KR20230016703A - 듀테트라베나진을 포함하는 삼투성 제형 및 이의 사용 방법 - Google Patents

듀테트라베나진을 포함하는 삼투성 제형 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본원에서, 예컨대, 운동과다 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 듀테트라베나진을 함유하는 삼투성 제형이 제공된다. 제형은, 1일 1회 기준으로 대상체에게 경구 투여되는 경우, 연장된 기간에 걸쳐 치료 효능을 나타내는 활성제에 대한 유리한 약동학적 프로필을 제공한다.

Description

듀테트라베나진을 포함하는 삼투성 제형 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 63/037,369, 2020년 6월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/037,953 및 2020년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 63/044,451의 이익을 주장하며, 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 헌팅톤병, 지발성 운동이상증, 뚜렛 증후군, 레보도파 유발된 운동이상증 및 뇌성마비에서의 운동이상증과 같은 병태로부터 유래하는 운동과다 운동 장애를 치료하기 위한 삼투성 제형 및 이러한 제형의 사용 방법에 관한 것이다.
듀테트라베나진((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온)은 소포성 모노아민 수송체 유형 2(VMAT2)이다. 듀테트라베나진(알파-디히드로듀테트라베나진[α-deuHTBZ] 및 베타-디히드로듀테트라베나진[β-deuHTBZ]) (함께 "deuHTBZ"로 확인됨)으로부터 형성되는 생물학적 활성 대사산물은 VMAT2 결합의 강력한 억제제이다. 듀테트라베나진은 테트라베나진에 비해 증가된 반감기의 활성 대사산물을 나타낸다(예컨대, 미국 특허 번호 8,524,733).
듀테트라베나진은 성인에서 헌팅톤병(HD)과 관련된 무도병(불수의적 근육 운동)의 치료 및 지발성 운동이상증(TD)의 치료를 위한 상표명 AUSTEDO®로 미국 식품의약국의 승인을 받았다. AUSTEDO® 제형은 듀테트라베나진 12 mg 이상의 총 1일 용량에 대해 1일 2회(bid) 경구 투여된다.
경구 투여 약물의 위장 흡수에 영향을 미치는 한 가지 요인은 약물이 투여형태로부터 방출되는 속도이다. 경구 제형의 약물 방출 속도는 전형적으로 시험관내 용해 속도, 즉 예컨대 FDA 승인된 시스템에서 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양으로 측정된다. 이러한 시스템은, 예컨대 미국 약전(USP) 용해 장치 I 및 II를 포함한다.
약물의 치료 창은 혈장 약물 농도가 치료학적으로 유효한 혈장 약물 농도 범위 내에 있는 기간이다. 그러나, 혈장 약물 농도는 시간 경과에 따라 감소하기 때문에, 혈장 약물 농도가 치료 창 내에 유지되거나 다시 상승하도록 약물 제형의 다중 용량이 적절한 간격으로 투여되어야 한다. 그러나, 동시에 바람직하지 않은 부작용을 초래하는 혈장 약물 농도를 피하거나 최소화할 필요가 있다.
듀테트라베나진을 포함하는 여러 제형이 미국 특허 번호 9,296,739에 개시되어 있다. 연장된 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 듀테트라베나진을 전달할 수 있는 제형은, 예컨대 AUSTEDO®에 의해 현재 실현되는 치료 효과를 유지하면서 1일 1회(qd) 투여를 허용하는 보다 유리한 투요 레지먼(regimen)을 가능하게 할 것이다. 이러한 대안적 제형에 대한 요구가 존재한다.
a. 일정량의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 활성층 및 푸쉬층을 포함하는 정제 코어;
b. 정제 코어를 둘러싸는 반투과성 층; 및
c. 반투과성 층을 통해 정제 코어로 연장되는 포트
를 포함하는, 듀테트라베나진을 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여하기 위한 삼투성 제형이 본원에 개시된다.
본원에 개시된 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 기준으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법이 본원에 추가로 개시된다.
도 1은 단면의 삼투성 제형의 예시를 제공한다.
도 2a 및 도 2b는 본 개시내용에 따른 삼투성 제형에 대한 일반적인 제조 공정의 흐름도를 제공한다.
도 3a 및 도 3b는 12 mg AUSTEDO® 정제 bid("R") 또는 24 mg 듀테트라베나진을 함유하는 삼투성 제형 qd("T2A")가 투여된 대상체에서 시간(시간, "h") 대비 듀테트라베나진의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다. 도 3a는 평균 농도에 대한 직접적 스케일을 나타내고, 도 3b는 평균 농도에 대한 로그 스케일을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 12 mg AUSTEDO® 정제 bid("R") 또는 24 mg 듀테트라베나진을 함유하는 삼투성 제형 qd("T2A")가 투여된 대상체에서 시간(시간, "h") 대비 α- 및 β- deuHTBZ(총 deuHTBZ)의 농도(pg/mL)를 나타내는 그래프이다. 도 4a는 평균 농도에 대한 직접적 스케일을 나타내고, 도 4b는 평균 농도에 대한 로그 스케일을 나타낸다.
본 주제는 본 개시내용의 일부를 형성하는 하기의 상세한 설명을 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 설명 및/또는 도시된 특정 방법, 조건 또는 파라미터에 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 청구된 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다.
상기에서 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 용어 및 약어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용에서, 단수 형태는 복수 참조를 포함하고, 특정 수치에 대한 언급은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예컨대 "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 화합물 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등을 언급하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현될 때, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 마찬가지로, 값이 근사치로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용하여 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이고 조합 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물", "약물", "약리학적 활성제제", "활성제" 또는 "의약"은 본원에서 상호교환적으로 사용되어, 대상체(인간 또는 동물)에 투여될 때, 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭한다. 활성제는 바람직하게는 본원에 개시된 바와 같은 듀테트라베나진이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제형"은 삼투 특성을 갖고 연장된 기간에 걸쳐 활성제를 방출할 수 있는 약물 형태를 지칭하며, 예컨대 제형은 투여 후 8시간 동안 제형 내 활성제의 60 중량% 이하를 방출하는, 연장된 기간에 걸쳐 활성제를 방출할 수 있는 약물을 지칭한다. 활성제는 바람직하게는 본원에 개시된 바와 같은 듀테트라베나진이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약물 제제"는 제형의 수성 조건 하에 제자리에서 형성되는, 임의적으로 부형제를 포함하는, 약물의 용액 또는 현탁액을 지칭한다. 활성제는 바람직하게는 본원에 개시된 바와 같은 듀테트라베나진이다.
상호교환적으로 사용되는 용어 "포트" 또는 "출구 포트"는 제형의 코어로부터 약물 또는 약물 제제가 빠져나가기에 적합한 수단 및 방법, 예컨대 제형의 코어 내의 약물 또는 약물 제제가 빠져나갈 수 있는 임의의 구멍, 통로, 채널 또는 유사한 개구를 지칭한다. 이러한 용어의 다른 표현은, 예컨대 출구 수단, 오리피스 또는 구멍을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "요법" (및 이의 상이한 형태)은 예방적(예컨대, 방지적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 불리한 또는 부정적인 효과 또는 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 병태, 질환 또는 장애는 운동과다 운동 장애, 예컨대 제한 없이 헌팅톤병, 지발성 운동이상증, 뚜렛 증후군, 근육긴장이상, 뇌성마비에서의 운동이상증 및 파킨슨병 레보도파 유발된 운동이상증을 지칭할 수 있다.
용어 "투여하는"은 환자에게 본원에 개시된 약제학적 조성물 또는 제형(본원에서 상호교환적으로 사용됨)을 제공하는 것을 의미한다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 예방적 치료를 포함하는 치료가 본원에 개시된 제형으로 제공되는 인간을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 합병증 없이 인체 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 부형제를 지칭한다.
현재 개시된 제형은 셀룰로스 또는 전분의 유도체와 같은 특정 제형 물질 또는 성분의 "유도체"를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 물질의 "유도체"는 그 물질의 합성 또는 반합성 생성물을 지칭할 수 있다. 예컨대, 셀룰로스의 경우, 유도체는 셀로판, 레이온, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르와 같은 반합성 셀룰로스 생성물을 지칭할 수 있다.
