KR20230039680A - Hdac 억제 및 급성 신장 손상 후 신장 회복 향상에 사용하기 위한 ptba의 수용성 프로드러그 - Google Patents
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Abstract
특히 HDAC 또는 HDAC 활성을 억제하기 위한, 보다 구체적으로 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 회복을 향상시키기 위한, 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 및 사용 방법이 개시된다.
Description
본 발명은 특히 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성을 억제하는데 사용하고/하거나, 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 회복을 향상시키기는데 사용하기 위한, 4-(페닐티오)부탄산 (PTBA)의 신규한 프로드러그 및 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
중증 급성 신장 손상 (AKI)은 매우 흔하며, 이의 받아들이기 어려울 정도의 높은 사망률은 지난 20년 이상 동안 변하지 않았다. 실험적 모델에서 개발되었던 AKI 치료법은 손상 개시 전에 투여했을 경우에 인간에 있어서 치료적인 유용성을 나타내는데 실패하였다. AKI는 입원 환자의 약 7%에서 발생하는 다양한 요인들에 기인하는 장애이다. 이는 병원 내 사망률의 독립적인 예측 변수이다. 신장 대체 요법이 필요한 중증 AKI는 중환자의 4%에서 발생하며 입원 환자 사망률은 50%이다. 중증 AKI 생존자에 대한 장기간의 후속 연구에서는 약 12.5%가 투석에 의존하게 되는 것으로 나타났다. 이러한 경각심을 불러 일으키는 통계에도 불구하고, 신장 대체가 AKI에 대해 승인된 유일한 치료법이며, 사람에 있어서 신장 손상을 예방하거나 AKI 유도 후 신장 회복 속도를 촉진하는 것으로 입증된 확립된 치료법들은 아직 없다. 임의의 특정 이론에 결부시키려는 것은 아니지만, 만성 신장 질환 (CKD)도 가용 치료법의 부족으로 인해 이와 비슷하게 홍역을 치르고 있으며, 유사한 신장 손상 경로를 수반할 수 있다. 따라서, 신장 손상 유도 후 회복 속도를 촉진시킬 효과적인 치료법을 개발하는 것이 시급히 필요하다. WO 2012109527호 (전문이 본원에 참조로 포함됨)는 유용한 특정 요법들의 예를 제공한다.
전술한 내용에도 불구하고, 신장은 손상 후 상피 재생을 거치는 타고난 능력을 갖고 있는데, 이는 이러한 재생 능력을 향상시키는 약물이 손상이 개시된 후에 제공되는 경우에 보다 유용성이 있을 가능성이 있음을 시사한다. 구오 등 (Guo et al.)은 문헌 [Epigenetic regulation in AKI and kidney repair: mechanisms and therapeutic implications (Nature Reviews Nephrology volume 15, pages 220-239 (2019)]을 발표하여, (예컨대, 히스톤 변형, DNA 메틸화 및 다양한 비암호화 RNA의 발현에서의 주목할만한 변화를 수반하는) AKI 및 신장 복구의 과정에서 드러나고 있는 후성유전학적 조절의 역할에 대해 검토하였다. 요약하면, 히스톤 아세틸화 수준의 증가가 AKI로부터 신장을 보호하고 신장 복구를 촉진하는 것으로 보인다. AKI도 게놈 전체 및 유전자 특이적 DNA 메틸화의 변화와 관련이 있지만, 신장 손상과 복구에서 DNA 메틸화의 역할과 조절은 대체로 파악되지 않은 상태이다. 2010년에, 데 그로 등 (de Groh et al.)은 문헌 [Inhibition of histone deacetylase expands the renal progenitor cell population (J Am Soc Nephrol 21: 794-802, 2010)]을 발표하였는데, 이 그룹은 증식 의존성 방식으로 제브라피시 배아에서 신장 전구 세포들의 집단을 증식시킴으로써, 신장 회복을 향상시키고, 신장 세뇨관 내피 세포 (RTEC) 증식을 증가시키며, 신장 섬유증을 감소시키는 것으로 보였던, 새로운 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)인 4-(페닐티오)부탄산 (PTBA)을 확인하였다. 어떠한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, PTBA는 급성 신장 손상의 어류 및 다양한 모델에서 신장 세뇨관 세포 증식을 증가시키고, 생존을 증가시키며, 신장 기능 회복을 증가시키는 것으로 나타났다. 면역조직학적 분석은 RTEC에서 상피로부터 중간엽으로의 전이 증가에 의해 수반되는 세포 증식 증가를 시사하였다. 이후, 코센티노 등 (Cosentino et al.)은 문헌 [Histone Deacetylase Inhibitor Enhances Recovery after AKI (Journal of the American Society of Nephrology, Vol. 24, Issue 6, June 2013)]을 발표하였고, 스크리프니크 등 (Skrypnyk et al.)은 문헌 [Delayed treatment with PTBA analogs reduces postinjury renal fibrosis after kidney injury (Am J Physiol Renal Physiol. 2016 Apr 15; 310(8): F705-F716; 온라인 공개 2015 Dec 9)]을 발표하였으며, 스크바르카 등 (Skvarca et al.)은 문헌 [Enhancing regeneration after acute kidney injury by promoting cellular dedifferentiation in zebrafish (Dis Model Mech. 2019 Apr 1; 12(4): dmm037390; 온라인 공개 2019 Apr 5)]을 발표하였다. WO2012109527호 및 상응하는 US20150246939호는 문헌 [a Class of HDAC Inhibitors Expands the Renal Progenitor Cells Population and improves the Rate of Recovery from acute Kidney Injury]을 추가로 개시하고 있다. 전술한 각 참고문헌들은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
그러나, 특히 HDAC 활성의 억제에 사용하고/하거나, 바람직하게는 HDAC 억제를 통한, (예컨대, AKI 이후) 신장 회복 향상에 사용하거나, 또는 만성 신장 질환 (CKD) 치료에 사용하기 위한, (미국 식품의약국 (FDA)이 승인한) 투여에 적절한 PTBA의 비독성, 수용성 프로드러그로 작용하는 개선되고/되거나 최적화된 화합물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 대한 요구가 남아 있는 실정이다. 수용성 프로드러그의 사용에 대해서는 연구되어 보고된 바 있다 (예컨대, 문헌 [Jornada et al., The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility (Molecules 2016, 21, 42)]을 참조하며, 상기 문헌의 전문은 구체적인 언급에 의해 본원에 포함됨). 그러나, 저분자 최적화의 기술, 특히 프로드러그의 수용해도 조합은, 단순한 일상적 최적화와는 다르게, 예측하기 어려우며, 시간이 걸리는 매우 정밀한 실험이 요구된다.
소위 "베이비 붐" 세대가 계속해서 나이가 들어감에 따라, 노령화 개체 (예를 들어, 60-65세)의 인구는 전세계적으로 빠르게 증가하고 있다. 이러한 노령화 인구는 점점 더 AKI와 CKD로 고생하고 있다. 이러한 노령화 인구의 의료 서비스에 대한 수요 증가는 모든 의료 시스템에 상당한 재정적 부담을 안겨주게 된다. 분자 화합물 (또는 소위 "저분자")은 노인성 건강 질환에 대응하는 유망한 치료제를 제공한다. HDAC (활성)를 억제하는 화합물의 제조와 정제에 기반한 전략들과 건강 개입 방법들을 개발하여 이러한 화합물을 대상체에게 투여하는 것은, 이러한 상황과 그에 관련된 문제들을 개선하는데 도움을 줄 수 있다. (HDAC 활성을 억제하여 신장 회복 및/또는 기능을 개선하는) PTBA의 저분자 프로드러그의 투여를 기반으로 하는 전략들과 건강 개입 방법들의 개발은, 특히 인간 및/또는 증가하는 노령화 인구 내에서, 이러한 상황을 개선하는데 도움이 될 수 있다.
현재, 특히 HDAC 활성 억제를 통해, (예컨대, AKI 이후 또는 CKD에 대응하여) 신장 회복 및/또는 기능을 개선하기 위한, 시판중인 저분자 제품 (예컨대, (고)수용성 PTBA 프로드러그 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이를 포함하는 조성물) 또는 치료 방법, 특히 미국 식품의약국 (FDA)이 승인한 제품 및 방법은 없다. 현재까지, 관련된 모든 데이터들은 동물 모델의 임상전 연구 시험과 연관되어 있다. 따라서, 특히 HDAC 활성을 억제하는데 사용하고/사용하거나, 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, AKI 후 신장 회복을 향상시키거나 만성 신장 질환을 치료하기 위한, 새로운 PTBA의 수용성 프로드러그 및 이를 포함하는 조성물의 개발, 생산, 제조 및 투여에 의해서 당업계의 많은 결점들을 해결할 수 있다.
본 발명의 실시형태들은, 바람직하게는 HDAC 활성을 억제하고/하거나, 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, AKI 후 신장 회복을 향상시키기 위해, 또는 만성 신장 질환에 대응 (또는 이를 치료)하기 위한, PTBA의 (수용성 및/또는 비독성) 프로드러그로서 작용하는 신규한 화합물 (예컨대, 소위 저분자) 및 이를 포함하는 조성물 또는 의약, 및 이의 제조 및 사용 방법을 사용하여 당업계의 전술한 문제점들 또는 기타 문제점들 중 하나 이상을 해결한다.
예시로, 상기 신규 화합물은 예컨대 HDAC 억제를 통해 신장의 타고난 재생 능력을 강화함으로써 AKI로부터의 회복을 촉진하는 치료제이거나 또는 그러한 치료제로서의 기능을 한다. 따라서, 본 발명은 인간 (및 기타 포유동물) AKI 및 선택적으로 CKD에 직접 사용되는 다수의 화합물들을 제공한다. 본 발명의 실시형태들은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 의약, 상기 의약, 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 상기 의약, 화합물 및 조성물의 용도, 또는 상기 의약, 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태들은 환자의 신장 손상 또는 질환을 치료하거나 신장 기능을 개선하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 의약의 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태들에서, 투여량은 환자의 신장 손상 또는 질환을 치료하거나 신장 기능을 개선하는데 효과적이다. 예를 들어, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자의 신장 기능을 개선하거나, 세포 (예컨대, 신장 세포)에서 또는 전신적으로 히스톤 데아세틸라제 (활성)를 억제하거나, 신장 전구 세포를 확장하고/하거나, 세포에서 (시험관내, 생체외 또는 생체내) 신장 복구를 자극하는데 효과적인 양 및 용량 요법으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 환자의 신장 손상 또는 질환을 치료하거나 신장 기능을 개선하기 위한, 본원에 기재된 임의의 화합물, 조성물 및/또는 의약의 제조 및/또는 용도도 제공된다.
본 발명의 실시형태들은 4-(페닐티오)부탄산 (PTBA)의 프로드러그로서 사용하는데 효과적이고/효과적이거나 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성을 억제하는데 사용하는데 효과적이도록 설계된다. HDAC 활성의 억제는 여러 가지의 하향 및/또는 치료 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 당업자라면 누구나, 높거나 과도한 HDAC 활성에 의해 (또는 이와 관련되어), 전체적 또는 부분적으로, 유발되거나, 심해지거나 또는 악화된 임의의 질병 또는 질환이, 본원에 개시된 신규한 화합물(들), 또는 이를 포함하는 조성물(들)의 투여에 의해서 해결 및/또는 (진단 후 또는 예방적으로) 치료될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 실시형태들은 PTBA의 프로드러그를 포함한다. 본 발명의 예시적인 실시형태들은 하기 화학식 I에 따른 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
다양한 실시형태에서, R1은 O 또는 NH이다. 일부 실시형태에서, R1은 O이다. 일부 실시형태에서, R1은 NH이다.
일부 실시형태에서, R2는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 CH3이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 알킬, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 중 하나 이상이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 아릴, 페닐 또는 벤질이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 카르복실 (COOH)이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 중 하나 이상이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 CH3이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 알킬, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 중 하나 이상이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 아릴, 페닐 또는 벤질이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 카르복실 (COOH)이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 CH3이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 알킬, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 중 하나 이상이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 아릴, 페닐 또는 벤질이 아니다. 일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 카르복실 (COOH)이 아니다.
