KR20230111743A - 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역조절용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역조절용 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 까마귀베개 열매 추출물이 NO생성을 증가시켜 면역을 조절하는 효능을 가지며, TLR4 의존적으로 NF-κB/MAPK 활성화시킴으로써 대식세포의 면역조절 인자 생성을 유도하는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명은 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 건강기능식품 조성물 또는 화장료 조성물을 제공한다.
Description
까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역조절용 약학적 조성물에 관한 것이다.
세계적으로 퍼지고 있는 코로나 바이러스 감염증으로 건강에 대한 관심이 높아진 가운데 면역조절 효능을 갖는 식품에 관심이 집중되고 있다. 면역력은 세균이나 바이러스 등 해로운 물질로부터 인체를 보호하는 일종의 방어체계이다. 이러한 방어체계는 선천성 면역과 적응성 면역(adaptive immunity)으로 대비된다. 초기면역반응에서는 대식세포와 자연살해세포(natural killer cell, NK 세포)의 활성에 의해 병원체를 억제하여 숙주를 보호하는데, 이때 대식세포는 병원체를 탐식하면서 활성세포인 TNF-α(tumor necrosis factor-α)를 많이 생산해 분비하고 NK 세포는 활성지표인 퍼포린(perforin)을 많이 생산하고 분비함으로써 병원체 감염세포를 살해한다. 이어서 후천성 면역에 관여하는 독성세포(cytotoxic) T 림프구, 헬퍼(helper) T 림프구 그리고 B 림프구가 활성화되어 감염세포를 살해하거나 항체를 만들어 숙주를 보호한다. 세포독성 T 림프구 NK 세포처럼 피포린을 많이 생산 분배해 병원체 감원세포를 죽이고 B 림프구는 헬퍼 T 림프구의 의존 또는 비의존적으로 항체를 만들어 숙주를 보호한다. COX-2(cyclooxygenase-2), IL-6(Interlucinase-6) 및 TNF-α(tumor necrosis factor-α)로 대표하는 염증성 사이토카인은 면역반응을 매개하는 물질로 특히 초기면역반응에 깊이 관여하고 있는 것으로 알려있다.
또한, NO(nitric oxide)는 라디칼로서 NOS(nitric oxide syntheses) 효소군에 의하여 L-아르기닌으로부터 생성되며, 세포의 주요한 2차 전달체로 작용한다. 유도성(inducible NOS; iNOS)은 염증이 있을 때 다량의 NO를 생성하여 과산화질산염(peroxynitrite) 등의 반응성 라디칼을 생성하여 항암, 항균 및 항 기생충 효과를 나타낸다. 활성화 된 대식세포에 의해 생성된 NO는 종양세포의 파괴에 관여하고 있는 중요한 유효분자로 확인되고 있으며 더욱이, 비특이적으로 숙주를 방어하거나, 대식세포-매개성 사멸, 생체외 및 생체내에서 미생물 및 종양세포의 증식억제에 NO가 관여하고 있음이 보고된 바 있다.
면역체계의 상호간 균형이 깨졌을 때 발생할 수 있는 질병을 예방하기 위해 면역 조절제 개발이 추진되고 있으나 부작용 및 문제점이 제기되어져 왔다. 이러한 문제점을 해결하고자 최근에는 안전성이 보고된 천연물의 면역조절 효능 연구가 다양하게 이루어지고 있다. 지금까지 많은 연구에서 플라보노이드(flavonoid) 다당류(polysaccharides) 및 단백질을 포함하는 천연 화합물 또는 추출물의 면역활성이 보고되어 있고, 최근에는 천연소재를 효소처리 등 생물학적 방법에 면역 조절 효과 검증을 위한 연구가 많이 이루어지고 있는 추세이다.
한편, 까마귀베개(Rhamnella frangulioides (Maxim.) Weberb.)는 가마귀베개, 푸대추나무, 가마귀마개, 망개나무, 또는 헛갈매나무라 불리는 갈매나무과의 낙엽활엽관목 또는 소교목으로 높이 7m 정도로 자란다. 수피는 암갈색으로 회백색의 반점이 있고 어린가지에 털이 약간 있다. 원통형의 열매가 익으면 가운데부분이 살짝 함몰되면서 베개모양을 하며 열매가 다 익으면 까맣게 변하여 까마귀베개라는 이름을 얻었다.