"미립자"는 입자 크기(즉, 직경)가 1 mm 미만인 입자, 예컨대 듀테트라베나진 입자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 미립자의 중간 직경(D50)은 약 0.05 내지 약 100 μm이다. 또 다른 실시양태에서, 미립자의 D50은 약 0.05 내지 약 50 μm이다. 또 다른 실시양태에서, 미립자의 D50은 약 1 μm 내지 약 30 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 25 μm, 또는 약 5 μm 내지 약 30 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 20 μm, 또는 약 5 μm 내지 약 25 μm, 또는 약 10 μm 내지 약 20 μm이다. 한 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 직경이 약 1 μm 내지 약 30 μm인 입자 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 15 μm의 D90을 갖는다(즉, 입자의 90%는 15 μm 이하의 직경을 갖는다). 또 다른 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 D50 10 μm를 갖는다(즉, 입자의 50%는 10 μm보다 큰 직경을 갖고 입자의 50%는 10 μm 이하의 직경을 갖는다). 또 다른 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 3 μm의 D10을 갖는다(즉, 입자의 10%는 3 μm 미만의 직경을 갖는다).
용어 D90, D50 또는 D10은 당업계에서 잘 이해된다. 미립자의 입자 크기 분포(즉, 직경)는 통상적인 방법, 예컨대 미립자 조성물의 수성 분산액의 동적 또는 정적 광산란을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. D50 값과 마찬가지로, D90 및 D10 값은 미립자의 입자 크기 분포로부터 계산될 수 있다.
일반적으로, 삼투성 제형은 삼투압을 활용하여, 예컨대 위장(GI)관으로부터 유체는 자유롭게 확산되지만 약물 또는 삼투제(들)은 존재하는 경우 그렇지 않은 반투과성 벽, 층 또는 막에 의해 적어도 부분적으로 형성되는 구획으로 유체를 흡수하기 위한 구동력을 생성한다. 약물 방출의 일정한 속도는 비교적 일정한 삼투압을 제공하도록 시스템을 설계하고 약물 제제가 비교적 일정한 삼투압의 결과로 흡수되는 유체의 속도에 상응하는 속도로 방출되도록 적절한 출구 수단을 가짐으로써 달성될 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 삼투 시스템은 pH와 독립적으로 작동할 수 있으며, 따라서 제형이 GI관을 통과하고 상당히 상이한 pH 값을 갖는 상이한 미세환경을 만나더라도 연장된 기간 동안 삼투적으로 결정된 속도로 작동이 계속된다.
일 유형의 삼투 디바이스의 예는 반투과성 벽에 의해 형성되는 구획(본원에서는 코어로 지칭되며 코어와 상호교환적으로 사용됨) 내에 2개 성분 층을 포함한다. 하나의 성분 층(본원에서 활성층으로 지칭됨)은 부형제(들)과의 혼합된 약물(즉, 듀테트라베나진)을 포함하고, 제2 성분 층(본원에서 푸쉬층으로 지칭됨)은, 임의적으로 약물을 함유하지 않는 부형제와 혼합된, 삼투성 활성제(들)을 포함한다. 이 코어는 수성 유체의 진입, 즉 GI 시스템에서 코어로 들어가는 것을 허용하는 반투과성 벽에 의해 추가로 코팅된다. 이론에 제한되지 않고, 유체가 제형으로 흡수됨에 따라, 활성층은 약물 제제를 형성하고 푸쉬층 내의 삼투제(들)는 팽창하고 약물 제제를 밀어내어 실질적으로 일정한 속도로 약물 제제의 방출을 용이하게 한다. 예컨대, 미국 특허 번호 4,327,725; 4,612,008; 4,783,337; 및 5,082,668을 참조한다.
일정 방출 제형이 많은 상이한 약물 요법에 효과적인 것으로 입증되었지만, 완전히 만족스럽지 않은 임상적 상황이 있다. 일부 환자의 경우 지속적인 효과를 제공할 것으로 예상되는 실질적으로 일정한 약물 방출의 유지에도 불구하고 원하는 요법 기간이 끝나기 전에 약물의 치료 효과가 치료 효과 역치 아래로 감소하는 것이 관찰되었다.
놀랍게도 바람직한 방출 속도 및 따라서 연장된 시간 동안 바람직한 약동학적 프로필을 나타내는 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형이 달성될 수 있다는 것이 발견되었다. 일부 실시양태에서, 현재 개시된 삼투성 제형은, 1일 1회 기준(q.d.)으로 대상체에게 경구 투여될 때, b.i.d.로 투여되는 AUSTEDO® 제형의 것에 필적하는, 예컨대 생물학적 등가인 약동학적 프로필을 제공한다. 특정 실시양태에서, 삼투성 제형은 약 410,000 내지 800,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24 및 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 정상 상태에서 총 deuHTBZ에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
본 개시내용의 삼투성 제형은 적어도 푸시층 및 활성층을 함유하는 정제 코어를 포함하고, 활성층은 듀테트라베나진 및 수화될 때 약물 제제를 형성하기 위한 하나 이상의 부형제를 포함하고, 푸시층은 적어도 하나의 삼투제 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 푸쉬층 및 활성층 둘 다는 정제 코어로부터 약물 제제 방출을 위한 출구 수단으로 기능하는 포트를 갖는 반투과성 층에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인 정제 코어 내에 함유된다. 일부 실시양태에서, 2개의 층은 반투과성 막으로 둘러싸인 이중층 정제 코어로 압축되고 이를 통해 약물 방출에 적합한 오리피스를 추가로 갖는다.
본원에 개시된 경구 삼투성 제형의 실시양태는 도 1의 단면도에 예시되어 있다. 성분들은 축척에 맞게 그려되지 않는다. 제형(2)은 이중층 정제 코어를 포함한다. 코어는 약물, 예컨대 듀테트라베나진 및 하나 이상의 활성층 부형제를 함유하는 활성층(4), 및 하나 이상의 푸시층 부형제와 함께 적어도 하나의 삼투제를 함유하는 푸시층(6)을 포함한다. 활성층의 적어도 일부는 수성 매질에 노출시 약물 제제를 형성한다. 적합한 활성층 및 푸쉬층 부형제는 당업계에 공지되어 있고, 희석제, 담체, 결합제, 충전제, 제어 방출제 및 가공 보조제를 포함한다. 반투과성 막(8)은 이중층 정제 코어를 둘러싸고, 반투과성 막으로부터 활성층(4)으로 연장되는 적절한 크기의 포트(10)가 존재하여 약물 제제가 정제 코어 내로부터 방출될 수 있도록 한다. 예시된 바와 같이, 제형은 종방향으로 압축될 수 있고, 포트(10)는 활성층을 포함하는 제형의 측면에 존재한다. 다른 실시양태에서, 제형은 제형의 측면 축을 따라 압축되고, 포트는 제형의 한쪽 말단에 존재한다. 모든 실시양태에서, 하나 초과의 포트가 존재할 수 있다. 삼투성 제형 성분의 협력을 통해 수성 매질의 존재 하에, 약물 제제는 연장된 시간 동안 원하는 방출 속도로 포트를 통해 활성층으로부터 방출된다. 도 1에는 나타나 있지 않지만, 추가 약물(즉, 듀테트라베나진 미립자)을 포함하는 반투과성 층 외부의 임의적인 즉시 방출 층(즉시 방출 코팅)이 원하는 경우 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 추가로 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은,
a. 일정량의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 활성층 및 푸쉬층을 포함하는 정제 코어;
b. 정제 코어를 둘러싸는 반투과성 층; 및
c. 정제 코어로 연장되는 반투과성 층 내의 포트
를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여하기 위한 삼투성 제형을 제공한다.
정제 코어 내에 함유된 활성층은 듀테트라베나진 및 약제학적으로 허용되는 활성층 부형제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 듀테트라베나진은 듀테트라베나진 미립자로 제공된다. 듀테트라베나진 미립자는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 중량(%w/%w)으로 약 2% 내지 20%(즉, 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%)의 양으로 활성층에 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 활성층 부형제는 활성층 제어 방출제를 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 약 50-150 mPa s의 점도를 갖는다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 약 55-90 mPa s의 점도를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 폴리옥시에틸렌 중합체, 이온성 히드로겔, 친수성 중합체, 소수성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 폴리에틸렌 옥사이드인 폴리옥시에틸렌 중합체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 활성층 내의 폴리에틸렌 옥사이드는 100,000 달톤 내지 500,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 활성층 내의 폴리에틸렌 옥사이드는 약 200,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 60 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 활성층에 존재한다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 70 중량% 내지 약 85 중량%의 양으로 활성층에 존재한다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 80 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 활성층에 존재한다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 활성층에 존재한다.
한 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 2:3 - 1:50이다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 2:5 - 1:5이다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 1:4 - 1:9이다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 1:5 - 1:19이다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 1:5 - 1:10이다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 1:5 - 1:7이다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 1:12 - 1:15이다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자의 양 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비는 1:20 - 1:30이다.
