミ体（５０ｍｇ、収率：４３．１％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２；及び
６ｂ（比較的強い極性、Ｒｆ＝０．３）：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートのラセミ体（７０ｍｇ、収率：４３．２０％）、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２．
工程３：６ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で１時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、粗生成物７ａ：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトントリフルオロアセテート（３８ｍｇ、収率：１００．００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１．
工程４：６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を１１５℃に加温し、１６時間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して、６－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（５．０ｍｇ、収率：７９．５５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．０．
工程５：６－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を窒素ガスでパージし、０℃に保ち、１時間反応させた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１時間反応させた。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、スピン乾燥して濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）に供して、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミドの生成物（３００ｍｇ、収率：１１．４２％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．０．
工程６：７ａ（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を滴下してｐＨを９に調整した。油浴を５０℃に予熱した。次いで、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で１６時間行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分；Ｂ％＝２０％－１００％；カラム温度：室温）に供して、Ｚ－７１：６－（（Ｓ）－７－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（４ｍｇ、収率：７．１７％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間：１．６８分、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．５４（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
工程７：６ｂ（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で１時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、７ｂ：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトントリフルオロアセテートの粗生成物（７６ｍｇ、収率：１００．００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１．
工程８：７ｂ（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を滴下してｐＨを９に調整した。油浴を６０℃に予熱した。次いで、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で１６時間行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分；Ｂ％＝２０％－１００％；カラム温度：室温）に供して、Ｚ－６９：６－（（Ｓ）－７－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（２．０ｍｇ、収率：１．７９％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間：１．６６分、ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．５９（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｓ，１Ｈ），０．７０（ｓ，１Ｈ）．
実施例６５：化合物Ｚ－７０－ａ及びＺ－７０－ｂの調製
Figure 0007367062000105
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。反応を室温で１時間行った。反応完了後、反応混合物をスピン乾燥して濃縮して、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１０９ｍｇ、収率：１００．００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１．
工程２：５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物が弱アルカリ性となるまでｐＨを８～９に調整した。反応を室温で１６時間行った。得られた反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ／３：１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１０８ｍｇ、収率：６５．７３％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で１時間行った。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトンの粗生成物（８２ｍｇ、収率：１００．００％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１．
工程４：６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。反応物を１１５℃まで加温し、１６時間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して、６－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（５．０ｍｇ、収率：７９．５５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．０．
工程５：６－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を窒素ガスでパージし、０℃に保ち、１時間反応させた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１時間反応させた。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、スピン乾燥して濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）に供して、６－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－カルボキサミドの生成物（３００ｍｇ、収率：１２．３５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．０
工程６：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－アザ－スピロ［２．５］オクト－７－イル）ケトン（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を滴下し、ｐＨを９に調整した。油浴を６０℃に予熱した。次いで、６－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃で１６時間行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相システム：Ａ：純水；Ｂ：純アセトニトリル；流量：８０ｍｌ／分；Ｂ％＝２０％－１００％；カラム温度：室温）に供して、以下を得た。
Ｚ－７０－ａ（保持時間：１．７３分）：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（１５．５ｍｇ、収率：２６．４９％）；ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．５７（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，１２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；及び