중국, 일본과 한국의 따뜻한 남쪽지역에 분포하며, 주도에서는 표고 1,100m까지 자생한다. 잎은 호생하고 난상긴 타원형이며 긴 점첨두이고 넓은 예저 또는 원저이며 길이 6-12cm, 너비 2.5-4cm로서 가장자리에 잔 톱니가 있고 표면에 털이 없으며 뒷면은 회록색으로서 맥 위에 잔털이 있고 엽병은 길이 3-8mm이며 탁엽은 작다. 5-7월에 개화하는 꽃은 양성으로 2-15개씩 액생하는 취산화서에 달리며 잔털이 있고 화경이 짧으며 화관은 지름 3.5mm이고 황록색이며 소화경은 길이 2-4mm이다. 삼각상 난형이고 뚜렷하지 않은 3맥이 있는 꽃받침과 작고 넓은 도란형인 꽃잎은 각각 5수성이며 한다.
내한성이 강하여 서울지방에서도 월동이 가능하며 음지와 양지 모두에서 잘 자라나 건조한 곳에서는 생장이 불량하다. 토심이 깊고 비옥한 곳을 좋아하며 바닷가와 도심지에서도 잘 자란다. 열매는 핵과로 원통상 타원형이고 길이 8-10mm, 지름 3-4.5mm로 처음에는 황색이지만 흑색으로 7-10월에 성숙한다. 종자는 원통형이며 백색이고 길이 10mm로서 잔줄이 있다. 열매는 처음에는 노랗게 익었다가 점차 빨간색으로 바뀌며 완전히 익으면 까만색으로 변한다.
본초강목(本草綱目)에 의하면 '줄기와 뿌리를 난엽묘유(卵葉猫乳)라 하여 기력(氣力)감퇴 증상을 증진하고, 악성의 부스럼(惡瘡)에 효능이 있다'고 하였으며, 원줄기는 과다한 노동으로 일어나는 기력 감퇴 증상을 개선시키고, 뿌리는 음과 악창에 쓰인다. 양혈, 조습, 소종지통의 효능이 있고, 혈열, 고산다혈증, 풍습, 관절통, 마풍을 치료하는 약재로 사용되기도 하였다. 까마귀베개의 뿌리에서 β-sitosterol, chrysophanol, 1-methyl-2-carboxymethyl-3-methoxy-4, 8-dihydroxy anthraquinone 등의 생리적으로 유용한 활성물질이 발견되었다는 보고(유등,1989)가 있어 현대인의 건강에 도움이 되는 유용한 식물로 개발될 가치가 있으며, 특히 열매에 대해서는 아직 이에 대한 연구가 전무한 실정이다.
본 발명은, 까마귀베개 열매 추출물을 포함하는 면역 조절용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은, 까마귀베개 열매 추출물을 포함하는 면역 조절용 건강기능식품 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은, 까마귀베개 열매 추출물을 포함하는 면역 조절용 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 개시내용의 일 구현예에 의하면,
까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는, 면역조절용 약학적 조성물이 제공된다.
또는 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는, 면역조절용 건강기능식품 조성물이 제공된다.
또는 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는, 면역조절용 화장료 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 구체예에 따른 까마귀베개 열매 추출물을 함유하는 면역 조절용 약학적 조성물은 면역반응을 유도하여 면역을 강화시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 TRL4를 활성화 시킴으로써 NO생성을 유도하여 면역반응을 활성화 시킬 수 있다.
도 1은 까마귀베개 열매 추출물의 NO 생성 증가효과를 확인한 그래프이다.
도 2는 까마귀베개 열매 추출물 처리에 의해 면역 조절인자가 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인한 웨스턴블랏이다.
도 3은 까마귀베개 열매 추출물 처리에 의해 면역 조절인자가 농도 의존적으로 증가하는 것을 도식화한 것이다.
