本発明の更なる実施形態は、表1、1A、又は1Bに記載される少なくとも1つの化合物の治療的有効量と、少なくとも1つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、P2X7受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、式(I)の化合物:
本発明の更なる実施形態は、P2X7受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、式(Ia)の化合物
本発明の方法の好ましい実施形態では、疾患、障害又は医学的状態は、以下から選択される:自己免疫及び炎症系の疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患及び気道過敏;神経系及び神経免疫系の疾患、例えば神経因性疼痛の急性及び慢性の疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛(オピオイド誘発性の疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症)(Romagnoli,R,et.al.,Expert Opin.Ther.Targets,2008,12(5),647〜661);並びに神経の炎症を伴う及び伴わない疾患、例えば気分障害(大うつ病は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安)(Friedle,SA,et.al.,Recent Patents on CNS Drug Discovery,2010,5,35〜45,Romagnoli,R,et.al.,Expert Opin.Ther.Targets,2008,12(5),647〜661)、認知、睡眠障害、多発性硬化症(Sharp AJ,et.al.,J Neuroinflammation.2008 Aug 8;5:33,Oyanguren−Desez O,et.al.,Cell Calcium.2011 Nov;50(5):468〜72,Grygorowicz T,et.al.,Neurochem Int 2010 Dec;57(7):823〜9)、てんかんの発作(Engel T,et.al.,FASEB J.2012 Apr;26(4):1616〜28,Kim JE,et.al.Neurol Res.2009 Nov;31(9):982〜8,Avignone E,et.al.,J Neurosci.2008 Sep 10;28(37):9133〜44)、パーキンソン病(Marcellino D,et.al.,J Neural Transm.2010 Jun;117(6):681〜7))、統合失調症、アルツハイマー病(Diaz−Hernandez JI,et.al.,Neurobiol Aging 2012 Aug;33(8):1816〜28,Delarasse C,J Biol Chem.2011 Jan 28;286(4):2596〜606,Sanz JM,et.al.,J Immunol.2009 Apr 1;182(7):4378〜85)、ハンチントン病(Diaz−Hernandez M,et.Al.,FASEB J.2009 Jun;23(6):1893〜906)、自閉症、脊髄損傷、脳虚血・脳外傷(Chu K,et.al.,J Neuroinflammation 2012 Apr 18;9:69,Arbeloa J,et.al,Neurobiol Dis 2012 Mar;45(3):954〜61)。
P2X7の拮抗はまた、いくつかのストレス関連障害において有益であり得る。加えて、P2X7の介入は、心血管、代謝、消化管、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004 Jul;24(7):1240〜5,J Cell Physiol.2013 Jan;228(1):120〜9)、血栓症(Furlan−Freguia C,et.al.,J Clin Invest.2011 Jul;121(7):2932〜44)、刺激性腸症候群、クローン病、虚血性心疾患、高血圧(Ji X,et.al.,Am J Physiol Renal Physiol.2012 Oct;303(8):F1207〜15)、心筋梗塞、及び下位尿路機能障害、例えば失禁において有用であり得る。P2X7の拮抗はまた、骨格障害、すなわち骨粗鬆症/大理石骨病の新規治療戦略となり得て、また外分泌腺の分泌機能を調節し得る。P2X7の遮断はまた、緑内障、間質性肺炎(Martins JP,et.al.,Br J Pharmacol.2012 Jan;165(1):183〜96)、及び下位尿路症候群(Br J Pharmacol.2012 Jan;165(1):183〜96)、IBD/IBS(J Immunol.2011 Aug 1;187(3):1467〜74.Epub 2011 Jun 22)、睡眠、RA/OA、咳/COPD/喘息、心血管疾患、GN、尿管閉塞、真性糖尿病、高血圧症、敗血症、虚血、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、肺結核、多発性嚢胞腎疾患、及び偏頭痛において有益であり得ると仮定されている。
本発明の更なる実施形態は、P2X7受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患している又はそれらであると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び気道過敏;神経系及び神経免疫系の疾患、例えば、神経因性疼痛の慢性及び急性の疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛(オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症);CNSの神経炎症を伴う及び伴わない疾患、例えば気分障害(大うつ病、大うつ病障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安)、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血/脳外傷、ストレス関連障害;循環器、代謝系、消化器、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症候群、IBD、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧、心血管系疾患、心筋梗塞、下位尿路機能障害、例えば、失禁、下位尿路症候群、多発性嚢胞腎、糸球体腎炎(GN);骨格障害、すなわち骨粗鬆症/大理石骨病;並びに緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、及び偏頭痛からなる群より選択される方法である。
本発明の更なる実施形態は、P2X7受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患している又はそれらであると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、方法である。
本発明は、以下の用語集及び最終の実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔にする目的で、本明細書において引用される特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
用語「アルキル」は、鎖内に1〜12個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル(Me、これはまた構造的に記号「/」で表すこともあり得る)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当業者及び本明細書に示す教示に照らして、前述の例のいずれか1つに相当するとみなされる基が挙げられる。用語「C1〜C3アルキル」は、本明細書で用いられるとき、鎖内に1〜3個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。用語「C1〜C4アルキル」は、本明細書で用いられるとき、鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。
用語「アルコキシ」は、分子の残部にアルキル基が連結した末端酸素を有する、鎖内に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシが挙げられる。用語「C1〜C3アルコキシ」は、本明細書で用いられるとき、分子の残部にアルキル基が連結した末端酸素を有する、鎖内に1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。C1〜C3アルコキシ置換基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、及びイソプロプキシが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が3〜6個の飽和炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、適切に結合した部分の形態での下記の実体が挙げられる:
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和であって、炭素原子と1つの窒素原子から選択される環原子を環構造当たり4〜6個有する、単環式環構造を指す。適切に結合している部分の形態の例となる実体には下記が挙げられる:
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が3〜9個の単環式又は縮合二環式複素環(炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される4個までのヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の具体例には、適切に結合している部分の形態での下記の実体が挙げられる:
当業者は、上記の若しくは上述のヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の化学種が網羅的ではないこと、なおかつこれらの定義された用語の範囲内の追加的化学種を選択することも可能であることを理解するであろう。
用語「ペルハロアルキル」は、任意で水素がハロゲンで置換された、鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル(CF3)、ジフルオロメチル(CF2H)、モノフルオロメチル(CH2F)、ペンタフルオロエチル(CF2CF3)、テトラフルオロエチル(CHFCF3)、モノフルオロエチル(CH2CH2F)、トリフルオロエチル(CH2CF3)、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル(−CF(CF3)2)、並びに当業者及び本明細書に示す教示に照らして、前述の例のいずれか1つに相当するとみなされる基が挙げられる。
用語「ペルハロアルコキシ」は、任意で水素がハロゲンで置換された、鎖内に1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ(OCF3)、ジフルオロメトキシ(OCF2H)、モノフルオロメトキシ(OCH2F)、モノフルオロエトキシ(OCH2CH2F)、ペンタフルオロエトキシ(OCF2CF3)、テトラフルオロエトキシ(OCHFCF3)、トリフルオロエトキシ(OCH2CF3)、テトラフルオロトリフルオロメチルエトキシ(−OCF(CF3)2)、並びに当業者及び本明細書に示す教示に照らして、前述の例のいずれか1つに相当するとみなされる基が挙げられる。
用語「置換されている」は、指定された基又は部分が1つ以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換」は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。用語「任意で置換されていてもよい」は、指定された基が非置換であるか、又は1個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換された」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記載されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」(o)位、両方の「メタ」(m)位、及び結合点に向かい合う1つの「パラ」(p)位に置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置を更に明確にするために、以下に示されるように、2つの異なるオルト位は、オルトとオルト’、2つの異なるメタ位は、メタとメタ’として指定される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に記載されているすべての量は、実際の所定の値を指すことを意味し、更にまた、そのような所定の値の実験及び/又は測定条件による等価値及び近似値を含む、一般的な当業者によって妥当に推論され得る、そのような所定の値の近似値を指すことを意味すると理解される。収率を百分率として示す場合にはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な実体の最大量に関する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
用語「緩衝された」溶液又は「緩衝」溶液は、本明細書では、これらの標準的意味に従って互換可能に使用される。緩衝された溶液は、媒質のpHを制御するために使用され、これらの選択、使用及び機能は、当業者に公知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液について記述し、及び緩衝剤成分の濃度が緩衝剤のpHにどのように関連するかについて記述している、G.D.Considine編、Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry,p.261,5th ed.(2005)を参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のpHを約7.5で維持するために、MgSO4及びNaHCO3を溶液に10:1の重量比で添加することにより得られる。
本明細書に示す式はいずれも、その構造式で表される構造を有する化合物のみならず、特定の変化形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。一般式で表される化合物の全ての光学異性体及びこれらの混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、1種以上のエナンチオマー型、1種以上のジアステレオマー型、1種以上のアトロプ異性体型及びこれらの混合物を表すと意図される。その上、特定の構造は、幾何異性体(すなわちシス及びトランス異性体)、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又は空間での原子配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれると理解される。空間でのその原子配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重なり合わない鏡像である異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる4つの基に結合する場合、1対のエナンチオマーが起こりうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレログのR−及びS−順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性若しくは左旋性(すなわち、それぞれ(+)又は(−)−異性体)として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、かつ水素原子及び電子の置換が多様である化合物を指す。このため、2つの構造は、π電子及び原子(通常H)の移動を通して平衡状態で存在し得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸又は塩基のいずれかによる処理によって急速に相互変換されることから、互変異性体である。もう1つの例の互変異性体は、同様に酸又は塩基による処理によって形成されるフェニルニトロメタンのaci型及びニトロ型である。
本発明の化合物はまた、「回転異性体」、すなわち異なる配座に至る回転が妨害される場合に起こり、それによって1つの配座異性体からもう1つの配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁が克服される配座異性体としても存在し得る。
本発明の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を有してもよく、そのためそのような化合物は、個々の(R)若しくは(S)−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。
特に指定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、個々のエナンチオマーの両方及びその混合物、ラセミ体、又はその他を含むことを意図する。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離は、当技術分野において周知である。
更に、明細書中に示すいかなる式も、こうした化合物の水和物、溶媒和化合物、及び多形体、並びにそれらの混合物を、たとえこれらの形態が明示されていなくても指すと意図される。式(I)若しくは(Ia)の特定の化合物、又は式(I)若しくは(Ia)の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、溶媒和化合物として得ることができる。溶媒和化合物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、本発明の化合物と1つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和化合物は水和物である。加えて、式(I)若しくは(Ia)の化合物、又は式(I)若しくは式(Ia)の化合物の製薬学的に許容可能な塩の特定の結晶型は、共結晶として得られ得る。本発明の特定の実施形態では、式(I)又は(Ia)の化合物は結晶型で得られた。他の実施形態では、式(I)又は(Ia)の化合物の結晶型は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式(I)又は(Ia)の化合物の製薬学的に許容可能な塩は結晶型で得られた。更に他の実施形態では、式(I)又は(Ia)の化合物は、いくつかの多形型のうちの1つで、結晶型の混合物として、多形型として、又は非晶質型として得られた。他の実施形態では、式(I)又は(Ia)の化合物は、溶液中で、1つ以上の結晶型及び/又は多形型の間で変化する。
本明細書に記載の化合物の言及は、以下のいずれか1つへの言及を表す:(a)そのような化合物の実際に列挙された形態、及び(b)当該化合物の命名時に考慮される、化合物が存在する媒質中でのそのような化合物の任意の形態。例えば、本明細書でR−COOHなどの化合物について言及する場合、これは、例えばR−COOH(s)、R−COOH(sol)及びR−COO- (sol)のいずれか1つを言及することを包含する。この例において、R−COOH(s)は、例えば錠剤又は他のある種の固体の製薬学的組成物又は調製物中に存在し得る固体化合物を指し、R−COOH(sol)は溶媒中での当該化合物の非解離型を指し、そしてR−COO- (sol)は、溶媒中での当該化合物の解離型、例えばそのような解離型がR−COOHに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと思われる時にR−COO-を生じる他の任意の実体に由来するかによらず、水性環境中での当該化合物の解離型を指す。別の例として、「ある実体を式R−COOHの化合物に曝露する」などの表現は、そのような曝露が起こる媒質中に存在する化合物R−COOHの形態に、そのような実体を曝露することを指す。また別の例として、「ある実体を式R−COOHの化合物と反応させる」などの表現は、(a)そのような反応が起こる媒質中に存在する、そのような実体の化学的に妥当な形態の実体が、(b)そのような反応が起こる媒質中に存在する化合物R−COOHの化学的に妥当な形態と、反応を起こすことを指す。この点に関して、そのような実体が例えば水性環境中に存在する場合、化合物R−COOHも同じ媒質中に存在することで、実体がR−COOH(aq)及び/又はR−COO- (aq)[ここで、下つき文字「(aq)」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す]などの化学種に曝露されると理解される。このような命名の一例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、この選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び当該化合物を含有している媒質中で公知の様式に従って相互作用又は変換を起こす他の任意の基が挙げられる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、会合、互変異性、加溶媒分解(加水分解を包含)、溶媒和(水和を包含)、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられる。本明細書ではこの点に関して更なる例を示さないが、その理由は、所定の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に公知であるからである。
別の実施形態では、明確に両性イオン型で命名されていないとしても、両性イオンを形成することがわかっている化合物を参照することにより、両性イオン性化合物は本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり、しかも定義された科学名の標準セットの一部分である、IUPACにより承認された標準名である。この点において、両性イオンという名称は、Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)の分子辞書により、名称識別子CHEBI:27369を指定されている。一般的によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。これらの化合物を「双極性イオン」と呼ぶ文献もあるが、この用語は更に他の文献では誤った名称と見なされている。具体例として、アミノエタン酸(アミノ酸のグリシン)は、式、H2NCH2COOHを有し、いくつかの媒質(この場合には中性媒質)中では両性イオンの形態、+H3NCH2COO-で存在する。これらの用語の公知の十分に確立された意味における、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当業者によってそのように認識されるであろう。それぞれの名称及びあらゆる実施形態が当業者により認識される必要はないことから、本発明の化合物に関連する両性イオン化合物の構造は本明細書には明示されない。しかしながら、それらも本発明の実施形態の一部である。所定の化合物を様々な形態に導く、所定の媒質中での相互作用及び変換は、当業者に周知であることから、この点についての更なる例は本明細書には提供されない。
また、本明細書に示すいかなる式も、当該化合物の同位体非標識型のみならず同位体標識型も表わすと意図される。同位体標識化合物は、1個以上の原子が、選択された原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125Iが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究(好ましくは14Cを用いた)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いた)、検出又は造影技術[陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)等](薬剤又は基質組織分布アッセイを含む)、又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は11C標識化合物は、PET又はSPECT試験に特に好適であり得る。更に、より重い同位体、例えば重水素(すなわち2H)などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、本スキーム、又は以下に記述する実施例及び調製に開示する手順を実施することで調製することができる。
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関して可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる変数に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が2回以上現れる場合、指定リストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の場所に位置する同じ変数に関する種の選択とは独立している。
指定及び命名法に関する上述の解釈に従えば、本明細書において1つの組み合わせに明白に言及することは、化学的に意味がある場合で特に指示がない限り、そのような組み合わせの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されている組み合わせのサブセットについて可能な実施形態のそれぞれ及びすべてについて言及することを意味するとして理解される。
本発明は、また、式(I)又は(Ia)の化合物の製薬学的に許容可能な塩、好ましくは上記化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容可能な塩、及びこのような塩を用いた治療方法も包含する。
製薬学的に許容可能とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
「製薬学的に許容可能な塩」は、無毒であるか、生物学的に許容可能であるか、又はそれ以外の場合、対象に投与するのに生物学的に適している、式(I)又は(Ia)で表される化合物の遊離の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。製薬学的に許容可能な塩は、親化合物の望ましい薬理活性を有しなければならない。一般的に、G.S.Paulekuhn,et al.,「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database」,J.Med.Chem.,2007,50:6665〜72,S.M.Berge,et al.,「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci.,1977,66:1〜19,and Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2002.を参照されたい。製薬学的に許容可能な塩の例は、薬理学的に有効であり、なおかつ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適した塩である。式(I)又は(Ia)の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有しうることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容可能な塩を形成し得る。
製薬学的に許容可能な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式(I)又は(Ia)の化合物が塩基性窒素を含む場合には、製薬学的に許容可能な所望の塩を、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法によって、例えば、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など)、又は有機酸(例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸)、α−ヒドロキシ酸(例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタル酸、若しくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸)、スルホン酸(例えば、ラウリルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸)、本明細書に例示されるような酸の任意の適合性混合物、並びに、当該技術分野における通常の技術レベルに照らして等価物又は許容可能な代替物としてみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式(I)又は(Ia)の化合物が、酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、任意の適切な方法、例えば遊離酸を、無機又は有機塩基、例えばアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の通常の技術レベルに照らして等価物又は許容可能な代替物であるとみなされる他の任意の塩基及びその混合物で処理する方法で、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばN−メチル−D−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン、及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
本発明は、また、式(I)又は(Ia)の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及び製薬学的に許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる(例えばプロドラッグを生理学的pHにすると式(I)の化合物に変換される)指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容可能なプロドラッグ」とは、非毒性であり、生物学的に認容性の、別の状況では対象への投与にとって生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な操作手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。
例示的なプロドラッグには、式(I)又は(Ia)の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が2つ以上(例えば2、3又は4)のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する20種類のアミノ酸(これらは一般に3文字記号で表わされる)ばかりでなく、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、βーアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
例えば式(I)又は(Ia)の構造の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを製造してもよい。アミドの例としては、アンモニア、第一級C1〜6アルキルアミン、及び第二級ジ(C1〜6アルキル)アミンから誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミンには、5員若しくは6員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、C1〜3アルキル第一級アミン及びジ(C1〜2アルキル)アミンから誘導されるアミドが挙げられる。本発明のエステルの例としては、C1〜7アルキルエステル、C5〜7シクロアルキルエステル、フェニルエステル、及びフェニル(C1〜6)アルキルエステルが挙げられる。好適なエステルにはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115〜130に概略が示されている手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することにより調製することも可能である。ヒドロキシ基及びアミノ基のカーバメート誘導体もまたプロドラッグを生じ得る。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグを生成し得る。また、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル(このアシル基は、1個以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能で置換されてもよいアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は上述のアミノ酸エステルである)としてヒドロキシ基を誘導体化することもプロドラッグを生じるために有効である。この種のプロドラッグは、Robinson et al.,J.Med.Chem.1996,39(1),10〜18に記述されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全てに、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基が組み込まれていてもよい。
本発明は、また、本発明の方法で用いられ得る式(I)又は(Ia)の化合物の製薬学的に活性な代謝産物にも関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)又は(Ia)の化合物又はその塩の体内の薬理学的に活性な代謝産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて決定され得る。例えば、Bertolini,et al.,J Med Chem.1997,40,2011〜2016;Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,86(7),765〜767;Bagshawe,Drug Dev Res.1995,34,220〜230;Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224〜331;Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985);and Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)を参照されたい。
本発明の式(I)又は式(Ia)の化合物、並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩、製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法において、P2X7受容体の調節因子として有用である。化合物は、そのような調節因子として、拮抗薬、作動薬、又は逆作動薬として作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、P2X7受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか又はダウンレギュレートする化合物を指し、「活性化剤」は、P2X7受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか又はアップレギュレートする化合物である。
本明細書で用いる用語「治療する」、「治療」、又は「治療(Treating)」は、P2X7受容体活性を調節することによって治療利益又は予防利益をもたらす目的で本発明の活性剤又は組成物を対象に投与することを指すと意図される。治療は、P2X7受容体活性の調節によって媒介される疾患、障害若しくは状態又はそのような疾患、障害若しくは状態の1つ以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること、重症度を和らげること、又は予防することを包含する。用語「対象」は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
したがって、本発明は、P2X7受容体活性を介して媒介される疾患、障害、又は状態であると診断されるか、又はそれに罹患している対象を治療するために、本明細書において記載される化合物を用いる方法に関し、疾患、障害、又は状態の例は:関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び気道過敏;神経及び神経免疫系の疾患、例えば神経因性疼痛の急性及び慢性疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛(オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症);CNSの神経炎症を伴う及び伴わない疾患、例えば気分障害(大うつ病は、大うつ病障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安)、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかんの発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷、脳虚血/脳外傷、ストレス関連障害;循環器、代謝、消化器、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症候群、IBD、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞、及び下位尿路機能障害、例えば尿失禁、下位尿路症候群、多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、(GN);骨格障害、すなわち骨粗鬆症/大理石骨病;並びに緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、及び偏頭痛である。
