KR20230123996A - 피롤로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항바이러스 활성을 나타내는 피롤로피리딘 유도체 화합물을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 효율적인 공정개발을 통해 반응 단계를 줄이고 고순도 및 고수율로 피롤로피리딘 유도체 화합물을 제조할 수 있으므로, 생산 단가를 크게 낮출 수 있어 경제적이며, 대량 생산에 적합하다.

Description

피롤로피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 항바이러스 활성을 나타내는 피롤로피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
에이즈(Acquired Immunodeficiency Syndrome; AIDS)는 인간면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV)의 감염에 의하여 유발된다. AIDS 치료를 위하여 HIV의 작용기전에 따라 효소 억제제들이 개발되어 왔으며, 작용점에 따라 핵산계열의 역전사효소 저해제(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor: NRTI), 프로티아제 저해제(Protease Inhibitor: PI), 퓨전 저해제(Fusion Inhibitor), 인테그라제 저해제(Integrase Inhibitor)로 분류하고 있다. 역전사효소 저해제, 프로티아제 저해제 및 퓨전 저해제는 부작용, 약물상호작용, 약제내성 발현 등의 문제점이 있어 인테그라제 저해제의 개발이 활발히 진행되고 있다.
인테그라제 저해제에는 그 기전에 따라 Catalytic site 저해제와 Non-catalytic site 저해제로 구분된다. Catalytic site 인테그라제 저해제는 랄테그라비르(Raltegravir)가 대표적인 약물이다. Non-catalytic site 인테그라제 저해 기전은 Ziger Debyser 등에 의하여 소개되었으며(Frauke Christ, Zeger Debyser at al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442), 개발에 성공한 약물은 아직까지 없다.
그런데, Catalytic site 인테그라제 저해제인 랄테그라비르 역시 약제내성 발현이 발견되었다. HIV는 치료제 복용을 중단하면 잠복해 있던 HIV가 재활성화되고 내성이 발생해 복용 중인 치료제로는 더 이상 효과를 볼 수 없기 때문에, 약제내성 발현 문제를 해결할 수 있는 치료제로 Non-catalytic site 인테그라제 저해제 개발이 시도되고 있다. 특히, 하기 화학식 I의 피롤로피리딘 유도체가 Non-catalytic site 인테그라제 저해제로 알려져 있다.
[화학식 I]
Figure pct00001
국제공개특허 WO 2013/073875는 상기 화학식 I의 화합물을 직접적으로 개시하고 있지 않지만, 화학식 I의 화합물을 아우르는 유도체들의 제조방법을 개시하고 있다. 다만, 화학식 I의 화합물과 유사한 유도체를 얻기 위해서는 수많은 단계들(총 16 단계)을 거쳐야 하므로, 대량생산에 적합하지 않다.
또한, 국제공개특허 WO 2018/174320은 화학식 I의 화합물 및 이의 제조방법을 직접적으로 개시하고 있다. 그러나, 그 제조방법은 국제공개특허 WO 2013/073875에 개시된 제조방법을 그대로 따른 것이며 모든 단계는 컬럼 정제가 필요하므로, 대량생산에 적합하지 않다.
따라서, 위와 같은 비효율적인 제조방법을 개선하고 화학식 I의 피롤로피리딘 유도체 화합물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 새로운 제조방법의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 고순도 및 고수율로 피롤로피리딘 유도체를 제조할 수 있어 생산 단가를 낮추고 효율적인 공정단계를 통해 대량생산에 적합한 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 피롤로피리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00002
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 하기 (S-1) 단계 내지 (S-5) 단계를 포함한다.
(S-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 하기 화학식 2로 표시되는 부타논 유도체를 고리화 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계;
(S-2) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 아세토피루베이트 유도체를 고리화 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2 단계;
(S-3) 카이랄 환원반응에 의해 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3 단계;
(S-4) 알킬화 반응에 의해 하기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 4 단계; 및
(S-5) 가수분해 반응에 의해 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 제 5 단계;
[화학식 1]
Figure pct00003
[화학식 2]
Figure pct00004
[화학식 3]
Figure pct00005
[화학식 4]
Figure pct00006
[화학식 5]
Figure pct00007
[화학식 6]
Figure pct00008
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I 이며, R은 C1-4알킬이다.
국제공개공보 WO 2013/073875 및 국제공개공보 WO 2018/174320에 개시된 제조방법에 따르면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 총 16 단계의 공정을 거치므로 대량생산에 적합하지 않았다. 그러나, 본 발명의 제조방법에 따르면, 상기 (S-1) 단계 내지 (S-5) 단계의 총 5 단계만으로 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조할 수 있으므로 대량 생산에 적용할 수 있다.
또한, 상기 (S-1) 단계 내지 (S-4) 단계에서 제조된 화학식 3 내지 6으로 표시되는 화합물들은 모두 화학식 I로 표시되는 피롤리피리딘 유도체 화합물을 제조하는데 유용한 중간체들이다.
이하에서는 상기 (S-1) 단계 내지 (S-5) 단계 각각을 나누어 설명하기로 한다.
(S-1) 단계
본 발명에 있어서, (S-1) 단계는 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 화합물 또는 이의 염 및 화학식 2로 표시되는 부타논 유도체를 고리화 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 피롤 고리 유도체 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 1).