다양한 실시형태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬; 또는 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필이고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환 암모늄,
-X-R7 - 여기서, X는 분지형 또는 비분지형 C1-C3 알킬이고, R7은 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘, 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 가장 바람직하게는 4-N-메틸피페라진이고, 바람직하게는 X가 (CH2)2, 또는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환 암모늄 또는 4차 암모늄)인 경우, 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민인 경우, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환된 암모늄임 -,
-(CR8R9)z-R10 - 여기서, Z는 1-3의 정수이고, 각 R8은 독립적으로 H 또는 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R9는 독립적으로 H, 하이드록실 (OH), 카르복실 (COOH), 아미노 (NH2)로부터 선택되거나, 또는 R10과 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고, 각 R10은 독립적으로
아민, 바람직하게는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)아민;
선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 아민, 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페라진 또는 4-N-메틸-1-1-피페라진;
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, N-에탄올아민 또는 1-아미노에탄올;
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올;
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 에탄디올;
카르복실 (COOH);
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 N-펜탄아미드, N-헥산아미드, 또는 1-아미드, 보다 바람직하게는 2,6-디아미노-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-1-아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-C(=O)NH-R11 - 여기서, R11은 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-NHC(=O)-R12 - 여기서, R12는 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드; 또는
R9와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성함;으로 이루어진 군으로부터 선택됨 -, 또는
-(CR13R14)z-R15 - 여기서, 각 R13은 H이고, 각 R14는 H, CH3, 카르복실 (COOH), 에탄올 (CH2OH)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 2-에탄올, 아민 또는 알킬아민이며, 바람직하게는 프로필아민, 카르복실산이고, 바람직하게는 에탄산 또는 프로판산이며, Z는 1-3의 정수이고, R15는 카르복실 (-COOH), 아미노 (-NH2) 또는 아미드이며, 바람직하게는 1-아미드이고, 보다 바람직하게는 N-치환된-1-아미드 (또는 N-치환된 카르복스아미드) (-CONH-R16, 여기서 R16은 치환된 알킬이고, 바람직하게는 1,3-디카르복시프로판임), 1-(1-카르복시)부티르산 또는 부탄디오익산, 1-카르복시-2-펜탄산 또는 펜탄디오익산이며, 바람직하게는 2-펜탄디오익산, 또는 2-(3-아미노프로필)에탄산임 - 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬; 또는 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 더욱 바람직하게는 부탄디오익산 또는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필이고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환 암모늄, 또는
-X-R7 - 여기서, X는 분지형 또는 비분지형 C1-C3 알킬이고, R7은 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘, 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 가장 바람직하게는 4-N-메틸피페라진이고, 바람직하게는 X가 (CH2)2, 또는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환 암모늄 또는 4차 암모늄)인 경우, 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민인 경우, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환된 암모늄임 -.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 더욱 바람직하게는 부탄디오익산 또는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 (CR8R9)z-R10이고, 여기서:
Z는 1-3의 정수이며,
각 R8은 독립적으로 H 또는 CH3이고,
각 R9는 H, 하이드록실 (OH), 카르복실 (COOH), 아미노 (NH2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10과 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고,
각 R10은 독립적으로
아민, 바람직하게는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)아민,
선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 아민, 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페라진 또는 4-N-메틸-1-1-피페라진,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, N-에탄올아민 또는 1-아미노에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 에탄디올,
카르복실 (COOH),
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 N-펜탄아미드, N-헥산아미드, 또는 1-아미드, 보다 바람직하게는 2,6-디아미노-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-1-아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-C(=O)NH-R11 - 여기서, R11은 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-NHC(=O)-R12 - 여기서, R12는 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
R9와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성함;으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 화학식 Ia-Ip로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 (CR17R18)2-R19이고, 여기서 각 R17은 H이며, 각 R18은 독립적으로 H 또는 CH3이고; R19는 N(CH3)Y이며, 여기서 Y는 2-3의 정수이다.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 (CH2)2-R19이고, R19는 +N(CH3)3이거나, 또는 다시 말하면 
이다.
이러한 경우에, 화합물 또는 조성물은 적절한 (음전하) 카운터 이온 (W-)을 포함할 수 있다. W-는 임의의 적절한 (음전하이거나, 또는 단일 음전하) 카운터 이온, 선택적으로 또는 바람직하게는 Cl-일 수 있다. Cl- 등과 같이 적절한 (음전하이거나, 또는 단일 음전하) 카운터 이온(들)은 당업자에게는 자명할 것이다.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환 암모늄.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
카르복실산 또는 디카르복실산, 바람직하게는 펜탄산, 부탄디오익산 또는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 2-(6-아미노)-펜탄산, 2-부탄디오익산 또는 2-부탄디오익산, 또는 2-펜탄디오익산 또는 2-펜탄디오익산, 및
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 에탄아미드, 보다 더 바람직하게는 치환된 2-에탄아미드, 보다 더 바람직하게는 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(2-카르복시에틸)-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 2-카르복시메틸-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 또는 2-(하이드록시메틸)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-부탄디오익산, 2-펜탄디오익산, 또는 2-(5-아미노)-펜탄산, 및
2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(2-카르복시에틸)-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 2-카르복시메틸-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 또는 2-(하이드록시메틸)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 (CR13R14)z-R15이고, 여기서
각 R13은 H이며;
각 R14는, 독립적으로, H, CH3, 카르복실 (COOH), 에탄올 (CH2OH)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 2-에탄올, 아민 또는 알킬아민이며, 바람직하게는 프로필아민, 카르복실산이고, 바람직하게는 에탄산 또는 프로판산이며,
Z는 1-3의 정수이고,
R15는 카르복실 (-COOH), 아미노 (-NH2) 또는 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 1-아미드이고, 보다 바람직하게는 N-치환된-1-아미드 (또는 N-치환된 카르복스아미드) (-CONH-R16, 여기서 R16은 치환된 알킬, 바람직하게는 1,3-디카르복시프로판임), 1-(1-카르복시)부티르산 또는 부탄디오익산, 1-카르복시-2-펜탄산 또는 펜탄디오익산, 바람직하게는 2-펜탄디오익산, 또는 2-(3-아미노프로필)에탄산이다.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 화학식 Iq-Ix로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 표 1의 화합물 1-24 중 하나일 수 있다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 유리 염기 또는 산 형태로 전환시킬 수 있다.
일부 실시형태들은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 (약제학적) 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 포함하는 (약제학적) 의약에 관한 것이다.
일부 실시형태들은 (i) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성을 억제하고, (ii) 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 회복을 향상시키며, (iii) AKI 후 신장 손상을 완화시키고, (iv) AKI의 치료, 및/또는 (AKI의 치료를 필요로 하는) 포유동물 또는 포유동물 대상체에서 기타 관련 질환을 치료하거나 또는 기타 관련 분자 기전에 영향을 미치는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 또는 의약에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 또는 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태들은 (i) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성을 억제하고, (ii) 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 회복을 향상시키며, (iii) AKI 후 신장 손상을 완화시키고, (iv) AKI의 치료, 및/또는 (AKI의 치료를 필요로 하는) 포유동물 또는 포유동물 대상체에서 기타 관련 질환을 치료하거나 또는 기타 관련 분자 기전에 영향을 미치기 위한, 화학식 I의 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이를 포함하는 의약의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 또는 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태들은 (i) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성을 억제하고, (ii) 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 회복을 향상시키며, (iii) AKI 후 신장 손상을 완화시키고, (iv) AKI의 치료, 및/또는 (AKI의 치료를 필요로 하는) 포유동물 또는 포유동물 대상체에서 기타 관련 질환을 치료하거나 또는 기타 관련 분자 기전에 영향을 미치는 방법으로서, 상기 방법이 화학식 I에 따른 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이를 포함하는 의약을 (이를 필요로 하는) 포유동물 또는 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 또는 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태들은 본 발명의 다른 측면 또는 실시형태들 포함하는, 본 발명의 다른 곳에 설명된 임의의 특징, 옵션 및/또는 가능성을 포함할 수 있다. 또한, 전술한 것, 후술하는 것 및/또는 기타 본원에 기술된 다른 특징들은 각각 본 발명의 뚜렷이 구별되는 실시형태들이다. 나아가, 이러한 특징들 중 임의의 2 이상의 조합도 본 발명의 개별 실시형태이다. 이러한 특징 또는 실시형태들은 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않으면서 임의의 적절한 조합 및/또는 순서로 조합할 수도 있다. 따라서, 본원에 기재된 각 특징들은 본 명세서에 기재된 임의의 하나 이상의 다른 특징들과 임의의 적절한 조합 및/또는 순서로 조합할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에서 상세히 설명되는 대표적인 실시형태들의 특정 조합으로만 제한되지는 않는다.
본 발명의 대표적인 실시형태들의 추가의 특징과 이점들은 후술하는 상세한 설명에 기재될 것이며, 일부는 이러한 설명으로부터 명백하거나, 또는 이러한 대표적인 실시형태들의 실시에 의해서도 알 수 있다. 이러한 실시형태들의 특징과 이점들은 특히 첨부하는 청구범위에서 언급한 장치 및 조합에 의해 실현되고 획득될 수 있다. 이러한 특징 및 다른 특징들은 하기의 상세한 설명과 첨부하는 청구범위를 보면 더 완전히 이해할 수 있거나, 또는 이하에 설명된 바와 같은 대표적인 실시형태들의 실시에 의해서도 알 수 있다.
본 발명의 전술한 장점과 특징 및 다른 장점과 특징들이 얻어질 수 있는 방식을 설명하기 위해서, 위에서 간략하게 설명한 실시형태들의 보다 구체적인 설명을 첨부된 도면들에 도시되어 있는 특정 실시형태들을 참조하여 제공할 것이다. 보다 쉽게 이해하기 위해서, 도면(들) 전반에 걸쳐 유사한 구성요소들은 유사한 참조 번호로 지정하였다. 이러한 도면들은 본 발명의 전형적인 실시형태들만을 도시하기 때문에, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되지 않으며, 하기의 첨부된 도면(들)을 사용하여 추가의 특이성 및 세부사항들과 함께 본 발명을 기술하여 설명할 것이다:
도 1은 24개의 예시 화합물들과 이들과 관련된 정보를 나타낸 것이다.
도 2는 랫트 혈장에서 예시 화합물 22의 안정성을 도시한 것이다.
도 3은 개 혈장에서 예시 화합물 22의 안정성을 도시한 것이다.
도 4는 인간 혈장에서 예시 화합물 22의 안정성을 도시한 것이다.
도 5는 시간 경과에 따른 원숭이 혈장에 잔류하는 예시 화합물 22의 백분율을 도시한 것이다.
도 6은 화합물 22 투여 후 시간 경과에 따른 원숭이 혈장에서의 PTBA 수준을 도시한 것이다.
도 7a는 프로드러그 (화합물 22)의 i.v. 투여 후 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 22) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 7b는 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 17) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 7c는 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 1) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 7d는 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 15) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 8은 예시 화합물 22로 처리한, 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스에서의 우레아 수준을 도시한 것이다.
도 9a는 2일 내지 8일째에 1일 1회 또는 2회 예시 화합물 22로 처리한 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스의 체중을 도시한 것이다.
도 9b는 0일 내지 6일째에 1일 1회 또는 2회 예시 화합물 22로 처리한 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스의 체중을 도시한 것이다.
도 10은 예시 화합물 22로 처리한 랫트의 혈청 내 크레아티닌 수준을 도시한 것이다.
도 11은 예시 화합물 3으로 처리한, 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스에서의 우레아 수준을 도시한 것이다.
도 12는 예시 화합물 3으로 처리한 랫트의 혈청 내 크레아티닌 수준을 도시한 것이다.
도 13은 예시 화합물 3으로 처리한, 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스에서의 체중을 도시한 것이다.
도 1은 24개의 예시 화합물들과 이들과 관련된 정보를 나타낸 것이다.
도 2는 랫트 혈장에서 예시 화합물 22의 안정성을 도시한 것이다.
도 3은 개 혈장에서 예시 화합물 22의 안정성을 도시한 것이다.
도 4는 인간 혈장에서 예시 화합물 22의 안정성을 도시한 것이다.
도 5는 시간 경과에 따른 원숭이 혈장에 잔류하는 예시 화합물 22의 백분율을 도시한 것이다.
도 6은 화합물 22 투여 후 시간 경과에 따른 원숭이 혈장에서의 PTBA 수준을 도시한 것이다.
도 7a는 프로드러그 (화합물 22)의 i.v. 투여 후 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 22) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 7b는 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 17) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 7c는 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 1) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 7d는 랫트에서 시간 경과에 따른 프로드러그 (화합물 15) 및 PTBA의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 8은 예시 화합물 22로 처리한, 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스에서의 우레아 수준을 도시한 것이다.
도 9a는 2일 내지 8일째에 1일 1회 또는 2회 예시 화합물 22로 처리한 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스의 체중을 도시한 것이다.