本発明による治療方法では、そのような疾患、障害又は状態に罹患しているか、又は診断された対象に、本発明による薬剤の治療的有効量を投与する。「有効量」又は「治療的有効量」は、指定された疾患、疾患又は状態に対してそのような治療を必要とする患者において、所望の治療効果又は予防効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験により、並びに常規要因、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害若しくは状態の重症度及び経過、対象の過去又は現在の治療、対象の健康状態及び薬物に対する反応、及び治療を行う医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、対象の体重1kg当たり約0.001〜約200mg/日、好適には約0.05〜100mg/kg/日、又は1回若しくは分割用量単位(例えば1日2回、1日3回、1日4回)で約1〜35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトの場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約0.05〜約7g/日又は約0.2〜約2.5g/日である。
患者の疾患、障害、又は状態の改善が生じたならば、用量を予防的治療又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、用量又は投与回数、又はその両方を、症状の関数として所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルまで減らしてもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルにまで軽減したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状が再発する場合には、患者は、長期的な間欠的治療を必要とするがある。
加えて、本発明の活性物質を、上記状態の治療において追加の有効成分と併用して用いることも可能である。追加の有効成分は、表1の化合物の活性物質とは個別に同時投与してもよく、又はそのような活性物質を本発明による医薬組成物に含めることも可能である。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、P2X7活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療において治療的に有効であることがわかっているか、又は有効であることが発見された成分であり、例えば別のP2X7調節因子、又は特定の状態、障害、又は疾患に関連するもう1つの標的に対して活性な化合物である。併用は、本発明に従う活性物質の、効能を増加させる(例えば、本発明に従う活性物質の効力又は有効性を高める化合物を併用に含めることによって)、1つ以上の副作用を減少させる、又は必要量を低下させるために役立ち得る。
本発明の活性物質を、単独で、又は1つ以上の追加的有効成分と併用して用いることで、本発明の医薬組成物が調合される。本発明の医薬組成物は、(a)本発明に従う、少なくとも1つの活性物質の治療的有効量と、(b)製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。
「製薬学的に許容可能な賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又は別の状況では薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、若しくは希釈剤として用いられる、不活性物質などの、非毒性の、生物学的に認容性の、及び別の状況では対象に投与するために生物学的に適切であり、かつ薬剤と適合性である物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
1投与単位以上の活性物質を含有する医薬組成物の送達形態は、適切な製薬学的賦形剤を用い、かつ当業者に公知であるか又は利用可能となる調合技術を用いて調製され得る。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、表面、若しくは眼経路で、又は吸入によって投与され得る。
調製物は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状調製物又は坐剤の剤形であってもよい。好ましくは、本組成物は、静脈内輸液、表面投与又は経口投与用に調合される。
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供され得る。経口組成物の調製では、本化合物は、例えば1日当たり約0.05〜約100mg/kg、1日当たり約0.05〜約35mg/kg、又は1日当たり約0.1〜約10mg/kgの用量になるように調合され得る。例えば、1日あたり約5mg〜5gの総1日量は、1日1回、2回、3回、又は4回投与することによって達成され得る。
経口錠は、本発明に従う化合物を、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤と混合して含み得る。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン(PVP)、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤にはデンプン及びゼラチンが含まれ得る。滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、消化管での吸収を遅らせるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよく、又は腸溶コーティングによってコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルには硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルが挙げられる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで調製可能である。軟ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油若しくはオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ−グリセリドとジ−グリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール400、又はプロピレングリコールと混合することで調製可能である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液若しくはシロップの剤形であってもよく、又は凍結乾燥するか、若しくは使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成される乾燥製剤として提供することも可能である。そのような液状組成物は、場合により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど);非水性ビヒクル、例えば油(例えばアーモンド油又は分画ヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水;保存剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはp−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸);湿潤剤、例えばレシチン;及び必要ならば香味料又は着色剤を含んでもよい。
また、本発明の活性物質は、非経口経路で投与され得る。例えば、組成物は、直腸投与を目的として坐剤として調合され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物を、適切なpH及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムが挙げられる。そのような剤形は、単位投与剤形、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数回投与剤形、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶、又は注射可能製剤を調製するために用いることができる固体剤形若しくは予濃縮液の剤形で提供され得る。具体的な輸液用量は、数分〜数日の範囲の期間に及ぶ、製薬学的担体と混合した化合物の約1〜1000μg/kg/分の範囲であり得る。
表面投与の場合には、化合物は、ビヒクルに対し薬剤の濃度が約0.1%〜約10%になるように製薬学的担体と混合され得る。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
ここに、本発明の方法において有用な例示的化合物を、以下の一般的調製及び以下の具体例に例示する合成スキームを参照して記述する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、必要に応じて保護を用い又は用いずに、反応スキーム全体を通して最終的に望ましい置換基を担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を適切に選択することができることを当業者は理解するであろう。別法として、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体を通して担持されかつ適宜望ましい置換基と置換され得る適切な基を用いることが必要であるか、又は望ましいこともある。特に指示がない限り、変数は、式(I)及び/又は(Ia)を参照して上記で定義した通りである。反応は、溶媒の融点から還流温度のあいだ、好ましくは0℃から溶媒の還流温度のあいだで実施することができる。従来の加熱又はマイクロ波加熱を採用することで、反応を加熱してもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より上で実施することもできる。
以下のスキームに記述される合成手順は、中間体の合成、及び本発明の実施形態を調製するための全般的手順を説明することを意味する。スキームに示される変数は、そのスキームに記述される合成に当てはまると意図される。
PG基は保護基を表す。当業者は、望ましい反応と適合性の適切な保護基を選択するであろう。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野で公知の方法を用いて除去され得る。別法として、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体を通して担持されかつ適宜必要な置換基と置換され得る適切な基を用いることが必要であり得る。そのような化合物、前駆体、又はプロドラッグもまた、本発明の範囲に含まれる。好ましい保護基の例には、カーバメート、ベンジル、及び置換ベンジル基が挙げられる。特に好ましい保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、α−クロロエトキシカルボニル、ベンジル、4−ニトロベンジル、及びジフェニルメチルである。
化合物IAは、前記溶媒の還流温度などの温度で、EtOH又はMeOHなどの溶媒中でNaOEt又はNaOMeなどの塩基と共に、適切に置換された塩酸ホルムアミジンによっておよそ12時間処理することにより、化合物IIに変換される。使用することができる別の条件は、以下のとおりである:適切に置換された塩酸ホルムアミジン、MeOH及び水などの溶媒中でK2CO3などの塩基;硫酸塩又は炭酸塩などの適切に置換されたグアニジン塩、MeOH及び水などの溶媒中でK2CO3などの塩基;硫酸塩又は炭酸塩などの適切に置換されたグアニジン塩、tBuOHなどの溶媒中でTEAなどの塩基。
ヒドロキシ化合物IIは、温度およそ0℃でDCM又はDMFなどの溶媒中で無水トリフルオロメタンスルホン酸による処理を通してトリフラートIIIに変換される。トリフラートIIIは、以下の構成要素を温度およそ100℃でおよそ12時間加熱する、時にスズキカップリング条件としても知られるカップリング条件を用いて三環性のIVに変換される:トリフラートIII、芳香族若しくはヘテロ芳香族ボロン酸エステル又は芳香族若しくはヘテロ芳香族ボロン酸、PdCl2dppfなどのパラジウム触媒、dppfなどのリガンド、及びジオキサンなどの溶媒中のK3PO4などの塩。
三環性IVは、最終化合物Vに変換される。ピペリジン保護基の初回脱保護は、PGがBocである場合、DCM中のTFAなどの標準的な条件を用いて行われる。次に、得られた化合物(示していない)を、(a)VIII(WがOHである)を用いてカルボン酸、又は(b)カルボン酸塩化物(WがClである)にカップリングすることができる。カルボン酸(VIII、WがOHである)を用いるカップリングは、以下のような任意の数のアミド結合カップリング条件を用いて行われる:DCM又はDMFなどの溶媒中でVIII(WはOHである)、EDC、HOBt、TEA又はDIPEAなどの塩基;DCM又はDMFなどの溶媒中でTEA又はDIPEAなどの塩基中で、VIII(WはOHである)、HATU、HOBt。カルボン酸塩化物(VIII、WはClである)を用いるカップリングは、DCM又はDMFなどの溶媒中でTEA又はDIPEAなどの塩基の存在下でVIII(WはClである)を用いて行われる。塩化物VIは、前述の条件を用いて化合物にVIIに変換される。化合物VIII(WはOHである)は、例えば、DCMなどの溶媒中で(COCl)2及びDMFによって化合物VIII(WはOHである)を処理する塩素化条件によって化合物VIII(WはClである)に変換される。
ヒドロキシ化合物IIは、以下の試薬の組み合わせを溶媒の還流温度などの温度まで加熱することにより塩化物VIに変換される:DCEなどの溶媒中でジメチルアニリンなどの塩基と共にPOCl3などの塩素化剤。別法では、塩化物VIは、ヒドロキシ化合物IIをPPh3及びCCl4によって温度約70℃でおよそ2.5時間処理することによって調製される。
化合物VIは、ほぼ室温で、DCM又はDMFなどの溶媒中、化合物VIII(WはOHである)、EDCl、HOBt、TEA又はDIPEAなどの塩基によって約12時間処理することにより化合物IXに変換される。次に、中間体IXを、方法3−Bを用いた上記の同じ条件を用いて最終化合物Vに変換する。
中間化合物、2−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(化合物XVII、構造は示していない)は、ジオキサンなどの溶媒中で、Pd(dppf)2Cl2・HCl、2−ブロモ−6−フルオロピリジン、ビス(ピナコラート)ジボロン、及びKOAcを温度およそ115℃におよそ1時間加熱することによる反応を通して調製される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとするとき、特に指示されない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温(rt)で磁気撹拌子によって撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、それらは一般的にNa2SO4又はMgSO4などの乾燥剤によって乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液が「濃縮された」場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮された。マイクロ波照射条件下での反応は、Biotage Initiator又はCEM Discover機器で実行した。
用語R1Sn Bu3は、R1SnMe3、R1Sn Ph3、及びその他などの類似のスタンナン試薬を包含すると意図される。
特に指示されない限り、充填済みカートリッジを用いてシリカゲル(SiO2)上で、CH2Cl2中で2M NH3/MeOHによって溶出する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(sgc)を行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Xterra Prep RP18(5μm、30×100mm)カラムを備えたGilson HPLCで、10から99%のアセトニトリル/水(20mMのNH4OH)の勾配で、12〜18分、流量30mL/分で溶出させて行った。
塩酸塩として得られた化合物は、特に明記されない限り、遊離の塩基のCH2Cl2溶液に、ジエチルエーテル中の1M HClを添加した後、濃縮することによって調製した。
質量スペクトル(MS)は、特に指示されない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いるAgilentシリーズ1100 MSDで得た。計算された(calcd.)質量は、正確な質量に対応する。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、BrukerモデルDRX分光計を用いて得た。以下に示す1H NMRデータのフォーマットは下記である:テトラメチルシラン基準物質の低磁場のケミカルシフト(ppm)(多重度、結合定数J(Hz)、積分値)。
化学名は、ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)又はACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)を使用して生成した。
本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。
中間体1:4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体1、工程a:tert−ブチル4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。1−tert−ブチル4−エチル3−オキソピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(2.00g、7.39mmol)のEtOH溶液(37mL)に、塩酸ホルムアミジン(910mg、11.08mmol)を添加した後、NaOEt(6.89mL、2.68M、EtOH中)を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮し、その後、少量の水に溶解した。1N HClを用いてpH 7に調整した。水層を固体NaClによって飽和し、EtOAc及びDCMの混合物によって抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。IPA/EtOAcによって溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を白色固体として得た(993mg、53%)。MS(ESI):C12H17N3O3の質量計算値、251.13;m/z実測値252.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.05(s,1H)、4.42(s,2H)、3.69−3.61(m,2H)、2.63(s,2H)、1.49(s,9H)。
実施例1、工程b:tert−ブチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート中間体1、工程aの生成物(966mg、3.84mmol)のDCM溶液(19mL)に、0℃でEt3N(0.64mL、4.61mmol)を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.72mL、4.23mmol)を滴下した。飽和NH4Cl溶液を添加することにより混合物の反応を停止させた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を粘性の無色の油として得た(427mg、29%)。MS(ESI):C13H16F3N3O5S、質量計算値、383.08;m/z実測値、328.0[M+H−tBu]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.83(s,1H)、4.71(s,2H)、3.75(t,J=5.7Hz,2H)、2.85(t,J=5.5Hz,2H)、1.50(s,9H)。
中間体1、工程c:tert−ブチル4−フェニル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。25mLの丸底フラスコに、以下の試薬を添加した:フェニルボロン酸(210mg、1.67mmol)、PdCl2dppf(33mg、0.04mmol)、dppf(13mg、0.02mmol)、及びK3PO4(366mg、1.67mmol)。中間体1、工程Bの生成物(427mg、1.11mmol)をジオキサン(11mL)に溶解して加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、トルエンに溶解して、セライトで濾過した。トルエンを減圧下で濃縮してEtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物が粘性のオレンジ色の油(272mg、78%)として得られた。MS(ESI):C18H21N3O2、質量計算値、311.16;m/z実測値、312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.08(s,1H)、7.63−7.58(m,2H)、7.53−7.46(m,3H)、4.72(s,2H)、3.62(t,J=5.6Hz,2H)、2.91(s,2H)、1.51(s,9H)。
中間体1、工程d:4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。中間体1、工程cの生成物(265mg、0.85mmol)のDCM(4mL)溶液に、TFA(0.85mL)を添加した。3時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解して、飽和NaHCO3水溶液で処理した。次に、水層をDCM及びEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2M NH3のMeOH/DCM溶液で溶出するSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を暗オレンジ色の油として得た(172mg、96%)。MS(ESI):質量の計算値C13H13N3、211.11;m/z実測値、212.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.03(s,1H)、7.62−7.56(m,2H)、7.52−7.43(m,3H)、4.16(s,2H)、3.09(t,J=5.7Hz,2H)、2.85(t,J=5.6Hz,2H)。
中間体2:tert−ブチル4−クロロ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体1、工程aの生成物(1.26g、5.02mmol)のDCE溶液(36mL)に、PPh3(2.69g、10.05mmol)を添加した後にCCl4(1.46mL、15.07mmol)を添加して、混合物を70℃で2.5時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の化合物が淡黄色の固体(1.20g、88%)として得られた。MS(ESI):質量の計算値C12H16ClN3O2、260.09;m/z実測値、270.1[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.79(s,1H)、4.65(brs,2H)、3.80−3.68(m,2H)、2.93−2.82(m,2H)、1.49(s,9H)。
中間体3:4−クロロ−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体3、工程a:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。中間体2(521mg、1.93mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(4mL)を添加した。3時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮して、残渣をDCMに溶解して、氷浴中で0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液によって処理した。30分間撹拌した後、層を分離して、水層を5% IPAのDCM溶液で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮すると非常に淡い黄色の固体(304、93%)が得られた。この物質を更に精製せずに使用した。MS(ESI):C7H8ClN3、質量計算値、169.04;m/z実測値、170.1[M+H]+。
中間体3、工程b:4−クロロ−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。中間体3、工程aの生成物(305mg、1.80mmol)のDCM(9mL)溶液に、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(404mg、1.80mmol)を添加し、その後EDCl(517mg、2.70mmol)、HOBt(170mg、1.27mmol)及びTEA(0.50mL、3.60mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでカラムに直接ロードした。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物(267mg、39%)及び4−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン(203mg、24%)が副産物として得られた。MS(ESI):C15H10Cl2F3N3O、質量計算値、375.02;m/z実測値、376.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.89−8.74(m,1H)、7.84−7.76(m,1H)、7.55−7.45(m,2H)、5.13−4.94(m,1H)、4.54−4.35(m,1H)、4.23−4.06(m,1H)、3.64−3.52(m,1H)、3.10−2.78(m,2H)。
中間体4:4−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体4は、中間体3、工程bの合成の際の副産物として形成された。MS(ESI):C21H14ClF3N6O2、質量の計算値、474.08;m/z実測値、475.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.55−8.40(m,1H)、8.16−8.11(m,1H)、7.86−7.78(m,1H)、7.60−7.42(m,5H)、5.18−5.03(m,1H)、4.62−4.42(m,1H)、4.32−4.18(m,1H)、3.75−3.62(m,1H)、3.30−3.01(m,2H)。
中間体5:4−クロロ−7−[(2,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体5、工程a:4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。中間体2(1.23mg、4.54mmol)のDCM溶液(23mL)にTFA(9mL)を添加した。3時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、更に精製せずに使用した。MS(ESI):C7H8ClN3、質量の計算値、169.04;m/z実測値、170.1[M+H]+。
中間体5、工程b:4−クロロ−7−[(2,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。2,3−ジクロロ安息香酸(894mg、4.68mmol)のDCM(23mL)中の不均一な混合物に、2M塩化オキサリルのDCM溶液(2.73mL)を添加した後、DMEを3滴滴下した。緩やかな発泡反応が進行して、発泡の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、新しいDCM(12mL)を充填した。次に、中間体5、工程aの生成物(771mg、4.54mmol)をDCM溶液(12mL)として加えた後、Et3N(2.97mL、21.36mmol)を0℃で添加した。反応を室温で数時間放置した後、真空下で部分的に濃縮して、SiO2にフィルターをロードしてEtOAc/ヘキサンにより溶出させると、表題化合物(585mg、38%、MS(ESI):C14H10Cl3N3O、質量計算値、340.99;m/z実測値、342.0[M+H]+)及び1−(4−クロロ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノンが副産物(262mg、22%)として得られた。
中間体6:1−(4−クロロ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
中間体6は、中間体4、工程bの合成の際の副産物として形成された。MS(ESI):C9H7ClF3N3O、質量計算値、265.02;m/z実測値、266.0[M+H]+。
実施例1:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体1(55mg、0.26mmol)のDCM(3mL)溶液に、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(60mg、0.26mmol)を添加後、EDCI(75mg、0.39mmol)、HOBt(28mg、0.21mmol)及びTEA(0.72mL、0.52mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでカラムに直接ロードした。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色発泡体として得た(80mg、73%)。MS(ESI):C21H15ClF3N3O、質量計算値、417.09;m/z実測値、418.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.16−9.03(m,1H)、7.82−7.77(m,1H)、7.65−7.46(m,7H)、5.16−5.02(m,1H)、4.61−4.42(m,1H)、4.09−3.97(m,1H)、3.52−3.38(m,1H)、3.11−2.83(m,2H)。
実施例2:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例1と類似の方法で、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H15Cl2N3O、質量計算値、383.06;m/z実測値、384.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.16−9.02(m,1H)、7.65−7.46(m,6H)、7.34−7.29(m,1H)、7.28−7.26(m,1H)、5.07(s,1H)、4.61−4.43(m,1H)、4.03−3.98(m,1H)、3.52−3.38(m,1H)、3.13−2.82(m,2H)。
実施例3:4−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボニル)−3−メチルベンゾニトリル。
実施例74と類似の方法で、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに4−シアノ−2−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H20N6O、質量計算値、372.2;m/z実測値、373.2[M+H]+。1H NMR(500 MHz、CDCl3)δ 11.65−10.82(s,1H)、7.83−7.29(m,4H)、7.04−6.73(m,1H)、5.88−5.27(m,1H)、4.81−3.91(m,2H)、3.61−2.95(m,2H)、2.90−2.06(m,6H)、1.42−1.08(m,3H)。
実施例4:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例4、工程a:tert−ブチル4−(1H−ピラゾル−4−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。マイクロ波バイアルに、中間体2(113mg、0.42mmol)と及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(138mg、0.71mmol)を添加し、次いでジオキサン(4mL)及び2M Na2CO3(0.52mL)を添加した。この混合物にPd(PPh3)4(24mg、0.02mmol)を添加して、反応を150℃のマイクロ波の中で1時間加熱した。反応物を水で希釈して、DCM及びEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を徐々に結晶化する白色固体として得た(97mg、77%)。MS(ESI):C15H19N5O2、質量計算値、301.15;m/z実測値、302.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.96(s,1H)、8.21(s,2H)、4.68(s,2H)、3.82−3.70(m,2H)、3.07−2.93(m,2H)、1.51(s,9H)。
実施例4、工程b:4−(1H−ピラゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例4、工程aの生成物(81mg、0.27mmol)のDCM溶液(3mL)にTFA(0.27mL)を添加した。3時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮して、カラムに直接ロードした。2M NH3のMeOH/DCM溶液で溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物が白色固体(22mg、41%)として得られた。MS(ESI):C10H11N5、質量計算値、201.10;m/z実測値、202.0[M+H]+。
実施例4、工程c:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例1と類似の方法で、中間体1の代わりに実施例4、工程bの生成物を用い、かつ2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13Cl2N5O、質量計算値、373.05;m/z実測値、373.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.04−8.88(m,1H)、8.27−8.13(m,2H)、7.59−7.51(m,1H)、7.38−7.27(m,2H)、5.09−4.99(m,1H)、4.58−4.39(m,1H)、4.19−4.09(m,1H)、3.66−3.52(m,1H)、3.21−2.89(m,2H)。
実施例5:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例4と類似の方法で、実施例4、工程aの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、表題の化合物を調製した。MS(ESI):C18H15Cl2N5O、質量計算値、387.07;m/z実測値、387.9[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):8.99−8.84(m,1H)、8.07−7.94(m,2H)、7.58−7.50(m,1H)、7.36−7.27(m,1H)、7.24−7.21(m,1H)、5.06−4.96(m,1H)、4.54−4.37(m,1H)、4.16−4.09(m,1H)、4.02−3.96(m,3H)、3.64−3.51(m,1H)、3.16−2.86(m,2H)。
実施例6:7−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)カルボニル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例4と類似の方法で、実施例4、工程aの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、かつ実施例4、工程cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−クロロ−3−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H18ClN5O、質量計算値、367.12;m/z実測値、367.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.00−8.84(m,1H)、8.09−7.93(m,2H)、7.35−7.27(m,1H)、7.25−7.13(m,2H)、5.10−4.95(m,1H)、4.58−4.38(m,1H)、4.19−4.07(m,1H)、4.04−3.96(m,3H)、3.65−3.53(m,1H)、3.18−2.85(m,2H)、2.48−2.37(m,3H)。