Ｚ－７０－ｂ（保持時間：１．７５分）：６－（７－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－４－アザ－スピロ［２．５］オクト－４－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－カルボキサミドのラセミ体（１０．０ｍｇ、収率：１７．０９％）。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６１（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，４Ｈ），０．８１－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例６６：６－（５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－７２）の調製
Figure 0007367062000106
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．５５６ｍｍｏｌ）及び（メトキシメチル）トリフェニルホスフィンクロリド（２．１８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に添加した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７９７ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１８時間反応させた。その後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシメチレンヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メトキシメチレンヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及び水（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。得られた反応混合物をそのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．
工程３：モノ過硫酸カリウム錯塩（ＯＸＯＮＥ、５．３６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を、工程２で得られた反応混合物に添加した。反応を２５℃で２時間行った。得られた反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（３７０ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１．
工程４：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（３７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、５－フェニル－４，５－ジヒドロピラゾール（１．０６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加した。反応を２５℃で２時間行った。得られた反応混合物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率：３６％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及び塩化水素（テトラヒドロフラン溶液、３．５Ｍ、１５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物をロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（２１０ｍｇ、収率：粗生成物）を得て、これを精製せずに、そのまま次の反応工程で用いた。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．２．
工程６：（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ケトン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に添加した。反応混合物を２５℃で２時間反応させた。その後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣで精製して、６－（５－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－７２、４５ｍｇ、１８％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－６．９５（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－２．７４（ｍ，９Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ）．
実施例６７：６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－７３）の調製
Figure 0007367062000107
工程１：５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、及び３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールを添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上の分取薄層クロマトグラフィーで精製して、６－（８－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）－５－アザ－スピロ［２．５］オクト－５－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（Ｚ－７３、４．６ｍ、Ｙ：５．７％）を得た。ＥＳ－ＡＰＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝１０７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｑ，Ｊ＝１５．２，１２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９４－０．３９（ｍ，４Ｈ）．
生物学的試験
以下の試験例で使用したＵ９３７細胞株は、ＡＴＣＣから番号：ＣＲＬ－１５９３．２、バッチ番号：６３４７９９９９、培地：ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳとして得た。
試薬とその仕入先及び製品番号は次の通りである。
ＲＰＭＩ－１６４０、Ｇｉｂｃｏ、１１８７５－０９３；
ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１００９９－１４１；
Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ、Ｇｉｂｃｏ、２５２００－０７２；
ＰＳ、Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２；
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ、Ｐｒｏｇｅｍａ、Ｇ７５７３；
ＤＭＳＯ、ＶＷＲ ＡＭＲＥＳＣＯ、０２３１－５００ＭＬ；
ＴＮＦ－αタンパク質（ヒト、組み換え）、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、３００－０１Ａ；
Ｑ－ＶＤ－Ｏｐｈ、ＭＣＥ、ＨＹ－１２３０５；
Ｖ型プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８９４；
３８４セル低フランジ白色平底マイクロプレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５７０；
ＲＩＰＫ１、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ、１６－０２２；
ＭＯＰＳ、ＢＤＨ、４４１６４４Ｊ；
ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｅ５１３４；
ミエリン塩基性タンパク質、Ｓｉｇｍａ、Ｍ１８９１－２５．００ＭＧ；
酢酸マグネシウム、Ｍｅｒｃｋ、ＤＵ００８０２６；
ＡＴＰ（非放射性標識）、Ｓｉｇｍａ、Ａ－７６９９；
ＡＴＰ（放射性標識）、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、ＤＵ００８０５４；
リン酸、Ｍｅｔｌａｂ、ＤＵ００３０００。
試験例１：ＲＩＰＫ１酵素に対する化合物の阻害活性
試験する化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて３．１６倍に希釈して一連の勾配濃度とした。次いで、該溶液をＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０）で最終濃度まで希釈した。得られた作業溶液を３６ｎＭのＲＩＰＫ１（最終濃度）及び基質ＭＢＰと均一に混合した。その後、１０ｍＭマグネシウムイオン及びＰ３３同位体標識ＡＴＰを加えて反応させた。室温で２時間反応を行った後、リン酸を加えて反応を停止させた。最終反応系を処理後に液体シンチレーションカウンターを用いて試験した。試験結果及び陽性対照群のＩＣ５０値を活性パーセントに変換した。４パラメータフィッティングを用いて各化合物の最終濃度に対して活性パーセントをプロットして、ＲＩＰＫ１酵素に対する化合物の阻害ＩＣ５０を得た。試験結果から、本発明の例示的化合物は、２００ｎＭ未満、さらには１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、ＲＩＰＫ１酵素に対してより高い阻害活性を示すことが分かる。
Figure 0007367062000108
試験例２：細胞のプログラムされたネクロトーシスに対する化合物の阻害活性