도 9b는 0일 내지 6일째에 1일 1회 또는 2회 예시 화합물 22로 처리한 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스의 체중을 도시한 것이다.
도 10은 예시 화합물 22로 처리한 랫트의 혈청 내 크레아티닌 수준을 도시한 것이다.
도 11은 예시 화합물 3으로 처리한, 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스에서의 우레아 수준을 도시한 것이다.
도 12는 예시 화합물 3으로 처리한 랫트의 혈청 내 크레아티닌 수준을 도시한 것이다.
도 13은 예시 화합물 3으로 처리한, 시스플라틴으로 유도된 AKI 마우스에서의 체중을 도시한 것이다.
정의 및 면책 조항
본 발명의 다양한 실시형태들을 상세히 설명하기 전에, 본 발명이 특정 매개변수, 용어, 및 실시형태마다 다양할 수 있는 구체적으로 예시된 시스템, 방법 및/또는 제품에 대한 설명에만 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 특정 실시형태들을 구체적인 특징 (예컨대, 구성, 매개변수, 특성, 단계, 구성요소, 성분, 부재, 요소, 부품 및/또는 일부 등)을 참조하여 상세히 설명할 것이나, 이 설명은 예시적인 것일 뿐 본 발명 및/또는 청구된 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본원에서 사용한 용어는 실시형태들을 설명하기 위해 사용된 것이지, 본 발명 및/또는 청구된 발명의 범위를 한정하려고 한 것은 아니다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
시스템, 방법 및/또는 제품을 포함하는, 본 발명의 다양한 "측면들"은 성질상 대표적인 하나 이상의 "실시형태"를 참조하여 설명될 수 있다. 본원에서 사용된 "측면" 및 "실시형태"라는 용어들은 서로 교환하여 사용할 수 있다. "실시형태"라는 용어는 "예, 실례 또는 예시로서의 역할을 하는 것"을 의미할 수도 있으며, 반드시 본원에 개시된 다른 측면들보다 바람직하거나 유리한 것으로만 해석될 필요는 없다. 또한, 본 개시내용 또는 발명의 "실시형태"에 대한 언급은 첨부된 청구범위에 의해 나타나는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 예시적인 실시예를 제공하고자 한 것이다.
본 명세서와 첨부된 청구범위에 사용된 단수형들 ("a", "an" 및 "the")은 각각, 문맥상 명백하게 달리 의미하지 않는 한, 해당 단수형과 복수형을 모두 고려하고, 포함하며, 구체적으로 개시한다. 예를 들어, "단백질"에 대한 언급은 하나의 단백질 뿐만 아니라 다수 (예컨대, 2개 이상, 3개 이상 등)의 단백질을 고려하여 구체적으로 개시하는 것이다. 이와 유사하게, 복수의 지시대상의 사용은 그러한 지시대상의 복수를 꼭 필요로 하는 것은 아니지만, 문맥상 명백히 달리 의미하지 않는 한, 단일 지시대상 뿐만 아니라 복수의 그러한 지시대상을 고려하고, 포함하며, 구체적으로 개시하고/하거나 그를 뒷받침한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "~할 수 있다 (can 및 may)"라는 말은 의무적인 의미 (즉, 반드시 해야한다는 의미)보다는 허용적인 의미 (즉, ~할 가능성이 있다는 의미)로 사용된다. 추가로, "~를 포함하는", "~를 갖는", "~를 수반하는", "~를 함유하는", "~을 특징으로 하는"이라는 용어들과 이들의 변형태 (예: "~를 포함하다", "~을 가지다" 및 "~을 수반하다", "~을 포함하다" 등), 및 청구범위를 비롯하여 본원에 사용된 이와 유사한 용어들은 포괄적이고/이거나 개방형으로, "~을 포함하는" 및 그 변형태 (예컨대 "~을 포함하다")와 동일한 의미를 가지며, 예시로 언급하지 않은 추가의 구성요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.
"질환"이라는 용어는 당업자가 이해하는 바와 같이, 환자에게서 나타나거나 예상되는 임의의 장애, 질환, 손상 또는 병을 지칭한다. 이러한 질환의 징후는 질환전 증상, 징후 또는 마커를 비롯하여, 당업계에 공지된 바와 같은 초기, 중기 또는 말기 징후일 수 있다. 이러한 질환의 예상은, 과학적 또는 의학적 증거, 위험 평가 또는 단순한 우려나 두려움에 기초하였는지의 여부에 관계없이, 해당 질환에 대한 예측, 예상, 상정, 추정, 가정 및/또는 추측된 발병일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "환자"라는 용어는 "대상체"라는 용어와 동의어로서, 일반적으로 의료 전문가의 보살핌 하에 있는 임의의 동물을 가리키며, 상기 용어는 본원에 정의된 바와 같이, 특히 (i) (의사, 간호사 또는 의료 보조원 또는 자원봉사자의 관리 하에 있는) 인간 및 (ii) (수의사 또는 기타 수의학 전문가, 보조원 또는 자원봉사자의 관리 하에 있는) 인간이 아닌 동물, 예컨대 인간이 아닌 포유동물을 지칭한다.
"프로드러그"라는 용어는 생리학적 조건 하에 또는 가용매 분해에 의해 본원에 기재된 생체 활성 화합물 (예컨대, 화학식 I에 따른 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 의미하고자 한 것이다. 따라서, "프로드러그"라는 용어는 약제학적으로 허용가능한 생체 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 측면에서, 프로드러그는 대상체에게 투여될 때 비활성/저활성이거나 비활성/저활성일 수 있지만, 예를 들어 가수분해에 의해 생체 내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 서방출의 이점을 제공하는 경우가 있다 (예컨대, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 프로드러그에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 각 문헌의 전문은 구체적인 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 실시형태는 서로 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 함유하여 동위 원소로 표지된 화학식 I의 약제학적으로 허용가능한 모든 화합물들도 망라하고자 한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 각각 포함한다. 이러한 방사성 표지된 화합물들은, 예를 들어 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특성 분석함으로써, 해당 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는데 도움이 될 수 있다. 화학식 I에 따른 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들이 혼입이 용이하고 즉시 이용가능한 검출 수단이라는 점에서 이러한 목적으로 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로 인해 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있기 때문에, 일부 상황들에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 이용한 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 기존에 사용했던 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 하기에 기재한 제조 및 실시예의 것들과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 실시형태들은 개시된 화합물의 생체내 대사 산물도 포함할 수 있다. 이러한 산물들은, 예를 들어 주로 효소적 과정에 기인한, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태들은 본 발명의 화합물의 대사 산물이 생성되기에 충분한 시간 동안 해당 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 산물들은 통상적으로, 랫트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물에게, 또는 인간에게, 검출가능한 용량으로 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 투여하여 대사가 일어나도록 충분한 시간을 허용하는 단계, 및 이의 전환 산물을 소변, 혈액 또는 기타 생체 샘플로부터 분리하는 단계에 의해 확인된다.
"담체, 희석제 및/또는 부형제"와 "약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제"라는 용어(들)로는, 제한없이, 미국식품의약국에 의해 인간 또는 가축에 대한 사용이 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다.
염이라고 하면, "산 부가염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 산 부가염"을 포함할 수 있고, 이는 생물학적으로나 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기의 생물학적 효능과 특성들을 유지하는 염을 지칭하며, 이에 제한되지는 않지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 및 이에 제한되지는 않지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄판산, 캄퍼-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산 , 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레인산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루타민산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 같은 유기산으로 형성된다.
염은 "염기 부가염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염기 부가염"을 포함할 수 있으며, 이는 생물학적으로나 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 산의 생물학적 효능과 특성들을 유지하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민의 염 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성하는 경우가 있다. 본원에 사용된 "용매화물"이라는 용어는 하나 이상의 용매 분자와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물의 분자를 포함하는 응집체를 가리킨다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 다르게는, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 실시형태는 일수화물, 이수화물, 반수화물 (hemihydrate), 세스퀴수화물 (sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등을 비롯한 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서도 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 실시형태는 진정 용매화물일 수 있는 한편, 그 밖의 다른 경우에 본 발명의 화합물은 외래성 물만을 보유할 수 있거나, 또는 물과 일부 외래성 용매의 혼합물일 수도 있다.
"약제학적 조성물"은 포유동물, 예컨대 인간에게 생체 활성 화합물을 전달하기 위한 본 발명의 화합물과 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질에는 그에 대한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제들이 모두 포함된다.
"포유동물"은 인간과, 실험실 동물 및 가정용 애완동물 (예컨대, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축, 및 야생 동물 등과 같은 비가축 동물들을 모두 포함한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"이란 본 발명의 화합물을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여할 때 포유동물, 바람직하게는 인간의 사이클린-의존성 키나제 (CDK)의 과발현과 관련된 질병의, 하기 정의된 바와 같은, 치료를 수행하기에 충분한 해당 화합물의 양을 가리킨다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 해당 화합물, 해당 질환과 그의 중증도, 투여 방식 및 치료할 포유동물의 나이에 따라 달라지겠지만, 당업계의 숙련자라면 누구나 자신의 고유한 지식과 본 발명의 내용을 고려하여 일상적으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"라는 말은 관심대상 질병 또는 질환이 있는 포유동물, 바람직하게는 인간의 해당 관심대상 질병 또는 질환에 대한 치료를 망라하며, 다음을 포함한다:
(i) 특히, 포유동물이 질환에 걸릴 소인은 있으나 아직은 해당 질환에 걸리지 않은 경우에, 상기 포유동물에서 해당 질병 또는 질환이 발생하는 것을 방지하는 것;
(ii) 질병 또는 질환을 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것;
(iii) 질병 또는 질환을 완화하는 것, 즉 질병 또는 질환의 퇴행을 유발하는 것; 또는
(iv) 질병 또는 질환으로 인한 증상을 완화하는 것, 즉 기저 질병 또는 질환을 해결하지 않고 통증을 완화하는 것. 본 명세서에서 사용된 "질병" 및 "질환"이라는 용어들은 서로 교환하여 사용될 수 있거나, 또는 특정 질병 또는 상태가 공지된 원인 물질을 갖지 않아서 (그래서 병인학이 아직 해결되지 않음), 그에 따라 하나의 질병으로 인식되지는 않지만, 임상의에 의해 정도의 차이는 있더라도 구체적인 일련의 증상들이 확인된 바 있는 바람직하지 않은 질환 또는 증후군으로만 인식된다는 점에서는 다를 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학구조의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체들 뿐만 아니라, 이들의 라세미 형태와 광학적으로 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 중간체 (chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 각각의 거울상 이성질체들의 제조/분리를 위한 통상의 기법으로는, 광학적으로 순수한 적절한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄성 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 해당 화합물들은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 하고자 한다. 이와 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태들도 포함하고자 한다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 이루어지기는 하지만 호환될 수 없는 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 가리킨다. 본 발명의 실시형태는 다양한 입체이성질체들과 이들의 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이미지인 2개의 입체이성질체를 의미하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자 중의 한 원자로부터 동일한 분자 중의 또 다른 원자로 양성자가 이동한 것을 가리킨다. 본 발명의 실시형태는 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
번잡함을 피하기 위해, 본 발명은 수치 값의 목록 또는 범위를 언급할 수 있다. 그러나, 이러한 수치 값의 목록이나 범위 (예컨대, ~ 초과, ~ 미만, 최대 ~, 적어도 ~, 및/또는 약 특정값 및/또는 언급된 두값 사이)가 개시 또는 언급되는 경우, 개시된 값 또는 해당 값의 목록 또는 범위 내에 속하는 임의의 특정 값 또는 해당 값의 범위도 마찬가지로 본원에 구체적으로 개시되어 고려된다.
더 쉽게 이해할 수 있도록, 가능한 경우라면, 유사한 참조부호 (즉, 성분 및/또는 구성요소의 유사한 명칭)를 사용하여 본 발명의 서로 다른 실시형태에 공통적인 유사한 구성요소들을 지정하였다. 이와 유사하게, 유사한 구성요소 또는 유사한 기능을 갖는 성분들은 가능한 경우라면 유사한 참조 지정부호가 제공될 것이다. 본원에서는 예시적인 실시형태를 설명하기 위해 구체적인 언어가 사용될 것이다. 그렇지만, 그로써 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 오히려, 예시적인 실시형태들을 설명하기 위해 사용된 언어는 단지 예시적인 것일 뿐이지, (이러한 언어가 본원에서 필수적인 것으로 명백하게 기재되지 않는 한) 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
상세한 설명을 섹션들로 분리하였으나, 각 섹션 내의 섹션 제목과 목차들은 구성 목적만을 위한 것일 뿐이지, 독립적으로 된 상세한 설명 및 실시형태이고자 한 것이거나, 또는 상세한 설명이나 청구항의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 오히려, 상세한 설명 내의 각 섹션의 내용들은, 한 섹션의 구성요소들이 다른 섹션과 관련이 있고/있거나 다른 섹션에 정보를 제공할 수 있는, 집합적인 전체로서 읽어서 이해하고자 한다. 따라서, 한 섹션 내에서 구체적으로 개시된 실시형태들은 동일 및/또는 유사한 제품, 방법 및/또는 용어를 갖는 또 다른 섹션의 추가적 및/또는 대안적 실시형태들과 관련될 수 있고/있거나 그의 역할을 할 수도 있다.