도 4는 까마귀베개 열매 추출물 처리에 의해 대식세포의 포식능이 농도 의존적으로 증가하는 것을 도식화한 것이다.
도 5는 까마귀베개 열매 추출물의 세포독성이 없음을 확인하여 도식화한 것이다.
도 6 및 7은 까마귀베개 열매 추출물의 면역조절능의 기전을 확인한 것이다. 구체적으로 도 6은 까마귀베개 열매 추출물과 각 면역조절인자 억제제를 같이 처리하였을 때, NO 생성능을 확인한 것이고, 도 7은 까마귀베개 열매 추출물과 각 면역조절인자 억제제를 같이 처리하였을 때, 면역조절인자의 감소를 확인한 웨스턴블랏이다.
도 2는 까마귀베개 열매 추출물 처리에 의해 면역 조절인자가 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인한 웨스턴블랏이다.
도 3은 까마귀베개 열매 추출물 처리에 의해 면역 조절인자가 농도 의존적으로 증가하는 것을 도식화한 것이다.
도 4는 까마귀베개 열매 추출물 처리에 의해 대식세포의 포식능이 농도 의존적으로 증가하는 것을 도식화한 것이다.
도 5는 까마귀베개 열매 추출물의 세포독성이 없음을 확인하여 도식화한 것이다.
도 6 및 7은 까마귀베개 열매 추출물의 면역조절능의 기전을 확인한 것이다. 구체적으로 도 6은 까마귀베개 열매 추출물과 각 면역조절인자 억제제를 같이 처리하였을 때, NO 생성능을 확인한 것이고, 도 7은 까마귀베개 열매 추출물과 각 면역조절인자 억제제를 같이 처리하였을 때, 면역조절인자의 감소를 확인한 웨스턴블랏이다.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 첨부된 도면은 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 개시내용의 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고, 다양한 형태로 실시할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 사상 및 기술적 특징의 동일성이 인정되는 범위의 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
달리 명시하지 않았더라도, 본 개시내용에 사용된 모든 숫자는 모든 경우마다 “약”이란 용어가 수식하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수식어 “약”은 통상적으로 인식되는 대략적으로의 의미를 갖도록 하기 위한 것인데, 이는 수식된 값의 특정 퍼센트 이내의 의미로서 더욱 정확하게 해석될 수 있고, 보다 구체적으로는 ±20%, ±10%, ±5%, ±2% 또는 ±1% 또는 그 미만을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면,
까마귀베개(Rhamnella frangulioides (Maxim.) Weberb.) 열매 추출물 또는 그의 분획물을 함유하는 면역 조절용 조성물이 제공된다.
“까마귀베개”는 갈매나무목에 속한 쌍떡잎식물로, 학명은 Rhamnella frangulioides (Maxim.) Weberb.이다. 까마귀베개 열매는 긴 타원형 핵과로 8~10월에 노란색에서 검은색으로 익는다. 잎의 질감이 곱고 진하며 황색, 홍색, 흑색의 열매가 같이 맺힌다.
용어 "추출물"은 까마귀베개 열매에 추출 용매를 처리하여 얻은 추출 결과물뿐만 아니라 까마귀베개의 열매 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제제화(예컨대, 분말화)한 가공물도 포함하는 의미를 갖는다. 또한 상기 "추출물"은 상술한 바와 같이 당업계에서 조 추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획화(fractionation)한 분획물도 포함할 수 있다. 즉, 까마귀베개 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제 과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획물, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의해 분리한 분획물 등, 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획물을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "추출물" 및 "분획물"은 추출에 의해 수득되는 추출액 및 분획뿐만 아니라, 상기 추출액 및 분획의 희석액 또는 농축액, 추출액 및 분획을 건조하여 수득되는 건조물, 또는 추출액 및 분획의 조 정제물 또는 정제물을 포함할 수 있다.