[반응식 1]
Figure pct00010
상기 화학식에서, X는 Cl, Br 또는 I 이며, R은 C1-4알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 염산염을 부타논 유도체(예, 3-클로로부탄-2-온)과 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판나이트릴 화합물과 함께 반응시키는 고리화 반응에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응에는 고리화 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필알콜, 터트-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 에탄올을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 30 내지 60 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 35 내지 45 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응 이후 생성물을 분리 또는 정제하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 실시예에서는 상기 반응의 생성물을 유기 용매인 톨루엔에 교반하여 높은 순도의 생성물을 수득하였다.
(S-2) 단계
본 발명에 있어서, (S-2) 단계는 화학식 3으로 표시되는 피롤 유도체 화합물을 출발물질로 하여 고리화 반응으로 화학식 4로 표시되는 피롤로피리딘 유도체 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 2).
[반응식 2]
Figure pct00011
상기 반응식에서, R은 C1-4알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 에틸아세토피루베이트와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이 때, R은 에틸이다.
상기 반응에 사용되는 산으로는 염산, 아세틸클로라이드, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 염산을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 상기 반응에는 고리화 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 사용할 수 있다. 이때, 상기 유기 용매로는 에탄올, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아미드, 다이메틸아세타미드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 아세토나이트릴을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응에는 40 내지 80 ℃에서, 보다 구체적으로 60 내지 65 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
(S-3) 단계
본 발명에 있어서, (S-3) 단계는 카이랄 환원 반응을 통하여 화학식 4로 표시되는 피롤로피리딘 유도체 화합물의 케톤기를 환원시켜 화학식 5로 표시되는 카이랄 알코올 구조를 포함하는 피롤로피리딘 유도체 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 3).
[반응식 3]
Figure pct00012
상기 반응식에서, R은 C1-4알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘 및 카테콜보란 조합을 사용하여 카이랄 환원반응을 수행할 수 있다.
또한 본 발명의 다른 구체예에 따르면, (펜타메틸사클로 펜타다닐)로듐(III) 디클로라이드 다이머 및 (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에탄디아민 조합을 사용하여 카이랄 환원반응을 수행할 수 있다.
상기 반응에는 카이랄 환원 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 유기 용매로는 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나 이제 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 -10 내지 10 ℃에서, 보다 구체적으로 -5 내지 5 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
(S-4) 단계
본 발명에 있어서, (S-4) 단계는 화학식 5로 표시되는 피롤로피리딘 유도체 화합물에서 카이랄 알코올을 알킬화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 피롤로피리딘 유도체 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 4).
[반응식 4]
Figure pct00013
상기 반응식에서, R은 C1-4알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 터트부틸 아세테이트를 사용하여 알킬화 반응을 수행할 수 있다. 이 때, 상기 반응은 과염소산 하에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 아이소부텐을 사용하여 알킬화 반응을 수행할 수 있다. 이 때, 상기 반응 역시 과염소산 하에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 유기 용매로는 할로젠화 용액을 사용할 수 있으며, 특히 다이클로메탄 용액을 사용할 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 -5 내지 30 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 -5 내지 20 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
(S-5) 단계
본 발명에 있어서, (S-5) 단계는 화학식 6으로 표시되는 에스터 화합물을 가수분해 반응으로 화학식 I로 표시되는 카르복실산 화합물을 제조하는 단계이다(반응식 5).
[반응식 5]
Figure pct00014
상기 화학식에서, R은 C1-4알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 가수분해 반응은 염기성 가수분해 반응일 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있으며, 구체적으로 수산화나트륨일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
