CN115916154A - 包括氘代丁苯那嗪的渗透剂型及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗例如运动增多性运动障碍的含有氘代丁苯那嗪的渗透剂型。当向受试者每日一次口服施用时，所述剂型为所述活性剂提供了有利的药代动力学特征，表明在延长的时间段内具有治疗功效。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月10日提交的美国临时申请第63/037,369号、2020年6月11日提交的第63/037,953号和2020年6月26日提交的第63/044,451号的权益，其整体通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗运动增多性运动障碍的渗透剂型和使用这些剂型的方法，所述运动增多性运动障碍由如亨廷顿病、迟发性异动症、图雷特综合征、左旋多巴诱导的异动症和脑瘫中的异动症等病状引起。
背景技术
氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉-2-酮)是一种囊泡单胺转运蛋白2型(VMAT2)。由氘代丁苯那嗪形成的生物活性代谢物(α-二氢氘代丁苯那嗪[α-deuHTBZ]和β-二氢氘代丁苯那嗪[β-deuHTBZ])统称为“deuHTBZ”，是VMAT2结合的强效抑制剂。相比于丁苯那嗪(tetrabenazine)，氘代丁苯那嗪表现出其活性代谢物的半衰期延长(例如，美国专利第8,524,733号)。
氘代丁苯那嗪由美国食品药品监督管理局批准，商品名为
用于治疗与亨廷顿病(HD)相关的舞蹈病(不自主肌肉运动)和治疗成人迟发性异动症(TD)。
剂型每日口服施用两次(bid)，日总剂量为12mg或以上氘代丁苯那嗪。
影响口服施用药物的胃肠吸收的一个因素是药物从剂型中释放的速率。口服剂型的药物释放速率通常以体外溶出速率来测量，即例如在FDA批准的***中，每单位时间从剂型中释放的药物的量。这种***包含例如美国药典(USP)溶出设备I和II。
药物的治疗窗是指血浆药物浓度在治疗有效血浆药物浓度范围内的时间。然而，因为血浆药物浓度随时间而下降，所以必须以适当的间隔施用多剂量的药物剂型，以确保血浆药物浓度保持在治疗窗内或再次上升至治疗窗。然而，与此同时，需要避免或最小化导致不良副作用的血浆药物浓度。
美国专利第9,296,739号中公开了包括氘代丁苯那嗪的几种剂型。一种能够在延长的时间内以受控方式递送氘代丁苯那嗪的剂型将能够实现更有利的给药方案，例如允许每日一次(qd)施用同时保持目前由
实现的治疗效应的给药方案。存在对这种替代剂型的需求。
发明内容
本文公开了用于向有需要的受试者每日一次施用氘代丁苯那嗪的渗透剂型，其包括：
a.包括活性层和推动层的片芯，所述活性层包括一定量的氘代丁苯那嗪微粒；
b.包围所述片芯的半透性层；和
c.通过所述半透性层延伸到所述片芯中的端口。
本文进一步公开了治疗受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括：向所述受试者每日一次施用本文公开的渗透剂型。
附图说明
图1提供了渗透剂型的横截面图。
图2a和图2b提供了根据本公开的渗透剂型的一般制造工艺的流程图。
图3a和图3b是示出了施用12mg
片剂bid(“R”)或含有24mg氘代丁苯那嗪的渗透剂型qd(“T2A”)的受试者中的氘代丁苯那嗪的浓度(pg/mL)及时间(小时，“h”)的图。图3a示出了平均浓度的直接标度，而图3b示出了平均浓度的对数标度。
图4a和图4B是示出了施用12mg
片剂bid(“R”)或含有24mg氘代丁苯那嗪的渗透剂型qd(“T2A”)的受试者中的α-和β-deuHTBZ(总deuHTBZ)的浓度(pg/mL)及时间(小时，“h”)的图。图4a示出了平均浓度的直接标度，而图4b示出了平均浓度的对数标度。
具体实施方式
通过参考构成本公开的一部分的以下详细描述，可以更容易地理解本主题。应当理解，本发明不限于本文描述和/或示出的具体产品、方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅出于通过实例描述特定实施例的目的，并非旨在限制要求保护的本发明。
除非本文中另外定义，否则结合本申请使用的科学术语和技术术语将具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。另外，除非上下文另外需要，否则单数术语应包含复数并且复数术语应包含单数。
如上文和整个公开中所采用的，除非另有说明，否则以下术语和缩略语应被理解为具有以下含义。
在本公开中，单数形式“一个/一种”和“所述”包含复数指代物，并且对特定数值的提及包含至少所述特定值，除非上下文清楚地另有指示。因此，例如，提及“化合物”即提及本领域的技术人员已知的一种或多种此类化合物和其等效物等等。本文使用的术语“多个”意指不止一个。当表达值的范围时，另一个实施例包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，应理解所述特定值形成了另一个实施例。所有范围都是包含性的且可组合的。
如本文所用，术语“化合物”、“药物”、“药理学活性剂”、“活性剂”或“药剂”在本文中可互换使用，指一种或多种化合物或物质组合物，当被施用于受试者(人或动物)时，其通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学和/或生理学效应。如本文所公开，活性剂优选地是氘代丁苯那嗪。
如本文所用，“剂型”是指具有渗透性质并能长时间释放活性剂的药物形式，例如，在施用后8小时，剂型释放剂型中不超过60wt％的活性剂。如本文所公开，活性剂优选地是氘代丁苯那嗪。
如本文所用，术语“药物调配物”是指药物的溶液或悬浮液，任选地含有赋形剂，在剂型的水性条件下原位形成。如本文所公开，活性剂优选地是氘代丁苯那嗪。
可互换使用的术语“端口”或“排出端口”是指适于药物或药物调配物从剂型的芯部排出的方式和方法，例如，任何孔、通路、通道或类似开口，剂型的芯部中的药物或药物调配物可以通过其排出。此术语的其它表达包含例如排出方式、孔口或孔。
如本文所用，术语“治疗”或“疗法”(及其不同形式)包含预防性(preventative/prophylactic)、治愈性或姑息性治疗。如本文所用，术语“治疗”包含减轻或减少病状、疾病或病症的至少一种不利或负面作用或症状。这种病状、疾病或病症可以指过度运动性运动障碍，例如但不限于亨廷顿病、迟发性异动症、图雷特综合征、肌张力障碍、脑瘫中的异动症和帕金森病左旋多巴诱导的异动症。
术语“施用”意指向患者提供本文公开的药物组合物或剂型(本文可互换使用)。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，是指被提供本文公开的剂型的治疗(包含预防性治疗)的人。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的效益/风险比相称的其它问题并发症的那些化合物、材料、组合物和/或赋形剂。
目前公开的剂型可以包含某些剂型材料或成分的“衍生物”，例如纤维素或淀粉的衍生物。如本文所用，材料的“衍生物”可以指所述材料的合成或半合成产品。例如，在纤维素的情况下，衍生物可以指半合成纤维素产品，例如玻璃纸、人造丝和乙酸纤维素、纤维素酯和纤维素醚。
“微粒”是指粒径(即直径)低于1mm的颗粒，例如氘代丁苯那嗪颗粒。在一个实施例中，微粒的中值直径(D50)为约0.05至约100μm。在另一个实施例中，微粒的D50为约0.05至约50μm。在另一个实施例中，微粒的D50为约1μm至约30μm，或约1μm至约25μm，或约5μm至约30μm，或约1μm至约20μm，或约5μm至约25μm，或约10μm至约20μm。在一个实施例中，氘代丁苯那嗪微粒的粒径分布为直径约1μm至约30μm。在另一个实施例中，氘代丁苯那嗪微粒的D90为15μm(即90％的微粒的直径小于或等于15μm)。在另一个实施例中，氘代丁苯那嗪微粒的D50为10μm(即50％的颗粒的直径大于10μm，并且50％的颗粒直径小于或等于10μm)。在又一个实施例中，氘代丁苯那嗪微粒的D10为3μm(即10％的微粒的直径小于3μm)。
术语D90、D50或D10是本领域公知的。微粒的粒径分布(即直径)可以由本领域技术人员使用常规方法，例如微粒组合物的水性分散体的动态或静态光散射来确定。D90和D10值，像D50值一样，可以由微粒的粒径分布计算。
渗透剂型通常利用渗透压来产生驱动力，以将流体例如从胃肠(GI)道吸入到至少部分由半透性壁、层或膜形成的隔室中，所述半透性壁、层或膜允许流体自由扩散，但不允许药物或渗透剂(如果存在的话)自由扩散。通过设计所述***以提供相对恒定的渗透压并具有合适的排出方式以使药物调配物以与相对恒定的渗透压所导致的流体吸收速率相对应的速率释放，可以实现恒定的药物释放速率。不受理论的限制，渗透***可以独立于pH操作，并且因此，即使剂型通过GI道并遇到具有显著不同pH值的不同微环境，也能在较长的时间内以渗透决定的速率持续操作。
一种类型的渗透装置的一个实例包括由半透性壁形成的隔室(在本文中被称为芯部，并可与芯部互换使用)内的两个组分层。一个组分层(在本文中被称为活性层)包括与赋形剂混合的药物(即氘代丁苯那嗪)，而第二组分层(在本文中被称为推动层)包括渗透活性剂，任选地与赋形剂混合，但不含有药物。本芯部进一步被半透性壁所包覆，半透性壁允许水性流体，即来自GI***的流体，进入芯部。不希望受理论的限制，当流体被吸入剂型时，活性层形成药物调配物，并且推动层中的渗透剂膨胀并推动药物调配物，从而促进药物调配物以基本恒定的速率释放。参见例如美国专利第4,327,725号；第4,612,008号；第4,783,337号和第5,082,668号。
尽管恒定释放剂型已被证明对许多不同的药物疗法有效，但在某些临床情况下，这些剂型并不完全令人满意。已经观察到，尽管维持了预期提供持续效果的基本恒定的药物释放，但对于一些患者来说，在期望疗法周期结束之前，药物的治疗效果降低到治疗有效阈值以下。
已经令人惊讶地发现，可以获得包括氘代丁苯那嗪的口服剂型，其表现出期望的释放速率，并且因此在长时间内表现出期望的药代动力学特征。在一些实施例中，当向受试者每日一次(q.d.)口服施用时，当前公开的渗透剂型提供了与b.i.d.施用的
剂型相当的(例如，生物等效的)药代动力学特征。在某些实施例中，渗透剂型提供了稳态下的总deuHTBZ的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约410,000至800,000h*pg/mL，而平均Cmax小于约40,000pg/mL。