활성층 내의 임의적 부형제는 산화방지제, 결합제, 윤활제, 착색제 등을 포함한다. 이러한 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 활성층은 듀테트라베나진 미립자, 활성층 부형제 및 임의적으로 산화방지제, 결합제, 윤활제, 착색제 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 포함한다.
한 실시양태에서, 활성층은 적어도 하나의 활성층 산화방지제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 활성층 산화방지제는 3급 부틸-4-메톡시페놀(2 및 3-이성질체의 혼합물), 2,6-디3급 부틸-p-크레졸, 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 하나의 특정 실시양태에서, 활성층은 부틸화된 히드록시아니솔과 부틸화된 히드록시톨루엔의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성층 산화 방지제는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 활성층에 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 활성층은 활성층 결합제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 활성층 결합제는 히프로멜로스(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 전분, 젤라틴, 한천, 천연 및 합성 검 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 활성층 결합제는 히프로멜로스를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성층 결합제는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 활성층에 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 활성층은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 윤활제를 추가로 포함한다. 적합한 윤활제는 제한 없이 탈크, 전분, 아연 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 붕산, 염화나트륨, 파라핀, 스테아르산, 저융점 왁스, 수소화된 식물성 오일 및 포화된 지방산 에스테르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 윤활제는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 중량% 내지 약 0.2 중량%의 양으로 활성층에 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 활성층은 듀테트라베나진 미립자 및 약 55-90 mPa s의 점도를 갖는 활성층 제어 방출제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성층 제어 방출제는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 활성층은 듀테트라베나진 미립자, 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 히프로멜로스 및 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다.
정제 코어 내에 함유된 푸쉬층은 이론에 얽매이지 않고 수성 매질에 노출될 때 팽창하고 활성층에 대항하여 제형 내로부터 외부 환경으로 약물 제제의 유동을 가능하게 하는 유체 유인제로 작용하는 삼투제를 포함한다. 삼투제는, 예컨대 일반적으로 물에 용해되고 삼투 구배를 생성하여 물의 삼투 유입을 가능하게 하는 비휘발성 종으로 정의된다. 삼투제의 범주에 속하는 종은 무기 염 또는 탄수화물을 포함한다. 삼투제의 비제한적 예는 당업계에 널리 공지되어 있고, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, d-만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 우레아, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 라피노스, 및 수크로즈, 글루코스, 락토스, 프룩토스 및 덱스트란과 같은 다양한 단당류, 올리고당류 및 다당류 뿐만 아니라 이들 다양한 종 중 임의의 하나의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 삼투제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 푸시층에 존재한다. 일 실시양태에서, 삼투제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 푸시층에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 삼투제는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 푸시층에 존재한다.
한 실시양태에서, 삼투제는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 20% 내지 약 40 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재한다. 한 실시양태에서, 삼투제는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 30 중량%이다.
푸쉬층은 제어 방출제와 같은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 푸쉬층은 삼투제 및 푸쉬층 제어 방출제를 포함한다. 푸쉬층 제어 방출제는 물과 접촉 시 팽창하는 매트릭스를 제공하는 중합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 푸쉬층 제어 방출제는 약 5500-7500 mPa s의 점도를 갖는다.
푸쉬층 제어 방출제의 예는 폴리옥시에틸렌 중합체, 이온성 히드로겔, 친수성 중합체, 소수성 중합체 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 푸쉬층 제어 방출제는 폴리에틸렌 옥사이드인 폴리옥시에틸렌 중합체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 푸쉬층 내의 폴리에틸렌 옥사이드는 1,000,000 달톤 내지 7,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 푸쉬층 내의 폴리에틸렌 옥사이드는 5,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, 푸쉬층 제어 방출제는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 푸쉬층 제어 방출제는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재한다.
한 실시양태에서, 푸쉬층 내의 삼투제 및 푸쉬층 제어 방출제의 중량비는 1:2 - 1:3.5 또는 약 1:2 내지 1:2.5이다.
푸쉬층은 임의적으로, 예컨대 층을 안정화시키고, 정제 배향을 위한 색상을 제공하는 등을 위해 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 함유한다. 예시적인 부형제는 결합제, 착색제 및 윤활제를 포함하며, 이러한 유형의 부형제의 적합한 예는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 푸쉬층은 푸쉬층 결합제를 추가로 포함한다. 푸쉬층 결합제는 히프로멜로스(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 전분, 젤라틴, 한천, 천연 및 합성 검, 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 푸쉬층 결합제는 히프로멜로스이다. 한 실시양태에서, 푸쉬층 결합제는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 푸쉬층 결합제는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재한다.
푸쉬층 내의 윤활제는 활성층과 관련하여 상기 기재된 임의의 예시적인 물질을 포함할 수 있다. 푸쉬층은 또한 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 옥수수 전분, 감자 전분, 스멕타이트 점토(예컨대, Veegum®과 같은 규산알루미늄마그네슘), 벤토나이트 및 시트러스 펄프와 같은 붕해제를 포함할 수 있다. 또한, 약물에 대한 안정화제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이들은 제한 없이 아황산수소나트륨 및 히스티딘 HCl을 포함한다.
하나의 특정 실시양태에서, 푸쉬층은 염화나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 착색제, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 삼투성 제형은 정제 코어를 둘러싸는 반투과성 층을 포함하여, 코어로부터 약물의 유출을 방지하면서 외부 유체 환경(예컨대, 대상체의 위장관)으로부터 정제 코어로 유체의 유입을 가능하게 한다. 반투과성 층은 환자에게 악영향을 미치지 않는 물질로 형성되는 것이 바람직하며, 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체에 대해 투과성이다. 반투과성 층을 형성하는 선택적 투과성 물질은 체액에 불용성이며, 비침식성이거나 약물 제제 방출 기간의 종료에 상응하는 생체침식과 함께 미리 결정된 기간 후에 생체침식될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "반투과성 층", "반투과성 벽" 및 "반투과성 막"은 상호교환적이다.
일반적으로, 반투과성 층을 형성하는 데 유용한 반투과성 물질은 사용 온도에서 벽을 가로지르는 정수압 또는 삼투압 차이의 기압당 표현되는 10-5 내지 10-1(cc mil/cm2 hr atm)의 유체 투과성을 가질 수 있다. 적합한 물질은 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 미국 특허 번호 3,845,770 및 3,916,899를 참조한다.
반투과성 층을 형성하는 데 유용한 전형적인 물질은 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카르바메이트, 폴리아미드, 폴리우레탄, 술포네이트화된 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 카르바메이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 디메틸아미노아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카르바메이트, 셀룰로스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로스 디팔미테이트, 셀룰로스 디옥타노에이트, 셀룰로스 디카프릴레이트, 셀룰로스 디펜탄레이트, 셀룰로스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔 술포네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 미국 특허 번호 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; 및 3,546,142에 개시된 다중양이온 및 다중음이온의 공침전에 의해 형성되는 선택적 투과성 중합체를 포함한 당업계에 공지된 물질을 포함한다.
한 실시양태에서, 반투과성 층은 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 에틸 셀룰로스를 포함한 셀룰로스 에테르, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타글루칸 아세테이트, 폴리(비닐 메틸) 에테르 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리 아세탈 및 선택적 투과성 폴리(글리콜산), 폴리(락트산) 유도체 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 수용성 중합체 또는 수불용성 중합체를 포함한다. 셀룰로스 아세테이트는 셀룰로스 아세테이트 중합체(예컨대, Eudragit®)를 포함한다. 한 실시양태에서, 반투과성 층은 반투과성 층의 중량을 기준으로 하여 약 80 중량% 내지 약 99.9 중량%의 양으로 존재하는 수불용성 중합체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 수불용성 중합체는 반투과성 층의 중량을 기준으로 하여 약 85 중량% 내지 약 95 중량%이다. 바람직하게는, 반투과성 층은 약 32% - 40%의 아세틸 함량을 포함하는 셀룰로스 아세테이트인 수불용성 중합체를 포함한다.