신장 기능을 개선하고, 세포에서 히스톤 데아세틸라제를 억제하며, 신장 전구 세포를 확장하고/하거나, 시험관내, 생체외 또는 생체내 (환자에서) 세포에서 신장 복구를 촉진하는데 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 상기 화합물을 환자에게 전달하기 위한 조성물 및 의약도 제공된다. 또한, 신장 기능을 개선하고, 세포에서 히스톤 데아세틸라제를 억제하며, 신장 전구 세포를 확장하고/하거나, 시험관내, 생체외 또는 생체내 (환자에서) 세포에서 신장 복구를 촉진하는 방법으로서, 환자의 신장 기능을 개선하고, 세포에서 히스톤 데아세틸라제를 억제하며, 신장 전구 세포를 확장하고/하거나, 세포에서 신장 복구를 촉진하는데 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 상기 세포와 접촉시키거나 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법도 제공된다. 따라서, 시험관내 (생체외 포함) 또는 생체내 (환자내) 방법이 제공된다. 화합물의 효능에 대해서는 아래에 설명하였다.
화합물
본 발명의 실시형태는 PTBA의 프로드러그를 포함한다. 본 발명의 예시적인 실시형태들은 하기 화학식 I에 따른 화합물:
[화학식 I]
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다양한 실시형태에서, R1은 O 또는 NH이다. 일부 실시형태에서, R1은 O이다. 일부 실시형태에서, R1은 NH이다.
일부 실시형태에서, R2는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 CH3이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 알킬, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 중 하나 이상이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 아릴, 페닐 또는 벤질이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 카르복실 (COOH)이 아니다. 일부 실시형태에서, R2는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 중 하나 이상이 아니다.
다양한 실시형태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬; 또는 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필이고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환 암모늄,
-X-R7 - 여기서, X는 분지형 또는 비분지형 C1-C3 알킬이고, R7은 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘, 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 가장 바람직하게는 4-N-메틸피페라진이고, 바람직하게는 X가 (CH2)2, 또는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환 암모늄 또는 4차 암모늄)인 경우, 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민인 경우, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환된 암모늄임 -,
-(CR8R9)z-R10 - 여기서, Z는 1-3의 정수이고, 각 R8은 독립적으로 H 또는 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R9는 독립적으로 H, 하이드록실 (OH), 카르복실 (COOH), 아미노 (NH2)로부터 선택되거나, 또는 R10과 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고, 각 R10은 독립적으로
아민, 바람직하게는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)아민,
선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 아민, 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페라진 또는 4-N-메틸-1-1-피페라진,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, N-에탄올아민 또는 1-아미노에탄올,알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 에탄디올,
카르복실 (COOH),
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 N-펜탄아미드, N-헥산아미드, 또는 1-아미드, 보다 바람직하게는 2,6-디아미노-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-1-아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-C(=O)NH-R11 - 여기서, R11은 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-NHC(=O)-R12 - 여기서, R12는 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
R9와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성함;으로 이루어진 군으로부터 선택됨 -, 또는
-(CR13R14)z-R15 - 여기서, 각 R13은 H이고, 각 R14는 H, CH3, 카르복실 (COOH), 에탄올 (CH2OH)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 2-에탄올, 아민 또는 알킬아민이며, 바람직하게는 프로필아민, 카르복실산이고, 바람직하게는 에탄산 또는 프로판산이며, Z는 1-3의 정수이고, R15는 카르복실 (-COOH), 아미노 (-NH2) 또는 아미드이며, 바람직하게는 1-아미드이고, 보다 바람직하게는 N-치환된-1-아미드 (또는 N-치환된 카르복스아미드) (-CONH-R16, 여기서 R16은 치환된 알킬이고, 바람직하게는 1,3-디카르복시프로판임), 1-(1-카르복시)부티르산 또는 부탄디오익산, 1-카르복시-2-펜탄산 또는 펜탄디오익산이며, 바람직하게는 2-펜탄디오익산, 또는 2-(3-아미노프로필)에탄산임 -.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬; 또는 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 더욱 바람직하게는 부탄디오익산 또는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필이고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환 암모늄, 또는
-X-R7 - 여기서, X는 분지형 또는 비분지형 C1-C3 알킬이고, R7은 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘, 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 가장 바람직하게는 4-N-메틸피페라진이고, 바람직하게는 X가 (CH2)2, 또는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환 암모늄 또는 4차 암모늄)인 경우, 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민인 경우, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환된 암모늄임 -.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 더욱 바람직하게는 부탄디오익산 또는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 (CR8R9)z-R10이고, 여기서:
Z는 1-3의 정수이고,
각 R8은 독립적으로 H 또는 CH3이고,
각 R9는 H, 하이드록실 (OH), 카르복실 (COOH), 아미노 (NH2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10과 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고,
각 R10은 독립적으로
아민, 바람직하게는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)아민,
선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 아민, 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페라진 또는 4-N-메틸-1-1-피페라진,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, N-에탄올아민 또는 1-아미노에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 에탄디올,
카르복실 (COOH),
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 N-펜탄아미드, N-헥산아미드, 또는 1-아미드, 보다 바람직하게는 2,6-디아미노-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-1-아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-C(=O)NH-R11 - 여기서, R11은 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-NHC(=O)-R12 - 여기서, R12는 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
R9와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성함;으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 화학식 Ia-Ip로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 (CR17R18)2-R19이고, 여기서 각 R17은 H이며, 각 R18은 독립적으로 H 또는 CH3이고; R19는 N(CH3)Y이며, 여기서 Y는 2-3의 정수이다.
일부 실시형태에서, R1이 O인 경우라면, R2는 (CH2)2-R19이고, R19는 N(CH3)3이다.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환 암모늄.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
카르복실산 또는 디카르복실산, 바람직하게는 펜탄산, 부탄디오익산 또는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 2-(6-아미노)-펜탄산, 2-부탄디오익산 또는 2-부탄디오익산, 또는 2-펜탄디오익산 또는 2-펜탄디오익산, 및
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 에탄아미드, 보다 더 바람직하게는 치환된 2-에탄아미드, 보다 더 바람직하게는 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(2-카르복시에틸)-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 2-카르복시메틸-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 또는 2-(하이드록시메틸)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-부탄디오익산, 2-펜탄디오익산, 또는 2-(5-아미노)-펜탄산, 및
2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(2-카르복시에틸)-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 2-카르복시메틸-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 또는 2-(하이드록시메틸)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 (CR13R14)z-R15이고, 여기서
각 R13은 H이며;
각 R14는, 독립적으로, H, CH3, 카르복실 (COOH), 에탄올 (CH2OH)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 2-에탄올, 아민 또는 알킬아민이며, 바람직하게는 프로필아민, 카르복실산이고, 바람직하게는 에탄산 또는 프로판산이며,
Z는 1-3의 정수이고,
R15는 카르복실 (-COOH), 아미노 (-NH2) 또는 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 1-아미드이고, 보다 바람직하게는 N-치환된-1-아미드 (또는 N-치환된 카르복스아미드) (-CONH-R16, 여기서 R16은 치환된 알킬, 바람직하게는 1,3-디카르복시프로판임), 1-(1-카르복시)부티르산 또는 부탄디오익산, 1-카르복시-2-펜탄산 또는 펜탄디오익산, 바람직하게는 2-펜탄디오익산, 또는 2-(3-아미노프로필)에탄산이다.
일부 실시형태에서, R1이 NH인 경우라면, R2는 화학식 Iq-Ix로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 표 1의 화합물 1-24 중 하나일 수 있다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 유리 염기 또는 산 형태로 전환시킬 수 있다.
조성물 및 의약
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물 또는 의약으로 투여하는 것은, 유사한 효용성을 제공하는 제제의 임의의 허용된 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 실시형태의 약제학적 조성물 또는 의약은, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 적절한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있으며, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 조제물, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 또는 의약을 투여하는 통상적인 경로로는, 제한 없이, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 구강, 직장, 질 및 비강을 포함한다. 본원에 사용된 "비경구"라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약은 그 안에 함유된 활성 성분들이 해당 조성물 또는 의약을 환자에게 투여시 생체 이용가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물 또는 의약은 하나 이상의 용량 단위의 형태를 취하는데, 이때 예를 들어 정제는 단일 투약 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 용량 단위를 담을 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 당업자에게 자명할 것이지만; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물 또는 의약은, 어떤 경우라도, 본 발명의 교시에 따른 관심대상 질병 또는 질환의 치료를 위한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다.
본 발명의 일부 실시형태들의 약제학적 조성물 또는 의약은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)은 미립자이므로, 해당 조성물 또는 의약은, 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)은 액체일 수 있으며, 조성물은, 예를 들어 경구용 시럽, 주사용 액체, 또는 예를 들어 흡입 또는 흡입 투여에 유용한 에어로졸일 수도 있다.
경구 투여용의 경우, 약제학적 조성물 또는 의약은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 이때 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태들이 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물 또는 의약으로서, 해당 약제학적 조성물 또는 의약은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물 또는 의약은 통상적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제; 알긴산, 알긴산나트륨, Primogel, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아린산마그네슘 또는 Sterotex와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 박하, 살리실산메틸 또는 오렌지 향료와 같은 향미제; 및 착색제.
약제학적 조성물 또는 의약이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질들 이외에도, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물 또는 의약은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 두가지 예로서 경구 투여용 또는 주사 전달용일 수 있다. 경구 투여용의 경우, 바람직한 조성물 또는 의약은, 본 발명의 화합물 이외에, 하나 이상의 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제를 함유한다. 주사 투여용 조성물 또는 의약에는 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태의 액체 약제학적 조성물 및 의약은, 이들이 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태인지의 여부에 관계없이, 하기의 보조제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장성 조절제. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다회 용량의 바이알에 동봉될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사용 약제학적 조성물 또는 의약은 바람직하게는 멸균되어 있다.
비경구 또는 경구 투여용으로 의도한 본 발명의 특정 실시형태의 액체 약제학적 조성물 또는 의약은 적절한 용량이 얻어지도록 본 발명의 화합물의 양을 함유해야 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약은 국소 투여를 위한 것일 수 있는데, 이 경우 담체는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 적절히 포함할 수 있다. 상기 베이스는, 예를 들어 하기들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예컨대 물 및 알코올, 유화제 및 안정화제. 증점제는 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 또는 의약에 존재할 수 있다. 경피 투여용의 경우, 조성물 또는 의약은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시형태의 약제학적 조성물 또는 의약은, 예를 들어 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 좌약의 형태인 직장 투여용일 수 있다. 직장 투여용 조성물 또는 의약은 적절한 비자극성 부형제로서 유성 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 염기에는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약의 실시형태들은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 의약은 활성 성분들 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질들은 일반적으로 불활성이며, 예를 들어 당, 셸락 및 기타 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 다르게는, 활성 성분들을 젤라틴 캡슐 안에 넣을 수도 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 일부 실시형태의 약제학적 조성물 또는 의약은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 돕는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 능력에 작용할 수 있는 적절한 제제들로는 단일클론 또는 다중클론 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태의 약제학적 조성물 또는 의약은 에어로졸로서 투여될 수 있는 용량 단위로 이루어질 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드 특성을 갖는 시스템으로부터 가압 패키지로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템들을 의미하는데 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스에 의해, 또는 활성 성분들을 분배하는 적절한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2상 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요 용기, 활성제, 밸브, 하위 용기 등을 포함하는데, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 당업자라면 누구나 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약은 약학 분야에 익히 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 투여용 약제학적 조성물 또는 의약은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 조합해 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진하기 위해 계면활성제를 첨가할 수도 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진하기 위해 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료적 유효량으로 투여되는데, 이러한 치료적 유효량은 사용된 구체적인 화합물의 활성; 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식과 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정 장애 또는 질환의 중증도; 및 치료 중인 대상체를 비롯한 다양한 요인들에 따라 다를 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체는, 하나 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수도 있다. 이러한 병용 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제를 함유하는 약제학적 단일 투여 제형의 투여 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물과 각 활성제를 자체의 개별 약제학적 투여 제형으로 투여하는 것도 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 다른 활성제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제들을 별도의 경구 투여 제형으로 투여할 수도 있다. 별도의 투여 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 활성제들은 필수적으로 동일 시간대에, 즉 동시에, 또는 시차를 두어 개별적으로, 즉 순차적으로 투여할 수 있고; 병용 요법은 이러한 모든 요법들을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약에 제공되는 화학식 I의 화합물의 농도는 해당 약제학적 조성물 또는 의약 중 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약에 제공되는 화학식 I의 화합물의 농도는 해당 약제학적 조성물 또는 의약 중 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약에 제공되는 화학식 I의 화합물의 농도는 해당 약제학적 조성물 또는 의약 중 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위 내이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약에 제공되는 화학식 I의 화합물의 농도는 해당 약제학적 조성물 또는 의약 중 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v 범위 내이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약에 제공되는 화학식 I의 화합물의 양은 해당 약제학적 조성물 또는 의약 중 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약에 제공되는 화학식 I의 화합물의 양은 해당 약제학적 조성물 또는 의약 중 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g 초과이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 의약에 제공되는 화학식 I의 화합물의 양은 해당 약제학적 조성물 또는 의약 중 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g 또는 1-3 g의 범위이다.