試験する化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯで一連の勾配濃度に希釈した。Ｕ９３７細胞を３８４ウェルプレートに５０００／ウェルで播種した。各濃度の化合物を各ウェルに加え、細胞と均一に混合した。ヒトＴＮＦ－α及びＱ－ＶＤ－Ｏｐｈを同時に添加し、細胞のプログラムされたネクロトーシスを誘導した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れてさらに４８時間培養した。検出にはＣｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を用いた。十分な熱分解反応の後、化学発光読取り値をマイクロプレートリーダーで記録した。検出結果から、次の式を用いて生存率を算出した：ＳＲ（％）＝（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵブランク）／（ＲＬＵ高コントロール－ＲＬＵブランク）×１００％。４パラメータフィッティングを用いて、各化合物の最終濃度に対して生存率をプロットして、ＴＮＦ－ａによって誘導される細胞のプログラムされたネクロトーシスに対する化合物の阻害ＩＣ５０を計算した。試験結果から、本発明の例示的化合物は、５００ｎＭ未満、さらには１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、Ｕ９３７細胞に対してより高い阻害活性を示すことが分かる。特定化合物の試験結果を表２に示す。
Figure 0007367062000109
本開示で言及した全ての引例は、各引例が個別に参照として引用されるように、本出願において参照として引用される。また、本発明の上記の教示を読んだ後、当業者は本発明に対して任意の変更又は修正を行うことができることも理解される。これらの等価な形態もまた、本出願に添付の特許請求の範囲に規定される範囲内にある。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007367062000110
     （式中、
    Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、及びハロＣ１－１０アルコキシからなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はハロＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
    Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
    Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
    Ａは、下記式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、又は式（Ｄ）で表される構造を有し；
    Figure 0007367062000111
     式中、Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり；Ｘ２はＮ又はＣＲ５であり；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキルであり；
    ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立に０、１、又は２であり；
    （Ｒ０１）ｎは、環上の水素がｎ個のＲ０１で置換されていることを表し、ｎは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０１はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルキル、又はハロＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；上記３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環、上記３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環は、非置換であるか、又は群Ｓ２から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｅＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、上記フェニル、上記５員若しくは６員モノヘテロアリール、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ２１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ２１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択され；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｚ１はＮ又はＣＲ６であり；Ｚ２はＮ又はＣＲ７であり；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキルであり；
    （Ｒ０２）ｔは、環上の水素がｔ個のＲ０２で置換されていることを表し、ｔは０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０２はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルキル、又はハロＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｗ１はＮ又はＣＲ８であり；Ｗ２はＮ又はＣＲ９であり；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、又はＣ１－１０アルキルであり；
    （Ｒ０３）ｒ２は、環上の水素がｒ２個のＲ０３で置換されていることを表し、ｒ２は０、１、２、３、４、５、又は６であり、Ｒ０３はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立にシアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルキル、又はハロＣ１－１０アルコキシであり；
    ｒ１は１、２、又は３であり；
    Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルキルチオ、ハロＣ１－１０アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシ、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、上記Ｃ６－１０アリール、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル又はアセチルで置換されていてもよく；
    ｕは、０、１、２、３、又は４である）
    で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  2. 上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、ハロＣ１－３アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－フェニル、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルであり；
    上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－３アルキル、上記Ｃ１－３アルコキシ、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、上記フェニル、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル又はアセチルで置換されていてもよく；
    ｕは、０、１、２、又は３であることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  3. Ｒ１における上記Ｃ６－１０アリールは、フェニル、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環であるか；あるいは、
    Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールは、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールであることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  4. Ｒ１は、置換若しくは非置換のフェニル又は置換若しくは非置換の５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、シアノ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、及びハロＣ１－１０アルコキシからなる群から独立に選択される置換基でそれぞれ置換されていることを意味することを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  5. Ｂにおける上記Ｃ６－１０アリールは、フェニル、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環であるか；あるいは、
