KR20220125803A - Mek 억제제 및 이의 치료 용도 - Google Patents

Mek 억제제 및 이의 치료 용도 Download PDF

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바트 리벤 데코르테
피터 존 킹
루벤 린더스
아니타 위거트
케빈 포울러
사라 콜리츠
로빈 두더맨
자르노 포엘라커
루트거 헨크 아드리안 폴머
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Abstract

본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 제약학적으로 허용되는 화합물의 염을 포함하여 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 합성 중간체의 설계, 개발, 생성 및 제조 방법을 제공한다. 화합물은 MEK 억제제로서 작용하고, 암을 치료하는 것을 포함하여 하나 이상의 유익한 치료적 효과를 보여줄 수 있다:
Figure pct00439
.

Description

MEK 억제제 및 이의 치료 용도
본 발명은 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 MEK 억제제, 이러한 MEK 억제제를 설계하고 합성하는 기술, MEK 억제제를 포함하는 조성물, 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
관련 기술에 대한 설명
암은 미국에서 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다. 미국에서 암은 4명 사망 중 대략 1명을 차지하였다. 1996-2003년에 진단된 암 환자의 5년 상대 생존율은 1975-1977년의 약 절반에서 증가한 대략 3분의 2이다(Cancer Facts & Figures, American Cancer Society: Atlanta, Ga.(2008)). 2000년 내지 2009년에 새로운 암 사례의 발생률이 남성의 경우 매년 평균 0.6%씩 감소했지만 여성의 경우에는 동일하게 유지되었다. 2000년부터 2009년까지 모든 암으로 인한 사망률 합은 남성의 경우 매년 평균 1.8%, 여성의 경우 매년 1.4% 감소하였다. 이러한 생존율 개선은 초기 단계의 진단의 진척 뿐만 아니라 치료의 개선을 반영하지만, 여전히 필요하다. 낮은 독성을 가진 매우 유효한 항암제를 발견하는 것이 암 연구의 주요 목표이다.
게다가, 암 관련 악액질(cachexia)은 암 환자의 근육 손실, 피로, 허약 및 식욕 상실과 관련된 쇠약시키는 병태이다. 악액질은 또한 보행 곤란을 초래할 수 있는 근육 허약 및 폐 합병증을 포함하는 심각한 임상 결과와 관련이 있다. 악액질은 암 환자의 사망에 중요한 기여 인자이다.
악액질은 통상적인 영양 지원에 의해 역전되지 않는 골격근 질량의 고갈을 부분적으로 특징으로 하며 현저한 체중 감소를 초래하고, 이는 환자의 이환율 및 사망률에 심각한 영향을 미친다. 악액질은 위암, 췌장암, 및 식도암 환자의 80% 초과; 두경부암 환자의 대략 70%; 및 폐암, 결장직장암, 및 전립선암 환자의 대략 60%에서 확인되었다. Muscle(2012) 3, 245-51를 참조한다. 암 환자의 사망률에 대한 악액질의 영향에도 불구하고, 악액질의 진행을 방지하거나 또는 방해하는 유효한 요법은 개발되지 않았다. 예를 들어, 초기 단계 환자를 포함하여 췌장암 환자의 85% 초과가 그들의 질병 전의 체중의 평균 14% 감소하는 것으로 추정된다. BMC Cancer, 2010 Jul. 8; 10:363을 참조한다. 악액성 췌장암 환자는 종종 허약하고 피로하며, 더 낮은 요법 관용 및 더 불리한 수술 성과를 가진다. 결과적으로, 악액질은 췌장암 사망률의 주요 동인이다. 불행하게도, 췌장암의 5년 생존률은 지난 40년 동안 6%를 넘지 않았고, 이는 모든 악성 종양 중 가장 낮은 생존율이다.
악액질 증후군의 치료를 설계하기 위해 상당한 노력이 투자되었지만, 불행하게도 암 악액질과 관련된 체중 감소를 역전시키기 위한 완전히 만족스러운 단일 치료가 없다. 상이한 치료적 전략의 개발은 두가지 목표: 거식증에 대응하는 것 및 대사 방해를 중화하는 것에 초점을 맞췄다. 그러나, 총 비경구 영양법을 통해 완전한 영양 요구량을 제공하는 것은 체중 감소를 저지하지 못한다. 대신, 많은 약물이 제안되어 임상 시험에 사용되었고, 한편으로, 대사 변화를 복원하기 위해 실험 동물을 사용하여 다른 약물이 여전히 연구 중이다. Toledo, et al. 2014 PloS One을 참조한다. 한 연구에서는, MEK 억제제인 셀루메티닙이 담관암 환자의 근육 증가를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. British Journal of Cancer, (2012), 106, 1583-1586을 참조한다. 또 다른 연구에서는, MEK 억제제인 비니메티닙이 BTC 환자의 근육 증가를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. Inv New Drugs (2018) 36, 1037-1043을 참조한다.
악액질에서의 잠재적인 역할에 더하여, MEK는 MAPK/ERK 경로에서 중요한 신호전달 중간체이고, 이것은 폐, 췌장, 난소, 피부 및 결장으로부터 유래된 종양을 포함하여 광범위한 인간 종양에서 부적절하게 활성화된다. 현재까지 몇몇 MEK 억제제가 규제 승인을 달성하였지만, 이들 MEK 억제제는 아직 임상 효능 기대치에 보답하지 못하였다. 약물 관련 독성을 제한하면서 MAPK/ERK 경로의 병리학적 역전을 최대화하는 새로운 부류의 MEK 억제제의 확인은 암 환자의 이환율 및 사망률에 상당한 영향을 미칠 것이다.
본 출원에 개시된 화합물은 놀랍고 예상치 못한 생물학적 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 MAPK/ERK 경로의 병리학적 역전을 최대화하는 MEK 억제제이며, 항암 및 항암 악액질 제약 제제에 사용하기에 적합한 유효한 항암 및 항암 악액질 작용제이다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 (I):
Figure pct00001
의 구조를 가지는 화합물을 제공하고, 여기서
고리 A는
Figure pct00002
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
R1, R2, R3, R4 및 R6는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00011
이고, 여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00012
이다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Ia):
Figure pct00013
의 화합물을 제공하고, 여기서:
고리 A는
Figure pct00014
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고;
R2, R3, R4 및 R6는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고,
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2 -Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2 는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00023
이고, 여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00024
이다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Ib):
Figure pct00025
의 화합물을 제공하고, 여기서:
고리 A는
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고;
R2, R3, R4 및 R6는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
단, R1은 피리미딜이 아니다.
화학식 (Ib)의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2 는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Ic):
Figure pct00034
의 화합물을 제공하고, 여기서:
고리 A는
Figure pct00035
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이고;
R1, R2, R3, R4 및 R6는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
화학식 (Ic)의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00044
이고, 여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00045
이다.
제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Id):
Figure pct00046
에 묘사된 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물, 여기서:
고리 A는
Figure pct00047
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택되고;
X1은 CH, B, N, 또는 PO4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
각 R5 및 R5'은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, 여기서 X1은 CH또는 N이다. 일부 실시양태에서, R9은 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R10 은 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (II):
Figure pct00050
의 화합물을 제공하고, 여기서:
QA, QB, QC는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1, R2, R3, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z는 C 또는 N이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고 Z2는 임의로 치환된
Figure pct00053
이고, 여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00054
이다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (IIa):
Figure pct00055
의 화합물을 제공하고, 여기서:
R2, R3, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 할로, -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2 -, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2 -NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택되고;
각 R5 및 R5'은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z는 C 또는 N이다.
화학식 (IIa)의 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CCH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00058
이고, 여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00059
이다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 화학식 (IIb):
Figure pct00060
로 묘사된 구조를 제공하고, 여기서:
R2는 L이고;
R6는 H, 중수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Z는 C 또는 N이다.
화학식 (IIb)의 일부 실시양태에서, L은 -Z1 -Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1 은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CCH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00061
이고, 여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된
Figure pct00062
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 화학식 (IIc):
Figure pct00063
의 구조로 나타내고, 여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2 -, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5 NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -NHCH2CO-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5 -, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Z는 C 또는 N이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH3이 아니다. 일부 실시양태에서, R2는 L이다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CCH, 또는 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R5'은 각각 H 또는 CH3로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 N 또는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴로부터 선택되고, Z3는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여 화학식 (IId):
Figure pct00064
의 구조로 나타내고, 여기서:
R3는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택되고;
X1은 CH, B, N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3는 H, 중수소, 할로겐, C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R9은 H, 중수소, 할로겐, C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R10은 H, 중수소, 할로겐, C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 화합물은 표 A의 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염 또는 암모늄 염이다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I):
Figure pct00074
의 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서:
고리 A는
Figure pct00075
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
이고;
R1, R2, R3, R4 및 R6는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 치료적 유효량의 하기 화학식 (II)
Figure pct00080
의 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 여기서:
QA, QB, QC는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1, R2, R3, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
이고,
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2 -, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5는 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z는 C 또는 N이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
일부 실시양태는 질환 또는 장애를 가지는 포유류을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 포유류에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태는 질환 또는 장애를 가지는 포유류을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 포유류에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유류은 인간이다. 일부 실시양태에서, 방법은 포유류에게 부가적 의약을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 상기 질환을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 위암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 섬유생성 장애는 경피증, 다발근염, 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, RAS 돌연변이는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택된 KRAS 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 질환은 암 악액질이다.
일부 실시양태는 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 RAS 돌연변이를 가진다.
일부 실시양태는 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 MEK 단백질 키나제 억제제의 치료에 내성이 있는 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 RAF 단백질 키나제 억제제의 치료에 내성이 있는 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태는 암에 걸린 포유류에서 암 악액질을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 단일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 단일 용량으로 1일 1회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 다수 용량으로 1일 1회 초과 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 1일 3회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 0.1 mg 내지 2000 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 RAF 내성, BID 투여, 균형 대사 및 약 3 내지 약 6 hr 활성의 약물 프로파일이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 MEK 키나제의 L115, L118, V127, 및 M143을 포함하는 제1 영역과 상호작용한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 MEK 키나제의 K97을 포함하는 제2 영역과 상호작용한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 MEK 키나제의 S212, I215 및 M219를 포함하는 제3 영역과 상호작용한다.
일부 실시양태에서, 2개의 하류 분자 표적의 평가 및 균형에 기초하여 분자를 개발하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 pERK(T202/Y204) 및 pSTAT3(S727)을 표적화하는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, CRAF-바이패스에 의한 MEK의 재활성화를 방지하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 제약 조성물 중 임의의 하나를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 듀얼 RAF/MEK 억제제의 약물 치료창을 설계하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 12 hr 미만의 혈장 반감기, QD 또는 BID 투여, CRAF-바이패스에 의한 MEK 재활성화에 대한 내성, 및 pERK와 pSTAT3(S727) 억제 사이의 최적의 대사 균형을 가지는 치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
도 1은 참조-1, 참조-2, 화합물(Cmpd)-7, 화합물-10, 화합물- 9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15, 및 화합물-16에 대해서 A549 KRAS 돌연변이 폐암에서 pERK(T202/Y204):총-ERK 대 pSTAT3(S727):총-STAT3 비를 도시한다.
도 2는 엄선된 참조 MEK 억제제로 치료한 후 A549 KRAS 돌연변이 폐암에서 상승된 pMEK:총 MEK 비를 통한 CRAF-바이패스를 도시한다.
도 3은 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 비복근 약동학(PK) 결과를 도시한다.
도 4는 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 종양 약동학(PK) 결과를 도시한다.
도 5는 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 혈장 약동학(PK) 결과를 도시한다.
도 6은 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 간 약동학(PK) 결과를 도시한다.
도 7a는 100 mg/kg QD에서 참조-1과 화합물-9의 C26 종양 보유 MTD 연구 비교를 도시한다.
도 7b는 100 mg/kg QD에서 화합물 13과 화합물 14의 C26 종양 보유 MTD 연구 비교를 도시한다.
도 8a는 100 mg/kg BID에서 참조-1과 화합물-9의 C26 종양 보유 MTD 연구 비교를 도시한다.
도 8b는 100 mg/kg BID에서 화합물-13과 화합물-14의 C26 종양 보유 MTD 연구 비교를 도시한다.
도 9는 A549(KRAS-G12S) pERK 용량 반응을 도시한다.
도 10은 KRAS G12D CRC 효능 및 안전성에 대한 colon-26 모델의 그래프를 도시한다.
도 11a는 C-26 약리학 연구 KRAS G12D CRC 종양 성장의 그래프를 도시하고; 도 11b는 C-26 약리학 연구 KRAS G12D CRC 체중 감소의 그래프를 도시한다.
도 12는 Colon-26 KRAS 돌연변이 CRC 모델에서 활성의 그래프를 도시한다.
도 13은 CRAF-바이패스에 대한 듀얼-RAF/MEK 내성의 그래프를 도시한다.
도 14a는 A459 KRAS pERK:총 ERK에 대해서 듀얼-RAF/MEK:CRAF-바이패스 시간별 그래프를 도시하고; 도 14b는 NSCLC 모델 A549 KRAS(G12S)에서 pMEK:총 MEK를 도시한다.
도 15a는 BRAF V600E 돌연변이 A375 흑색종 모델에서 pERK:총 ERK(활성화)의 그래프를 도시하고; 도 15b는 KRAS G12S 돌연변이 A549 모델에서 pERK:총 ERK 및 RAF 억제제에 의한 역설적 활성화를 도시한다.
도 16은 혈장에서 단일 용량 약동학적 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 17은 CRC 모델 Colon-26 종양에서 단일 용량 약동학적 프로파일의 그래프를 도시한다.
도 18은 NSCLC 모델 A549 종양 부피에 대해 보정된 상대 체중의 그래프를 도시한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제가 제공된다. 이들 화합물의 다양한 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 전구약물, 대사산물, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체, 및 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 측면에서, 대상체에서 질환 또는 병태의 치료, 방지 또는 호전을 위한 치료적 방법 또는 용도가 본원에 제공되고, 이들 방법은 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) (II), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 구조를 가지는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료, 방지 또는 호전을 위한 치료적 방법 또는 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) (II), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 구조를 가지는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 암 악액질의 치료를 위한 치료적 방법 또는 용도가 제공된다.
정의
달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술 및/또는 과학 용어는 관련 분야의 통상의 기술을 가지는 자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서의 한 용어에 대해 다수의 정의가 있을 경우에는, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 질량분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다. 접속사 "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는"(including) 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다"(include), "포함하다"(includes) 및 "포함된"(included)의 사용은 제한적인 것이 아니다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 연결부(transitional phrase)에서든 또는 청구항의 본문에서든, 용어 "포함하다"(comprise(s)) 및 "포함하는"(comprising)은 개방형 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 그 용어들은 어구 "적어도 가지는" 또는 "적어도 포함하는"(including at least)과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"(comprising)은 방법이 적어도 나열된 단계들을 포함하지만 부가적 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"(comprising)은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 나열된 특징 또는 구성요소를 포함하지만, 또한 부가적 특징 또는 구성요소도 포함할 수 있음을 의미한다.
본 개시물이 전술한 설명에서 상세하게 예시되고 기재되었지만, 그러한 설명은 예시적이거나 또는 전형적이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다. 본 개시물은 개시된 실시양태로 제한되지 않는다. 개시된 실시양태에 대한 변화는 청구된 개시물을 실시함에 있어 본 개시물 및 첨부된 청구범위의 연구로부터 관련 분야의 숙련된 자에 의해 이해되고 달성될 수 있다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 관련 분야의 기술을 가지는 자는 문맥 및/또는 응용에 적절하게 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 본원에서는 명료성을 위해 다양한 단수/복수 순열이 명시적으로 제시될 수 있다. 단수형은 복수를 배제하지 않는다. 일부 수단(measures)이 서로 상이한 종속항에서 나열된다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지 않는다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 참고로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 함유된 개시물과 모순되는 경우, 본 명세서가 임의의 그러한 모순되는 자료를 대체하고/거나 그보다 우선한다.
달리 정의되지 않는 한, 모든 용어(기술 및 과학 용어 포함)에 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 통상적이고 관례적인 의미를 부여해야 하며, 명시적으로 그렇게 정의되지 않는 한 특수한 또는 맞춤화된 의미로 제한되어서는 안된다. 본 개시물의 일부 특징 또는 측면을 기술할 때 특별한 용어는 그 용어가 관련된 개시물의 특징 또는 측면의 임의의 특정한 특징을 포함하도록 제한되기 위해 본원에서 그 용어가 재정의되고 있다는 것을 암시하도록 이용되지 않아야 한다는 것을 유의해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 및 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재하는 값이 실시양태에 포함된다는 것을 이해한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 전구약물은 일부 상황에서는 그것이 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 전구약물은 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 제한 없이, 전구약물의 한 예는 수용해도가 이동성에 유해한 세포막을 가로지르는 투과를 용이하게 하는 에스테르("전구약물")로서 투여되지만 그 후에 일단 수용해도가 유익한 세포 내부에 있으면 활성 실체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 것이다. 전구약물의 추가 예는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있고, 여기서 펩티드가 물질대사되어 활성 모이어티를 드러낸다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있고, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에 개시된 화합물의 대사산물은 생물학적 환경에 화합물이 도입될 때 생성되는 활성 종을 포함한다.
적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 본원에 개시된 화합물은 라세미체로서 또는 각각의 거울상이성질체로서 존재할 수 있고, 거울상이성질체들의 거울상이성질체-풍부 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다는 점을 유의해야 한다. 게다가, 본원에 개시된 화합물의 결정형은 대안적인 다형체로서 존재할 수 있다. 이러한 다형체는 본 발명의 한 실시양태에 포함된다. 부가적으로, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성할 수 있거나 또는 흔한 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 한 실시양태에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 제약학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브로민화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 제약학적 염은 또한 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 제약학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기, 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 시클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 형성함으로써 얻을 수 있다.
제약 제제의 제조가 제약학적 부형제 및 염 형태의 활성 성분의 친밀한 혼합을 포함하는 경우, 그러면 비염기성, 즉 산성 또는 중성 부형제인 제약학적 부형제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 본원에 개시된 다른 화합물과 조합하여, 또는 본원에 기재된 치료적 영역에서 활성인 하나 이상의 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자"는 원소 주기율표의 7 열의 방사성-안정한 원자 중 임의의 하나, 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오드를 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르"는 화학식 -(R)n-COOR'를 갖는 화학적 모이어티를 지칭하며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 또는 1이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미드"는 화학식 -(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R'를 갖는 화학적 모이어티를 지칭하며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 또는 1이다. 아미드는 본 발명의 분자에 부착되고 이렇게 함으로써 전구약물을 형성하는 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있다.
본원에 개시된 화합물 상의 임의의 아민, 히드록실 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화되거나 또는 아미드화될 수 있다. 이 목적을 달성하기 위해 사용되는 절차 및 특정 기는 관련 분야의 기술을 가지는 자에게 알려져 있고, 참고문헌 소스 예컨대 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999에서 쉽게 찾을 수 있고, 이 문헌은 그 전체가 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족"은 공액 파이 전자 시스템을 가지는 적어도 하나의 고리를 가지고 카르보시클릭 아릴기(예: 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴기(예: 피리딘) 둘 모두를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 이 용어는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 용어 "카르보시클릭"은 하나 이상의 공유적으로 닫힌 고리 구조를 함유하고 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 화합물을 지칭한다. 따라서 이 용어는 카르보시클릭 고리를 고리 골격이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리와 구별한다. 용어 "헤테로방향족"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 고리를 함유하는 방향족 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 내의 탄소 원자의 수, 또는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기의 고리 내의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로시클릴의 고리는 a 및 b를 포함하여 "a" 내지 "b" 개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "C1 내지 C4 알킬" 기 또는 "C1 -C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 가지는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2H2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2 CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. 마찬가지로, 예를 들어, 시클로알킬기는 a 및 b를 포함하여 "a" 내지 "b" 개의 총 원자를 함유할 수 있고, 예컨대 고리(들)에 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 C3 -C8 시클로알킬기를 함유할 수 있다. 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알케닐과 관련하여 "a" 및 "b"가 지정되지 않은 경우, 이들 정의에서 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다. 마찬가지로, "4 내지 7원 헤테로시클릴"기는 4 내지 7개의 총 고리 원자를 가지는 모든 헤테로시클릴기, 예를 들어 아제티딘, 옥세탄, 옥사졸린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1 -C6"은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6, 및 임의의 전술한 두 수에 의해 한정된 범위를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬, C2 -C6 알킬, C1 -C3 알킬 등을 포함한다. 마찬가지로, C3-C8 카르보시클릴 또는 시클로알킬은 각각 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자, 또는 임의의 두 수에 의해 한정된 범위를 함유하는 탄화수소 고리, 예컨대 C3-C7 시클로알킬 또는 C5-C6 시클로알킬을 포함한다. 또 다른 예로서, 3 내지 10원 헤테로시클릴은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리 원자, 또는 임의의 전술한 두 수에 의해 한정된 범위, 예컨대 4 내지 6원 또는 5 내지 7원 헤테로시클릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 완전 포화된(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다 "1 내지 20"과 같은 수 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 20개를 포함하여 20개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 수 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 발생도 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대표적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
알킬기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환체기(들)는 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 일치환된 및 이치환된 아미노기를 포함하여 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다. 치환체가 "임의로 치환된"이라고 기재되는 경우, 그 치환체는 상기 치환체 중 하나로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬기 치환과 관련하여 위에서 개시된 동일한 기들로부터 선택될 수 있다. 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 발생을 포함한다. 알케닐기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 알케닐일 수 있다. 알케닐기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알케닐일 수 있다. 화합물의 알케닐기는 "C2-4 알케닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알케닐"은 알케닐 사슬에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알케닐 사슬은 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 부타-1,3-디에닐, 부타-1,2-디에닐, 및 부타-1,2-디엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대표적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬기 치환과 관련하여 위에 개시된 동일한 기들로부터 선택될 수 있다. 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 수 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 발생도 포함한다. 알키닐기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 알키닐일 수 있다. 알키닐기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알키닐일 수 있다. 화합물의 알키닐기는 "C2-4 알키닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알키닐"은 알키닐 사슬에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알키닐 사슬은 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일, 및 2-부티닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대표적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"은 사슬 골격에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로알킬"의 발생을 포함한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 화합물의 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 부가적으로, 사슬의 골격에 1개 이상의 헤테로원자가 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 가지는 카르보시클릭(모두 탄소) 고리 또는 2개 이상의 융합된 고리(2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리)를 지칭한다. 아릴기의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 일치환된 및 이치환된 아미노기를 포함해서 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)인 치환체기(들)에 의해 대체된다. 치환될 때, 아릴기 상의 치환체는 아릴기에 융합된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 헤테로시클릴을 포함하는 비방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 가지는 고리 시스템)의 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 1개 또는 2개 또는 그 초과의 융합된 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 일치환된 및 이치환된 아미노기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)인 치환체기(들)에 의해 대체된다. 치환될 때, 헤테로아릴기 상의 치환체는 아릴기에 융합된, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 헤테로시클릴을 포함하는 비방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬의 알킬렌 및 아릴기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 예는 벤질, 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴기이다. 헤테로아르알킬의 알킬렌 및 헤테로아릴기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 및 그의 치환된 뿐만 아니라 벤조-융합된 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬렌"은 2개의 부착점을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 탄소 및 수소만을 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 완전 포화 디라디칼 화학기(즉, 알칸디일)를 지칭한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 수 범위가 지정되지 않은 용어 알킬렌의 발생도 포함한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 알킬렌일 수 있다. 알킬렌기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬렌일 수 있다. 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1,2-디메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐렌"은 탄소 및 수소만을 함유하고 2개의 부착점을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 디라디칼 화학기를 지칭한다. 알케닐렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수 범위가 지정되지 않은 용어 알케닐렌의 발생도 포함한다. 알케닐렌기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 알케닐렌일 수 있다. 알케닐렌기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알케닐렌일 수 있다. 알케닐렌기는 "C2-4 알케닐렌" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알케닐렌"은 알케닐렌 사슬에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알케닐렌 사슬은 에테닐렌, 에텐-1,1-디일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-디일, 프로프-2-엔-1,1-디일, 1-메틸-에테닐렌, 부트-1-에닐렌, 부트-2-에닐렌, 부트-1,3-디에닐렌, 부텐-1,1-디일, 부트-1,3-디엔-1,1-디일, 부트-2-엔-1,1-디일, 부트-3-엔-1,1-디일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-디일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-디일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-디메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-디일, 및 2,2-디메틸-에텐-1,1-디일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬리덴"은 또 다른 기의 하나의 탄소에 부착되어 이중 결합을 형성하는 2가 기, 예컨대 =CR'R''를 지칭하며, 알킬리덴기는 메틸리덴(=CH2) 및 에틸리덴(=CHCH3)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "아릴알킬리덴"은 R' 및 R'' 중 하나가 아릴기인 알킬리덴기를 지칭한다. 알킬리덴기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 R이 위에서 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -OR, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아목시, tert-아목시 등을 지칭한다. 알콕시는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 R이 위에서 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -SR, 예를 들어 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, n-프로필메르캅토, 1-메틸에틸메르캅토(이소프로필메르캅토), n-부틸메르캅토, 이소-부틸메르캅토, sec-부틸메르캅토, tert-부틸메르캅토 등을 지칭한다. 알킬티오는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 각각 RO- 및 RS-를 나타내며, 여기서 R은 아릴이고, 예컨대 페닐이지만 이에 제한되지 않는다. 아릴옥실 및 아릴티오 둘 모두는 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로시클릴이다. 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 완전히 포화된(이중 결합이 없는) 모노- 또는 멀티-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합된, 브릿징된 또는 스피로 연결된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 시클로알킬기는 C3 내지 C10의 범위일 수 있고, 다른 실시양태에서, 그것은 C3 내지 C6의 범위일 수 있다. 시클로알킬기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬일 수 있거나, 또는 달리 지시되지 않는 한 알킬기의 치환과 관련하여 위에 나타낸 것들로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알킬기 상의 치환체는 시클로알킬기에 융합된, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클로알킬기를 지칭하지만, 하나 초과의 이중 결합이 있는 경우, 그것들은 고리에서 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본원에서 정의된 바와 같은 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합된, 브릿징된 또는 스피로 연결된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알케닐기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬일 수 있거나 또는 달리 나타내지 않는 한 알킬기 치환과 관련하여 위에서 개시된 기들로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알케닐기 상의 치환체는 시클로알케닐기에 융합된, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알키닐"은 고리에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬기를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합된, 브릿징된 또는 스피로 연결된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 시클로알키닐기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬일 수 있거나 또는 달리 나타내지 않는 한 알킬기 치환과 관련하여 위에서 개시된 기들로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알키닐기 상의 치환체는 시클로알키닐기에 융합된, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3 내지 18원 고리를 지칭한다. "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭, 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 이들은 융합된, 브릿징된 또는 스피로 연결된 방식으로 함께 결합될 수 있고; "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"의 질소, 탄소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소는 임의로 4차화될 수 있고; 고리들은 또한 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 단, 그들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 형성하지 않는다. 헤테로알리시클릴기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 및 일치환된 및 이치환된 아미노기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기일 수 있다. 이러한 "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 피페리디닐 N-옥사이드, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드 및 티아모르폴리닐 설폰을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치환될 때, 헤테로알리시클릴기 상의 치환체는 헤테로알리시클릴기에 융합된, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(시클로알케닐)알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 시클로알케닐기를 지칭한다. (시클로알케닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알케닐은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(시클로알키닐)알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 시클로알키닐기이다. (시클로알키닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알키닐은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "O-카르복시"는 "RC(=O)O-"기를 지칭하고, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. O-카르복시는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C-카르복시"는 "-C(=O)R"기를 지칭하고, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. C-카르복시는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "트리할로메탄설포닐"은 "X3CSO2"기를 지칭하고, 여기서 X는 할로겐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시아노"는 "-CN"기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시아네이토"는 "-OCN"를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이소시아네이토"는 "-NCO"기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "티오시아네이토"는 "-SCN" 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이소티오시아네이토"는 "-NCS" 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설피닐"은 "-S(=O)R"기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 바와 동일할 수 있다. 설피닐은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설포닐"은 "-SO2R"기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S-설폰아미도"는 "SO2NRARB"기를 지칭 하고, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. S-설폰아미도는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N-설폰아미도"는 "-SO2N(RA)(RB)"기를 지칭하며, 여기서 R, RA 및 RB는 O-카르복시에 대해 정의된 바와 동일할 수 있다. 설포닐은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "트리할로메탄설폰아미도"는 "X3CSO2N(R)-"기를 지칭하며, X는 할로겐이고, R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 트리할로메탄설폰아미도는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "O-카르바밀"은 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. O-카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N-카르바밀"은 "ROC(=O)NRA-"기를 지칭하고, 여기서 R 및 RA는 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. N-카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "O-티오카르바밀"은 "-OC(=S)-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. O-티오카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N-티오카르바밀"은 "ROC(=S)NRA-"기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. N-티오카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C-아미도"는 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. C-아미도는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N-아미도"는 "RC(=O)NRA"기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. N -아미도는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 "-NRARB"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카르보시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 알킬렌기를 통해 연결된 아미노기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 아미노알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아미노기를 지칭한다. 저급 아미노알킬은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알콕시알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 연결된 알콕시기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아세틸"은 -C(=O)CH3 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "트리할로메탄설포닐"은 X3CS(=O)2-기를 지칭하며, 여기서 X는 할로겐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "O-카르바밀"은 -OC(=O)-NR을 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. O-카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N-카르바밀"은 ROC(=O)NH-기를 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. N-카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "O-티오카르바밀"은 -OC(=S)-NR을 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N-티오카르바밀"은 ROC(=S)NH-기를 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 원소 주기율표의 7열의 방사성 안정한 원자 중 임의의 하나, 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카르보시클릴"은 고리 시스템 골격에 탄소 원자만을 함유하는 비방향족 시클릭 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 카르보시클릴이 고리 시스템일 때, 2개 이상의 고리가 융합된, 브릿징된 또는 스피로 연결된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 카르보시클릴은 임의의 포화도를 가질 수 있고, 단, 고리 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이 아니다. 따라서, 카르보시클릴은 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다. 카르보시클릴기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수 범위가 지정되지 않은 "카르보시클릴"이라는 용어의 발생도 포함한다. 카르보시클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 카르보시클릴일 수 있다. 카르보시클릴기는 "C3-6 카르보시클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 카르보시클릴 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,3-디히드로-인덴, 바이시클[2.2.2]옥타닐, 아다만틸 및 스피로[4.4]노나닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(시클로알킬)알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 시클로알킬기를 지칭한다. (시클로알킬)알킬의 알킬렌 및 시클로알킬은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필이소프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 완전히 포화된 카르보시클릴 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 카르보시클릴 고리 또는 고리 시스템을 의미하며, 여기서 고리 시스템의 고리는 방향족이 아니다. 예는 시클로헥세닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 및 8원 또는 그 초과의 고리를 지칭하고, 여기서 1 내지 3개의 헤테로원자와 함께 탄소 원자가 상기 고리를 구성한다. 헤테로시클릴은 1개 이상의 불포화 결합을 하지만 방향족 파이-전자 시스템이 생기지 않는 방식으로 임의로 함유할 수 있다. 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된다.