화학적 합성
모든 화학 물질, 시약 및 용매들은 Enamine, Sigma-Aldrich 및 Fisher Scientific과 같은 제품 판매 회사로부터 입수하였다. 표시된 반응 온도는 반응조의 온도를 나타내는 한편, 실온 (rt)은 25℃이다. 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)는 뒷면이 유리인 실리카 플레이트 (20×20 cm, pH = 5, MF254)로 수행하였다. 발색은 254 nm UV 램프를 사용하여 수행하였다. 1H 스펙트럼은 언급된 바와 같이 DMSO-d6 또는 시판되는 다른 중수소화 용매 중 샘플 용액을 사용하여 400 MHz 분광계 상에 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란을 표준으로 사용하여 ppm 단위로 기록한다. 데이터는 다음과 같이 기록한다: 화학적 이동, 양성자 수, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, b = 광역, m = 다중선). 모든 신규 화합물들은 1H-NMR 및 질량 분광법 (MS)으로 특징을 분석하였다.
실시예 1. 1-에틸피페리딘-4-일 4-(페닐설파닐)부타노에이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 1-에틸-4-피페리디놀 (0.993 g, 7.68 mmol) 및 트리에틸아민 (1.46 mL, 10.48 mmol)의 용액을 불활성 대기 하의 둥근 바닥 플라스크에서 제조하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 디클로로메탄 (20 mL) 중 페닐티오부타노일 클로라이드 (1.500 g, 6.99 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 증류수 (20 mL)를 첨가하여 상기 혼합물을 후처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3×20 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 건조시킨 후 (Na2SO4) 감압 하에 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 화합물 1을 TFA 염으로서 수득하였다 (0.268 g, 9.1%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.20 (t, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.99 (q, 3H), 3.10 (m, 3H), 3.44 (dd, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 9.57 (br s, 1H). m/z 308 [M+H]+.
실시예 2. 1,4-디메틸피페리딘-4-일 4-(페닐설파닐)부타노에이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 1,4-디메틸-4-피페리디놀 (0.993 g, 7.68 mmol), 트리에틸아민 (1.46 mL, 10.48 mmol)의 용액을 불활성 대기 하의 둥근 바닥 플라스크에서 제조하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 디클로로메탄 (20 mL) 중 페닐티오부타노일 클로라이드 (1.500 g, 6.99 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 증류수 (20 mL)를 첨가하여 상기 혼합물을 후처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3×20 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 건조시킨 후 (Na2SO4) 감압 하에 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 화합물 2를 TFA 염으로서 수득하였다 (0.612 g, 20.8%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.38 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.87 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (m, 4H). m/z 308 [M+H]+.
실시예 3: 2-(디메틸아미노)에틸 4-(페닐설파닐)부타노에이트
페닐티오부탄산 (30 g, 152.8 mmol)과 N,N-디메틸에탄올아민 (15 g, 168 mmol)을 CH2Cl2 (300 mL)에 용해시켰다. 상기 교반된 용액을 얼음조로 냉각시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (1.86 g, 15.28 mmol)과 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (31.52 g, 152.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 온도를 서서히 실온으로 올리고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 출발 물질 소진된 후, 물 (300 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2×200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 최종 생성물인 화합물 3을 섬광 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민)로 정제하였다 (10.1 g, 24.7%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.80 (m, 2H). m/z 268 [M+H]+.
실시예 4: N,N,N-트리메틸-2-{[4-(페닐설파닐)부타노일]옥시}에탄-1-아미늄 클로라이드
페닐티오부탄산 (24 g, 122.28 mmol, 1 당량)과 염화콜린 (18.78 g, 134.5 mmol, 1.1 당량)을 CH2Cl2 (240 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음조로 냉각시키고, 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘 (1.494 g, 12.22 mmol, 0.1 당량)과 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (25.23 g, 122.28 mmol, 1 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 온도를 서서히 실온으로 올리고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 출발 물질 소진된 후, 물 (250 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 수층을 분리하고 CH2Cl2 (200 mL)로 세척한 후 물을 증발시켰다. 최종 생성물인 화합물 22를 섬광 크로마토그래피 (아세토니트릴:물)로 정제하여 10.3 g (29.8%)을 수득하였다. 염화물 함량: 0.048 g의 최종 화합물을 30 ml의 용액 (2-프로판올:물 1:2)에 용해시키고, 0.10058 n AgNO3으로 적정하였다. 당량점 (1.55 ml)은 Eosin 지시약으로 고정하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.11 (s, 9H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H). m/z 282 [M+]
실시예 5: 추가적인 예시 화합물
예시 화합물 1-24의 목록을 도 1에 제시하였다. 화합물 4-21과 23-24를 상기 화합물 1, 2, 3 및 22와 유사한 방법을 통해 제조 및 정제하고, 적절한 알코올 또는 아민, 또는 보호된 형태를 사용하여 PTBA 또는 상응하는 산 염화물에 커플링시킨 다음, 필요하다면 탈보호하였다. 화합물들은 1H NMR, HPLC 및 MS로 특징을 분석하였다.
실시예 6: 동역학적 용해도의 측정
100% DMSO 희석액 중의 시험 화합물의 20 mM 저장 농축액을, 2% 최종 DMSO를 사용하여 인산염 완충 식염수 pH 7.4 (138 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM K-포스페이트)에서 이중으로 400 mM의 이론적 농도로 제조하였다. PBS 중 실험 화합물 희석액을 항온 진탕기에서 25℃로 2시간 동안 추가로 평형화시킨 다음, 진공 매니폴드를 사용하여 HTS 필터 플레이트를 통해 여과시켰다. 측정 전에, 시험 화합물의 여액을 2% DMSO를 포함하는 아세토니트릴로 2배 희석하였다.
그와 병행하여, 50% 아세토니트릴/PBS 중의 화합물 희석액을 2% 최종 DMSO를 사용하여 0 pM (공시험), 10 ㎛, 25 ㎛, 50 ㎛, 100 ㎛ 및 200 ㎛의 이론적 농도로 제조하여 보정 곡선을 생성하였다. 적절한 분석 성능을 조절하기 위한 참조 화합물로서 온단세트론을 사용하였다. 각 샘플 200 μl를 96-웰 플레이트로 옮기고 5 nm 스텝으로 200-550 nm 범위에서 측정하였다.
전용 마이크로소프트 엑셀 계산 스크립터를 사용하여 PBS 여액의 화합물 농도를 계산하였다. 계산에 적절한 흡광도 파장은 흡광도 최대값 (0 - 3 OD 범위 내의 최소 및 최대 농도 지점에 대한 절대 흡광도 단위값)을 기준으로 하여 각 화합물에 대하여 수동으로 선택하였다. 각각의 최종 데이터 세트들은 작업자에 의해 추가로 육안으로 평가하였고, 각 보정 곡선에 대해 적합도 (R2)를 계산하였다. 상기 분석의 유효 범위는 약 2-400 ㎛이었고, 해당 범위의 상한에 가까운 값을 내는 화합물들은 실제 용해도가 더 클 수 있다.
본 발명의 화합물 (프로드러그)은 활성 카르복실산인 PTBA를 생체내에서 방출하도록 설계된다. 본 발명의 화합물에 대하여, 혈장 안정성은 시험관 내에서 시험하였고, 시간 경과에 따른 프로드러그의 소실과 PTBA의 출현을 입증하기 위해 생체 내에서 시험하였다.
실시예 7: 혈장 안정성 연구
혈장 안정성 연구는 다양한 종의 혈장에서 수행하였다. 예를 들어, 화합물 22의 안정성은 HPLC-MS/MS를 사용하여 120분에 걸쳐 5개의 시점에서 랫트, 개 및 인간 혈장에서 평가하였다.
모든 측정은 진공 탈기 장치, 구배 펌프, 역상 컬럼, 컬럼 오븐 및 자동샘플주입기를 포함하는 Shimadzu HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 상기 HPLC 시스템은 탠덤 질량 분석기 API 3000 (PE Sciex)과 결합되어 있다. TurboIonSpray 이온 공급원의 양이온 모드와 음이온 모드를 모두 사용하였다. 데이터 수집과 분석은 Analyst 1.5.2 소프트웨어 (PE Sciex)를 사용하여 수행하였다. 항온배양은 각각 70 μL씩 5개의 분취량 (각 시점에 대해 하나씩)에서 2회 수행하였다. 시험 화합물 (1 mM, 최종 DMSO 농도 1%)들을 100 rpm로 진탕하면서 37℃로 항온처리하였다. 120분간 5개의 시점을 분석하였다. 420 μL의 아세토니트릴-물 혼합물 (90:10)을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 5500 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장 단백질을 침전시켰다. 상청액을 탠덤 질량 분석기와 결합된 HPLC 시스템으로 분석하였다. 혈장에서 항온배양 후 남아있는 시험 화합물의 백분율과 반감기 (T1/2)를 계산하였다.
도 2-4는 각각 랫트, 개 및 인간에서 시간 경과에 따른 예시 화합물 22의 혈장 안정성을 도시한 것이다.
추가의 실험들은 활성제인 PTBA의 출현을 평가하면서, 혈장 샘플로부터 프로드러그의 소실을 측정하였다 (도 5-6 참조). 프로드러그를 원숭이 혈장에서 항온배양하고, HPLC-MS/MS를 사용하여 하나의 대사산물인 PTBA의 반정량적 측정과 함께 프로드러그의 수준을 측정하였다. 모든 측정은 진공 탈기 장치, 구배 펌프, 역상 컬럼, 컬럼 오븐 및 자동샘플주입기를 포함하는 Shimadzu Prominence HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 상기 HPLC 시스템은 탠덤 질량 분석기 API 3000 (PE Sciex)과 결합되어 있다. TurboIonSpray 이온 공급원의 양이온 모드와 음이온 모드를 모두 사용하였다. 데이터 수집과 분석은 Analyst 1.5.2 소프트웨어 (PE Sciex)를 사용하여 수행하였다. 항온배양은 각각 70 μL씩 다수의 분취량 (각 시점에 대해 하나씩)에서 2회 수행하였다. 시험 화합물 (1 mM, 최종 DMSO 농도 1%)들을 100 rpm로 진탕하면서 37℃로 항온처리하였다. 120분간에 걸쳐 3-5개의 시점을 분석하였다. 420 μL의 아세토니트릴-물 혼합물 (90:10, 정지 용액)을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 5500 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장 단백질을 침전시켰다. 상청액을 탠덤 질량 분석기와 결합된 HPLC 시스템으로 분석하였다. 혈장 내 일부 프로드러그의 급속한 분해로 인해, 해당 화합물을 정지 용액과 혈장의 혼합물에 첨가하여 "진정한 0 (제로) 시점"을 설정하였다 (정지 용액 이전에 화합물과 혈장이 직접적인 접촉이 없음). 예를 들어, 화합물 22를 원숭이 혈장에서 항온배양하고, 화합물 22의 소실과 PTBA의 출현을 평가하였다.