本公开的渗透剂型包含含有至少一个推动层和活性层的片芯，其中活性层包含氘代丁苯那嗪和用于在水合时形成药物调配物的一种或多种赋形剂，并且其中推动层包含至少一种渗透剂和一种或多种赋形剂。推动层和活性层都含在至少部分地被半透性层包围的片芯内，所述半透性层具有作为药物调配物从片芯中释放的排出方式的端口。在一些实施例中，所述两个层被压制成双层片芯，所述片芯被半透性膜包围并且进一步具有用于药物从中释放的合适的孔口。
本文公开的口服渗透剂型的一个实施例以横截面示出在图1中。各组分未按比例绘制。剂型(2)包括双层片芯。所述芯部包括活性层(4)和推动层(6)，所述活性层含有药物，例如氘代丁苯那嗪和一种或多种活性层赋形剂；所述推动层含有至少一种渗透剂以及一种或多种推动层赋形剂。至少一部分活性层在暴露于水性环境时形成药物调配物。合适的活性层和推动层赋形剂是本领域已知的，并且包含稀释剂、载剂、粘合剂、填充剂、控释剂和加工助剂。半透性膜(8)包围双层片芯，并且存在从半透性膜延伸到活性层(4)中的适当尺寸的端口(10)，以允许药物调配物从片芯内释放。如所示，剂型可以被纵向压缩，并且端口(10)位于剂型包括活性层的一侧。在其它实施例中，剂型沿着剂型的横轴被压缩，并且端口位于剂型的一端。在所有实施例中，可以存在一个以上端口。通过渗透剂型组分的协同作用，并在水性环境的存在下，药物调配物通过端口以期望的释放速率从活性层中长时间释放。尽管图1中未示出，但如果需要，如本文其它地方所述，可以进一步提供在半透性层外部的任选的速释层(速释包衣)，包含另外的药物(即氘代丁苯那嗪微粒)。
在一个实施例中，本发明提供了一种向有需要的受试者每日一次施用的渗透剂型，其包括：
a.包括活性层和推动层的片芯，所述活性层包括一定量的氘代丁苯那嗪微粒；
b.包围所述片芯的半透性层；和
c.所述半透性层中的延伸到所述片芯的端口。
含在片芯内的活性层包含氘代丁苯那嗪和药学上可接受的活性层赋形剂。在优选实施例中，氘代丁苯那嗪以氘代丁苯那嗪微粒的形式提供。基于活性层的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒在活性层中的存在量可以为约2重量％至20重量％(即约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％)(％w/％w)。
在一个具体实施例中，活性层赋形剂包括活性层控释剂。在本发明的一个实施例中，活性层控释剂的粘度为约50-150mPa·s。在一个具体实施例中，活性层控释剂的粘度为约55-90mPa·s。在一个优选实施例中，活性层控释剂包括聚氧乙烯聚合物、离子水凝胶、亲水聚合物、疏水聚合物或其任何混合物。在另一个实施例中，活性层控释剂包括聚氧乙烯聚合物，其为聚环氧乙烷。在又一个实施例中，活性层内的聚环氧乙烷具有100,000道尔顿至500,000道尔顿的平均分子量。在一些实施例中，活性层内的聚环氧乙烷具有约200,000道尔顿的平均分子量。
在另一个实施例中，基于活性层的总重量计，活性层控释剂在活性层中的存在量为约60重量％至约98重量％。在一个具体实施例中，基于活性层的总重量计，活性层控释剂在活性层中的存在量为约70重量％至约85重量％。在一个具体实施例中，基于活性层的总重量计，活性层控释剂在活性层中的存在量为约80重量％至约90重量％。在一个具体实施例中，基于活性层的总重量计，活性层控释剂在活性层中的存在量为约85重量％至约95重量％。
在一个实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为2:3-1:50。在一个具体实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为2:5-1:5。在一个具体实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为1:4-1:9。在一个具体实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为1:5-1:19。在一个具体实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为1:5-1:10。在一个具体实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为1:5-1:7。在一个具体实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为1:12-1:15。在一个具体实施例中，活性层中的氘代丁苯那嗪微粒的量和活性层控释剂的量的重量比为1:20-1:30。
活性层内的任选的赋形剂包含抗氧化剂、粘合剂、润滑剂、着色剂等。这些赋形剂是本领域普通技术人员熟知的。在一些实施例中，活性层包括氘代丁苯那嗪微粒、活性层赋形剂和任选的抗氧化剂、粘合剂、润滑剂、着色剂或其任何组合中的一种或多种。
在一个实施例中，活性层进一步包括至少一种活性层抗氧化剂。优选地，活性层抗氧化剂包括：叔丁基-4-甲氧基苯酚(2和3-异构体的混合物)、2,6-二叔丁基-对甲酚、没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧喹)(ethoxyquin)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯或其任何混合物。在一个具体实施例中，活性层包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物。在一个实施例中，基于活性层的总重量计，活性层抗氧化剂在活性层中的存在量可以为约0.001重量％至约1重量％。
在一个实施例中，活性层进一步包括活性层粘合剂。在一个实施例中，活性层粘合剂包括羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、淀粉、明胶、琼脂、天然和合成树胶及其任何混合物。在另一个实施例中，活性层粘合剂包括羟丙甲纤维素。在一个实施例中，基于活性层的总重量计，活性层粘合剂在活性层中的存在量可以为约2重量％至约20重量％。
在一个实施例中，活性层进一步包括一种或多种药学上可接受的润滑剂。合适的润滑剂包含但不限于滑石、淀粉、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硼酸、氯化钠、石蜡、硬脂酸、低熔点蜡、氢化植物油和饱和脂肪酸酯。在一个具体实施例中，基于活性层的总重量计，一种或多种润滑剂在活性层中的存在量可以为约0.001重量％至约0.2重量％。
在一个实施例中，活性层包括氘代丁苯那嗪微粒和粘度为约55-90mPa·s的活性层控释剂。在一些实施例中，活性层控释剂包括聚环氧乙烷。在又一个实施例中，活性层包括氘代丁苯那嗪微粒、聚环氧乙烷，并且进一步包括丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。
含在片芯内的推动层包括渗透剂，不受理论的约束，所述渗透剂作为流体吸引剂，其在暴露于水性环境中时膨胀并推动活性层，从而使药物调配物从剂型内流出到外部环境中。渗透剂被定义为例如非挥发性物质，其通常可溶于水并产生渗透梯度，从而使水渗透流入。属于渗透剂范畴的物质包含无机盐或碳水化合物。渗透剂的非限制性实例在本领域中是熟知的，并且包含硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾、d-甘露醇、山梨醇、肌醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖和各种单糖、寡糖和多糖，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖，以及这些各种物质中的任何一种的混合物。
在一个实施例中，基于剂型的总重量计，渗透剂在推动层中的存在量为约5重量％至约50重量％。在一个实施例中，基于剂型的总重量计，渗透剂在推动层中的存在量为约5重量％至约20重量％。在另一个实施例中，基于剂型的总重量计，渗透剂在推动层中的存在量为约8重量％至约10重量％。
在一个实施例中，基于推动层的总重量计，渗透剂在推动层中的存在量为约20重量％至约40重量％。在一个实施例中，基于推动层的总重量计，渗透剂为约30重量％。
推动层进一步包括一种或多种赋形剂，例如控释剂。在一个实施例中，推动层包括渗透剂和推动层控释剂。推动层控释剂包含提供与水接触时可溶胀的基质的聚合物。在一个实施例中，推动层控释剂的粘度为约5500-7500mPa·s。
推动层控释剂的实例包含聚氧乙烯聚合物、离子水凝胶、亲水聚合物、疏水聚合物及其任何混合物。在一个实施例中，推动层控释剂包括聚氧乙烯聚合物，其为聚环氧乙烷。在另一个实施例中，推动层内的聚环氧乙烷具有1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿的平均分子量。在又一个实施例中，推动层内的聚环氧乙烷具有5,000,000道尔顿的平均分子量。
在一个实施例中，基于推动层的总重量计，推动层控释剂在推动层中的存在量为约50重量％至约80重量％。在另一个实施例中，基于推动层的总重量计，推动层控释剂在推动层中的存在量为约60重量％至约70重量％。
在一个实施例中，推动层中的渗透剂和推动层控释剂的重量比为1:2-1:3.5或约1:2-1:2.5。
推动层任选地进一步含有例如用于稳定所述层、为片剂取向提供颜色等的其它药学上可接受的赋形剂。示例性赋形剂包含粘合剂、着色剂和润滑剂，并且这些类型的赋形剂的合适实例是本领域普通技术人员熟知的。
在一个实施例中，推动层进一步包括推动层粘合剂。推动层粘合剂可以选自羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、淀粉、明胶、琼脂、天然和合成树胶及其任何混合物。优选地，推动层粘合剂是羟丙甲纤维素。在一个实施例中，基于推动层的总重量计，推动层粘合剂在推动层中的存在量为约2重量％至约10重量％。在另一个实施例中，基于推动层的总重量计，推动层粘合剂在推动层中的存在量为约3重量％至约6重量％。
推动层内的润滑剂可以包含上文结合活性层描述的任何示例性材料。推动层还可以包含崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、蒙皂石粘土(例如，硅酸镁铝，例如
)、膨润土和柑桔渣。还可能期望包含药物的稳定剂。这些包含但不限于亚硫酸氢钠和组氨酸盐酸盐。
在一个具体实施例中，推动层包括氯化钠、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、着色剂和硬脂酸镁。