実施例7:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
方法I:
実施例7、工程a:tert−ブチル4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル]−5,8−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(6H)−カルボキシレート。実施例4、工程aと類似の方法で、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに、1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H27N5O3、質量計算値、385.21;m/z実測値、386.0[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3):9.10(s,1H)、7.66(d,J=1.8Hz,1H)、6.52(d,J=1.8Hz,1H)、5.88−5.79(m,1H)、5.30(s,1H)、4.93−4.81(m,1H)、4.61−4.53(m,1H)、4.04−3.86(m,2H)、3.48−3.29(m,2H)、2.96−2.77(m,2H)、2.53−2.42(m,1H)、2.14−2.06(m,2H)、1.73−1.61(m,2H)、1.51(s,9H)。
実施例7、工程b:4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例7、工程I−aの生成物(191mg、0.50mmol)のDCM溶液(2mL)に、4M HClのジオキサン溶液(1.24mL)を添加した。2時間後、反応は終了し、減圧下で濃縮すると赤色固体が得られた。この材料を更に精製せずに使用した。MS(ESI):C10H11N5、質量計算値、201.10;m/z実測値、202.1[M+H]+。
実施例7、工程c7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例7、工程I−bの生成物(41mg、0.17mmol)のDCM(2mL)溶液に、2,3−ジクロロ安息香酸(33mg、0.17mmol)を添加し、その後EDCI(33mg、0.17mmol)、HOBt(16mg、0.12mmol)及びTEA(0.60mL、0.44mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌した後、XBridge C18 OBDの50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステムに直接ロードして、5から99%の、0.05% NH4OHのH2O溶液/ACNによって17分間溶出させると、所望の生成物が無色固体(8mg、12%)として得られた。MS(ESI):C17H13Cl2N5O、質量計算値、373.05;m/z実測値、374.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):11.19(br s,1H)、9.10−8.93(m,1H)、7.75−7.68(m,1H)、7.58−7.51(m,1H)、7.36−7.22(m,2H)、7.00−6.93(m,1H)、5.16−4.99(m,1H)、4.60−4.42(m,1H)、4.18−4.11(m,1H)、3.64−3.50(m,1H)、3.39−3.09(m,2H)。
方法II:
実施例7、工程II−a:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例4、工程aと類似の方法で、中間体2の代わりに中間体5を用いて、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H21Cl2N5O2、質量計算値、457.11;m/z実測値、458.1[M+H]+。
実施例7、工程II−b:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−ピリミジン。実施例7、工程I−aの生成物(749mg、1.63mmol)のMeOH溶液(8mL)に6M HCl(1.09mL)を添加した。混合物を3時間撹拌した後、少量の水に溶解した固体NaOH(74mg、1.84mmol)によって中和した。混合物を、減圧下で濃縮した。材料をDCM中に溶解して、一晩撹拌した。混合物を濾過して無機固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。XBridge C18 OBD 50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステムで、5から99%の、0.05% NH4OHのH2O溶液/ACNによって17分間溶出させるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色の固体(301mg、49%)として得た。MS(ESI):C17H13Cl2N5O、質量計算値、373.05;m/z実測値、374.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.10−8.93(m,1H)、7.76−7.67(m,1H)、7.58−7.51(m,1H)、7.36−7.21(m,2H)、7.07−6.83(m,1H)、5.15−4.98(m,1H)、4.61−4.42(m,1H)、4.19−4.12(m,1H)、3.65−3.52(m,1H)、3.44−3.06(m,2H)。
実施例8:7−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例7、方法Iと類似の方法で、実施例7、工程I−cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−クロロ−3−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H16ClN5O、質量計算値。353.10;m/z実測値、354.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.11−8.92(m,1H)、7.78−7.66(m,1H)、7.35−7.13(m,3H)、6.99−6.89(m,1H)、5.17−4.98(m,1H)、4.62−4.42(m,1H)、4.21−4.08(m,1H)、3.66−3.50(m,1H)、3.42−3.05(m,2H)、2.47−2.38(m,3H)。
実施例9:7−[(2,3−ジメチルフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例7、方法Iと類似の方法で、実施例7、工程I−cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2,3−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H19N5O、質量計算値、333.16;m/z実測値、334.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.10−8.90(m,1H)、7.74−7.65(m,1H)、7.25−6.90(m,4H)、5.28−4.88(m,1H)、4.55−4.44(m,1H)、4.31−4.01(m,1H)、3.67−3.49(m,1H)、3.35(s,1H)、3.14−3.04(m,1H)、2.35−2.11(m,6H)。
実施例10:7−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例7、方法Iと類似の方法で、実施例7、工程I−cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H16F3N5O、質量計算値、387.13;m/z実測値、388.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):9.10−8.93(m,1H)、7.75−7.67(m,2H)、7.45−7.34(m,2H)、7.01−6.93(m,1H)、5.28−4.88(m,1H)、4.52−4.39(m,1H)、4.27−4.05(m,1H)、3.63−3.47(m,1H)、3.41−3.28(m,1H)、3.17−3.11(m,1H)、2.49−2.35(m,3H)。
実施例11:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例11、工程a:tert−ブチル4−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。マイクロ波のバイアルに、中間体2(136mg、0.50mmol)、及びPd(Ph3)4(29mg、0.03mmol)を添加した。これらの固体試薬に、脱気したジオキサン(3mL)及び2−トリ−n−ブチルスズピリジン(327mg、0.75mmol)を急速に添加した。マイクロ波チューブを密封して、反応を140℃で90分間加熱した。混合物を飽和KF水溶液で希釈して、30分間撹拌した。EtOAcを添加して、層を分離した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物(157mg、99%)が得られた。MS(ESI):C17H20N4O2、質量計算値、312.16;m/z実測値、313.2[M+H]+。
実施例11、工程b:4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例11、工程aの生成物(157mg、0.50mmol)のDCM溶液(3mL)に、TFA(1.00mL)を添加した。3時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、XBridge C18 OBD 50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステムに直接ロードして、17分にわたって5から99%の、0.05% NH4OHのH2O/ACN溶液の勾配によって溶出すると、所望の生成物が褐色の固体(89mg、83%)として得られた。MS(ESI):C12H12N4、質量計算値212.11;m/z実測値、213.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.05(s,1H)、8.71(s,1H)、8.06−7.94(m,1H)、7.93−7.81(m,1H)、7.45−7.32(m,1H)、4.17(s,2H)、3.16(s,4H)。
実施例11、工程c:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例7、工程I−cと同様の方法で、標題化合物を調製した(26mg、48%)。MS(ESI):C19H14Cl2N4O、質量計算値、384.05;m/z実測値、385.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.19−9.01(m,1H)、8.77−8.62(m,1H)、8.17−8.06(m,1H)、7.93−7.84(m,1H)、7.57−7.50(m,1H)、7.44−7.36(m,1H)、7.34−7.22(m,2H)、5.23−4.95(m,1H)、4.63−4.44(m,1H)、4.15−3.94(m,1H)、3.53−3.27(m,3H)。
実施例12:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
実施例11と類似の方法で、実施例11、工程cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H14ClF3N4O、質量計算値、418.08;m/z実測値、419.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.18−9.02(m,1H)、8.76−8.63(m,1H)、8.17−8.08(m,1H)、7.92−7.86(m,1H)、7.81−7.77(m,1H)、7.58−7.36(m,3H)、5.26−4.94(m,1H)、4.63−4.44(m,1H)、4.21−3.91(m,1H)、3.53−3.27(m,3H)。
実施例13:7−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)カルボニル]−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例11と類似の方法で、実施例11、工程cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−クロロ−3−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H17ClN4O、質量計算値、364.11;m/z実測値、365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.16−9.02(m,1H)、8.75−8.64(m,1H)、8.13−8.06(m,1H)、7.91−7.85(m,1H)、7.43−7.35(m,1H)、7.32−7.14(m,3H)、5.24−4.95(m,1H)、4.64−4.46(m,1H)、4.13−3.96(m,1H)、3.52−3.35(m,2H)、3.30−3.25(m,1H)、2.46−2.39(m,3H)。
実施例14:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例11と類似の方法で、実施例11、工程aの2−トリ−n−ブチルスズピリジンの代わりに、2−トリブチルスズピラジンを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H13Cl2N5O、質量計算値、385.05;m/z実測値、386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.48−9.42(m,1H)、9.21−9.06(m,1H)、8.71−8.60(m,2H)、7.56−7.52(m,1H)、7.35−7.22(m,2H)、5.19−5.01(m,1H)、4.64−4.46(m,1H)、4.09−4.04(m,1H)、3.57−3.43(m,2H)、3.37−3.23(m,1H)。
実施例15:7−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例11と類似の方法で、実施例11、工程aの2−トリ−n−ブチルスズピリジンの代わりに2−トリブチルスズピラジンを用いて、及び実施例11、工程cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H16F3N5O、質量計算値、399.13;m/z実測値、400.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):9.48−9.43(m,1H)、9.21−9.06(m,1H)、8.72−8.59(m,2H)、7.73−7.68(m,1H)、7.45−7.35(m,2H)、5.29−4.96(m,1H)、4.55−4.45(m,1H)、4.18−3.99(m,1H)、3.55−3.42(m,2H)、3.32−3.17(m,1H)、2.49−2.38(m,3H)。
実施例16:7−[(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)カルボニル]−4−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例11と類似の方法で、実施例11、工程aの2−トリ−n−ブチルスズピリジンの代わりに2−トリブチルスズピラジンを用いて、及び実施例11、工程cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H12ClF2N5O、質量計算値、387.07;m/z実測値、388.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.49−9.42(m,1H)、9.22−9.07(m,1H)、8.72−8.59(m,2H)、7.34−7.27(m,1H)、7.25−7.19(m,1H)、5.22−4.94(m,1H)、4.67−4.46(m,1H)、4.08−4.01(m,1H)、3.57−3.51(m,1H)、3.47−3.42(m,1H)、3.39−3.24(m,1H)。
実施例17:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)]−1H−ピラゾル−5−イル]ー5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例4、工程aと類似の方法で、中間体2の代わりに中間体3を用いて、及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H21ClF3N5O2、質量計算値、491.13;m/z測定値、492.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.19−9.03(m,1H)、7.82−7.77(m,1H)、7.71−7.61(m,1H)、7.57−7.46(m,2H)、6.59−6.45(m,1H)、5.92−5.79(m,1H)、5.37−4.82(m,1H)、4.65−4.42(m,2H)、3.92−3.83(m,1H)、3.68−3.32(m,2H)、3.14−2.75(m,2H)、2.53−2.40(m,1H)、2.16−2.05(m,2H)、1.73−1.58(m,2H)、1.54−1.49(m,1H)。
実施例18:(4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例17(224mg、0.46mmol)のMeOH溶液(2mL)に、6M HCl(0.30mL)を添加した。混合物を3時間撹拌した後、少量の水に溶解した固体NaOH(74mg、1.84mmol)によって中和した。混合物を、減圧下で濃縮した。材料をDCM中に溶解して、一晩撹拌した。混合物を濾過して無機固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2でのクロマトグラフィーより、所望の生成物を無色発泡体として得た(151mg、81%)。MS(ESI):C18H13ClF3N5O、質量計算値、407.08;m/z実測値、408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.10−8.95(m,1H)、7.83−7.77(m,1H)、7.76−7.69(m,1H)、7.58−7.45(m,2H)、7.05−6.89(m,1H)、5.18−4.98(m,1H)、4.60−4.41(m,1H)、4.25−4.04(m,1H)、3.64−3.51(m,1H)、3.43−3.09(m,2H)。
実施例19:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例18(137mg、0.33mmol)のDMF溶液(3mL)に、鉱油中の60%分散液としてNaH(16mg、0.40mmol)を添加した。30分後、MeI(0.03mL、0.40mmol)を添加した。数時間後、反応物を水で希釈して、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。XBridge C18 OBD 50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステム上で、17分にわたって5から99%の、0.05% NH4OHのH2O/ACN溶液の勾配によって溶出させて精製すると、所望の生成物を白色固体として得た(61.2mg、43%)。MS(ESI):C19H15ClF3N5O、質量計算値、421.09;m/z実測値、422.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.09−8.92(m,1H)、7.82−7.75(m,1H)、7.58−7.42(m,3H)、7.06−7.01(m,1H)、5.19−4.92(m,1H)、4.58−4.38(m,1H)、4.22−3.94(m,4H)、3.57−3.22(m,3H)。
実施例20:7−[(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例20、工程a:4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例4、工程aと類似の方法で、中間体2の代わりに中間体6を用いて、及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C15H19N5O、質量計算値、285.156;m/z実測値、286.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.09−9.03(m,1H)、7.70−7.63(m,1H)、6.56−6.50(m,1H)、5.84−5.75(m,1H)、4.27−4.00(m,2H)、3.96−3.88(m,1H)、3.50−3.39(m,1H)、3.32−3.25(m,1H)、3.12−3.03(m,1H)、2.99−2.90(m,1H)、2.86−2.77(m,1H)、2.53−2.42(m,1H)、2.15−2.03(m,2H)、1.74−1.48(m,3H)。
実施例20、工程b:7−[(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)カルボニル]−4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例1と類似の方法で、中間体1の代わりに実施例20、工程aの生成物を用い、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,4−ジクロロ−3−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H20Cl2FN5O2、質量計算値、475.10;m/z実測値、476.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.18−9.03(m,1H)、7.70−7.62(m,1H)、7.47−7.39(m,1H)、7.14−7.07(m,1H)、6.58−6.45(m,1H)、5.92−5.80(m,1H)、5.36−4.78(m,1H)、4.64−4.39(m,1H)、3.94−3.31(m,4H)、3.17−2.75(m,2H)、2.53−2.39(m,1H)、2.18−2.06(m,2H)、1.73−1.60(m,2H)、1.55−1.48(m,1H)。
実施例20、工程c:7−[(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。TFA(0.97mL、0.24mmol)を、トリエチルシラン(0.1mL、0.61mmol)を含む実施例20、工程bの生成物(116mg、0.24mmol)のDCM溶液(1mL)に添加した。反応物を30分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した後、トルエンによって2回共沸させた。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサンによって溶出させるSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(97mg、100%)。MS(ESI):C17H12Cl2FN5O、質量計算値、391.04;m/z実測値、392.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.11−8.93(m,1H)、7.77−7.67(m,1H)、7.48−7.37(m,1H)、7.15−7.07(m,1H)、6.99−6.90(m,1H)、5.14−4.96(m,1H)、4.61−4.40(m,1H)、4.17−4.11(m,1H)、3.67−3.51(m,1H)、3.36−3.08(m,2H)。
実施例21:7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例20と類似の方法で、実施例20、工程bの2,4−ジクロロ−3−フルオロ安息香酸の代わりに、2−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13ClFN5O、質量計算値、357.08;m/z実測値、358.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.10−8.92(m,1H)、7.78−7.66(m,1H)、7.39−7.31(m,1H)、7.25−7.04(m,2H)、6.98−6.89(m,1H)、5.16−4.93(m,1H)、4.64−4.40(m,1H)、4.18−4.08(m,1H)、3.67−3.52(m,1H)、3.35−3.05(m,2H)。
実施例22:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−ピリミジン。
実施例22、工程a:NaH(鉱油中(25mg、0.62mmol)60%分散液)のDMF(3mL)懸濁液に、ピラゾール(39mg、0.57mmol)を添加した。気体発生が止むと、混合物は均質になり、中間体2(139mg、0.51mmol)を添加した。反応物は直ちに暗赤色に変化して、触ると暖かかった。一晩放置した後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の化合物が粘性の無色の油として得られた(81mg、52%)。MS(ESI):C15H19N5O2、質量計算値、301.15;m/z実測値、302.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.83(s,1H)、8.63−8.56(m,1H)、7.82−7.77(m,1H)、6.51−6.47(m,1H)、4.77−4.65(m,2H)、3.72−3.64(m,J=5.8Hz,2H)、3.42−3.32(m,2H)、1.50(s,9H)。
実施例22、工程b:4−(1H−ピラゾル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例22、工程aの生成物(78mg、0.26mmol)のDCM溶液(1mL)に、TFA(0.26mL)を添加した。3時間撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解して、Dowex 550 A樹脂で処理して、TFA塩を中和した。濾過によって樹脂を除去して、濃縮すると、黄色の固体(50mg、97%)が得られた。この材料を更に精製せずに使用した。MS(ESI):C10H11N5、質量計算値、201.10;m/z実測値、202.0[M+H]+。
実施例22、工程c:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例1と類似の方法で、中間体1の代わりに実施例22、工程bの生成物を用い、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13Cl2N5O、質量計算値、373.05;m/z実測値、374.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):8.91−8.76(m,1H)、8.66−8.61(m,1H)、7.85−7.74(m,1H)、7.57−7.51(m,1H)、7.35−7.22(m,2H)、6.53−6.48(m,1H)、5.21−4.94(m,1H)、4.60−4.42(m,1H)、4.14−4.01(m,1H)、3.58−3.49(m,2H)、3.47−3.32(m,1H)。
実施例23:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例22と同様の方法で、実施例22、工程aのピラゾールの代わりに1H−1,2,3−トリアゾールを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12Cl2N6O、質量計算値、374.05;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.12−8.97(m,1H)、8.02−7.95(m,2H)、7.58−7.52(m,1H)、7.36−7.23(m,2H)、5.23−5.04(m,1H)、4.67−4.49(m,1H)、4.13−4.08(m,1H)、3.60−3.42(m,2H)、3.36−3.21(m,1H)。
実施例24:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例22と類似の方法で、実施例22、工程aのピラゾールの代わりに、1H−1,2,3−トリアゾールを用いて、及び2,4−ジクロロ安息香酸のの代わりに、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H12ClF3N6O、質量計算値、408.07;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):9.12−8.98(m,1H)、8.02−7.96(m,2H)、7.83−7.78(m,1H)、7.58−7.47(m,2H)、5.27−5.03(m,1H)、4.66−4.48(m,1H)、4.20−4.05(m,1H)、3.57−3.43(m,2H)、3.36−3.22(m,1H)。
中間体7:tert−ブチル2−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
K2CO3(563mg、4.07mmol)及び1,1−ジメチルグアニジン硫酸塩(566mg、2.04mmol)を、40mLバイアル中のMeOH(2mL)及びH2O(1mL)中のエチルN−BOC−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレートの懸濁液に添加した。反応物を、アルミニウムブロック中で70℃で90分間加熱した。LCMS分析により、反応が完了したことが示された。混合物をpH 3の酸性にして、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、tert−ブチル2−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートが淡黄色の固体として得られ、これを更に精製せずに使用した。MS(ESI):C14H22N4O3の質量計算値、294.3;m/z実測値、295.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 4.29−4.11(m,2H)、3.71−3.46(m,2H)、3.09(s,6H)、2.42(t,J=5.8Hz,2H)、1.58−1.38(m,9H)。
中間体8:tert−ブチル4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
トリフェニルホスフィン(186mg、0.694mmol)を、tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(92mg、0.347mmol)及びCCl4(160mg、1.04mmol)のDCE溶液(5mL)に添加した。反応物を70℃で2時間加熱すると、TLCには残っている開始材料は示されなかった。混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、0〜100%ヘキサン−EtOAc勾配で12分間溶出させることにより精製した。Tert−ブチル4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートが、無色の油(82mg、79%)として単離された。MS(ESI):C14H21ClN4O2の質量計算値、312.8;m/z実測値、313.3[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.37(s,2H)、3.73−3.46(m,2H)、2.66−2.52(m,2H)、1.53−1.34(m,9H)。
中間体9:N,N−ジメチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
tert−ブチルtert−ブチル4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(82mg、0.262mmol)、フェニルボロン酸(49mg、0.393mmol)、Pd(Ph3P)4(15mg、0.013mmol)、及び1M Na2CO3水溶液(0.524mL、0.524mmol)を、40mLバイアル中でジオキサン(4mL)中で混合して、アルミニウム加熱ブロック中、100℃で一晩加熱した。粗混合物を、EtOAc/H2Oで分配して、EtOAc水溶液によって2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、0〜100%ヘキサン−EtOAc勾配で8分間溶出させることにより精製した。精製された生成物を、DCM(2mL)に溶解して、TFA(0.5mL)によって処理して、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和して、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、N,N−ジメチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン(85mg、99%)が単離された。MS(ESI):C15H18N4の質量計算値、254.3;m/z実測値、255.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60−7.54(m,2H)、7.48−7.41(m,3H)、4.28−4.12(m,2H)、3.33−3.24(m,2H)、3.19(s,6H)、3.08−2.83(m,2H)。
実施例25:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−N,N−ジメチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
中間体9(40mg、0.157mmol)、HATU(60mg、0.157mmol)、TEA(32μL、0.236mmol)、及び2,3−ジクロロ安息香酸(30mg、0.157mmol)を合わせて、室温で2時間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮し、XBridge C18 OBD 50×100mmカラムを備えたAgilentシステムで、5から99%の、0.05% NH4OHのH2O溶液/ACNによって17分間溶出させる逆相分取HPLCを用いて精製すると、所望の生成物が黄色の固体(30mg、45%)として得られた。MS(ESI):質量計算値、C22H20Cl2N4O、426.1;m/z実測値、427.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.64−7.59(m,1H)、7.59−7.55(m,1H)、7.54−7.49(m,1H)、7.49−7.40(m,3H)、7.32−7.27(m,1H)、7.27−7.24(m,1H)、4.85、4.93−4.77(m,1H)、4.47−4.16(m,1H)、4.03−3.79(m,1H)、3.45−3.27(m,1H)、3.27−3.10(m,6H)、2.86(t,J=5.7Hz,1H)、2.81−2.62(m,1H)。
実施例26:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−N,N−ジメチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
実施例25と類似の方法で、2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H20ClF3N4Oの質量計算値、460.9;m/z実測値、461.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81−7.73(m,1H)、7.64−7.59(m,1H)、7.59−7.55(m,1H)、7.55−7.51(m,1H)、7.51−7.39(m,4H)、4.99−4.77(m,1H)、4.42−4.19(m,1H)、4.05−3.82(m,1H)、3.44−3.28(m,1H)、3.28−3.18(s,3H)、3.19−3.11(s,3H)、2.92−2.83(t,J=5.8Hz,1H)、2.80−2.61(m,1H)。
中間体10:tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