도 5는 시간 경과에 따른 원숭이 혈장에 잔류하는 예시 화합물 22의 백분율을 도시한 것이다. 도 6은 화합물 22 투여 후 시간 경과에 따른 원숭이 혈장에서의 PTBA 수준을 도시한 것이다.
실시예 8: 랫트 약물 동태 연구
본 발명의 화합물을 랫트 PK 연구에서 본 발명의 화합물을 평가하여 i.v. 주사 후 생체내 PTBA의 방출을 측정하였다 (도 7 참조).
일반적으로, 비히클은 주사용 캡티솔 (Captisol)-식염수-물 (20%:40%:40%, v/v/v)이었다. 제제를 제조하기 위해, 화합물을 필요 부피의 20% 캡티솔 용액 (캡티솔은 주사용 식염수-물의 혼합물 (1:1, v/v)에 미리 용해시킴)에 용해시켜, 1분간 볼텍싱한 후, 40℃에서 1분간 초음파 처리하였다. 생성된 용액은 투명하였다. 실제 제제의 뱃치는 생체 내 연구 30분 전에 준비하였다. 연구 설계, 동물 선택, 취급 및 처리는 모두 CRO의 PK 연구 프로토콜과 동물실험윤리위원회 지침에 따랐다. 동물 처리와 혈장 샘플 준비는 CRO의 동물 실험실 직원이 수행하였다. 수컷 Wistar 랫트를 연구에 사용하였다. 모든 동물은 투약 전 16시간 동안 절식시켰다. 일반적으로, 본 약물 동태 연구를 위해 7개의 시점 (투약 전 (0), 5, 15, 30, 60, 120 및 480분) 및 정맥내 (IV) 투여 경로를 설정하였다. 화합물 처리 그룹에는 3마리의 동물이 포함되었다. 왼쪽 측면 꼬리 정맥에 카테터를 배치하기 5분 전에 리도카인 용액 (7 mg/kg)을 피하 투여하였다. 카테터는 500-IU/ml의 헤파린으로 플러싱하였다. 시험 화합물 제제를 오른쪽 측면 정맥에 주사하였다. K3EDTA를 함유하고 있는 튜브에 꼬리 정맥으로부터 혈액 수집을 수행하였다. 즉시 혈장 샘플을 준비하고, 급속 냉동하여 차후 분석까지 -70℃로 보관하였다. 혈장 샘플의 분석은 CRO의 생물 분석 실험실 직원이 수행하였다. 프로드러그 시험 화합물과 PTBA의 농도는 고성능 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석법 (HPLC-MS/MS), 2개의 등용매 펌프 LC-10ADvp로 이루어진 Shimadzu HPLC 시스템, 자동샘플주입기 SIL-20AC, 서브-컨트롤러 FCV-14AH 및 탈기 장치 DGU-14A를 사용하여 측정하였다. 전자 분무 (ESI) 인터페이스가 있는 AB Sciex (캐나다)의 API 3000 (삼중 사극자) 장비를 사용하여 질량 분광 분석을 수행하였다. 데이터 수집과 시스템 제어는 Analyst 1.5.2 소프트웨어 (AB Sciex, 캐나다)를 사용하여 수행하였다.
프로드러그 시험 화합물에 대한 크로마토그래피 조건:
컬럼: Discovery HS C18 (50×2.1 mm, 5 ㎛)
이동상 A: 아세토니트릴 : 물 : 포름산 = 50 : 950 : 1
이동상 B: 아세토니트릴 : 포름산 = 100 : 0.1
선형 구배: 0분 12% B, 1.00분 90% B, 1.15분 90% B, 1.16분 12% B, 2.7분 정지
용출 속도: 400 μL/분. 전환 밸브는 1.3분에서 1.8분까지 흐름을 검출기로 유도하였다.
컬럼 온도: 30℃
MS/MS 검출:
스캔 유형: 포지티브 MRM, 이온 공급원: Turbo spray, 이온화 모드: ESI
가스 분무: 15 L/분, 커튼 가스: 8 L/분, 충돌 가스: 4 L/분
이온스프레이 전압: 5000 V, 온도: 400℃
PTBA에 대한 크로마토그래피 조건:
컬럼: Hypersil BDS C8 (50×2.1 mm, 3 ㎛)
이동상 A: 아세토니트릴 : 물 : 포름산 = 50 : 950 : 1
이동상 B: 아세토니트릴 : 포름산 = 100 : 0.1
선형 구배: 0분 17% B, 1.40분 100% B, 1.41분 17% B, 2.6분 정지용출 속도: 400 μL/분. 전환 밸브는 1.45분에서 1.95분까지 흐름을 검출기로 유도하였다.
컬럼 온도: 30℃
MS/MS 검출:
스캔 유형: 네거티브 MRM, 이온 공급원: Turbo spray, 이온화 모드: ESI
가스 분무: 15 L/분, 커튼 가스: 8 L/분, 충돌 가스: 4 L/분
이온스프레이 전압: -4200V, 온도: 400℃
예시 화합물 22를 3마리의 랫트에게 2 mg/kg i.v.로 투여하였다. 도 7a는 프로드러그 (화합물 22)와 PTBA의 농도 시간 프로파일을 나타낸 것이다.
예시 화합물 17을 3마리의 랫트에게 2 mg/kg i.v.로 투여하였다. 도 7b는 프로드러그 (화합물 17)와 PTBA의 농도 시간 프로파일을 나타낸 것이다.
예시 화합물 1을 3마리의 랫트에게 2 mg/kg i.v.로 투여하였다. 도 7c는 프로드러그 (화합물 1)와 PTBA의 농도 시간 프로파일을 나타낸 것이다.
예시 화합물 15를 5마리의 랫트에게 6 mg/kg i.v.로 투여하였다. 도 7d는 프로드러그 (화합물 15)와 PTBA의 농도 시간 프로파일을 나타낸 것이다.
실시예 9: 쥐과 AKI 모델에서의 생체 내 효능
본 연구의 목적은 급성 신장 손상에 대한 (마우스) 모델에서 시험 화합물(들)의 효능을 조사하려는 것이었다. 구체적으로, 본 연구는 시스플라틴으로 유발된 급성 신장 손상 (CI-AKI) 마우스 모델에서 시험 화합물(들)의 효능을 조사하였다. 예를 들어, CI-AKI 모델에서 마우스의 병리학 전개에 대하여, 4개의 서로 다른 치료 요법에서 연속 7일간 50 mg/kg의 용량으로 매일 반복한 화합물 22의 복강내 (IP) 투여의 효과를 평가하였다. 우레아 (BUN)에 대한 혈청 분석은 시스플라틴 투여 후 5일째와 12일째에 수행하였다. 각 개별 동물에 대한 초기 (0일) 체중의 비율 감소로서의 그룹당 평균 체중 손실은 연구 기간 내내 매일 계산하였다.
연구 설계, 동물 선택, 취급 및 처리는 모두 CRO의 연구 프로토콜과 동물실험윤리위원회 지침에 따랐다. 동물 처리와 혈청 샘플 준비는 CRO의 동물 실험실 직원이 수행하였다. 11-14주령의 암컷 C57BL/6J 마우스 100마리를 체중에 따라 무작위로 분류하여 각각 20마리씩 5개의 그룹으로 나누었다. 체중 범위는 16.9 내지 22.5 g이었으며, 모든 그룹들 간의 평균 체중은 19.54 g (SD = 1.04; CV = 5.3%)이다. 각 마우스들을 연구 0일째에 11 mg/kg 용량의 시스플라틴으로 IP 투여 경로를 통해 단일 용량으로 처리하였다. 그룹 2와 4의 마우스들은 각각 연구 2일째 또는 0일째부터 시작하여 연속 7일간 24시간 간격으로 50 mg/kg 용량의 화합물 22로 반복 처리하였다. 그룹 3과 5의 마우스들은 각각 연구 2일째 또는 0일째부터 시작하여 연속 7일간 1일 2회 (매일 오전 9시 및 오후 6시 주사) 50 mg/kg 용량의 화합물 22로 반복 처리하였다. 그룹 1의 마우스들은 최종 희생 때까지 시스플라틴 주사 후 처리되지 않은 상태로 유지하였다.
급성 신장 손상을 유도하기 위해, 공장 제조된 1 mg/ml의 주입 용액으로 희석 없이 11 mg/kg의 용량에 대해 11 ml/kg의 주입 부피로 시스플라틴을 투여하였다. 화합물 22에 대한 제제 비히클은 캡티솔-생리식염수-주사용수 (20%:40%:40%, w/v/v)였다. 갓 제조한 제제만 각 투여에 사용하였으며; 각각의 실제 제제 뱃치들은 투여 직전에 준비하였다. 실제 제제들은 주사 전 0.2 ㎛의 셀룰로스 아세테이트 주사기 필터를 사용하여 멸균 여과시켰다. 시험 화합물의 투여 부피는 체중 1 kg당 5 ml였다. 실제 제제들은 깨끗한 투명 용액으로 투여되었다. 복강내 (IP) 투여 경로를 연구에 사용하였다. 우레아 (BUN)는 제조사의 지침에 따라 시판 키트를 사용하여 혈청에서 측정하였다. 본 방법의 원리는 우레아가 우레아와 H2O 사이에 H+의 전달을 촉진하는 능력이다. 이 반응의 생성물은 NH4 + 및 CO3 2-이다. λ=340 nm에서 흡광도 변화율은 우레아 농도에 비례한다. 재현성: CV=5.75 %.
시스플라틴 투여 후 1-4일 이내에 모든 그룹의 마우스에서 현저한 평균 체중의 점진적 감소가 관찰되었다. 평균 체중의 점진적인 회복은, 연구 5일째부터 시작하여 G2-G3, 연구 7일째부터 시작하여 G4-G5의 화합물 22로 처리된 마우스에서 관찰되었다. G1의 마우스들은 전반적으로 체중 회복이 상당히 미약하였다. 우레아의 평균 수준은 시스플라틴 주사 후 5일째에 G1에 비해 화합물 22 처리 그룹 (G2-G5)에서 현저히 낮았다.
도 8. 연구 5일째와 12일째에 C57B1/6J 암컷 마우스 혈청의 우레아 수준 (그룹당 평균 ± SE, %). 11 mg/kg 용량의 시스플라틴을 0일째에 모든 마우스들에게 IP 투여하였다. G2, G3, G4 및 G5 그룹의 마우스들을 연구 2-8일째 (D2-8) 또는 0-6일째 (D0-6)에 1일 1회 또는 2회 화합물 22로 반복 처리하였다. G1과 비교한 차이 유의성 수준 (ANOVA): * p<0.05, ** p0.01.
도 9a-9b. 연구 기간 동안 생존했던 마우스들의 체중 손실 (그룹당 평균 ± SE, %). 0일째의 초기 체중에 대하여 서로 다른 날짜에 체중 손실을 측정하였다. 11 mg/kg 용량의 시스플라틴을 0일째에 모든 마우스들에게 IP 투여하였다. (도 9a) 연구 2-8일째 (D2-8) 또는 (도 9b) 연구 0-6일째 (D0-6)에 G2, G3, G4 및 G5 그룹의 마우스들을 화합물 22로 1일 1회 또는 2회 반복 처리하였다. 이원 ANOVA 및 터키 (Tukey) 사후 분석에 의해 G1에 대하여 통계적으로 유의한 차이를 결정하였는데, 이는 각각 G2 또는 G4에 대해서는 *로 표시하거나, 또는 G3 또는 G5에 대해서는 
로 표시하였다.
실시예 10: 랫트 AKI 모델에서의 생체 내 효능
본 연구의 목적은 스프라그 돌리 수컷 랫트에서 허혈-재관류로 유도한 급성 신장 손상 (IRI-AKI) 모델에서 시험 화합물의 효능을 조사하는 것이었다. IRI-AKI 모델은 실험 동물에서 양측 신장 폐색을 적용하여 개발되었다. 폐색 기간은 똑같이 60분이었다. 예를 들어, IRI-AKI에 노출시킨 랫트에 있어서 병리 역학에 대한 10 mg/kg의 화합물 22의 7일간의 정맥내 (IV) 반복 투여의 효과를 평가하였다. 연구 기간 동안 연속 8일간 매일 동물의 사망률과 독성에 대한 임상적 징후를 관찰하였다. 크레아티닌에 대한 혈청 분석은 허혈-재관류 수술 하루 전, 수술 후 24시간, 및 IRI-AKI 개입 후 3일, 5일 및 7일째에 수행하였다.