本渗透剂型包含包围片芯的半透性层，从而使得流体能够从外部流体环境(例如，受试者的胃肠道)流入片芯，同时防止药物从芯部流出。半透性层优选地由不会对患者产生不利影响的材料形成，并且可透过外部流体，例如水和生物流体。形成半透性层的选择性渗透材料不溶于体液，并且是不可侵蚀的或在对应于药物调配物释放周期的结束的预定时间的生物侵蚀后可被生物侵蚀。如本文所用，“半透性层”、“半透性壁”和“半透性膜”可互换。
通常，用于形成半透性层的半透性材料可以具有10-5至10-1(cc mil/cm2 hr atm)的流体渗透性，以使用温度下的壁上的每大气压的流体静压或渗透压差表达。合适的材料是本领域已知的，参见例如美国专利第3,845,770号和第3,916,899号。
可用于形成半透性层的典型材料包含本领域已知的材料，包含乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、二乙酸纤维素、乙醛乙酸二甲酯、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、聚酰胺、聚氨酯、磺化聚苯乙烯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素氨基甲酸甲酯、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸二甲基氨基乙酸纤维素、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、乙酸氯乙酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素(cellulose dioctanoate/cellulose dicaprylate)、二戊酸纤维素、乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素，乙酸对甲苯磺酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、通过聚阳离子和聚阴离子的共沉淀形成的选择性渗透聚合物，如美国专利第3,173,876号；第3,276,586号；第3,541,005号；第3,541,006号和第3,546,142号中所公开。
在一个实施例中，半透性层包括水溶性聚合物或水不溶性聚合物，包含乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素；纤维素醚，包含乙基纤维素、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、聚(原酸酯)、聚缩醛和选择性渗透的聚(乙醇酸)、聚(乳酸)衍生物及其任何混合物。乙酸纤维素包含乙酸纤维素聚合物(例如，
)。在一个实施例中，半透性层包括水不溶性聚合物，基于半透性层的重量计，其存在量为约80重量％至约99.9重量％。在另一个实施例中，基于半透性层的重量计，水不溶性聚合物为约85重量％至约95重量％。优选地，半透性层包括水不溶性聚合物，其为乙酸纤维素，包括约32％-40％乙酰基含量。
半透性层可以进一步包含成孔剂(pore-forming agent/pore former)。成孔剂包含生物相容性材料，当与体液接触时，这些材料溶解、分散或降解，以在半透性层材料中产生孔或通道。通常，水溶性有机和非有机材料，例如糖(例如，蔗糖、葡萄糖)、水溶性盐(例如，氯化钠、磷酸钠、氯化钾和碳酸钠)、水溶性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(例如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等)可以方便地用作成孔剂。在一个实施例中，除了水溶性聚合物或水不溶性聚合物之外，半透性层还包括成孔剂，其选自水溶性糖、水溶性盐、水溶性溶剂和水溶性聚合物或其任何混合物。在一个具体实施例中，成孔剂是水溶性溶剂，其为聚乙二醇。在一个实施例中，成孔剂占半透性层的约0.1重量％至约20重量％。优选地，成孔剂占半透性层的约8重量％至约15重量％。在一个实施例中，半透性层和片芯的重量比为1:8-1:10。
在一个具体实施例中，半透性层包括乙酸纤维素和聚乙二醇。
本剂型包含独立于成孔剂或除成孔剂之外的一个或多个端口。所述端口存在于半透性层内，并从半透性层外部延伸到片芯中，为药物调配物提供了从片芯内的活性层到剂型外部的环境的排出方式。排出端口通过本领域已知的任何方式形成，包含机械钻孔、激光钻孔、侵蚀可侵蚀元件、提取、溶解、爆裂或通过沥滤。例如，可以通过包衣后机械或热方式或用光束(例如，激光)、粒子束或其它高能量源来形成端口，或者可以通过破坏一小部分包衣来原位形成端口。这种破坏可以通过有意在包衣中加入相对较小的薄弱部分来控制。也可以通过水溶性材料塞的侵蚀或通过芯部的缺口上方的包衣的较薄部分的破坏来原位形成排出端口。可以通过包衣芯部形成排出端口，使得一个或多个小区域保持未包衣。此外，排出端口可以是可能在包衣期间形成的大量孔(hole/pore)。排出端口可以是通过从壁或层中沥滤山梨醇、乳糖等而形成的孔，如美国专利第4,200,098中所公开。本专利公开了通过从壁中溶解、提取或沥滤一种材料，例如从乙酸纤维素中提取山梨醇而形成的具有尺寸可控的孔隙率的孔。激光钻孔的优选形式是使用脉冲激光，其从半透性层中渐进性地去除材料至期望深度，以形成排出端口。在某些实施例中，可以例如通过沥滤选自群组的一个成员来形成一个端口或多个端口，以提供均匀释放尺寸的排出端口，所述群组由以下组成：山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠和甘露醇。排出方式可以具有任何形状，例如圆形、三角形、正方形、椭圆形等，用于药物调配物从剂型中的均匀计量剂量释放。渗透剂型可以由一个或多个间隔开的排出端口或渗透剂型的一个或多个表面构建而成。这种出口和用于形成这种出口的设备在例如美国专利第3,916,899号和第4,088,864号中公开。
在一个实施例中，端口具有约0.1mm至约1mm的直径。在另一个实施例中，端口具有约0.4mm至约0.8mm的直径。
在一些实施例中，剂型进一步包含一个或多个密封包衣，例如以确保本剂型的一个或多个子部分的完整性。在一个实施例中，片芯包括直接在片芯外部的密封包衣。例如，在施加半透性层之前，可以将片芯密封包衣施加到压制的层状片芯的外表面。在某些实施例中，片芯包括直接在片芯外部的半透性层和直接在半透性层外部的密封包衣。例如，在将半透性膜施加到片芯之后，可以将半透性层密封包衣施加到剂型的外表面。密封包衣材料可以包含粘合剂，粘合剂的多种类型在上文中公开。在包括位于芯部和半透性膜外部之间的密封包衣的实施例中，端口将从密封包衣的外部延伸通过所有层并延伸到芯部中。
在一个实施例中，将片芯密封包衣施加到片芯的外表面。
在一个实施例中，将半透性层密封包衣施加到半透性层的外表面。
在一个实施例中，片芯密封包衣和/或半透性层密封包衣包括粘合剂，所述粘合剂可选自：羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、淀粉、明胶、琼脂、天然和合成树胶及其任何混合物。在另一个实施例中，片芯密封包衣粘合剂和/或半透性层密封包衣粘合剂是羟丙甲纤维素。
在一个实施例中，基于剂型的总重量计，剂型内的粘合剂的总量为约0至约20重量％。在另一个实施例中，基于剂型的总重量计，剂型内的粘合剂的总量为约5重量％至约20重量％。在又一个实施例中，剂型内的粘合剂的总量，基于剂型的总重量计，为约8重量％至约10重量％；或基于剂型的总重量计，为约10重量％至约20重量％。
本渗透剂型的活性层中的氘代丁苯那嗪的绝对量将取决于特定实施例的剂量强度。如下文更全面地描述，剂型可以进一步包含在活性层外部，优选在半透性膜层外部的速释量的氘代丁苯那嗪微粒。
在一个实施例中，本文公开的剂型进一步包括速释包衣，所述速释包衣包括在半透性膜外部或在施加于其上的半透性层密封包衣外部的第二量的氘代丁苯那嗪微粒。
在一个实施例中，基于剂型的总重量计，速释包衣包括约0.1重量％至约25重量％氘代丁苯那嗪微粒。在另一个实施例中，基于剂型的总重量计，速释包衣包括约0.2重量％至约5重量％氘代丁苯那嗪微粒。在另一个实施例中，基于剂型的总重量计，速释包衣包括约0.3重量％至约2重量％氘代丁苯那嗪微粒。在另一个实施例中，其中剂型包括总共24mg氘代丁苯那嗪微粒，基于剂型的总重量计，速释包衣包括约1重量％至约2重量％氘代丁苯那嗪微粒。在另一个实施例中，其中剂型包括总共12mg氘代丁苯那嗪微粒，基于剂型的总重量计，速释包衣包括约0.5重量％至约1重量％氘代丁苯那嗪微粒。在又一个实施例中，其中剂型包括总共6mg氘代丁苯那嗪微粒，基于剂型的总重量计，速释包衣包括约0.1重量％至约0.5重量％氘代丁苯那嗪微粒。
在一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的至少70％存在于活性层内。在另一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的70％至100％存在于活性层内。在又一个实施例中，本剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约70％至80％存在于活性层内。在渗透剂型的一些实施例中，氘代丁苯那嗪仅存在于活性层中。
在渗透剂型包括速释包衣的实施例中，速释包衣占剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的至多约30％。在一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约8％至30％存在于速释包衣内。在本发明的一个实施例中，本剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约70％至约80％存在于活性层内，并且剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约20％至约30％存在于速释包衣内。
本发明的任何实施例的剂型包括总量为约6mg至约48mg的氘代丁苯那嗪微粒。在一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约6mg。在一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约12mg。在另一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约24mg。在又一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约36mg。在又一个实施例中，剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约48mg。