상기 추출용매는 추출수행시 액체상태를 유지하여 까마귀베개 열매로부터 유효성분을 추출할 수 있는 용매면 충분할 것이다. 구체적으로 물, 알콜, 염화 탄화수소, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 알킬(메틸 또는 에틸) 아세테이트 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 알콜은 예를 들면, C1-C6 알콜, 예를 들면, C1-C4 알콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 C1-C6 알콜은 1차 내지 3차 알코올일 수 있다. 상기 C1-C6 알콜은 상기 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,3-프로판디올, 부탄올, 펜탄올 및 헥산올로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 염화 탄화수소는 클로로포름(CHCl3) 또는 디클로로메탄(CH2Cl2)일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 용매는 서로 다른 두 유기용매의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물 즉 알콜 수용액일 수 있고, 알콜과 염화 탄화수소의 혼합물일 수 있고, 물과 아세토니트릴의 혼합물일 수 있고, 물과 알킬 아세테이트의 혼합물일 수 있다. 상기 알콜 수용액의 알콜 농도는 약 1 내지 약 99.5 (v/v)%, 예를 들면, 약 10 내지 약 99.5 (v/v)%, 약 1 내지 약 70 (v/v)%, 약 10 내지 90 (v/v)%, 약 20 내지 80 (v/v)%, 약 50 내지 80 (v/v)% 일 수 있다. 상기 알콜 수용액은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,3-프로판디올, 부탄올, 펜탄올 및 헥산올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 수용액일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 추출은 까마귀베개 열매에 대하여 상기 추출 용매를 약 1 내지 약 100 (부피/중량)배, 예를 들면, 약 1 내지 약 50 (부피/중량)배, 약 3 내지 약 20 (부피/중량)배, 약 3 내지 약 50 (부피/중량)배, 약 5 내지 약 25 (부피/중량)배, 또는 약 4 내지 약 30배 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 까마귀베개 열매, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료 1kg에 대하여 상기 추출 용매를 약 1 내지 약 100 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 3 내지 약 50 L를 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 5 내지 약 50 L를 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 10 내지 약 30 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 15 내지 약 30 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 30 내지 약 75 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 1 내지 약 25 L 첨가하는 것일 수 있다.
상기 추출은 가온된 액체 추출, 가압된 액체 추출 (pressurized liquid extraction: PLE), 초음파 도움을 받은 추출 (microwave assisted extraction: MAE), 아임계 추출 (subcritical extraction: SE), 또는 이들의 조합에 의하여 수행될 수 있다. 상기 아임계 추출은 아임계 수추출 (subcritical water extraction: SWE)일 수 있다. 아임계 수추출은 초가열된 수추출 (superheated water extraction) 또는 가압된 열수 추출 (pressurized hot water extraction: PHWE)라고도 한다. 상기 가온된 액체 추출은 환류 추출일 수 있다.
상기 추출은 1℃, 10℃, 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃ 중 선택되는 임의의 두 개의 수치의 범위로 표시될 수 있다. 구체적으로 예를 들어 약 1℃ 내지 약 100℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 80℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 70℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 70℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 60℃, 예를 들어 약 15℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 30℃에서 수행하는 것일 수 있다.
상기 추출 시간은 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 2개월, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 10일, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 3일, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 1일, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 12시간, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 6시간, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 1시간, 예를 들어 약 0.5 시간 내지 약 2개월, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 1개월, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 15일, 에를 들어 약 1 시간 내지 약 10일, 에를 들어 약 1 시간 내지 약 5일, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 3일, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 2일, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 1일, 예를 들어 약 3 시간 내지 약 1개월, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 15일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 10일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 5일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 3일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 2일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 1일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 1개월, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 15일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 10일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 5일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 3일, 또는 예를 들어 약 10 시간 내지 약 2일일 수 있다.
상기 추출은 상기 용매 중에 까마귀베개 열매, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료를 혼합하고 일정 시간 동안 방치하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방치는 적당한 교반을 포함할 수 있다. 상기 추출은 1회 이상, 예를 들면, 1 내지 5회 반복될 수 있다. 상기 반복은 추출이 1회 이상 진행되고, 추출액을 여과하고 남은 까마귀베개 열매, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료를 다시 추출용매에 침지시켜 추출을 진행하는 것을 의미할 수 있다.