반투과성 층은 세공 형성제 또는 "세공 형성자"를 추가로 포함할 수 있다. 세공 형성제는 체액과 접촉될 때 용해, 분산 또는 분해되어 반투과성 층 물질에 세공 또는 채널을 생성하는 생체적합성 물질을 포함한다. 통상적으로, 슈가(예컨대, 수크로즈, 덱스트로스), 수용성 염(예컨대, 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼륨 및 탄산나트륨), N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 용매 및 수용성 중합체(예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등)과 같은 수용성 유기 및 비유기 물질이 세공 형성자로서 편리하게 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 반투과성 층은 수용성 중합체 또는 수불용성 중합체 이외에 수용성 슈가, 수용성 염, 수용성 용매 및 수용성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 세공 형성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세공 형성제는 폴리에틸렌 글리콜인 수용성 용매이다. 한 실시양태에서, 세공 형성제는 반투과성 층의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%를 포함한다. 바람직하게는, 세공 형성제는 반투과성 층의 약 8 중량% 내지 약 15 중량%를 포함한다. 한 실시양태에서, 반투과성 층 및 정제 코어의 중량비는 1:8-1:10이다.
하나의 특정 실시양태에서, 반투과성 층은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 제형은 세공 형성제와 독립적으로 또는 이에 더하여 포트(들)를 포함한다. 포트는 반투과성 층 내에 존재하고, 반투과성 층 외부로부터 정제 코어로 연장되어 정제 코어 내의 활성층으로부터 제형 외부의 환경으로 약물 제제에 대한 출구 수단을 제공한다. 출구 포트(들)는 기계적 드릴링, 레이저 드릴링, 침식성 요소 침식, 추출, 용해, 파열 또는 침출을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 형성된다. 예컨대, 포트(들)는 코팅 후 기계적 또는 열적 수단에 의해 또는 광 빔(예컨대, 레이저), 입자빔 또는 다른 고에너지원으로 형성될 수 있거나, 코팅의 작은 부분의 파열에 의해 제자리에서 형성될 수 있다. 이러한 파열은 의도적으로 비교적 작은 약한 부분을 코팅에 통합함으로써 제어될 수 있다. 출구 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 또는 코어의 만입부에 걸쳐 코팅의 더 얇은 부분의 파열에 의해 제자리에서 형성될 수 있다. 출구 포트(들)는 하나 이상의 작은 영역이 코팅되지 않은 채로 남아 있도록 코어를 코팅함으로써 형성될 수 있다. 또한, 출구 포트(들)는 코팅 동안 형성될 수 있는 다수의 구멍 또는 세공일 수 있다. 출구 포트(들)는 미국 특허 번호 4,200,098에 개시된 벽 또는 층으로부터 소르비톨, 락토스 등을 침출시켜 형성되는 세공일 수 있다. 이 특허는 벽으로부터 물질, 예컨대 셀룰로스 아세테이트로부터 소르비톨을 용해, 추출 또는 침출시킴으로써 형성되는 제어된 크기의 다공도의 세공을 개시한다. 레이저 드릴링의 바람직한 형태는 출구 포트를 형성하기 위해 반투과성 층으로부터 원하는 깊이까지 물질을 점증적으로 제거하는 펄스 레이저의 사용이다. 특정 실시양태에서, 포트 또는 복수의 포트는 균일한 방출 크기의 출구 포트를 제공하기 위해, 예컨대 소르비톨, 락토스, 프룩토스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 탈로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 나트륨 시트레이트 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 침출시켜 형성될 수 있다. 출구 수단은 제형으로부터 약물 제제의 균일한 계량된 용량 방출을 위해 원형, 삼각형, 정사각형, 타원형 등과 같은 임의의 형상을 가질 수 있다. 삼투성 제형은 이격된 관계의 하나 이상의 출구 포트 또는 삼투성 제형의 하나 이상의 표면을 갖도록 구성될 수 있다. 이러한 출구 및 이러한 출구를 형성하기 위한 장비는, 예컨대 미국 특허 번호 3,916,899 및 4,088,864에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 포트는 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 포트는 약 0.4 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제형은, 예컨대 본 제형의 하나 이상의 하위 부분의 통합성을 보장하기 위해 하나 이상의 밀봉 코팅을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 정제 코어는 정제 코어 바로 외부에 밀봉 코팅을 포함한다. 예컨대, 반투과성 층을 적용하기 전에 압축된 층상 정제 코어의 외부 표면에 정제 코어 밀봉 코팅을 적용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제 코어는 정제 코어 바로 외부에 반투과성 층 및 반투과성 층 바로 외부에 밀봉 코팅을 포함한다. 예컨대, 반투과성 막을 정제 코어에 적용한 후 제형의 외부 표면에 반투과성 층 밀봉 코팅을 적용할 수 있다. 밀봉 코팅 물질은 결합제를 포함할 수 있으며, 이의 다수의 유형은 상기에 개시되어 있다. 코어와 반투과성 막 바로 외부 사이에 밀봉 코팅을 포함하는 실시양태에서, 포트는 밀봉 코팅 외부로부터 모든 층을 통해 코어로 연장될 것이다.
한 실시양태에서, 정제 코어 밀봉 코트는 정제 코어의 외부 표면에 적용된다.
한 실시양태에서, 반투과성 층 밀봉 코트는 반투과성 층의 외부 표면에 적용된다.
한 실시양태에서, 정제 코어 밀봉 코트 및/또는 반투과성 층 밀봉 코트는 히프로멜로스(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 전분, 젤라틴, 한천, 천연 및 합성 검 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있는 결합제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제 코어 밀봉 코트 결합제 및/또는 반투과성 층 밀봉 코트 결합제는 히프로멜로스이다.
한 실시양태에서, 제형 내의 결합제의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 20 중량%이다. 또 다른 실시양태에서, 제형 내의 결합제의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 20 중량%이다. 또 다른 실시양태에서, 제형 내의 결합제의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 중량% 내지 약 10 중량% 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이다.
본 삼투성 제형의 활성층 내 듀테트라베나진의 절대량은 특정 실시양태의 투여 강도에 따라 달라질 것이다. 하기에서 더 상세히 기재되는 바와 같이, 제형은 활성층 외부, 바람직하게는 반투과성 막 층 외부에 있는 즉시 방출량의 듀테트라베나진 미립자를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 이에 적용된 반투과성 막 외부 또는 반투과성 층 밀봉 코팅 외부에 제2 양의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는, 즉시 방출 코팅을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 즉시 방출 코팅은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 코팅은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 코팅은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량% 내지 약 2 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 총 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고, 즉시 방출 코팅은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 총 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고, 즉시 방출 코팅은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 총 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고, 즉시 방출 코팅은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함한다.
한 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량의 적어도 70%는 활성층 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량의 ~70% 내지 100%는 활성층 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 70% 내지 80%는 활성층 내에 존재한다. 삼투성 제형의 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 활성층에만 존재한다.
일 실시양태에서, 삼투성 제형은 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량의 최대 약 30%를 포함하는 즉시 방출 코팅을 포함한다. 한 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 8% 내지 30%는 즉시 방출 코팅 내에 존재한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 70% 내지 약 80%는 활성층 내에 존재하고, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 20% 내지 약 30%는 즉시 방출 코팅 내에 존재한다.
본 발명의 임의의 실시양태의 제형은 약 6 mg 내지 약 48 mg의 듀테트라베나진 미립자의 총량을 포함한다. 한 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량은 약 6 mg이다. 한 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량은 약 12 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량은 약 24 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량은 약 36 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 제형 내 듀테트라베나진 미립자의 총량은 약 48 mg이다.
한 실시양태에서, 제형 내에 존재하는 듀테트라베나진 미립자의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%이다. 또 다른 실시양태에서, 제형 내에 존재하는 듀테트라베나진 미립자의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 10 중량%이다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 총 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고, 제형 내에 존재하는 듀테트라베나진 미립자의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%이다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 총 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고, 제형 내에 존재하는 듀테트라베나진 미립자의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 5 중량%이다. 또 다른 실시양태에서, 제형은 총 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고, 제형 내에 존재하는 듀테트라베나진 미립자의 총량은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 10 중량%이다.
일정량의 듀테트라베나진 미립자 이외에, 즉시 방출 코팅은 산화방지제, 결합제 및 계면활성제 또는 이들의 임의의 조합과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 산화방지제, 결합제 및 계면활성제는 당업자에게 공지된 매우 다양한 선택으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 산화방지제 및 결합제는 본 제형의 다른 성분과 관련하여 상기에 개시되어 있다. 계면활성제는 다가 알콜의 에스테르, 예컨대 글리세롤 모노라우레이트, 에톡실화된 피마자유, 폴리소르베이트, 포화 알콜의 에스테르 또는 에테르, 예컨대 미리스틸 락테이트(예컨대, Ceraphyl®50), 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예컨대 Pluronic®을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 즉시 방출 코팅은 3급 부틸-4-메톡시페놀(2 및 3-이성질체의 혼합물), 2,6-디3급 부틸-p-크레졸, 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있는 산화방지제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 코팅은 부틸화된 히드록시아니솔과 부틸화된 히드록시톨루엔의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 코팅은 듀테트라베나진 미립자, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 히프로멜로스 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.