在一个实施例中，基于剂型的总重量计，剂型内存在的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约0.5重量％至约15重量％。在另一个实施例中，基于剂型的总重量计，剂型内存在的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约1重量％至约10重量％。在另一个实施例中，其中剂型包括总共6mg氘代丁苯那嗪微粒，基于剂型的总重量计，剂型内存在的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约0.5重量％至约3重量％。在另一个实施例中，其中剂型包括总共12mg氘代丁苯那嗪微粒，基于剂型的总重量计，剂型内存在的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约1重量％至约5重量％。在另一个实施例中，其中剂型包括总共24mg氘代丁苯那嗪微粒，基于剂型的总重量计，剂型内存在的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约5重量％至约10重量％。
除了一定量的氘代丁苯那嗪微粒之外，速释包衣可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如抗氧化剂、粘合剂和表面活性剂或其任何组合。抗氧化剂、粘合剂和表面活性剂可以选自本领域技术人员已知的多种选择。示例性抗氧化剂和粘合剂在上文结合本剂型的其它组分进行了公开。表面活性剂可以包含但不限于多元醇的酯，例如单月桂酸甘油酯、乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、饱和醇的酯或醚，例如乳酸肉豆蔻酯(例如，
50)、和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，例如
在一个实施例中，速释包衣进一步包括抗氧化剂，其可以选自：叔丁基-4-甲氧基苯酚(2和3-异构体的混合物)、2,6-二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧喹)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯及其任何混合物。在另一个实施例中，速释包衣包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物。在另一个实施例中，速释包衣包括氘代丁苯那嗪微粒、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、羟丙甲纤维素和聚山梨醇酯80。
在一个实施例中，提供了一种用于向有需要的受试者每日一次施用氘代丁苯那嗪的渗透剂型，其包括：
a.片芯，其包括：
i.活性层，其包括一定量的氘代丁苯那嗪微粒和活性层控释剂，所述活性层控释剂包括粘度为约55-90mPa·s的聚合物、活性层抗氧化剂、活性层粘合剂；
ii.推动层，其包括渗透剂和推动层控释剂，所述推动层控释剂包括粘度为约5500-7500mPa·s的聚合物和推动层粘合剂；
b.片芯的外表面上的片芯密封包衣，其包括粘合剂；
c.包围片芯密封包衣的半透性层，其包括水不溶性聚合物和成孔剂；
d.半透性层的外表面上的半透性层密封包衣，其包括粘合剂；
e.半透性层密封包衣的外表面上的速释包衣，其包括第二量的氘代丁苯那嗪微粒和速释包衣抗氧化剂；和
f.半透性层密封包衣中的直达片芯的端口。
在一些实施例中，提供了一种根据本发明的任一实施例的渗透剂型，其中当使用USP II溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试所述剂型时，在2小时内释放了不超过15％的药物调配物，和/或其中在8小时内释放了不超过60％的药物调配物。
此外，本文进一步供了一种治疗受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者每日一次口服施用根据本发明的任一实施例的渗透剂型。进一步提供了一种根据本文公开的任一实施例的渗透剂型，用于每日一次口服，用于治疗受试者的运动增多性运动障碍。
在一些实施例中，所述运动障碍选自舞蹈病、静坐不能、异动症、震颤或抽搐。在一些实施例中，所述运动障碍选自与亨廷顿病相关的舞蹈病、迟发性异动症、与图雷特综合征相关的抽搐、帕金森病左旋多巴诱导的异动症或脑瘫中的异动症。
在某些实施例中，根据本文公开的任一实施例的渗透剂型与食物一起施用。
在某些实施例中，根据本文公开的任一实施例的渗透剂型在禁食条件下施用。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约91,250至142,750h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约4,600pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约182,500至285,500h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约9,200pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约365,000至571,000h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约18,400pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约547,500至856,500h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约27,600pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约730,000至1,142,000h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约36,800pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约102,500至200,000h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约10,000pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约205,000至400,000h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约20,000pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约410,000至800,000h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约40,000pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约615,000至1,200,000h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约60,000pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约820,000至1,600,000h*pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括向受试者口服施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约80,000pg/mL。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗运动增多性运动障碍的方法，其包括：施用根据本发明的任一实施例的渗透剂型，其中当使用USP II溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在2小时后释放了不超过15％的药物调配物。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的运动增多性运动障碍的方法，其包括：向受试者施用根据本发明的任一实施例的每日一次的渗透剂型，其中当使用USP II溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在8小时内释放了不超过60％的药物调配物。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗运动增多性运动障碍的方法，其包括：施用根据本发明的任一实施例的渗透剂型，其中当使用USP II溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在2小时后释放了不超过15％的药物调配物，并且其中在8小时内释放了不超过60％的药物调配物。
本公开根据以下任一方面提供了口服剂型和方法：
方面
1.一种用于向有需要的受试者每日一次施用的渗透剂型，其包括：
a.包括活性层和推动层的片芯，所述活性层包括一定量的氘代丁苯那嗪微粒；
b.包围所述片芯的半透性层；和
c.从所述剂型的***延伸到所述片芯中的端口。
2.根据方面1所述的剂型，其中所述活性层进一步包括活性层控释剂。
3.根据方面2所述的剂型，其中所述活性层控释剂包括粘度为约50-150mPa·s或约55-90mPa·s的聚合物。
4.根据方面2或方面3所述的剂型，其中所述活性层控释剂包括聚氧乙烯聚合物、离子水凝胶、亲水聚合物、疏水聚合物或其任何混合物中的至少一种。
5.根据方面4所述的剂型，其中所述活性层控释剂包括聚氧乙烯聚合物，其为聚环氧乙烷。
6.根据方面5所述的剂型，其中所述活性层内的所述聚环氧乙烷具有100,000道尔顿至500,000道尔顿的平均分子量。
7.根据方面6所述的剂型，其中所述活性层内的所述聚环氧乙烷具有200,000道尔顿的平均分子量。
8.根据方面2至7中任一方面所述的剂型，其中基于所述活性层的总重量计，所述活性层控释剂在所述活性层中的存在量为约60重量％至约98重量％。
9.根据方面8所述的剂型，其中所述活性层控释剂在所述活性层中的存在量，基于所述活性层的总重量计，为约70重量％至约95重量％；或基于所述活性层的总重量计，为约80重量％至约90重量％、或约85重量％至约95重量％。