헤테로시클릴은 1개 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있어서, 그 정의가 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드, 시클릭 카르바메이트 등을 포함하도록 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로시클릴"은 고리 골격에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 시클릭 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로시클릴은 융합된, 브릿징된 또는 스피로 연결된 방식으로 함께 결합될 수 있다. 헤테로시클릴은 임의의 포화도를 가질 수 있고, 단, 고리 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아니다. 헤테로원자(들)는 고리 시스템에서 비방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 헤테로시클릴기는 3 내지 20개의 고리 구성원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함해서 고리 골격을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로시클릴"의 발생도 포함한다. 헤테로시클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리 구성원을 가지는 중간 크기의 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 "3-6원 헤테로시클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 바람직한 6원 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중 1개 내지 3개로부터 선택되고, 바람직한 5원 모노시클릭 헤테로시클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로시클릴 고리의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티이닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올릴, 1,3-디티올라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티올라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라히드로퀴놀린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(헤테로시클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로시클릴기를 지칭한다. 예는 이미다졸리닐메틸 및 인돌리닐에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "단리된"은 본 발명의 화합물이 보통 그의 자연 상태에서 회합되는 다른 유사하지 않은 화합물이 없고. 이렇게 해서 본 발명의 화합물이 중량 기준으로 주어진 샘플의 질량의 적어도 0.5%, 1%, 5%, 10% 또는 20%, 가장 바람직하게는 적어도 50% 또는 75%를 포함한다는 것을 지칭한다.
치환된 기는 비치환된 모 기에 기초하거나 또는 그로부터 유래되고, 여기에서 1개 이상의 수소 원자가 또 다른 원자 또는 기로 교체된다. 달리 나타내지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카르보시클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1 -C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), C3-C7-카르보시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로시클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로시클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환됨), 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에테르), 아릴옥시, 설프히드릴(메르캅토), 할로(C1-C6)알킬(예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예를 들어, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 기가 "임의로 치환된"이라고 기재되는 곳에서는 어디에서든, 그 기는 상기 치환체로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치환된 기는 C1-C4 알킬, 아미노, 히드록시 및 할로겐으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환된다.
일부 라디칼 명명 규칙이 문맥에 의존해서 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 치환체가 분자의 나머지 부분과 2개의 부착점을 필요로 하는 경우, 치환체는 디-라디칼이라고 이해한다. 예를 들어, 2 개의 부착점을 필요로 하는 알킬로 확인된 치환체는 디-라디칼 예컨대 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 디-라디칼 예컨대 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"임을 분명히 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 치환체가 "임의로 치환된" 것으로 간주될 때, 치환체"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 일치환된 및 이치환된 아미노기를 포함한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있는 기임을 의도한다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 관련 분야의 기술을 가진 자에게 공지되어 있고, 참고문헌 예컨대 상기 Greene 및 Wuts에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "작용제" 또는 "시험 작용제"는 임의의 물질, 분자, 요소, 화합물, 실체, 또는 그의 조합을 포함한다. 그것은 예를 들어 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 또는 모방체, 작은 유기 분자, 다당류, 폴리뉴클레오티드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그것은 천연 생성물, 합성 화합물, 또는 화학적 화합물, 또는 둘 이상의 물질의 조합일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "작용제", "물질" 및 "화합물"은 본원에서 호환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유사체"는 참조 분자와 구조적으로 닮지만 참조 분자의 특정 치환체를 대체 치환체로 대체함으로써 표적화된 및 제어된 방식으로 변형된 분자를 지칭한다. 참조 분자와 비교하여, 관련 분야의 숙련된 자는 유사체가 동일한, 유사한, 또는 개선된 유용성을 나타낼 것이라고 예상할 것이다. 개선된 특성(예컨대 표적 분자에 대한 더 높은 결합 친화도)을 가지는 공지된 화합물의 변이체를 확인하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝은 제약 화학에서 잘 알려진 접근법이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포유류"은 그의 통상적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서 그것은 진원류(침팬지, 유인원, 원숭이) 및 인간, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트 및 마우스를 포함한 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 또한 많은 다른 종도 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "미생물 감염"은 유기체가 척추동물이든, 무척추동물이든, 어류이든, 식물이든, 조류이든 또는 포유류이든 병원성 미생물에 의한 숙주 유기체의 침입을 지칭한다. 이것은 포유류 또는 다른 유기체의 신체 내에 또는 신체 상에 정상적으로 존재하는 미생물의 과도한 성장을 포함한다. 더 일반적으로, 미생물 감염은 미생물 집단(들)의 존재가 숙주 포유류에 손상을 주는 임의의 상황일 수 있다. 따라서, 포유류는 포유류의 신체 내에 또는 신체 상에 과도한 수의 미생물 군집이 존재할 때 또는 미생물 군집(들)의 존재 효과가 포유류의 세포 또는 다른 조직에 손상을 줄 때 미생물 감염을 "앓는"다. 구체적으로, 이 설명은 세균 감염에 적용된다. 바람직한 실시양태의 화합물은 또한 세포 배양물 또는 다른 배지, 또는 무생물 표면 또는 물체의 미생물 성장 또는 오염을 치료하는 데 유용하며, 청구범위에서 명시적으로 그렇게 명시된 경우를 제외하고는, 본원의 어떠한 것도 바람직한 실시양태를 고등 유기체의 치료에만 제한하지는 않아야 한다는 점에 유의한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 담체" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연 작용제 등을 포함한다. 제약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 부가적으로, 관련 분야에서 흔히 사용되는 것과 같은 다양한 어주번트(adjuvant)가 포함될 수 있다. 제약 조성물에 다양한 성분을 포함하는 것에 대한 고려 사항은 예를 들어 Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에서 기재되고, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 포유류, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 조류, 예를 들어 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하거나, 또는 그의 발현 가능성을 감소시키는 데 유효한 치료제의 양을 지칭하며, 질환 또는 병태의 치유를 포함한다. "치유"는 질환 또는 병태의 증상이 제거되는 것을 의미하지만; 치유가 얻어진 후에도 일부 장기적 또는 영구적 효과(예컨대 광범위한 조직 손상)가 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 목적을 위한 제약 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 질환 또는 병태의 증상을 나타내지 않지만 특정 질환 또는 병태에 걸린, 또는 그렇지 않으면, 특정 질환 또는 병태의 위험이 있는, 대상체를 치료하는 것을 지칭하고, 그에 의해서 치료는 환자가 질환 또는 병태를 발전시킬 가능성을 감소시킨다. 용어 "치료적 치료"는 대상체에게 치료를 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 가지는 경우, 그러면 원자가는 수소 및/또는 중수소로 채워져야 한다는 것을 이해해야 한다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소로, 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 또 다른 수단에 의해 표지화될 수 있다는 것을 이해한다. 동위원소 예컨대 중수소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 일부 치료적 이점, 예컨대 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 명시적으로 개시될 수 있거나 또는 화합물에 존재하는 것으로 이해할 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(경수소), 수소-2(중수소) 및 수소-3(삼중수소)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥이 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 참조 수량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 비해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 다른 수량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 지칭한다. 값 앞에 용어 약이 선행할 때, 구성요소가 그 값으로 엄격하게 제한되는 것을 의도하지 않고, 그 값과 다른 양을 포함하는 것을 의도한다.
화합물
일부 실시양태는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00083
일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 본원에 기재된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 또는 화학식 (Id)로 나타낸다:
Figure pct00084
Figure pct00085
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 또는 화학식 (Id)는 본원에 기재된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
이다.
화학식 (I) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰 아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, O-아릴, O-헤테로아릴, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 O-피리미디닐이 아니다. 일부 실시양태에서, R1은 에테르-연결된 피리미딜이 아니다.
화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, R2는 L이다. 일부 추가적 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R5는 H, 중수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5'은 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R5'은 H, 중수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R6는 H, 중수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00090
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, X는 CH2 또는 -O-이다. 일부 추가적 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2로부터 선택될 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2-Z3로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S =O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z2는 수소, 중수소, 할로, -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2 CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NHCH2CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH, 또는 -CH2CN이다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, Z2는 -CH2-이고, Z2는 -NR5R5'이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z3는 수소, 중수소, 할로, -COH, -CO2H, -NO2, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -(CO)NH2, -(CO)NR5R5', -SO2-NH2, -R5CH3, -R5-COH, -R5CO2H, -R5NH2, -R5NH(COH), -R5(CO)NH2, -R5 NH-SO2H, -R5SO2-NH2, -CH2R5, -OR5, -SO2R5-, -CO2R5, -NHR5, -NH(CO)R5, -(CO)NHR5, -NH-SO2R5, -SO2-NHR5, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C4 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택될 수 있다.
화학식 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다.
화학식 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, X1은 -CH, B, N, 또는 PO4로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, X1은 -CO2-, N, 또는 -SO2-이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, R9은 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CH, 또는 -CH2CN이다.
화학식 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10은 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CH, 또는 -CH2CN이다.
일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00093
이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00094
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00095
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00096
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00097
이다. 일부 실시양태에서, Z2는
Figure pct00098
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00099
이다.
일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 수소이다. 일부 실시양태에서, Z1 은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는
Figure pct00100
이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 CH2, NH 또는 O이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 개시된 화학식, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc) 또는 화학식 (IId)의 화합물이지만, 다음 화합물을 제외한다:
Figure pct00101
Figure pct00102
및
Figure pct00103
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 개시된 화학식, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 또는 화학식 (IId)의 화합물이지만 R2가 C1 내지 C6 알킬인 것을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 개시된 화학식, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 또는 화학식 (IId)의 화합물이지만 R2가 메틸인 것을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 개시된 화학식, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 또는 화학식 (IId)의 화합물이지만 R2 가 에틸인 것을 제외한다.
일부 실시양태는 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00104
일부 실시양태에서, 화학식 (II)는 본원에 기재된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)는 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc)로 나타낸다:
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
일부 실시양태에서, 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId)는 본원에 기재된 바와 같은 제약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
화학식 (II)의 일부 실시양태에서, QA, QB, QC는 독립적으로 C 또는 N이다.
화학식 (II) 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, O-아릴, O-헤테로아릴, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 O-피리미디닐이 아니다. 일부 실시양태에서, R1은 에테르-연결된 피리미딜이 아니다.
화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, R2는 L이다. 일부 추가적 실시양태에서, R2는 -CH3이다.
화학식 (II), (IIa) 또는 (IId)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로부터 선택될 수 있다.
화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 H, 중수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다.
화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5'은 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 H, 중수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다.
화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R6는 H, 중수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
, 또는
Figure pct00111
이다. 일부 추가적 실시양태에서, X는 CH2 또는 -O-이다. 일부 추가적 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -Z1-Z2이다. 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물의 일부 실시양태에서 -Z1-Z2-Z3.
화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2 -NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=OR5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이다. 일부 추가적 실시양태에서, Z1은 -CH2-이다.
화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z2는 할로, -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2 -, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5 S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH, 또는 -CH2CN이다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 -NR5R5이다. 일부 실시양태에서, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C7 헤테로시클릴이다.
화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z3는 수소, 할로, -COH, -CO2H, -NO2, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -(CO)NH2, -(CO)NR5R5, -SO2-NH2, -R5CH3, -R5-COH, -R5CO2H, -R5NH2, -R5NH(COH), -R5(CO)NH2, -R5NH-SO2H, -R5SO2-NH2, -CH2R5, -OR5, -SO2R5-, -CO2R5, -NHR5, -NH(CO)R5, -(CO)NHR5, -NH-SO2R5, -SO2-NHR5, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C4 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 수소이다. 일부 실시양태에서, Z1 은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00112
이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00113
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은 임의로 치환된
Figure pct00114
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은 임의로 치환된
Figure pct00115
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00116
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00117
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00118
이다. 일부 실시양태에서, Z2는
Figure pct00119
이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴은
Figure pct00120
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L이다. 일부 추가적 실시양태에서, R7은 할로, H 또는 CH3로부터 선택된다.
화학식 (IIa)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8은 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 추가적 실시양태에서, R8은 할로, H, 중수소 또는 CH3로부터 선택된다.
화학식 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, X1은 -CH, -CO2-, N, 또는 -SO2-로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, X1은 -CO2-, N, 또는 -SO2-이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, R9은 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CH, 또는 -CH2CN이다.
화학식 (Id)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10은 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택될 수 있다. 일부 추가적 실시양태에서, Z2는 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CH, 또는 -CH2CN이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 CH2, NH 또는 O이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 CH2 또는 O이다.
화학식 (II), (IIa) 또는 (IId)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 C 또는 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)는
Figure pct00121
을 제외한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)는 R2가 CH3인 것을 제외한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물의 일부 실시양태에서, 표 A의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
[표 A]
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
일부 실시양태에서, 제약학적으로 허용되는 염은 알칼라인 금속 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리 토금속 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약학적으로 허용되는 염은 암모늄 염일 수 있다.
합성
본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 관련 분야의 숙련된 자에게 알려진 것들을 포함하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본원에 나타낸 및 기재된 경로는 단지 예시일 뿐이며, 어떠한 방식으로든 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고 그렇게 해석되어서도 안된다. 관련 분야의 숙련된 자는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있을 것이고, 본원의 개시물에 기초하여 대안적 경로를 고안할 수 있을 것이며; 이러한 모든 변형 및 대안적 경로는 청구범위의 범위 내이다. 방법의 예는 아래의 실시예에 기재되어 있다.
제조 방법
본원에 개시된 화합물은 아래에 기재된 방법에 의해, 또는 이들 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 방법론을 변형하는 방법은 무엇보다도 온도, 용매, 시약 등을 포함하며, 관련 분야의 숙련된 자에게 자명할 것이다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요할 수 있고/거나 바람직할 수 있다. 이것은 Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973) 및 Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있고, 이들 문헌은 둘 모두 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 보호기는 관련 분야에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 응용가능한 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환은 관련 분야에 알려져 있고, 예를 들어 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989 또는 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, 1995에 기재된 것들을 포함하고, 이들 문헌은 둘 모두 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에 개시된 화합물의 제조 방법이 입체이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성질체는 분취용 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나 또는 개별 거울상이성질체가 입체선택적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 표준 기술에 의해, 예컨대 광학 활성 산, 예컨대 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-1-타르타르산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 형성 후 분별결정 및 유리 염기의 재생에 의해 그들의 구성요소 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 키랄 보조제를 사용하여 부분입체이성질체 유도체 예컨대 에스테르, 아미드 또는 케탈 형성 후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제 제거에 의해 분할될 수 있다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 생리학적으로 허용되는 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활화제, 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 조제, 또는 그의 조합; 및 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 치료적 용도를 위한 허용되는 담체 또는 희석제는 제약 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)에 기재되어 있으며, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 방부제, 안정화제, 염료, 감미제, 향료, 풍미제 등이 제약 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 벤조산나트륨, 아스코르브산, 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 방부제로 첨가될 수 있다. 부가적으로, 항산화제 및 현탁제가 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 알콜, 에스테르, 황산화 지방족 알콜 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있고; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정화된 셀룰로스, 만니톨, 경질 무수 규산염, 알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 탄산칼슘, 소듐 산 카르보네이트(sodium acid carbonate), 인산수소칼슘, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스 등이 부형제로 사용될 수 있고; 스테아르산마그네슘, 활석, 경화유 등이 평활화제로 사용될 수 있고; 코코넛 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 땅콩 오일, 대두는 현탁제 또는 윤활제로 사용될 수 있고; 탄수화물 예컨대 셀룰로스 또는 당의 유도체로서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐의 유도체로서 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로 사용될 수 있고; 가소제 예컨대 에스테르 프탈레이트 등이 현탁제로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 본원에 개시된 화합물과 다른 화학적 성분 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 한다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 관련 분야에 존재한다. 제약 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하기 때문에 흔히 이용되는 담체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "희석제"는 관심 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는, 물에 희석되는 화학적 화합물을 지칭한다. 완충 용액에 용해된 염이 관련 분야에서 희석제로 이용된다. 흔히 사용되는 완충 용액 중 하나는 포스페이트 완충 식염수이며, 그 이유는 그것이 인간 혈액의 염류 조건을 모방하기 때문이다. 완충제 염이 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변경하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생리학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는 제약 조성물에 첨가되어 조성물에 비제한적으로 벌크, 점조도, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본원에 기재된 화합물 각각에 대해, 및 본원에 기재된 화합물의 각 속 또는 아속에 대해, 또한 화합물 단독 또는 화합물과 그 속 또는 아속의 다른 화합물, 또는 본원에 기재된 대안적 화합물, 또는 하나 이상의 대안적 제약학적 활성 화합물의 혼합물, 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물이 기재된다. 본원에 기재된 제약 조성물은 그 자체로, 또는 그것이 조합 요법에서와 같이 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합과 혼합된 제약 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 관련 분야의 숙련된 자에게 알려져 있다.
본원에 개시된 제약 조성물은 그 자체가 알려진 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 방법에 의해 제조될 수 있다. 부가적으로, 활성 성분은 의도된 목적을 달성하는 데 유효한 양으로 함유된다. 본원에 개시된 제약학적 조합에 사용되는 많은 화합물은 제약학적으로 상용성이 있는 반대 이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 그 자체로, 또는 그것이 조합 요법에서와 같이 다른 활성 성분, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 제약 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제제화 및 투여 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 찾을 수 있다.
적합한 투여 경로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 국소 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사 뿐만 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 미리 결정된 속도로 연장된 및/또는 시한적, 펄스화 투여를 위해 데포 주사, 삼투 펌프, 환제, 경피(전기수송 포함) 패치 등을 포함하는 지속 또는 제어 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 레비게이팅, 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 용도를 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약학적으로 사용될 수 있는 조제물로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제가 적합하게 및 관련 분야에서 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀전으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루타민산나트륨, 시스테인 히드로클로라이드 등이다. 부가적으로, 원하는 경우, 주사용 제약 조성물은 미량의 무독성 보조제 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 생리학적으로 상용성이 있는 완충제는 Hanks 용액, Ringer 용액 또는 생리 식염수 완충제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 원하는 경우, 흡수 증진 조제물(예를 들어 리포솜)이 사용될 수 있다.
경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적당한 침투제가 제제에 사용될 수 있다.
예를 들어 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위한 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적당한 유성(oily) 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참깨 오일, 또는 다른 유기 오일 예컨대 대두, 그레이프프루트 또는 아몬드 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무발열물질 물과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물을 관련 분야에 잘 알려진 제약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 제약 조제물은 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로, 결과적으로 얻은 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 조제물, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 원하는 경우, 붕해제 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이 용액은 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 라커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 이 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이 용액은 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 라커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 조제물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있거나 또는 현탁될 수 있다. 부가적으로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여형이어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션(presentation) 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴 캡슐 및 카트리지가 화합물 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
추가로, 안내, 비내, 및 귀내 전달을 포함하는 용도를 위한 제약 분야에 잘 알려진 다양한 제약 조성물이 본원에 개시된다. 이들 용도를 위한 적합한 침투제는 관련 분야에 일반적으로 알려져 있다. 안내 전달을 위한 제약 조성물은 수용성 형태, 예컨대 안점적제 또는 젤란 검(Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001)) 또는 히드로겔(Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996)) 중의 활성 화합물의 수성 안과 용액; 안과 연고; 안과 현탁액, 예컨대 액체 담체 매질에 현탁된 미립자, 약물 함유 작은 중합체 입자(Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45(1994)), 지용성 제제(Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58(1989)), 및 미소구체(Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6(1999)); 및 안구 삽입물을 포함한다. 위에서 언급된 모든 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 이러한 적합한 제약 제제는 가장 흔하게는 및 바람직하게는 안정성 및 편안함을 위해 멸균성, 등장성 및 완충되도록 제제화된다. 비내 전달을 위한 제약 조성물은 또한 정상적인 모양체 작용의 유지를 보장하기 위해 종종 많은 면에서 비강 분비물을 시뮬레이션하도록 제조되는 점적제 및 스프레이를 포함할 수 있다. 본원에 전체가 참고로 포함되고 관련 분야의 숙련된 자에게 잘 알려져 있는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)에 개시된 바와 같이, 적합한 제제는 가장 흔히 및 바람직하게는 등장성이고 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약간 완충되고, 가장 흔히 및 바람직하게는 항미생물성 방부제 및 적당한 약물 안정화제를 포함한다. 귀내 전달을 위한 제약 제제는 귀에 국소적으로 가하기 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 귀 제제를 위한 흔한 용매는 글리세린 및 물을 포함한다.