상기 추출은 식물체 잔사 및 추출액을 여과 등의 알려진 방법에 의하여 분리할 수 있다. 구체적으로 상압여과, 감압여과 또는 가압여과일 수 있고, 여과지를 이용할 수 있다. 감압여과는 여과지를 중심으로 여과후(後) 부분을 진공상태로 만들어 여과하는 방법일 수 있고, 가압여과는 여과지를 중심으로 여과전(前) 부분에 압력을 가하여 여과하는 방법일 수 있다. 상기 추출은 또한 얻어진 추출액으로부터 감압 농축과 같은 알려진 방법에 의하여 용매를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 상기 추출은 또한 얻어진 추출물을 건조에 의하여 건조 추출물을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 상기 건조는 감압 건조, 비등 건조, 분무 건조, 상온 건조 또는 동결건조를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면,
상기 조성물에 있어서, 용어 "분획물(fraction)"은 상기 까마귀베개 열매 추출물이 그 일부의 성분으로 나누어진 물질 즉 분획된 물질을 의미할 수 있다. 상기 분획물은 용매 분획화 (fractionation)에 의하여 얻어진 것일 수 있다. 상기 용매 분획화는 까마귀베개 열매 추출물을 용매와 혼합하고 상기 용매에 존재하는 물질을 분리하는 것일 수 있다. 상기 분획물은 상기 까마귀베개 열매 추출물을 물에 현탁시킨 후 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 n-부탄올로 순차적으로 분획화하여 얻어진 헥산 분획물, 디클로로메탄 분획물, 에틸아세테이트 분획물, n-부탄올 분획물, 물 분획물 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,
상기 분획물은 추출물이나 분획물에 대하여 크로마토그래피를 수행하여 세분화시킨 조성물일 수 있다. 구체적으로 예를 들어 극성에 따른 크로마토그래피일 수 있고, 예를 들어 분자량에 따른 크로마토그래피일 수 있고, 또는 예를 들어 이들 조합에 따른 크로마토그래피일 수 있다. 보다 구체적으로 섞이지 않는 서로 다른 용매들에 의한 액체-액체 크로마토그래피에 의한 분획물일 수 있고, 점차적인 용매의 극성변화에 의해 컬럼을 통과시켜 나누는 컬럼 크로마토그래피에 의한 분획물일 수 있고, 다공성 입자로 구성된 컬럼을 통과시켜 분자크기에 따른 분획물일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또는, 상기 추출물이나 분획물에 대해 컬럼크로마토그래피를 이용하여 서로 다른 극성의 용매를 점차적으로 비율을 달리하여 얻어진 또 다른 분획물일 수 있다. 구체적으로 서로 다른 두 용매 A와 B에 있어서 A:B의 비율이 0:100, 1:99, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10 및 100:0으로 단계적으로 극성변화를 일으키는 혼합물에 의한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 분획물일 수 있다. 예를 들어 50 %, 60 %, 70 %, 80 % 및 90 % 수성메탄올 및 100 % 메탄올의 단계적 혼합물에 의한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 분획물일 수 있다. 또는 예를 들어 100 % CHCl3, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60%, 70 %, 80%, 90% 메탄올이 용해된 CHCl3 및 100% 메탄올의 혼합물에 의한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 분획물일 수 있다. 상기 컬럼 크로마토그래피의 충진제는 순상 또는 역상 실리카겔일 수 있고, 다공성 입자를 가진 충진제일 수 있다. 상기 분획은 1 내지 5회 반복될 수 있다.
상기 분획물은 여과 등의 알려진 방법에 의하여 분리할 수 있다. 구체적으로 상압여과, 감압여과 또는 가압여과일 수 있고, 여과지를 이용할 수 있다. 감압여과는 여과지를 중심으로 여과후(後) 부분을 진공상태로 만들어 여과하는 방법이고, 가압여과는 여과지를 중심으로 여과전(前) 부분에 압력을 가하여 여과하는 방법이다. 상기 분획은 또한 얻어진 분획물로부터 감압 농축과 같은 알려진 방법에 의하여 용매를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 상기 분획은 또한 얻어진 분획물을 건조에 의하여 건조 추출물을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 상기 건조는 감압 건조, 비등 건조, 분무 건조, 상온 건조 또는 동결건조를 포함할 수 있다.
