JP2023506496A - 化合物及びα１－アンチトリプシン欠損症の治療のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（１）の５つのベンズアミド化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。化合物は、アルファ１－アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）の誘導剤であり得、疾患又は障害、例えばアルファ１－アンチトリプシン欠損症（Ａ１ＡＤ又はＡＡＴＤ）の治療において使用され得る。JPEG2023506496000013.jpg3277
Description
本発明は、ある特定のベンズアミド及びそれらの医療用途に関する。
α1－アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）は、肝臓により産生され、血液中に分泌されるセルピンスーパーファミリーのメンバーである。それは様々なセリンプロテアーゼ、特に好中球エラスターゼを阻害する。Ａ１ＡＴの血中レベルが低い場合、過度の好中球エラスターゼ活性が肺組織を分解して、呼吸器合併症、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を結果としてもたらす。
血液中のＡ１ＡＴの基準範囲は０．９～２．３ｇ／Ｌである。これよりも低いレベルは、Ａ１ＡＴをコードするＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子中の突然変異により引き起こされる遺伝的障害であるα1－アンチトリプシン欠損症（Ａ１ＡＤ又はＡＡＴＤ）に典型的である。ＡＡＴＤの最も一般的な原因であるＺ突然変異は、成熟タンパク質（Ｚ Ａ１ＡＴ）中の位置３４２に対応するＡ１ＡＴ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０１００９（Ａ１ＡＴ＿ＨＵＭＡＮ））の３６６位におけるグルタミン酸のリジンへの置換である。Ｚ突然変異はＡ１ＡＴのフォールディングに影響して、小さい比率のみがネイティブな／活性の状態を獲得するという結果をもたらす。残りの部分は、ミスフォールディングしたタンパク質としてクリアランスされるか、又は安定なポリマーとして肝臓中に蓄積する。ミスフォールディングの帰結として、Ｚ突然変異のホモ接合キャリア（ＺＺ）は、正常の１０～１５％であるＡ１ＡＴの血漿レベルを有して、ＣＯＰＤのキャリアとなる素因となる。肝細胞中のＺ Ａ１ＡＴポリマーの蓄積は、肝硬変、肝臓がん及び他の肝臓病理のキャリアとなる素因となる。
ＡＡＴＤの肺症状に対する現行の治療は、血液ドナーの血漿から調製されたＡ１ＡＴ濃縮物を使用する増強療法を伴う。ＵＳ ＦＤＡは、４つのＡ１ＡＴ製品：Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、Ｚｅｍａｉｒａ、Ｇｌａｓｓｉａ、及びＡｒａｌａｓｔの使用を承認している。投薬は週に１回の静脈内注入を介する。増強療法は、ＣＯＰＤの進行を緩慢化させることが実証されている。ＡＡＴＤの肝臓症状（例えば肝硬変及びがん）は、ステロイド及び肝臓移植を用いて治療される。肝臓症状の改善された治療に向けた研究アプローチとしては、Ｚ Ａ１ＡＴ重合の阻害及びオートファジーの活性化を通じたポリマーのクリアランスの増加が挙げられる。肺及び肝臓の両方の症状の改善された治療に向けた研究アプローチは、Ｚ Ａ１ＡＴのフォールディング及び分泌の改善に方向付けられている。
Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ （Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００， ９， １２７４－１２８１）は、Ａ１ＡＴのＸ線結晶構造を記載しており、Ｚ Ａ１ＡＴ重合に影響する剤を開発するための合理的な薬物設計のための潜在的な標的である５つのキャビティを同定している。
Ｐａｒｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ２７８， ３５， ３３０６０－３３０６６）は、Ｚ Ａ１ＡＴ重合に影響する剤を開発するための合理的な薬物設計のための潜在的な標的である単一のキャビティを更に定義している。
Ｋｎａｕｐｐ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１０， ３９６， ３７５－３８３）は、ビス－ＡＮＳ（４，４’－ジアニリノ－１，１’－ビナフチル－５，５’－ジスルホネート）は１：１の化学量論及び７００ｎＭのＫdでＺ Ａ１ＡＴに結合できるが野生型Ａ１ＡＴ（Ｍ）には結合できないことを示している。
Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．， ２００９， １３， ８Ｂ， ２３０４－２３１６）は、Ｚ Ａ１ＡＴ重合を阻害する、Ａｃ－ＴＴＡＩ－ＮＨ2を含めて、一連のペプチドを報告している。
Ｂｕｒｒｏｗｓ ｅｔ ａｌ （Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０００， ９７， ４， １７９６－１８０１）は、４－フェニル酪酸、グリセロール及びトリメチルアミンオキシドを含めて、一連の非選択的なシャペロンは、細胞上清及びマウスモデルにおいてＺ Ａ１ＡＴレベルを増加させることができることを示している。
Ｂｏｕｃｈｅｃａｒｅｉｌｈ ｅｔ ａｌ． （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１２， ２８７， ４５， ３８２６５－３８２７８）は、細胞からのＭ Ａ１ＡＴ及びＺ Ａ１ＡＴの両方の分泌を増加させるためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤、特にＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）の使用を記載している。
Ｂｅｒｔｈｅｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ （ＰＬＯＳ ＯＮＥ， Ｍａｙ １１， ２０１５）は、Ｓ－（４－ニトロベンジル）－６－チオグアノシンはインビトロでＺ Ａ１ＡＴ重合を予防できることを実証している。
