JP2023523092A - デューテトラベナジンを含む浸透性剤形及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年6月10日に出願された米国仮特許出願第63/037,369号、2020年6月11日に出願された米国仮特許出願第63/037,953号、及び2020年6月26日に出願された米国仮特許出願第63/044,451の利益を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
a.所定量のデューテトラベナジン微粒子を含む活性層及びプッシュ層(push layer)を含む錠剤コア;
b.錠剤コアを取り囲む半透層;並びに
c.半透層を通して錠剤コアに伸びる孔
を含む、それを必要とする対象へのデューテトラベナジンの1日1回投与用の浸透性剤形である。
a.所定量のデューテトラベナジン微粒子を含む活性層及びプッシュ層を含む錠剤コア;
b.錠剤コアを取り囲む半透層;並びに
c.錠剤コアに伸びる半透層における孔
を含む、それを必要とする対象への1日1回投与用の浸透性剤形を提供する。
a.
i.所定量のデューテトラベナジン微粒子、及び約55~90mPa sの粘度を有するポリマーを含む活性層制御放出剤、活性層抗酸化剤、活性層結合剤を含む、活性層;
ii.浸透剤、及び約5500~7500mPa sの粘度を有するポリマーを含むプッシュ層制御放出剤、及びプッシュ層結合剤を含む、プッシュ層
を含む、錠剤コア;
b.錠剤コアの外表面の結合剤を含む錠剤コアシールコート;
c.錠剤コアシールコートを取り囲む水不溶性ポリマー及び細孔を形成する薬剤を含む、半透層;
d.半透層の外表面の結合剤を含む半透層シールコート;
e. 半透層シールコートの外表面の第2量のデューテトラベナジン微粒子及び即時放出コーティング抗酸化剤を含む、即時放出コーティング;並びに
f.錠剤コアに達する半透層シールコートにおける、孔
を含む、それを必要とする対象への1日1回投与用の浸透性剤形である。
1.
a.所定量のデューテトラベナジン微粒子を含む活性層及びプッシュ層を含む錠剤コア;
b.錠剤コアを取り囲む半透層;並びに
c.剤形の周縁部から錠剤コアに伸びる孔
を含む、それを必要とする対象への1日1回投与用の浸透性剤形。
2.活性層が、活性層制御放出剤を更に含む、態様1に記載の剤形。
3.活性層制御放出剤が、約50~150mPa s又は約55~90mPa sの粘度を有するポリマーを含む、態様2に記載の剤形。
4.活性層制御放出剤が、ポリオキシエチレンポリマー、イオン性ヒドロゲル、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、又は任意のそれらの混合物の少なくとも1つを含む、態様2又は態様3に記載の剤形。
5.活性層制御放出剤が、ポリエチレンオキシドであるポリオキシエチレンポリマーを含む、態様4に記載の剤形。
6.活性層内のポリエチレンオキシドが、100,000ダルトン~500,000ダルトンの平均分子量を有する、態様5に記載の剤形。
7.活性層内のポリエチレンオキシドが、200,000ダルトンの平均分子量を有する、態様6に記載の剤形。
8.活性層制御放出剤が、活性層の総質量に対して約60質量%~約98質量%の量で活性層に存在する、態様2から7のいずれか一態様に記載の剤形。
9.活性層制御放出剤が、活性層の総質量に対して約70質量%~約95質量%、又は活性層の総質量に対して約80質量%~約90質量%若しくは約85質量%~約95質量%の量で活性層に存在する、態様8に記載の剤形。
10.活性層におけるデューテトラベナジン微粒子の量と活性層制御放出剤との質量比が、2:3~1:50、又は2:5~1:5、又は1:4~1:9、又は1:5~1:19、又は1:5~1:7、又は1:12~1:15、又は1:20~1:30である、態様2から9のいずれか一態様に記載の剤形。
11.活性層が、少なくとも1つの活性層抗酸化剤を更に含む、態様1から10のいずれか一態様に記載の剤形。
12.活性層抗酸化剤が、tert-ブチル-4-メトキシフェノール(2-異性体及び3-異性体の混合物)、2,6-ジ-tert-ブチル-p-クレゾール、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、又は任意のそれらの混合物の少なくとも1つを含む、態様11に記載の剤形。
13.活性層抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンの混合物を含む、態様12に記載の剤形。
14.活性層抗酸化剤が、活性層の総質量に対して約0.001質量%~約1質量%の量で活性層に存在する、態様11から13のいずれか一態様に記載の剤形。
15.活性層が、少なくとも1つの活性層結合剤を更に含む、態様1から14のいずれか一態様に記載の剤形。
16.活性層結合剤が、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、デンプン、ゼラチン、寒天、天然ゴム若しくは合成ゴム、又は任意のそれらの混合物の少なくとも1つを含む、態様15に記載の剤形。
17.活性層結合剤が、ヒプロメロースを含む、態様16に記載の剤形。
18.活性層結合剤が、活性層の総質量に対して約2質量%~約20質量%の量で活性層に存在する、態様15から17のいずれか一態様に記載の剤形。
19.活性層が、1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を更に含む、態様1から18のいずれか一態様に記載の剤形。
20.活性層が、デューテトラベナジン微粒子、並びに約55~90mPa sの粘度を有するポリマーである活性層制御放出剤及び抗酸化剤を含む、態様1から19のいずれか一態様に記載の剤形。
21.活性層が、デューテトラベナジン微粒子、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ポリエチレンオキシド、ヒプロメロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む、態様20に記載の剤形。
22.プッシュ層が、浸透剤及びプッシュ層制御放出剤を含む、態様1から21のいずれか一態様に記載の剤形。
23.浸透剤が、無機塩、炭水化物、又は任意のそれらの混合物を含む、態様22に記載の剤形。
24.浸透剤が、d-マンニトール、ソルビトール、イノシトール、単糖、オリゴ糖、多糖、又は任意のそれらの混合物である炭水化物を含む、態様23に記載の剤形。