본 개시내용에서 "면역 조절"은 체내에서 발생하는 면역반응을 유익한 방향으로 조절하는 것을 의미할 수 있다. 예를 들면, 과염증반응이 발생하였을 때, 면역반응을 억제할 수 있고, 반대로 감염 등이 발생하였을 때, 염증반응을 유도할 수 있다. 염증이 과도하게 발현되어 인체내에서 질환을 초래할 수 있는 상태를 의미할 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 세포내 염증인자인 NO(nitric oxide)의 생성을 증가시키는 면역 조절용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 대식세포의 포식작용을 활성화시키는 면역 조절용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 질산화물 합성효소(iNOS), 사이클록시제나제-2(COX-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)로 이뤄진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 면역 조절용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 MAPKs 신호전달을 활성화시키는 면역 조절용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 p38, ERK1/2, JNK, TLR2 및 TLR4로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 면역 조절용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 TLR4를 활성화시키는 면역 조절용 조성물일 수 있다.
상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1.0 중량%, 3 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량% 및 90 중량% 중 선택되는 임의의 두 수치의 범위로 표시되는 까마귀베개 열매 추출물 또는 그의 분획물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약 0.001 중량% 내지 약 95 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 90 중량%, 약 0.01 중량% 내지 80 중량%, 약 0.01 중량% 내지 70 중량%, 약 0.01 중량% 내지 60 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.05 중량% 내지 25 중량%, 약 0.05 중량% 내지 15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1.0 중량% 내지 10 중량%, 약 1.0 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량% 또는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 까마귀베개 열매 추출물 또는 그의 분획물을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 및 향료로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제 또는 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제 또는 보존제 등을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있고, 또한 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
본 개시내용에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여는 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 1회 투여시 0.1 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50mg, 또는 10 mg 내지 25 mg을 투여하는 것일 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있고, 예를 들어 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있고, 또는 에를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 일 수 있다. 상기 투여횟수는 1 일 1회, 1 일 다회, 1주 2 내지 3회, 1달 1 내지 4회 또는 1년 1 내지 12회 투여될 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면, 상기 조성물은 면역 조절용 건강기능식품 조성물일 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 까마귀베개 열매 추출물 또는 그의 분획물을 단독 또는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 명세서의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 건강기능식품의 종류 중 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 또한 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 또한, 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육, 또는 그 조합을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면, 상기 조성물은 면역 조절용 화장료 조성물일 수 있다. 상기 화장료 조성물은 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제, 또는 피부외용제일수 있다. 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제등을 필요에 따라서 적절하게 배합할 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종 생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산 인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류등도 적절하게 배합할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 화장수(스킨로션), 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양 로션, 마사지크림, 영양 크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양 에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 현탁액, 겔, 분말, 페이스트, 마스크팩 또는 시트 또는 에어로졸 조성물을 포함하는 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 화장료 조성물은 보존제, 안정화제, 계면활성제, 용해제, 보습제, 에몰리언트제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 보습제 등의 추가 성분의 배합량은 본 개시내용의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 10 중량%, 구체적으로 약 0.01 내지 약 3 중량%일 수 있다.
하기 실시예를 통해 본 개시내용을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 개시내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 까마귀베개 열매 추출물(RF-Fruit, RF-F) 제조방법
본 실험에 사용된 시료는 국내 자생 까마귀베개 열매를 수집하여 사용하였다. 시료의 추출은 동결건조 된 까마귀베개 열매 각 20 g에 증류수 400 mL 넣고 상온에서 72시간 교반 추출한 뒤 여과(filter paper, Advantec, No.2, Tokyo, Japan)하여 동결건조 후 멸균수에 녹여 실험에 사용하였다.