10.根据方面2至9中任一方面所述的剂型，其中所述活性层中的所述一定量的氘代丁苯那嗪微粒和所述活性层控释剂的重量比为2:3-1:50或2:5-1:5或1:4-1:9或1:5-1:19或1:5-1:7或1:12-1:15或1:20-1:30。
11.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述活性层进一步包括至少一种活性层抗氧化剂。
12.根据方面11所述的剂型，其中所述活性层抗氧化剂包括叔丁基-4-甲氧基苯酚(2和3-异构体的混合物)、2,6-二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧喹)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯或其任何混合物中的至少一种。
13.根据方面12所述的剂型，其中所述活性层抗氧化剂包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物。
14.根据方面11至13中任一方面所述的剂型，其中基于所述活性层的总重量计，所述活性层抗氧化剂在所述活性层中的存在量为约0.001重量％至约1重量％。
15.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述活性层进一步包括至少一种活性层粘合剂。
16.根据方面15所述的剂型，其中所述活性层粘合剂包括羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、淀粉、明胶、琼脂、天然或合成树胶或其任何混合物中的至少一种。
17.根据方面16所述的剂型，其中所述活性层粘合剂包括羟丙甲纤维素。
18.根据方面15至17中任一方面所述的剂型，其中基于所述活性层的总重量计，所述活性层粘合剂在所述活性层中的存在量为约2重量％至约20重量％。
19.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述活性层进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述活性层包括氘代丁苯那嗪微粒、活性层控释剂和抗氧化剂，所述活性层控释剂是粘度为约55-90mPa·s的聚合物。
21.根据方面20所述的剂型，其中所述活性层包括氘代丁苯那嗪微粒、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、聚环氧乙烷、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。
22.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述推动层包括渗透剂和推动层控释剂。
23.根据方面22所述的剂型，其中所述渗透剂包括无机盐、碳水化合物或其任何混合物。
24.根据方面23所述的剂型，其中所述渗透剂包括碳水化合物，其为d-甘露醇、山梨醇、肌醇、单糖、寡糖、多糖或其任何混合物。
25.根据方面23所述的剂型，其中所述渗透剂包括无机盐，其为硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾或其任何混合物。
26.根据方面25所述的剂型，其中所述渗透剂是/包括氯化钠。
27.根据方面22至26中任一方面所述的剂型，其中基于所述剂型的总重量计，所述渗透剂在所述剂型中的存在量为约5重量％至约50重量％。
28.根据方面27所述的剂型，其中基于所述剂型的总重量计，所述渗透剂在所述剂型中的存在量为约5重量％至约20重量％。
29.根据方面27或方面28所述的剂型，其中基于所述剂型的总重量计，所述渗透剂在所述剂型中的存在量为约8重量％至约10重量％。
30.根据方面27至29中任一方面所述的剂型，其中基于所述推动层的总重量计，所述渗透剂在所述推动层中的存在量为约20重量％至约40重量％。
31.根据方面30所述的剂型，其中基于所述推动层的总重量计，所述渗透剂在所述推动层中的存在量为约30重量％。
32.根据方面22至31中任一方面所述的剂型，其中所述推动层控释剂包括粘度为约5500-7500mPa·s的聚合物。
33.根据方面32所述的剂型，其中粘度为约5500-7500mPa·s的所述聚合物选自聚氧乙烯聚合物、离子水凝胶、亲水聚合物、疏水聚合物或其任何混合物。
34.根据方面33所述的剂型，其中所述推动层控释剂是聚环氧乙烷。
35.根据方面34所述的剂型，其中所述推动层内的所述聚环氧乙烷的平均分子量为1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。
36.根据方面35所述的剂型，其中所述推动层内的所述聚环氧乙烷的平均分子量为5,000,000道尔顿。
37.根据方面32至36中任一方面所述的剂型，其中基于所述推动层的总重量计，所述推动层控释剂在所述推动层中的存在量为约50重量％至约80重量％。
38.根据方面37所述的剂型，其中基于所述推动层的总重量计，所述推动层控释剂在所述推动层中的存在量为约60重量％至约70重量％。
39.根据方面22至38中任一方面所述的剂型，其中所述推动层中的所述渗透剂和所述推动层控释剂的重量比为1:2-1:3.5或1:2-1:2.5。
40.根据方面22至39中任一方面所述的剂型，其中所述推动层进一步包括推动层粘合剂。
41.根据方面40所述的剂型，其中所述推动层粘合剂包括羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、淀粉、明胶、琼脂、天然或合成树胶或其任何混合物。
42.根据方面41所述的剂型，其中所述推动层粘合剂包括羟丙甲纤维素。
43.根据方面40至42中任一方面所述的剂型，其中基于所述推动层的总重量计，所述推动层粘合剂在所述推动层中的存在量为约2重量％至约10重量％。
44.根据方面43所述的剂型，其中所述推动层粘合剂在所述推动层中的存在量，基于所述推动层的总重量计，为约4重量％至约6重量％；或基于所述推动层的总重量计，为约3重量％至约6重量％。
45.根据方面22至44中任一方面所述的剂型，其中所述推动层进一步包括药学上可接受的赋形剂。
46.根据方面22至45中任一方面所述的剂型，其中所述推动层包括氯化钠和粘度为约5500-7500mP·s的聚合物。
47.根据方面46所述的剂型，其中所述推动层包括氯化钠、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、着色剂和硬脂酸镁。
48.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述半透性层包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物或其任何混合物。
49.根据方面48所述的剂型，其中所述半透性层包括水不溶性聚合物，其选自乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、纤维素醚，如乙基纤维素、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、聚(原酸酯)、聚缩醛和选择性渗透的聚(乙醇酸)、聚(乳酸)衍生物、Eudragit乙酸纤维素或其任何混合物。
50.根据方面49所述的剂型，其中所述水不溶性聚合物是乙酸纤维素，包括32％-39.8％乙酰基含量。
51.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述半透性层包括乙酸纤维素和聚乙二醇。
52.根据方面48至51中任一方面所述的剂型，其中所述水不溶性聚合物在所述半透性层中的存在量，基于所述半透性层的重量计，为约80重量％至约99.9重量％；或基于所述半透性层的重量计，为约85重量％至约95重量％。
53.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述半透性层包括成孔剂。
54.根据方面53所述的剂型，其中所述成孔剂包括水溶性糖、水溶性盐、水溶性溶剂、水溶性聚合物或其任何混合物。
55.根据方面54所述的剂型，其中所述成孔剂是水溶性溶剂，其为聚乙二醇。
56.根据方面53至55中任一方面所述的剂型，其中以所述半透性层的重量计，所述成孔剂在所述半透性层中的存在量为约0.1％至约20％。
57.根据方面56所述的剂型，其中以所述半透性层的重量计，所述成孔剂在所述半透性层中的存在量为约8％至约15％。
58.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述半透性层和所述片芯的重量比为1:8-1:10。
59.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述端口的直径为约0.1mm至约1mm。
60.根据方面59所述的剂型，其中所述端口的直径为约0.4mm至约0.8mm。
61.根据任一前述方面所述的剂型，其进一步包括所述片芯的外表面上的片芯密封包衣。
62.根据任一前述方面所述的剂型，其进一步包括所述半透性层的外表面上的半透性层密封包衣。
63.根据方面61至62中任一方面所述的剂型，其中所述片芯密封包衣和/或所述半透性层密封包衣包括粘合剂。
64.根据方面63所述的剂型，其中所述片芯密封包衣粘合剂和/或所述半透性层密封包衣粘合剂包括：羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、淀粉、明胶、琼脂、天然树胶、合成树胶及其任何混合物。
65.根据方面64所述的剂型，其中所述片芯密封包衣粘合剂和/或所述半透性层密封包衣粘合剂是羟丙甲纤维素。
66.根据方面63至65中任一方面所述的剂型，其中所述剂型内的所述粘合剂的总量，基于所述剂型的总重量计，为约0至约20重量％；基于所述剂型的总重量计，为5重量％至约15重量％；或基于所述剂型的总重量计，为5重量％至约20重量％。
67.根据方面66所述的剂型，其中所述剂型内的所述粘合剂的总量，基于所述剂型的总重量计，为约8重量％至约10重量％；或基于所述剂型的总重量计，为约10重量％至约20重量％；或基于所述剂型的总重量计，为约10重量％至约20重量％。
68.根据任一前述方面所述的剂型，其进一步包括所述半透性膜外部的速释包衣，所述速释包衣包括第二量的氘代丁苯那嗪微粒。
69.根据方面68所述的剂型，其中所述速释包衣包括，基于所述剂型的总重量计，约0.1重量％至约25重量％氘代丁苯那嗪微粒；或基于所述剂型的总重量计，约0.2重量％至约5重量％氘代丁苯那嗪微粒；或基于所述剂型的总重量计，约0.3重量％至约2重量％氘代丁苯那嗪微粒。