K2CO3(535mg、3.87mmol)及び塩酸アセトアミジン(185mg、1.93mmol)を、40mLバイアル中で、エチルN−BOC−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレートのMeOH(3mL)及びH2O(1mL)懸濁液に添加した。反応物を、アルミニウムブロック中、70℃で90分間加熱した。LCMS分析により、開始材料が完全に消費されたことが示された。次に、反応混合物をpH 3の酸性にして、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、tert−ブチル4−ヒドロキシ−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートが黄色の油として得られた。生成物を更に精製せずに使用した(473mg、93%)。MS(ESI):C13H19N3O3の質量計算値、265.1;m/z実測値、266.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.37(s,2H)、3.71−3.50(m,2H)、2.60(s,2H)、2.50−2.38(m,3H)、1.52−1.41(m,9H)。
中間体11:tert−ブチル4−クロロ−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
トリフェニルホスフィン(186mg、0.694mmol)を、中間体10(92mg、0.347mmol)及びCCl4(160mg、1.04mmol)のDCE溶液(5mL)に添加した。反応物を70℃で2時間加熱後、TLCにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した後、0〜100%ヘキサン−EtOAc勾配で12分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル4−クロロ−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートが淡黄色の油(73mg、74%)として単離された。MS(ESI):C13H18ClN3O2の質量計算値、283.11;m/z実測値、284.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 4.59(s,2H)、3.72(t,J=5.9Hz,2H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、2.67(s,3H)、1.49(s,9H)。
中間体12:2−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体11(73mg、0.293mmol)、フェニルボロン酸(55mg、0.439mmol)、Pd(Ph3)4(16mg、0.015mmol)、及び1M Na2CO3水溶液(0.586mL、0.586mmol)を、マイクロ波バイアル中、ジオキサン(3mL)中で混合して、150℃のマイクロ波内で1時間加熱した。LCMSにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。粗混合物をEtOAc/H2Oで分配して、水層をEtOAcによって抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、0〜100%ヘキサン−EtOAc勾配で8分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された生成物を、DCM(2mL)に溶解して、TFA(0.5mL)によって処理して、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和して、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、2−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジンが黄色の油(59mg、89%)として単離された。MS(ESI):C14H15N3の質量計算値、225.3;m/z実測値、226.2[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.08−7.99(m,1H)、7.56−7.48(m,1H)、7.49−7.34(m,3H)、4.23−4.13(m,1H)、3.84−3.66(m,1H)、3.48(s,3H)、3.16(t,J=5.7Hz,1H)、2.83(t,J=5.6Hz,1H)、2.71(s,2H)。
実施例27:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−2−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体12を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H17Cl2N3Oの質量計算値、397.1;m/z実測値。398.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.63−7.57(m,1H)、7.56−7.43(m,5H)、7.35−7.28(m,1H)、7.28−7.22(m,1H)、5.02(s,1H)、4.63−4.36(m,1H)、4.09−3.87(m,1H)、3.50−3.33(m,1H)、3.05−2.86(m,2H)、2.81−2.61(m,3H)。
中間体13:4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体9と類似の方法で、中間体8の代わりに中間体11を用い、フェニルボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59−7.51(m,2H)、7.19−7.11(m,2H)、4.19−4.09(s,2H)、3.19−3.07(t,J=5.8Hz,2H)、2.87−2.76(t,J=5.7Hz,2H)、2.74−2.67(s,3H)。
実施例28:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体13を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H16Cl2FIN3Oの質量計算値、415.1;m/z実測値、416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66−7.49(m,3H)、7.36−7.12(m,4H)、5.07−4.96(m,1H)、4.60−4.35(m,1H)、4.03−3.91(m,1H)、3.55−3.32(m,1H)、3.06−2.85(m,2H)、2.78−2.64(m,3H)。
中間体14:2−アミノ−7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール。
炭酸グアニジン(343mg、1.87mmol)を、1−ベンジル−4−エトキシカルボニル−3−ピペリドン塩酸塩(488mg、1.87mmol)のtBuOH(18mL)溶液に添加した。反応物を2時間加熱還流した後、1NのHClでpH 5の酸性にし、30分間撹拌した。混合物を濾過して、固体を乾燥させると、2−アミノ−7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールが黄色の固体(320mg、67%)として得られた。MS(ESI):C14H16N4Oの質量計算値、256.3;m/z実測値、257.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.40−7.26(m,5H)、3.71(s,2H)、3.25(s,2H)、2.73(t,J=5.9Hz,2H)、2.46(t,J=5.9Hz,2H)。
中間体15:7−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
POCl3(0.580mL、6.24mmol)を、中間体14(160mg、0.624mmol)及びジメチルアニリン(79μL、0.624mmol)のDCE(5mL)懸濁液に添加した。反応物を、一晩加熱還流した。次に、反応物を氷中に注ぎ、固体Na2CO3によって中和して、EtOAcによって抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を、0〜100%ヘキサンーEtOAc勾配で8分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。7−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミンを淡黄色の油(22mg、12%)として単離した。MS(ESI):C14H15ClN4の質量計算値、274.7;m/z実測値、275.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39−7.26(m,5H)、4.92(s,2H)、3.76−3.60(m,2H)、3.44(d,J=20.4Hz,2H)、2.82−2.61(m,4H)。
中間体16:7−ベンジル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
中間体12と類似の方法で、中間体11の代わりに中間体15を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H20N4の質量計算値、316.4;m/z実測値:317.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72−7.62(m,3H)、7.49−7.39(m,4H)、7.39−7.24(m,3H)、5.00(s,2H)、3.69(s,2H)、3.57(s,2H)、2.78−2.58(m,4H)。
中間体17:4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
中間体16(24mg、0.0759mmol)、クロロギ酸1−クロロエチル(17μL、0.152mmol)、及びDIEA(26μL、0.152mmol)を、DCM(3mL)中で混合して、室温で一晩撹拌した。反応物をMeOH(5mL)によって反応停止させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMeOH(5mL)に溶解して、50℃で1時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮すると所望の生成物が得られ、これを更に精製することなく用いた。MS(ESI):C13H14N4の質量計算値、226.3;m/z実測値、227.2[M+H]+。
実施例29:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体17を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H16Cl2N4Oの質量計算値、398.1;m/z実測値、399.3[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.57−7.42(m,5H)、7.33−7.27(m,1H)、7.26−7.22(m,2H)、5.10−4.77(m,3H)、4.44−4.20(m,1H)、4.07−3.84(m,1H)、3.48−3.29(m,1H)。
中間体18:2−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体11(227mg、0.800mmol)、2−トリ−n−ブチルスズピリジン(519mg、1.20mmol)及びPd(Ph3P)4(46mg、0.04mmol)をマイクロ波バイアル中で混合した。窒素ガス流によって脱気したジオキサン(2mL)を添加して、バイアルを密封し、140℃のマイクロ波リアクター内で90分間加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oで分配して、50重量% KF 2g−セライトを添加した。得られた混合物を30分間撹拌した後、濾過した。水層をEtOAcで抽出し(2回)、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物が褐色の固体として得られた。生成物をDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL)で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で中和して、水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体18が褐色の油(169mg、93%)として得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 8.68(s,1H)、7.97(d,J=7.9Hz,1H)、7.92−7.80(m,1H)、7.45−7.33(m,1H)、4.20(s,2H)、3.22(s,4H)、2.73(s,3H)。
実施例30:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体18を用い、及び2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H16ClF3N4Oの質量計算値、432.8;m/z実測値、433.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77−8.61(m,1H)、8.11−7.98(m,1H)、7.93−7.84(m,1H)、7.82−7.72(m,1H)、7.62−7.45(m,2H)、7.44−7.33(m,1H)、5.24−4.87(m,1H)、4.64−4.37(m,1H)、4.24−3.84(m,1H)、3.44−3.15(m,3H)、2.80−2.68(m,3H)。
実施例31:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−2−メチル−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体18を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H16Cl2N4Oの質量計算値、398.1;m/z実測値、399.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.75−8.62(m,1H)、8.10−8.00(m,1H)、7.92−7.81(m,1H)、7.57−7.49(m,1H)、7.45−7.34(m,1H)、7.32−7.22(m,2H)、5.20−4.87(m,1H)、4.60−4.35(m,1H)、4.26−3.87(m,1H)、3.55−3.42(m,1H)、3.39−3.16(m,2H)、2.80−2.69(m,3H)。
実施例32:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体12を用い、及び2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H17ClF3N3Oの質量計算値、431.8;m/z実測値、432.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、MeOD)δ 7.98−7.90(m,1H)、7.78−7.71(m,1H)、7.71−7.65(m,1H)、7.65−7.59(m,2H)、7.58−7.49(m,3H)、5.17−5.05(m,1H)、4.92−4.85(s,1H)、4.14−3.95(m,1H)、3.54−3.45(t,J=5.8Hz,1H)、3.04−2.98(t,J=5.9Hz,1H)、2.97−2.78(m,1H)、2.75−2.59(m,3H)。
中間体19:tert−ブチル2−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体11(519mg、1.83mmol)、1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−ボロン酸ピナコールエステル(589mg、2.01mmol)、Pd(Ph3P)4(105mg、0.0915mmol)、及び1M Na2CO3水溶液(4.57mL、4.57mmol)を、丸底フラスコ中、ジオキサン(8mL)中で混合して、窒素ガスによって中の空気を5分間追い出した。反応にキャップをして、100℃の油浴中で一晩加熱した。粗混合物を、EtOAc/H2Oで分配して、EtOAcによって抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、0〜100%ヘキサン−EtOAcの勾配で8分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(670mg、92%)が得られた。MS(ESI):C21H29N5O3の質量計算値、399.5;m/z実測値、400.3[M+H]+。
中間体20:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
中間体19(1.4g、3.50mmol)をDCM(8mL)に溶解して、TFA(2mL)によって処理し、室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮して、高真空下で乾燥させた。残渣をDCM(8mL)に溶解して、DIEA(9mL、52.5mmol)、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(787mg、5.50mmol)、及びHATU(1.33g、3.50mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、0〜100%ヘキサン−EtOAc勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製すると、中間体20(506mg、29%)が得られた。MS(ESI):C24H23ClF3N5O2の質量計算値、505.9;m/z実測値、506.2[M+H]+。
実施例33:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
TFA(3mL)を中間体20の溶液(713mg、1.40mmol)及びトリエチルシラン(566μL、3.52mmol)のDCM溶液(8mL)に添加した。反応物を室温で30分間撹拌した後、トルエン(15mL)を添加して、溶媒を減圧下で除去した。更に別のトルエンを添加して、混合物を再度濃縮した後、0〜100%ヘキサン/EtOAc勾配で12分間溶出させるシリカゲル上で直接精製すると、所望の生成物(506mg、85%)が得られた。MS(ESI):C19H15ClF3N5Oの質量計算値、421.8;m/z実測値、422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83−7.66(m,2H)、7.57−7.43(m,2H)、6.89(d,J=22.4Hz,1H)、5.15−4.90(m,1H)、4.58−4.33(m,1H)、4.29−4.13(m,1H)、4.13−3.97(m,1H)、3.67−3.51(m,1H)、3.31−3.22(m,1H)、3.23−2.99(m,1H)、2.80−2.61(m,3H)。
実施例34:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
実施例33と類似の方法で、中間体20の合成における2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H15Cl2N5Oの質量計算値、387.1;m/z実測値、388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.67(m,1H)、7.58−7.50(m,1H)、7.36−7.29(m,1H)、7.28−7.20(m,1H)、6.93−6.83(m,1H)、5.12−4.91(m,1H)、4.58−4.36(m,1H)、4.22−4.02(m,1H)、3.64−3.46(m,1H)、3.27−2.98(m,2H)、2.78−2.63(m,3H)。
実施例21:tert−ブチル4−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−5−イル)−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体18と類似の方法で、2−トリ−n−ブチルスズピリジンの代わりに5−トリブチルスズ−4−フルオロピラゾールを用いて、脱保護を省略して、表題化合物を調製した。MS(ESI):C16H20FN5O2の質量計算値、333.4;m/z実測値、334.2[M+H]+。
実施例35:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−5−イル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体21を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H14ClF4N5Oの質量計算値、439.8;m/z実測値、440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.02−7.93(m,2H)、7.86−7.76(m,1H)、7.72−7.64(m,1H)、4.97−4.72(m,1H)、4.42−4.27(m,1H)、4.05−3.87(m,1H)、3.52−3.37(m,2H)、3.14−3.04(m,1H)、2.66−2.51(m,3H)。
実施例36:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−5−イル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体21を用い、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.01−7.92(m,1H)、7.78−7.71(m,1H)、7.52−7.41(m,2H)、4.95−4.72(m,1H)、4.42−4.25(m,1H)、4.07−3.81(m,1H)、3.17−2.91(m,3H)、2.64−2.52(m,3H)。
中間体22:tert−ブチル4−(チアゾル−2−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
実施例18と類似の方法で、中間体11の代わりに中間体2を用い、2−トリ−n−ブチルスズピリジンの代わりに2−トリブチルスズチアゾール用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C15H18N4O2Sの質量計算値、318.4;m/z実測値、319.1[M+H]+。
実施例37:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1,3−チアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体22を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H12ClF3N4OSの質量計算値、424.8;m/z実測値:425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.11−8.94(m,1H)、8.09−7.95(m,1H)、7.82−7.73(m,1H)、7.61−7.42(m,3H)、5.26−4.94(m,1H)、4.63−4.40(m,1H)、4.24−4.04(m,1H)、3.74−3.38(m,3H)。
実施例38:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1,3−チアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体22を用い、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H12Cl2N4OSの質量計算値,390.0;m/z実測値391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 9.08−8.93(m,1H)、8.08−7.97(m,1H)、7.60−7.50(m,2H)、7.35−7.21(m,2H)、5.20−4.96(m,1H)、4.63−4.43(m,1H)、4.16−4.09(m,1H)、3.68−3.51(m,3H)。
中間体23:tert−ブチル2−メチル−4−(4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体18と類似の方法で、2−トリ−n−ブチルスズピリジンの代わりに4−(トリフルオロメチル)−5−(トリブチルスズ)ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H20F3N5O2の質量計算値、383.4;m/z実測値、384.2[M+H]+。
実施例39:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体23を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H14ClF6N5Oの質量計算値、489.8;m/z実測値、491.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01−7.95(m,1H)、7.81−7.76(m,1H)、7.55−7.45(m,2H)、5.14−4.91(m,1H)、4.60−4.39(m,1H)、4.29−4.13(m,1H)、4.05−3.89(m,1H)、3.56−3.40(m,1H)、3.24−3.15(t,J=5.9Hz,1H)、3.07−2.88(m,1H)、2.80−2.63(m,3H)。
実施例40:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体23を用い、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H14Cl2F3N5Oの質量計算値、455.05;m/z実測値、456.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01−7.95(m,1H)、7.56−7.51(m,1H)、7.34−7.28(m,1H)、7.26−7.21(m,1H)、5.14−4.92(m,1H)、4.62−4.38(m,1H)、4.27−4.07(m,1H)、4.06−3.88(m,1H)、3.56−3.40(m,1H)、3.23−3.13(t,J=6.0Hz,1H)、3.08−2.86(m,1H)、2.79−2.59(m,3H)。
中間体24:tert−ブチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロル−2−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体12と類似の方法で、中間体11の代わりに中間体2を用い、フェニルボロン酸の代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロル−2−ボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。脱保護も省略した。MS(ESI):C21H28N4O4の質量計算値、400.5;m/z実測値、401.2[M+H]+。
実施例41:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピロル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体24を用い、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14Cl2N4Oの質量計算値、372.1;m/z実測値、373.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.19−9.94(s,1H)、8.95−8.75(m,1H)、7.59−7.48(m,1H)、7.37−7.28(m,1H)、7.28−7.19(m,1H)、7.11−6.99(m,1H)、6.89−6.66(m,1H)、6.46−6.32(m,1H)、5.09−4.90(m,1H)、4.54−4.34(m,1H)、4.22−4.07(t,J=6.0Hz,1H)、3.65−3.51(m,1H)、3.21−3.09(m,1H)、3.06−2.87(m,1H)。
実施例42:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピロル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体24を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H14ClF3N4Oの質量計算値、406.8;m/z実測値、407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.15−9.97(s,1H)、8.93−8.76(m,1H)、7.84−7.71(m,1H)、7.58−7.38(m,2H)、7.12−7.02(m,1H)、6.89−6.68(m,1H)、6.48−6.33(m,1H)、5.12−4.88(m,1H)、4.54−4.32(m,1H)、4.30−4.03(m,1H)、3.69−3.51(m,1H)、3.19−3.10(m,1H)、3.09−2.85(m,1H)。
中間体25:tert−ブチル4−(チアゾル−4−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体12と類似の方法で、中間体11の代わりに中間体2を用い、フェニルボロン酸の代わりにチアゾール−4−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。脱保護も省略した。MS(ESI):C15H18N4O2Sの質量計算値、318.4;m/z実測値、319.1[M+H]+。
実施例43:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1,3−チアゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体25を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H12ClF3N4OSの質量計算値、424.8;m/z実測値:425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09−8.85(m,2H)、8.45−8.35(m,1H)、7.85−7.73(m,1H)、7.59−7.43(m,2H)、5.25−4.92(m,1H)、4.66−4.38(m,1H)、4.24−3.95(m,1H)、3.62−3.48(m,2H)、3.47−3.24(m,1H)。
実施例44:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1,3−チアゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例43と類似の方法で、中間体25の合成において中間体2の代わりに中間体11を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H14ClF3N4OSの質量計算値、438.9;m/z実測値、439.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 9.17−9.05(m,1H)、8.47−8.39(m,1H)、7.95−7.90(m,1H)、7.75−7.60(m,2H)、5.10−4.87(m,1H)、4.46(s,1H)、4.20−3.95(m,1H)、3.58−3.48(m,1H)、3.41(t,J=5.9Hz,1H)、3.29−3.24(m,1H)、2.74−2.56(m,3H)。
実施例45:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−ピロル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例42と類似の方法で、中間体24の合成における中間体2の代わりに中間体11を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H16ClF3N4Oの質量計算値、420.8;m/z実測値、421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84−7.72(m,1H)、7.57−7.41(m,2H)、7.08−7.00(m,1H)、6.85−6.66(m,1H)、6.45−6.31(m,1H)、5.08−4.84(m,1H)、4.51−4.29(m,1H)、4.28−3.97(m,1H)、3.67−3.48(m,1H)、3.17−3.03(m,1H)、2.72−2.52(m,3H)、2.07−1.93(m,1H)。
中間体26:tert−ブチル4−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体12と類似の方法で、フェニルボロン酸の代わりに3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸を用いて、脱保護段階を省略して、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H24N4O3の質量計算値、344.4;m/z実測値、345.2[M+H]+。
実施例46:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体20と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体26を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H18ClF3N4O2の質量計算値、450.8;m/z実測値、451.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83−7.75(m,1H)、7.57−7.45(m,2H)、5.17−4.91(m,1H)、4.66−4.34(m,1H)、4.10−3.96(m,1H)、3.78−3.47(m,1H)、3.47−3.09(m,1H)、2.79−2.63(m,4H)、2.35(d,J=19.4Hz,3H)、2.22(d,J=16.3Hz,3H)。
中間体27:(4−((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)−2−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
TFA(1.5mL)を中間体11(375mg、1.32mmol)のDCM溶液(4mL)に添加した。反応物を室温にて2時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3によって中和した。水層をDCMで抽出し(3回)、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(3mL)に溶解して、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(296mg、1.32mmol)、TFA(0.367mL、2.64mmol)、及びHATU(502mg、1.32mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗混合物を、ヘキサン/EtOAcによって溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて直接精製すると、表題化合物が無色の油として得られた。MS(ESI):C21H15ClF3N7O2の質量計算値、498.9;m/z実測値、490.1[M+H]+。
実施例47:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例22と類似の方法で、ピラゾールの代わりに1H−1,2,3−トリアゾールを用いて、実施例22、工程aの中間体2の代わりに中間体27を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14ClF3N6Oの質量計算値、422.8;m/z実測値、423.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 3.60−3.48(m,1H)、3.38−3.32(m,1H)、3.25−3.16(m,1H)、2.78−2.61(m,3H)、4.20−3.98(m,1H)、8.16−8.08(m,2H)、7.96−7.91(m,1H)、7.77−7.69(m,1H)、7.68−7.62(m,1H)、5.17−4.90(m,2H)。
実施例48:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例22と類似の方法で、ピラゾールの代わりに1H−1,2,3−トリアゾールを用いて、実施例22の工程aにおける中間体2の代わりに中間体27を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14ClF3N6Oの質量計算値、422.8;m/z実測値、423.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.83−8.79(m,1H)、7.95−7.90(m,2H)、7.77−7.61(m,2H)、5.20−4.91(m,2H)、4.22−4.00(m,1H)、3.63−3.52(m,1H)、3.44−3.36(m,1H)、3.29−3.19(m,1H)、2.77−2.62(m,3H)。