실시예 2 : 면역조절활성실험 준비
본 개시내용에 의하면, 까마귀베개 열매 추출물의 면역조절능을 확인하기 위하여 추출물 처리시 마우스 대식세포 RAW264.7의 Nitric Oxide(NO) 생성능을 확인하고, 이러한 생성능이 어떠한 기전으로 이루어지는지 면역과 관련된 세포 내 단백질 억제제와 함께 투여시 NO생성이 억제되는지를 통해 확인하였다.
본 실험에서 사용된 마우스 대식세포 RAW264.7은 한국세포주은행에서 분양받아 실험에 사용하였다. RAW264.7은 10% fatal bovine serum (FBS)를 첨가한 100 U/mL penicillin 100 ㎍/mL streptomycin이 포함된 DMEM/F-12 배지로 5% CO2를 함유한 37% 배양기(Thermo, Germany)에서 배양하였다. 세포는 2 ~ 3일에 한 번 계대하여 사용하였다.
까마귀베개 열매추출물의 RAW264.7세포에서 nitric oxide (NO) 생성에 미치는 영향은 Griess assay로 측정하였다. RAW264.7세포를 12-well plate에 1×105/well배양하여 세포가 well에 90%이상 찼을 때, 까마귀베개 열매추출물을 농도별 처리하고 24시간 동안 배양시켰다. 24시간 후, 세포배양액과 Griess 시약(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 1:1 비율로 희석하여 상온에서 15분간 반응시킨 후, UV/Visible spectrophotometer (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 이용하여 540 nm 흡광도를 측정하였다.
Total RNA 추출은 까마귀베개 열매를 처리한 마우스 대식세포 RAW264.7에 RNeasy Mini kit (QIAGEN GmbH.,Hilden,Germany)를 이용하여 수행하였으며, cDNA는 1 ㎍의 total RNA를 Verso cDNA kit (Thermo Fisher Scientific Inc.,Waltham, MA, USA)를 이용하여 제조되었다. PCR은 PCR master mix kit (Promega Co., Madison, WI, USA)를 이용하여 수행하였고, 사용된 primer는 표 1과 같다. PCR을 통하여 만들어진 DNA의 양을 확인하기 위해 1% agarose gel에 Safe shine green으로 염색하고 loading하여 전기영동으로 분리하였다. 이를 gel documentory system으로 확인(Biorad, Chemidoc,MP imaging system, USA)하였으며, housekeeping 유전자인 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH) 유전자를 internal control로 사용하였다.
| Gene name | Sequence |
| iNOS | Forward :5’-aatggcaacatcaggtcggccatcact-3’ |
| Reverse :5’-gctgtgtgtcacagaagtctcgaactc-3’ | |
| COX-2 | Forward : 5’-ggagagactatcaagatagt-3’ |
| Reverse : 5’-atggtcagtagacttttaca-3’ | |
| TNF-α | Forward : 5’-tccaggcggtgcctatgt-3’ |
| Reverse : 5’-cgatcaccccgaagttcagt-3’ | |
| IL-6 | Forward : 5’-gaggataccactcccaacagacc-3’ |
| Reverse : 5’-aagtgcatcatcgttgttcataca-3’ | |
| IL-1β | Forward : 5’-acctgtcctgtgtaaatgaaagacg-3’ |
| Reverse : 5’-ttggtattgcttgggatcc-3’ | |
| GAPDH | Forward : 5’-ggcatggccttccgtgt-3’ |
| Reverse : 5’-ggtttctccaggcggca-3’ |
데이터는 3회 반복 측정하였으며, mean±SD (n=3)으로 표현하였다. 또한 실험군간의 유의적인 차이는 one-way ANOVA (analysis of variance)로 분석한 뒤 p < 0.05 수준에서 Duncan’s multiple range test에 의하여 각 농도 간의 유의성을 검증하였다
실시예 3 : 까마귀 베개 열매의 NO 생성량, 대식세포의 포식능 및 안전성 평가
도 1에 의하면, 마우스 대식세포인 RAW264.7 세포에 까마귀베개 열매추출물을 처리하고 24시간 후, 대식세포에서 분비되는 면역증진 인자를 측정한 결과, 까마귀베개 열매 추출물이 처리된 RAW264.7 세포에서 NO의 생성이 증가하는 것으로 나타났다.