Ｍａｌｌｙａ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００７， ５０， ２２， ５３５７－５３６３）は、一連のフェノール、例えばＮ－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－２，５－ジメチルチオフェン－３－スルホンアミドは、インビトロでＺ Ａ１ＡＴの重合を遮断できることを記載している。
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ（ＸＩＩＩｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ， Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ， ２０１２年９月２３日、及び７th Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ２０１４年４月１日）は、Ｚ Ａ１ＡＴ重合に影響する剤を開発するための合理的な薬物設計のための潜在的な標的であるＺ Ａ１ＡＴのＸ線結晶構造からのキャビティを議論した。
米国特許第８，４３６，０１３（Ｂ２）号明細書は、マイクロモル濃度範囲において細胞からのＺ Ａ１ＡＴの分泌を増加させることができる多様な構造物を開示している。
国際公開第０３／０６８２３０（Ａ１）号パンフレットは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼのモジュレーターとしての置換されたピリジノンを開示している。
国際公開第２００５／０１８５５７（Ａ２）号パンフレットは、悪化した又は調節されないｐ３８ ＭＡＰキナーゼ及び／又はＴＮＦ活性により引き起こされる疾患及び状態を治療するための置換されたピリジノンを開示している。
国際公開第２０１９／２４３８４１（Ａ１）号パンフレットは、アルファ－１－アンチトリプシンのモジュレーターとしてのオキソインドリン－４－カルボキサミド化合物、及びアルファ－１－アンチトリプシンと関連付けられる疾患の治療における使用を開示している。
国際公開第２０２０／０８１２５７（Ａ１）号パンフレットは、アルファ－１－アンチトリプシンのモジュレーターとしてのピロロ－インダゾリル－プロパン酸化合物を開示している。
米国特許出願公開第２０２０／０３６１９３９（Ａ１）号明細書は、アルファ－１－アンチトリプシンのモジュレーターとしての更なるピロロ－インダゾリル－プロパン酸化合物を開示している。
本発明の１つの態様によれば、式（１）
のオキソピリジニル化合物であって、式（１）中、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である、
・Ｒ1及びＲ2は、縮合して複素環を形成していてもよい、かつ
・Ｒ3及びＲ4は、縮合して炭素環を形成していてもよい、
かつ式（１）の化合物が、
・Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
である、化合物が提供される。
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である、
・Ｒ1及びＲ2は、縮合して複素環を形成していてもよい、かつ
・Ｒ3及びＲ4は、縮合して炭素環を形成していてもよい、
かつ式（１）の化合物が、
・Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
である、化合物が提供される。
本発明の化合物は驚くべきことに、野生型（Ｍ）Ａ１ＡＴ又はＡ１ＡＴのＳｉｉｙａｍａバリアントの分泌に対して効果を有することなく、正確にフォールディングされた、それゆえ活性の、Ｚ Ａ１ＡＴのレベルを増加させることにおいて高度に有効であることが示されることを見出した。
本発明の化合物は、医薬的に許容可能な塩形態又は結晶形態であってもよい。
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な有機又は無機単塩を指す。これは、無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）及びステアリン酸塩を含んでもよい。例示的な塩としてはまた、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸水素塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、エタンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。医薬的に許容可能な塩の他の例について、Ｇｏｕｌｄ （１９８６， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３３： ２０１－２１７）を参照することができる。
本発明の更なる態様によれば、本明細書に記載される発明の化合物及び医薬的に又は治療的に許容可能な賦形剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。
「医薬的に又は治療的に許容可能な賦形剤又は担体」という用語は、固体又は液体充填剤、希釈剤又は被包性物質であって、活性成分の有効性にも生物学的活性にも干渉せず、かつそれが投与される、ヒト又は動物のいずれかであってもよい宿主に対して毒性ではないものを指す。投与の特定の経路に依存して、様々な医薬的に許容可能な担体、例えば当業者に周知のものが使用されてもよい。非限定的な例としては、糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝化溶液、乳化剤、等張食塩水、並びにパイロジェン非含有水が挙げられる。
全ての好適な投与のモードが本発明にしたがって想定される。例えば、医薬の投与は、経口、皮下、直接的静脈内、緩慢静脈内注入、連続静脈内注入、静脈内若しくは硬膜外患者管理鎮痛法（ＰＣＡ及びＰＣＥＡ）、筋肉内、髄腔内、硬膜外、大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌ）、腹腔内、経皮、外用、経粘膜、頬側、舌下、経粘膜、吸入、鼻腔内、関節内（ｉｎｔｒａ－ａｔｒｉｃｕｌａｒ）、鼻腔内、直腸又は目の経路を介してもよい。医薬は、別々の投薬単位において製剤化されてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。