화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌약 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌약 또는 정체 관장 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
앞에서 기재된 제제 외에도, 본 화합물은 또한 데포 조제물로도 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
소수성 화합물의 경우, 적합한 제약학적 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 흔한 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템이고, 이것은 무수 에탄올로 부피를 채운 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 Polysorbate 80™ 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 상당히 다양할 수 있다. 게다가, 공용매 성분의 정체성은 다양할 수 있다: 예를 들어 POLYSORBATE 80™ 대신 다른 저독성 비극성 계면활성제를 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 다양할 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대신할 수 있다.
대안적으로, 소수성 제약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포솜 및 에멀전은 소수성 약물용 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 일부 유기 용매 예컨대 디메틸설폭사이드도 또한 이용될 수 있지만, 보통은 더 큰 독성이라는 대가를 치른다. 부가적으로, 화합물은 지속 방출 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속 방출 물질이 확립되었고, 관련 분야의 숙련된 자에게 잘 알려져 있다. 지속 방출 캡슐은 그의 화학적 성질에 의존하여 화합물을 수 주 내지 최대 100일 초과 동안 방출할 수 있다. 치료적 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 의존하여, 단백질 안정화를 위한 부가적 전략이 이용될 수 있다.
세포내 투여되도록 의도된 작용제는 관련 분야의 통상의 기술을 가지는 자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 작용제는 리포솜으로 캡슐화될 수 있다. 리포솜 형성시 수용액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부에 혼입된다. 리포솜 내용물은 외부 미세 환경으로부터 보호될 뿐만 아니라 리포솜이 세포막과 융합되기 때문에 세포 세포질 안으로 효율적으로 전달된다. 리포솜은 조직 특이적 항체로 코팅될 수 있다. 리포솜은 원하는 기관으로 표적화되어 그 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 대안적으로, 작은 소수성 유기 분자는 직접적으로 세포내 투여될 수 있다.
부가적 치료제 또는 진단제가 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제약 조성물은 다른 치료제 또는 진단제를 함유하는 다른 조성물과 조합될 수 있다.
비경구 제약 조성물
주사(피하, 정맥내 등)에 의한 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 바람직한 실시양태의 화합물의 수용성 염/가용성 물질 그 자체/가용화된 복합체 0.1 mg 내지 120 mg을 멸균수에 용해하고, 그 다음에 10 μL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 혼합물은 주사에 의한 투여에 적합한 투여 단위 형태로 혼입된다.
주사용 제약 조성물
주사용 제제를 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물, 2.0 mL의 아세트산나트륨 완충제 용액(0.4M), HCl(1N) 또는 NaOH(1M)(적절한 pH가 되게 하는 양), 물(증류됨, 멸균)(20 mL가 되게 하는 양)을 혼합한다. 물을 제외한 상기 성분을 모두 합하고, 필요한 경우에 필요하다면 약하게 가열하면서, 교반한다. 그 다음에 충분한 양의 물을 첨가한다.
경구용 제약 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 120 mg의 한 실시양태의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하거나, 또는 0.1 mg 내지 120 mg의 화합물을 적합한 희석제 예컨대 미세결정질 셀룰로스 등, 붕해제 예컨대 크로스카라멜로스 나트륨과 더불어 결합제 용액, 예컨대 전분 용액으로 과립화하고, 결과적으로 얻은 혼합물을 건조시키고, 윤활제를 첨가하고, 경구 투여에 적합한 정제로 압축한다.
설하 (경질 로젠지) 제약 조성물
협측 전달용 제약 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 120 mg의 바람직한 실시양태의 화합물을 420 mg의 분말화된 당/만니톨/자일리톨 또는 시스템에 음의 용해열을 제공하는 당, 1.6 mL의 아주 달지 않은 옥수수 시럽, 2.4 mL의 증류수, 및 0.42 mL의 민트 추출물 또는 다른 향료와 혼합한다. 혼합물을 블렌딩하고, 주형에 부어 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성한다.
신속 붕해 설하정
48.5 중량%의 바람직한 실시양태의 화합물, 20 중량%의 미세결정질 셀룰로스(KG-802), 24.5 중량%의 만니톨 또는 변성 덱스트로스 또는 입 안에서 더 신속하게 압축 정제를 용해하는 것을 돕는 조합, 5 중량%의 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스(50μm), 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합함으로써 신속 붕해 설하정을 제조한다. 정제를 직접 압축에 의해 제조한다(AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):E41). 압축 정제의 총 중량을 150 mg으로 유지한다. 제제는 바람직한 실시양태의 화합물의 양과 미세결정질 셀룰로스(MCC) 및 만니톨/변성 덱스트로스 또는 조합의 총량, 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스(L-HPC) 양의 2/3를 3차원 수동 혼합기(Inversina, Bioengineering AG, Switzerland)를 사용하여 4.5 min 동안 혼합함으로써 제조한다. 스테아르산마그네슘(MS) 전부 및 L-HPC 양의 나머지 1/3을 혼합 종료 30초 전에 첨가한다.
흡입용 제약 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 실시양태의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 유닛, 예컨대 네뷸라이저에 혼입한다.
네뷸라이저 현탁액 제약 조성물
또 다른 실시양태에서, 바람직한 실시양태의 화합물(0.1 mg 내지 100 mg)을 멸균수 (100 mL)에 현탁하고; Span 85(1g)를 첨가한 후 덱스트로스(5.5 g) 및 아스코르브산(10 mg)을 첨가한다. 염화벤잘코늄(3 mL의 1:750 수용액)를 첨가하고, 포스페이트 완충제로 pH를 7로 조정한다. 현탁액을 멸균 네뷸라이저에 포장한다.
경피 패치 제약 조성물
경피 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 실시양태의 화합물을 단일 접착면을 갖는 패치 내에 임베딩(embedding)되거나 또는 그 패치 상에 침착시킨다. 그 다음에, 결과적으로 얻은 패치를 경피 투여를 위해 접착면을 통해 피부에 부착한다.
국소 겔 제약 조성물
제약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 실시양태의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알콜 USP와 혼합한다. 그 다음에 결과적으로 얻은 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브에 혼입한다.
안과 용액
제약학적 안과 용액 조성물을 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 실시양태의 화합물을 100 mL의 정제수 중 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 마이크로미터 필터를 사용하여 여과한다. 그 다음에 결과적으로 얻은 등장성 용액을 안과 투여에 적합한 안과 전달 유닛, 예컨대 안점적제 용기에 혼입한다.
비강 스프레이 용액
제약학적 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 실시양태의 화합물을 30 mL의 0.05 M 포스페이트 완충제 용액(pH 4.4)과 혼합한다. 용액을 각 적용에 대해 100μl의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여기에 넣는다.
치료 방법/용도
본원에 개시된 측면은 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염), 또는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상의 화합물)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
본원에서 그 밖의 곳에서 개시된 바와 같이, 일부 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 투여를 통해 질환 또는 병태, 예컨대 암을 치료하는 것에 관한 것이다. 대상체의 건강을 개선하기 위해 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 받을 필요가 있는 대상체는 화합물 또는 조성물로 제1 치료를 받기 전에 반드시 확인할 필요는 없다. 예를 들어, 대상체는 질환 또는 병태의 임의의 징후를 나타내기 전에 질환 또는 병태, 예컨대 암을 발달시킬 것으로 미리 결정될 수 있다. 대안적으로, 대상체는 (예를 들어, 일단 환자가 암과 관련된 또 다른 질환 또는 병태의 증상을 보이면) 그가 또는 그녀가 질환 또는 병태, 예컨대 암을 발달시킬 위험이 있든 그렇지 않든 예방적으로 치료를 받을 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 대상체가 조기 진단을 받은 후 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모든 대상체가 이러한 투여를 위한 후보는 아니고, 치료 대상체의 확인이 바람직할 수 있다. 환자 선택이 통상적으로 숙련된 의사의 기술 내에서 여러 인자에 좌우된다는 것을 이해한다. 따라서, 본원에 개시된 일부 실시양태는 대상체를 장명(longevity)을 증가시키거나 생존 시간을 증가시키거나 또는 수명을 증가시키기 위해 유효량의 적어도 하나의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것으로부터 이익을 얻을 수혜자임을 확인하는 것을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시물은 암의 치료, 방지 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염), 또는 본원에 기재된 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는 암의 치료, 방지 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 위암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병으로부터 선택될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 뇌암 또는 에이크-에노코르티컬(ach-enocortical) 암종이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 유방암이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 난소암이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 위암이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 신장암이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 골수성 백혈병이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 여포성 림프절이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 전-B 급성 백혈병이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 B-백혈병이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 중피종이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 소세포주 암이다.
일부 실시양태는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는 RAS 돌연변이를 가지는 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS 돌연변이와 연관되어 있다. 일부 실시양태는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는 RAS 돌연변이를 가지는 세포에서 세포 내에서의 세포자멸사를 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는 KRAS 돌연변이를 가지는 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 돌연변이와 연관되어 있다. 일부 실시양태는 화학식 (I), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는 KRAS 돌연변이를 가지는 세포에서 세포 내에서의 세포자멸사를 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는, NRAS 돌연변이를 가지는 세포의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS 돌연변이와 연관되어 있다. 일부 실시양태는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 투여하는 단계를 포함하는, RAS 돌연변이를 가지는 세포에서 세포 내에서의 세포자멸사를 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 코돈 12, 13, 59, 61 및/또는 146에 있다. 　일부 실시양태에서, KRAS 단백질의 돌연변이 형태는 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 가진다. 일부 실시양태에서, KRAS 단백질의 돌연변이 형태는 G12C, G12R, G12S, G12A, G12D, G12V, G13C, G13R, G13S, G13A, G13D, G13V, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R, Q61H, K117N, K117R, K117E, A146P, A146T 및 A146V로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 가진다.
일부 실시양태에서, 암은 MEK 단백질 키나제 억제제의 치료에 내성이 있다. 다른 실시양태에서, 암은 RAF 단백질 키나제 억제제의 치료에 내성이 있다. 또 다른 실시양태에서, 내성은 획득된 내성이다. 다른 실시양태에서, 내성은 원발 내성이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암은 항암제에 내성이 있다.
일부 측면에서, 본원에서는 치료적 유효량의 듀얼-RAF/MEK 단백질 키나제 억제제를 포함하는 암을 치료하기 위한 화합물 또는 제약 조성물 및 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 듀얼-RAF/MEK 단백질 키나제 억제제의 투여는 듀얼-RAF/MEK 단백질 키나제 억제제의 혈청 농도 시간 곡선 아래 면적(AUC)의 증가를 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 RAF 단백질 키나제 억제제의 치료에 내성이 있다. 추가적 실시양태에서, 암은 RAF 단백질 키나제 억제제에 내성이 있고, RAF 단백질 키나제 억제제는 A-RAF 억제제, B-RAF 억제제, 또는 C-RAF 억제제를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 암은 RAF 단백질 키나제 억제제에 내성이 있고, RAF 단백질 키나제 억제제는 B-RAF 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 내성이 있는 암은 췌장암, 흑색종, 결장암, 폐암 또는 위암이다. 추가적 실시양태에서, 내성이 있는 암은 췌장암이다. 부가적 실시양태에서, 내성이 있는 암은 위암이다. 대안적 실시양태에서, 항암제에 내성이 있는 암에 걸린 또는 걸린 것으로 의심되는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 듀얼-MEK/RAF 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 항암제에 내성이 있는 암에 걸린 또는 걸린 것으로 의심되는 환자의 치료에 대해 암 세포를 재감작시키기 위한 제약 조합물 및 방법이 제공된다.
본원에 개시된 일부 실시양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염), 또는 본원에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는 질환을 가지는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 다른 실시양태는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 전술한 것의 제약학적으로 허용되는 염), 또는 본원에 기재된 화합물 예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는 암 악액질에 걸린 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 실시양태는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 투여하는 것을 포함할 수 있는, 암 또는 암의 병태, 예컨대 암 악액질을 호전시키고/거나 치료하기 위한 의약 제조에 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에 기재된 여전히 다른 실시양태는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 암 또는 암의 병태, 예컨대 암 악액질을 호전시키고/거나 치료하는 데 사용될 수 있는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)에 관한 것이다.
본원에 개시된 일부 실시양태는 암성 세포를 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염), 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는 암을 호전시키고/거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 MEK의 억제제로서 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 ERK의 억제제로서 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 mitoSTAT3 억제제로 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 염증성 악액질 및 근육 소모를 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 단일 용량으로 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 다수 용량으로 1일 1회 초과 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 1일 3회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 1일 4회 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 비정상적인 세포 성장을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비정상적인 세포 성장은 포유류에서 발생한다. 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법은 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 비정상적인 세포 성장이 억제된다. 포유류에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법은 포유류에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb) (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 화합물의 양은 포유류에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 데 유효하다.
다른 측면에서, 본 발명은 암세포를 암세포를 분해하거나, 암세포의 성장을 억제하거나 또는 암세포를 사멸시키는 데 유효한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 암세포를 분해하거나, 암세포의 성장을 억제하거나 또는 암세포를 사멸시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 암세포는 뇌, 유방, 폐, 난소, 췌장, 위, 전립선, 신장 또는 결장직장암 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 세포는 분해된다. 일부 실시양태에서, 암 세포의 1%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 2%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 3%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 4%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 5%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 10%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 20%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 25%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 30%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 40%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 50%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 60%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 70%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 75%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 80%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 90%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 100%가 분해된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 본질적으로 모든 암세포가 분해된다.
일부 실시양태에서, 암세포는 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 1%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 2%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 3%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 4%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 5%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 1.0%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 20%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 25%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 30%가 사멸된다. 추가적 또는 = Page 70 부가적 실시양태에서, 암 세포의 40%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 50%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 60%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 70%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 75%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 80%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 90%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 100%가 사멸된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 본질적으로 모든 암세포가 사멸된다.
추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 1% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 2% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 3% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 4% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 5% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 10% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 20% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 25% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 30% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암세포의 성장이 약 40% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 50% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 60% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 70% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 75% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 80% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 90% 억제된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 암 세포의 성장이 약 100% 억제된다.
일부 실시양태에서, 종양의 크기는 치료적 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 1% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 2% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 3% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 4% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 5% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 10% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 20% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 25% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 30% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 40% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 50% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 60% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 70% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 75% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 80% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 85% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 90% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양의 크기가 적어도 95% 감소된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 종양이 근절된다. 일부 실시양태에서, 종양의 크기가 증가하지 않는다.
일부 실시양태에서, 종양 증식은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 1% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 2% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 3% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 4% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 5% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 10% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 20% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 25% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 30% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 40% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 50% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 70% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 75% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 75% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 80% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 90% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 적어도 95% 감소된다. 일부 실시양태에서, 종양 증식이 방지된다.
투여 방법
화합물 또는 제약 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비제한적 예는 무엇보다도 (a) 경구 경로를 통한 투여, 이 투여는 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 다른 이러한 형태의 투여를 포함함; (b) 비경구 경로, 예컨대 직장, 질, 요도내, 안내, 비내 또는 귀내를 통한 투여, 이 투여는 수성 현탁액, 유성 조제물 등으로서 또는 드립(drip), 스프레이, 좌약, 고약, 연고 등으로서의 투여를 포함함; (c) 주입 펌프 전달을 포함하여 주사를 통한 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피내, 안와내, 피막내, 척수내, 흉골내 투여 등; (d) 국지적, 예컨대 신장 또는 심장 부위에 직접 주사에 의한, 예를 들어 데포 (depot) 이식에 의한, 투여; 뿐만 아니라 (e) 국소 투여를 포함하고; 관련 분야의 기술을 가지는 자에 의해 본 발명의 화합물을 생체 조직과 접촉시키기에 적당하다고 간주되는 것들이다.
투여에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하는 데 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 용량으로서 요구되는 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 인간을 포함하여 치료되는 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 의존할 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 맞출 수 있지만, 체중, 식이, 병용 의약품 및 의료 분야의 숙련된 자가 인식할 다른 인자와 같은 인자에 의존할 것이다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 방지하거나, 완화하거나 또는 호전시키거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장하는 데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시물에 비추어 관련 분야의 숙련된 자의 능력 내에 있다.
관련 분야의 숙련된 자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중 및 치료되는 포유류 종, 이용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 의존해서 달라질 것이다. 유효한 투여량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준의 결정은 일상적인 약리학적 방법을 사용하여 관련 분야의 숙련된 자에 의해 달성될 수 있다. 대표적으로, 생성물의 인간 임상 응용은 더 낮은 투여량 수준에서 시작하여 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준을 증가시킨다. 대안적으로, 확립된 약리학적 방법을 사용하여 본 방법에 의해 확인된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립하기 위해서 허용되는 시험관내 연구를 사용할 수 있다.
비인간 동물 연구에서, 잠재적인 생성물의 응용은 더 높은 투여량 수준에서 시작되고, 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 또는 부작용이 사라질 때까지 투여량을 감소시킨다. 투여량은 원하는 효과 및 치료적 적응증에 의존하여 광범위할 수 있다. 대표적으로, 투여량은 약 10 마이크로그램/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 100 마이크로그램/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 관련 분야의 기술을 가지는 자에 의해 이해되는 바와 같이 환자의 표면적에 기초하고 그것으로 계산될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 병태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다 (예를 들어, Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"를 참조하고, 특히 Ch. 1, p. 1를 참조하고, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다). 대표적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 약 0.5 내지 1000 mg/kg 환자 체중일 수 있다. 투여는 환자가 필요로 하는 바에 따라 1회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어지는 연이어 2회 이상 투여일 수 있다. 화합물의 인간 투여량이 적어도 일부 병태에 대해 확립된 경우, 본 발명은 그 동일한 투여량, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 투여량을 사용할 것이다. 새로 발견된 제약학적 화합물의 경우에 흔히 있듯이, 인간 투여량이 확립되지 않은 경우에, 적합한 인간 투여량은 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 적격하게 획득한 ED50 또는 ID50 값, 또는 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유래된 다른 적당한 값으로부터 추론될 수 있다.
주치의는 독성 또는 기관 기능장애로 인해 투여를 종결하거나, 중단하거나 또는 조정하는 방법 및 시기를 알고 있을 것이라는 점을 유의해야 한다. 반대로, 주치의는 또한 임상 반응이 적절하지 않으면(독성 제외) 치료를 더 높은 수준으로 조정하는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료되는 병태의 심도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 병태의 심도는 예를 들어 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 용량 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 위에서 논의된 것과 비교할만한 프로그램이 수의학적 의약에 사용될 수 있다.
정확한 투여량은 약물별로 결정되지만, 대부분의 경우, 투여량에 관하여 어느 정도 일반화할 수 있다. 성인 인간 환자의 1일 투여량 레지멘은 예를 들어 0.1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 다른 실시양태에서, 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들어 1 내지 40 mg의 각 활성 성분의 정맥내, 피하 또는 근육내 용량이 사용된다. 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 경우, 투여량은 유리 염기로 계산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1일 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 연속 정맥내 주입에 의해 바람직하게는 1일 최대 1000 mg의 각 활성 성분의 용량으로 투여될 수 있다. 관련 분야의 기술을 가지는 자에 의해 이해되는 바와 같이, 일부 상황에서는 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적으로 및 공격적으로 치료하기 위해 위에서 언급된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나 또는 훨씬 더 초과하는 양으로 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 연속 요법 기간 동안, 예를 들어 1 주 이상, 또는 수 개월 또는 수 년 동안 투여될 것이다.
추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위로 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위로 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.005 내지 약 5g/일 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일 투여될 수 있다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서는, 상기 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 아주 적절할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 다르지만, 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개인의 특성 및 투여 경로에 의존할 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
투여 간격도 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 및 가장 바람직하게는 50-90% 동안 혈장 수준을 MEC 초과로 유지하는 레지멘을 사용하여 투여되어야 한다.
국지적 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국지적 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 고통의 심도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 의존할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 일부 화학적 모이어티를 공유하는 특정 화합물 또는 화합물의 하위집합의 독성학은 세포주 예컨대 포유류, 및 바람직하게는 인간, 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 종종 동물 예컨대 포유류, 또는 더 구체적으로 인간에서 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 인정된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 암, 심혈관 질환 및 다양한 면역 기능장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 거의 모든 부류의 병태에 대해서 인정된 시험관내 모델이 존재한다. 마찬가지로, 허용되는 동물 모델을 사용하여 그러한 병태를 치료하기 위한 화학물질의 효능을 확립할 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 숙련된 기술자는 적당한 모델, 용량, 및 투여 경로 및 레지멘을 선택하기 위해 최신 기술에 의해 안내될 수 있다. 물론, 인간 임상 시험을 사용하여 인간에서 화합물의 효능을 결정할 수 있다.
조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 설명서가 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 제약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관에서 규정한 형태의 용기와 관련된 통지가 동반될 수 있고, 이 통지는 인간 또는 수의과적 투여를 위한 약물의 형태에 대한 정부기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지는 예를 들어 미국 식품의약국(FDA)에서 처방약에 대해 승인한 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 또한, 상용성이 있는 제약학적 담체에서 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하여 적당한 용기에 넣고, 지시된 병태의 치료용이라고 표지할 수 있다.
투여 및 제약 조성물
화합물은 치료적으로 유효한 투여량으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본원에 기재된 화합물에 대해 아직 구체적으로 확인되지 않았지만, 일반적으로 1일 용량은 약 0.25 mg/kg 체중 내지 약 120 mg/kg 체중 또는 그 초과, 약 0.5 mg/kg 체중 또는 그 미만 내지 약 70 mg/kg 체중, 약 1.0 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중, 또는 약 1.5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중일 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 약 17 mg/일 내지 약 8000 mg/일, 약 35 mg/일 또는 그 미만 내지 약 7000 mg/일 또는 그 초과, 약 70 mg/일 내지 약 6000 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 5000 mg/일, 또는 약 200 mg 내지 약 3000 mg/일일 것이다. 물론, 투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상체 및 질환 상태, 고통의 심도, 투여 방식 및 일정 및 처방 의사의 판단에 의존할 것이다.
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유사한 유용성을 제공하는 작용제의 임의의 허용된 투여 방식에 의할 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시양태의 대상인 적응증을 치료하는 데 관례적이다.
위에 기재된 바와 같이 유용한 화합물은 이들 병태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 표준 제약 제제 기술, 예컨대 Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2005)에 개시된 것이 사용될 수 있고, 이 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 따라서, 일부 실시양태는 (a) 안전한 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 (그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 용매화물 포함), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
위에 기재된 바와 같이 유용한 선택된 화합물 외에도, 일부 실시양태는 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. 용어 "제약학적으로 허용되는 담체" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 부가적으로, 관련 분야에서 흔히 사용되는 것과 같은 다양한 어주번트가 포함될 수 있다. 제약 조성물에 다양한 성분을 포함하는 것에 대한 고려 사항은 예를 들어 Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기재되어 있고, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
제약학적으로 허용되는 담체 또는 그의 성분으로 역할할 수 있는 물질의 일부 예는 당 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산, 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마 오일; 폴리올, 예컨대 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤제, 예컨대 라우릴황산나트륨; 착색제; 풍미제; 정제화제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열원 없는 물; 등장 식염수; 및 포스페이트 완충제 용액이다.
대상 화합물과 함께 사용될 제약학적으로 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정된다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는 우수 의료 관행에 따라 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유류 대상체에게 투여하기에 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나 단일 또는 단위 투여 형태의 제조는 그 투여 형태가 1일 1회 또는 요법 과정당 1회 투여됨을 암시하지 않는다. 이러한 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 초과 투여되는 것으로 고려되며, 어느 기간(예를 들어, 약 30 min 내지 약 2-6 hr)에 걸쳐 주입으로서 투여될 수 있거나 또는 연속 주입으로서 투여될 수 있고, 요법 과정 동안 1회 초과 주어질 수 있지만, 단일 투여가 특별히 배제되지는 않는다. 숙련된 기술자는 제제가 요법의 전체 과정을 구체적으로 고려하지 않으며, 그러한 결정은 제제보다는 치료 분야의 숙련된 자에게 맡겨진다는 것을 인식할 것이다.
위에 기재된 바와 같이 유용한 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안구, 뇌내, 두개내, 척수강내, 동맥내, 정맥내, 근육내 또는 다른 비경구 투여 경로를 위한 다양한 적합한 형태 중 임의의 것일 수 있다. 숙련된 기술자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 이용가능한 방법론을 사용하여 제조되는 조성물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 의존하여, 관련 분야에 잘 알려진 다양한 제약학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 히드로트로피, 표면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 제약학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 이 문헌들은 모두 본원에 참고로 포함된다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는 압축될 수 있거나, 습제 정제일 수 있거나, 장용 코팅될 수 있거나, 당 코팅될 수 있거나, 필름 코팅될 수 있거나 또는 다중 압축될 수 있고, 적절한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동 유도제 및 용융제를 함유한다. 액체 경구 투여 형태는 수성 용액, 에멀전, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성되는 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성되는 발포성 조제물을 포함하고, 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 풍미제를 함유한다.