実施例49:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−イソキサゾル−4−イル−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例46と類似の方法で、中間体26の合成における3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸の代わりに4−イソキサゾールボロン酸ピナコールエステル用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H14ClF3N4O2の質量計算値、422.8;m/z実測値、423.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 9.43−9.28(m,1H)、9.08−9.00(m,1H)、7.97−7.90(m,1H)、7.77−7.60(m,2H)、5.14−5.03(m,1H)、4.47−4.39(s,1H)、4.29−4.03(m,1H)、3.65−3.55(m,1H)、3.16−3.04(m,1H)、3.03−2.89(m,1H)、2.72−2.57(m,3H)。
実施例50:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例43と類似の方法で、中間体25の合成におけるチアゾール−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H16ClF3N4O2の質量計算値、436.8;m/z実測値、437.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 9.09−8.96(m,1H)、7.96−7.88(m,1H)、7.76−7.69(m,1H)、7.69−7.61(m,1H)、5.16−4.90(m,1H)、4.60−4.45(m,1H)、4.18−3.96(m,1H)、3.65−3.48(m,1H)、2.93−2.81(m,1H)、2.77−2.66(m,1H)、2.41−2.30(m,3H)、2.26−2.12(m,3H)。
実施例51:7−{[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチルフェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例33と類似の方法で、中間体20の合成における2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H15F4N5Oの質量計算値、405.4;m/z実測値、406.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.98−7.80(m,3H)、7.59−7.49(m,1H)、6.97(s,1H)、4.92−4.76(m,1H)、4.55−4.41(m,1H)、4.06−3.91(m,1H)、3.56(t,J=5.7Hz,1H)、3.27−3.09(m,2H)、2.67−2.52(m,3H)。
実施例52:2−メチル−7−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例33と類似の方法で、中間体20の合成における2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H18F3N5Oの質量計算値、401.4;m/z実測値、402.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75−7.64(m,2H)、7.46−7.32(m,2H)、6.95−6.84(m,1H)、5.20−4.83(m,1H)、4.48−4.34(m,1H)、4.23−4.05(m,1H)、3.62−3.42(m,1H)、3.32−3.16(m,1H)、3.12−2.98(m,1H)、2.70(d,J=47.3Hz,3H)、2.49−2.29(m,3H)。
実施例53:7−[(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)カルボニル]−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例33と類似の方法で、中間体20の合成における2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,4−ジクロロ−3−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77−7.66(m,1H)、7.47−7.35(m,1H)、7.16−7.06(m,1H)、6.97−6.80(m,1H)、5.12−4.90(m,1H)、4.59−4.34(m,1H)、4.20−4.00(m,1H)、3.65−3.47(m,1H)、3.35−2.99(m,2H)、2.80−2.59(m,3H)。
実施例54:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−N,N−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
実施例33と類似の方法で、中間体19の合成における中間体11の代わりに中間体8を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H18ClF3N6Oの質量計算値、450.8;m/z実測値、451.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.89−7.75(m,2H)、7.73−7.60(m,1H)、6.95(s,1H)、4.85−4.56(m,1H)、4.27−4.09(m,1H)、4.06−3.79(m,1H)、3.50−3.35(m,1H)、3.22−2.98(m,7H)、2.93−2.70(m,1H)。
中間体28:7−ベンジル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
中間体16と類似の方法で、フェニルボロン酸の代わりに1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1h−ピラゾール−5−ボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H26N6Oの質量計算値、390.5;m/z実測値、391.2[M+H]+。
中間体29:4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
中間体17と類似の方法で、中間体16の代わりに中間体28を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C15H20N6Oの質量計算値、300.4;m/z実測値、301.2[M+H]+。
中間体30:(2−アミノ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体29を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H22ClF3N6O2の質量計算値、506.9;m/z実測値、507.2[M+H]+。
実施例55:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン。
実施例33と類似の方法で、中間体19の代わりに中間体30を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14ClF3N6Oの質量計算値、422.8;m/z実測値、423.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.86−7.74(m,1H)、7.70−7.60(m,1H)、7.59−7.43(m,2H)、6.83−6.72(m,1H)、4.99−4.68(m,1H)、4.40−4.18(m,1H)、4.16−3.95(m,1H)、3.63−3.44(m,2H)、3.18−2.86(m,2H)。
中間体31:エチル−4−((1−フェニルエチル)アミノ)ペンタノエート。
NaBH(OAc)3(5.97g、28.19mmol)をレブリン酸エチル(2mL、14.10mmol)及びDL−α−メチルアミン(1.85mL、14.10mmol)のDCE溶液(25mL)に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とDCMのあいだで分配した。水層をDCMで抽出し(3回)、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体31を淡黄色の油(3.16g、90%)として単離した。MS(ESI):C15H23NO2の質量計算値、249.3;m/z実測値、250.2[M+H]+。
中間体32:エチル4−((2−エトキシ−2−オキソエチル)(1−フェニルエチル)アミノ)ペンタノエート。
NaBH(OAc)3(5.37g、25.34mmol)を、中間体31(3.16g、12.67mmol)、及びグリオキシル酸エチルエステル(2.56mL、25.34mmol)のDCE溶液(25mL)に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液とDCMのあいだで分配した。水層をDCMで抽出し(3回)、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体32を淡黄色の油(4.22g、99%)として単離した。MS(ESI):C19H29NO4の質量計算値、335.4;m/z実測値、336.2[M+H]+。
中間体33:エチル2−メチル−5−オキソ−1−(1−フェニルエチル)ピペリジン−4−カルボキシレート。
KOtBu(11.26g、100mmol)を、中間体32(20.2g、60mmol)のトルエン溶液(100mL)に添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗混合物をDCMと飽和NH4Cl溶液のあいだで分配して、水層をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を、飽和NaCl溶液及びH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。セライトを添加して、有機抽出物を濾過して、減圧下で濃縮した。粗材料を、EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーによって精製すると、中間体33(11.1g、64%)が得られた。MS(ESI):C17H23NO3の質量計算値、289.4;m/z実測値、290.2[M+H]+。
中間体34:2,6−ジメチル−7−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール。
中間体10と類似の方法で、エチルN−BOC−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレートの代わりに、中間体33を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H21N3Oの質量計算値、283.4;m/z実測値、284.2[M+H]+。
中間体35:tert−ブチル4−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体34(1.1g、3.88mmol)をMeOH(15mL)及びTHF(15mL)に溶解した。蟻酸アンモニウム(1.24g、19.4mmol)、BOC無水物(1.27g、5.82mmol)、及び10% Pd/C(413mg、0.388mmol)を添加して、反応物を一晩加熱還流した。粗反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。中間体35は、EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーによって精製することで得た(890mg、82%)。MS(ESI):C14H21N3O3の質量計算値、279.3;m/z実測値、280.2[M+H]+。
中間体36;tert−ブチル4−クロロ−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体11と類似の方法で、中間体10の代わりに中間体35を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C14H20ClN3O2の質量計算値、297.8;m/z実測値、298.1[M+H]+。
実施例56:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例33と類似の方法で、中間体19の合成における中間体11の代わりに中間体36を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H17ClF3N5Oの質量計算値、435.8;m/z実測値、436.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.96−7.90(m,1H)、7.79−7.71(m,2H)、7.70−7.59(m,1H)、7.05−6.95(s,1H)、5.53−5.32(m,1H)、4.64−4.37(m,1H)、4.33−3.97(m,1H)、3.50−3.34(m,2H)、3.30−3.19(s,1H)、2.66−2.56(m,2H)、1.35−1.05(m,3H)。
中間体37:tert−ブチル4−クロロ−2−シクロプロピル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。
中間体11と類似の方法で、中間体10の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに塩酸シクロプロピルカルバミジンを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C15H20ClN3O2の質量計算値、309.8;m/z実測値、310.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.54(s,2H)、3.69(t,J=5.7Hz,2H)、2.79(s,2H)、2.23−2.10(m,1H)、1.49(s,9H)、1.16−0.99(m,4H)。
実施例57:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−シクロプロピル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例33と類似の方法で、中間体19の合成における中間体11の代わりに中間体37を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H17ClF3N5Oの質量計算値、447.8;m/z実測値、448.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82−7.75(m,1H)、7.74−7.65(m,1H)、7.56−7.43(m,2H)、6.89−6.79(m,1H)、5.13−4.84(m,1H)、4.54−4.31(m,1H)、4.27−3.98(m,2H)、3.65−3.45(m,1H)、3.26−2.94(m,2H)、2.33−2.08(m,1H)、1.29−1.00(m,4H)。
実施例58:(6R*)−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム及び70% CO2、30% MeOHの移動相を用いて行った実施例56のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.66分)MS(ESI):C20H17ClF3N5Oの質量計算値、435.8;m/z実測値、436.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83−7.74(m,1H)、7.74−7.66(m,1H)、7.56−7.40(m,2H)、6.96−6.82(m,1H)、5.69−5.46(m,1H)、4.68−4.37(m,1H)、4.36−4.25(m,1H)、3.44−3.25(m,1H)、3.24−2.90(m,1H)、2.80−2.57(m,3H)、1.35−1.09(m,3H)。
実施例59:(6S*)−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム及び70% CO2、30% MeOHの移動相を用いて行った実施例56のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(99.1% 1つのエナンチオマー、保持時間4.55分)MS(ESI):C20H17ClF3N5Oの質量計算値、435.1;m/z実測値、435.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.84−7.75(m,1H)、7.75−7.67(m,1H)、7.57−7.41(m,2H)、6.95−6.83(m,1H)、5.66−5.52(m,1H)、4.68−4.36(m,1H)、4.36−4.25(m,1H)、3.41−3.26(m,1H)、3.24−2.96(m,1H)、2.79−2.64(m,3H)、1.32−1.10(m,3H)。
中間体38:7−ベンジル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体12と類似の方法で、中間体11の代わりに7−ベンジル−4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジンを用い、及びフェニルボロン酸の代わりに1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1h−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を得た。MS(ESI):C23H24F3N5Oの質量計算値、443.2;m/z実測値、444.2[M+H]+。
中間体39:4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体17と類似の方法で、中間体16の代わりに中間体38を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C16H18F3N5Oの質量計算値、353.3;m/z実測値、354.2[M+H]+。
中間体40:2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例25と類似の方法で、中間体9の代わりに中間体39を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C24H20ClF6N5O2の質量計算値、559.1;m/z実測値、476.1[M−THP]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.89−7.77(m,1H)、7.74−7.62(m,1H)、7.57−7.45(m,2H)、6.72−6.53(m,1H)、6.09−5.93(m,1H)、5.45(d,J=20.1Hz,1H)、4.95−4.83(m,1H)、4.76−4.51(m,1H)、3.87(t,J=10.5Hz,1H)、3.72−3.51(m,1H)、3.51−3.34(m,1H)、3.24−3.02(m,1H)、3.01−2.87(m,1H)、2.51−2.33(m,1H)、2.25−2.03(m,2H)、1.74−1.48(m,3H)。
実施例60:(4−(1H−ピラゾル−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例33と類似の方法で、中間体20の代わりに中間体40を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H12ClF6N5Oの質量計算値、475.1;m/z実測値、476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.96−7.89(m,1H)、7.79−7.60(m,3H)、7.19−7.12(m,1H)、5.23−4.95(m,2H)、4.57(s,1H)、4.26−4.07(m,1H)、3.67−3.54(m,2H)。
実施例61:3−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボニル)−2−メチルベンゾニトリル。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに3−シアノ−2−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H20N6Oの質量計算値、372.2;m/z実測値、373.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.17(brs,1H)、7.79−7.20(m,4H)、7.04−6.77(m,1H)、5.66−5.46(m,1H)、4.58−3.94(m,2H)、3.43−2.95(m,2H)、2.83−2.09(m,6H)、1.45−1.05(m,3H)。
実施例62:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例56と類似の方法で、中間体34の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに、酢酸イミドホルムアミドを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H15ClF3N5Oの質量計算値、421.1;m/z実測値、422.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.12−8.94(m,1H)、7.84−7.76(m,1H)、7.76−7.67(m,1H)、7.61−7.38(m,2H)、7.01−6.90(m,1H)、5.74−5.51(m,1H)、4.72−4.42(m,1H)、4.41−4.03(m,1H)、3.48−3.06(m,2H)、1.35−1.08(m,3H)。
実施例63:(2−アミノ−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例56と類似の方法で、中間体34の合成において酢酸アセトアミジンの代わりに炭酸グアニジンを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H16ClF3N6Oの質量計算値、436.1;m/z実測値、437.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82−7.74(m,1H)、7.72−7.64(m,1H)、7.55−7.42(m,2H)、6.86−6.71(m,1H)、5.13−4.86(m,2H)、4.51−4.22(m,1H)、4.20−3.97(m,1H)、3.30−3.17(m,1H)、1.32−1.07(m,3H)。
実施例64:(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例56と類似の方法で、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H16ClF4N5Oの質量計算値、453.1;m/z実測値、454.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.02−7.77(m,1H)、7.76−7.64(m,1H)、7.55−7.38(m,1H)、7.01(s,1H)、5.51−5.26(m,1H)、4.64−4.36(m,1H)、4.32−3.98(m,1H)、3.52−3.35(m,1H)、3.27−3.17(m,1H)、2.74−2.58(m,3H)、1.40−1.01(m,3H)。
実施例65:(S*)−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、不規則なSiOH 15−40μm、300g MERCKカラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例64のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.20分)MS(ESI):C20H16ClF4N5Oの質量計算値、453.1;m/z実測値、453.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.67(m,1H)、7.55−7.40(m,1H)、7.25−7.14(m,1H)、6.94−6.82(m,1H)、5.68−5.43(m,1H)、4.70−4.34(m,1H)、4.36−3.99(m,1H)、3.43−3.24(m,1H)、3.23−2.97(m,1H)、2.81−2.60(m,3H)、1.32−1.07(m,3H)。
実施例66:(R*)−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、不規則なSiOH 15−40μm、300g MERCKカラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例64のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.42分)MS(ESI):C20H16ClF4N5Oの質量計算値、453.1;m/z実測値、453.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78−7.66(m,1H)、7.55−7.39(m,1H)、7.26−7.16(m,1H)、6.94−6.83(m,1H)、5.66−5.43(m,1H)、4.70−4.35(m,1H)、4.34−3.99(m,1H)、3.42−3.21(m,1H)、3.22−2.96(m,1H)、2.83−2.60(m,3H)、1.37−1.05(m,3H)。
実施例67:(2,3−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例56と類似の方法で、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,3−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H17C12N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.80−7.69(m,1H)、7.70−7.64(m,1H)、7.51−7.28(m,2H)、7.06−6.89(m,1H)、5.50−5.28(m,1H)、4.62−4.38(m,1H)、4.35−4.00(m,1H)、3.46−3.35(m,1H)、3.29−3.17(m,1H)、2.77−2.53(m,3H)、1.30−1.03(m,3H)。
実施例68:(R*)−(2,3−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例64のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間4.00分)MS(ESI):C19H17Cl2N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、401.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76−7.67(m,1H)、7.57−7.48(m,1H)、7.37−7.27(m,1H)、7.25−7.15(m,1H)、6.92−6.80(m,1H)、5.71−5.46(m,1H)、4.67−4.25(m,2H)、4.15−4.02(m,1H)、3.42−3.23(m,1H)、3.18−2.89(m,1H)、2.83−2.61(m,3H)、1.35−1.07(m,3H)。
実施例69:(S*)−(2,3−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例67のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(98.2% 1つのエナンチオマー、保持時間4.72分)MS(ESI):C19H17Cl2N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、401.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76−7.67(m,1H)、7.57−7.48(m,1H)、7.37−7.27(m,1H)、7.25−7.15(m,1H)、6.92−6.80(m,1H)、5.71−5.46(m,1H)、4.67−4.25(m,2H)、4.15−4.02(m,1H)、3.42−3.23(m,1H)、3.18−2.89(m,1H)、2.83−2.61(m,3H)、1.35−1.07(m,3H)。
実施例70:(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例56と類似の方法で、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,4−ジクロロ−3−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H16Cl2FN5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、420.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.74(d,J=13.5Hz,1H)、7.67−7.51(m,1H)、7.34−7.18(m,1H)、7.00(s,1H)、5.53−5.27(m,1H)、4.64−4.36(m,1H)、4.36−4.00(m,1H)、3.43−3.36(m,1H)、3.29−3.18(m,1H)、2.77−2.49(m,3H)、1.36−1.00(m,3H)。
実施例71:(R)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(250×20mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例70のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.56分)MS(ESI):C19H16Cl2FN5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、419.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75−7.67(m,1H)、7.47−7.34(m,1H)、7.14−7.01(m,1H)、6.88(d,J=25.9Hz,1H)、5.65−5.44(m,1H)、4.70−4.37(m,1H)、4.36−4.03(m,1H)、3.42−3.21(m,1H)、3.23−2.92(m,1H)、2.81−2.61(m,3H)、1.35−1.04(m,3H)。
実施例72:(S)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例70のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(99% 1つのエナンチオマー、保持時間4.26分)MS(ESI):C19H16Cl2FN5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、419.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77−7.66(m,1H)、7.50−7.32(m,1H)、7.16−7.01(m,1H)、6.95−6.82(m,1H)、5.67−5.46(m,1H)、4.71−4.37(m,1H)、4.35−4.02(m,1H)、3.33(dd,J=10.7,5.7Hz,1H)、3.25−2.94(m,1H)、2.80−2.56(m,3H)、1.38−1.04(m,3H)。
実施例73:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例56と類似の方法で、1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H19ClF3N5Oの質量計算値、449.1;m/z実測値、450.2[M+H]+。
中間体41:4−クロロ−2,6−ジメチル−7−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体11と類似の方法で、中間体10の代わりに中間体34を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H20ClN3の質量計算値、301.1;m/z実測値、302.1[M+H]+。
中間体42:2,6−ジメチル−7−(1−フェニルエチル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体19と類似の方法で、中間体11の代わりに中間体41を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C25H31N5Oの質量計算値、417.3;m/z実測値、418.3[M+H]+。
中間体43:2,6−ジメチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体42(3.76g、45mmol)をMeOH(40mL)及びTHF(40mL)に溶解した。ギ酸アンモニウム(2.86g、45mmol)、及び10% Pd/C(958mg、0.900mmol)を添加して、反応を一晩加熱還流した。粗反応混合物をセライトパッドの中に通して、濾液を減圧下で濃縮すると、中間体43(2.98g、99%)が得られた。MS(ESI):C17H23N5Oの質量計算値、313.2;m/z実測値、314.2[M+H]+。
中間体44:2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド。
塩化オキサリル(0.488mL、5.76mmol)を、触媒量のDMFを含むDCM(10mL)中の2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル))安息香酸(1.00g、4.81mmol)の懸濁液に添加した。反応物を室温で90分間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させると、所望の生成物(1.08g、99%)が得られた。生成物を更に精製せずに使用した。
中間体45:2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド。
中間体44と類似の方法で、2−フルオロー3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。生成物を更に精製せずに使用した。
実施例74:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
中間体43(284mg、1.26mmol)を、中間体44(395mg、1.26mmol)及びDIPEA(0.434mL、2.52mmol)のDCM溶液(10mL)に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。粗混合物をTFA(1.1mL)及びトリエチルシラン(0.202mL、1.26mmol)によって直接処理して、30分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、粗混合物を、XBridge C18 OBD 50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステムで5から99%の、0.05% NH4OHのH2O溶液/ACNによって17分間溶出させるクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた(256mg、46%)。MS(ESI):C20H17F4N5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98−7.80(m,3H)、7.61−7.49(m,1H)、6.98(s,1H)、5.35−5.16(m,1H)、4.66−4.34(m,1H)、4.33−3.99(m,1H)、3.61−3.29(m,2H)、2.67−2.53(m,3H)、1.23−1.02(m,3H)。
実施例75:(R*)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例74のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.34分)MS(ESI):C20H17F4N5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、419.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00−7.80(m,3H)、7.62−7.47(m,1H)、6.99(s,1H)、5.25(d,J=19.3Hz,1H)、4.67−4.33(m,1H)、4.31−4.01(m,1H)、3.52−3.36(m,1H)、3.30−3.07(m,1H)、2.72−2.52(m,3H)、1.27−1.01(m,3H)。