연구 설계, 동물 선택, 취급 및 처리는 모두 CRO의 연구 프로토콜과 동물실험윤리위원회 지침에 따랐다. 동물 처리와 혈청 샘플 준비는 CRO의 동물 실험실 직원이 수행하였다. 11 내지 14주령의 수컷 스프라그 돌리 랫트 28마리를 체중에 따라 무작위 배정하였다.모든 실험 동물들을 수술적 개입에 앞서 체중 1 kg당 40 mg의 테라졸 (Telazol)과 체중 1 kg당 7 mg/kg의 자일라진 (Xylazine)으로 마취시켰다. 급성 신장 손상 모델은 양측 신장 폐색을 수행하여 만들었다. (두 신장 모두의) 신장 혈관을 60분간 결찰기로 클램핑하였다. 결찰 후 신장을 제거하여 재관류를 관찰하였다. 60분간의 폐색 동안, 신장은 실질 기관이 탈수되고 동결되는 것을 방지하기 위해 랫트의 체강 안에 두었다. 수술 시간 동안 내내, 동물들을 난방한 플랫폼에 놓고 호흡 패턴을 관찰하였다. 수술 후 탈수를 방지하기 위해, 동물에게 2 ml의 식염수를 복강내 주사하였다.
화합물 22에 대한 제제는 캡티솔-생리식염수-주사용수 (20%:40%:40%, w/v/v)였다. 화합물들에 대한 제제 비히클은 캡티솔-생리식염수-주사용수 (20%:40%:40%, w/v/v)였다. 실제 제제들은 주사 전 0.2 ㎛의 셀룰로스 아세테이트 주사기 필터를 사용하여 멸균 여과시켰다. 모든 화합물들에 대한 연구에서 정맥내 (IV) 투여 경로를 사용하였다. 제제를 각 동물들에게 (5분간) 천천히 주사하였다. 각각의 실제 제제 뱃치는 투여 직전에 준비하였다. 실제 제제들은 모든 화합물의 모든 용량에 대해 깨끗한 투명 용액으로 투여되었다. 시험 화합물과 비히클의 투여 부피는 체중 1 kg당 5 ml였다.
크레아티닌은 단백질 제거 없이 변형된 자페의 방법 (Modified Jaffe's method)을 사용하여 측정하였다. 알칼리성 용액에서 피크르산염을 크레아티닌과 반응시켜 황적색의 2,4,6-트리니트로사이클로헥사디에네이트를 형성한다. 색상 강도는 크레아티닌 농도에 비례한다. 재현성: CV=6.1 %.
60분간 양측 신장 폐색에 노출시키고 화합물 22로 처리한 실험 동물의 크레아티닌 수준은 비히클 처리 그룹에 비해 IRI 후 3일째에 크게 감소하였다.
도 10. 신장 허혈 및 화합물 22의 7일간의 반복 IV 투여 후 스프라그 돌리 수컷 랫트의 혈청 내 크레아티닌 값. 값은 그룹당 8-14마리의 평균 ± SEM으로 나타낸다. 유의한 차이는 이원 ANOVA에 의해 측정하였고, 개별적 비교는 **로 표시한 본페로니 (Bonferroni)의 분석에 의해 수행하였다.
실시예 11: 쥐과 AKI 모델에서의 생체 내 효능
본 연구의 목적은 마우스에서 시스플라틴으로 유도한 급성 신장 손상 (CI-AKI) 모델에서 시험 화합물의 효능을 조사하는 것이었다. 예를 들어, CI-AKI 모델에서 마우스의 병리학 전개에 대하여, 연속 7일간 50 mg/kg의 용량으로 매일 반복한 화합물 3의 복강내 (IP) 투여의 효과를 평가하였다. 우레아 (BUN)에 대한 혈청 분석은 시스플라틴 투여 후 5일째와 9일째에 수행하였다. 각 개별 동물에 대한 초기 (0일) 체중의 비율 감소로서의 그룹당 평균 체중 손실은 연구 기간 내내 매일 계산하였다.
연구 설계, 동물 선택, 취급 및 처리는 모두 CRO의 연구 프로토콜과 동물실험윤리위원회 지침에 따랐다. 동물 처리와 혈청 샘플 준비는 CRO의 동물 실험실 직원이 수행하였다. 9-12주령의 암컷 C57BL/6J 마우스 60마리를 체중에 따라 무작위로 분류하여 각각 30마리씩 2개의 그룹으로 나누었다. 체중 범위는 13.9 내지 22.0 g이었으며, 모든 그룹들 간의 평균 체중은 17.75 g (SD = 1.30; CV = 7.3%)이다. 각 마우스들을 연구 0일째에 11 mg/kg 용량의 시스플라틴으로 IP 투여 경로를 통해 단일 용량으로 처리하였다. 그룹 2의 마우스들은 각각 연구 2일째부터 시작하여 연속 7일간 24시간 간격으로 50 mg/kg 용량의 화합물 3으로 반복 처리하였다. 그룹 1의 마우스들은 최종 희생 때까지 시스플라틴 주사 후 처리되지 않은 상태로 유지하였다.
공장 제조된 1 mg/ml의 주입 용액으로 희석 없이 11 mg/kg의 용량에 대해 11 ml/kg의 주입 부피로 시스플라틴을 투여하였다. 화합물 3에 대한 제제 비히클은 캡티솔-생리식염수-주사용수 (20%:40%:40%, w/v/v)였다. 갓 제조한 제제만 각 투여에 사용하였으며; 각각의 실제 제제 뱃치들은 투여 직전에 준비하였다. 실제 제제들은 주사 전 0.2 ㎛의 셀룰로스 아세테이트 주사기 필터를 사용하여 멸균 여과시켰다. 시험 화합물의 투여 부피는 체중 1 kg당 5 ml였다. 실제 제제들은 깨끗한 투명 용액으로 투여되었다. 복강내 (IP) 투여 경로를 연구에 사용하였다. 우레아 (BUN)는 제조사의 지침에 따라 시판 키트를 사용하여 혈청에서 측정하였다. 본 방법의 원리는 우레아가 우레아와 H2O 간의 이동을 촉진하는 능력이다. 이 반응의 생성물은 NH4 + 및 CO3 2-이다. λ=340 nm에서 흡광도 변화율은 우레아 농도에 비례한다. 재현성: CV=5.75 %. 크레아티닌은 단백질 제거 없이 변형된 자페의 방법을 사용하여 측정하였다. 알칼리성 용액에서 피크르산염을 크레아티닌과 반응시켜 황적색의 2,4,6-트리니트로사이클로헥사디에네이트를 형성한다. 색상 강도는 크레아티닌 농도에 비례한다. 재현성: CV=6.1 %.
시스플라틴 투여 후 1-5일 이내에 모든 그룹의 마우스에서 현저한 평균 체중의 점진적 감소가 관찰되었다. 평균 체중의 점진적인 회복은 연구 6일째부터 시작하여 G2의 화합물 3으로 처리한 마우스에서 관찰되었다. G1의 마우스들은 전반적으로 체중 회복이 상당히 미약하였다. 우레아 및 크레아티닌의 평균 수준은 시스플라틴 주사 후 5일째에 G1에 비해 화합물 3 처리 그룹에서 현저히 낮았다.
도 11. 연구 동안 C57B1/6J 암컷 마우스 혈청의 우레아 수준 (그룹당 평균 ± SE, %). 11 mg/kg 용량의 시스플라틴을 0일째에 모든 마우스들에게 IP 투여하였다. G1 또는 G2의 마우스들을 2-9일째에 24시간 간격으로 각각 비히클 또는 화합물 3으로 반복 처리하였다. 통계적 유의성은 ANOVA (p<0.05)에 이어 본페로니의 다중 비교 시험에 의해 결정하였다. ** p<0.01.
도 12. 연구 동안 C57B1/6J 암컷 마우스 혈청의 크레아티닌 수준 (그룹당 평균 ± SE, %). 11 mg/kg 용량의 시스플라틴을 0일째에 모든 마우스들에게 IP 투여하였다. G1 또는 G2의 마우스들을 2-9일째에 24시간 간격으로 각각 비히클 또는 화합물 3으로 반복 처리하였다. 통계적 유의성은 ANOVA (p<0.05)에 이어 본페로니의 다중 비교 시험에 의해 결정하였다. ** p<0.05.
도 13. 연구에서 마우스들의 체중 손실 (그룹당 평균 ± SE, %). 0일째의 초기 체중에 대하여 서로 다른 날짜에 체중 손실을 측정하였다. 11 mg/kg 용량의 시스플라틴을 0일째에 모든 마우스들에게 IP 투여하였다. G1 또는 G2의 마우스들을 2-9일째에 24시간 간격으로 각각 비히클 또는 화합물 3으로 반복 처리하였다. 통계적 유의성은 ANOVA (p<0.05)에 이어 본페로니의 다중 비교 시험에 의해 결정하였다. ** p<0.05.
결론
전술한 상세한 설명이 예시적인 특정 실시형태들을 언급하였으나, 본 발명은 그 개념 또는 본질적인 특징들을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태들로도 구현될 수 있다. 따라서, 기술된 실시형태들은 모든 측면에서 예시적인 것으로만 간주되어야지, 제한적인 것은 아니다. 예를 들어, 본원에 기술되고/되거나 예시된 본 발명의 특징들에 대한 다양한 치환, 변경 및/또는 변형과, 본원에 기술되고/되거나 예시된 원리의 추가적인 응용은, 관련 기술 분야의 숙련자 및 본 발명의 소유자에게 이루어질 수 있으며, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 개념과 범위를 벗어나지 않으면서 상기 기술되고/되거나 예시된 실시형태들에 대해서 이루어질 수 있다. 이러한 치환, 변경 및/또는 변형은 본 개시내용의 범위 내인 것으로 고려될 것이다.
따라서, 본 발명의 범위는 전술한 상세한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타난다. 청구범위에 언급된 한정사항들은 전술한 상세한 설명에 기술된 특정 실시예들에 한정되는 것이 아니라 해당 청구범위에 사용된 언어에 기초하여 광범위하게 해석되어야 하며, 이러한 실시예들은 배타적이지 않고 완전하지 않은 것으로 해석되어야 한다. 청구 범위와 균등한 의미와 범위 내에 있는 모든 변경들은 그 범위 내에 포함될 것이다.
또한, 특정 실시형태들의 다양한 특징들이 본 발명의 다른 실시형태들과 양립가능하고, 그와 조합될 수 있으며, 거기에 포함될 수 있고/있거나 거기에 통합될 수 있음도 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시형태에 따른 시스템, 방법 및/또는 제품들은 본원에 개시 및/또는 기술된 다른 실시형태들에 기술된 특징들을 포함하거나, 통합하거나 또는 다르게는 구성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시형태에 대한 구체적인 특징들의 개시가 해당 특정 실시형태에 대한 상기 특징들의 응용이나 또는 포함하는 것을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
또한, 어떠한 특징이 특정 실시형태에서 필요로 하는 것으로 설명되어 있지 않는 한, 다양한 실시형태들에서 기술된 특징들은 선택적일 수 있고, 본 발명의 다른 실시형태들에 포함되지 않을 수도 있다. 더욱이, 어떠한 특징이 그 조합에 있어서 또 다른 특징을 필요로 하는 것으로 설명되어 있지 않는 한, 본원의 임의의 특징은 본원에 개시된 동일하거나 상이한 실시형태의 임의의 다른 특징과 조합될 수도 있다. 특정 실시형태에서는 해당 특징들이 선택적일 수 있지만, 이러한 실시형태들에 해당 특징들이 포함되는 경우, 이들은 본 발명에 기술된 바와 같은 특정한 구성을 갖는 것이 필요할 수 있음도 알 수 있을 것이다.
이와 마찬가지로, 본원에 기술되고/되거나 청구범위에 언급된 임의의 방법 또는 공정에 언급된 임의의 단계들은 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있으며, (명시적으로나 암묵적으로) 달리 언급하지 않는 한, 반드시 기술되고/되거나 언급된 순서로 한정되는 것은 아니다. 그러나, 이러한 단계들은 본 발명의 특정 실시형태에서 특정한 순서 또는 임의의 적절한 순서로 수행하는 것이 요구될 수도 있다.