70.根据方面69所述的剂型，其中所述剂型包括总共24mg氘代丁苯那嗪微粒，并且基于所述剂型的总重量计，所述速释包衣包括约1重量％至约2重量％氘代丁苯那嗪微粒，或其中所述剂型包括总共12mg氘代丁苯那嗪微粒，并且基于所述剂型的总重量计，所述速释包衣包括约0.5重量％至约1重量％氘代丁苯那嗪微粒，或其中所述剂型包括总共6mg氘代丁苯那嗪微粒，并且基于所述剂型的总重量计，所述速释包衣包括约0.1重量％至约0.5重量％氘代丁苯那嗪微粒。
71.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约70％至99％在所述活性层内。
72.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约5％至30％在所述速释包衣内。
73.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约70％-80％在所述活性层内，并且其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒总量的约20％-30％在所述速释包衣内。
74.根据方面68至73中任一方面所述的剂型，其中所述速释包衣进一步包括速释包衣抗氧化剂。
75.根据方面74所述的剂型，其中所述速释包衣抗氧化剂包括：叔丁基-4-甲氧基苯酚(2和3-异构体的混合物)、2,6-二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧喹)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯及其任何混合物。
76.根据方面75所述的剂型，其中所述速释包衣包括丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯的混合物。
77.根据方面68至76中任一方面所述的剂型，其中所述速释包衣进一步包括另外的药学上可接受的赋形剂。
78.根据方面68至77中任一方面所述的剂型，其中所述速释包衣包括：氘代丁苯那嗪微粒、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、羟丙甲纤维素和聚山梨醇酯80。
79.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约6mg至约48mg。
80.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约6mg。
81.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约12mg。
82.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约24mg。
83.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述剂型中的氘代丁苯那嗪微粒的总量为约48mg。
84.根据任一前述方面所述的剂型，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约0.5重量％至约15重量％。
85.根据方面84所述的剂型，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约1重量％至约10重量％。
86.根据方面85所述的剂型，其包括总共6mg氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约0.5重量％至约3重量％；或剂型包括总共12mg氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约1重量％至约5重量％；或剂型包括总共24mg氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约5重量％至约10重量％。
87.根据任一前述方面所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪微粒的粒径为直径约1μm至约30μm。
88.根据方面87所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪微粒具有提供15μm的D90的粒径。
89.根据方面87或方面88所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪微粒具有提供10μm的D50的粒径。
90.根据方面87至89中任一方面所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪微粒具有提供3μm的D10的粒径。
91.一种在有需要的受试者中治疗运动增多性运动障碍的方法，其包括向所述受试者每日一次口服施用根据前述方面中任一方面所述的渗透剂型。
92.根据方面91所述的方法，其中所述运动障碍选自舞蹈病、静坐不能、异动症、震颤和抽搐。
93.根据方面92所述的方法，其中所述运动障碍选自与亨廷顿病相关的舞蹈病、迟发性异动症、与图雷特综合征相关的抽搐、帕金森病左旋多巴诱导的异动症或脑瘫中的异动症。
94.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约91,250至142,750h*pg/mL。
95.根据方面91至94中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约4,600pg/mL。
96.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约182,500至285,500h*pg/mL。
97.根据方面91至93或96中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约9,200pg/mL。
98.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约365,000至571,000h*pg/mL。
99.根据方面91至93或方面98中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约18,400pg/mL。
100.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约547,500至856,500h*pg/mL。
101.根据方面91至93或100中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约27,600pg/mL。
102.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约730,000至1,142,000h*pg/mL。
103.根据方面91至93或102中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约36,800pg/mL。
104.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约102,500至200,000h*pg/mL。
105.根据方面91至93或方面104中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约10,000pg/mL。
106.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约205,000至400,000h*pg/mL。
107.根据方面91至93或方面106中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约20,000pg/mL。
108.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约410,000至800,000h*pg/mL。
109.根据方面91至93或方面108中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约40,000pg/mL。
110.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约615,000至1,200,000h*pg/mL。
111.根据方面91至93或方面110中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约60,000pg/mL。
112.根据方面91至93中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约820,000至1,600,000h*pg/mL。
113.根据方面91至93或方面112中任一方面所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据方面1至90中任一方面所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约80,000pg/mL。
114.根据方面91至113中任一方面所述的方法，其包括施用根据方面1至90中任一方面所述的渗透剂型，其中当使用USP II溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在2小时后释放了不超过15％的所述药物调配物。
115.根据方面91至113中任一方面所述的方法，其包括施用根据方面1至90中任一方面所述的渗透剂型，其中当使用USP II溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在8小时后释放了不超过60％的所述药物调配物。
116.根据任一前述方面所述的剂型或方法，其中所述剂型与食物一起施用。
117.根据方面1至115中任一方面所述的剂型或方法，其中所述剂型在禁食条件下施用。
所有的专利、专利申请和出版物通过引用并入本文，其程度就好像每个单独的出版物都被具体和单独地指出以通过引用并入。本文中说明性地描述的本发明可以在没有本文具体公开的任何元件的情况下实践。已经采用的术语和表达被用作说明性而非限制性术语，并且不旨在使用不包含所示出和描述的特征或其部分的任何等同物的此类术语和表达，但是应认识到，在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施例和任选特征明确地公开了本发明，但是本领域的技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变更，并且此类修改和变更被认为是在如由所附权利要求书限定的本发明的范围之内。