경구 투여를 위한 단위 투여 형태의 제조에 적합한 제약학적으로 허용되는 담체는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 정제는 대표적으로 통상적인 제약학적으로 상용성이 있는 어주번트를 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석으로 포함한다. 활택제 예컨대 이산화규소는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하는 데 사용될 수 있다. 외관을 위해 착색제 예컨대 FD&C 염료를 첨가할 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예컨대 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향이 씹을 수 있는 정제에 유용한 어주번트이다. 캡슐은 대표적으로 위에 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 이차적 고려사항에 의존하고, 이들은 중요하지 않으며, 관련 분야의 숙련된 자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀전, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약학적으로 허용되는 담체는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀전 및 현탁액을 위한 담체의 대표적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 대표적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 대표적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 대표적인 방부제는 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 위에 개시된 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 대표적으로 pH 또는 시간 의존적 코팅으로 코팅될 수 있고, 이렇게 해서 대상 화합물이 위장관에서 원하는 국소 적용 부근에서, 또는 원하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시점에서 방출된다. 이러한 투여 형태는 대표적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit 코팅, 왁스 및 쉘락 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물은 임의로 다른 약물 활성제를 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하는 데 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 대표적으로 가용성 충전제 물질 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제 예컨대 아카시아, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 위에 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 제제화된 액체 조성물은 그것이 눈에 국소 투여될 수 있도록 제제화된다. 편안함이 가능한 한 최대화되어야 하지만, 때때로 제제 고려사항(예를 들어 약물 안정성)은 최적이 아닌 편안함을 필요로 할 수 있다. 편안함을 최대화할 수 없는 경우, 액체는 그 액체가 국소 안과용으로 환자가 견딜 수 있도록 제제화되어야 한다. 부가적으로, 안과적으로 허용되는 액체는 일회용으로 포장되어야 하거나, 또는 여러 번 사용할 때 오염을 방지하기 위해 방부제를 함유해야 한다.
안과적 적용을 위해, 용액 또는 의약은 종종 생리식염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템으로 편안한 pH로 유지되어야 한다. 제제는 또한 통상적인 제약학적으로 허용되는 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 염화벤잘코늄, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 질산페닐수은을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과 조제물에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
장성 조절제는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 그것은 염류, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용되는 장성 조절제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
결과적으로 얻은 조제물이 안과적으로 허용되는 한, pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기를 사용하여 필요에 따라 이들 제제의 pH를 조정할 수 있다.
비슷한 맥락에서, 안과적으로 허용되는 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과용 조제물에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨이지만, 또한 다른 킬레이트제가 대신 사용될 수 있거나 또는 그와 함께 사용될 수 있다.
국소 사용의 경우, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 국소 제제는 일반적으로 제약학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증진제, 방부 시스템 및 연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 제약학적으로 허용되는 희석제, 예컨대 염수 또는 덱스트로스 용액에 용해될 수 있거나 또는 분산될 수 있다. NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl 및 시트르산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 부형제가 원하는 pH를 달성하기 위해 포함될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위이다. 항산화제 부형제는 중아황산나트륨, 아세톤 소듐 바이설파이트, 소듐 포름알데히드, 설폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적 예는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and They Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기재되어 있고, 이들 문헌은 둘 모두 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 질산페닐수은, 티메로살, 염화벤제토늄, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레졸, 및 클로로부탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항미생물 작용제가 정균 또는 정진균 용액을 달성하기 위해 포함될 수 있다.
정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 물에서 적합한 희석제 예컨대 멸균수, 식염수 또는 덱스트로스와 함께 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 여전히 다른 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 추가적으로 희석되는 용액으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 작용제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 실시양태에서는, 조합이 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나, 또는 간병인이 투여 전에 두 작용제를 혼합할 수 있거나, 또는 두 작용제를 별도로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 의존하고; 적당한 용량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 내에 있다.
제2 (또는 다른 부가적) 작용제
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항염증제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 비스테로이드성 항염증제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항암제이다.
일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 어느 양의 화학요법제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조합물 및 화학요법제의 양은 함께 비정상적인 세포 성장을 억제하는 데 효과적이다. 많은 화학요법제가 현재 관련 분야에 알려져 있고, 조합으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사산물, 인터칼레이팅(intercalating) 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 어느 양의 MEK 단백질 키나제 억제제 및/또는 Raf 단백질 키나제 억제제를 방사선 요법과 조합하여 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법이 기재되어 있으며, 여기서 방사선 요법과 조합한 MEK 단백질 키나제 억제제 및/또는 Raf 단백질 키나제 억제제의 양은 포유류의 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과증식성 장애를 치료하는 데 유효히다. 방사선 요법을 투여하는 기술은 관련 분야에 알려져 있고, 이들 기술은 본원에 기재된 조합 요법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시물은 또한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 어느 양의 항혈관신생제, 신호전달 억제제, 및 항증식제로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있는 포유류에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 항혈관신생제, 예컨대 MMP-2(매트릭스-메탈로프로티에나제 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-메탈로프로티에나제 9) 억제제 및 COX-11(시클로옥시게나제 11) 억제제가 본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 제약 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 CELEBREXTM(알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172(1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583(1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 번호 97304971.1(1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99308617.2(1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697(1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516(1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918(1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915(1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768(1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566(1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 606,046(1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개 931,788(1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719(1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910(1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889(1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667(1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113(19911년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99302232.1(1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 번호 9912961.1(1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464(1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 5,863,949(1999년 1월 26일 등록), 미국 특허 5,861,510(1999년 1월 19일 등록) 및 유럽 특허 공개 780,386(1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있다. 일부 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 반면, 일부는 다른 매트릭스-모탈로프로테이나제(L e., MAP-1, NEMP-3, MMP-4, M7v1P-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제한다. 본 발명에 유용한 M1v1P 억제제의 일부 특정 예는 AG-3340, RU 32-3555, 및 RS 13-0830이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 부가적 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 탁솔, 보르테조르닙 또는 둘 모두이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관신생제 및 항신생물제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피클로필로톡심; 항신생물성 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 조절제 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로부터 선택된다.
많은 화학요법제가 현재 관련 분야에 알려져 있고, 본 개시물의 화합물 및 조성물과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사산물, 인터칼레이팅 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합은 부가적 요법과 조합하여 투여된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 부가적 요법은 방사선 요법, 화학요법, 수술 또는 그의 임의의 조합이다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 조합은 적어도 하나의 부가적 치료제와 조합하여 투여된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 치료제는 세포독성제, 항혈관신생제 및 항신생물제의 군으로부터 선택된다. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피도필로톡신; 항신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 조절제 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제 및 조혈 성장 인자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 MEK 또는 RAF 경로를 공동-조절하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 MEK 또는 RAF 억제제이다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 베무라페닙, 다브라페닙, XL-281, LGX-818, CEP-32496, ARQ-736, MEK-162, 셀루메티닙, 레파메티닙, E-6201, 피마세르팁, WX-554, 및 GDC-0973이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 아스피린; 디플루니살; 살살레이트; 아세트아미노펜; 이부프로펜; 덱시부프로펜; 나프록센; 페노프로펜; 케토프로펜; 덱스케토프로펜; 플루르비프로펜; 옥사프로진; 록소프로펜; 인도메타신; 톨메틴; 설린닥; 에토돌락; 케토롤락; 디클로페낙; 아세클로페낙; 나부메톤; 에놀산; 피록시캄; 멜록시캄; 테녹시캄; 드록시캄; 로르녹시캄; 이속시캄; 메페남산; 메클로페남산; 플루페남산; 톨페남산; 설포아닐리드; 클로닉신; 리코펠론; 덱사메타손; 및 프레드니손으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 메클로레타민; 시클로포스파미드; 멜팔란; 클로람부실; 이포스파미드; 부설판; N-니트로소-N-메틸우레아(MNU); 카르무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(MeCCNU); 포테무스틴; 스트렙토조토신; 다카르바진; 미토졸로미드; 테모졸로미드; 티오테파; 미토마이신; 디아지쿠온(AZQ); 시스플라틴; 카르보플라틴; 및 옥살리플라틴으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 빈크리스틴; 빈블라스틴; 비노렐빈; 빈데신; 빈플루닌; 파클리탁셀; 도세탁셀; 에토포사이드; 테니포사이드; 토파시티닙; 익사베필론; 이리노테칸; 토포테칸; 캄프토테신; 독소루비신; 미톡산트론; 및 테니포사이드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 악티노마이신; 블레오마이신; 플리카마이신; 미토마이신; 다우노루비신; 에피루비신; 이다루비신; 피라루비신; 아클라루비신; 미톡산트론; 시클로포스파미드; 메토트렉세이트; 5-플루오로우라실; 프레드니솔론; 폴린산; 메토트렉세이트; 멜팔란; 카페시타빈; 메클로레타민; 우라무스틴; 멜팔란; 클로람부실; 이포스파미드; 벤다무스틴; 6-메르캅토푸린; 및 프로카르바진으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 클라드리빈; 페메트렉세드; 플루다라빈; 젬시타빈; 히드록시우레아; 넬라라빈; 클라드리빈; 클로파라빈; 이타라빈; 데시타빈; 시타라빈; 시타라빈 리포소말; 프랄라트렉세이트; 플록수리딘; 플루다라빈; 콜치신; 티오구아닌; 카바지탁셀; 라로탁셀; 오르타탁셀; 테세탁셀; 아미노프테린; 페메트렉세드; 프랄라트렉세이트; 랄티트렉세드; 페메트렉세드; 카르모푸르; 및 플록수리딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 아자시티딘; 데시타빈; 히드록시카르바마이드; 토포테칸; 이리노테칸; 벨로테칸; 테니포사이드; 아클라루비신; 에피루비신; 이다루비신; 암루비신; 피라루비신; 발루비신; 조루비신; 미톡산트론; 픽산트론; 메클로레타민; 클로람부실; 프레드니무스틴; 우라무스틴; 에스트라무스틴; 카르무스틴; 로무스틴; 포테무스틴; 니무스틴; 라니무스틴; 카르보쿠온; 티오테파; 트리아지쿠온; 및 트리에틸렌멜라민으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 네다플라틴; 사트라플라틴; 프로카르바진; 다카르바진; 테모졸로마이드; 알트레타민; 미토브로니톨; 피포브로만; 악티노마이신; 블레오마이신; 플리카마이신; 아미노레불린산; 메틸 아미노레불리네이트; 에파프록시랄; 탈라포르핀; 테모포르핀; 베르테포르핀; 알보시딥; 셀리시클립; 팔보시클립; 보르테조밉; 카르필조밉; 아나그렐리드; 마소프로콜; 올라파립; 벨리노스타트; 파노비노스타트; 로미뎁신; 보리노스타; 이델라리십; 아트라센탄; 벡사로텐; 테스토락톤; 암사크린; 트라벡테딘; 알리트레티노인; 트레티노인; 데메콜신; 엘사미트루신; 에토글루시드; 로니다민; 루칸톤; 미토구아존; 미토탄; 오블리메르센; 오마세탁신 메페숙시네이트; 및 에리불린으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 아자티오프린; 미코페놀산; 레플루노마이드; 테리플루노마이드; 타크롤리무스; 시클로스포린; 피메크롤리무스; 아베티무스; 구스페리무스; 레날리도마이드; 포말리도마이드; 탈리도마이드; 아나킨라; 시롤리무스; 에베롤리무스; 리다포롤리무스; 템시롤리무스; 우미롤리무스; 조타롤리무스; 에쿨리주맙; 아달리무맙; 아펠리모맙; 세르톨리주맙 페골; 골리무맙; 인플릭시맙; 네렐리모맙; 메폴리주맙; 오말리주맙; 파랄리모맙; 엘실리모맙; 레브리키주맙; 우스테키누맙; 에타네르셉트; 오텔릭시주맙; 테플리주맙; 비실리주맙; 클레놀릭시맙; 켈릭시맙; 자놀리무맙; 에팔리주맙; 에를리주맙; 오비누투주맙; 리툭시맙; 및 오크렐리주맙으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 파스콜리주맙; 고밀릭시맙; 루밀릭시맙; 테넬릭시맙; 토랄리주맙; 아셀리주맙; 갈릭시맙; 가빌리모맙; 루플리주맙; 벨리무맙; 블리시비모드; 이필리무맙; 트레멜리무맙; 베르틸리무맙; 레르델리무맙; 메텔리무맙; 나탈리주맙; 토실리주맙; 오둘리모맙; 바실릭시맙; 다클리주맙; 이놀리모맙; 졸리모마; 아토롤리무맙; 세델리주맙; 폰톨리주맙; 마슬리모맙; 모롤리무맙; 펙셀리주맙; 레슬리주맙; 로벨리주맙; 시플리주맙; 탈리주맙; 텔리모맙; 바팔릭시맙; 베팔리모맙; 아바타셉트; 벨라타셉트; 페그수네르셉트; 애플리베르셉트; 알레파셉트; 및 릴로나셉트로부터 선택된다.
실시예
일반 절차
부가적 실시양태를 다음 실시예에서 더 상세하게 개시하고, 이들이 청구범위의 범위를 제한하는 것을 어떤 식으로도 의도하지 않는다.
본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 물질은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다. 이들 반응에서, 또한 이 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 그 자체가 알려져 있지만 더 자세히 언급되지 않은 변이체를 사용하는 것도 가능하다. 숙련된 기술자는 문헌 및 본 개시물이 주어지면 임의의 본 화합물을 제조할 준비를 잘 갖추게 된다.
유기 화학 분야의 숙련된 기술자는 추가 지시 없이 조작을 쉽게 수행할 수 있으며, 즉 이들 조작을 수행하는 것은 숙련된 기술자의 범위 및 관행 내에 있음을 인식한다. 이들은 카르보닐 화합물을 그의 상응하는 알콜로 환원, 산화, 아실화, 친전자성 뿐만 아니라 친핵성 방향족 치환, 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 이들 조작은 표준 텍스트 예컨대 March's Advanced Organic Chemistry(Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 등에서 논의된다.
숙련된 기술자는 일부 반응은 다른 작용기가 분자에서 차폐되거나 또는 보호되고 이렇게 해서 임의의 바람직하지 않은 부반응을 피하고/거나 반응 수율을 증가시킬 때 가장 잘 수행된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 종종 숙련된 기술자는 이러한 증가된 수율을 달성하기 위해 또는 바람직하지 않은 반응을 피하기 위해 보호기를 이용한다. 이들 반응은 문헌에서 발견되고, 또한 숙련된 기술자의 범위 내이다. 이들 조작 중 많은 조작의 예는 예를 들어 T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons(2007)에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
다음 실시예의 반응식은 독자의 안내를 위해 제공되고, 본원에 예시된 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법을 나타낸다. 이들 방법은 제한적이지 않으며, 이들 화합물을 제조하기 위해 다른 경로가 이용될 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 방법은 구체적으로 조합 화학을 포함하여 고상 기반 화학을 포함한다. 숙련된 기술자는 문헌 및 본 개시물이 주어지면 이들 화합물을 그 방법들에 의해 제조할 준비를 철저히 갖추게 된다. 아래에 묘사된 합성 반응식에 사용된 화합물 번호 붙이기는 그 특정 반응식만을 위한 것으로 의도되고, 본 출원의 다른 섹션에서 동일한 번호 붙이기로 해석되거나 또는 혼동되어서는 안된다.
본원에서 사용된 상표는 예시일 뿐이고, 본 발명의 시기에 사용된 예시 물질을 반영한다. 숙련된 기술자는 로트, 제조 공정 등에서의 변화가 예상된다는 것을 인식할 것이다. 따라서 실시예, 및 거기에서 사용된 상표는 비제한적이며, 그것들이 제한적인 것임을 의도하지 않고, 숙련된 기술자가 본 발명의 실시양태 중 하나 이상을 수행하기로 결정할 수 있는 방법의 예시일 뿐이다.
다음 실시예 반응식은 독자의 안내를 위해 제공되며, 본원에 제공된 화합물을 제조하기 위한 예시 방법을 총괄하여 나타낸다. 게다가, 본원에 기재된 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 분야의 통상의 기술을 가지는 자에게 용이하게 명백할 것이다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 변수는 위에서 정의된 바와 같다.
실시예 1
일반 합성 A
Figure pct00147
화합물 2: 질소 분위기 하에 MeCN(1340 mL) 중 2-플루오로-3-니트로톨루엔 1(153.9 g, 268 mmol, 1.0 eq.) 및 NBS(57.8 g, 321 mmol, 1.20 eq.)의 용액에 1,1-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)(8.0 g, 32.1 mmol, 0.12 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 80℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하도록 두고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 현탁액을 제공하였다. Et2O를 첨가하고, 형성된 현탁액을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 약간의 여분의 Et2O로 세척하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 암적색 오일을 얻었고, 이 암적색 오일은 방치시 결정화되었다. 생성물을 헵탄을 사용하여 재결정화하여 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-니트로벤젠 2(43.8 g, 186.7 mmol, 수율: 70%, 순도: 99%)를 백색 고체로 얻었다[0332]. LCMS (방법 K): tR = 1.95 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 234.0, 실측치 = 질량 없음; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.14(td, J = 7.8, 7.3, 1.7Hz, 1H), 8.01 - 7.93(m, 1H), 7.50 - 7.40(m, 1H), 4.81(d, J = 1.4 Hz, 2H).
화합물 3: 과염소산 (10-20 eq.) 중 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3 (1.0 eq.)의 용액에 디올(1.20 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 - 18 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 잔류물을 건조시켜 쿠마린을 고체로 얻었다.
화합물 4: N2 분위기 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(건조)(0.13 - 0.2 M) 중 쿠마린(1.0 eq.)의 용액에 광물성 오일(1.60 eq.) 상의 수소화나트륨 60% 분산액을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 10 min 동안 교반되도록 둔 후, 디메틸 카르바모일 클로라이드(1.50 - 1.60 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 두고, 2 - 60 hr 동안 교반되도록 두었다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 형성된 현탁액을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 잔류물을 건조시켜 디메틸카르바메이트를 고체로 얻었다.
화합물 5: 디메틸카르바메이트(1.0 eq.)를 메탄올(0.2 M)에 현탁시키고, 일부 경우에 약간의 CH2Cl2를 첨가하여 용액을 얻었다. 아르곤을 용액을 통해 10 min 동안 버블링하였다. 그 다음, 물(1.0 eq.) 중 50% Raney®-Nickel 슬러리 또는 활성탄(0.05 eq.) 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, 실온에서 2-18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키젤거(kieselguhr)로 여과하고, MeCN, CH2Cl2 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 1차 아민을 고체로 얻었다.
화합물 6: N,N-디메틸포름아미드(0.2 M) 중 1차 아민(1.0 eq.) 및 피리딘(3.00 eq.)의 빙욕 냉각(0℃) 현탁액에 아세토니트릴(무수)(0.2 M) 중 메틸설파모일 클로라이드(2.50 eq.)의 투명한 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 형성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 1 내지 16 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 현탁액을 1 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 잔류물을 건조하여 설파모일을 고체로 얻었다.
화합물 7: 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란(건조)(0.06 - 0.10 M) 중 설파모일(1.0 eq.)의 용액을 -78℃로 냉각하고, THF(3.00 eq.) 중 1M LiHMDS를 서서히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 형성된 반응 혼합물을 일부 경우에 약간의 여분의 테트라히드로푸란(건조)으로 희석하고, 30 min 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 두었다. 이것을 테트라히드로푸란(건조)(0.04M) 중 NCS 또는 NBS(1.20 eq.)의 냉각된(-78℃) 용액에 캐뉼러를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 hr 동안 교반하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 1M HCl으로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 두었다. 약간의 여분의 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc= 1:0 → 0:1)에 의해 정제하여 브로민 또는 염소를 고체로 얻었다.
실시예 2
일반 합성 B
Figure pct00148
화합물 B.1: 과염소산(29.8 mL, 346 mmol, 15.0 eq.) 중 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3 (6.54 g, 23.09 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 레조르시놀(3.05 g, 27.7 mmol, 1.20 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 여과하고 물 및 Et2O로 세척하였다. 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-히드록시-4-메틸-2H-크로멘-2-온(15.224g, 45.8 mmol, 수율: 112%)을 회백색 고체로 얻었다.
LCMS (방법 I): tR = 1.92 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 330.1, 실측치 = 330.0; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
화합물 B.2: CH2Cl2(0.6 M) 중 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-히드록시-4-메틸-2H-크로멘-2-온(3 g, 7.74 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 DIPEA(5 ml, 28.6 mmol, 3.70 eq.)를 첨가하였다. MEM-Cl(1.8 ml, 15.90 mmol, 2.05 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 3:1 → 1:3)에 의해 정제하여 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-4-메틸-2H-크로멘-2-온(2.71 g, 6.49 mmol, 수율: 84%)을 무색 오일로 얻었다.
LCMS (방법 I): tR = 2.08 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 418.0, 실측치 = 418.0
화합물 B.3: 테트라히드로푸란(건조)(0.04 M) 중 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-4-메틸-2H-크로멘-2-온(2.71 g, 6.49 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 -78℃로 냉각하고, LiHMDS(THF 중 1M, 7.79 ml, 7.79 mmol, 1.20 eq.)를 서서히 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30 min 동안 교반한 후 테트라히드로푸란(건조)(75 ml)에 용해된 NBS(1.156 g, 6.49 mmol, 1.0 eq.)를 서서히 첨가하였다. 형성된 황색 용액을 -78℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 -78℃에서 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 두었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 1:0 → 1:3)에 의해 정제하여 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-2H-크로멘-2-온(2.1 g, 4.23 mmol, 수율: 65%)을 회백색의 푹신한 고체로 얻었다.
LCMS (방법 K): tR = 1.94 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 496.0/498.0, 실측치 = 496.0/498.0
화합물 B.4: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-2H-크로멘-2-온(1.5 g, 3.02 mmol, 1.0 eq.)을 실온에서 디메틸아민(MeOH 중 2.0 M, 15 ml, 30.0 mmol, 10.0 eq.)에 현탁시켰다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 Et2O에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 잔류물을 Et2O로 세척하고, 건조시켜 4-((디메틸아미노)메틸)-3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-2H-크로멘-2-온(1.27 g, 2.59 mmol, 수율: 86%)을 회백색 고체로 얻었다.
LCMS (방법 I): tR = 2.11 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 461.1, 실측치 = 461.1
화합물 B.5: 메탄올(0.26 M) 중 4-((디메틸아미노)메틸)-3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-2H-크로멘-2-온(1.27 g, 2.59 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 Raney®-Nickel(물 중 50% 슬러리, 0.5 ml, 2.59 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 4 hr 동안 수소 분위기 하에 놓았다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 형성된 용액을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 2회 스트립핑하여 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-((디메틸아미노)메틸)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-2H-크로멘-2-온(1.116 g, 2.59 mmol, 수율: 100%)을 끈적한 고체로 얻었다.
LCMS (방법 U): tR = 2.02 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 430.8, 실측치 = 430.8
화합물 B.6: N,N-디메틸포름아미드(건조)(1.2 M) 중 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-((디메틸아미노)메틸)-7-((2-메톡시에톡시)메톡시)-2H-크로멘-2-온(1.1 g, 2.56 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 피리딘(0.413 ml, 5.11 mmol, 2.0 eq.) 및 아세토니트릴(무수)(1.2 M) 중 메틸설파모일 클로라이드(0.268 ml, 3.07 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 50% NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 3:2 → 1:9)에 의해 정제하여 설파미드(1.35 g, 2.58 mmol, 수율: 101%)를 황색 오일로 얻었다.
LCMS (방법 U): tR = 1.94 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 524.2, 실측치 = 524.1
화합물 B.7: 메탄올/THF(1:1)(0.17 mL) 중 설파미드(910 mg, 1.738 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 황산(1.5 ml, 28.1 mmol, 16 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에서 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 → 95:5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/물에 용해하고, 동결건조하여 페놀(510 mg, 1.171 mmol, 수율: 67%)을 황색 고체로 얻었다.
LCMS (방법 J): tR = 2.68 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 436.1, 실측치 = 436.0
실시예 3
일반 합성 C
Figure pct00149
화합물 C.2: 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란(건조)(100 mL) 중 C1(3.0 g, 7.49 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, THF(9.7 mL, 9.7 mmol, 1.3 eq.) 중 1M LiHMDS를 서서히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 형성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30 min 동안 교반한 다음, 0℃에서 30 min 동안 교반하였다. 그 다음, 파라포름알데히드(3.4 g, 112 mmol, 15 eq.). 반응 혼합물을 0℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1M HCl으로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 두고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 3:7)로 정제하여 C.2(1.67 g, 3.41 mmol, 순도: 88%, 수율: 46%)를 회백색 고체로 얻었다.
화합물 C.3: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(338 mg, 2.24 mmol) 및 이미다졸(162 mg, 2.37 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-4-(2-히드록시에틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트 (645 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:1)로 정제하여 C.3(502 mg, 0.92 mmol, 수율: 70%)을 무색 오일로 얻었다.
화합물 C.4: C.3(2.3 g, 4.22 mmol)을 MeOH 150 mL에 용해시키고, 아르곤을 용액을 통해 10 min 동안 버블링시켰다. 그 다음, 물 중 50% Raney-Ni 슬러리(2 mL, 8.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하고, 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 그 다음, 아르곤으로 퍼징하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시키고, EtOAc 및 DCM으로 스트립핑하여 C.4(2.41 g, 4.21 mmol, 순도: 90%, 수율: 100%)를 갈색 오일로 제공하였다.