상기 반응에는 가수분해 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 사용할 수 있다. 이때, 상기 유기 용매로는 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아이소프로필알콜, 물 용액 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 테트라하이드로 퓨란과 메탄올의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 반응은 20 내지 80 ℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 40 내지 50 ℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법은 효율적인 공정개발을 통해 반응 단계를 줄이고 고순도 및 고수율로 피롤로피리딘 유도체 화합물을 제조할 수 있으므로, 생산 단가를 크게 낮출 수 있어 경제적이며, 대량 생산에 적합하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 실시예에서는 하기 반응식 I에 따라 화학식 I로 표시되는 피롤로피리딘 유도체 화합물을 제조하였다.
[반응식 I]
Figure pct00015
실시예 1: (2-아미노-4,4-디메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤-3-일)(4-클로로페닐)메타논의 제조
Figure pct00016
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 염산염(10 g, 67.76 mmol)을 에탄올 135 mL에 희석하고, 다이이소프로필에틸아민(29.5 mL, 169.37 mmol), 4-클로로벤조일아세토나이트릴(13.38 g, 74.52 mmol)을 투입한 후 반응액을 35 ~ 40 ℃로 승온하며 교반하였다. 3-클로로부탄-2-온(10.3 mL 101.62 mmol)을 30분 이상 천천히 적가한 후, 35 ~ 40 ℃를 유지하며 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 10 ℃로 냉각하고, 물 400 mL를 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 얻어진 고체를 톨루엔 200 mL로 희석한 후, 40 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 15 ℃로 서서히 냉각하며 30분 동안 교반한 후, 여과하고 감압 건조하여 표제 화합물(17.98 g, 77%)을 얻었다.
1H-NMR: 400 Hz (DMSO-d6): 7.58 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.36 (s, 3H);
LCMS: m/z 343.1 [M+1].
실시예 2: 에틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,4-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소아세테이트의 제조
Figure pct00017
실시예 1에서 제조된 (2-아미노-4,4-디메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤-3-일)(4-클로로페닐)메타논(17.6 g, 51.34 mmol)을 아세토나이트릴 103 mL에 희석한 다음, 질소 하에서 에틸아세토피루베이트(10.81 mL, 77.00 mmol)를 투입하였다. 반응액을 교반하면서 4M-염산 다이옥산 용액(38.5 mL, 154.01 mmol)을 적가한 후, 62 ~ 65 ℃에서 20 시간 이상 교반하고 반응이 완결된 것을 HPLC로 확인하였다. 반응액을 농축한 후, 0 ℃에서 에틸아세테이트 528 mL, 포화 탄산수소나트륨 수용액 352 mL으로 희석한 후 10분간 교반하고, 상온에서 유기층을 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 352 mL으로 두 번 세척하고 무수 황산나트륨으로 탈수 후 여과하고 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(10.2 g, 42.7%)을 얻었다.
1H-NMR: 400 Hz (CDCl3): 7.43-7.37 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LCMS: m/z 465.1 [M+1].
실시예 3-1: 에틸 (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)-2-하이드록시아세테이트의 제조
Figure pct00018
실시예 2에서 제조된 에틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,4-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소아세테이트(6.67 g, 14.35 mmol)을 톨루엔 48 mL에 희석한 다음, 질소 하에서 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘(1M 톨루엔 용액, 5.74 mL, 5.74 mmol)을 투입하였다. 반응물을 -50 ℃로 냉각한 후, 카테콜보란(1M 테트라하이드로퓨란 용액, 43.04 mL, 43.04 mmol)을 25분 동안 천천히 적가하고, -10 ~ -5 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 헵탄 267 mL을 적가하며 교반하였다. 형성된 고체를 10분간 교반 후 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올 100 mL에 용해한 후, 15분간 교반하고 농축하였다. 농축 잔사를 에틸아세테이트 200 mL에 용해하고 5 ~ 10 ℃로 냉각 후, 탄산나트륨 수용액 66 mL을 적가하며 30분 동안 교반하였다. 분리한 수층을 에틸아세테이트 176 mL로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수 후 여과하고 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 32.8%, ee: 97%)을 얻었다.
1H-NMR: 400 Hz (DMSO-d6): 7.55-7.52 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 4.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H);
LCMS: m/z 467.1 [M+1].
실시예 3-2: (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-하이드록시아세테이트(IV)의 제조
Figure pct00019
실시예 2에서 제조된 에틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,4-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소아세테이트(11.71 g, 25.19 mmol)을 아세토나이트릴 84 mL에 희석한 후, 질소 하에서 트리에틸아민(7.02 mL, 50.4 mmol)을 투입하고 10분간 교반하였다. 반응 온도를 -5 ℃ 이하로 낮춘 후 개미산(2.85 mL, 75.6 mmol)을 천천히 적가하였다.