全ての好適な医薬的投薬形態が想定される。医薬の投与は、例えば、経口溶液及び懸濁液、錠剤、カプセル、ロゼンジ、起泡性錠剤、経粘膜フィルム、坐剤、頬側用製造物、経口粘膜保持性製造物、外用クリーム、軟膏、ゲル、フィルム及びパッチ、経皮パッチ、乱用防止製剤及び乱用抵抗性製剤、非経口的使用のための無菌溶液、懸濁液及びデポー、並びに同種のものの形態であってもよく、これらは即時放出、持続放出、遅延放出、制御放出、延長放出及び同種のものとして投与されてもよい。
本発明の別の態様は、疾患又は障害の治療用の医薬の製造における本明細書において定義される発明の化合物の使用である。
本発明の更なる態様は、Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての使用のための本発明の化合物である。
疾患又は障害の治療における使用のための本明細書において定義される発明の化合物が更に提供される。
本発明はまた、本明細書において定義される発明の化合物又は医薬組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、疾患又は障害を治療する方法を包含する。
本発明は更に、Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての本発明の化合物の使用を包含する。使用は疾患又は障害の治療におけるものであってもよい。追加的又は代替的に、使用はインビトロ、例えばインビトロアッセイにおけるものであってもよい。
本発明の関連する態様による治療のために好適な疾患又は障害は、Ａ１ＡＴの低い血漿レベルにより特徴付けられるもの、例えばＡＡＴＤである。
本明細書における数値範囲の使用は、該範囲内の全ての個々の整数並びに該与えられる範囲の最も広いスコープ内の上限及び下限の数の全ての組合せを本発明のスコープ内に含むことが明瞭に意図される。
本明細書において使用される場合、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語は、含む及びからなるの両方の意味として読まれるべきである。結果として、本発明が、化合物を「活性成分として含む医薬組成物」に関する場合、この表現は、他の活性成分が存在してもよい組成物及び定義されるような１つの活性成分のみからなる組成物の両方をカバーすることが意図される。
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する分野において当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。同様に、本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び全ての他の参考文献は（法的に許容可能な場合）、それらの全体が参照によって援用される。
本発明の特定の非限定的な実施例がこれより記載される。
実施例１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド
以下の逐次的な合成手順を使用してＮ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミドを調製した。
以下の逐次的な合成手順を使用してＮ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミドを調製した。
工程ａ － ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエートの合成
ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５ｇ、５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０．８５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ４－（ブロモメチル）ベンゾエート（１４．１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた黄色沈殿物を濾過により収集した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（３０％から５０％）で溶出させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエートを得た。ｍ／ｚ：２８５．１６（計算値２８５．１４）
工程ｂ － ４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）安息香酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエート（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７０ｍｌ）を緩徐に加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた油をジエチルエーテル（３００ｍｌ）と共に室温で２０分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）安息香酸を得た。ｍ／ｚ：２２９．０９（計算値２２９．０７）
工程ｃ － Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミドの合成
４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）安息香酸（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中、窒素下０℃で１０分間撹拌した。反応液を次に室温に温めた。トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の４％のメタノールで溶出させるシリカのカラムに流した。生成物含有画分を濃縮してＮ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミドを得た。
ｍ／ｚ：２５５．９６（計算値２５６．１２）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、６．４１（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、２．９５－２．８７（６Ｈ，ｂｒ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、６．４１（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、２．９５－２．８７（６Ｈ，ｂｒ）。