나아가, 예시적인 실시형태들의 측면을 모호하게 하는 것을 피하기 위해, 예시적 시스템, 방법, 제품 등의 익히 알려진 다양한 측면들은 본원에 특별히 상세하게 기술하지는 않는다. 그러나, 그러한 측면들도 본원에서 고려된다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I에 따른 4-(페닐티오)부탄산 (PTBA)의 화합물 또는 프로드러그, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 O 또는 NH이고;
R2는,
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬; 또는 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필이고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드, 또는
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환 암모늄,
-X-R7 - 여기서, X는 분지형 또는 비분지형 C1-C3 알킬이고, R7은 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬 또는 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 (고리) 치환체로 1-4 (고리) 위치에서 선택적으로 치환된, 4-7원 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로-듀얼사이클로알킬 (일명, 아자스피로알킬), 바람직하게는 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘, 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 4-N-메틸피페라진, 가장 바람직하게는 4-N-메틸피페라진이고, 바람직하게는 X가 (CH2)2, 또는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환 암모늄 또는 4차 암모늄)인 경우, 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민인 경우, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 삼치환된 암모늄임 -,
-(CR8R9)z-R10 - 여기서, Z는 1-3의 정수이고, 각 R8은 독립적으로 H 또는 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 R9는 독립적으로 H, 하이드록실 (OH), 카르복실 (COOH), 아미노 (NH2)로부터 선택되거나, 또는 R10과 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고, 각 R10은 독립적으로
아민, 바람직하게는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)아민;
선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 아민, 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페라진 또는 4-N-메틸-1-1-피페라진;
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, N-에탄올아민 또는 1-아미노에탄올;
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올;
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 에탄디올;
카르복실 (COOH);
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 N-펜탄아미드, N-헥산아미드, 또는 1-아미드, 보다 바람직하게는 2,6-디아미노-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-1-아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-C(=O)NH-R11 - 여기서, R11은 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-NHC(=O)-R12 - 여기서, R12는 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드; 또는
R9와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성함;으로 이루어진 군으로부터 선택됨 -, 또는
-(CR13R14)z-R15 - 여기서, 각 R13은 H이고, 각 R14는 H, CH3, 카르복실 (COOH), 에탄올 (CH2OH)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 2-에탄올, 아민 또는 알킬아민이며, 바람직하게는 프로필아민, 카르복실산이고, 바람직하게는 에탄산 또는 프로판산이며, Z는 1-3의 정수이고, R15는 카르복실 (-COOH), 아미노 (-NH2) 또는 아미드이며, 바람직하게는 1-아미드이고, 보다 바람직하게는 N-치환된-1-아미드 (또는 N-치환된 카르복스아미드) (-CONH-R16, 여기서 R16은 치환된 알킬이고, 바람직하게는 1,3-디카르복시프로판임), 1-(1-카르복시)부티르산 또는 부탄디오익산, 1-카르복시-2-펜탄산 또는 펜탄디오익산이며, 바람직하게는 2-펜탄디오익산, 또는 2-(3-아미노프로필)에탄산임 - 로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R2가 H, 알킬, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸, 아릴, 페닐, 벤질, 카르복실 (COOH), 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올이 아닌 것인, 화합물 또는 프로드러그.
- 제1항에 있어서,
R1이 O인 경우, R2가
(a) 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
(b) 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-(1,4-디메틸)피페리딘, 4-N-메틸-2-에틸-1N-피페라진, 3-피롤리딘, 또는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄,
(c) N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
(d) 2-에톡시에탄올, 2,3-프로판디올,
(e) 2-부탄디오익산, 및
(f) 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르복실)-2-아미노-프로판아미드
로부터 선택되고,
R1이 NH인 경우, R2가
(a) 2-부탄디오익산, 2-펜탄디오익산, 또는 2-(5-아미노)-펜탄산, 및
(b) 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(2-카르복시에틸)-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 2-카르복시메틸-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 또는 2-(하이드록시메틸)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드
로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그. - 제1항에 있어서, R1이 O이고; R2는 (CR8R9)z-R10인 것인, 화합물 또는 프로드러그:
상기 R2에서,
Z는 1-3의 정수이고;
각 R8은 독립적으로 H 또는 CH3이며;
각 R9는 H, 하이드록실 (OH), 카르복실 (COOH), 아미노 (NH2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10과 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하고,
각 R10은 독립적으로
아민, 바람직하게는 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)아민;
선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 아민, 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 6원 헤테로사이클릭 아민, 보다 더 바람직하게는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 4-N-메틸피페라진 또는 4-N-메틸-1-피페라진;
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, N-에탄올아민 또는 1-아미노에탄올;
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올;
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 에탄디올;
카르복실 (COOH);
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 N-펜탄아미드, N-헥산아미드, 또는 1-아미드, 보다 바람직하게는 2,6-디아미노-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-1-아미드이거나, 또는 상기 아미드는:
-C(=O)NH-R11 - 여기서, R11은 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-NHC(=O)-R12 - 여기서 R12는 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드; 또는
R9와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬 (또는 헤테로-듀얼사이클로알킬), 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 보다 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-6원 헤테로사이클릭 아민 또는 7원 아자스피로알킬, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3-N-피롤리딘, 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는 비치환된 3-N-피롤리딘 또는 C-1, N-4, 또는 C-1과 N-4에서 치환된, 치환된 4-N-피페리딘 또는 4-N-피페라진, 보다 더 바람직하게는, 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-N-1,4-메틸피페리딘, 또는 4-N-메틸-1-피페라진, 또는 치환 또는 비치환된 아자스피로헵틸, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로헵틸 또는 아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-아자스피로[3.3]헵틸, 보다 더 바람직하게는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵틸을 형성함;으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R1이 O이고; R2가
치환 또는 비치환된 아민, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 3차 아민 또는 4차 아민 (삼치환된 암모늄 또는 4차 암모늄), 보다 바람직하게는 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬, 바람직하게는 하나 이상의 고리 위치에서 C1-C2 알킬로 선택적으로 치환된, 5-7원 헤테로사이클릭 아민 또는 아자스피로알킬,
알칸올아민, 바람직하게는 에탄올아민, 보다 바람직하게는 N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
알콕시알코올, 바람직하게는 알콕시 에탄올 또는 에톡시 알코올, 보다 바람직하게는 2-에톡시에탄올,
폴리올, 바람직하게는 디올, 보다 바람직하게는 프로판디올, 보다 더 바람직하게는 2,3-프로판디올,
카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 부탄디오익산, 더욱 바람직하게는 부탄디오익산 또는 부탄디오익산,
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 N-에틸-N-아미드, N-프로필-N-아미드, 또는 2-아미노-프로판아미드, 보다 더 바람직하게는 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르보일)-2-아미노-프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 상기 아미드는:
-R3-C(=O)NH-R4 - 여기서, R3은 치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 에틸, 보다 바람직하게는 아미노 에틸, 보다 더 바람직하게는 2-아미노 에틸이고, R4는 카르복실산, 바람직하게는 디카르복실산, 보다 바람직하게는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 펜탄디오익산 또는 펜탄디오익산임 -, 또는
-R5-NHC(=O)-R6 - 여기서, R5는 치환된 알킬, 에틸 또는 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 치환된 알킬, 바람직하게는 1-아미노-2-메틸프로판 또는 1,5-디아미노펜탄임 - 을 포함하는 아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그. - 제1항에 있어서, R1이 O이고; R2가
(a) 1-(N,N-디메틸)에탄아민, 1-(1-메틸-N,N-디메틸)에탄아민, 또는 1-(N,N,N-트리메틸)에탄아민,
(b) 4-N-메틸피페리딘, 4-N-에틸피페리딘, 4-(1,4-디메틸)피페리딘, 4-N-메틸-2-에틸-1N-피페라진, 3-피롤리딘 또는 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄,
(c) N-에틸에탄올아민 또는 2-(에틸아미노)에탄올,
(d) 2-에톡시에탄올, 2,3-프로판디올,
(e) 2-부탄디오익산, 또는
(f) 2,6-디아미노-N-에틸-N-헥산아미드, 2-아미노-3-메틸-N-프로필-N-부탄아미드, 또는 N-(1,3-디카르복실)-2-아미노-프로판아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그. - 제1항에 있어서, R1이 O이고; R2가 하기 화학식 Ia-Ip로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그:
- 제1항에 있어서, R1이 NH이고; R2가 (CR13R14)z-R15인 것인, 화합물 또는 프로드러그:
상기 R2에서,
Z는 1-3의 정수이고,
각 R13은 H이며;
각 R14는, 독립적으로, H, CH3, 카르복실 (COOH), 에탄올 (CH2OH)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 2-에탄올, 아민 또는 알킬아민이며, 바람직하게는 프로필아민, 카르복실산이고, 바람직하게는 에탄산 또는 프로판산이며,
R15는 카르복실 (-COOH), 아미노 (-NH2) 또는 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 바람직하게는 1-아미드이고, 보다 바람직하게는 N-치환된-1-아미드 (또는 N-치환된 카르복스아미드) (-CONH-R16, 여기서 R16은 치환된 알킬, 바람직하게는 1,3-디카르복시프로판임), 1-(1-카르복시)부티르산 또는 부탄디오익산, 1-카르복시-2-펜탄산 또는 펜탄디오익산, 바람직하게는 2-펜탄디오익산, 또는 2-(3-아미노프로필)에탄산이다. - 제1항에 있어서, R1이 NH이고; R2가
분지형 또는 비분지형의 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 하이드록시, 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각 치환체로 1-5 위치에서 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형의, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킬, 아민, 아미드, 아세틸, 알데하이드, 알콕시 (에테르), 에스테르, 카르보닐, 카르복실, 카르바메이트, 디올, 트리올, 및 삼치환 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그. - 제1항에 있어서, R1이 NH이고; R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그:
카르복실산 또는 디카르복실산, 바람직하게는 펜탄산, 부탄디오익산 또는 펜탄디오익산, 보다 더 바람직하게는 2-(6-아미노)-펜탄산, 2-부탄디오익산 또는 2-부탄디오익산, 또는 2-펜탄디오익산 또는 2-펜탄디오익산, 및
아미드, 바람직하게는 치환된 아미드, 보다 바람직하게는 치환된 에탄아미드, 보다 더 바람직하게는 치환된 2-에탄아미드, 보다 더 바람직하게는 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(2-카르복시에틸)-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 2-카르복시메틸-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 또는 2-(하이드록시메틸)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드. - 제1항에 있어서, R1이 NH이고; R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그:
2-부탄디오익산, 2-펜탄디오익산, 또는 2-(5-아미노)-펜탄산, 및
2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-부탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(3-아미노프로판)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드, 2-(2-카르복시에틸)-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 2-카르복시메틸-N-(2-(3-아미노프로판)-카르복시메틸)-2-에탄아미드, 또는 2-(하이드록시메틸)-N-2-펜탄디오익-2-에탄아미드. - 제1항에 있어서, R1이 NH이고; R2가 하기 화학식 Iq-Ix로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 프로드러그:
- 하기 화학식 I에 따른 4-(페닐티오)부탄산 (PTBA)의 화합물 또는 프로드러그, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 O이고;
R2는 (CR17R18)2-R19이고, 여기서 각 R17은 H이며, 각 R18은 독립적으로 H 또는 CH3이고; R19는 N(CH3)Y이며, 여기서 Y는 2-3의 정수이다. - 제13항에 있어서, R2가 (CH2)2이고, R19가 +N(CH3)3이며, 상기 화합물이 선택적으로, 적절한 음전하 카운터 이온 (W-), 바람직하게는 Cl-를 추가로 포함하는 것인, 화합물 또는 프로드러그.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 프로드러그; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 조성물.
- 포유동물에서 (i) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성 억제, (ii) 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 회복 향상, (iii) AKI 후 신장 손상 완화, 및/또는 (iv) AKI의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물이 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 프로드러그; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인, 조성물.
- HDAC 활성 억제를 통해 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 손상을 완화시키고/시키거나 신장 회복을 향상시킴으로써, 포유동물 대상체에서 AKI를 치료하는데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물이 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 프로드러그; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인, 조성물.
- 제15항의 조성물을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 포유동물에서 (i) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성 억제, (ii) 바람직하게는 HDAC 억제를 통해, 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 회복 향상, (iii) AKI 후 신장 손상 완화, 및/또는 (iv) AKI의 치료 방법으로서, 상기 방법이 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 급성 신장 손상을 앓았던 적이 있거나, 급성 신장 손상을 앓고 있는 것으로 의심되는 것인, 방법.
- HDAC 활성 억제를 통해 급성 신장 손상 (AKI) 후 신장 손상을 완화시키고/시키거나 신장 회복을 향상시킴으로써 포유동물 대상체에서 급성 신장 손상 (AKI)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 투여 14일 이내에 급성 신장 손상을 앓았던 적이 있거나, 급성 신장 손상을 앓고 있는 것으로 의심되는 포유동물 대상체에게 제15항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
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