    Ｂにおける上記Ｃ５－１０ヘテロアリールは、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールであることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  6. Ｒ１、Ｂにおける上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立に、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項３又は５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  7. 式（Ａ）及び式（Ｂ）は、それぞれ式（Ａ－１）及び式（Ｂ－１）：
    Figure 0007367062000112
     （式中、Ｒ０１、ｎ、ｍ１、ｍ２、Ｘ１、Ｘ２は請求項１で定義した通りであり；
    Ａ１環は、３～６員飽和単環式環又は３～６員飽和モノヘテロシクリル環であり；
    （Ｒｓ２）ｍ４は、上記Ａ１環上の水素がｍ４個のＲｓ２で置換されていることを表し、ｍ４は０、１、２、又は３であり、Ｒｓ２はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立に、上記群Ｓ２から選択される置換基である）
    で表される構造を有することを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  8. 式（Ａ）及び式（Ｂ）は、それぞれ式（Ａ－２）及び式（Ｂ－２）：
    Figure 0007367062000113
     （式中、Ｒ０１、ｎ、ｍ１、ｍ２、Ｘ１、及びＸ２は請求項１で定義した通りであり；ｍ３は１、２、３、又は４である）
    で表される構造を有することを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  9. 式（Ｉ－１－１－４）：
    Figure 0007367062000114
     （式中、
    Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシからなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はハロＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
    Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
    Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
    Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルキルチオ、ハロＣ１－１０アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、及び－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシ、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、上記Ｃ６－１０アリール、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
    ｕは、０、１、２、３、又は４である）
    で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  10. 式（Ｉ－ａ－１－４）：
    Figure 0007367062000115
     （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは請求項９で定義した通りである）
    で表される構造を有する
    請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  11. 式（Ｉ－２－１－４）：
    Figure 0007367062000116
     （式中、
    Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシからなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ１’は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はハロＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
    Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
    Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
    Ｂは、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルキルチオ、ハロＣ１－１０アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、及び－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシ、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、上記Ｃ６－１０アリール、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
    ｕは、０、１、２、３、又は４である）
    で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  12. 式（Ｉ－ｂ－１－４）：
    Figure 0007367062000117
     （式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、及びＢは請求項１１で定義した通りである）
    で表される構造を有する
    請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  13. 式（Ｉ－３－１－１）又は式（Ｉ－３－１－２）：
    Figure 0007367062000118
     （式中、
    Ｒ１は、それぞれ独立に水素、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ１から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ１の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシからなる群から選択され、上記Ｃ１－１０アルキル及びＣ１－１０アルコキシは、非置換であるか、又は群Ｓ１１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ１１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｉＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、－ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択され、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素又はＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ１’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、又はハロＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであるか；あるいは、
    Ｒ２及びＲ２’は、それらに結合した炭素原子と共に、３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環又は３～６員の飽和若しくは部分不飽和のモノヘテロ環を形成し；
    Ｒ３は、それぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、ハロＣ１－１０アルコキシ、又はＣ３－６単環式シクロアルキルであり；
    Ｂは、それぞれ独立に、置換若しくは非置換のＣ６－１０アリール、置換若しくは非置換のＣ５－１０ヘテロアリール、置換若しくは非置換のＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味し、上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、Ｃ１－１０アルキルチオ、ハロＣ１－１０アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣＯＣ１－１０アルキル、－ＣＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ６－１０アリール、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、及び－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－１０アルキル、上記Ｃ１－１０アルコキシ、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、上記Ｃ６－１０アリール、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ニトロ、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル、アセチルで置換されていてもよく；
    ｕは、０、１、２、３、又は４である）