実施例２：Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド
工程ｃにおいてジメチルアミンの代わりにエチルメチルアミンを使用して同様にＮ－エチル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミドを調製した。
ｍ／ｚ：２７０．０１（計算値２７０．１４）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、６．４１（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、３．４２－３．１６（２Ｈ，ｂｒ）、２．９１－２．８３（３Ｈ，ｂｒ）、１．１０－１．０３（３Ｈ，ｂｒ）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、６．４１（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、３．４２－３．１６（２Ｈ，ｂｒ）、２．９１－２．８３（３Ｈ，ｂｒ）、１．１０－１．０３（３Ｈ，ｂｒ）
実施例３：Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド
工程ｃにおいてジメチルアミンの代わりにイソプロピルメチルアミンを使用して同様にＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミドを調製した。
ｍ／ｚ：２８４．０（計算値２８４．１５）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｄ）、６．４２（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、４．６７及び３．７６（１Ｈ，ｂｒ）、２．７８－２．６８（３Ｈ，ｂｒ）、１．０７（６Ｈ，ｂｒ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｄ）、６．４２（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、４．６７及び３．７６（１Ｈ，ｂｒ）、２．７８－２．６８（３Ｈ，ｂｒ）、１．０７（６Ｈ，ｂｒ）。
実施例４：Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド
工程ｃにおいてジメチルアミンの代わりにＮ－メチルベンジルアミンを使用して同様にＮ－ベンジル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミドを調製した。
ｍ／ｚ：３３２．１８（計算値３３２．１５）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８０（１Ｈ，ｂｒ）、７．４２－７．２９（９Ｈ，ｂｒ）、７．１６（１Ｈ，ｂｒ）、６．４１（１Ｈ，ｂｒ）、６．２４（１Ｈ，ｂｒ）、５．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８５－２．７９（３Ｈ，ｂｒ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８０（１Ｈ，ｂｒ）、７．４２－７．２９（９Ｈ，ｂｒ）、７．１６（１Ｈ，ｂｒ）、６．４１（１Ｈ，ｂｒ）、６．２４（１Ｈ，ｂｒ）、５．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８５－２．７９（３Ｈ，ｂｒ）。
実施例５：Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
工程ｃにおいてジメチルアミンの代わりに２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンを使用して同様にＮ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミドを調製した。
ｍ／ｚ：３２４．０７（計算値３２４．１１）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４６－７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．４２（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、４．４０．４．００（２Ｈ，ｂｒ）、３．００（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１（１Ｈ，ｄｄ）、７．４６－７．３２（５Ｈ，ｍ）、６．４２（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｔ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、４．４０．４．００（２Ｈ，ｂｒ）、３．００（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例６：ＨＥＫ－Ｚ細胞を使用したＡ１ＡＴ細胞分泌アッセイにおける本発明の化合物の活性
方法
ヒトＺ Ａ１ＡＴ遺伝子を安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓細胞株ＨＥＫ－Ｚ細胞を、９６ウェルプレート中にプレーティングし（３．０×１０5細胞／ｍｌ、２００μｌの培地／ウェル）、５％のＣＯ2を含有する加湿雰囲気中３７℃で一晩置いた。インキュベーション後に細胞を２００μｌの無血清培地で３回洗浄し、３７℃のインキュベーター中で４８ｈ、２００μｌの最終体積においてビヒクル、１０μＭのスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は本発明の化合物（１０、３３、１００及び３３３ｎＭの濃度）のいずれかを含有する無血清培地を使用して４連の処理で培地を置き換えた。インキュベーション工程の終わりに上清をウェルから除去し、１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離し、製造者の使用説明書の通りにＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ａ１／α1－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｕｏ ｓｅｔ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ１２６８）によりヒトＡ１ＡＴレベルについてアッセイした。