25.浸透剤が、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、又は任意のそれらの混合物である無機塩を含む、態様23に記載の剤形。
26.浸透剤が、塩化ナトリウムである/塩化ナトリウムを含む、態様25に記載の剤形。
27.浸透剤が、剤形の総質量に対して約5質量%~約50質量%の量で剤形に存在する、態様22から26のいずれか一態様に記載の剤形。
28.浸透剤が、剤形の総質量に対して約5質量%~約20質量%の量で剤形に存在する、態様27に記載の剤形。
29.浸透剤が、剤形の総質量に対して約8質量%~約10質量%の量で剤形に存在する、態様27又は態様28に記載の剤形。
30.浸透剤が、プッシュ層の総質量に対して約20質量%~約40質量%の量でプッシュ層に存在する、態様27から29のいずれか一態様に記載の剤形。
31.浸透剤が、プッシュ層の総質量に対して約30質量%の量でプッシュ層に存在する、態様30に記載の剤形。
32.プッシュ層制御放出剤が、約5500~7500mPa sの粘度を有するポリマーを含む、態様22から31のいずれか一態様に記載の剤形。
33.約5500~7500mPa sの粘度を有するポリマーが、ポリオキシエチレンポリマー、イオン性ヒドロゲル、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、又は任意のそれらの混合物から選択される、態様32に記載の剤形。
34.プッシュ層制御放出剤が、ポリエチレンオキシドである、態様33に記載の剤形。
35.プッシュ層内のポリエチレンオキシドが、1,000,000ダルトン~7,000,000ダルトンの平均分子量を有する、態様34に記載の剤形。
36.プッシュ層内のポリエチレンオキシドが、5,000,000ダルトンの平均分子量を有する、態様35に記載の剤形。
37.プッシュ層制御放出剤が、プッシュ層の総質量に対して約50質量%~約80質量%の量でプッシュ層に存在する、態様32から36のいずれか一態様に記載の剤形。
38.プッシュ層制御放出剤が、プッシュ層の総質量に対して約60質量%~約70質量%の量でプッシュ層に存在する、態様37に記載の剤形。
39.プッシュ層における浸透剤とプッシュ層制御放出剤との質量比が、1:2~1:3.5又は1:2~1:2.5である、態様22から38のいずれか一態様に記載の剤形。
40.プッシュ層が、プッシュ層結合剤を更に含む、態様22から39のいずれか一態様に記載の剤形。
41.プッシュ層結合剤が、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、デンプン、ゼラチン、寒天、天然ゴム若しくは合成ゴム、又は任意のそれらの混合物を含む、態様40に記載の剤形。
42.プッシュ層結合剤が、ヒプロメロースを含む、態様41に記載の剤形。
43.プッシュ層結合剤が、プッシュ層の総質量に対して約2質量%~約10質量%の量でプッシュ層に存在する、態様40から42のいずれか一態様に記載の剤形。
44.プッシュ層結合剤が、プッシュ層の総質量に対して約4質量%~約6質量%、又はプッシュ層の総質量に対して約3質量%~約6質量%の量でプッシュ層に存在する、態様43に記載の剤形。
45.プッシュ層が、薬学的に許容される添加剤を更に含む、態様22から44のいずれか一態様に記載の剤形。
46.プッシュ層が、塩化ナトリウム及び約5500~7500mPa sの粘度を有するポリマーを含む、態様22から45のいずれか一態様に記載の剤形。
47.プッシュ層が、塩化ナトリウム、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、着色剤、及びステアリン酸マグネシウムを含む、態様46に記載の剤形。
48.半透層が、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、又は任意のそれらの混合物を含む、態様1から47のいずれか一態様に記載の剤形。
49.半透層が、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸酢酸セルロース、エチルセルロースのようなセルロースエーテル、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸ベータグルカン、ポリ(ビニルメチル)エーテルコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリアセタール及び選択透過性ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)誘導体、Eudragit酢酸セルロース、又は任意のそれらの混合物から選択される水不溶性ポリマーを含む、態様48に記載の剤形。
50.水不溶性ポリマーが、酢酸セルロースであり、32%~39.8%のアセチル含量を含む、態様49に記載の剤形。
51.半透層が、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含む、態様1から50のいずれか一態様に記載の剤形。
52.水不溶性ポリマーが、半透層の質量に対して約80質量%~約99.9質量%、又は半透層の質量に対して約85質量%~約95質量%の量で半透層に存在する、態様48から51のいずれか一態様に記載の剤形。
53.半透層が、細孔を形成する薬剤を含む、態様1から52のいずれか一態様に記載の剤形。
54.細孔を形成する薬剤が、水溶性糖、水溶性塩、水溶性溶媒、水溶性ポリマー、又は任意のそれらの混合物を含む、態様53に記載の剤形。
55.細孔を形成する薬剤が、ポリエチレングリコールである水溶性溶媒である、態様54に記載の剤形。
56.細孔を形成する薬剤が、半透層の約0.1質量%~約20質量%の量で半透層に存在する、態様53から55のいずれか一態様に記載の剤形。
57.細孔を形成する薬剤が、半透層の約8質量%~約15質量%の量で半透層に存在する、態様56に記載の剤形。
58.半透層と錠剤コアとの質量比が、1:8~1:10である、態様1から57のいずれか一態様に記載の剤形。
59.孔が、約0.1mm~約1mmの直径を有する、態様1から58のいずれか一態様に記載の剤形。
60.孔が、約0.4mm~約0.8mmの直径を有する、態様59に記載の剤形。
61.錠剤コアの外表面に錠剤コアシールコートを更に含む、態様1から60のいずれか一態様に記載の剤形。
62.半透層の外表面に半透層シールコートを更に含む、態様1から61のいずれか一態様に記載の剤形。
63.錠剤コアシールコート及び又は半透層シールコートが、結合剤を含む、態様61又は62に記載の剤形。