実施例76:(S*)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例74のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(98% 1つのエナンチオマー、保持時間3.80分)MS(ESI):C20H17F4N5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、419.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.97−7.84(m,3H)、7.62−7.50(m,1H)、6.99(s,1H)、5.35−5.15(m,1H)、4.68−4.39(m,1H)、4.37−4.21(m,1H)、4.16−3.95(m,1H)、3.51−3.36(m,1H)、2.75−2.52(m,3H)、1.27−0.99(m,3H)。
実施例77:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H20F3N5Oの質量計算値、415.2;m/z実測値、416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(s,1H)、7.79(d,J=7.9Hz,1H)、7.70−7.59(m,1H)、7.60−7.42(m,1H)、6.98(s,1H)、5.39−5.18(m,1H)、4.58−4.27(m,1H)、4.17−3.79(m,1H)、3.31−3.05(m,2H)、2.74−2.52(m,3H)、2.46−2.08(m,3H)、1.26−0.94(m,3H)。
実施例78:(R*)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び78% CO2、22% iPrOHの移動相を用いて行った実施例77のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、80% CO2、0.3% iPrNH2を含む20% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間4.81分)MS(ESI):C21H20F3N5Oの質量計算値、415.2;m/z実測値、415.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74−7.64(m,2H)、7.46−7.28(m,2H)、6.96−6.82(m,1H)、5.69−5.53(m,1H)、4.47−4.03(m,2H)、3.40−3.07(m,2H)、2.80−2.73(s,1H)、2.72−2.61(m,2H)、2.54−2.23(m,3H)、1.32−1.11(m,3H)。
実施例79:(S*)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び78% CO2、22% iPrOHの移動相を用いて行った実施例77のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、80% CO2、0.3% iPrNH2を含む20% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間6.03分)MS(ESI):C21H20F3N5Oの質量計算値、415.2;m/z実測値、415.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.65(m,2H)、7.45−7.29(m,2H)、6.93−6.82(m,1H)、5.72−5.53(m,1H)、4.49−4.36(m,1H)、4.34−4.02(m,1H)、3.45−3.22(m,1H)、3.20−2.97(m,1H)、2.80−2.63(m,3H)、2.55−2.21(m,3H)、1.33−1.10(m,3H)。
実施例80:(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,3−ジクロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H16Cl2FN5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.88(s,1H)、7.68−7.44(m,2H)、6.97(s,1H)、5.33−5.15(m,1H)、4.55−4.26(m,1H)、4.25−3.91(m,2H)、3.28−3.18(m,1H)、2.73−2.52(m,3H)、1.26−0.92(m,3H)。
実施例81:(R*)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×4.6mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例80のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.83分)MS(ESI):C19H16Cl2FN5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、419.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.67(m,1H)、7.26−7.12(m,2H)、6.93−6.82(m,1H)、5.68−5.45(m,1H)、4.68−4.36(m,1H)、4.35−4.01(m,1H)、3.46−3.25(m,1H)、3.23−2.92(m,1H)、2.80−2.61(m,3H)、1.36−1.08(m,3H)。
実施82:(S*)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×4.6mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例80のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間4.92分)MS(ESI):C19H16Cl2FN5Oの質量計算値、419.1;m/z実測値、419.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.67(m,1H)、7.24−7.11(m,2H)、6.94−6.82(m,1H)、5.68−5.46(m,1H)、4.68−4.36(m,1H)、4.36−4.04(m,1H)、3.42−3.25(m,1H)、3.16−2.92(m,1H)、2.80−2.61(m,3H)、1.32−1.08(m,3H)。
実施83:(2,4−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,4−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H17Cl2N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.91−7.69(m,2H)、7.62−7.40(m,2H)、6.97(s,1H)、5.31−5.17(m,1H)、4.55−4.25(m,1H)、4.20−3.88(m,1H)、3.27−3.08(m,2H)、2.66−2.52(m,3H)、1.22−0.99(m,3H)。
実施84:(R*)−(2,4−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALPAK AD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例83のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALPAK AD(250×4.6mm)を用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.21分)MS(ESI):C19H17Cl2N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、401.8[M+H]+。
実施85:(S*)−(2,4−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALPAK AD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例83のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALPAK AD(250×4.6mm)を用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(97% 1つのエナンチオマー、保持時間3.67分)MS(ESI):C19H17Cl2N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、401.8[M+H]+。
実施86:(2,5−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
中間体74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,5−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H17Cl2N5Oの質量計算値、401.1;m/z実測値、402.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.91−7.82(s,1H)、7.75−7.68(m,1H)、7.68−7.61(m,1H)、7.60−7.55(m,1H)、7.01−6.93(s,1H)、5.34−5.17(m,1H)、4.58−4.28(m,1H)、4.21−3.91(m,1H)、3.27−3.14(m,2H)、2.68−2.53(m,3H)、1.26−1.02(m,3H)。
実施87:(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
4−クロロ−2−フルオロ安息香酸(171mg、0.957mmol)及びHATU(364、0.957mmol)を、中間体43(300mg、0.957mmol)及びDIEA(0.495mL、2.87mmol)のDCM(10mL)溶液に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。粗混合物を、TFA(2.0mL)及びトリエチルシラン(0.289mL、1.80mmol)によって直接処理して、30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、XBridge C18 OBD 50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステムで、5から99%の、0.05% NH4OHのH2O溶液/ACNにより17分間溶出させるクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(143mg、38%)が得られた。MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.93−7.84(s,1H)、7.67−7.48(m,2H)、7.48−7.38(m,1H)、7.02−6.93(s,1H)、5.31−5.14(m,1H)、4.60−4.30(m,1H)、4.30−4.05(m,1H)、3.32−3.07(m,2H)、2.70−2.53(m,3H)、1.21−1.01(m,3H)。
実施88:(R*)−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALPAK AD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び65% CO2、35% iPrOHの移動相を用いて行った実施例87のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALPAK AD−H(250×4.6mm)を用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.17分)MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、385.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.67(m,1H)、7.42−7.31(m,1H)、7.25−7.13(m,2H)、6.92−6.80(m,1H)、5.60−5.42(m,1H)、4.66−4.16(m,2H)、3.38−3.25(m,1H)、3.12−2.93(m,1H)、2.80−2.59(m,3H)、1.32−1.11(m,3H)。
実施89:(S*)−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALPAK AD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び65% CO2、35% iPrOHの移動相を用いて行った実施例87のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALPAK AD−H(250×4.6mm)を用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(99% 1つのエナンチオマー、保持時間2.50分)MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、385.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.66(m,1H)、7.41−7.31(m,1H)、7.25−7.13(m,2H)、6.92−6.80(m,1H)、5.61−5.41(m,1H)、4.66−4.16(m,2H)、3.48−3.21(m,1H)、3.15−2.94(m,1H)、2.79−2.62(m,3H)、1.32−1.10(m,3H)。
実施例90:(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例87と類似の方法で、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸の代わりに2−クロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、386.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.86(s,1H)、7.67−7.52(m,2H)、7.51−7.28(m,1H)、6.97(s,1H)、5.34−5.14(m,1H)、4.56−4.26(m,1H)、4.18−3.86(m,1H)、3.29−3.11(m,2H)、2.71−2.52(m,3H)、1.24−0.96(m,3H)。
実施例91:(R*)−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び65% CO2、0.3% iPrNH2を含む35% iPrOHの移動相を用いて行った実施例90のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.11分)MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、385.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75−7.67(m,1H)、7.39−7.28(m,1H)、7.26−7.18(m,1H)、7.16−6.99(m,1H)、6.92−6.82(m,1H)、5.70−5.45(m,1H)、4.72−4.36(m,1H)、4.37−4.07(m,1H)、3.43−3.20(m,1H)、3.16−2.92(m,1H)、2.78−2.60(m,3H)、1.31−1.07(m,3H)。
実施例92:(S*)−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び65% CO2、0.3% iPrNH2を含む35% iPrOHの移動相を用いて行った実施例90のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(99% 1つのエナンチオマー、保持時間3.80分)MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.1;m/z実測値、385.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76−7.66(m,1H)、7.40−7.28(m,1H)、7.25−7.17(m,1H)、7.16−7.00(m,1H)、6.93−6.81(m,1H)、5.74−5.44(m,1H)、4.66−4.37(m,1H)、4.36−4.07(m,1H)、3.47−3.23(m,1H)、3.20−2.90(m,1H)、2.82−2.57(m,3H)、1.34−1.04(m,3H)。
実施例93:(2,4−ジフルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例87と類似の方法で、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸の代わりに、2,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H17F2N5Oの質量計算値、369.1;m/z実測値、370.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.88(s,1H)、7.66−7.50(m,1H)、7.49−7.33(m,1H)、7.23(s,1H)、6.98(s,1H)、5.34−5.13(m,1H)、4.66−4.31(m,1H)、4.29−4.01(m,1H)、3.52−3.33(m,1H)、3.25−3.11(m,1H)、2.75−2.54(m,3H)、1.22−0.99(m,3H)。
実施例94:(R*)−(2,4−ジフルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALPAK AD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例93のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALPAK AD−H(250×4.6mm)を用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.78分)MS(ESI):C19H17F2N5Oの質量計算値、369.1;m/z実測値、369.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76−7.65(m,1H)、7.48−7.36(m,1H)、7.04−6.81(m,3H)、5.63−5.41(m,1H)、4.69−4.17(m,2H)、3.43−2.94(m,2H)、2.79−2.61(m,3H)、1.35−1.10(m,3H)。
実施例95:(S*)−(2,4−ジフルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALPAK AD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例93のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALPAK AD−H(250×4.6mm)を用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.36分)MS(ESI):C19H17F2N5Oの質量計算値、369.1;m/z実測値、369.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74−7.65(m,1H)、7.48−7.36(m,1H)、7.03−6.83(m,3H)、5.59−5.44(m,1H)、4.67−4.19(m,2H)、3.43−3.23(m,1H)、3.14−2.96(m,1H)、2.78−2.63(m,3H)、1.32−1.12(m,3H)。
実施例96:(4−クロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例87と類似の方法で、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸の代わりに4−クロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H18ClN5Oの質量計算値、367.1m/z実測値、368.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.88(s,1H)、7.58−7.49(m,5H)、6.97(s,1H)、5.30−4.94(m,1H)、4.56−4.13(m,2H)、3.39−3.16(m,2H)、2.73−2.53(m,3H)、1.10(s,3H)。
実施例97:(2−クロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例87と類似の方法で、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸の代わりに2−クロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H18ClN5Oの質量計算値、367.1m/z実測値、368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.92−7.84(m,1H)、7.62−7.56(m,1H)、7.53−7.35(m,3H)、7.01−6.92(s,1H)、5.35−5.16(m,1H)、4.51−4.27(m,1H)、4.18−3.87(m,1H)、3.53−3.33(m,1H)、3.27−3.10(m,2H)、2.70−2.58(s,2H)、1.24−0.99(m,3H)。
実施例98:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体34の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに塩酸1−プロパンアミジンを用いて、及び中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H19ClF3N5Oの質量計算値、449.1;m/z実測値、450.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83−7.75(m,1H)、7.75−7.67(m,1H)、7.57−7.41(m,2H)、6.93−6.82(m,1H)、5.68−5.52(m,1H)、4.68−4.39(m,1H)、4.37−4.02(m,1H)、3.42−3.27(m,1H)、3.22−2.98(m,2H)、2.96−2.83(m,1H)、1.47−1.10(m,6H)。
実施例99:(R*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例98のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.78分)MS(ESI):C21H19ClF3N5Oの質量計算値、449.1m/z実測値、450.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.97(d,J=8.0Hz,1H)、7.92−7.80(m,2H)、7.77−7.61(m,1H)、7.00(s,1H)、5.39−5.19(m,1H)、4.56−4.29(m,1H)、4.18−3.89(m,1H)、3.58−3.33(m,1H)、3.27−3.11(m,1H)、2.96−2.76(m,2H)、1.39−1.01(m,6H)。
実施例100:(S*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例98のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(98% 1つのエナンチオマー、保持時間4.53分)MS(ESI):C21H19ClF3N5Oの質量計算値、449.1m/z実測値、450.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.97(d,J=7.9Hz,1H)、7.92−7.82(m,2H)、7.76−7.63(m,1H)、7.00(s,1H)、5.37−5.18(m,1H)、4.57−4.29(m,1H)、4.20−3.88(m,1H)、3.57−3.35(m,1H)、3.27−3.13(m,1H)、2.96−2.75(m,2H)、1.40−1.01(m,6H)。
実施例101:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−イソプロピル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体34の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに、塩酸2−メチルプロパンイミダミドを用いて、及び中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H21ClF3N5Oの質量計算値、463.1m/z実測値、464.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83−7.74(m,1H)、7.75−7.67(m,1H)、7.57−7.42(m,2H)、6.92−6.80(m,1H)、5.72−5.50(m,1H)、4.71−4.38(m,1H)、4.37−4.03(m,1H)、3.42−3.16(m,1H)、3.16−2.91(m,2H)、1.46−1.07(m,9H)。
実施例102:(R*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−イソプロピル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて実施例101のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.38分)MS(ESI):C22H21ClF3N5Oの質量計算値、463.1m/z実測値、464.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.87(t,J=13.5Hz,2H)、7.77−7.63(m,1H)、7.01(s,1H)、5.39−5.16(m,1H)、4.57−4.28(m,1H)、4.18−3.82(m,1H)、3.59−3.35(m,1H)、3.25−2.96(m,2H)、1.40−0.99(m,9H)。
実施例103:(S*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−イソプロピル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、25% iPrOHの移動相を用いて実施例101のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(98% 1つのエナンチオマー、保持時間3.93分)MS(ESI):C22H21ClF3N5Oの質量計算値、463.1m/z実測値、464.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.97(d,J=7.9Hz,1H)、7.92−7.82(m,2H)、7.77−7.61(m,1H)、7.04−6.98(m,1H)、5.38−5.18(m,1H)、4.60−4.27(m,1H)、4.18−3.86(m,1H)、3.60−3.33(m,1H)、3.26−2.95(m,2H)、1.38−0.98(m,9H)。
実施例104:(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体34の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに塩酸1−プロパンアミジンを用いて、及び中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,4−ジクロロ−3−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H18Cl2FN5Oの質量計算値、433.1m/z実測値、434.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75−7.65(m,1H)、7.48−7.34(m,1H)、7.16−7.02(m,1H)、6.94−6.82(m,1H)、5.68−5.45(m,1H)、4.72−4.25(m,1H)、4.19−4.01(m,1H)、3.45−3.24(m,1H)、3.22−2.82(m,3H)、2.13−1.99(m,1H)、1.56−1.07(m,6H)。
実施例105:(4−(1H−ピラゾル−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2,3−ジメチルフェニル)メタノン。
実施例22と類似の方法で、実施例22、工程cの2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに、2,3−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H19N5Oの質量計算値、333.2;m/z実測値、334.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ 8.90−8.74(m,1H)、8.66−8.60(m,1H)、7.85−7.74(m,1H)、7.23−7.01(m,3H)、6.53−6.47(m,1H)、5.23−4.95(m,1H)、4.53−4.44(m,1H)、4.22−3.92(m,1H)、3.59−3.44(m,2H)、3.37−3.26(m,1H)、2.34−2.27(m,3H)、2.26−2.13(m,3H)。
実施例106:(4−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
NaH(鉱油中60%分散液(21mg、0.53mmol)のDMF(3mL)懸濁液に、1,2,3−トリアゾール(28μ、0.48mmol)を添加した。ガスの発生が停止すれば混合物を0℃に冷却し、中間体4(191mg、0.40mmol)を添加した。混合物を室温で一晩放置したのち、H2Oで希釈して、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより所望の化合物(18mg、10%)が得られた。MS(ESI):C17H12ClF3NOの質量計算値、408.1;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.04−8.90(m,1H)、8.69−8.65(m,1H)、7.89−7.78(m,2H)、7.57−7.46(m,2H)、5.34−4.98(m,1H)、4.67−4.48(m,1H)、4.23−4.06(m,1H)、3.64−3.35(m,3H)。
実施例107:7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例22と同様の方法で、実施例22、工程aのピラゾールの代わりに1H−1,2,3−トリアゾールを用いて、標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12Cl2N6O、質量計算値、374.05;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.12−8.97(m,1H)、8.02−7.95(m,2H)、7.58−7.52(m,1H)、7.36−7.23(m,6H)、5.23−5.04(m,1H)、4.67−4.49(m,1H)、4.13−4.08(m,1H)、3.60−3.42(m,2H)、3.36−3.21(m,1H)。
実施例108:7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
実施例22と類似の方法で、実施例22、工程aのピラゾールの代わりに1H−1,2,3−トリアゾールを用いて、及び2,3−ジクロロ安息香酸の代わりに、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C17H12ClF3N6O、質量計算値、408.07;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.12−8.98(m,1H)、8.02−7.96(m,2H)、7.83−7.78(m,1H)、7.58−7.47(m,2H)、5.27−5.03(m,1H)、4.66−4.48(m,1H)、4.20−4.05(m,1H)、3.57−3.43(m,2H)、3.36−3.22(m,1H)。
実施例109:(4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例109、工程a:tert−ブチル4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。中間体2(1.5g、5.6mmol)のACN(5mL)溶液に、1,2,4トリアゾール(0.657mL、11.1mmol)を一度に添加した後、ヒューニッヒ塩基(1.9mL、11.1mmol)を添加した。混合物を110℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の化合物(579mg、34%)が得られた。MS(ESI):C14H18N6O2の質量計算値、302.1;m/z実測値、303.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.04(s,1H)、7.98(s,2H)、4.81−4.75(m,2H)、3.75−3.69(m,2H)、3.29−3.22(m,2H)、1.51(s,9H)。
実施例109、工程b:4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例109、工程aの生成物(574mg、1.9mmol)のDCM溶液(9.5mL)にTFA(3.8mL)を添加した。2時間撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解して、Dowex 550A樹脂で処理して、TFA塩を中和した。濾過によって樹脂を除去して、濃縮すると、黄色の固体(347mg、90%)が得られた。この材料を更に精製せずに使用した。MS(ESI):C9H10N6の質量計算値、202.2;m/z実測値、203.1[M+H]+。
実施例109、工程c:(4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。実施例109、工程bの生成物(48mg、0.24mmol)のDCM(3mL)溶液に、中間体45(61mg、0.25mmol)及びTEA(40μL、0.29mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の化合物(93mg、94%)が得られた。MS(ESI):C17H12ClF3N6Oの質量計算値、408.1;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.14−8.95(m,1H)、8.04−7.95(m,2H)、7.83−7.77(m,1H)、7.60−7.46(m,2H)、5.29−5.01(m,1H)、4.68−4.47(m,1H)、4.21−4.04(m,1H)、3.60−3.22(m,3H)。
実施例110:(4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例110、工程a:tert−ブチル4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート。中間体2(1.5g、5.6mmol)のACN(5mL)溶液に、1,2,4トリアゾール(0.657mL、11.1mmol)を一度に添加した後、ヒューニッヒ塩基(1.9mL、11.1mmol)を添加した。混合物を110℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の化合物(855mg、50%)が得られた。MS(ESI):C14H18N6O2の質量計算値、302.1;m/z実測値、303.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.96(s,1H)、8.66−8.61(m,1H)、7.87−7.84(m,1H)、4.78(s,2H)、3.76−3.71(m,2H)、3.43−3.36(m,2H)、1.51(s,9H)。
実施例110、工程b:4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例110、工程aの生成物(850mg、2.8mmol)のDCM(14mL)溶液に、TFA(5mL)を添加した。2時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。2M NH3のMeOH溶液/DCMにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の生成物が淡黄色固体として得られた(190mg、33%)。この材料を更に精製せずに使用した。MS(ESI):C9H10N6の質量計算値、202.2;m/z実測値、203.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.92(s,1H)、8.63(d,J=1.2Hz,1H)、7.85(d,J=1.2Hz,1H)、4.23(s,2H)、3.36(t,J=5.7Hz,2H)、3.23(t,J=5.9Hz,2H)。