다른 반응기에 (펜타메틸사클로 펜타다닐)로듐(III) 디클로라이드 다이머(0.74 g, 1.2 mmol), (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에탄디아민(1.1 g, 3.0 mmol), 아세토나이트릴 27 mL을 투입하고 약 10분 이상 교반하였다. 내부 온도를 0 ~ 5 ℃로 유지하면서 트리에틸아민(1.76 mL, 12.6 mmol)를 투입하고 1 시간 동안 교반한 후 반응액에 적가하였다. 내부 온도 -5 ~ 5 ℃에서 60 시간 동안 반응을 진행하였다. 반응이 완결된 후 에틸아세테이트 210 mL, 정제수 180 mL를 투입하고, 유기층을 추출한 후 정제수로 2번 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 Carbon filter를 진행하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.64 g, 82%, ee: 99%)을 얻었다.
1H-NMR: 400 Hz (DMSO-d6): 7.55-7.52 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 4.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H);
LCMS: m/z 467.1 [M+1].
실시예 4-1: 에틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(V)의 제조
Figure pct00020
실시예 3-1에서 제조된 에틸 (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)-2-하이드록시아세테이트(16 g, 34.26 mmol)를 다이클로로메탄 68.5 mL에 희석하고, 질소 하에서 터트-부틸아세테이트 456 mL를 투입하였다. 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각하고 70% 과염소산(11.8 mL, 137.05 mmol)을 1 시간 동안 천천히 적가한 후, 서서히 온도를 올려 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ~ 5 ℃로 냉각하고 다이클로로메탄 480 mL, 포화 탄산나트륨 수용액 960 mL로 희석한 후, 20분간 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 물 240 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수 후 여과하고 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.4 g, 69%, ee: 99%)을 얻었다.
1H-NMR: 400 Hz (DMSO-d6): 7.61-7.53 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.91 (s, 9H);
LCMS: m/z 523.2 [M+1].
실시예 4-2: 에틸 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(V)의 제조
Figure pct00021
실시예 3-1에서 제조된 에틸 (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)-2-하이드록시아세테이트(7 g, 14.99 mmol)를 8% 아이소부텐 다이클로로메탄 용액(158.1 mL, 300 mmol)에 희석하였다. -5 ~ 0 ℃로 냉각한 후 70% 과염소산(4.51 mL, 52.5 mmol)을 적가하고, 5 ~ 10 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(55.5 mL, 57.7 mmol)을 -5 ~ 0 ℃에서 서서히 넣어준 후, 10분간 상온에서 교반하였다. 유기층을 물 50 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수 후 여과하고 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.46 g, 82%, ee: 99%)을 얻었다.
1H-NMR: 400 Hz (DMSO-d6): 7.61-7.53 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.91 (s, 9H);
LCMS: m/z 523.2 [M+1].
실시예 5: (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조
Figure pct00022
실시예 4-1에서 제조된 (S)-2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(13.5 g, 25.8 mmol)을 테트라하이드로퓨란 108 mL와 메탄올 27 mL에 희석하였다. 수산화나트륨(3.1 g, 77.4 mmol)을 투입한 다음, 40 ~ 45 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하고, 다이클로로메탄 120 mL, 정제수 60 mL를 투입하였다. 0 ~ 5 ℃로 냉각한 후, 2N-염산수용액으로 pH 4.5 ~ 5.0으로 조절하였다. 유기층을 분리 후 정제수 60 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수 후 여과하고 감압농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세토나이트릴 30 mL를 투입하고 5 ~ 10 ℃로 냉각하며 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 감압 건조하여 표제 화합물(9.25 g, 72%, ee: 99%)을 미백색의 고체로 얻었다.
1H-NMR: 400 Hz (DMSO-d6): 7.60 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28-5.19 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.89 (s, 9H);
LCMS: m/z 495.2 [M+1].
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. (S-1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염 및 하기 화학식 2로 표시되는 부타논 유도체를 고리화 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계;
    (S-2) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 아세토피루베이트 유도체를 고리화 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2 단계;
    (S-3) 카이랄 환원반응에 의해 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3 단계;
    (S-4) 알킬화 반응에 의해 하기 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 4 단계; 및
    (S-5) 가수분해 반응에 의해 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 제 5 단계;
    를 포함하는 피롤로피리딘 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00023