64.錠剤コアシールコート結合剤及び又は半透層シールコート結合剤が、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、デンプン、ゼラチン、寒天、天然ゴム、合成ゴム、及び任意のそれらの混合物を含む、態様63に記載の剤形。
65.錠剤コアシールコート結合剤及び又は半透層シールコート結合剤が、ヒプロメロースである、態様64に記載の剤形。
66.剤形内の結合剤の総量が、剤形の総量に対して約0~約20質量%、剤形の総量に対して5%~約15質量%、又は剤形の総量に対して5%~約20質量%である、態様63から65のいずれか一態様に記載の剤形。
67.剤形内の結合剤の総量が、剤形の総量に対して約8質量%~約10質量%、又は剤形の総量に対して10%~約20質量%、又は剤形の総量に対して約10質量%~約20質量%である、態様66に記載の剤形。
68.半透膜の外側にある即時放出コーティングを更に含み、即時放出コーティングが、第2量のデューテトラベナジン微粒子を含む、態様1から67のいずれか一態様に記載の剤形。
69.即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約0.1質量%~約25質量%のデューテトラベナジン微粒子、又は剤形の総質量に対して約0.2質量%~約5質量%のデューテトラベナジン微粒子、又は剤形の総質量に対して約0.3質量%~約2質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、態様68に記載の剤形。
70.合計24mgのデューテトラベナジン微粒子を含み、即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約1質量%~約2質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、又は合計12mgのデューテトラベナジン微粒子を含み、即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約0.5質量%~約1質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、又は合計6mgのデューテトラベナジン微粒子を含み、即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約0.1質量%~約0.5質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、態様69に記載の剤形。
71.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量の約70%~99%が、活性層内にある、態様1から70のいずれか一態様に記載の剤形。
72.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量の約5%~30%が、即時放出コーティング内にある、態様1から71のいずれか一態様に記載の剤形。
73.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量の約70%~80%が、活性層内にあり、剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量の約20%~30%が、即時放出コーティング内にある、態様1から72のいずれか一態様に記載の剤形。
74.即時放出コーティングが、即時放出コーティング抗酸化剤を更に含む、態様68から73のいずれか一態様に記載の剤形。
75.即時放出コーティング抗酸化剤が、tert-ブチル-4-メトキシフェノール(2-異性体及び3-異性体の混合物)、2,6-ジ-tert-ブチル-p-クレゾール、没食子酸プロピル、6-エトキシ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(エトキシキン)、ノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、並びに任意のそれらの混合物を含む、態様74に記載の剤形。
76.即時放出コーティングが、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンの混合物を含む、態様75に記載の剤形。
77.即時放出コーティングが、追加の薬学的に許容される添加剤を更に含む、態様68から76のいずれか一態様に記載の剤形。
78.即時放出コーティングが、デューテトラベナジン微粒子、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒプロメロース、及びポリソルベート80を含む、態様68から77のいずれか一態様に記載の剤形。
79.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量が、約6mg~約48mgである、態様1から78のいずれか一態様に記載の剤形。
80.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量が、約6mgである、態様1から79のいずれか一態様に記載の剤形。
81.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量が、約12mgである、態様1から80のいずれか一態様に記載の剤形。
82.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量が、約24mgである、態様1から81のいずれか一態様に記載の剤形。
83.剤形におけるデューテトラベナジン微粒子の総量が、約48mgである、態様1から82のいずれか一態様に記載の剤形。
84.デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約0.5質量%~約15質量%である、態様1から83のいずれか一態様に記載の剤形。
85.デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約1質量%~約10質量%である、態様84に記載の剤形。
86.合計6mgのデューテトラベナジン微粒子を含み、デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約0.5質量%~約3質量%である、又は合計12mgのデューテトラベナジン微粒子を含み、デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約1質量%~約5質量%である、又は合計24mgのデューテトラベナジン微粒子を含み、デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約5質量%~約10質量%である、態様85に記載の剤形。