한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 듀테트라베나진을 1일 1회 투여하기 위한 삼투성 제형이 제공된다:
a. 하기를 포함하는 정제 코어:
i. 일정량의 듀테트라베나진 미립자 및 약 55-90 mPa s의 점도를 갖는 중합체를 포함하는 활성층 제어 방출제, 활성층 산화방지제, 활성층 결합제를 포함하는 활성층;
ii. 삼투제 및 약 5500-7500 mPa s의 점도를 갖는 중합체를 포함하는 푸쉬층 제어 방출제 및 푸쉬층 결합제를 포함하는 푸쉬층;
b. 정제 코어의 외부 표면 상에 결합제를 포함하는 정제 코어 밀봉 코트;
c. 정제 코어 밀봉 코트를 둘러싸는 수불용성 중합체 및 세공 형성제를 포함하는 반투과성 층;
d. 반투과성 층의 외부 표면 상의 결합제를 포함하는 반투과성 층 밀봉 코트;
e. 반투과성 층 밀봉 코트의 외부 표면 상에 제2 양의 듀테트라베나진 미립자 및 즉시 방출 코팅 산화방지제를 포함하는 즉시 방출 코팅; 및
f. 정제 코어에 도달하는 반투과성 층 밀봉 코트 내 포트.
일부 실시양태에서, 제형을 USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때, 약물 제제의 15% 이하가 2시간 이내에 방출되고/되거나 약물 제제의 60% 이하가 8시간 이내에 방출되는 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형이 제공된다.
추가로, 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 기준으로 경구 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 추가로, 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 데 1일 1회 경구 사용을 위한 본원에 개시된 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형이 제공된다.
일부 실시양태에서, 운동 장애는 무도병, 좌불안석증, 운동이상증, 떨림 또는 틱으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 운동 장애는 헌팅톤병과 관련된 무도병, 지발성 운동이상증, 뚜렛 증후군과 관련된 틱, 파킨슨병 레보도파 유발된 운동이상증 또는 뇌성마비에서의 운동이상증으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형은 음식과 함께 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형은 단식 상태 하에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 91,250 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 약 182,500 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 365,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 547,500 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 730,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여는 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 410,000 내지 800,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은 약 820,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형은, 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때 약물 제제의 15% 이하는 2시간 후에 방출된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 1일 1회 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때 약물 제제의 60% 이하는 8시간 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나에 따른 삼투성 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때, 약물 제제의 15% 이하는 2시간 후에 방출되고, 약물 제제의 60% 이하는 8시간 이내에 방출된다.
본 개시내용은 하기 양상 중 임의의 것에 따른 경구 제형 및 방법을 제공한다:
양상
1. 하기를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여하기 위한 삼투성 제형:
a. 일정량의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 활성층 및 푸쉬층을 포함하는 정제 코어;
b. 정제 코어를 둘러싸는 반투과성 층; 및
c. 제형의 주변으로부터 정제 코어로 연장되는 포트.
2. 양상 1에 있어서, 활성층이 활성층 제어 방출제를 추가로 포함하는 것인 제형.
3. 양상 2에 있어서, 활성층 제어 방출제가 약 50-150 mPa s 또는 약 55-90 mPa s의 점도를 갖는 중합체를 포함하는 것인 제형.
4. 양상 2 또는 양상 3에 있어서, 활성층 제어 방출제가 폴리옥시에틸렌 중합체, 이온성 히드로겔, 친수성 중합체, 소수성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 것인 제형.
5. 양상 4에 있어서, 활성층 제어 방출제가 폴리에틸렌 옥사이드인 폴리옥시에틸렌 중합체를 포함하는 것인 제형.
6. 양상 5에 있어서, 활성층 내의 폴리에틸렌 옥사이드가 100,000 달톤 내지 500,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것인 제형.
7. 양상 6에 있어서, 활성층 내의 폴리에틸렌 옥사이드가 200,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것인 제형.
8. 양태 2 내지 7 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층 제어 방출제가 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 60 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 활성층에 존재하는 것인 제형.
9. 양상 8에 있어서, 활성층 제어 방출제가 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 80 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 활성층에 존재하는 것인 제형.
10. 양상 2 내지 9 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층 내의 듀테트라베나진 미립자 및 활성층 제어 방출제의 양의 중량비가 2:3 - 1:50 또는 2:5-1:5 또는 1:4-1:9 또는 1:5-1:19 또는 1:5-1:7 또는 1:12-1:15 또는 1:20-1:30인 제형.
11. 양상 1 내지 10 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층이 적어도 하나의 활성층 산화방지제를 추가로 포함하는 것인 제형.
12. 양상 11에 있어서, 활성층 산화방지제가 3급 부틸-4-메톡시페놀(2 및 3-이성질체의 혼합물), 2,6-디3급 부틸-p-크레졸, 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔 또는 이들의 임의의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 것인 제형.
13. 양상 12에 있어서, 활성층 산화방지제가 부틸화된 히드록시아니솔과 부틸화된 히드록시톨루엔의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
14. 양상 11 내지 13 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층 산화방지제가 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 활성층에 존재하는 것인 제형.
15. 양상 1 내지 14 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층이 활성층 결합제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 제형.
16. 양상 15에 있어서, 활성층 결합제가 히프로멜로스(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 전분, 젤라틴, 한천, 천연 또는 합성 검 또는 이들의 임의의 혼합물 중 적어도 하나를 포함하는 것인 제형.
17. 양상 16에 있어서, 활성층 결합제가 히프로멜로스를 포함하는 것인 제형.
18. 양상 15 내지 17 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층 결합제가 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 활성층에 존재하는 것인 제형.
19. 양상 1 내지 18 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 제형.
20. 양상 1 내지 19 중 어느 한 양상에 있어서, 활성층이 듀테트라베나진 미립자, 및 약 55-90 mPa s의 점도를 갖는 중합체인 활성층 제어 방출제 및 산화방지제를 포함하는 것인 제형.
21. 양상 20에 있어서, 활성층이 듀테트라베나진 미립자, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 폴리에틸렌 옥사이드, 히프로멜로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 제형.
22. 양상 1 내지 21 중 어느 한 양상에 있어서, 푸쉬층이 삼투제 및 푸쉬층 제어 방출제를 포함하는 것인 제형.
23. 양상 22에 있어서, 삼투제가 무기 염, 탄수화물 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
24. 양상 23에 있어서, 삼투제가 d-만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 단당류, 올리고당류, 다당류 또는 이들의 임의의 혼합물인 탄수화물을 포함하는 것인 제형.
25. 양상 23에 있어서, 삼투제가 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 또는 이들의 임의의 혼합물인 무기 염을 포함하는 것인 제형.
26. 양상 25에 있어서, 삼투제가 염화나트륨인/이를 포함하는 것인 제형.
27. 양상 22 내지 26 중 어느 한 양상에 있어서, 삼투제가 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 제형에 존재하는 것인 제형.
28. 양상 27에 있어서, 삼투제가 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 제형에 존재하는 것인 제형.
29. 양상 27 또는 양상 28에 있어서, 삼투제가 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 제형에 존재하는 것인 제형.
30. 양상 27 내지 29 중 어느 한 양상에 있어서, 삼투제가 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재하는 것인 제형.
31. 양상 30에 있어서, 삼투제가 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 30 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재하는 것인 제형.
32. 양상 22 내지 31중 어느 한 양상에 있어서, 푸쉬층 제어 방출제가 약 5500-7500 mPa s의 점도를 갖는 중합체를 포함하는 것인 제형.
33. 양상 32에 있어서, 약 5500-7500 mPa s의 점도를 갖는 중합체가 폴리옥시에틸렌 중합체, 이온성 히드로겔, 친수성 중합체, 소수성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 것인 제형.
34. 양상 33에 있어서, 푸시층 제어 방출제가 폴리에틸렌 옥사이드인 제형.
35. 양상 34에 있어서, 푸시층 내의 폴리에틸렌 옥사이드가 1,000,000 달톤 내지 7,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것인 제형.
36. 양상 35에 있어서, 푸시층 내의 폴리에틸렌 옥사이드가 5,000,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것인 제형.
37. 양상 32 내지 36 중 어느 한 양상에 있어서, 푸쉬층 제어 방출제가 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재하는 것인 제형.
38. 양상 37에 있어서, 푸쉬층 제어 방출제가 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재하는 것인 제형.