    [화학식 2]
    Figure pct00024

    [화학식 3]
    Figure pct00025

    [화학식 4]
    Figure pct00026

    [화학식 5]
    Figure pct00027

    [화학식 6]
    Figure pct00028

    [화학식 I]
    Figure pct00029

    상기 화학식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I 이며,
    R은 C1-4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염은 염산염인 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 X는 Cl인 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 (S-1) 단계는 석출된 화학식 3으로 표시되는 화합물을 분리 또는 정제하는 공정을 더 포함하는 것인 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 (S-2) 단계는 에틸아세토피루베이트와 반응시키는 것인 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 (S-3) 단계는 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘 및 카테콜보란와 반응시키는 것인 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 (S-3) 단계는 (펜타메틸사클로 펜타다닐)로듐(III) 디클로라이드 다이머 및 (1S,2S)-N-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에탄디아민과 반응시키는 것인 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 (S-4) 단계는 터트부틸 아세테이트 또는 아이소부텐과 반응시키는 것인 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 (S-4) 단계는 과염소산 하에서 수행되는 것인 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 (S-5) 단계는 염기성 가수분해 반응인 제조방법.
  11. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 3]
    Figure pct00030
  12. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 4]
    Figure pct00031

    상기 화학식에서, R은 C1-4알킬이다.
  13. 하기 화학식 5으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 5]
    Figure pct00032

    상기 화학식에서, R은 C1-4알킬이다.
  14. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 6]
    Figure pct00033

    상기 화학식에서, R은 C1-4알킬이다.
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