87.デューテトラベナジン微粒子が、直径約1μm~約30μmの直径を有する、態様1から86のいずれか一項に記載の剤形。
88.デューテトラベナジン微粒子が、15μmのD90をもたらす粒径を有する、態様87に記載の剤形。
89.デューテトラベナジン微粒子が、10μmのD50をもたらす粒径を有する、態様87又は態様88に記載の剤形。
90.デューテトラベナジン微粒子が、3μmのD10をもたらす粒径を有する、態様87から89のいずれか一態様に記載の剤形。
91.それを必要とする対象における運動亢進性運動障害を治療する方法であって、1日1回対象に態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含む、方法。
92.運動障害が、舞踏病、アカシジア、ジスキネジア、振戦、及びチックから選択される、態様91に記載の方法。
93.運動障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群に関連するチック、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、及び脳性麻痺におけるジスキネジアから選択される、態様92に記載の方法。
94.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量6mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約91,250~142,750h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
95.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量6mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から94のいずれか一態様に記載の方法。
96.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量12mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約182,500~285,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
97.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量12mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は96のいずれか一態様に記載の方法。
98.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量24mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約365,000~571,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
99.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量24mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様98のいずれか一態様に記載の方法。
100.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量36mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約547,500~856,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
101.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量36mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様100のいずれか一態様に記載の方法。
102.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量48mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約730,000~1,142,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
103.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量48mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様102のいずれか一態様に記載の方法。
104.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量6mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約102,500~200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
105.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量6mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様104のいずれか一態様に記載の方法。
106.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量12mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約205,000~400,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
107.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量12mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様106のいずれか一態様に記載の方法。
108.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量24mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約410,000~800,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