39. 양상 22 내지 38 중 어느 한 양상에 있어서, 푸쉬층 내의 삼투제 및 푸쉬층 제어 방출제의 중량비가 1:2 - 1:3.5 또는 1:2 - 1:2.5인 제형.
40. 양상 22 내지 39 중 어느 한 양상에 있어서, 푸쉬층이 푸쉬층 결합제를 추가로 포함하는 것인 제형.
41. 양상 40에 있어서, 푸시층 결합제가 히프로멜로스(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 전분, 젤라틴, 한천, 천연 또는 합성 검, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
42. 양상 41에 있어서, 푸시층 결합제가 히프로멜로스를 포함하는 것인 제형.
43. 양상 40 내지 42 중 어느 한 양상에 있어서, 푸쉬층 결합제가 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재하는 것인 제형.
44. 양상 43에 있어서, 푸쉬층 결합제는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 중량% 내지 약 6 중량% 또는 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 푸쉬층에 존재하는 것인 제형.
45. 양상 22 내지 44 중 어느 한 양상에 있어서, 푸쉬층이 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 제형.
46. 양상 22 내지 45 중 어느 한 양상에 있어서, 푸시층이 염화나트륨 및 약 5500-7500 mPa s의 점도를 갖는 중합체를 포함하는 것인 제형.
47. 양상 46에 있어서, 푸시층이 염화나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 착색제, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 제형.
48. 양상 1 내지 47 중 어느 한 양상에 있어서, 반투과성 층이 수용성 중합체, 수불용성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
49. 양상 48에 있어서, 반투과성 층이 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타글루칸 아세테이트, 폴리(비닐 메틸) 에테르 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리 아세탈 및 선택적 투과성 폴리(글리콜산), 폴리(락트산) 유도체, 유두라깃(Eudragit) 셀룰로스 아세테이트 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 수불용성 중합체를 포함하는 것인 제형.
50. 양상 49에 있어서, 수불용성 중합체가 32% - 39.8% 아세틸 함량을 포함하는 셀룰로스 아세테이트인 제형.
51. 양상 1 내지 50 중 어느 한 양상에 있어서, 반투과성 층이 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 제형.
52. 양상 48 내지 51 중 어느 한 양상에 있어서, 수불용성 중합체가 반투과성 층의 중량을 기준으로 하여 약 80 중량% 내지 약 99.9 중량% 또는 반투과성 층의 중량을 기준으로 하여 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재하는 것인 제형.
53. 양상 1 내지 52 중 어느 한 양상에 있어서, 반투과성 층이 세공 형성제를 포함하는 것인 제형.
54. 양상 53에 있어서, 세공 형성제가 수용성 슈가, 수용성 염, 수용성 용매, 수용성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
55. 양상 54에 있어서, 세공 형성제가 폴리에틸렌 글리콜인 수용성 용매인 제형.
56. 양상 53 내지 55 중 어느 한 양상에 있어서, 세공 형성제가 반투과성 층의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 반투과성 층에 존재하는 것인 제형.
57. 양상 56에 있어서, 세공 형성제가 반투과성 층의 약 8 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 반투과성 층에 존재하는 것인 제형.
58. 양상 1 내지 57 중 어느 한 양상에 있어서, 반투과성 층 및 정제 코어의 중량비가 1:8-1:10인 제형.
59. 양상 1 내지 58 중 어느 한 양상에 있어서, 포트가 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는 것인 제형.
60. 양상 59에 있어서, 포트가 약 0.4 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 갖는 것인 제형.
61. 양상 1 내지 60 중 어느 한 양상에 있어서, 정제 코어의 외부 표면 상에 정제 코어 밀봉 코트를 추가로 포함하는 것인 제형.
62. 양상 1 내지 61 중 어느 한 양상에 있어서, 반투과성 층의 외부 표면 상에 반투과성 층 밀봉 코트를 추가로 포함하는 것인 제형.
63. 양상 61 또는 양상 62에 있어서, 정제 코어 밀봉 코트 및/또는 반투과성 층 밀봉 코트가 결합제를 포함하는 것인 제형.
64. 양상 63에 있어서, 정제 코어 밀봉 코트 결합제 및/또는 반투과성 층 밀봉 코트 결합제가 히프로멜로스(히드록시프로필 메틸셀룰로스), 전분, 젤라틴, 한천, 천연 검, 합성 검 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
65. 양상 64에 있어서, 정제 코어 밀봉 코트 결합제 및/또는 반투과성 층 밀봉 코트 결합제가 히프로멜로스인 제형.
66. 양상 63 내지 65 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 결합제의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0 내지 약 20 중량%; 제형의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 내지 약 15 중량%; 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 내지 약 20 중량%인 제형.
67. 양상 66에 있어서, 제형 내의 결합제의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량% 내지 약 20 중량%인 제형.
68. 양상 1 내지 67 중 어느 한 양상에 있어서, 반투과성 막 외부의 즉시 방출 코팅을 추가로 포함하고, 즉시 방출 코팅은 제2 양의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는, 것인 제형.
69. 양상 68에 있어서, 즉시 방출 코팅이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%의 듀테트라베나진 미립자, 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%의 듀테트라베나진 미립자, 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량% 내지 약 2 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 것인 제형.
70. 양상 69에 있어서, 제형이 총 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고 즉시 방출 코팅이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하거나, 제형이 총 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고 즉시 방출 코팅이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하거나, 제형이 총 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고 즉시 방출 코팅이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 것인 제형.
71. 양상 1 내지 70중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 70% 내지 99%가 활성층 내에 있는 것인 제형.
72. 양상 1 내지 71 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 5% 내지 30%가 즉시 방출 코팅 내에 있는 것인 제형.
73. 양상 1 내지 72 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 70%-80%가 활성층 내에 있고, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 20%-30%가 즉시 방출 코팅 내에 있는 것인 제형.
74. 양상 68 내지 73 중 어느 한 양상에 있어서, 즉시 방출 코팅이 즉시 방출 코팅 산화방지제를 추가로 포함하는 것인 제형.
75. 양상 74에 있어서, 즉시 방출 코팅 산화방지제가 3급 부틸-4-메톡시페놀(2 및 3-이성질체의 혼합물), 2,6-디3급 부틸-p-크레졸, 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
76. 양상 75에 있어서, 즉시 방출 코팅이 부틸화된 히드록시아니솔과 부틸화된 히드록시톨루엔의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
77. 양상 68 내지 76 중 어느 한 양상에 있어서, 즉시 방출 코팅이 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 제형.
78. 양상 68 내지 77 중 어느 한 양상에 있어서, 즉시 방출 코팅이 듀테트라베나진 미립자, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 히프로멜로스 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 제형.
79. 양상 1 내지 78 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량이 약 6 mg 내지 약 48 mg인 제형.
80. 양상 1 내지 79 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량이 약 6 mg인 제형.
81. 양상 1 내지 80 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량이 약 12 mg인 제형.
82. 양상 1 내지 81 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량이 약 24 mg인 제형.
83. 양상 1 내지 82 중 어느 한 양상에 있어서, 제형 내의 듀테트라베나진 미립자의 총량이 약 48 mg인 제형.
84. 양상 1 내지 83 중 어느 한 양상에 있어서, 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%인 제형.
85. 양상 84에 있어서, 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 제형.
86. 양상 85에 있어서, 총 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%이거나, 총 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 5 중량%이거나, 총 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하고 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 10 중량%인 제형.
87. 양상 1 내지 86 중 어느 한 양상에 있어서, 듀테트라베나진 미립자가 직경 약 1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기를 갖는 것인 제형.
88. 양상 87에 있어서, 듀테트라베나진 미립자가 15 μm의 D90을 제공하는 입자 크기를 갖는 것인 제형.
89. 양상 87 또는 양상 88에 있어서, 듀테트라베나진 미립자가 D50 10 μm를 제공하는 입자 크기를 갖는 것인 제형.
90. 양상 87 내지 89 중 어느 한 양상에 있어서, 듀테트라베나진 미립자가 3 μm의 D10을 제공하는 입자 크기를 갖는 것인 제형.
91. 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 기준으로 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법.
92. 양상 91에 있어서, 운동 장애가 무도병, 좌불안석증, 운동이상증, 떨림, 및 틱으로부터 선택되는 것인 방법.
93. 양상 92에 있어서, 운동 장애가 헌팅톤병과 관련된 무도병, 지발성 운동이상증, 뚜렛 증후군과 관련된 틱, 파킨슨병 레보도파 유발된 운동이상증 및 뇌성마비에서의 운동이상증으로부터 선택되는 것인 방법.
94. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 91,250 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
95. 양상 91 내지 94 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
96. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 182,500 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
97. 양상 91 내지 93 및 96 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
98. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 365,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
99. 양상 91 내지 93 및 98 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
100. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 547,500 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
101. 양상 91 내지 93 및 100 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
102. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 730,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
103. 양상 91 내지 93 및 102 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
104. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
105. 양상 91 내지 93 및 104 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
106. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
107. 양상 91 내지 93 및 106 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
108. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형을 약 410,000 내지 800,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
109. 양상 91 내지 93 및 108 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
110. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
111. 양상 91 내지 93 및 110중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
112. 양상 91 내지 93 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 820,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
113. 양상 91 내지 93 및 112중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 대상체에게 1일 1회 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형이 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
114. 양상 91 내지 113 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 투여하는 단계를 포함하고, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때 약물 제제의 15% 이하가 2시간 후에 방출되는 것인 방법.
115. 양상 91 내지 113 중 어느 한 양상에 있어서, 양상 1 내지 90 중 어느 한 양상에 따른 삼투성 제형을 투여하는 단계를 포함하고, USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때 약물 제제의 60% 이하가 8시간 후에 방출되는 것인 방법.
116. 양상 1 내지 115 중 어느 한 양상에 있어서, 제형이 식품과 함께 투여되는 것인 제형 또는 방법.
117. 제1 내지 제115 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 제형이 단식 상태 하에 투여되는 것인 제형 또는 방법.
모든 특허, 특허 출원 및 공개문은 각각의 개별 공개문이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다. 본원에서 예시적으로 설명된 본 발명은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들) 없이 실시될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 표시 및 설명된 특색 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없으며, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함을 인정한다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의적 특색에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형 및 변화가 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다.
전술된 실시양태에 대해, 본원에 개시된 각각의 실시양태는 다른 개시된 실시양태 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 예컨대, 방법 실시양태에 인용된 요소는 본원에 기재된 약제학적 조성물, 패키지 및 용도/방법 실시양태에서 사용될 수 있고 그 반대도 가능하다.
실시예
하기 실시예는 선행 개시를 보완하고 본원에 기재된 주제의 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 자명할 것이며, 본 개시내용의 진정한 범위에 포함되어야 하고, 본 개시의 진정한 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해된다.
실시예 1 - 삼투성 정제, 24 mg 듀테트라베나진의 제조 공정
도 2a 및 도 2b는 본 개시내용에 따른 삼투성 제형에 대한 일반적인 제조 공정의 흐름도를 제공한다. 하기 표 1 내지 13은 본원에 기재된 제형을 생성하기 위해 사용되는 물질 및 이들의 상대적인 양의 비제한적 예를 제공한다. 제조 방법은 하기와 같았다:
A: 활성층 물질 처리: 듀테트라베나진(미분화됨) 및 활성층 제어 방출제를 #30 메쉬 스크린에 통과시키고 결합제(이전에 #20 메쉬 스크린에 통과시킴)와 합하였다. 혼합물을 고전단 과립기에 도입하고, 약 5분 동안 건조 혼합하였다. 혼합하는 동안 산화방지제(알콜에 미리 용해됨)를 혼합 분말에 첨가하여 물질을 과립화하였다. 추가 혼합을 원하는 과립화 끝점에 도달할 때까지 계속하였다. 생성된 과립을 습식 스크리닝하여 임의의 대형 응집체를 부순다. 물질을 확산 혼합기(V-블렌더)에 공급하고 약 15분 동안 블렌딩하였다. #30 메쉬 스크린을 통과시킨 윤활제를 V-블렌더 내의 블렌딩된 물질에 첨가하였다. 내용물을 약 5분 동안 윤활하였다.
B: 정제 코어 압축: 활성층 물질을 이중층 회전식 정제 프레스로 방출하였다. 푸쉬층 물질(삼투제, 푸쉬층 제어 방출제 및 임의적으로 결합제, 착색제 및 윤활제)을 합하고 추가로 이중층 회전식 정제 프레스에 공급하였다. 정제 코어를 압축하였다.
C: 임의적 정제 코어 밀봉 코트: 결합제 용액을 포함하는 정제 코어 밀봉 코트를 정제 코어에 적용하였다.
D: 반투과성 층: 셀룰로스 아세테이트 및 임의적 세공 형성제의 용액을 포함하는 반투과성 층을 팬 코터를 사용하여 정제 코어 또는 밀봉된 정제 코어에 적용하였다.
E: 임의적 반투과성 층 밀봉 코트: 결합제 용액을 포함하는 반투과성 층 밀봉 코트를 반투과성 벽을 컴프로마이징(compromising)하는 정제에 적용하였다.
F: 출구 수단 생성: 세공이 층들을 통해 활성층으로 레이저 드릴링되었다.
듀테트라베나진을 포함하는 최종 즉시 방출 코팅이 유사 물질을 사용하여 활성층에 대해 상기에서 상세히 기재된 처리 단계에 따라 임의적으로 적용된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
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실시예 2 - 단일 용량 생체이용률 평가
24 mg 듀테트라베나진을 함유하는 삼투성 제형은 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조되었고 단일 용량 약동학 연구로 연구되었다.
1차 목표는, 단식 상태에서 12시간 간격으로 2회 투여되는(b.i.d) 단일 12 mg AUSTEDO® 정제와 비교하여, 24 mg 1일 1회(q.d.) 삼투성 제제(시험)의 단일 투여 후 듀테트라베나진 및 중수소화된 α- 및 β-디히드로테트라베나진(deuHTBZ) 대사산물의 비교 생체이용률(BA)을 평가하는 것이었다.
연구 집단 및 대상체 수: 연구는 18세 내지 45세의 건강한 남녀 비흡연 대상체를 포함하였다. 총 8명의 건강한 대상체(순서당 4명)가 이 연구에 등록되었다.
대상체 참여 기간: 연구는 4주의 스크리닝 기간(1기), 시험 제제(시험2A) 및 참조 제제(R)로의 오픈 라벨 처리 기간(2기), 적어도 1일 후 후속 방문(3기).
처리:
처리 순서 A:
제1일 - 시험2A 투여
제2-3일 - 적어도 6시간 동안 시험2A를 세척한 후 R을 투여
처리 순서 B:
제1일 - R 투여
제2-3일 - 적어도 6시간 동안 R을 세척한 후 시험2A를 투여
1차 목표는 하기 파라미터를 사용하여 처리되었다.
- 최대 관찰 농도(Cmax)
- 시간 0부터 마지막 측정 가능한 혈장 농도 시간(AUC0-t)까지의 혈장 농도-시간 아래 면적(AUC)
- 무한대로 외삽된 AUC(AUC0-∞)
- 시간 0부터 투여 후 24시간까지의 AUC(AUC0-24h)
분석
사다리꼴 법칙을 이용하여 AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h를 계산하였다. Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h 데이터는 통계 분석 전에 자연 로그 변환되었다. 처리들(T2A vs R) 사이의 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h의 비교는 순서, 기간, 처리군, 순서 내 대상체의 무작위 효과에 대해 고정 효과 항을 사용하는 별도의 분산 파라미터 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 수행되었다. 참조 제제(R)와 시험 제제(시험2A) 사이의 차이는 로그 변환된 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h에 대한 ANOVA로부터의 최소 제곱 평균을 기반으로 시험/참조 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 구성하여 평가되었다. 로그 스케일의 ANOVA로부터 추정된 처리 차이 및 관련된 90% 신뢰 구간을 역변환하여 처리군 간의 기하 평균의 추정 비율 및 이 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 수득하였다.
도 3a 및 도 3b는 각각 시험2A 처리(데우테트라베나진의 평균 농도 vs. 시간) 직접적 스케일 및 로그 스케일과 비교한 R 처리의 결과를 나타낸다. 하기 표 14는 R과 비교하여 시험2A와 관련하여 듀테트라베나진에 대해 관찰된 특정 pK 파라미터를 제공한다.
Figure pct00014
도 4a 및 도 4b는 각각 시험2A(총 deuHTBZ의 평균 농도 vs. 시간) 직접적 스케일 및 로그 스케일과 비교하여 R을 사용한 처리에 대한 대사산물 데이터를 나타낸다.
하기 표 15는 R과 비교하여 시험2A에 대한 총 deuHTBZ에 대해 관찰된 특정 pK 파라미터를 제공한다.