화합물 C.5: N,N-디메틸포름아미드(0.2 M) 중 1차 아민(1.0 eq.) 및 피리딘(3.00 eq.)의 빙욕 냉각된(0℃) 현탁액에 아세토니트릴(무수)(0.2 M) 중 메틸설파모일 클로라이드(2.50 eq.)의 투명한 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 형성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 1 - 16 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 현탁액을 1 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 잔류물을 건조시켜 설파모일을 고체로 얻었다. 727 mg, 5.61 mmol의 C.4는 C.5(1.97 g, 3.24 mmol, 순도: 95%, 수율: 87%)를 오렌지색 폼(foam)으로 제공하였다.
화합물 100: 1,4-디옥산 5 mL 중 C,5(1.97 g, 2.92 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl 2 mL를 첨가하였다. 30 min 후, 용매를 증발시키고, DCM으로 스트립핑하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하여 100(1.45 g, 2.79 mmol, 수율: 96%)을 회백색 폼으로 얻었다.
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.19 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 494.1, 실측치 = 494.1; 1H NMR 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 4.79 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.27 (s, 1H).
화합물 101: 4 mL의 DCM 중 100(100 mg, 203 mmol) 및 사브로민화탄소(161 mg, 0.487 mmol, 2.4 eq)의 빙냉 교반된 용액에 트리페닐포스핀(117 mg, 0.446 mmol 2.2 eq)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 두고, 5 hr 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1 mL의 DCM에 재용해시키고, 방법 '플래시' 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 2:8)로 정제하여 101(146 mg, 0.186 mmol, 순도: 71% 수율: 92%)을 백색 폼으로 얻었다.
실시예 4
일반 합성 D
Figure pct00150
화합물 D.2: 2-클로로-3-플루오로이소니코틴알데히드 수화물(56.13 g, 316 mmol, 1.0 eq.)을 메탄올(630 ml)에 용해시킨 후 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(11.96 g, 316 mmol, 1.0 eq.)을 소량씩 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1000 mL의 얼음물 슬러리에서 켄칭시키고, 서서히 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메탄올(66.25 g, 410 mmol, 98 % 수율)을 회백색 고체로 얻었다.
LCMS (방법 K): tR = 1.20 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 162.0, 실측치 = 162.0.
화합물 D.3: (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메탄올(30 g, 186 mmol, 1.0 eq.)을 무수 테트라히드로푸란(460 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두고, 0 ℃로 냉각시켰다. THF 중 리튬 tert-부톡사이드(2.2 M, 89 ml, 195 mmol, 1.05 eq.)를 적가한 후, 염화메실(17.25 ml, 223 mmol, 1.20 eq.)을 적가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 mL의 무수 THF 중 요오드화나트륨(27.8 g, 186 mmol, 1.0 eq.), 리튬 tert-부톡사이드(93 ml, 204 mmol, 1.10 eq.) 및 에틸 아세토아세테이트(47.2 ml, 371 mmol, 2.00 eq.)의 냉각된(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음, 50 ℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.2 M LiCl로 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(54.5 g, 199 mmol, 107% 수율)를 황색 오일로 얻었다.
LCMS (방법 K): tR = 1.91 및 2.12 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 274.1, 실측치 = 274.0.
화합물 D.4: 황산(3-20 eq.) 중 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(51.2 g, 187 mmol1 1.0 eq.)의 용액에 디올 4(2.00 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 2 - 18 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 잔류물을 EtOH:H2O 8:2로부터 재결정화하여 쿠마린을 고체로 얻었다.
화합물 D.5: N2 분위기 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(건조)(0.15 - 0.4 M) 중 쿠마린(1.0 eq.)의 용액에 광물성 오일(1.40 - 1.60 eq.) 상의 60% 수소화나트륨 분산액을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 10 - 20 min 동안 교반되도록 둔 후 디메틸 카르바모일 클로라이드(1.25 - 1.60 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 1 - 24 hr 동안 교반되도록 두었다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 형성된 현탁액을 1 hr 동안 교반하고, 여과하고, 물 및 헵탄으로 세척하였다. 잔류물을 건조시켜 디메틸카르바메이트를 고체로 얻었다.
화합물 D.6: 질소 분위기 하에 1,4-디옥산(0.1 - 0.2 M) 중 디메틸카르바메이트(1.0 eq.) 및 tert-부틸 카르바메이트(1.40 - 10.0 eq.)의 용액에 크산트포스( 0.10 - 0.20 eq.), 탄산세슘(1.20 - 1.50 eq.) 및 PdOAc2 (0.10 eq.)를 첨가하였다. 부가적으로 5분의 질소 퍼징 후, 형성된 반응 혼합물을 90℃에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시킨 후 잔류물을 CH2Cl2(0.3 - 0.5 M)에 용해시켰다. TFA(0.30 - 10.00 eq.)를 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2와 2회 공증발시켜 오일을 제공하였다. 오일을 '플래시 산' 방법으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미노 피리딘을 고체로 얻었다.
화합물 D.7: N,N-디메틸포름아미드(0.2-0.30 M) 중 아미노 피리딘(1.0 eq.) 및 피리딘(3.00 eq.)의 빙욕 냉각된(0℃) 현탁액에 아세토니트릴(무수)(0.2 M) 중 메틸설파모일 클로라이드(2.50 eq.)의 투명한 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 형성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 16 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 현탁액을 1 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 잔류물을 건조시켜 설파모일을 고체로 얻었다.
화합물 D.8: 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란(건조)(0.06 M) 중 설파모일(1.0 eq.)의 용액을 -78℃로 냉각하고, THF(3.00 eq.) 중 1M LiHMDS를 서서히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 형성된 반응 혼합물을 일부 경우에 약간의 여분의 테트라히드로푸란(건조)으로 희석하고, 30 min 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 두었다. 이것을 테트라히드로푸란(건조)(0.04 M) 중 NCS 또는 NBS(1.20 eq.)의 냉각된(-78℃) 용액에 캐뉼러를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 hr 동안 교반하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 1M HCl으로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 두었다. 약간의 여분의 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 브로민 또는 염소를 고체로 얻었다.
실시예 5
일반 합성 E
Figure pct00151
화합물 E.2: 브로민 또는 염소(1.0 eq.)를 메탄올(0.10 - 0.20 M)에 현탁시켰다. 아민(1 - 10 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 2 - 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC(방법: 분취용 산(prep acid) 또는 분취용 염기(prep base))로 정제하여 동결건조 또는 Genevac™ 후 원하는 아민을 고체로 얻었다.
화합물 E.3: 디메틸아민 E.2(1.0 eq.) 및 피리딘(1.1 - 1.5 eq.)을 CH2Cl2(0.2 - 0.8 M)에 용해시켰다. 설포닐 클로라이드(1.2 - 1.7 eq.)를 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 2 - 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 EtOAc = 1:0 → 6:4)에 의해 정제하여 설파모일 E.3을 고체로 얻었다.
화합물 E.4: 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란(건조)(0.06 M) 중 설파모일 E.3 (1.0 eq.)의 용액을 -78℃로 냉각하고, THF(1-3 eq.) 중 1M LiHMDS를 서서히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 형성된 반응 혼합물을 일부 경우에 약간의 여분의 테트라히드로푸란(건조)으로 희석하고, 30 min 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 두었다. 이것을 테트라히드로푸란(건조)(0.04 M) 중 NCS 또는 NBS(1.2 eq.)의 냉각된(-78℃) 용액에 캐뉼러를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 hr 동안 교반하였다. -78℃에서 반응 혼합물을 1M H2SO4으로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 두었다. 약간의 여분의 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 브로민 또는 염소 E.4를 고체로 얻었다.
화합물 E.5: 브로민 또는 염소 E.4(1.0 eq.)를 메탄올(0.10 - 0.20 M)에 현탁시켰다. 아민(1 - 10 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 2 - 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC(방법: 분취용 산 또는 분취용 염기)로 정제하여 동결건조 또는 Genevac™ 후 원하는 아민 E.5를 고체로 얻었다.
실시예 6
일반 합성 F
Figure pct00152
페놀 F.1(1.0 eq.) 및 탄산칼륨(2.0 eq.)을 DMF(0.03 - 0.2 M)에 용해하였다. 산 클로라이드(1.0 eq.)을 첨가하고, 실온에서 1 - 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(방법: "분취용 산" 또는 "분취용 염기")로 정제하여 동결건조 또는 Genevac™ 후 원하는 F.2를 고체로 얻었다.
실시예 7
일반 합성 G
Figure pct00153
화합물 G.2: DMF(0.1 - 0.2 M) 중 G.1(1.0 eq.)의 용액에 각각의 아민(1.5 eq.) 및 Et3N(2 - 5 eq.)을 첨가하였고; 각각은 별개의 바이알에 들어 있었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 - 18 hr 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC(방법: 분취용 산 또는 분취용 염기)로 정제하여 Genevac™에서 40℃에서 진공 하에 증발시킨 후 원하는 생성물 G.2를 고체로 얻었다.
실시예 8
화합물 102의 합성
Figure pct00154
화합물 102를 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반 합성 A 절차를 따라서 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3(48.9 g, 173 mmol) 및 레조르시놀 (1.04 eq.)로부터 시작하였다. 여과 후 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액에서 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 현탁액을 다시 여과하고, 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린 5(50.3 g, 153 mmol, 수율: 98%)를 황색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 4의 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트 6 (70.7 g, 166 mmol, 수율: 109%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 3: Pd/C 및 EtOH/THF 1:2 (0.05 M)을 용매로 사용하여 화합물 5의 합성 절차를 따라서 상응하는 1차 아민 7(50.83 g, 130 mmol, 수율: 77 %)을 엷은 분홍색 고체로 얻었다.
단계 4: 35 g, 90 mmol의 7로부터 시작하여 화합물 6의 합성 절차를 따랐다. 메틸설파모일 클로라이드를 2.5 eq. 첨가하여 상응하는 설파모일 8(37.8 g, 76 mmol, 수율: 84%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 5: 1N HCl 대신 1N H2SO4를 사용한 것을 제외하고는 NBS를 사용하여 일반 절차 E 절차를 따라서 표제 화합물(23.9 g, 40.5 mmol, 수율: 56%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(5 단계에 걸쳐 40%).
분석: LCMS (방법 U): tR = 1.97 min; [M+H2O]+ m/z 계산치 = 559.0/561.0, 실측치 = 559.0/561.0.
실시예 9
화합물 7의 합성
Figure pct00155
화합물 7을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트(48.9 g, 173 mmol) 및 레조르시놀(1.04 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따랐다. 여과 후, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액에서 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 현탁액을 다시 여과하고, 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린 5 (50.3 g, 153 mmol, 수율: 98%)를 황색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(70.7 g, 166 mmol, 수율: 109%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 3: Pd/C 및 EtOH/THF 1:2 (0.05 M)을 용매로 사용하여 화합물 6의 일반 합성을 따라서 상응하는 1차 아민(50.83 g, 130 mmol, 수율: 77 %)을 엷은 분홍색 고체로 얻었다.
단계 4: 35g, 90 mmol의 7로부터 시작하여 화합물 7의 일반 합성을 따랐다. 메틸설파모일 클로라이드를 2.5 eq. 첨가하여 표제 화합물(37.8 g, 76 mmol, 수율: 84%)을 베이지색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 베이지색 고체로서 단리하였다(4 단계에 걸쳐 69%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 1.98 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 464.1, 실측치 = 464.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.9, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H).
실시예 10
화합물 9의 합성
Figure pct00156
화합물 9를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(22.22 g, 34.79 mmol) 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 1M HCl을 잔류물에 첨가하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 수층을 고체 Na2CO3로 염기성이 되게 하였다. 염기성 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 염기성 추출로부터의 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(13.23 g, 25.7 mmol, 수율: 74%)을 담황색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 9를 담황색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 74%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.53 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 507.2, 실측치 = 507.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.19 (s, 6H).
실시예 11
화합물 10의 합성
Figure pct00157
화합물 10을 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.35 g, 0.59 mmol) 및 N-Boc 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따르고, NEt3(1.0 eq)를 첨가하였다. 생성물을 분취용 염기로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 아민(0.414 g, 0.486 mmol, 수율: 82%, 순도: 76%)을 무색 오일로 얻었다.
단계 2: 아민을 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(4 M, 16.7 eq, 2.0 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2와 함께 2회 공증발시켰다. 잔류물을 MeCN/물에 용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물(304 mg, 0.49 mmol, 수율: 102%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 10을 백색 고체로서 단리하였다(2 단계에 걸쳐 84%).
분석: LCMS (방법 S): tR = 1.00 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 548.2, 실측치 = 548.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (d, J = 14.4 Hz, 7H), 2.73 (s, 4H), 2.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
실시예 12
화합물 103의 합성
Figure pct00158
화합물 103을 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(0.1 M) 중 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-7-히드록시-4-메틸-2H-크로멘-2-온(700 mg, 2.126 mmol, 1.0 eq.) 및 2-브로모피리미딘(2467 mg, 15.52 mmol, 7.3 eq.)의 용액에 탄산칼륨(588 mg, 4.25 mmol, 2.00 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 80℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 4:1 → 1:4)에 의해 정제하여 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2H-크로멘-2-온(470 mg, 1.154 mmol, 수율: 51%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 2: N,N-디메틸포름아미드(건조)(0.11 M) 중 3-(2-플루오로-3-니트로벤질)-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2H-크로멘-2-온(470 mg, 1.154 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 주석(II) 클로라이드 이수화물(1302 mg, 5.77 mmol, 5.00 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 70℃에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2H-크로멘-2-온(430 mg, 1.026 mmol, 수율: 84%)을 오렌지색 오일로 얻었다.
단계 3: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(건조)(0.1 M) 중 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-메틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2H-크로멘-2-온(430 mg, 1.026 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘(0.373 ml, 4.61 mmol, 4.50 eq.)의 용액에 아세토니트릴(3 ml) 중 메틸설파모일 클로라이드(0.203 ml, 2.359 mmol, 2.30 eq.)의 용액을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(493 mg, 0.912 mmol, 수율: 89%)을 오렌지색 고체로 얻었다.
단계 4: 설파모일(30 mg, 0.064 mmol, 1.0 eq.)을 테트라히드로푸란(건조)(0.04 M)에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징하고, -78℃로 냉각시켰다. 그 다음, LiHMDS(THF 중 1M, 0.191ml, 0.191 mmol, 3.00 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(건조)(0.5 ml) 중 N-브로모숙신이미드 (13.62 mg, 0.077 mmol, 1.20 eq.)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 min 동안 교반되도록 두었다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 브로마이드(30 mg, 0.034 mmol, 수율: 53%)를 오렌지색 고체로 얻었다.
단계 5: 브로민(0.02 g, 0.037 mmol) 및 피페라진으로부터 시작하여 일반 절차 P의 절차를 따르고 분취용 염기를 이용하여 표제 화합물(11.1 mg, 0.02 mmol, 수율: 54%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(5 단계에 걸쳐 11%).
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.12 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 555.2, 실측치 = 555.2.
실시예 13
화합물 104의 합성
Figure pct00159
화합물 104를 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 설파미드, N-[3-플루오로-4-[[4-메틸-2-옥소-7-(2-피리미디닐옥시)-2H-1-벤조피란-3-일]메틸]-2-피리디닐]-N'-메틸-(20 mg, 0.042 mmol, 1.0 eq.)을 테트라히드로푸란(건조)(0.02 M)에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징하고, -78℃로 냉각시켰다. 그 다음, LiHMDS(THF 중 1M, 0.169ml, 0.169 mmol, 4.00 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(건조)(0.5 ml) 중 N-브로모숙신이미드(9 mg, 0.051 mmol, 1.20 eq.)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 min 동안 교반되도록 두었다. 1M HCl을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 브로마이드(27 mg, 0.028 mmol, 수율: 66%)를 오렌지색 오일로 얻었다.
단계 2: 브로민(0.02 g, 0.037 mmol) 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 G.2의 일반 합성을 따르고 분취용 염기를 이용하여 표제 화합물(7.8 mg, 0.0140 mmol, 수율: 38%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(2 단계에 걸쳐 25%).
분석: LCMS (방법 P): tR = 0.83 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 556.2, 실측치 = 556.2.
실시예 14
화합물 105의 합성
Figure pct00160
화합물 105를 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.3 g, 0.553 mmol, 1.0 eq.)를 암모니아(THF 중 0.5 M, 20 mL, 10.0 mmol, 18 eq.)에 용해시키고, 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(아미노메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트 히드로브로마이드(331 mg, 0.592 mmol, 수율: 107%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 4-(아미노메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트 히드로브로마이드(40 mg, 0.072 mmol, 1.0 eq.)를 CH2Cl2(0.04 M)에 용해시켰다. Et3N(0.08 mL, 0.572 mmol, 8.0 eq.) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.077 mL, 0.572 mmol, 8.0 eq.)를 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(6.5 mg, 0.012 mmol, 수율: 17%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 105를 백색 고체로서 단리하였다(2 단계에 걸쳐 18%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.20 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 522.2, 실측치 = 522.4.
실시예 15
화합물 106의 합성
Figure pct00161
화합물 106을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.3 g, 0.553 mmol, 1.0 eq.)을 암모니아(THF 중 0.5 M, 20 mL, 10.0 mmol, 18 eq.)에 용해시키고, 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(아미노메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트 히드로브로마이드(331 mg, 0.592 mmol, 수율: 107%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: N,N-디메틸포름아미드(건조)(2 mL) 중 4-(아미노메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트 히드로브로마이드(40 mg, 0.072 mmol, 1.0 eq.) 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸 (4-니트로페닐)카르보네이트(31.7 mg, 0.093 mmol, 1.3 eq.)의 용액에 트리에틸아민(0.030 mL, 0.215 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 및 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 4:1 → 1:4)에 의해 정제하여 3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-4-(8,8,9,9-테트라메틸-3-옥소-4,7-디옥사-2-아자-8-실라데실)-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(25 mg, 0.033 mmol, 수율: 46 %)를 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 테트라히드로푸란(0.5 mL) 중 3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-4-(8,8,9,9-테트라메틸-3-옥소-4,7-디옥사-2-아자-8-실라데실)-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(25 mg, 0.037 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 염산(디옥산 중 4N, 0.092 mL, 0.367 mmol, 10 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 생성물을 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(9.6 mg, 0.017 mmol, 수율: 46%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 23%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.25 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 567.2, 실측치 = 567.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
실시예 16
화합물 107의 합성
Figure pct00162
화합물 107을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.1 g, 0.27 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 일반 합성 E.3을 따라서 표제 화합물(46.8 mg, 0.10 mmol, 수율: 37%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 107을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 37%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.57 min; [M+H2O]+ m/z 계산치 = 480.2, 실측치 = 480.1; 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.60(s, 1H), 7.86(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.29 - 7.22(m, 2H), 7.19(dd, J = 8.8, 2.3Hz, 1H), 7.03(t, J = 7.9Hz, 1H), 6.95(td, J = 7.9, 7.5, 1.7Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.15 - 3.02(m, 5H), 2.93(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.26(t, J = 7.4Hz, 3H).
실시예 17
화합물 108의 합성
Figure pct00163
화합물 108을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트(1.0 g, 3.53 mmol) 및 4-메틸벤젠-1,3-디올 (1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따라서 상응하는 쿠마린(1.32g, 3.68 mmol, 수율: 104%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(0.91 g, 2.06 mmol, 수율: 54%)를 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 화합물 6의 일반 합성을 따랐다. 여과 후 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 95:5)에 의해 정제하여 상응하는 1차 아민(0.54 g, 0.79 mmol, 순도: 56% 수율: 35%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 7의 일반 합성을 따랐다. 여과 후 576 mg의 불순한 화합물을 얻었다. 50 mg을 분취용 LC(염기)로 추가 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(13.2 mg, 0.027 mmol, 수율: 66%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 108을 백색 고체로서 단리하였다(4 단계에 걸쳐 13%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.58 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 476.1, 실측치 = 476.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 18
화합물 109의 합성
Figure pct00164
화합물 109를 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3(1.0 g, 3.53 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따라서 상응하는 쿠마린 5(0.95 g, 2.57 mmol, 수율: 73%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(0.88 g, 1.95 mmol, 수율: 75%)를 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 화합물 6의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 1차 아민(0.51 g, 1.22 mmol, 수율: 60%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 7의 일반 합성 절차를 따라서 얻었다. 여과 후, 588 mg의 불순한 화합물을 얻었다. 50 mg을 분취용 LC(염기)로 추가 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(28.9 mg, 0.027 mmol, 수율: 44%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 109를 백색 고체로서 단리하였다(4 단계에 걸쳐 14%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.63 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 496.1, 실측치 = 496.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 19
화합물 19의 합성
Figure pct00165
화합물 19를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(23.9 g, 44.1 mmol) 및 아제티딘으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성 절차를 따르고, DIPEA(2.0 eq.)를 반응 동안 첨가하였다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(11.8 g, 22.17 mmol, 수율: 50%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 19를 회백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 50%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.53 min; [M-H]+ m/z 계산치= 519.2, 실측치 = 519.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.58 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H).
실시예 20
화합물 21의 합성
Figure pct00166
화합물 21을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.094 mmol) 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 불순한 생성물을 다른 배치와 합하고, 분취용 염기로 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(22 mg, 0.037 mmol, 수율: 39%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 21을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 65%).
분석: LCMS(방법 R): tR = 1.43 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 582.2, 실측치 = 582.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.53 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 4H).
실시예 21
화합물 110의 합성
Figure pct00167
화합물 110을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(1.18 g, 4.31 mmol) 및 4-메틸벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전한 반응 후, 물을 첨가하고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 Et2O와 공증발시켰다. 잔류물을 감압 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 상응하는 쿠마린(1.7 g, 4.53 mmol, 수율: 105%, 순도: 89%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(1.94 g, 4.32 mmol, 수율: 95%, 순도: 90%)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: 0.9g, 2.22 mmol의 화합물 D.5로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성 절차를 따랐다. TFA를 사용한 탈보호는 수행하지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 또 다른 배치와 합하고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 /MeOH 1:0 → 94:6)에 의해 정제하여 상응하는 1차 아민 D.6(0.22 g, 0.303 mmol, 수율: 14%, 순도: 53%)을 갈색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 D.7의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 CH2Cl2로 희석하고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 → 96:4)에 의해 정제하여 141 mg의 황색 오일을 제공하였다. 25 mg의 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(13.7 mg, 0.029 mmol, 수율: 59%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 110을 백색 고체로서 단리하였다(4 단계에 걸쳐 8%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.58 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 479.1, 실측치 = 479.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 22
화합물 111의 합성
Figure pct00168
화합물 111을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(15.0 g, 46.0 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전한 반응 후, 물을 첨가하고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 EtOH와 함께 공증발시키고, EtOH/Et2O에서 트리튜레이션(trituration)하였다. 고체를 여과하여 상응하는 쿠마린(4.8 g, 13.55 mmol, 수율: 29%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(5.48 g, 11.86 mmol, 수율: 87%, 순도: 92%)를 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 1.0g, 2.35 mmol의 화합물 D.5로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성 절차를 따랐다. TFA를 사용한 탈보호는 수행하지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1 → 1:4)에 의해 정제하여 상응하는 1차 아민(0.12 g, 0.281 mmol, 수율: 12%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 4: 400 mg, 0.789 mmol의 1차 아민으로부터 시작하여 화합물 D.7의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 96:4)에 의해 정제하였다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(27.5 mg, 0.054 mmol, 수율: 7%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 111을 백색 고체로서 단리하였다(4 단계에 걸쳐 0.2%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.20 min; [M+H]+ m/z 계산치= 499.1, 실측치 = 499.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 23
화합물 112의 합성
Figure pct00169
화합물 112를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(10.0 g, 24.12 mmol) 및 레조르시놀 (2.00 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 과염소산 대신 황산을 사용하였다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성 pH까지 켄칭시켰다. 형성된 백색 현탁액을 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린(8.61 g, 23.4 mmol, 수율: 97%, 순도: 87%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(9.33 g, 23.16 mmol, 수율: 99%)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: N2 분위기 하에서 1,4-디옥산(여분의 건조)(0.1 M) 중 디메틸카르바메이트(200 mg, 0.512 mmol, 1.0 eq.) 및 시클로프로판설폰아미드(93 mg, 0.768 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 크산트포스(59.2 mg, 0.102 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(250 mg, 0.768 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(11.49 mg, 0.051 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 용리하여 셀라이트 플러그 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc = 1:0 → 6:4)에 의해 정제하였다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 추가로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(89 mg, 0.208 mmol, 수율: 41%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 112를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 39%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.43 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 476.1, 실측치 = 476.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.16 - 0.93 (m, 4H).
실시예 24
화합물 113의 합성
Figure pct00170
화합물 113을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.1 g, 0.27 mmol) 및 시클로프로판설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따라서 표제 화합물(71.4 mg, 0.15 mmol, 수율: 56%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 113을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 56%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.58 min; [M+H2O]+ m/z 계산치 = 492.4, 실측치 = 492.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.64 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.00 - 0.80 (m, 4H).