方法
ヒトＺ Ａ１ＡＴ遺伝子を安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓細胞株ＨＥＫ－Ｚ細胞を、９６ウェルプレート中にプレーティングし（３．０×１０5細胞／ｍｌ、２００μｌの培地／ウェル）、５％のＣＯ2を含有する加湿雰囲気中３７℃で一晩置いた。インキュベーション後に細胞を２００μｌの無血清培地で３回洗浄し、３７℃のインキュベーター中で４８ｈ、２００μｌの最終体積においてビヒクル、１０μＭのスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は本発明の化合物（１０、３３、１００及び３３３ｎＭの濃度）のいずれかを含有する無血清培地を使用して４連の処理で培地を置き換えた。インキュベーション工程の終わりに上清をウェルから除去し、１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離し、製造者の使用説明書の通りにＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ａ１／α1－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｕｏ ｓｅｔ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ１２６８）によりヒトＡ１ＡＴレベルについてアッセイした。
簡潔に述べれば、９６ウェルプレートをヒトＡ１ＡＴ捕捉抗体で、コーティングし（ストックからの１：１８０の希釈、１００μｌの最終体積／ウェル）、室温において一晩置いた。捕捉抗体を次に除去し、３００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中の０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で３回よく洗浄し、次に２００μｌの試薬希釈剤（ＰＢＳ中の２５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）を各ウェル中室温で１ｈインキュベートした。希釈された試料、標準品（１２５、２５０、５００、１０００、２０００、４０００及び８０００ｐｇ／ｍｌのＡ１ＡＴ）又はブランクを次に各ウェルに２連で加え、プレートをプレートシーラーでカバーし、室温で２ｈ静置した。試料インキュベーション工程の終わりに、試料を除去し、全てのウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌの検出抗体（ストックからの１：１８０の希釈）を各ウェルに加え、室温で更に２ｈインキュベートした。検出抗体とのインキュベーション後に、上清を除去し、ウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌのストレプトアビジン－ＨＲＰ溶液（ストックからの１：２００の希釈）を各ウェルに暗所で２０分間加えた。その後に、５０μｌの停止溶液（２Ｍ Ｈ2ＳＯ4）を加え、マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルからの５７０ｎｍのブランク減算と共に各ウェルの光学密度（ＯＤ）を４５０ｎｍで読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を使用して４パラメーターロジスティック曲線を構築し、標準曲線からの補間及び適切な希釈係数による乗算により各試料中のＡ１ＡＴ濃度を決定した。
結果
実施例１～５の化合物は３３ｎＭにおいてＨＥＫ－Ｚ細胞からのＺ Ａ１ＡＴの分泌を増加させることを表１のデータは示す。
実施例１～５の化合物は３３ｎＭにおいてＨＥＫ－Ｚ細胞からのＺ Ａ１ＡＴの分泌を増加させることを表１のデータは示す。
Claims (11)
- 式（１）
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル基である、
・Ｒ1及びＲ2は、縮合して複素環を形成していてもよい、
・Ｒ3及びＲ4は、縮合して炭素環を形成していてもよい、
かつ式（１）の前記化合物が、
・Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド又は
・Ｎ－メチル－４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンズアミド
である、化合物。 - 医薬的に許容可能な塩形態又は結晶形態の請求項１に記載の化合物。
- 請求項１又は２に記載の化合物及び医薬的に又は治療的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
- 疾患又は障害の治療用の医薬の製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
- 疾患又は障害の治療における使用のための請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての使用のための請求項１又は２に記載の化合物。
- 請求項１若しくは２に記載の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、疾患又は障害を治療する方法。
- 疾患又は障害の治療における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
- Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての請求項８に記載の使用。
- インビトロで行われる、請求項８又は９に記載の使用。
- 前記疾患又は障害がＡＡＴＤである、請求項４に記載の使用、請求項５に記載の使用のための化合物、請求項７に記載の治療方法、又は請求項８～１０のいずれか一項に記載の使用。
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