実施例110、工程c:(4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。実施例110、工程bの生成物(43mg、0.21mmol)のDCM(2mL)溶液に、中間体45(54mg、0.22mmol)及びTEA(35μ、0.26mmoL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、EtOAc/ヘキサンにより溶出saseるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の化合物(70mg、80%)が得られた。MS(ESI):C17H12ClF3N6Oの質量計算値、408.1;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.06−8.88(m,1H)、8.71−8.64(m,1H)、7.90−7.76(m,2H)、7.59−7.46(m,2H)、5.35−4.97(m,1H)、4.68−4.47(m,1H)、4.24−4.05(m,1H)、3.63−3.35(m,3H)。
実施例111:(4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。
実施例111、工程a4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。マイクロ波バイアルに、中間体6(262mg、0.99mmol)及び1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1h−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(347mg、1.2mmol)を添加した後に、ジオキサン(5mL)及び2M Na2CO3(1.2mL)を添加した。この混合物に、Pd(Ph3P)4(57mg、0.049mmol)を添加して、150℃のマイクロ波内で1時間加熱した。反応物を水で希釈して、DCM及びEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。2M NH3のMeOH溶液/DCMにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の生成物(255mg、90%)が得られた。MS(ESI):C15H19N5Oの質量計算値、285.2;m/z実測値、286.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.09−9.03(m,1H)、7.70−7.63(m,1H)、6.56−6.50(m,1H)、5.84−5.75(m,1H)、4.27−4.00(m,2H)、3.96−3.88(m,1H)、3.50−3.39(m,1H)、3.32−3.25(m,1H)、3.12−3.03(m,1H)、2.99−2.90(m,1H)、2.86−2.77(m,1H)、2.53−2.42(m,1H)、2.15−2.03(m,2H)、1.74−1.48(m,3H)。
実施例111、工程b:(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。実施例1と類似の方法で、中間体1の代わりに実施例111、工程aの生成物を用いて、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H21F4N5O2の質量計算値、475.4;m/z実測値、476.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.19−9.03(m,1H)、7.77−7.63(m,3H)、7.41−7.35(m,1H)、6.59−6.48(m,1H)、5.91−5.77(m,1H)、5.32−5.23(m,1H)、4.93−4.81(m,1H)、4.75−4.53(m,1H)、3.93−3.86(m,1H)、3.71−3.62(m,1H)、3.52−3.40(m,1H)、3.11−2.82(m,2H)、2.53−2.41(m,1H)、2.16−2.06(m,2H)、1.74−1.59(m,2H)、1.57−1.49(m,1H)。
実施例111、工程c:(4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン。実施例33と類似の方法で、中間体20の代わりに実施例111、工程bの生成物を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H13F4N5Oの質量計算値、391.1;m/z実測値、392.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 11.10(s,1H)、9.11−8.93(m,1H)、7.79−7.61(m,3H)、7.43−7.32(m,1H)、7.00−6.91(m,1H)、5.06(s,1H)、4.72−3.57(m,3H)、3.40−3.13(m,2H)。
実施例112:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例112、工程a:エチル2−(ベンジルアミノ)プロパノエート。DCE(15mL)中のDL−アラニンエチルエステル塩酸塩(913mg、5.9mmol)の混合物に、TEA(1.2mL、8.8mmol)を添加した後、ベンズアルデヒド(0.538mL、5.3mmol)及びNa(OAc)3BH(2.0g、9.4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の化合物が無色液体(798mg、73%)として得られた。MS(ESI):C12H17NO2の質量計算値、207.1;m/z実測値、208.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.39−7.23(m,5H)、4.23−4.16(m,2H)、3.83−3.65(m,2H)、3.37(q,J=7.0Hz,1H)、1.34−1.27(m,6H)。
実施例112,工程b:メチル4−(ベンジル(1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ブタノエート。実施例112、工程aの生成物(794mg、3.8mmol)のDCE溶液(10mL)にメチル−4−オキソブタノエート(0.891mg、7.7mmol)を添加した後、Na(OAc)3BH(1.6g、7.7mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3水溶液を添加して、反応を停止させた。水層を分離して、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の生成物が無色液体(1.11g、95%)として得られた。MS(ESI):C17H25NO4の質量計算値、307.2;m/z実測値、308.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.35−7.20(m,5H)、4.22−4.12(m,2H)、3.86−3.80(m,1H)、3.67−3.60(m,4H)、3.52−3.45(m,1H)、2.69−2.56(m,2H)、2.41−2.26(m,2H)、1.80−1.71(m,2H)、1.33−1.24(m,6H)。
実施例112、工程c:メチル1−ベンジル−2−メチル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート及びエチル1−ベンジル−2−メチル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート。実施例112、工程bの生成物(1.11g、3.62mmol)のトルエン溶液(74mL)に、KOtBu(731mg、6.52mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させた。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料790mgを得た。EtOAc/ヘキサンにより溶出すさせiO2クロマトグラフィーにより、メチル1−ベンジル−2−メチル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレート及びエチル1−ベンジル−2−メチル−3−オキソピペリジン−4−カルボキシレートが得られ、NMR分析によって決定すると40:60の比率であった。この混合物を工程dに使用した。MS(ESI):C15H19NO3の質量計算値、261.1;m/z実測値、262.2[M+H]+及びMS(ESI):C16H21NO3の質量計算値、275.2;m/z実測値、276.2[M+H]+。
実施例112、工程d7−ベンジル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール。実施例112、工程cの生成混合物(575mg、2.09mmol)のEtOH(10mL)溶液に塩酸ホルムアミジン(257mg、3.13mmol)を添加した後、NaOEt(1.95mL、5.21mmol)を滴下した。混合物を一晩加熱還流したが、LC/MS分析によって決定したところ、反応は完了していなかった。追加の塩酸ホルムアミジン(130mg、1.57mmol)及びNaOEt(1mL)を添加して、一晩加熱を継続した。反応物を1N HClによってpH 6となるまで処理して、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンで共沸させた。IPA/EtOAcによって溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の生成物が淡黄色の泡(391mg、73%)として得られた。MS(ESI):C15H17N3Oの質量計算値、255.1;m/z実測値、256.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 12.75(s,1H)、8.04(s,1H)、7.41−7.23(m,5H)、3.87−3.80(m,1H)、3.74−3.63(m,2H)、3.01−2.91(m,1H)、2.74−2.58(m,2H)、2.56−2.46(m,1H)、1.42(d,J=6.8,3H)。
実施例112、工程e:7−ベンジル−4−クロロ−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例8と類似の方法で、中間体7の代わりに実施例112、工程dの生成物を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C15H16ClN3の質量計算値、273.1;m/z実測値、274.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.76(s,1H)、7.39−7.26(m,5H)、3.93−3.83(m,2H)、3.72−3.66(m,1H)、3.07−3.00(m,1H)、2.88−2.79(m,1H)、2.77−2.69(m,2H)、1.48(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例112、工程f7−ベンジル−8−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。中間体19と類似の方法で、中間体11の代わりに実施例112、工程eの生成物を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H27N5Oの質量計算値、389.2;m/z実測値、390.3[M+H]+。
実施例112、工程g:8−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。実施例112、工程fの生成物(356mg、0.91mmol)のEtOH(9mL)溶液に、10% Pd/Cデグサ型の触媒量を添加した後、水素ガスバルーンを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。バルーンに水素ガスを充填して、10% Pd/Cのスパチュラの先端量を更に添加した。更に24時間後、反応は完了した。濾過して触媒を除去して、液体を減圧下で濃縮すると、所望の生成物(268mg、98%)が得られた。MS(ESI):C16H21N5Oの質量計算値、299.2;m/z実測値、300.2[M+H]+。
実施例112、工程h(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。実施例74と類似の方法で、中間体43の代わりに実施例112、工程gの生成物を用いて、及び中間体44の代わりに中間体45を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H15ClF3N5Oの質量計算値、421.1;m/z実測値、422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.17−8.94(m,1H)、7.86−7.30(m,4H)、6.98−6.86(m,1H)、5.90−5.76(m,1H)、5.17−5.03(m,0.5H)、4.67−4.47(m,0.5H)、3.68−2.92(m,3H)、1.84−1.49(m,3H)。
実施例113:(R*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び65% CO2、35% iPrOHの移動相を用いて行った実施例112のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間1.73分)MS(ESI):C19H15ClF3N5Oの質量計算値、421.1;m/z実測値、421.7[M+H]+。
実施例114:(S*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び65% CO2、35% iPrOHの移動相を用いて行った実施例112のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.76分)MS(ESI):C19H15ClF3N5Oの質量計算値、421.1;m/z実測値、421.7[M+H]+。
実施例115:(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例112、工程gの生成物(60mg、0.20mmol)のDCM(2mL)溶液に、2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(49mg、0.20mmol)を添加し、その後EDCI(116mg、0.607mmol)、HOBt(19mg、0.14mmol)及びTEA(2.0mL、0.607mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をTFA(0.8mL)及びトリエチルシラン(81μ、0.20mmol)で直接処理して、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をトルエンと共沸させた(1回)。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより、所望の生成物(59mg、66%)が得られた。MS(ESI):C19H14ClF4N5Oの質量計算値、439.1;m/z実測値、440.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD):δ 9.08−8.87(m,1H)、7.92−7.68(m,2H)、7.57−7.44(m,1H)、7.10−6.92(m,1H)、5.71−5.63(m,1H)、3.68−3.33(m,3H)、3.19−3.08(m,1H)、1.77−1.56(m,3H)。
実施例116:(R*)−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例115のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.47分)MS(ESI):C19H14ClF4N5Oの質量計算値、439.1;m/z実測値、440.0[M+H]+。
実施例117:(S*)−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び70% CO2、30% iPrOHの移動相を用いて行った実施例115のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、70% CO2、0.3% iPrNH2を含む30% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(98% 1つのエナンチオマー、保持時間4.09分)MS(ESI):C19H14ClF4N5Oの質量計算値、439.1;m/z実測値、440.0[M+H]+。
実施例118:(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,3−ジクロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、及び中間体43の代わりに、実施例112、工程gの生成物を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.04−8.89(m,1H)、7.79−7.70(m,1H)、7.56−7.28(m,2H)、7.07−6.96(m,1H)、5.71−5.62(m,1H)、3.73−3.32(m,3H)、3.29−3.07(m,1H)、1.78−1.54(m,3H)。
実施例119:(R*)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び60% CO2、40% iPrOHの移動相を用いて行った実施例118のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.10分)MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.0[M+H]+。
実施例120:(S*)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び60% CO2、40% iPrOHの移動相を用いて行った実施例118のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.84分〜MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.0[M+H]+。
実施例121:((2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例115と類似の方法で、2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,4−ジクロロ−3−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD):δ 9.05−8.88(m,1H)、7.80−7.43(m,2H)、7.40−7.21(m,1H)、7.08−6.93(m,1H)、5.71−5.61(m,1H)、4.53−4.46(m,0H)、3.70−3.33(m,3H)、3.28−3.06(m,1H)、1.80−1.53(m,3H)。
実施例122:(R*)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び60% CO2、40% iPrOHの移動相を用いて行った実施例121のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間2.08分)MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.0[M+H]+。
実施例123:(S*)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び60% CO2、40% iPrOHの移動相を用いて行った実施例121のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)カラムを用いて、60% CO2、0.3% iPrNH2を含む40% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(99% 1つのエナンチオマー、保持時間2.78分)MS(ESI):C18H14Cl2FN5Oの質量計算値、405.1;m/z実測値、406.0[M+H]+。
実施例124:(R*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
1−ブロモ−2−フルオロエタン(59mL、0.688mmol)、Cs2CO3(560mg、1.72mmol)及び実施例56の生成物(250mg、0.574mmol)をDMF(2mL)中で混合して、マイクロ波を照射しながら120℃で10分間加熱した。反応混合物を水で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中のEtOAc、30/70から100/0)によって精製して、所望の分画を収集し、溶媒を減圧下で蒸発させた。DIPEによって粉砕してラセミ生成物(72mg、26%)を得た。絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び80% CO2、20% EtOHの移動相を用いたラセミ生成物のChiral SFC精製によって、1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)を用いて、80% CO2、0.3% iPrNH2を含む20% EtOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間5.15分)MS(ESI):C22H20ClF4N5Oの質量計算値、481.1;m/z実測値、482.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81−7.73(m,1H)、7.70−7.40(m,3H)、7.06−7.02(m,1H)、5.70−5.51(m,0.19H)、5.57−5.44(m,0.82H)、4.95−4.69(m,2H)、4.66−4.25(m,3.6H)、4.07−3.97(m,0.42H)、3.46−3.28(m,1.6H)、3.25(d,J=17.1Hz,0.19H)、3.08(dd,J=16.9,5.8Hz,0.19H)、2.76(s,1.05H)、2.68(s,0.66H)、2.67(s,1.29H)、1.28(d,J=7.2Hz,1.05H)、1.26(d,J=6.9Hz,0.72H)、1.25(d,J=6.9Hz,0.66H)、1.10(d,J=6.7Hz,0.57H)。
実施例125(S*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び80% CO2、20% EtOHの移動相を用いた実施例124のラセミ生成物のChiral SFC精製によって、1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)を用いて、80% CO2、0.3% iPrNH2を含む20% EtOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(99% 1つのエナンチオマー、保持時間5.85分)MS(ESI):C22H20ClF4N5Oの質量計算値、481.1;m/z実測値、482.1[M+H]+。
実施例126:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例124と類似の方法で、1−ブロモ−2−フルオロエタンの代わりに2−ブロモエチルメチルエーテルを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C23H23ClF3N5O2の質量計算値、493.1;m/z実測値、494.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81−7.73(m,0.85H)、7.70−7.64(m,0.15H)、7.57(d,J=2.3Hz,0.40H)、7.56−7.40(m,2.60H)、7.01(d,J=2.3Hz,0.15H)、7.00(d,J=2.3Hz,0.45H)、6.99(d,J=2.3Hz,0.40H)、5.60(d,J=19.7Hz,0.15H)、5.56−5.45(m,0.85H)、4.61(d,J=18.5Hz,0.45H)、4.45−4.25(m,3.35H)、4.06−3.98(m,0.45H)、3.86−3.70(m,2H)、3.53−3.21(m,4.50H)、3.15−3.05(m,0.25H)、2.75(s,1.20H)、2.67(s,0.45H)、2.66(s,1.35H)、1.23−1.30(m,2.55H)、1.10(d,J=6.9Hz,0.45H)。
実施例127:(S*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び80% CO2、20% EtOHの移動相を用いた実施例126のChiral SFC精製によって、1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)を用いて、80% CO2、0.3% iPrNH2を含む20% EtOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(99% 1つのエナンチオマー、保持時間4.27分)MS(ESI):C23H23ClF3N5O2の質量計算値、493.1;m/z実測値、494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81−7.73(m,1H)、7.59−7.40(m,3H)、7.01(d,J=2.3Hz,0.23H)、7.00(d,J=2.5Hz,0.40H)、6.99(d,J=2.3Hz,0.37H)、5.63−5.44(m,1H)、4.61(d,J=18.5Hz,0.40H)、4.46−4.24(m,3.24H)、4.07−3.97(m,0.40H)、3.87−3.70(m,2H)、3.51−3.21(m,4.78H)、3.09(dd,J=17.6,5.5Hz,0.18H)、2.75(s,1.11H)、2.67(s,0.69H)、2.66(s,1.20H)、1.30−1.22(m,2.31H)、1.09(d,J=6.9Hz,0.69H)。
実施例128:(R*)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題化合物を、CHIRALCEL OD−H(5μm、250×20mm)カラム、及び80% CO2、20% EtOHの移動相を用いた実施例126のChiral SFC精製によって、1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OD−H(250×4.6mm)を用いて、80% CO2、0.3% iPrNH2を含む20% EtOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.49分)MS(ESI):C23H23ClF3N5O2の質量計算値、493.1;m/z実測値、494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82−7.72(m,1H)、7.60−7.40(m,3H)、7.01(d,J=2.5Hz,0.23H)、7.00(d,J=2.3Hz,0.40H)、6.99(d,J=2.3Hz,0.37H)、5.65−5.44(m,1H)、4.61(d,J=18.3Hz,0.40H)、4.45−4.25(m,3.24H)、4.06−3.97(m,0.40H)、3.87−3.70(m,2H)、3.53−3.20(m,4.78H)、3.09(dd,J=16.9,5.8Hz,0.18H)、2.75(s,1.11H)、2.67(s,0.69H)、2.66(s,1.20H)、1.30−1.22(m,2.31H)、1.09(d,J=6.9Hz,0.69H)。
中間体46:2−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン。
Pd(dppf)2Cl2・HCl(102mg、0.14mmol)を、室温で2−ブロモ−6−フルオロピリジン(410mg、2.33mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(828mg、3.26mmol)及びKOAc(685mg、6.99mmol)のジオキサン(6mL)中の脱気混合物に添加した。混合物を115℃で1時間攪拌した。固体材料を濾過して、溶媒を蒸発させ、粗化合物をクロマトグラフィー(シリカ、DCM中のMeOH、0:100から10:90)によって精製した。所望の分画を収集して、表題化合物(400mg、76%)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(td,J=8.1,7.2Hz,1H)、7.70(ddd,J=6.9,2.8,0.9Hz,1H)、6.98(ddd,J=8.1,2.7,0.9Hz,1H)、1.38(s,12H)。
実施例129:(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例1と類似の方法で、中間体1、工程cの合成におけるフェニルボロン酸の代わりに中間体46を用い、及び2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、2,3−ジクロロ−4−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。
MS(ESI):C19H12Cl2F2N4Oの質量計算値、420.0;m/z実測値、421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.14(s,0.55H)、9.03(s,0.45H)、8.16(brd,J=7.2Hz,0.55H)、8.11(brd,J=7.2Hz,0.45H)、8.03−7.95(m,1H)、7.31−7.16(m,2H)、7.08(dd,J=8.1,2.6Hz,0.45H)、7.04(dd,J=8.1,2.3Hz,0.55H)、5.20(d,J=19.4Hz,0.55H)、4.95(d,J=19.4Hz,0.55H)、4.59(d,J=17.9Hz,0.45H)、4.46(d,J=17.9Hz,0.45H)、4.17−4.08(m,0.55H)、4.05−3.95(m,0.45H)、3.59−3.26(m,3H)。
実施例130:(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例1と類似の方法で、中間体1、工程c合成におけるフェニルボロン酸の代わりに中間体46を用いて、表題化合物を調製した。
MS(ESI):C20H13ClF4N4Oの質量計算値、436.1;m/z実測値、437.1[M+H]+。1H MR(500MHz,CDCl3)δ 9.15(s,0.55H)、9.03(s,0.45H)、8.16(d,J=7.2Hz,0.55H)、8.11(d,J=7.2Hz,0.45H)、8.05−7.93(m,1H)、7.79(brt,J=8.7,8.7Hz,1H)、7.59−7.44(m,2H)、7.08(dd,J=8.1,2.3Hz,0.45H)、7.04(dd,J=8.1,2.3Hz,0.55H)、5.27(d,J=19.7Hz,0.55H)、4.93(d,J=19.7Hz,0.55H)、4.60(d,J=18.2Hz,0.45H)、4.46(d,J=18.2Hz,0.45H)、4.23−4.15(m,0.45H)、4.02−3.94(m,0.45H)、3.60−3.28(m,3.1H)。
中間体47:2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。
中間体47、工程A:tert−ブチル2,6−ジメチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート中間体19と類似の方法で、中間体11の代わりに中間体36を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C22H31N5O3の質量計算値、413.2;m/z実測値、414.3[M+H]+。
中間体47、工程B:2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン。TFA(1.2mL)を中間体47、工程Aの生成物(250mg、0.605mmol)及びトリエチルシラン(0.240mL、1.51mmol)のDCM溶液(5mL)に添加した。反応物を室温で3時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3で反応停止させて、水層をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、XBridge C18O BD 50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステムによって、5から99%の、0.05% NH4OHのH2O溶液/ACNによって17分間溶出させて精製した(138mg、99%)。MS(ESI):C12H15N5の質量計算値、229.1;m/z実測値、230.1[M+H]+。
中間体48:2,4−ジメチルベンゾイルクロリド。
中間体44と類似の方法で、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,4−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。生成物を更に精製せずに使用した。
中間体49:2,3−ジメチルベンゾイルクロリド。
中間体44と類似の方法で、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2,3−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。生成物を更に精製せずに使用した。
実施例131:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2,4−ジメチルフェニル)メタノン。
中間体48(115mg、0.686mmol)を、中間体47(157mg、0.686mmol)及びDIEA(0.355mL、2.05mmol)のDCM溶液(2mL)に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、XBridge C18 OBD 50×100mmカラムを備えたPrep Agilentシステムで、5から99%の、0.05% NH4OHのH2O溶液/ACNによって17分間溶出させクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(10mg、4%)。MS(ESI):C21H23N5Oの質量計算値、361.2;m/z実測値、362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.28(brs,1H)、7.78−7.60(m,1H)、7.18−6.70(m,4H)、5.75−5.44(m,1H)、4.59−4.08(m,2H)、3.44−2.86(m,2H)、2.83−2.54(m,3H)、2.46−2.03(m,6H)、1.38−0.97(m,3H)。
実施例132:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2,3−ジメチルフェニル)メタノン。
実施例131と類似の方法で、中間体48の代わりに中間体49を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H23N5Oの質量計算値、361.2;m/z実測値、362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.12(brs,1H)、7.84−7.61(m,1H)、7.24−6.76(m,4H)、5.78−5.50(m,1H)、4.56−4.12(m,2H)、3.39−2.83(m,2H)、2.83−2.60(m,3H)、2.42−2.02(m,6H)、1.31−1.09(m,3H)。
実施例133:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(4−フルオロ−2−メチルフェニル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、4−フルオロ−2−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H20FN5Oの質量計算値、365.2;m/z実測値、366.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.18(brs,1H)、7.81−7.61(m,1H)、7.24−7.08(m,1H)、7.05−6.77(m,3H)、5.73−5.49(m,1H)、4.56−4.08(m,2H)、3.46−2.86(m,2H)、2.81−2.58(m,3H)、2.49−2.08(m,3H)、1.42−1.02(m,3H)。
実施例134:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−フルオロ−2−メチルフェニル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに、3−フルオロ−2−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H20FN5Oの質量計算値、365.2;m/z実測値、366.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(brs,1H)、7.77−7.63(m,1H)、7.25−6.79(m,4H)、5.72−5.47(m,1H)、4.57−3.96(m,2H)、3.41−2.87(m,2H)、2.83−2.58(m,3H)、2.39−1.94(m,3H)、1.36−1.05(m,3H)。