실시예 25
화합물 114의 합성
Figure pct00171
화합물 114를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(10.0 g, 24.12 mmol) 및 레조르시놀(2.00 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 과염소산 대신 황산을 사용하였다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 염기성 pH까지 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 형성된 백색 현탁액을 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린(8.61 g, 23.4 mmol, 수율: 97%, 순도: 87%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(9.33 g, 23.16 mmol, 수율: 99%)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: N2 분위기 하에서 1,4-디옥산(여분의 건조)(0.1 M) 중 디메틸카르바메이트(100 mg, 0.256 mmol, 1.0 eq.) 및 이소프로필설폰아미드(47 mg, 0.384 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 크산트포스(29.6 mg, 0.051 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(125 mg, 0.384 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(5.7 mg, 0.026 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 용리하여 셀라이트 플러그 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc = 1:0 → 6:4)에 의해 정제하였다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 추가로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(37 mg, 0.077 mmol, 수율: 30%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 114를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 29%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.47 min; [M+H]+ m/z 계산치= 478.1, 실측치 = 478.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 8.05 - 7.82 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 26
화합물 115의 합성
Figure pct00172
화합물 115를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.1 g, 0.27 mmol) 및 2-프로판설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 반응 시간은 3 일이었고, 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc = 1:0 → 6:4)에 의해 정제하였다. 표제 화합물(35.8 mg, 0.074 mmol, 수율: 27%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 115를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 27%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.62 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 477.1, 실측치 = 477.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.22 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 27
화합물 116의 합성
Figure pct00173
화합물 116을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-6-클로로-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(45 mg, 0.075 mmol, py: 40%) 및 N-메틸벤질아민으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따르고, Net3 3.0 eq.을 첨가하였다. 생성물을 분취용 염기로 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(12.8 mg, 0.021 mmol, 수율: 66%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 116을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 66%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.98 min; [M+H]+ m/z 계산치= 617.2/619.2, 실측치 = 617.4/619.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.52 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 28
화합물 117의 합성
Figure pct00174
화합물 117을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-6-클로로-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(45 mg, 0.075 mmol, py: 40%) 및 N-메틸프로필아민으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따르고, Net3 3.0 eq.를 첨가하였다. 생성물을 분취용 염기로 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(3.8 mg, 0.007 mmol, y: 21%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 117을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 21%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.94 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 569.2/571.2, 실측치 = 569.4/571.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.44 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 29
화합물 118의 합성
Figure pct00175
화합물 117을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.1 g, 0.27 mmol) 및 시클로부탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 반응 혼합물을 '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(8.0 mg, 0.016 mmol, 수율: 6%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 117을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 6%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.65 min; [M+H]+ m/z 계산치= 489.1, 실측치 = 489.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 3H), 7.06 - 6.88 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36 - 2.13 (m, 4H), 1.97 - 1.80 (m, 2H).
실시예 30
화합물 119의 합성
Figure pct00176
화합물 119를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.05 g, 0.135 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 반응 혼합물을 '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(3.6 mg, 0.007 mmol, 수율: 6%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 119를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 6%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.42 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 464.1, 실측치 = 464.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.01 - 7.80 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 31
화합물 120의 합성
Figure pct00177
화합물 120을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸 카르바메이트(0.516 g, 1.115 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따라서 설파모일(320 mg, 0.678 mmol, 수율: 61%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS 를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하여 상응하는 브로민 화합물(324 mg, 0.53 mmol, 수율: 79%, 순도: 89%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 10 mg, 0.016 mmol의 브로민 화합물 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제한 후 SFC CEL-2 구배에 의해 정제하여 표제 화합물(2.8 mg, 0.005 mmol, 수율: 33%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 120을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 16%).
분석: LCMS(방법 T): tR = 1.61 min; [M+H]+ m/z 계산치= 506.2, 실측치 = 506.4; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 32
화합물 121의 합성
Figure pct00178
화합물 121을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 페놀(20 mg, 0.046 mmol) 및 4-모르폴린카르보닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 F.2의 일반 합성을 따랐다. '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(16 mg, 0.029 mmol, 수율: 64%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 121을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 64%).
분석: LCMS(방법 P): tR = 1.39 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 549.2, 실측치 = 549.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 4H), 3.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 2.76 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H).
실시예 33
화합물 122의 합성
Figure pct00179
화합물 122를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 페놀(20 mg, 0.046 mmol) 및 4-모르폴린카르보닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 F.2의 일반 합성을 따랐다. '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(16 mg, 0.029 mmol, 수율: 64%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 122를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 64%).
분석: LCMS(방법 P): tR = 1.39 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 549.2, 실측치 = 549.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 4H), 3.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 2.76 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H).
실시예 34
화합물 123의 합성
Figure pct00180
화합물 123을 1 단계로 제조하였다.
단계 1: 일반 합성 단계에서 시작하여 D.4(155 mg, 0.356 mmol)을 MeCN(1.8 mL)에 용해시키고, DMAP(130 mg, 1.07 mmol, 3 eq.) 및 디메틸티오카르바모일 클로라이드(66 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 40℃에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응물 그 자체를 "분취용 산" 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(163 mg, 0.31 mmol, 수율: 86%)을 백색 고체로 제공하였다.
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.951 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 523.2, 실측치 = 523.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 6H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.20 (s, 6H).
실시예 35
화합물 124의 합성
Figure pct00181
화합물 124를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(클로로메틸)-3-((3-플루오로-2-((N-메틸설파모일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(390 mg g, 0.391 mmol, 순도: 50%) 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 출발하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 "분취용 산" 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(80 g, 0.155 mmol, 수율: 40%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 124를 회백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 40%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.80 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 508.2, 실측치 = 508.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
실시예 36
화합물 125의 합성
Figure pct00182
화합물 125를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(10.0 g, 24.12 mmol) 및 레조르시놀(2.00 eq.)로부터 출발하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 과염소산 대신 황산을 사용하였다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 염기성 pH까지 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시켰다. 형성된 백색 현탁액을 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린(8.61 g, 23.4 mmol, 수율: 97 %, 순도: 87 %)을 회백식 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(9.33 g, 23.16 mmol, 수율: 99 %)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: N2 분위기 하에서 1,4-디옥산(여분의 건조)(0.1 M) 중 디메틸카르바메이트(200 mg, 0.512 mmol, 1.0 eq.) 및 시클로부탄설폰아미드(104 mg, 0.768 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 크산트포스(59.2 mg, 0.102 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(250 mg, 0.768 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(11.5 mg, 0.051 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 용리하여 셀라이트 플러그 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(53 mg, 0.107 mmol, 수율: 21%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 125를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 20%).
분석: LCMS (방법 L): tR = 3.71 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 490.2, 실측치 = 490.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.53 (bs, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 5H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H).
실시예 37
화합물 126의 합성
Figure pct00183
화합물 126을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 페놀 (20 mg, 0.046 mmol) 및 디에틸카르바밀 클로라이드로부터 시작하여 화합물 F.2의 일반 합성을 따랐다. '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(9.7 mg, 0.018 mmol, 수율: 39%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 126을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 39%).
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.65 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 535.2, 실측치 = 535.1; HNMR 없음, 화합물을 라이브러리에서 만들었다.
실시예 38
화합물 127의 합성
Figure pct00184
화합물 127을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 페놀(20 mg, 0.046 mmol) 및 4-메틸-1-피페라진카르보닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 F.2의 일반 합성을 따랐다. '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(17.8 mg, 0.032 mmol, 수율: 70%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 127을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 70%).
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.33 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 562.2, 실측치 = 562.1; HNMR 없음, 화합물을 라이브러리에서 만들었다.
실시예 39
화합물 128의 합성
Figure pct00185
화합물 128을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 페놀(50 mg, 0.115 mmol) 및 아제티딘-1-카르보닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 F.2를 따르고, DMAP(0.6 eq.) 및 Et3N(1.1 eq.)을 첨가하고, 반응을 CH2Cl2(0.11 M)에서 수행하였다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(6 mg, 0.012 mmol, 수율: 10%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 128을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 10%).
분석: LCMS(방법 T): tR = 1.44 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 519.2, 실측치 = 519.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.44 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.75 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.36 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).
실시예 40
화합물 129의 합성
Figure pct00186
화합물 129를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: N,N-디메틸포름아미드(건조)(2 ml) 중 페놀 유도체(50 mg, 0,115 mmol, 1.0 eq.) 및 2-브로모피리미딘(30 mg, 0,19 mmol, 1.6 eq.)의 용액에 탄산칼륨(26 mg, 0,19 mmol, 1.6 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 80℃에서 5 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(8.0 mg, 0.016 mmol, 수율: 14%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 14%).
분석: LCMS(방법 T): tR = 1.34 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 514.2, 실측치 = 514.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.43 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.77 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 41
화합물 130의 합성
Figure pct00187
화합물 130을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트(2.0 g, 7.06 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따라서 상응하는 쿠마린 화합물(2.85 g, 8.13 mmol, 수율: 115%)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성 절차를 따랐다. 2.5 일의 반응 시간으로 상응하는 디메틸카르바메이트(2.28 g, 5.01 mmol, 순도: 92%, 수율: 61%)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: 화합물 6의 일반 합성 절차를 따라서 상응하는 1차 아민(1.28 g, 3.11 mmol, 수율: 57%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 7의 일반 합성 절차를 따랐다. 여과 후, 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 97:3)로 정제하여 표제 화합물(1.043 g, 2.15 mmol, 수율: 65%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 130을 회백색 고체로서 단리하였다(4 단계에 걸쳐 26%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.55 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 480.1, 실측치 = 480.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 42
화합물 131의 합성
Figure pct00188
화합물 131을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(20 mg, 0.038 mmol) 및 아제티딘으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성 절차를 따르고, 탄산칼륨 3.0 eq을 첨가하였다. 불순한 생성물을 다른 배치와 합하고, 분취용 염기로 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(44 mg, 0.076 mmol, 수율: 65%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 65%).
분석: LCMS(방법 R): tR = 0.95 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 553.1, 실측치 = 553.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.91 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 43
화합물 132의 합성
Figure pct00189
화합물 132를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.320 g, 0.585 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 워크업 동안 반응 혼합물을 또 다른 배치와 합하여 설파모일(350 mg, 0.704 mmol, 수율: 92%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS 를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 상응하는 브로민(65 mg, 0.113 mmol, 수율: 19%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: MeOH 중 2M 디메틸아민을 사용하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(39 mg, 0.073 mmol, 수율: 65%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 132를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 11%).
분석: LCMS (방법 V): tR = 3.92 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 540.1/542.1, 실측치 = 540.1/542.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 44
화합물 133의 합성
Figure pct00190
화합물 133은 브로마이드 대신 클로라이드를 사용하여 화합물 225와 유사하게 제조하였다.
단계 1: 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(300 mg, 0.564 mmol) 및 트리에틸아민(236 uL, 1.69 mmol, 3 eq)을 DCM(7 mL) 중에서 40℃에서 교반하고, tert-부틸 글리시네이트(308 uL, 2.25 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 다음날, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1 mL의 DCM에 재용해시키고, '분취용 염기' 방법으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 tert-부틸에스테르(126 mg, 0.20 mmol, 수율: 35%)를 얻었다.
단계 2: 이전 단계의 중간체(126 mg, 0.20 mmol)를 DCM 2 mL 및 디옥산(58 mmol, 287 eq.) 중 4N HCl 2 mL 중에서 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 스트립핑하고, 조 생성물을 MeCN에 재용해시키고, '분취용 염기' 방법으로 정제하여 표제 화합물(94 mg, 0.16 mmol, 수율: 81%)을 회백색 고체로 얻었다.
실시예 45
화합물 134의 합성
Figure pct00191
화합물 134를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-( 클로로메틸)-6-플루오로-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(30 mg, 0.058 mmol) 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. Et3N 3.0 eq.을 첨가하였다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(17.3 mg, 0.029 mmol, 수율: 51%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 134를 백색 고체로서 단리하였다(1단계에 걸쳐 51%).
LCMS (방법 T): tR = 1.39 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 566.2, 실측치 = 566.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 4H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 4H).
실시예 46
화합물 135의 합성
Figure pct00192
화합물 135를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(클로로메틸)-6-플루오로-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.097 mmol) 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 또 다른 배치와 합하고, 분취용 염기로 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(9.1 mg, 0.017 mmol, 수율: 18%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 18%).
분석: LCMS(방법 T): tR = 1.63 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 525.2, 실측치 = 525.2;1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.18 (s, 6H).
실시예 47
화합물 136의 합성
Figure pct00193
화합물 136을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-6-클로로-3-((3-플루오로-2-((N-메틸설파모일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(151 mg, 0.055 mmol, 순도: 21%) 및 MeOH (109 eq.) 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 반응을 니트(neat)로 수행하였다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(12 mg, 0.022 mmol, 수율: 40%)을 담황색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 136을 담황색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 40%).
분석: LCMS (방법 V): tR = 2.96 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 542.1, 실측치 = 542.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.78 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
실시예 48
화합물 205의 합성
Figure pct00194
화합물 205를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.5 g, 1.279 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄설폰아미드(1.41 g, 12.92 mmol, 10.1 eq.)의 용액에 크산트포스(0.148 g, 0.256 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(0.625g, 1.919 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(0.049 g, 0.218 mmol, 0.17 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, H2O 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하였다. 여전히 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 3-((2-(에틸설폰아미도)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(32 mg, 0.068 mmol, 수율: 5.3%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 1N H2SO4으로 켄칭시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(42 mg, 0.046 mmol, 수율: 64%, 순도: 59%)을 끈적한 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 33 mg, 0.040 mmol의 브로민 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 분취용 산으로 정제하여 표제 화합물(8.4 mg, 0.016 mmol, 수율: 40%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 205를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 1%).
분석: LCMS (방법 L): tR = 2.32 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 519.2, 실측치 = 519.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.21 (s, 7H), 0.92 (d, J = 41.0 Hz, 4H).
실시예 49
화합물 137의 합성
Figure pct00195
화합물 137을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.5 g, 1.279 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄설폰아미드(1.41 g, 12.92 mmol, 10.1 eq.)의 용액에 크산트포스(0.148 g, 0.256 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(0.625 g, 1.919 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(0.049 g, 0.218 mmol, 0.17 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, H2O 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하였다. 여전히 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 3-((2-(에틸설폰아미도)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(32 mg, 0.068 mmol, 수율: 5.3%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 1N H2SO4으로 켄칭시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(42 mg, 0.046 mmol, 수율: 64%, 순도: 59%)을 끈적한 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 106 mg, 0.078 mmol의 브로민 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 분취용 산으로 2회 정제하여 표제 화합물(23 mg, 0.044 mmol, 수율: 57%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 137을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 1%).
분석: LCMS (방법 L): tR = 2.38 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 521.2, 실측치 = 521.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 50
화합물 138의 합성
Figure pct00196
화합물 138을 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 CH2Cl2에서 수행하고 Et3N (1.8 eq.)를 첨가한 것을 제외하고는 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(100 mg, 0.184 mmol) 및 tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 Boc-아민(73 mg, 0.111 mmol, 120%)을 무색 오일로 얻었다.
단계 2: Boc-아민을 CH2Cl2(0.05 M)에 용해시키고, TFA(341 μL, 4.43 mmol, 40 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 약간의 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(25.4 mg, 0.045 mmol, 수율: 40%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 138을 백색 고체로서 단리하였다(2 단계에 걸쳐 83%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.28 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 560.2, 실측치 = 560.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H).
실시예 51
화합물 139의 합성
Figure pct00197
화합물 139를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-((3-플루오로-2-((N-메틸설파모일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(100 mg, 0.12 mmol, 순도: 64%) 및 아제티딘으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 반응을 0.12 M THF에서 NaI 2.0 eq를 첨가하여 수행하였다. 생성물을 분취용 산으로 정제한 후 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(6.5 mg, 0.011 mmol, 수율: 9%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 139를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 9%).
분석: LCMS(방법 T): tR = 1.25 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 554.1, 실측치 = 554.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 - 6.43 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.91 (p, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 52
화합물 140의 합성
Figure pct00198
화합물 140을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-6-플루오로-3-((3-플루오로-2-((N-메틸설파모일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.050 mmol, 순도: 56%) 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 반응을 MeOH 대신 THF에서 수행하였다. 생성물을 분취용 산으로 정제한 후 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(5.8 mg, 0.011 mmol, 수율: 22%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 140을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 22%).
분석: LCMS(방법 T): tR = 1.17 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 526.2, 실측치 = 526.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
실시예 53
화합물 141의 합성
Figure pct00199
화합물 141을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-6-플루오로-3-((3-플루오로-2-((N-메틸설파모일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트 (50 mg, 0.05 mmol, 순도: 56%) 및 아제티딘으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 반응을 0.05 M THF에서 수행하였다. 생성물을 분취용 산으로 정제한 후 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(4.6 mg, 0.008 mmol, 수율: 16%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 141을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 16%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.16 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 538.2, 실측치 = 538.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H).
실시예 54
화합물 142의 합성
Figure pct00200
화합물 142를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.3 eq.)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(33 mg, 0.061 mmol) 및 3-메틸아제티딘 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(24 mg, 0.045 mmol, 수율: 74%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 142를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 74%).
분석: LCMS (방법 L): tR = 2.44 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 533.2, 실측치 = 533.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 55
화합물 143의 합성
Figure pct00201
화합물 143을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.3 eq.)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(33 mg, 0.061 mmol) 및 3,3-디메틸아제티딘 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(26.2 mg, 0.048 mmol, 수율: 78%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 143을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 78%).
분석: LCMS(방법 L): tR = 2.52 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 547.2, 실측치 = 547.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (d, J = 9.8 Hz, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.09 (s, 6H).
실시예 56
화합물 144의 합성
Figure pct00202
화합물 144를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.3 eq.)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(33 mg, 0.061 mmol) 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(23.8 mg, 0.044 mmol, 수율: 72%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 144를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 72%).
분석: LCMS(방법 L): tR = 2.69 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 537.2, 실측치 = 537.1; 1H NMR(1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.08 (dt, J = 57.6, 5.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.53 (s, 1H).
실시예 57
화합물 145의 합성
Figure pct00203
화합물 145를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.3 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(33 mg, 0.061 mmol) 및 3-클로로아제티딘 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(10.9 mg, 0.019 mmol, 수율: 32%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 145를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 32%).
분석: LCMS (방법 L): tR = 3.08 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 553.2/555.2, 실측치 = 553.1/555.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 7H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
실시예 58
화합물 146의 합성
Figure pct00204
화합물 146을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.4 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(26 mg, 0.048 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 SFC 2-PIC 구배로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(7 mg, 0.013 mmol, 수율: 26%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 146을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 26%).
분석: LCMS (방법 L): tR = 3.67 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 555.2, 실측치 = 555.1; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
실시예 59
화합물 147의 합성
Figure pct00205
화합물 147을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.320 g, 0.585 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 워크업 동안 반응 혼합물을 또 다른 배치와 합하여 설파모일(350 mg, 0.704 mmol, 수율: 92%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 상응하는 브로민(65 mg, 0.113 mmol, 수율: 19%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: 0.2 g, 0.16 mmol의 브로민으로부터 시작하여 피페라진 및 Et3N(2.0 eq.)을 사용해서 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(21 mg, 0.036 mmol, 수율: 22%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 147을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 4%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.47 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 581.2/583.2, 실측치 = 581.2/583.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 60
화합물 148의 합성
Figure pct00206
화합물 148을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.5 g, 1.279 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄설폰아미드(1.41 g, 12.92 mmol, 10.1 eq.)의 용액에 크산트포스(0.148 g, 0.256 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(0.625 g, 1.919 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(0.049 g, 0.218 mmol, 0.17 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, H2O 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하였다. 여전히 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 3-((2-(에틸설폰아미도)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(32 mg, 0.068 mmol, 수율: 5.3%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 1N H2SO4으로 켄칭시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(42 mg, 0.046 mmol, 수율: 64%, 순도: 59%)을 끈적한 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 27 mg, 0.029 mmol의 브로민 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 SFC 2-PIC 구배 에 의해 정제한 후 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(3.5 mg, 0.007 mmol, 수율: 24%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 148을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 1%).
분석 LCMS (방법 R): tR = 0.83 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 507.2, 실측치 = 507.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 61
화합물 149의 합성
Figure pct00207
화합물 149를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 CH2Cl2에서 수행하고 Et3N을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-((3-플루오로-2-((N-메틸설파모일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸 카르바메이트(30 mg, 0.055 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 24 hr 동안 교반한 후, NaI(2.00 eq.), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드(1.00 eq.) 및 Et3N(1.00 eq.)을 첨가하고, 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. K2CO3(1.00 eq.) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드(1.00 eq.)를 첨가하고, 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 생성물을 SFC 2-PIC 구배에 의해 정제하여 냉동건조 후 표제 화합물(3.4 mg, 0.006 mmol, y: 11%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 149를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 11%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.52 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 556.2, 실측치 = 556.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.03 (d, J = 16.4 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.24 (s, 1H).
실시예 62
화합물 150의 합성
Figure pct00208
화합물 150을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.5 g, 1.279 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄설폰아미드(1.41 g, 12.92 mmol, 10.1 eq.)의 용액에 크산트포스(0.148 g, 0.256 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(0.625 g, 1.919 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(0.049 g, 0.218 mmol, 0.17 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, H2O 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하였다. 여전히 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 3-((2-(에틸설폰아미도)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(32 mg, 0.068 mmol, 수율: 5.3%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 1N H2SO4으로 켄칭시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(42 mg, 0.046 mmol, 수율: 64%, 순도: 59%)을 끈적한 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 33 mg, 0.040 mmol의 브로민 및 THF 중 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 SFC BEH 구배로 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 표제 화합물(5.75 mg, 0.010 mmol, 수율: 25%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 150을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 1%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.91 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 560.2, 실측치 = 560.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 0.88 (s, 2H), 0.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 63
화합물 151의 합성
Figure pct00209
화합물 151을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: THF가 사용되었다는 것을 제외하고는, 4-(클로로메틸)-3-((3-플루오로-2-((N-메틸설파모일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸 카르바메이트(50 mg g, 0.064 mmol, 순도: 70%) 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 SFC BEH 구배로 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(4 mg, 0.007 mmol, 수율: 10%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 151을 회백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 10%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.01 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 549.2, 실측치 = 549.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예 64
화합물 152의 합성
Figure pct00210
화합물 152를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 CH2Cl2에서 수행하고 Et3N(1.8 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(18 mg, 0.033 mmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(13.2 mg, 0.023 mmol, 수율: 68%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 152를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 68%).
분석: LCMS(방법 T): tR = 1.37 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 561.2, 실측치 = 561.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.53 (s, 2H).
실시예 65
화합물 153의 합성
Figure pct00211
화합물 153을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.3 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(40 mg, 0.074 mmol) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 염기로 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(15.8 mg, 0.028 mmol, 수율: 38%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 153을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 38%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.96 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 559.2, 실측치 = 559.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.96 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 2H).
실시예 66
화합물 154의 합성
Figure pct00212
화합물 154를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.3 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(40 mg, 0.074 mmol) 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 염기로 정제한 후 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(19.5 mg, 0.035 mmol, 수율: 47%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 154를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 47%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.92 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 562.2, 실측치 = 562.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.92 (s, 6H).
실시예 67
화합물 155의 합성
Figure pct00213
화합물 155를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.5 g, 1.279 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄설폰아미드(1.41g, 12.92 mmol, 10.1 eq.)의 용액에 크산트포스(0.148 g, 0.256 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(0.625 g, 1.919 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(0.049 g, 0.218 mmol, 0.17 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, H2O 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하였다. 여전히 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 3-((2-(에틸설폰아미도)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(32 mg, 0.068 mmol, 수율: 5.3%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 1N H2SO4으로 켄칭시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(42 mg, 0.046 mmol, 수율: 64%, 순도: 59%)을 끈적한 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 33 mg, 0.040 mmol의 브로민 및 아제티딘으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 분취용 산으로 정제한 후 SFC BEH 구배로 정제하여 표제 화합물(17.4 mg, 0.030 mmol, 수율: 73%, 순도: 90%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 155를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 2.5%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.09 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 531.2, 실측치 = 531.2; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.04 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (dt, J = 7.0, 3.4 Hz, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H), 0.86 (d, J = 18.2 Hz, 1H).
실시예 68
화합물 156의 합성
Figure pct00214
화합물 156을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 Et3N(1.8 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.092 mmol) 및 1,4-디아제판-2-온으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(29.3 mg, 0.051 mmol, 수율: 55%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 156을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 55%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.33 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 574.2, 실측치 = 574.2; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.38 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.20 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 5H), 0.83 (s, 1H).