    で表される構造を有するビス複素環式カルボニル置換ジヒドロピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  14. 上記群Ｓ３の置換基は、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、ハロＣ１－３アルコキシ、ＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｃ１－３アルキル、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｕ－フェニル、－（ＣＨ２）ｕ－５員若しくは６員モノヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルであり；
    上記群Ｓ３の置換基のうち、上記Ｃ１－３アルキル、上記Ｃ１－３アルコキシ、上記Ｃ３－６単環式シクロアルキル、上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、上記フェニル、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、非置換であるか、又は群Ｓ３１からそれぞれ独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており、上記群Ｓ３１の置換基は、アセチル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ハロＣ１－３アルコキシ、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、Ｃ３－６単環式ヘテロシクリル、フェニル、５員若しくは６員モノヘテロアリール、ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び－ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６単環式シクロアルキル、又はＣ３－６単環式ヘテロシクリルであり；上記Ｃ３－６単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択され；上記Ｃ３－６単環式ヘテロシクリルは、１、２又は３個のＣ１－３アルキル又はアセチルで置換されていてもよく；
    ｕは、０、１、２、又は３であることを特徴とする、
    請求項９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  15. Ｒ１における上記Ｃ６－１０アリールは、フェニル、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環であるか；あるいは、
    Ｒ１における上記Ｃ５－１０ヘテロアリールは、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールであることを特徴とする、
    請求項９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  16. Ｒ１は、置換若しくは非置換のフェニル又は置換若しくは非置換の５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、シアノ、ハロ、Ｃ１－１０アルキル、ハロＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０アルコキシ、及びハロＣ１－１０アルコキシからなる群から独立に選択される置換基でそれぞれ置換されていることを意味することを特徴とする、
    請求項９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  17. Ｂにおける上記Ｃ６－１０アリールは、フェニル、フェニルを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環、又はフェニルを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した９員若しくは１０員芳香族縮合二環式環であるか；あるいは、
    Ｂにおける上記Ｃ５－１０ヘテロアリールは、５員若しくは６員モノヘテロアリール、フェニルを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した９員若しくは１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを５員若しくは６員モノヘテロアリールに縮合した８～１０員ビヘテロアリール、５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリール、又は５員若しくは６員モノヘテロアリールを１つの５員若しくは６員単環式シクロアルキル環に縮合した８～１０員ビヘテロアリールであることを特徴とする、
    請求項９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  18. Ｒ１、Ｂにおける上記Ｃ５－１０ヘテロアリールが５員若しくは６員モノヘテロアリールである場合、上記５員若しくは６員モノヘテロアリールは、それぞれ独立に、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１５又は１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  19. Ｂは、以下：
    Figure 0007367062000119
     （式中、Ｂ１環は、フェニル環、５員若しくは６員モノヘテロアリール環であり；上記５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
    （Ｒｂ３）ｐは、環上の水素がｐ個のＲｂ３で置換されていることを表し、ｐは０、１、２、又は３であり、Ｒｂ３はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立に、上記群Ｓ３から選択される置換基であり；
    Ｒｂ１及びＲｂ２は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、
    Ｒｂ１及びＲｂ２は、それらに結合した環原子と共に、縮合フェニル、縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、又は縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環及び上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合フェニル、上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、及び上記縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）
    で表される構造を有することを特徴とする、
    請求項１及び９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  20. 上記Ｂ１環はフェニル環であり、Ｒｂ１及びＲｂ２は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それらに結合した環原子と共に、縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、又は縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環及び上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、及び上記縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいは、
    上記Ｂ１環は５員若しくは６員モノヘテロアリール環であり、上記５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、又はピラジンからなる群から選択され；
    Ｒｂ１及びＲｂ２は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それらに結合した環原子と共に、縮合フェニル環、縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、又は縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環及び上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環はそれぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合フェニル環、上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環、上記縮合５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環、及び上記縮合５員若しくは６員単環式シクロアルキル環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいことを特徴とする、
    請求項１９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  21. Ｂは、以下：
    Figure 0007367062000120