実施例135:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2−フルオロ−3−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H20FN5Oの質量計算値、365.2;m/z実測値、366.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.3−11.0(brs.,1H)、7.84−7.54(m,1H)、7.38−7.00(m,3H)、6.95−6.67(m,1H)、5.77−5.33(m,1H)、4.86−4.10(m,2H)、3.45−2.91(m,2H)、2.85−2.52(m,3H)、2.50−2.07(m,3H)、1.47−0.95(m,3H)。
以下の実施例(P136〜P138)は、予言的例である。
実施例P136:(R)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン
実施例P137:(R)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(フェニル)メタノン
実施例P138:(2,4−ジクロロフェニル)((6R,8S)−2,6,8−トリメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン
実施例139:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン。
実施例87と類似の方法で、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸の代わりに−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C20H17F4N5O2の質量計算値、435.13;m/z実測値、435.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.41−10.89(m,1H)、7.81−7.63(m,1H)、7.57−7.16(m,3H)、6.96−6.81(m,1H)、5.82−5.38(m,1H)、4.75−4.00(m,2H)、3.49−2.95(m,2H)、2.86−2.55(m,3H)、1.45−0.98(m,3H)。
実施例140:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)安息香酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーを用いた後、温アセトニトリル(55℃)中で2分間粉砕した後、室温のアセトニトリル中で粉砕することによって表題化合物の精製を行った。2時間後、沈殿物を収集して、Et2Oによって洗浄すると、所望の材料が得られた。MS(ESI):C20H18F3N5O2の質量計算値、417.14;m/z実測値、417.95[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.69−11.02(m,1H)、7.75−7.65(m,1H)、7.53−7.46(m,1H)、7.40−7.36(m,1H)、7.35−7.30(m,2H)、6.98−6.76(m,1H)、5.67−5.25(m,1H)、4.87−4.25(m,2H)、3.43−2.90(m,2H)、2.71(s,3H)、1.24(s,3H)。
実施例141:(R*)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OJ−H(5μm、250×20mm)カラム、及び90% CO2、0.3% iPrNH2を含む10% iPrOHの移動相を用いて行った実施例140のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OJ−H(250×4.6mm)を用いて、90% CO2、0.3% iPrNH2を含む10% iPrOHの移動相により15分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間7.78分)MS(ESI):C20H18F3N5O2の質量計算値、417.14;m/z実測値、417.95[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.47−10.68(m,1H)7.71(d,J=2.2Hz,1H)、7.54−7.45(m,1H)、7.41−7.35(m,1H)、7.34−7.29(m,2H)、6.87(d,J=2.1Hz,1H)、5.65−5.39(m,1H)、4.75−4.22(m,2H)、3.41−3.18(m,1H)、3.11−2.98(m,1H)、2.71(s,3H)、1.35−1.16(m,3H)。
実施例142:(S*)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OJ−H(5μm、250×20mm)カラム、及び90% CO2、0.3% iPrNH2を含む10% iPrOHの移動相を用いて行った実施例140のChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OJ−H(250×4.6mm)を用いて、90% CO2、0.3% iPrNH2を含む10% iPrOHの移動相により15分間溶出させる分析SFCによって確認した。(98.2% 1つのエナンチオマー、保持時間9.29分)MS(ESI):C20H18F3N5O2の質量計算値、417.14;m/z実測値、417.90[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.47−10.68(m,1H)7.71(d,J=2.2Hz,1H)、7.54−7.45(m,1H)、7.41−7.35(m,1H)、7.34−7.29(m,2H)、6.87(d,J=2.1Hz,1H)、5.65−5.39(m,1H)、4.75−4.22(m,2H)、3.41−3.18(m,1H)、3.11−2.98(m,1H)、2.71(s,3H)、1.35−1.16(m,3H)。
実施例143:(2−クロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに2−クロロ−3−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。EtOAc/ヘキサンにより溶出させるSiO2クロマトグラフィーによって表題化合物の精製を行った。MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.11;m/z実測値、386.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.36−10.95(m,1H)、7.79−7.57(m,1H)、7.40−7.05(m,3H)、6.94−6.81(m,1H)、5.73−5.46(m,1H)、4.74−4.03(m,2H)、3.45−2.89(m,2H)、2.82−2.58(m,3H)、1.36−1.07(m,3H)。
実施例144:(R*)−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OJ−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例CのChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OJ−H(250×4.6mm)を用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間3.38分)MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.11;m/z実測値、386.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.60−10.80(m,1H)、7.79−7.57(m,1H)、7.40−7.05(m,3H)、6.94−6.81(m,1H)、5.73−5.46(m,1H)、4.74−4.03(m,2H)、3.45−2.91(m,2H)、2.82−2.58(m,3H)、1.36−1.07(m,3H)。
実施例145:(S*)−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン。
絶対配置が不明である表題の化合物を、CHIRALCEL OJ−H(5μm、250×20mm)カラム、及び75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相を用いて行った実施例CのChiral SFC精製によって1つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、CHIRALCEL OJ−H(250×4.6mm)を用いて、75% CO2、0.3% iPrNH2を含む25% iPrOHの移動相により7分間溶出させる分析SFCによって確認した。(100% 1つのエナンチオマー、保持時間5.23分)MS(ESI):C19H17ClFN5Oの質量計算値、385.11;m/z実測値、386.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.35−10.86(m,1H)、7.79−7.57(m,1H)、7.40−7.05(m,3H)、6.94−6.81(m,1H)、5.73−5.46(m,1H)、4.74−4.03(m,2H)、3.45−2.91(m,2H)、2.82−2.58(m,3H)、1.36−1.07(m,3H)。
実施例146:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−メチル−3(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに3−メトキシ−2−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H23N5O2の質量計算値、377.19;m/z実測値、378.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.85−10.83(m,1H)、7.76−7.66(m,1H)、7.26−7.14(m,1H),6.93−6.70(m,3H)、5.69−5.53(m,1H)、4.49−4.13(m,2H)、3.90−3.77(m,3H)、3.36−2.81(m,2H)、2.79−2.60(m,3H)、2.27−1.94(m,3H)、1.31−1.07(m,3H)。
実施例147:(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(5−メトキシピリジン−3−イル)メタノン。
実施例74と類似の方法で、中間体44の合成における2−メチル−3(トリフルオロメチル)安息香酸の代わりに5−メトキシニコチン酸塩酸塩を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C19H20N6O2の質量計算値、364.16;m/z実測値、365.20[M+H]+。
薬理学的実施例
本発明の化合物のラット及びヒトP2X7受容体に対するインビトロ親和性を、ヒト末梢血単核球(PBMC)、ヒト全血アッセイ、組み換え型ヒトP2X7細胞及び組み換え型ラットP2X7細胞におけるCa2+フラックス及びラジオリガンド結合アッセイを用いて決定した。表2及び3において、データセルが空欄のままである場合、化合物をそのアッセイで試験しなかったことを意味すると意図される。表2及び3に示すデータは、1回の決定からの値を表し得るか、又は実験を1回以上行った場合には、データは2〜12回の試行の平均値を表す。
ヒト末梢血単核球(PBMC)及びヒト全血におけるP2X7拮抗
献血プログラムを用いて、ヒト血液を収集した。PBMCをFicoll密度勾配技術を用いて血液から単離した。簡単に説明すると、血液をFicoll溶液の上に載せて、室温で2000rpmで20分間遠心分離した。バフィー層(赤血球と血漿のあいだ)を吸引によって注意深く採取して、PBSによって洗浄し、再度1500rpmで15分間遠心分離した。得られた細胞沈降物を洗浄して、実験のために96ウェルプレート上で平板培養した。ヒト全血実験の場合、ヒト血液150μlを96ウェルプレートで平板培養した。リポ多糖類(LPS)(30ng/ml)を各ウェルに添加して、1時間インキュベートした。次に、試験化合物を添加して、30分間インキュベートした。P2X7アゴニストである2’(3’)−O−(4−ベンゾイルベンゾイル)アデノシン5’−三リン酸(Bz−ATP)を最終濃度0.5mM(PBMC)又は1mM(血液)で添加した。細胞を更に1.5時間インキュベートした。その時点で、上清を採取して、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)に関する製造元のプロトコールを用いてIL−1βアッセイ用に保存した。データは、%対照として表記し、対照は、LPS+Bz+ATP試料及びLPSのみの試料におけるIL−1β放出の差として定義される。データを濃度に対する反応(%対照)としてプロットして、IC50を作成した。表2及び3において、このデータは、PBMC 1μM(%対照)及びPBMC 10μM(%対照)、及びヒト全血IC50(μM)によって表される。Graphpad Prism 5を用いて、データを分析してグラフを作成した。分析に関して、各濃度点を1試料あたり3個ずつの値から平均して、平均値をGraphpad Prism上でプロットした。各化合物のIC50を3DXにアップロードした。
組み換え型ヒトP2X7細胞又は組み換え型ラットP2X7細胞におけるP2X7の拮抗(a)Ca2+フラックス及び(b)ラジオリガンド結合
(a)Ca2+フラックス:組み換え型ヒト又はラットP2X7チャンネルを発現する1321N1細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)及び適切な選択マーカーを添加したHyQ DME/(HyClone/ダルベッコ改変イーグル培地)高グルコース培地で培養した。細胞を、容量100μL/ウェルで25000個/ウェルの密度で播種した(96ウェル透明底黒壁プレート)。実験日に、細胞プレートを、130mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、5mMグルコース;pH 7.40及び300mOsを含むアッセイ緩衝液で洗浄した。洗浄後、細胞に、Calcium−4 dye(Molecular Device)をロードして、暗所で60分間インキュベートした。試験化合物を、未希釈のDMSO中で試験物質濃度の250倍で調製した。中間の96ウェル化合物プレートは、アッセイ緩衝液300μLに試験化合物1.2μLを移すことによって調製した。化合物プレートの50μL/ウェルを細胞プレートの100μL/ウェルに移して更に3倍希釈を行った。細胞を試験化合物及び色素と共に30分間インキュベートした。BzATPを50μL/ウェルで加えることによって(最終濃度は250μM BzATP(ヒト及びラット))細胞にチャレンジを行い、その際のカルシウム色素の蛍光をFLIPRにおいてモニターした。蛍光の変化をアゴニストの添加後180秒で測定した。Origin 7ソフトウェアを用いて、ピーク蛍光をBzATP濃度の関数としてプロットして、得られたIC50を表2及び3のFLIPR(ヒト)IC50(μM)及びFLIPR(ラット)IC50(μM)の項目見出しの下に示す。
(b)放射リガンド結合:ヒト又はラットP2X7−1321N1細胞を収集して−80℃で凍結した。実験当日、公表された標準的な方法に従って細胞膜調製物を作製した。全アッセイ体積は、100μlであった:10μl化合物(10×)+(b)40μlトレーサー(2.5×)+50μl膜(2×)。アッセイのために用いたトレーサーは、トリチウム化A−804598であった。化合物は、文献(Donnelly−Roberts,D.Neuropharmacology 2008,56(1),223〜229.)に記述されるように調製することができる。化合物、トレーサー、及び膜を4℃で1時間インキュベートした。アッセイを、濾過(0.3% PEIに予め浸したGF/Bフィルター)によって終了させ、洗浄緩衝液(Tris−HCl、50mM)によって洗浄した。結合アッセイから得たIC50をトレーサー濃度及びトレーサーの親和性に関して補正して、試験化合物の親和性(Ki)を誘導した。データを、表2及び3の項目見出し:P2X7ヒトKi(μM)及びP2X7ラットKi(μM)の下に示す。Graphpad Prism 5を用いて、データを分析してグラフを作成した。分析に関して、各濃度点を1試料あたり3個ずつの値から平均して、平均値をGraphpad Prism上でプロットした。
以下の化合物を上記のアッセイに関して追加の試行で試験して、データを表3に示す。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 式(I)の化合物:
式中、
R
2
はそれぞれ、H、ハロ、CN、C
1
〜C
3
アルキル、ペルハロアルキル、C
1
〜C
3
アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
nは、0〜3の整数であり、
Xは、H、C
1
〜C
3
アルキル、C
3
シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−NH
2
、及び−N(CH
3
)
2
からなる群より独立して選択され、
Y及びZは、独立してH又はCH
3
であり、
R
1
は、以下からなる群より独立して選択され、
R
e
及びR
f
は、H、又はC
1
〜C
3
アルキルであり、
R
g
はH、F、又はペルフルオロアルキルであり、
R
h
は、H、C
1
〜C
3
アルキル、−CH
2
CH
2
OCH
3
又はペルフルオロアルキルであり、並びに
R
i
はH又はハロである、化合物、又は
式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な塩。
[2] nが2である、上記[1]に記載の化合物。
[3] 1つのR
2
置換基がオルト位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[4] 1つのR
2
置換基がメタ位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[5] nが2であり、1つのR
2
置換基がオルト位に存在し、他のR
2
置換基がメタ位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[6] nが2であり、1つのR
2
置換基がオルト位に存在し、他のR
2
置換基がパラ位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[7] nが2であり、1つのR
2
置換基がClであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がCF
3
であって、メタ位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[8] nが2であり、1つのR
2
置換基がClであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がClであって、メタ位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[9] nが2であり、1つのR
2
置換基がClであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がClであって、パラ位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[10] nが2であり、1つのR
2
置換基がFであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がClであって、パラ位に存在する、上記[1]に記載の化合物。
[11] R
1
が、以下からなる群より選択される、上記[1]に記載の化合物:
[12] R
1
が、以下からなる群より選択される、上記[1]に記載の化合物:
[13] R
1
が、以下である、上記[1]に記載の化合物:
[14] R
f
及びR
g
がHであり、R
1
が以下である、上記[1]に記載の化合物:
[15] X、Y、Z、R
f
、及びR
g
がHであり、nが2であり、1つのR
2
置換基がClであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がClであって、メタ位に存在し、R
1
が以下である、上記[1]に記載の化合物:
[16] Y、Z、R
f
及びR
g
がHであり、XがCH
3
であり、nが2であり、1つのR
2
置換基がClであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がCF
3
であって、メタ位に存在し、 R
1
が以下である、上記[1]に記載の化合物:
[17] Z、R
f
、及びR
g
がHであり、X及びYがCH
3
であり、nが2であり、1つのR
2
置換基がClであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がCF
3
であって、メタ位に存在し、R
1
が以下である、上記[1]に記載の化合物:
[18] Z、R
f
、及びR
g
がHであり、X及びYがCH
3
であり、nが2であり、1つのR
2
置換基がClであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がClであって、パラ位に存在し、R
1
が以下である、上記[1]に記載の化合物:
[19] Z、R
f
、及びR
g
がHであり、X及びYがCH
3
であり、nが2であり、1つのR
2
置換基がFであって、オルト位に存在し、他のR
2
置換基がClであって、パラ位に存在し、R
1
が以下である、上記[1]に記載の化合物:
[20] 以下からなる群より選択される化合物:
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
4−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボニル)−3−メチルベンゾニトリル;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−(1H−ピラゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)カルボニル)]−4−(1−メチル−1H−ピラゾルー4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)カルボニル)]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジメチルフェニル)カルボニル)]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2−クロロ−3−メチルフェニル)カルボニル)]−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)カルボニル−4−ピラジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
(4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−(1H−ピラゾル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル)]−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−N,N−ジメチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−N,N−ジメチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−2−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)]−2−メチル−4−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル)−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−5−イル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(4−フルオロ−1H−ピラゾル−5−イル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1,3−チアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1,3−チアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル}−2−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,3−ジクロロフェニル)カルボニル]−4−(1H−ピロル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピロル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1,3−チアゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1,3−チアゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−ピロル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−イソキサゾル−4−イル−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
2−メチル−7−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−[(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)カルボニル}−2−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−N,N−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−アミン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2−シクロプロピル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
(6R)−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
(6S)−7−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
4−(1H−ピラゾル−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
3−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボニル)−2−メチルベンゾニトリル;
(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−アミノ−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロー3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,3−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,3−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2,3−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(R)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(S)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(R)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(S)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,4−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,4−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2,4−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,5−ジクロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,4−ジフルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,4−ジフルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(4−クロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
((R)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−イソプロピル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−イソプロピル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(2−イソプロピル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2−エチル−6−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(4−(1H−ピラゾル−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2,3−ジメチルフェニル)メタノン;
(4−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(4−(4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン;
(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
((2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(8−メチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾル−3−イル)−2,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2,4−ジメチルフェニル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2,3−ジメチルフェニル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(4−フルオロ−2−メチルフェニル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−フルオロ−2−メチルフェニル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−メチルフェニル)メタノン;
(R)−(2,4−ジクロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(フェニル)メタノン;
(2,4−ジクロロフェニル)((6S,8S)−2,6,8−トリメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン;
(R
*
)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン;
(S
*
)−(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン;
(2−クロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(R
*
)−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(S
*
)−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)メタノン;
(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(3−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノン;
及び(2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾル−5−イル)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−イル)(5−メトキシピリジン−3−イル)メタノン。
[21] 医薬組成物であって、
(a)式(I)の化合物:
式中、
R
2
はそれぞれ、H、ハロ、CN、C
1
〜C
3
アルキル、ペルハロアルキル、C
1
〜C
3
アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
nは、0〜3の整数であり、
Xは、H、C
1
〜C
3
アルキル、C
3
シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−NH
2
、及び−N(CH
3
)
2
からなる群より独立して選択され、
Y及びZは、独立してH又はCH
3
であり、
R
1
は、以下からなる群より独立して選択され、
R
e
及びR
f
は、H、又はC
1
〜C
3
アルキルであり、
R
g
はH、F、又はペルフルオロアルキルであり、
R
h
は、H、C
1
〜C
3
アルキル、−CH
2
CH
2
OCH
3
又はペルフルオロアルキルであり、並びに
R
i
はH又はハロである、化合物、又は
式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量;並びに
(b)少なくとも1つの製薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、医薬組成物。
[22] 上記[20]に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量と、少なくとも1つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
[23] P2X7受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患している又は前記疾患、障害、又は医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、式(I)の化合物:
式中、
R
2
はそれぞれ、H、ハロ、CN、C
1
〜C
3
アルキル、ペルハロアルキル、C
1
〜C
3
アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
nは、0〜3の整数であり、
Xは、H、C
1
〜C
3
アルキル、C
3
シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−NH
2
、及び−N(CH
3
)
2
からなる群より独立して選択され、
Y及びZは、独立してH又はCH
3
であり、
R
1
は、以下からなる群より独立して選択され、
R
e
及びR
f
は、H、又はC
1
〜C
3
アルキルであり、
R
g
はH、F、又はペルフルオロアルキルであり、
R
h
は、H、C
1
〜C
3
アルキル、−CH
2
CH
2
OCH
3
、又はペルフルオロアルキルであり、
R
i
はH又はハロである、化合物、又は
式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量
を投与することを含む、方法。
[24] 疾患、障害、又は医学的状態が、以下からなる群から選択される、上記[23]に記載の方法:
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏、神経系及び神経免疫系の疾患、神経因性疼痛の慢性及び急性の疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症、中枢神経系の神経炎症を伴う及び伴わない疾患、気分障害、大うつ病、大うつ病障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血/脳外傷、ストレス関連障害、循環器、代謝系、消化器、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞、下位尿路機能障害、例えば、失禁、下位尿路症候群、多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、骨格障害、骨粗鬆症、大理石骨病;並びに緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、及び片頭痛。
[25] 前記疾患、障害又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、上記[24]に記載の方法。