실시예 69
화합물 157의 합성
Figure pct00215
화합물 157을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 Et3N(1.8 eq)을 첨가한 것을 제외하고 는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.092 mmol) 및 피페라진-2-온으로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(27.3 mg, 0.049 mmol, 수율: 53%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 157을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 53%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.27 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 562.2, 실측치 = 562.2; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 70
화합물 158의 합성
Figure pct00216
화합물 158을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 K2CO3(1.8 eq)를 첨가한 것을 제외하고 는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(19 mg, 0.035 mmol) 및 1,4-디아제판-5-온부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 산으로 정제한 후 제2 분취용 산으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(5.1 mg, 0.009 mmol, 수율: 25%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 158을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 25%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.30 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 576.2, 실측치 = 576.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 7H), 2.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 71
화합물 159의 합성
Figure pct00217
화합물 159를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 K2CO3 (1.8 eq)를 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.092 mmol) 및 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄 디히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 MeOH 및 CH2Cl2로 희석하였다. 고체를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 '분취용 염기' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(4.7 mg, 0.008 mmol, 수율: 8%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 159를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 8%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.84 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 588.2, 실측치 = 588.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 72
화합물 160의 합성
Figure pct00218
화합물 160을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 피리딘(2.8 mL, 34.7 mmol, 38 eq.) 중 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.500 g, 0.914 mmol, 1.0 eq.) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드(257 μL, 2.285 mmol, 2.50 eq.)의 현탁액을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3-(2-플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(476 mg, 0.932 mmol, 수율: 102%)를 담황색 폼으로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응 혼합물을 1M HCl으로 켄칭시켰다. 추출 후 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:1)에 의해 정제하여 클로라이드 및 브로마이드의 혼합물(110 mg, 0.186 mmol, 수율: 20%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 50 mg, 0.092 mmol의 화합물 E.4로부터 시작하여 MeOH 중 2M 디메틸아민을 사용해서 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 생성물을 '분취용 산' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(12 mg, 0.022 mmol, 수율: 23%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 160을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 5%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.09 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 554.1/556.1, 실측치 = 554.2/556.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 73
화합물 161의 합성
Figure pct00219
화합물 161을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 피리딘(2.8 mL, 34.7 mmol, 38 eq.) 중 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.500 g, 0.914 mmol, 1.0 eq.) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드(257 μL, 2.285 mmol, 2.50 eq.)의 현탁액를 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3-(2-플루오로-3-(프로필설폰아미도)벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(476 mg, 0.932 mmol, 수율: 102%)를 담황색 폼으로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응 혼합물을 1M HCl으로 켄칭시켰다. 추출 후 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:1)에 의해 정제하여 클로라이드 및 브로민의 혼합물(110 mg, 0.186 mmol, 수율: 20%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 50 mg, 0.092 mmol의 화합물 E.4로부터 시작하여 n-에틸아민을 사용해서 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 생성물을 '분취용 산' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(2 mg, 0.003 mmol, 수율: 4%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 161을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 1%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.13 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 568.1/570.1, 실측치 = 568.2/570.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.72 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 74
화합물 162의 합성
Figure pct00220
화합물 162를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: CH2Cl2 중 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.092 mmol) 및 N-에틸메틸아민, 및 DIPEA(1.0 eq.)로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 4:1 → 3:7)에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 0.058 mmol, 수율: 62%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 162를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 62%).
분석: LCMS (방법 H): tR = 2.34 min; [M-H]+ m/z 계산치 = 521.4, 실측치 = 521.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 75
화합물 163의 합성
Figure pct00221
화합물 163을 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 CH2Cl2에서 수행하고 Et3N(1.8 eq)를 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(100 mg, 0.184 mmol) 및 tert-부틸 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 물을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 Boc-아민(100.8 mg, 0.153 mmol, 83%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: Boc-아민을 CH2Cl2(0.05 M)에 용해시키고, TFA(374 μL, 4.85 mmol, 40 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '분취용 산' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(56 mg, 0.100 mmol, 수율: 83%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 163을 백색 고체로서 단리하였다(2 단계에 걸쳐 69%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.95 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 560.2, 실측치 = 560.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
실시예 76
화합물 164의 합성
Figure pct00222
화합물 164를 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 CH2Cl2에서 수행하고 Et3N(1.8 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.092mmol) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카르바메이트로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:9)에 의해 정제하여 Boc-보호된 아민 10(44 mg, 0.068 mmol, 수율: 74%)을 무색 오일로 얻었다.
단계 2: Boc-보호된 아민 10을 CH2Cl2 (0.05 M)에 용해시키고, TFA(40 eq.)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물은 실온에서 18 h이었다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 고체 Na2CO3으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '분취용 산' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(16 mg, 0.029 mmol, 수율: 43%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 164를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 35%).
분석; LCMS (방법 R): tR = 1.98 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 592.2, 실측치 = 592.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 77
화합물 165의 합성
Figure pct00223
화합물 165를 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.069 mmol, py: 75%) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드로부터 시작하여 K2CO3(1.80 eq.)를 첨가해서 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 Boc-보호된 아민을 황색 오일로 얻었다. 후속 반응에 그대로 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 황색 오일(순도 및 질량은 알지 못함)을 CH2Cl2에 용해시키고, TFA (0.209 mL, 2.71 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(13.7 mg, 0.025 mmol, y: 37%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 165를 백색 고체로서 단리하였다(2 단계에 걸쳐 37%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 0.87 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 534.2, 실측치 = 534.2; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 78
화합물 166의 합성
Figure pct00224
화합물 166을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 피리딘(1.4 mL, 17.37 mmol, 38 eq.) 중 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.250 g, 0.457 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄설포닐 클로라이드(59.9 mg, 0.548 mmol, 1.20 eq.)의 현탁액을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-3-(3-(에틸설폰아미도)-2-플루오로벤질)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(183 mg, 0.368 mmol, 수율: 81%)를 담황색 폼으로 얻었다.
단계 2: NBS 를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:1)에 의해 정제하여 상응하는 브로민(213 mg, 0.370 mmol, 수율: 100%)을 담황색 고체로 얻었다
단계 3: N-에틸메틸아민을 사용하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 생성물을 '분취용 산' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(25 mg, 0.045 mmol, 수율: 12%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 166을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 10%).
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.06 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 554.1/556.1, 실측치 = 554.2/556.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.09 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 79
화합물 167의 합성
Figure pct00225
화합물 167을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.300 g, 0.548 mmol, py: 74%) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 피리딘을 용매로서 38 eq. 사용하였다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 층을 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(273 mg, 0.534 mmol, y: 97%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후 불순한 생성물을 '분취용 산' 방법으로 정제하여 상응하는 브로민(115 mg, 0.195 mmol, y: 36%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 41 mg, 0.070 mmol의 브로민 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 THF에서 수행하였다. 완전 전환 후, HCl(디옥산 중 4M, 8.00 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 0.057 mmol, y: 82%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 167을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 29%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.57 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 595.2/597.2, 실측치 = 595.2/597.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 80
화합물 168의 합성
Figure pct00226
화합물 168을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.300 g, 0.548 mmol, py: 74%) 및 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 피리딘을 용매로서 38 eq 사용하였다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 층을 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:9)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(253 mg, 0.482 mmol, y: 88%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후 불순한 생성물을 분취용 산으로 정제하여 상응하는 브로민(104 mg, 0.172 mmol, y: 36%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 50 mg, 0.083 mmol의 브로민 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 THF에서 수행하였다. 완전 전환 후, HCl(디옥산 중 4M, 8.00 eq.)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 0.054 mmol, y: 65%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 168을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 17%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.68 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 609.2/611.2, 실측치 = 609.4/611.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.17 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 81
화합물 169의 합성
Figure pct00227
화합물 169를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸 카르바메이트(0.300 g, 0.741 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 피리딘을 용매로서 38 eq 사용하였다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 층을 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:9)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(315 mg, 0.558 mmol, y: 75%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 1:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(230 mg, 0.322 mmol, y: 58%, py: 90%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 50 mg, 0.078 mmol의 브로민 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 3.00 eq의 NEt3를 반응 혼합물에 첨가하였다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 0.043 mmol, y: 55%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 169를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 24%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.44 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 649.2/651.2, 실측치 = 649.2/651.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 6H), 2.50 - 2.45 (m, 4H).
실시예 82
화합물 170의 합성
Figure pct00228
화합물 170을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(1.00 g, 2.57 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(997 mg, 2.013 mmol, y: 78%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(237 mg, 0.339 mmol, y: 54%, py: 80%)을 갈색 고체로 얻었다.
단계 3: 50 mg, 0.072 mmol(py: 80%)의 브로민 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 3.00 eq의 NEt3를 반응 혼합물에 첨가하였다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 0.041 mmol, y: 58%)을 회백색 고체로서 얻었다.
수율: 화합물 170을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 24%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.66 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 524.2, 실측치 = 524.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 83
화합물 171의 합성
Figure pct00229
화합물 170을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(1.00 g, 2.57 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(997 mg, 2.013 mmol, y: 78%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(237 mg, 0.339 mmol, y: 54%, py: 80%)을 갈색 고체로 얻었다.
단계 3: 50 mg, 0.072 mmol(py: 80%)의 브로민 및 N-메틸에탄아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 3.00 eq의 NEt3를 반응 혼합물에 첨가하였다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(26 mg, 0.048 mmol, y: 67%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 171을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 28%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.79 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 538.2, 실측치 = 538.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 8.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 84
화합물 172의 합성
Figure pct00230
화합물 172를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 MeCN에서 수행하고 탄산칼륨(1.3 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.069 mmol, 순도: 75%) 및 3-아제티딘카르보니트릴 히드로클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 생성물을 분취용 염기로 정제한 후 분취용 산 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(6.2 mg, 0.011 mmol, 수율: 16%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 172를 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 16%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.48 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 544.2, 실측치 = 544.2; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
실시예 85
화합물 173의 합성
Figure pct00231
화합물 173을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 반응을 CH2CL2에서 수행하고 Et3N(1.8 eq)을 첨가한 것을 제외하고는, 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(70 mg, 0.129 mmol) 및 아제티딘-3-카르복스아미드로부터 시작하여 화합물 E.2의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(29.5 mg, 0.052 mmol, 수율: 41%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 173을 백색 고체로서 단리하였다(1 단계에 걸쳐 41%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.22 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 562.2, 실측치 = 562.2; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.81 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
실시예 86
화합물 174의 합성
Figure pct00232
화합물 174를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.700 g, 1.802 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(526 mg, 0.959 mmol, 수율: 53%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(675 mg, 0.570 mmol, 수율: 66%, 순도: 53%)을 갈색 고체로 얻었다.
단계 3: 100 mg, 0.084 mmol의 브로민 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 3.00 eq의 NEt3를 반응 혼합물에 첨가하였다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 0.056 mmol, 수율: 67%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 174를 회백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 23%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.34 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 633.2, 실측치 = 633.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 4H).
실시예 87
화합물 175의 합성
Figure pct00233
화합물 175를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(1.00 g, 2.57 mmol) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(973 mg, 1.948 mmol, 수율: 76%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(661 mg, 0.980 mmol, 수율: 50%, 순도: 85%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 220 mg, 0.384 mmol의 브로민 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(92.5 mg, 0.172 mmol, 수율: 45%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 175를 회백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 17%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.75 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 538.2, 실측치 = 538.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 88
화합물 176의 합성
Figure pct00234
화합물 176을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(1.00 g, 2.57 mmol) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(973 mg, 1.948 mmol, 수율: 76%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS 를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(661 mg, 0.980 mmol, 수율: 50%, 순도: 85%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 220 mg, 0.384 mmol의 브로민 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(147.2 mg, 0.247 mmol, 수율: 64%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 176을 회백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 24%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.45 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 579.2, 실측치 = 579.4; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 5H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 89
화합물 177의 합성
Figure pct00235
화합물 177을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(1.00 g, 2.57 mmol) 및 프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(973 mg, 1.948 mmol, 수율: 76%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(661 mg, 0.980 mmol, 수율: 50%, 순도: 85%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 220 mg, 0.384 mmol의 브로민 및 N-메틸에탄아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(146.5 mg, 0.266 mmol, 수율: 69%)을 회백색 고체로서 얻었다.
수율: 화합물 177을 회백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 26%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.87 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 552.2, 실측치 = 552.4; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 90
화합물 178의 합성
Figure pct00236
화합물 178을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.70 g, 1.802 mmol) 및 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(648 mg, 1.274 mmol, 수율: 71%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(162 mg, 0.207 mmol, 수율: 18%, 순도: 75%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 220 mg, 0.375 mmol의 브로민 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(43 mg, 0.078 mmol, 수율: 21%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 178을 회백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 3%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.84 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 552.2, 실측치 = 552.4; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 91
화합물 179의 합성
Figure pct00237
화합물 179를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 3-(3-아미노-2-플루오로벤질)-6-플루오로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.70 g, 1.802 mmol) 및 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드로부터 시작하여 화합물 E.3의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 설파모일(648 mg, 1.274 mmol, 수율: 71%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS 를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 추출 후, 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(162 mg, 0.207 mmol, 수율: 18%, 순도: 75%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 220 mg, 0.375 mmol의 브로민 및 피페라진으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 완전 전환 후, 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 표제 화합물(51 mg, 0.084 mmol, 수율: 22%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 179를 회백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 3%).
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.56 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 593.2, 실측치 = 593.4; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.32 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 92
화합물 180의 합성
Figure pct00238
화합물 180을 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(2.715 g, 3.30 mmol)를 MeCN(60 mL)에 현탁시키고, 아세트산은(1 g, 5.99 mmol, 1.8 eq)을 첨가하였다. 다음날, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 9:1 → 5:5)에 의해 정제하여 중간체 아세테이트(1.40 g, 2.68 mmol, 수율: 81%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: MeOH(27 mL) 중 상기 아세테이트(1.21 g, 2.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.445 g, 3.22 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 2 hr 후, 혼합물이 약산성일 때까지 HCl(물 중 1N)을 첨가하였다. 그 다음, 물 및 DCM을 첨가하였다. 수층을 DCM(2x)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(1.21 g, 2.52 mmol, 수율: 94%)을 회백색 고체로 제공하였다.
실시예 93
화합물 181의 합성
Figure pct00239
화합물 181을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 수소화나트륨(광물성 오일 중 60% w/w/, 8 mg, 0.20 mmol, 2.1 eq)을 건조 DMF(1 mL)에 현탁시키고, 모르폴린-3-온(20 mg, 0.198 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 30 min 후, 이 용액을 건조 DMF(1 mL) 중 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(50 mg, 0.092 mmol)에 서서히 첨가하였다. 30 min 후, 반응을 1N HCl으로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 9:1 → 0:1)로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 증발시키고, Et2O로 스트립핑하여 표제 화합물(33 mg, 0.059 mmol, 수율: 64%)을 백색 고체로 제공하였다.
분석: LCMS (방법 R): tR = 1.31 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 563.1, 실측치 = 563.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
실시예 94
화합물 182의 합성
Figure pct00240
화합물 182를 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 제1 단계는 모르폴린-3-온 대신에 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트(40 mg, 0.20 mmol, 2.2 eq)를 택하여 화합물 180의 제조의 제1 단계와 유사하게 수행하여 Boc-보호된 중간체(35 mg, 0.048 mmol, 순도: 90%, 수율: 52%)를 백색 고체로 제공하였다.
단계 2: Boc-보호된 중간체(32 mg, 0.048 mmol)를 건조 디옥산(2 mL)에 용해시키고, 디옥산(0.48 mL, 1.90 mmol, 40 eq) 중 4N HCl을 첨가하였다. 1 hr 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물/MeCN에 재용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물(20 mg, 0.033 mmol, 순도: 94%, 수율: 70%)을 회백색 고체로 제공하였다.
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.17 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 562.1, 실측치 = 562.4(유리 염기); 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
실시예 95
화합물 183의 합성
Figure pct00241
화합물 183을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중 화합물 17(30 mg, 0.038 mmol)의 교반된 용액에 프로파르길라몬(3.1 uL, 0.049 mmol, 1.3 eq) 및 트리에틸아민(16 uL, 0.113 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 다음날, 혼합물을 '분취용 염기' 방법으로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조하여 표제 화합물(3.5 mg, 6.60 umol, 수율: 17%)을 얻었다.
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.30 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 531.2, 실측치 = 531.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 5H), 2.81 - 2.71 (m, 5H), 2.21 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 96
화합물 184의 합성
Figure pct00242
화합물 184를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: DCM(2 mL) 및 트리에틸아민(80 uL, 0.57 mmol, 8 eq) 중 화합물 182 (40 mg, 0.072 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트(77 uL, 0.57 mmol, 8 eq)를 첨가하였다. 다음날, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, '분취용 산' 방법으로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조하여 표제 화합물(6.5 mg, 0.012 mmol, 수율: 17%)을 얻었다.
실시예 97
화합물 185의 합성
Figure pct00243
화합물 185를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: DCM(10 mL) 중 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(500 mg, 1.64 mmol) 및 트리에틸아민(344 uL, 2.47 mmol, 1.5 eq)의 용액에 2-(t-부틸디메틸실록시)에탄올을 서서히 첨가하였다. 다음날, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 98:2 → 6:4)에 의해 정제하여 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸 (4-니트로페닐)카르보네이트(360 mg, 1.05 mmol, 수율: 64%)를 제공하였다.
단계 2: 건조 DMF (2 mL) 중 화합물 181(40 mg, 0.072 mmol) 및 트리에틸아민(30 uL, 0.22 mmol, 3 eq)의 용액에 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸 (4-니트로페닐)카르보네이트(39 mg, 0.11 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 다음날, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물(2x)로 세척하고, 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 8:2 → 8:2)에 의해 정제하여 보호된 생성물 3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-4-(8,8,9,9-테트라메틸-3-옥소-4,7-디옥사-2-아자-8-실라데실)-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(25 mg, 0.033 mmol, 순도: 89%, 수율: 46%)을 제공하였다.
단계 3: 보호된 생성물(25 mg, 0.033 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl(92 uL, 0.37 mmol, 10 eq.)을 첨가하였다. 1 hr 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 '분취용 산' 방법으로 정제하여 동결건조 후 표제 화합물(9.6 mg, 0.017 mmol, 수율: 46%)을 백색 고체로 얻었다.
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.25 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 567.1, 실측치 = 567.4; 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 9.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
실시예 98
화합물 186의 합성
Figure pct00244
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 화합물 100 (30 mg, 0.055 mmol)의 교반된 용액에 Dess-Martin 퍼아이오단(35 mg, 0.082 mmol, 1.5 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 1 hr 후, 반응을 MeOH(1 mL)로 켄칭시켰다. 30 min 후, 아미노메틸시클로프로판(7.8 mg, 0.11 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 20 min 후, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드(46 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 다음날, 수소화붕소나트륨(1.0 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 30 min 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, '분취용 염기' 방법으로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조하여 표제 화합물(2.7 mg, 4.94 umol, 수율: 9%)을 얻었다.
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.38 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 547.2, 실측치 = 547.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.13 - 0.06 (m, 2H).
실시예 99
화합물 187의 합성
Figure pct00245
화합물 187을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: 디클로로메탄(1.0 mL) 중 화합물 100(30 mg, 0.055 mmol)의 교반된 용액에 Dess-Martin 퍼아이오단(46 mg, 0.109 mmol, 2.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 1 hr 후, 반응을 MeOH(1 mL)로 켄칭시켰다. 30 min 후, THF(219 uL, 0.22 mmol, 4 eq.) 중 2M 디메틸아민을 첨가하였다. 20 min 후, 수소화붕소나트륨(27 mg, 0.711 mmol, 13 eq)을 첨가하였다. 다음날, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, '분취용 염기' 방법으로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조하여 표제 화합물(2.1 mg, 3.74 umol, 순도: 92.6%, 수율: 6.8%)을 얻었다.
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.30 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 521.2, 실측치 = 521.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 8H).
실시예 100
화합물 188의 합성
Figure pct00246
화합물 188을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중 화합물 17 (30 mg, 0.038 mmol)의 교반된 용액에 프로파르길라몬(3.1 uL, 0.049 mmol, 1.3 eq) 및 트리에틸아민(16 uL, 0.113 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 다음날, 혼합물을 '분취용 염기' 방법으로 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조하여 표제 화합물(3.5 mg, 6.60 umol, 수율: 17%)을 얻었다.
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.30 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 531.2, 실측치 = 531.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 5H), 2.81 - 2.71 (m, 5H), 2.21 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 101
화합물 189의 합성
Figure pct00247
화합물 189를 1 단계로 제조하였다:
단계 1: DCM 중 EDC-HCl(1.1 eq) 및 HOAt(0.2 eq)를 사용하여 화합물 C.6(20 mg, 0.039 mmol)과 각각의 아민(1.2 eq)을 아미드-커플링시켜 아미드 생성물을 형성하였다. 반응 후, DCM을 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, '분취용 염기' 방법으로 정제하였다. Genevac™에서 진공 하에 40°C에서 증발시킨 후 생성물을 고체로 얻었다.
실시예 102
화합물 190의 합성
Figure pct00248
화합물 190을 1 단계로 제조하였다:
단계 1: DCM 중 EDC-HCl(1.1 eq.) 및 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트(0.2 eq) 및 트리에틸아민 3 eq를 사용하여 화합물 182-HBr 염(34 mg, 0.047 mmol)과 각각의 산(1.4 eq)을 아미드 커플링하여 아미드 생성물을 형성하였다. 반응 후, DCM을 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, '분취용 염기' 방법으로 정제하였다. Genevac™에서 진공 하에 40℃에서 증발시킨 후 생성물을 고체로 얻었다.
분석: LCMS (방법 T): tR = 1.27 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 521.1, 실측치 = 521.2; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 103
화합물 191의 합성
Figure pct00249
화합물 191을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 4-(브로모메틸)-3-(2-플루오로-3-((N-메틸설파모일)아미노)벤질)-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(900 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민(416 uL, 3.00 mmol, 3 eq)을 DCM(5 mL)에서 교반하고, tert-부틸 글리시네이트(680 uL, 5.00 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 다음날, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1 mL의 DCM에 재용해시키고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 0:0 → 3:7)에 의해 정제하여 중간체 tert-부틸에스테르(480 mg, 0.61 mmol, 순도: 75%, 수율: 61%)를 얻었다.
단계 2: 이전 단계의 중간체(480 mg, 0.61 mmol)를 디옥산(7.6 mL, 30.4 mmol, 50 eq) 중 4N HCl에서 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM과 함께 스트립핑하여 글리세릴 HCl-염(540 mg, 0.57 mmol, 순도: 60%, 수율: 93%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 이것을 그대로 사용하였다.
단계 3: DMF 중 HATU(1.2 eq) 및 DIPEA(4 eq)를 사용하여 단계 2의 글리세릴 HCL-염(20 mg, 0.041 mmol)과 각각의 아민(1.2 eq)에 의해 아미드 생성물을 형성하였다. 반응 후, 반응 용액을 '분취용 염기' 방법으로 정제하였다. Genevac™에서 진공 하에 40℃에서 증발시킨 후 생성물을 고체로 얻었다.
분석: LCMS (방법 P): tR = 1.06 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 605.2, 실측치 = 605.1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.74 (s, 3H).
실시예 104
화합물 205의 합성
Figure pct00250
화합물 205를 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산(0.1 M) 중 3-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(0.5 g, 1.279 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄설폰아미드(1.41 g, 12.92 mmol, 10.1 eq.)의 용액에 크산트포스(0.148 g, 0.256 mmol, 0.2 eq.), 탄산세슘(0.625 g, 1.919 mmol, 1.5 eq.) 및 PdOAc2(0.049 g, 0.218 mmol, 0.17 eq.)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, H2 O 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 97:3)에 의해 정제하였다. 여전히 불순한 생성물을 분취용 염기로 정제하여 3-((2-(에틸설폰아미도)-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 디메틸카르바메이트(32 mg, 0.068 mmol, 수율: 5.3%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: NBS를 사용하여 화합물 E.4의 일반 합성 절차를 따랐다. 반응을 1N H2SO4으로 켄칭시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 브로민(42 mg, 0.046 mmol, 수율: 64%, 순도: 59%)을 끈적한 황색 고체로 얻었다.
단계 3: 33 mg, 0.040 mmol의 브로민 및 MeOH 중 2M 디메틸아민으로부터 시작하여 화합물 E.5의 일반 합성 절차를 따랐다. 불순한 생성물을 분취용 산으로 정제하여 표제 화합물(8.4 mg, 0.016 mmol, 수율: 40%)을 백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 205를 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 1%).
분석: LCMS (방법 L): tR = 2.32 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 519.2, 실측치 = 519.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.21 (s, 7H), 0.92 (d, J = 41.0 Hz, 4H).
실시예 105
화합물 226의 합성
Figure pct00251
화합물 226을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3(48.9 g, 173 mmol) 및 레조르시놀 (1.04 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따랐다. 여과 후, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액에서 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 현탁액을 다시 여과하고, 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린 5(50.3 g, 153 mmol, 수율: 98%)를 황색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트 6(70.7 g, 166 mmol, 수율: 109%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 3: Pd/C 및 EtOH/THF 1:2(0.05 M)를 용매로 사용하여 일반 절차 C의 절차를 따라서 표제 화합물(50.83 g, 130 mmol, 수율: 77%)을 엷은 분홍색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 226을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 43%).
분석: LCMS (방법 U): tR = 1.95 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 371.1, 실측치 = 371.2.
실시예 106
화합물 227의 합성
Figure pct00252
화합물 227을 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3(1.0 g, 3.53 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따라서 상응하는 쿠마린 5(0.95 g, 2.57 mmol, 수율: 73%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트 6(0.88 g, 1.95 mmol, 수율: 75%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 화합물 6의 일반 합성을 따라서 상응하는 1차 아민 7(0.51 g, 1.22 mmol, 수율: 60%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 7의 일반 합성을 따라서 상응하는 설파모일 8(0.54 g, 1.03 mmol, 수율: 81%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 5: NBS를 사용하여 280 mg, 0.56 mmol의 8로부터 시작하여 화합물 8의 일반 합성 절차를 따라서 표제 화합물(0.17 g, 0.12 mmol, 순도: 40%, 수율: 20%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 227을 회백색 고체로서 단리하였다(5 단계에 걸쳐 5%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 2.06 min; [M+H2O]+ m/z 계산치= 574.0/576.0, 실측치 = 573.9/575.9.
실시예 107
화합물 228의 합성
Figure pct00253
화합물 228을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3(1.0 g, 3.53 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따라서 상응하는 쿠마린 5(0.95 g, 2.57 mmol, 수율: 73%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트 6 (0.88 g, 1.95 mmol, 수율: 75%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 화합물 6의 일반 합성을 따라서 표제 화합물(0.51 g, 1.22 mmol, 수율: 60%)을 담황색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다(3 단계에 걸쳐 33%).
분석: LCMS (방법 U): tR = 2.08 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 405.1/407.1, 실측치 = 405.1/407.1.