109.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量24mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様108のいずれか一態様に記載の方法。
110.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量36mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約615,000~1,200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
111.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量36mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様110のいずれか一態様に記載の方法。
112.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量48mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約820,000~1,600,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93のいずれか一態様に記載の方法。
113.対象に1日1回、態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量48mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形が、約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、態様91から93又は態様112のいずれか一態様に記載の方法。
114.態様1から90のいずれか一項に記載の浸透性剤形を投与する工程を含み、USP II溶解装置を使用してpH3.0で500mLの酸リン酸緩衝液において試験した場合、15%以下の薬物製剤が、2時間後に放出される、態様91から113のいずれか一態様に記載の方法。
115.態様1から90のいずれか一態様に記載の浸透性剤形を投与する工程を含み、USP II溶解装置を使用してpH3.0で500mLの酸リン酸緩衝液において試験した場合、60%以下の薬物製剤が、8時間後に放出される、態様91から113のいずれか一態様に記載の方法。
116.剤形が、食物と共に投与される、態様1から115のいずれか一態様に記載の剤形又は方法。
117.剤形が、絶食条件下で投与される、態様1から115のいずれか一態様に記載の剤形又は方法。
浸透性錠剤、24mgのデューテトラベナジンの製造過程
図2a及び図2bは、本開示による浸透性剤形の全体的な製造過程のフローチャートを提供する。以下のTables 1(表1)~Tables 13(表13)は、本明細書に記載される剤形を生成するために使用される材料及びその相対量の非限定例を提供する。調製方法は、以下の通りだった:
単回用量の生物学的利用能評価
24mgのデューテトラベナジンを含有する浸透性剤形を、実施例1に開示されるように生成し、単回用量の薬物動態試験で試験した。
治療シーケンスA:
1日目 - Test2Aの投与。
2、3日目 - 少なくとも6時間のTest2Aのウォッシュアウトと、続くRの投与。
治療シーケンスB:
1日目 - Rの投与。
2、3日目 - 少なくとも6時間のRのウォッシュアウトと、続くTest2Aの投与。
- 観察された最大濃度(Cmax)
- 時間0から測定可能な最終血漿濃度の時間までの血漿濃度-時間下面積(AUC)(AUC0-t)
- 無限大(infinity)に外挿されたAUC(AUC0-∞)
- 時間0から投薬の24時間後のAUC(AUC0-24h)
AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hを、台形公式を使用して計算した。Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hのデータは、統計解析の前に、自然対数に変換した。Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hの治療間(T2A対R)比較は、シーケンス、期間、治療群、及びシーケンス内の対象の無作為効果に対して固定された効果項を用いた別個のパラメトリック分散分析(ANOVA)モデルを使用して実行された。参照製剤(R)と試験製剤(Test2A)との差を、対数変換したCmax、AUC0-t、AUC0-∞、及びAUC0-24hに関するANOVAからの最小二乗平均に基づいて、試験/参照比に対して90%信頼区間を構築することにより評価した。対数スケールでのANOVAから推定した治療差及び関連する90%信頼区間を逆に変換して、治療群間の幾何平均の推定比及びこの比に関する90%信頼区間を得た。
多回用量の生物学的利用能評価
24mgのデューテトラベナジンを含有する浸透性剤形を、実施例1に開示されるように生成し、健康なボランティアにおいて非盲検無作為化多回用量2方向交差試験で試験した。
食物効果試験
24mgのデューテトラベナジンを含有する浸透性剤形を、実施例1に開示されるように生成し、非盲検無作為化2方向交差試験で試験して、24mg、1日1回(qd)の浸透性製剤の単回投与に続く、絶食状態と比較した摂食状態での、デューテトラベナジン及びdeuHTBZの比較生物学的利用能を評価する。
A - 少なくとも10時間の終夜絶食後、水と共に単回経口用量として与えられた24mg、1日1回(qd)の浸透性製剤。
B - 少なくとも10時間の終夜絶食後に投与された規格化された高カロリー高脂肪の朝食開始の30分後、水と共に単回経口用量として与えられた24mg、1日1回(qd)の浸透性製剤。
食物といっしょの又は食物無しでの単回投与後のデューテトラベナジン及びdeuHTBZの類似の血漿濃度は、浸透性剤形が食物にかかわらず投与されうることを示す。
4 活性層
6 プッシュ層
8 半透膜
10 孔
Claims (30)
- それを必要とする対象へのデューテトラベナジンの1日1回投与用の浸透性剤形であって、
a.活性層及びプッシュ層を含む錠剤コアであって、活性層が、所定量のデューテトラベナジン微粒子及び活性層制御放出剤を含み、プッシュ層が、浸透剤及びプッシュ層制御放出剤を含み、