对于前述实施例，本文公开的每个实施例被认为适用于每个其它公开的实施例。例如，方法实施例中列举的元件可以用于本文所述的药物组合物、包装和用途/方法实施例中，并且反之亦然。
实例
提供了以下实例来补充先前的公开内容，并提供对本文所述主题的更好理解。这些实例不应被视为限制所描述的主题。应当理解，本文描述的实例和实施例仅用于说明性目的，并且根据这些实例和实施例的各种修改或变化对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且应包含在本公开的真实范围内，并且可以在不脱离本公开的真实范围的情况下作出。
实例1—渗透片剂，24mg氘代丁苯那嗪的制造工艺
图2a和图2b提供了根据本公开的渗透剂型的一般制造工艺的流程图。以下表1-13提供了用于生产本文所述的剂型的材料及其相对量的非限制性实例。制备方法如下：
A：活性层材料加工：将氘代丁苯那嗪(微粉化)和活性层控释剂通过#30目筛，并与粘合剂(预先通过#20目筛)组合。将混合物引入高剪切制粒机中，并干混约5分钟。混合时，将抗氧化剂(预先溶解于乙醇中)加入到混合粉末中，使材料成粒。继续进行额外的混合，直到达到期望的制粒终点。湿筛所得颗粒以破碎任何过大的团聚物。将材料送入扩散混合器(V-掺混器)，在其中掺混约15分钟。将已通过#30目筛的润滑剂加入到V-掺混器中的掺混材料中。将内容物润滑约5分钟。
B：片芯压制：将活性层材料放入双层旋转压片机中。将推动层材料(渗透剂、推动层控释剂以及任选的粘合剂、着色剂和润滑剂)组合，并进一步送入双层旋转压片机。压制片芯。
C：任选的片芯密封包衣：将包括粘合剂溶液的片芯密封包衣施加在片芯上。
D：半透性层：使用锅式包衣机，将包括乙酸纤维素溶液和任选的成孔剂的半透性层施加到片芯或密封的片芯上。
E：任选的半透性层密封包衣：将包括粘合剂溶液的半透性层密封包衣施加在包括半透性壁的片剂上。
F：形成排出方式：用激光钻孔得到通过各层进入活性层的一个孔。
任选地使用类似的材料并遵循上述活性层的详细加工步骤来施加包括氘代丁苯那嗪的最终速释包衣。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
| 组分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粉化) | 24.00 |
| 丁基化羟基茴香醚，NF | 1 |
| 丁基化羟基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚环氧乙烷，NF(Polyox WSR N80) | 123.00 |
| 聚环氧乙烷，NF(FP)(Polyox WSR凝结剂，细粉) | 71.7 |
| Methocel E5优级(羟丙甲纤维素2910，USP) | 25.13 |
| 氯化钠，USP(粉末) | 27.9 |
| FD&C赤色40号铝色淀HT 38％-42％ | 0.3 |
| 硬脂酸镁，NF | 1 |
| 乙酸纤维素，NF(398-10) | 23.83 |
| 乙酸纤维素，NF(CA 320S) | 2.66 |
| 聚乙二醇3350，NF | 2.66 |
| 羟丙基纤维素(Klucel LF) | 8.83 |
| 聚山梨醇酯80NF | 4 |
| 纯化水，USP | n.a. |
| 丙酮 | n.a. |
| 合计 | 316.4 |
表11
表12
表13
实例2—单剂量生物利用度评定
如实例1中所公开，生产含有24mg氘代丁苯那嗪的渗透剂型，并在单剂量药物代谢动力学研究中进行研究。
主要目的是评定在禁食条件下，与单次12mg
片剂并施用两次(间隔12小时(b.i.d))相比，单次施用24mg每日一次(q.d.)的渗透调配物(测试)后，氘代丁苯那嗪和氘代α-和β-二氢丁苯那嗪(deuHTBZ)代谢物的相对生物利用度(BA)。
研究人群和受试者数量：所述研究包含18至45岁的健康男性和女性非吸烟受试者。总共有8名健康受试者(每个序列4名)参加了本研究。
受试者参与的持续时间：所述研究包含4周的筛选周期(第1周期)、测试调配物(Test2A)和参考调配物(R)的开放性治疗周期(第2周期)、以及至少1天后的随访(第3周期)。
治疗：
治疗序列A：
第1天—施用Test2A。
第2-3天—至少6小时洗脱Test2A，然后施用R。
治疗序列B：
第1天—施用R
第2-3天—至少6小时洗脱R，然后施用Test2A。
使用以下参数实现主要目的：
-最大观察浓度(Cmax)
-从时间0到最后一次可测量的血浆浓度的血浆浓度-时间下的面积(AUC)(AUC0-t)
-外推至无穷大的AUC(AUC0-∞)
-给药后0至24小时的AUC(AUC0-24h)
分析
使用梯形法则计算AUC0-t、AUC0-∞和AUC0-24h。在统计分析之前，对Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-24h数据进行自然对数转换。使用独立的方差参数分析(ANOVA)模型对治疗(T2A及R)之间的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和AUC0-24h进行比较，所述模型对序列、周期、治疗组和序列内的受试者的随机效应具有固定效应项。参考调配物(R)和测试调配物(Test2A)之间的差异基于来自对数转换Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和AUC0-24h的ANOVA的最小二乘均数通过构建测试/参考比率的90％置信区间来评估。将从对数标度的ANOVA估计的治疗差异和相关的90％置信区间反向转换，以获得治疗组之间的几何均数的估计比率和本比率的90％置信区间。
图3a和图3b分别示出了R治疗相较于Test2A治疗(氘代丁苯那嗪的平均浓度及时间)的直接标度和对数标度的结果。以下表14提供了Test2A相较于R的观察到的氘代丁苯那嗪的特定pK参数。
表14
图4a和图4b分别示出了使用R治疗相较于使用Test2A治疗(总deuHTBZ的平均浓度及时间)的直接标度和对数标度的代谢物数据。
以下表15提供了Test2A相较于R的总deuHTBZ的观察到的特定pK参数。
表15
如表14和15中所示，Test2A的每日一次剂量提供了针对参考观察到的可接受的deuHTBZ血浆浓度。本文公开的渗透剂型每日施用一次，并且提供了与
相当的可接受的治疗效应，并且没有安全性问题。
实例3—多剂量生物利用度评定
如实例1中所公开，生产含有24mg氘代丁苯那嗪的渗透剂型，并在健康志愿者中进行开放性、随机、多剂量、双向交叉研究。
主要目的是评定在禁食或进食条件下，与bid施用R相比，每日一次(qd)施用Test2A的生物等效性(BE)。
治疗包含Test2A的7天重复给药，每天一次；以及R的7天重复给药，bid。
使用合格的模型来预测氘代丁苯那嗪和deuHTBZ浓度的稳态、AUCt、Cmax、tmax、Cmin、Cav。
以下表16提供了Test2A相较于R的氘代丁苯那嗪的稳态pK参数的模拟结果，以及Test2A相较于R的总deuHTBZ的pK参数。
表16
在稳态下，Test2A的多次给药具有与R相当的pK参数。因此，预计每日施用一次会产生类似的功效反应，不存在安全性问题。
实例4：食物效应研究
如实例1中所公开，生产含有24mg氘代丁苯那嗪的渗透剂型，并在开放性、随机、双向交叉研究中进行研究，以评定在单次施用24mg每日一次(qd)渗透调配物后，进食状态相较于禁食状态的氘代丁苯那嗪和deuHTBZ的相对生物利用度。
治疗包含：
A-24mg，每日一次(qd)渗透调配物，在至少10小时的隔夜禁食后，作为单次口服剂量用水给予。
B-24mg，每日一次(qd)渗透调配物，在至少10小时的隔夜禁食后的标准化高热量、高脂肪早餐开始后30分钟，作为单次口服剂量用水给予。
受试者将接受至少6天洗脱周期的治疗A/B。
将分析氘代丁苯那嗪和deuHTBZ的AUCt、Cmax、tmax、Cmin和Cav。
结果
在有或没有食物的情况下单次施用后，氘代丁苯那嗪和deuHTBZ的相似血浆浓度表明，渗透剂型可以不考虑食物而施用。
Claims (30)
1.一种用于向有需要的受试者每日一次施用氘代丁苯那嗪的渗透剂型，其包括：
a.包括活性层和推动层的片芯，其中所述活性层包括一定量的氘代丁苯那嗪微粒和活性层控释剂，并且其中所述推动层包括渗透剂和推动层控释剂，以及在所述片芯的外表面上的任选的片剂密封包衣；
b.包围所述片芯的半透性层；
c.通过所述半透性层延伸到所述片芯中的端口；和
d.所述半透性层外部的任选的速释包衣，其包括第二量的氘代丁苯那嗪微粒。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述活性层控释剂包括粘度为约50-150mPa·s或约55-90mPa·s的聚合物。
3.根据权利要求2所述的剂型，其中所述活性层控释剂聚合物包括平均分子量为100,000道尔顿至500,000道尔顿的聚环氧乙烷，基于所述活性层的总重量计，其量为约60重量％至约98重量％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述活性层进一步包括以下中的至少一种：
a.基于所述活性层的总重量计，以约0.001重量％至约1重量％的量存在的活性层抗氧化剂；和
b.基于所述活性层的总重量计，以约2重量％至约20重量％的量存在的活性层粘合剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述渗透剂包括无机盐、碳水化合物或其任何混合物。
6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述渗透剂包括无机盐，其选自硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾或其任何混合物，并且基于所述剂型的总重量计，其存在量为约5重量％至约50重量％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述推动层控释剂包括粘度为约5500-7500mPa·s的聚合物，并且基于所述推动层的总重量计，其存在量为约50重量％至约80重量％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述推动层中的所述渗透剂和所述推动层控释剂的重量比为1:2-1:3.5或1:2-1:2.5。
9.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述推动层进一步包括以下中的至少一种：
a.推动层粘合剂；和