Figure pct00015
표 14 및 15에 나타난 바와 같이, 시험2A의 1일 1회 용량은 참조에 대해 관찰된 허용 가능한 deuHTBZ 혈장 농도를 제공하였다. 본원에 개시된 삼투성 제형은 1일 1회 투여되며, USTEDO®의 것에 대한 허용 가능한 처리 효과를 제공하며, 또한 안전성에 대한 우려가 없다.
실시예 3 - 다중 용량 생체이용률 평가
24 mg의 듀테트라베나진을 함유하는 삼투성 제형을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 건강한 지원자에서 오픈 라벨, 무작위, 다중 용량, 양방향 교차 연구로 연구하였다.
1차 목표는 단식 또는 섭식 상태 하에서 R의 bid 투여와 비교하여 1일 1회(qd) 시험2A 투여의 생물학적 동등성(BE)을 평가하는 것이었다.
처리는 1일 1회 시험2A의 7일 반복 투여 대 bid의 R의 7일 반복 투여를 포함하였다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ 농도에 대한 정상 상태, AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav를 예측하기 위해 검증된 모델을 사용하였다.
하기 표 16은 R과 비교하여 시험2A에 대한 듀테트라베나진의 정상 상태 pK 파라미터 뿐만 아니라 R과 비교하여 시험2A에 대한 총 deuHTBZ의 pK 파라미터에 대한 시뮬레이션 결과를 제공한다.
Figure pct00016
시험2A의 다중 투여는 정상 상태에서 R의 것에 필적하는 pK 파라미터를 갖는다. 따라서, 안전성 우려 없이 1일 1회 투여로 유사한 효능 반응이 예상된다.
실시예 4: 음식 효과 연구
24 mg 듀테트라베나진을 함유하는 삼투성 제형을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 24 mg의 1일 1회 (qd) 삼투성 제제의 단일 투여 후 단식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 비교 생체이용률을 평가하기 위해 오픈 라벨, 무작위, 양방향 교차 연구로 연구하였다.
처리는 하기를 포함한다:
A - 24 mg의 1일 1회(qd) 삼투성 제제는 적어도 10시간의 밤샌 단식 후 물과 함께 단일 경구 용량으로 투여됨.
B - 24 mg의 1일 1회(qd) 삼투성 제제는 적어도 10시간의 밤샌 단식 후 투여되는 표준화된 고칼로리, 고지방 아침 식사 시작 후 30분에 물과 함께 단일 경구 용량으로 투여됨.
대상체는 적어도 6일의 세척 기간과 함께 처리 A/B를 받을 것이다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ에 대한 AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav가 분석될 것이다.
결과
음식과 함께 또는 없이 단일 투여 후 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 유사한 혈장 농도는 삼투성 제형이 음식에 관계없이 투여될 수 있음을 나타낸다.

Claims (30)

  1. 하기를 포함하는, 듀테트라베나진을 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여하기 위한 삼투성 제형:
    a. 일정량의 듀테트라베나진 미립자 및 활성층 제어 방출제를 포함하는 활성층 및 삼투제 및 푸쉬층 제어 방출제를 포함하는 푸쉬층을 포함하는 정제 코어, 및 정제 코어의 외부 표면 상의 임의적인 정제 밀봉 코트;
    b. 정제 코어를 둘러싸는 반투과성 층;
    c. 반투과성 층을 통해 정제 코어로 연장되는 포트; 및
    d. 제2 양의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는, 반투과성 층 외부의 임의적인 즉시 방출 코팅.
  2. 제1항에 있어서, 활성층 제어 방출제가 약 50-150 mPa s 또는 약 55-90 mPa s의 점도를 갖는 중합체를 포함하는 것인 제형.
  3. 제2항에 있어서, 활성층 제어 방출제의 중합체가 평균 분자량이 100,000 달톤 내지 500,000 달톤인 폴리에틸렌 옥사이드를 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 60 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 포함하는 것인 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성층이 하기 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 제형:
    a. 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 존재하는 활성층 산화방지제; 및
    b. 활성층의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 활성층 결합제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투제가 무기 염, 탄수화물 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
  6. 제5항에 있어서, 삼투제가 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 염화나트륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 무기 염을 포함하고, 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 푸쉬층 제어 방출제가 약 5500-7500 mPa s의 점도를 갖는 중합체를 포함하고, 푸쉬층의 총 중량을 기준으로 하여 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 것인 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 푸쉬층 내의 삼투제 및 푸쉬층 제어 방출제의 중량비가 1:2 - 1:3.5 또는 1:2 - 1:2.5인 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 푸쉬층이 하기 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 제형:
    a. 푸쉬층 결합제; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 부형제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반투과성 층이 수용성 중합체, 수불용성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
  11. 제10항에 있어서, 반투과성 층이 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타글루칸 아세테이트, 폴리(비닐 메틸) 에테르 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리 아세탈 및 선택적 투과성 폴리(글리콜산), 폴리(락트산) 유도체, 셀룰로스 아세테이트 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 수불용성 중합체를 반투과성 층의 중량을 기준으로 하여 약 80 중량% 내지 약 99.9 중량%의 양으로 포함하는 것인 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 반투과성 층이 세공 형성제를 포함하는 것인 제형.
  13. 제12항에 있어서, 세공 형성제가 수용성 슈가, 수용성 염, 수용성 용매, 수용성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하고, 반투과성 층에 반투과성 층의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반투과성 층 및 정제 코어의 중량비가 1:8-1:10인 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 포트가 약 0.1 mm 내지 약 1 mm의 직경을 갖는 것인 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반투과성 층의 외부 표면 상에 반투과성 층 밀봉 코트를 추가로 포함하는 제형.
  17. 제16항에 있어서, 정제 코어 밀봉 코트 및 반투과성 층 밀봉 코트 각각이 독립적으로 결합제를 제형의 총 중량을 기준으로 하여 최대 약 20 중량%의 양으로 포함하는 것인 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 반투과성 막 외부의 즉시 방출 코팅을 포함하고, 즉시 방출 코팅은 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 듀테트라베나진 미립자, 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%의 듀테트라베나진 미립자, 또는 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량% 내지 약 2 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 것인 제형.
  19. 제18항에 있어서, 하기를 포함하는 제형:
    a. 즉시 방출 코팅이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자, 또는
    b. 즉시 방출 코팅이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자, 또는
    c. 즉시 방출 코팅이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 듀테트라베나진 미립자 형태의 듀테트라베나진 약 6 mg 내지 약 48 mg을 포함하고, 제형에 존재하는 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 70%-80%가 활성층에 존재하고, 제형에 존재하는 듀테트라베나진 미립자의 총량의 약 20%-30%가 즉시 방출 코팅에 존재하는 것인 제형.
  21. 제20항에 있어서,
    a) 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%인, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자, 또는
    b) 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 5 중량%인, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자, 또는
    c) 듀테트라베나진 미립자의 총량이 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 10 중량%인, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자
    를 포함하는 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 듀테트라베나진 미립자가 직경 약 1 μm 내지 약 30 μm의 입자 크기를 갖고, 바람직하게는 D90이 15 μm, D50이 10 μm, 및/또는 D10이 3 μm인 제형.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 삼투성 제형을 운동과다 운동 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 기준으로 경구 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 운동과다 운동 장애를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 운동 장애가 무도병, 좌불안석증, 운동이상증, 떨림, 틱, 헌팅톤병과 관련된 무도병, 지발성 운동이상증, 뚜렛 증후군과 관련된 틱, 파킨슨병 레보도파 유발된 운동이상증 또는 뇌성마비에서의 운동이상증인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 1일 1회의 삼투성 제형을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 6 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가
    약 91,250 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 730,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 1일 1회의 삼투성 제형을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 12 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가
    약 182,500 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
  27. 제23항 또는 제24항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 1일 1회의 삼투성 제형을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 24 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가
    약 365,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 410,000 내지 800,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
  28. 제23항 또는 제24항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 1일 1회의 삼투성 제형을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 36 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가
    약 547,500 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
  29. 제23항 또는 제24항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 1일 1회의 삼투성 제형을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 총량 48 mg의 듀테트라베나진 미립자를 포함하는 삼투성 제형의 단일 용량 투여가
    약 730,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 820,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 평균 AUC0-24를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하거나,
    약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는, 정상 상태에서 총 α- 및 β-디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로필을 제공하는 것인 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 삼투성 제형을 투여하는 단계를 포함하고,
    USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때 약물 제제의 15% 이하가 2시간 후에 방출되거나;
    USP II 용해 장치를 사용하여 pH 3.0에서 500 mL 산 포스페이트 버퍼에서 시험할 때 약물 제제의 60% 이하가 8시간 후에 방출되는 것인 방법.
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