錠剤コアの外表面に任意の錠剤シールコートを含む、錠剤コア;
b.錠剤コアを取り囲む半透層;
c.半透層を通って錠剤コアに伸びる孔;並びに
d.第2量のデューテトラベナジン微粒子を含む半透層の外側にある任意の即時放出コーティング
を含む、浸透性剤形。 - 活性層制御放出剤が、約50~150mPa s又は約55~90mPa sの粘度を有するポリマーを含む、請求項1に記載の剤形。
- 活性層制御放出剤ポリマーが、活性層の総質量に対して約60質量%~約98質量%の量で、100,000ダルトン~500,000ダルトンの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項2に記載の剤形。
- 活性層が、
a.活性層の総質量に対して約0.001質量%~約1質量%の量で存在する活性層抗酸化剤;及び
b.活性層の総質量に対して約2質量%~約20質量%の量で存在する活性層結合剤
の少なくとも1つを更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の剤形。 - 浸透剤が、無機塩、炭水化物、又は任意のその混合物を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の剤形。
- 浸透剤が、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、又は任意のその混合物から選択される無機塩を含み、剤形の総質量に対して約5質量%~約50質量%で存在する、請求項5に記載の剤形。
- プッシュ層制御放出剤が、約5500~7500mPa sの粘度を有するポリマーを含み、プッシュ層の総質量に対して約50質量%~約80質量%の量で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の剤形。
- プッシュ層における浸透剤とプッシュ層制御放出剤との質量比が、1:2~1:3.5又は1:2~1:2.5である、請求項1から7のいずれか一項に記載の剤形。
- プッシュ層が、
a.プッシュ層結合剤;及び
b.薬学的に許容される添加剤
の少なくとも1つを更に含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の剤形。 - 半透層が、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、又は任意のその混合物を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の剤形。
- 半透層が、半透層の質量に対して約80質量%~約99.9質量%の量で、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸酢酸セルロース、エチルセルロースのようなセルロースエーテル、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸ベータグルカン、ポリ(ビニルメチル)エーテルコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリアセタール及び選択浸透性ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)誘導体、酢酸セルロースポリマー、又は任意のその混合物から選択される水不溶性ポリマーを含む、請求項10に記載の剤形。
- 半透層が、細孔を形成する薬剤を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の剤形。
- 細孔を形成する薬剤が、水溶性糖、水溶性塩、水溶性溶媒、水溶性ポリマー、又は任意のその混合物を含み、半透層の約0.1質量%~約20質量%の量で半透層に存在する、請求項12に記載の剤形。
- 半透層と錠剤コアとの質量比が、1:8~1:10である、請求項1から13のいずれか一項に記載の剤形。
- 孔が、約0.1mm~約1mmの直径を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の剤形。
- 半透層の外表面に半透層シールコートを更に含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の剤形。
- 錠剤コアシールコート及び半透層シールコートの各々が、剤形の総質量に対して最大で約20質量%の量で結合剤を独立して含む、請求項16に記載の剤形。
- 半透層の外側にある即時放出コーティングを含み、即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約0.1質量%~約30質量%のデューテトラベナジン微粒子、又は剤形の総質量に対して約0.2質量%~約5質量%のデューテトラベナジン微粒子、又は剤形の総質量に対して約0.3質量%~約2質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の剤形。
- a.即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約0.1質量%~約0.5質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、総量6mgのデューテトラベナジン微粒子、又は
b.即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約0.5質量%~約1質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、総量12mgのデューテトラベナジン微粒子、又は
c.即時放出コーティングが、剤形の総質量に対して約1質量%~約2質量%のデューテトラベナジン微粒子を含む、総量24mgのデューテトラベナジン微粒子
を含む、請求項18に記載の剤形。 - デューテトラベンジン微粒子の形態で約6mg~約48mgのデューテトラベナジンを含み、剤形に存在するデューテトラベナジン微粒子の総量の約70%~80%が、活性層内に存在し、剤形に存在するデューテトラベナジン微粒子の総量の約20%~30%が、即時放出コーティング内に存在する、請求項1から18のいずれか一項に記載の剤形。
- a) デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約0.5質量%~約3質量%である、総量6mgのデューテトラベナジン微粒子、又は
b) デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約1質量%~約5質量%である、総量12mgのデューテトラベナジン微粒子、又は