b.药学上可接受的赋形剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述半透性层包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物或其任何混合物。
11.根据权利要求10所述的剂型，其中所述半透性层包括水不溶性聚合物，其选自乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、纤维素醚，如乙基纤维素、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、聚(原酸酯)、聚缩醛和选择性渗透的聚(乙醇酸)、聚(乳酸)衍生物、乙酸纤维素聚合物或其任何混合物，基于所述半透性层的重量计，其量为约80重量％至约99.9重量％。
12.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述半透性层包括成孔剂。
13.根据权利要求12所述的剂型，其中所述成孔剂包括水溶性糖、水溶性盐、水溶性溶剂、水溶性聚合物或其任何混合物，并且以所述半透性层的重量计，其在所述半透性层中的存在量为约0.1％至约20％。
14.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述半透性层和所述片芯的重量比为1:8-1:10。
15.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述端口的直径为约0.1mm至约1mm。
16.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其进一步包括在所述半透性层的外表面上的半透性层密封包衣。
17.根据权利要求16所述的剂型，其中所述片芯密封包衣和所述半透性层密封包衣中的每一个独立地包括粘合剂，基于所述剂型的总重量计，其量至多为约20重量％。
18.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其包括所述半透性膜外部的所述速释包衣，所述速释包衣包括，基于所述剂型的总重量计，约0.1重量％至约30重量％氘代丁苯那嗪微粒；或基于所述剂型的总重量计，约0.2重量％至约5重量％氘代丁苯那嗪微粒；或基于所述剂型的总重量计，约0.3重量％至约2重量％氘代丁苯那嗪微粒。
19.根据权利要求18所述的剂型，其中所述剂型包括：
a.总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，所述速释包衣包括约0.1重量％至约0.5重量％氘代丁苯那嗪微粒，或
b.总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，所述速释包衣包括约0.5重量％至约1重量％氘代丁苯那嗪微粒，或
c.总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，所述速释包衣包括约1重量％至约2重量％氘代丁苯那嗪微粒。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的剂型，其中所述剂型包括约6mg至约48mg氘代丁苯嗪微粒形式的氘代丁苯那嗪，并且其中所述剂型中存在的氘代丁苯那嗪微粒的总量的约70％-80％存在于所述活性层内，并且其中所述剂型中存在的氘代丁苯那嗪微粒的总量的约20％-30％存在于所述速释包衣内。
21.根据权利要求20所述的剂型，其包括：
a)总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约0.5重量％至约3重量％，或
b)总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约1重量％至约5重量％，或
c)总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，其中基于所述剂型的总重量计，氘代丁苯那嗪微粒的总量为约5重量％至约10重量％。
22.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述氘代丁苯那嗪微粒的粒径为直径约1μm至约30μm，优选D90为15μm，D50为10μm，和/或D10为3μm。
23.一种在有需要的受试者中治疗运动增多性运动障碍的方法，其包括向所述受试者每日一次口服施用根据前述权利要求中任一项所述的渗透剂型。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述运动障碍是舞蹈病、静坐不能、异动症、震颤、抽搐、与亨廷顿病相关的舞蹈病、迟发性异动症、与图雷特综合征相关的抽搐、帕金森病左旋多巴诱导的异动症或脑瘫中的异动症。
25.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据权利要求1至22中任一项所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为6mg的氘代丁苯那嗪微粒，
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约91,250至142,750h*pg/mL，或
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约4,600pg/mL，或
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约730,000至1,142,000h*pg/mL，或
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约36,800pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约102,500至200,000h*pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约10,000pg/mL。
26.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据权利要求1至22中任一项所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为12mg的氘代丁苯那嗪微粒，
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约182,500至285,500h*pg/mL，或
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约9,200pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约205,000至400,000h*pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约20,000pg/mL。
27.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据权利要求1至22中任一项所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为24mg的氘代丁苯那嗪微粒，
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约365,000至571,000h*pg/mL，或
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约18,400pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约410,000至800,000h*pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约40,000pg/mL。
28.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据权利要求1至22中任一项所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为36mg的氘代丁苯那嗪微粒，
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约547,500至856,500h*pg/mL，或
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约27,600pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约615,000至1,200,000h*pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约60,000pg/mL。
29.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其包括向所述受试者口服施用根据权利要求1至22中任一项所述的每日一次的渗透剂型，其中所述渗透剂型的单剂量施用包括总量为48mg的氘代丁苯那嗪微粒，
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均AUC0-inf为约730,000至1,142,000h*pg/mL，或
提供了总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的几何平均Cmax小于约36,800pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均AUC0-24为约820,000至1,600,000h*pg/mL，或
提供了稳态下的总α-和β-二氢氘代丁苯那嗪的体内血浆特征，其包含的平均Cmax小于约80,000pg/mL。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其包括施用根据权利要求1至22中任一项所述的渗透剂型，其中
当使用USPII溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在2小时后释放了不超过15％的所述药物调配物；或
当使用USPII溶出设备在pH 3.0的500mL酸性磷酸盐缓冲液中测试时，在8小时后释放了不超过60％的所述药物调配物。
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