     （式中、Ｂ２環は５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環であり；上記５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル環は、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、１，２－ジヒドロアザシクロブタジエン、１，２－ジヒドロオキセタジエン、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、２，５－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン、１，３－オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１，４－ジオキサン－２－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（３Ｈ）－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－４（１Ｈ）－オン、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、２，３－ジヒドロオキサゾール、１，３－ジオキソール、２，３－ジヒドロチオフェン、２，５－ジヒドロチオフェン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン１，１－ジオキシド、１，２，３，４－テトラヒドロピラジン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－２－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、フラン－２（３Ｈ）－オン、フラン－２（５Ｈ）－オン、１，３－ジオキソール－２－オン、オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン、フラン－２，５－ジオン、３，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－２，６－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，３－オキサジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンからなる群から選択され；
    （Ｒｂ６）ｑは、環上の水素がｑ個のＲｂ６で置換されていることを表し、ｑは０、１、２、又は３であり、Ｒｂ６はそれぞれ同じ又は異なっていて、独立に上記群Ｓ３から選択される置換基であり；
    Ｒｂ４及びＲｂ５は、隣接する環原子上の置換基を表し、それぞれ独立に水素又は上記群Ｓ３から選択される置換基であるか；あるいは、
    Ｒｂ４及びＲｂ５は、それらに結合した環原子と共に、縮合フェニル又は縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環を形成し；上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環原子として有し；上記縮合フェニル及び上記縮合５員若しくは６員モノヘテロアリール環は、上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）
    で表される構造を有するか；あるいは、
    Ｂは、置換若しくは非置換のフェニル又は置換若しくは非置換の５員若しくは６員モノヘテロアリールであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、上記群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されているか；あるいは、
    Ｂは、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のピリダジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のオキサジアゾール、置換若しくは非置換のピリミドイミダゾール、置換若しくは非置換のピリミドピラゾール、置換若しくは非置換のピラゾ［１，５－ａ］ピリミジン、置換若しくは非置換のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換若しくは非置換のキノキサリン、置換若しくは非置換の５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン、置換若しくは非置換の１，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン、置換若しくは非置換のピリミジン－４（３Ｈ）－オンであり、「置換」とは、当該基における１、２又は３個の水素原子が、上記群Ｓ３から独立に選択される置換基で置換されていることを意味することを特徴とする、
    請求項１及び９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  22. Ｂは、以下：
    Figure 0007367062000121
     からなる群から選択される構造を有し、該構造は、非置換であるか、又は上記群Ｓ３から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されているか；あるいは、
    Ｂは、以下：
    Figure 0007367062000122
     からなる群から選択される構造を有し、該構造は、非置換であるか、又はハロ及びＣ１－３アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていることを特徴とする、
    請求項１及び９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  23. Ｂは、以下：
    Figure 0007367062000123
    Figure 0007367062000124
     からなる群から選択される構造を有することを特徴とする、
    請求項１及び９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  24. ｍ１及びｍ２は１であることを特徴とする、
    請求項１、７又は８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  25. Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＮ又はＣＨであることを特徴とする、
    請求項１、７又は８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  26. Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロブタノン、シクロブタン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、及びシクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択される３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式環を形成するか；あるいは、
    Ｒａ及びＲｂは、それらに結合した炭素原子と共に、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される３～６員の飽和若しくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル環を形成することを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。。
  27. 上記式（Ｉ）の化合物は、以下：
    Figure 0007367062000125
    Figure 0007367062000126
    Figure 0007367062000127
    Figure 0007367062000128
     からなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１及び９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  28. 上記式（Ｉ）の化合物は、以下：
    Figure 0007367062000129
    Figure 0007367062000130
    Figure 0007367062000131
     からなる群から選択される請求項１及び９～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
  29. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  30. 炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ、ＮＡＳＨ、及び心不全からなる群から選択される疾患を予防及び／又は治療するために使用される請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. ＲＩＰＫ１関連疾患又は障害の治療に有用な選択的ＲＩＰＫ１阻害剤として使用される請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 大腸がん、多発性骨髄腫、肺がん、骨がん、頭頸部がん、膵臓がん、胆管がん、前立腺がん、皮膚がん、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病等の慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎がん又は尿管がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、ＣＮＳ原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発性がん等の環境誘発性がん、及び上記がんの組み合わせからなる群から選択される腫瘍又はがんを予防及び／又は治療するために使用される請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物又は請求項２９に記載の医薬組成物。
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