c) デューテトラベナジン微粒子の総量が、剤形の総質量に対して約5質量%~約10質量%である、総量24mgのデューテトラベナジン微粒子
を含む、請求項20に記載の剤形。 - デューテトラベナジン微粒子が、好ましくは15μmのD90、10μmのD50、及び/又は3μmのD10で、直径で約1μm~約30μmの粒径を有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の剤形。
- それを必要とする対象における運動亢進性運動障害を治療する方法であって、1日1回対象に請求項1から22のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含む、方法。
- 運動障害が、舞踏病、アカシジア、ジスキネジア、振戦、チック、ハンチントン病に関連する舞踏病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群に関連するチック、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、又は脳性麻痺におけるジスキネジアである、請求項23に記載の方法。
- 対象に1日1回、請求項1から22のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量6mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、
約91,250~142,750h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約4,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約730,000~1,142,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約102,500~200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約10,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、
請求項23又は24に記載の方法。 - 対象に1日1回、請求項1から22のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量12mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、
約182,500~285,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約9,200pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約205,000~400,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約20,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、
請求項23又は24に記載の方法。 - 対象に1日1回、請求項1から22のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量24mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、
約365,000~571,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約18,400pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約410,000~800,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約40,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、
請求項23又は24に記載の方法。 - 対象に1日1回、請求項1から22のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量36mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、
約547,500~856,500h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約27,600pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約615,000~1,200,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約60,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、
請求項23又は24に記載の方法。 - 対象に1日1回、請求項1から22のいずれか一項に記載の浸透性剤形を経口投与する工程を含み、総量48mgのデューテトラベナジン微粒子を含む浸透性剤形の単回用量投与が、
約730,000~1,142,000h*pg/mLの幾何平均AUC0-infを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約36,800pg/mL未満の幾何平均Cmaxを含む総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約820,000~1,600,000h*pg/mLの平均AUC0-24を含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、又は
約80,000pg/mL未満の平均Cmaxを含む定常状態での総α及びβ-ジヒドロデューテトラベナジンに関するin vivo血漿プロファイルを提供する、
請求項23又は24に記載の方法。 - 請求項1から22のいずれか一項に記載の浸透性剤形を投与する工程を含み、
15%以下の薬物製剤が、USP II溶解装置を使用してpH3.0で500mLの酸リン酸緩衝液において試験した場合、2時間後に放出される、又は
60%以下の薬物製剤が、USP II溶解装置を使用してpH3.0で500mLの酸リン酸緩衝液において試験した場合、8時間後に放出される、
請求項23から29のいずれか一項に記載の方法。
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