또한 도 2 및 도 3에 의하면, 까마귀베개 열매 추출물이 처리된 RAW264.7 세포에서 iNOS, COX-2, TNF-α, IL-6, IL-1β의 생성이 증가하는 것으로 나타났다.
면역증진 인자인 NO의 생성이 증가하면 대식세포의 포식작용이 활성화된다는 것을 의미한다. 이에 neutral red staining을 통해 까마귀베개 열매 추출물이 대식세포의 포식작용을 활성화하는지 확인하였다. 도 4에 의하면, 까마귀베개 열매 추출물이 농도 의존적으로 대식세포의 포식능을 증가시키는 것으로 나타났다.
한편, 까마귀베개 열매 추출물의 대식세포에서의 안전성을 평가하였고, 도 5에 의하면, 까마귀베개 열매 추출물 2μg/ml 처리에도 세포독성이 없는 것을 확인하였다.
실시예 4 : 까마귀베게 열매 추출물의 면역 조절 기전 평가
까마귀베개 열매 추출물의 면역조절 기전을 확인하기 위하여 면역조절 인자에 대한 억제제와 까마귀베개 열매 추출물을 대식세포의 RAW264.7세포에 처리하였다. 구체적으로 각 면역조절 인자에 대한 억제제와 까마귀베개 열매 추출물을 함께 처리하였을 때, 억제제 투여에도 불구하고 NO 생성이 증가한다면 까마귀베개 열매 추출물은 해당 억제제가 타겟으로 하는 면역조절인자와는 무관하게 면역을 활성화시키는 것으로 볼 수 있으며, 다시 말해 억제제 투여시 NO 생성이 억제된다면 까마귀베개 열매 추출물은 해당 억제제가 타겟으로 하는 면역조절인자를 통해 면역을 조절하는 것으로 볼 수 있다.
이에 본 발명에서는 p38 억제제인 SB203580, ERK1/2 억제제인 PD98059, JNK 억제제인 SP600125, TLR2 억제제인 C29와 TLR4 억제제인 TAK-242를 각각 RAW264.7 세포에 2시간 전처리하고 까마귀베개 열매 추출물을 24시간 처리한 후 면역증진 인자의 생성을 측정하였다.
도 6에 의하면, 까마귀베개 열매 추출물이 TLR4에 기인하는지 확인한 결과, TLR4의 억제는 까마귀베개 열매 추출물에 의한 NO 생성을 감소시켰다. 즉, TLR4 억제제인 TAK-242가 처리된 RAW264.7 세포에서만 NO 생성이 감소하였다.
또한 도 7에 의하면, TAK-242가 처리된 RAW264.7 세포에서 까마귀베개 열매 추출물에 의한 iNOS, COX-2, TNF-α, IL-6, IL-1β의 생성이 유의하게 억제되는 것으로 나타났다.
따라서 까마귀베개 열매 추출물은 TRL4 의존적으로 NF-κB/MAPK 신호전달을 활성화 시킴으로써 대식세포 면역증진 인자의 생성을 유도하는 것으로 확인하였다.
Claims (7)
- 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는, 면역조절용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 NO 생성을 증가시키는 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 질산화물 합성효소(iNOS), 사이클록시제나제-2(COX-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)로 이뤄진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 발현을 증가시키는 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 TRL4를 활성화시키는 조성물. - 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 면역조절제.
- 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는, 면역조절용 건강기능식품 조성물.
- 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는, 면역조절용 화장료 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220007588A KR20230111743A (ko) | 2022-01-19 | 2022-01-19 | 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역조절용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220007588A KR20230111743A (ko) | 2022-01-19 | 2022-01-19 | 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역조절용 약학적 조성물 |
Publications (1)
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|---|---|
| KR20230111743A true KR20230111743A (ko) | 2023-07-26 |
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| KR1020220007588A KR20230111743A (ko) | 2022-01-19 | 2022-01-19 | 까마귀베개 열매 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역조절용 약학적 조성물 |
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-
2022
- 2022-01-19 KR KR1020220007588A patent/KR20230111743A/ko not_active Application Discontinuation
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