실시예 108
화합물 229의 합성
Figure pct00254
화합물 229를 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-(2-플루오로-3-니트로벤질)-3-옥소부타노에이트 3(2.0 g, 7.06 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 4의 일반 합성을 따라서 상응하는 쿠마린 5(2.85 g, 8.13 mmol, 수율: 115%)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 5의 일반 합성을 따랐다. 2.5 일의 반응 시간 후 상응하는 디메틸카르바메이트 6 (2.28 g, 5.01 mmol, 순도: 92%, 수율: 61%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: 화합물 6의 일반 합성을 따라서 상응하는 1차 아민 7(1.28 g, 3.11 mmol, 수율: 57%)을 담황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 화합물 7의 일반 합성을 따랐다. 여과 후, 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 97:3)에 의해 정제하여 상응하는 설파모일 8(1.04 g, 2.15 mmol, 수율: 65%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 5: 플래시 컬럼 크로마토그래피 없이 NCS를 사용하여 화합물 8의 일반 합성을 따라서 표제 화합물(1.22 g, 2.13 mmol, 순도: 90%, 수율: 98%)을 회백색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 회백색 고체로서 단리하였다(5 단계에 걸쳐 25%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 2.06 min; [M+H2O]+ m/z 계산치 = 533.1/535.1, 실측치 = 533.1/535.0.
실시예 109
화합물 230의 합성
Figure pct00255
화합물 230을 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(10.0 g, 24.12 mmol) 및 레조르시놀(2.00 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 과염소산 대신 황산을 사용하였다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성 pH가 될 때까지 켄칭시켰다. 형성된 백색 현탁액을 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린(8.61 g, 23.4 mmol, 수율: 97%, 순도: 87%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(9.33 g, 23.16 mmol, 수율: 99%)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: 0.7 g, 1.79 mmol의 화합물 D.5로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성을 따랐다. 제2 단계에서는, 처음에는 1,4-디옥산 중 4N HCl을 사용했지만, 나중에는 TFA를 첨가하여 완전 전환을 제공하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 히드로 매트릭스 상에 코팅하고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH + 1.5%(v/v) Et3N = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하여 상응하는 1차 아민(0.37 gg, 0.986 mmol, 수율: 55%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 D.7의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하여 상응하는 설파모일 0.236 g, 0.462 mmol, 수율: 49%)을 녹색/백색 고체로 얻었다.
단계 5: 1N HCl 대신 1N H2SO4를 사용하여 반응을 켄칭시킨 것을 제외하고는, NBS를 사용하여 화합물 D.8의 일반 합성을 따라서 표제 화합물(0.265 g, 0.341 mmol, 수율: 67%, 순도: 70%)을 끈적한 황색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 끈적한 황색 고체로서 단리하였다(5 단계에 걸쳐 17%).
분석: LCMS (방법 K): tR = 1.91 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 543.0/545.0, 실측치 = 543.0/545.0.
실시예 110
화합물 231의 합성
Figure pct00256
화합물 231을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(10.0 g, 24.12 mmol) 및 레조르시놀(2.00 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 과염소산 대신 황산을 사용하였다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성 pH가 될 때까지 켄칭시켰다. 형성된 백색 현탁액을 물, Et2O로 세척하고, 건조시켜 상응하는 쿠마린(8.61 g, 23.4 mmol, 수율: 97%, 순도: 87%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트( 9.33 g, 23.16 mmol, 수율: 99%)를 베이지색 고체로 얻었다
단계 3: 0.7 g, 1.79 mmol의 화합물 D.5로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성을 따랐다. 제2 단계에서는, 처음에는 1,4-디옥산 중 4N HCl을 사용했지만 나중에는 TFA를 첨가하여 완전 전환을 제공하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 히드로 매트릭스 상에 코팅하고, '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH + 1.5%(v/v) Et3N = 1:0 → 9:1)에 의해 정제하여 화합물 108(0.37 gg, 0.986 mmol, 수율: 55%)을 베이지색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 베이지색 고체로 단리하였다(3 단계에 걸쳐 53%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 1.85 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 372.1, 실측치 = 372.1.
실시예 111
화합물 232의 합성
Figure pct00257
화합물 232를 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(15.0 g, 46.0 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 완전한 반응 후, 물을 첨가하고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 EtOH와 함께 증발시키고, EtOH/Et2O에서 트리튜레이션하였다. 고체를 여과하여 상응하는 쿠마린(4.8 g, 13.55 mmol, 수율: 29%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(5.48 g, 11.86 mmol, 수율: 87%, 순도: 92%)를 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 1.0 g, 2.35 mmol의 화합물로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성을 따랐다. TFA를 사용한 탈보호는 수행하지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1 → 1:4)에 의해 정제하여 상응하는 1차 아민(0.12 g, 0.281 mmol, 수율: 12%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 D.7의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 96:4)에 의해 정제하여 상응하는 설파모일(0.100 g, 0.198 mmol, 수율: 67%)을 맑은 오일로 얻었다.
단계 5: 200 mg, 0.401 mmol의 D.7로부터 시작하고 NBS를 사용하여 화합물 D.8의 일반 합성을 따랐다. 워크업 동안에 반응 혼합물을 -78℃에서 황산수소칼륨(0.5M)으로 켄칭시켰다. 약간의 여분의 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 109(0.151 g, 0.055 mmol, 수율: 14%, 순도: 21%)를 황색 오일로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 베이지색 고체로 단리하였다(5 단계에 걸쳐 0.3%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 1.77 min; [M+H]+ m/z 계산치= 577.0/579.0, 실측치 = 576.9/578.9.
실시예 112
화합물 233의 합성
Figure pct00258
화합물 233을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(15.0 g, 46.0 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 완전한 반응 후, 물을 첨가하고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 EtOH와 함께 공증발시키고, EtOH/Et2O에서 트리튜레이션하였다. 고체를 여과하여 상응하는 쿠마린(4.8 g, 13.55 mmol, 수율: 29%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(5.48 g, 11.86 mmol, 수율: 87%, 순도: 92%)를 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 1.0 g, 2.35 mmol의 화합물 D.5로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성을 따랐다. TFA를 사용한 탈보호는 수행하지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 0.281 mmol, 수율: 12%)을 베이지색 고체로 얻었다.
수율: 표제 화합물을 베이지색 고체로 단리하였다(3 단계에 걸쳐 3%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 1.92 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 406.1/408.1, 실측치 = 406.0/408.0.
실시예 113
화합물 234의 합성
Figure pct00259
화합물 234를 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(15.0 g, 46.0 mmol) 및 4-클로로벤젠-1,3-디올(1.20 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 완전한 반응 후, 물을 첨가하고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 EtOH와 함께 공증발시키고, EtOH/Et2O에서 트리튜레이션하였다. 고체를 여과하여 상응하는 쿠마린(4.8 g, 13.55 mmol, 수율: 29%)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2: 화합물 D.5의 일반 합성을 따라서 상응하는 디메틸카르바메이트(5.48 g, 11.86 mmol, 수율: 87%, 순도: 92%)를 담황색 고체로 얻었다.
단계 3: 1.0 g, 2.35 mmol의 화합물 D.5로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성을 따랐다. TFA를 사용한 탈보호는 수행하지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1 → 1:4)에 의해 정제하여 상응하는 1차 아민(0.12 g, 0.281 mmol, 수율: 12%)을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 D.7의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 96:4)에 의해 정제하여 상응하는 설파모일(0.100 g, 0.198 mmol, 수율: 67%)을 맑은 오일로 얻었다.
단계 5: 80 mg, 0.16 mmol의 D.7로부터 시작하고 NCS를 사용하여 화합물 D.8의 일반 합성을 따라서 표제 화합물(0.044 g, 0.064 mmol, 수율: 40%, 순도: 77%)을 베이지색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 234를 베이지색 고체로서 단리하였다(5 단계에 걸쳐 1%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 1.76 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 561.2/563.2, 실측치 = 561.0/563.0
실시예 114
화합물 235의 합성
Figure pct00260
화합물 235를 5 단계로 제조하였다:
단계 1: 에틸 2-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3-옥소부타노에이트(6.0 g, 18.42 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1,3-디올(1.27 eq.)로부터 시작하여 화합물 D.4의 일반 합성을 따랐다. 완전한 반응 후, 물을 첨가하고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 EtOH와 함께 공증발시키고, EtOH/Et2O에서 트리튜레이션하였다. 고체를 여과하여 상응하는 쿠마린(1.89 g, 4.53 mmol, 수율: 25%, 순도: 81%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 2: 2.0 g, 5.92 mmol의 쿠마린으로부터 시작하여 화합물 D.5의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 0.1M HCl에 부었다. 형성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 EtOH와 함께 공증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 밤새 트리튜레이션하고, 여과하여 상응하는 디메틸카르바메이트(1.54 g, 3.77 mmol, 수율: 64%)를 베이지색 고체로 얻었다.
단계 3: 0.75 g, 1.83 mmol의 화합물 D.5로부터 시작하여 화합물 D.6의 일반 합성을 따랐다. TFA에 의한 탈보호를 48 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 1:0 → 96:4)에 의해 정제하여 황색 오일을 얻었다. 이것을 CH2Cl2(0.12 M)에 용해시키고, TFA(5.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2로 2회 스트립핑하여 상응하는 1차 아민(0.45 g, 1.05 mmol, 수율: 58%, 순도: 91%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 4: 화합물 D.7의 일반 합성을 따랐다. 완전 전환 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 불순한 생성물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1 → 0:1)에 의해 정제하여 상응하는 설파모일 17(0.100 g, 0.203 mmol, 수율: 17%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 5: 화합물 D.8의 일반 합성을 따랐다. 반응을 1M HCl 대신 1M 황산으로 켄칭시켰다. 추출 후, 화합물을 '플래시' 방법으로 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9:1 → 0:1)로 정제하여 표제 화합물(0.10 g, 0,102 mmol, 수율: 49%, 순도: 57%)을 베이지색 고체로 얻었다.
수율: 화합물 235를 베이지색 고체로서 단리하였다(5 단계에 걸쳐 1%).
분석: LCMS (방법 I): tR = 1.91 min; [M+H]+ m/z 계산치 = 533.0/535.0, 실측치 = 533.0/535.0.
실시예 115
물질 및 방법
웨스턴 블롯용 배지 성분, 시약 및 완충제: 모든 세포 배양 배지 성분은 ThermoFisher Scientific으로부터 얻었다. Cell lysis/Protein Extraction Reagent(Cell Signal Technology, Cat No: 9803). 20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150mM NaCl, 1mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton, 2.5 mM 피로인산나트륨, 1 mM 베타-글리세로포스페이트, 1 mM Na3VO4, 1μg/ml 류펩틴, 프로테아제 억제제(Roche, Cat No. 11873580001), 포스파타제 억제제(Cell Signaling Technologies, Cat No. 5870). 쿠마시 단백질 검정 시약(ThermoFisher Scientific, Cat. No. 1856209). Laemmli 샘플 로딩 4X 완충제(ThermoFisher Scientific, Cat No. NP0007). MOPS/SDS 전기영동 러닝 완충제(running buffer)(GenScript, Cat No. M00138). Tween 20을 갖는 Tris-완충 식염수(TBST 완충제): 20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1% Tween 20 NuPAGE 겔, 4-12%(ThermoFisher Scientific, Cat No. NP0322BOX). iBLOT 니트로셀룰로스 전달 키트(ThermoFisher Scientific Cat No. IB301002). 블로킹 버퍼(LICOR Cat No. 927-50000).
항체: Phospho-STAT3(S727), 마우스 다클론 항체는 BD Biosciences(Cat No. 612542)로부터 얻었고, 다음 5개 항체는 Cell Signaling Technologies로부터 얻었다. Anti-STAT3, 토끼 단일클론 항체(Cat No. 12640), Anti-phospho-MEK1/2 (S218/S222), 토끼 다클론 항체(Cat No: 9121), Anti MEK-1/2, 토끼 단일클론 항체(Cat No: 9122), Anti-ERK, 마우스 단일클론 항체(Cat No: 9107) 및 Anti-phospho-ERK, 토끼 단일클론 항체(Cat No. 4377).
2차 항체: IRDye 800CW 염소 항-토끼 항체(LICOR Cat No. 926-32211), IRDye 680RD 염소 항-토끼 항체(LICOR Cat No. 926-68071), IRDye 800CW 염소 항-마우스 항체(LICOR Cat No. 926-32210) 및 IRDye 680RD 염소 항-마우스 항체(LICOR Cat No. 926-68070).
종양 세포주: 세포주 및 조직 배양 조건: A549(Cat No. CCL-185) 세포주는 American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 얻었고, 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 10% FBS 및 Pen-Strep을 함유하는 DMEM 내의 T75 플라스크에서 성장시켰다.
Colon26 동계 선암종 세포주는 National Cancer Institute로부터 얻었다. Colon26 종양 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 unit/mL 페니실린 G 나트륨, 100 μg/mL 스트렙토마이신 설페이트, 25 μg/mL 젠타마이신, 10 mM HEPES 및 0.075% 중탄산나트륨을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 기하급수적으로 성장하는 배양물로서 유지하였다. 종양 세포를 5% CO2 및 95% 공기의 분위기에서 37℃의 가습 인큐베이터에서 조직 배양 플라스크에서 성장시켰다.
계대배양 조건: 부착 세포를 대략 90% 컨플루언시까지 성장시키고, 배양 배지를 흡인하고, 세포층을 PBS로 헹구었다. 2 mL 트립신 용액(0.25%)을 플라스크에 첨가하고, 세포층이 분산될 때까지 도립 현미경으로 관찰하였다. 8 mL 배지를 첨가하고, 5 min 동안 1000xg로 세포를 스핀다운(spin down)하였다. 세포 펠렛을 10 mL 배지에 재현탁하고, 적절한 부피를 새로운 배양 플라스크에 접종하였다.
화합물 (약물) 처리: 세포를 3 mL 배지에서 250,000 - 300,000개 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 플레이팅하고, 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 다음날, 화합물의 10 mM 스톡 용액을 DMSO에 10배 및 100배 희석하여 각각 100 및 10 μM 용액을 생성하였다. 이들 용액을 세포에 첨가하고(3 uL/웰), 플레이트를 소용돌이치게 하여 혼합하고, 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 2 hr 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
세포 용해 및 단백질 추정: 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충제 50 uL에서 스크레이핑(scraping)하였다. 세포 용해물을 -20℃에서 보관하였다. 세포 용해물을 해동하고, 1 min 동안 12,000 rpm으로 스핀(spin)하고, 3 ul의 상층액을 500 uL의 쿠마시 블루 시약에 첨가한 후 500 uL의 물을 첨가하였다. 10분의 인큐베이션 후 595 nm에서 흡광도를 판독하였다. 단백질 표준물(0 - 20 mg/mL)을 사용하여 시험 샘플의 단백질 농도를 계산하였다.
웨스턴 블로팅: 전기영동을 위해 20 ug의 단백질과 5 ul의 4X Laemmle 샘플 완충제 및 1 ul의 0.4 M DTT를 용해 완충제로 채운 20 ul의 부피로 혼합하였다. 모든 샘플을 95℃에서 5 min 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 스핀다운하였다. 단백질 샘플을 4-12% 폴리아크릴아미드 겔에 로딩하고, 청색 염료가 바닥에 도달할 때까지 대략 1.5 hr 동안 100V에서 실행하였다. 실행 후, 겔을 제거하고, 제조업체의 권장 사항에 따라 iBlot을 사용하여 7 min 동안 단백질 전달을 수행하였다. 전달 후, 니트로셀룰로스 막을 진탕기에서 블로킹 완충제 5 mL에서 실온에서 1 hr 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 블롯을 진탕기에서 0.2% Tween-20 및 1차 항체를 함유하는 블로킹 완충제 5 ml에서 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. Anti-phospho-STAT3 항체는 1:500으로 희석하여 사용하였고, 나머지 3개의 1차 항체는 1:1000으로 희석하여 사용하였다.
다음날, 블롯을 10 min 동안 매회 10 mL의 TBST로 3 회 세척한 후, 진탕기에서 0.2% Tween-20 및 0.5 ul의 1:10000으로 희석된 IRDye 표지된 2차 항체를 함유하는 블로킹 완충제 5 ml에서 실온에서 1 hr 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 블롯을 10 min 동안 매회 10 mL의 TBST로 3 회 세척하고, 종이 타월 시트 사이에서 건조시켰다. 이미징은 LICOR의 Odyssey 이미징 시스템을 사용하여 수행하였고, 정량화는 그들의 소프트웨어인 Image Studio 버전 3.1을 사용하여 수행하였다.
동물 연구: 암컷 BALB/c 마우스(BALB/cAnNCrl, Charles River)는 연구 1일째에 11 주령이었고, 15.8 내지 21.4 g의 체중(BW) 범위를 가졌다. 동물에게 물(역삼투압, 1 ppm Cl), 및 18.0% 조 단백질, 5.0% 조 지방 및 5.0% 조 섬유로 이루어진 NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®를 자유롭게 공급하였다. 마우스를 20-22 ℃(68-72 ℉) 및 40-60% 습도에서 12 hr 명주기로 정적 마이크로아이솔레이터의 조사되는 Enrich-o'cobsTM 깔짚에 수용하였다. Charles River Discovery Services North Carolina(CR Discovery Services)는 특히 통제, 사육, 수술 절차, 사료 및 유체 조절, 및 수의학적 관리에 관한 Guide for Care and Use of Laboratory Animals의 권장사항을 준수한다. CR Discovery Services의 동물 관리 및 사용 프로그램은 Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International(AAALAC)의 인증을 받았으며, 이는 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 인정된 표준의 준수를 보장한다.
생체내 이식 및 성장: 이식에 사용되는 Colon26 종양 세포를 대수기 성장 동안 수확하고, 저온 포스페이트 완충 식염수(PBS)에 1 x 107 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 각 마우스의 오른쪽 옆구리에 1 x 106 종양 세포(0.1 mL 세포 현탁액 중)를 피하 주사하였다. 평균 부피가 원하는 80 내지 120 mm3 범위에 접근할 때 크기를 모니터링하기 위해 종양을 캘리퍼로 2 차원으로 측정하였다. 종양 크기는 다음 식을 사용하여 계산하였다: 종양 부피(mm3) =
Figure pct00261
, 여기서
Figure pct00262
= 종양의 폭(mm) 및
Figure pct00263
= 종양의 길이(mm). 종양 중량은 1 mg이 1 mm3의 종양 부피와 동등하다고 가정하여 추정할 수 있다. 연구 기간 동안 매주 2 회 캘리퍼로 종양을 측정하였다.
처리: 일단 표적 범위에 도달하면 종양 보유 BALB/c 마우스를 처리 그룹에 무작위 배정하였다(그룹당 n=5). 모든 처리를 각 동물의 BW에 맞게 조정하여 10 mL/kg(20 g 마우스당 0.2 mL)의 부피로 14일(QD x 14) 동안 1일 1회 경구(p.o.) 투여하였다.
약동학적 분석을 위한 샘플링: 동물이 단일 용량을 받은 지 2 hr 후에 지정된 그룹 각각으로부터의 3 마리 동물로부터 혈액, 골격근, 간 및 종양을 수집하였다. 이소플루란 마취 하에 말단 심장 천자에 의해 전체 혈액 부피를 수집하고, 혈장 및 K2EDTA 항응고제 존재를 위해 프로세싱하고, -80℃에 보관하였다. 오른쪽 및 왼쪽 비복근, 경골근 및 가자미근으로 구성된 골격근 군을 단위체로서 수집하고, 스냅 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다. 간을 수집하고, 스냅 냉동시키고, 생물분석적 분석을 위해 CRL-Worcester로 운송하였다. 샘플 인벤토리(inventory)를 첨부한다.
데이터 분석: 종양을 캘리퍼를 사용하여 주당 2회 측정하였고, 데이터는 중앙값 +/- 사분범위로서 또는 개별 플롯으로서 일수로 표현된다. 종양 성장 억제(TGI)는 다음과 같이 계산하였다: %TGI = 1 - (T/C) x 100, 여기서: T = 처리 그룹의 중앙값 종양 부피, C = 지정된 대조 그룹의 중앙값 종양 부피.
실시예 116
약동학적 특성
도 3은 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 비복근 약동학(PK) 결과를 예시한다. Colon26 종양 보유 마우스는 단일 용량(3 마리 마우스/처리)을 받았고, 용량 투여 후 2 hr에서 인도적으로 안락사시켰다. K+EDTA 튜브에 심장 천자를 통해 혈액을 얻었고, 역전 혼합하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 조직을 절제하고, 주변 조직을 청소하였다. 모든 샘플을 즉시 액체 N2에서 스냅 냉동시킨 후 LC-MS/MS 분석(Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um) LC 컬럼 및 API-6500 Electrospray MS 유닛 사용)을 수행하였다.
도 4는 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 종양 약동학(PK) 결과를 예시한다. Colon26 종양 보유 마우스는 단일 용량(3마리 마우스/처리)을 받았고, 용량 투여 후 2 hr에서 인도적으로 안락사시켰다. K+EDTA 튜브에 심장 천자를 통해 혈액을 얻고, 역전 혼합하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 조직을 절제하고, 주변 조직을 청소하였다. 모든 샘플을 즉시 액체 N2에서 스냅 냉동시킨 후 LC-MS/MS 분석(Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um) LC 컬럼 및 API-6500 Electrospray MS 유닛 사용)을 수행하였다.
도 5는 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 혈장 약동학(PK) 결과를 예시한다. Colon26 종양 보유 마우스는 단일 용량(3마리 마우스/처리)을 받았고, 용량 투여 후 2 hr에서 인도적으로 안락사시켰다. K+EDTA 튜브에 심장 천자를 통해 혈액을 얻었고, 역전 혼합하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 조직을 절제하고, 주변 조직을 청소하였다. 모든 샘플을 즉시 액체 N2에서 스냅 냉동시킨 후 LC-MS/MS 분석(Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um) LC 컬럼 및 API-6500 Electrospray MS 유닛 사용)을 수행하였다.
도 6은 참조-1, 참조-2, 화합물-7, 화합물-10, 화합물-9, 화합물-11, 화합물-12, 화합물-13, 화합물-14, 화합물-15 및 화합물-16에 대해서 C26 종양 모델에서 단일 2 hr 시점으로부터의 약동학(PK) 결과를 예시한다. Colon26 종양 보유 마우스는 단일 용량(3마리 마우스/처리)을 받았고, 용량 투여 후 2 hr에서 인도적으로 안락사시켰다. K+EDTA 튜브에 심장 천자를 통해 혈액을 얻었고, 역전 혼합하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 조직을 절제하고, 주변 조직을 청소하였다. 모든 샘플을 즉시 액체 N2에서 스냅 냉동시킨 후 LC-MS/MS 분석(Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um) LC 컬럼 및 API-6500 Electrospray MS 유닛 사용)을 수행하였다.
도 7a는 100 mg/kg QD에서 참조-1과 화합물-9 간의 C-26 종양 보유 MTD 연구 비교를 예시한다. 100 mg/kg으로 마우스에게 14일 동안 po 투여(1일 1회 (QD)) 후 확립된 Colon26 동계 (C26) 종양 동종이식편에서 참조-1 및 화합물-9의 효능. 각각의 굵은 실선은 n=5 동물의 중앙값 종양 부피 ± 사분범위이다. 동일한 색의 점선(동일한 더 작은 데이터 기호를 가짐)은 동일한 처리 그룹에 상응하는 마우스의 개별 종양 부피를 나타낸다. x축 아래 빗금친 영역은 투여 일수이다. 종양 성장 억제(TGI)는 1-T/C로 계산되며, 백분율로 표현되고, 여기서 T = 처리 그룹의 중앙값 종양 부피 및 C = 대조 처리 그룹의 중앙값 종양 부피이다.
도 7b는 100 mg/kg QD에서 화합물-13과 화합물-14 간의 C26 종양 보유 MTD 연구 비교를 예시한다. 100 mg/kg으로 마우스에게 14일 동안 po 투여(1일 1회 (QD)) 후 확립된 Colon26 동계(C26) 종양 동종이식편에서 화합물-13 및 화합물-14의 효능. 각각의 굵은 실선은 n=5 동물의 중앙값 종양 부피 ± 사분범위이다. 동일한 색의 점선(동일한 더 작은 데이터 기호를 가짐)은 동일한 처리 그룹에 상응하는 마우스의 개별 종양 부피를 나타낸다. x축 아래 빗금친 영역은 투여 일수이다. 종양 성장 억제(TGI)는 1-T/C로 계산되며, 백분율로 표현되고, 여기서 T = 처리 그룹의 중앙값 종양 부피 및 C = 대조 처리 그룹의 중앙값 종양 부피이다.
도 8a는 100 mg/kg BID에서 참조-1과 화합물-9 간의 C26 종양 보유 MTD 연구 비교를 예시한다. 100 mg/kg(200 mg/kg 총 1일 용량, 1일 용량 사이에 최소 8 h)으로 마우스에게 14일 동안 po 투여(1일 2회 (BID)) 후 확립된 Colon26 동계 (C26) 종양 동종이식편에서 참조-1 및 화합물-9의 효능. 각각의 굵은 실선은 n=5 동물의 중앙값 종양 부피 ± 사분범위이다. 동일한 색의 점선(동일한 더 작은 데이터 기호를 가짐)은 동일한 처리 그룹에 상응하는 마우스들의 개별 종양 부피를 나타낸다. x축 아래 빗금친 영역은 투여 일수이다. 종양 성장 억제(TGI)는 1-T/C로 계산되며, 백분율로 표현되고, 여기서 T = 처리 그룹의 중앙값 종양 부피 및 C = 대조 처리 그룹의 중앙값 종양 부피이다.
도 8b는 100 mg/kg BID에서 화합물-13과 화합물-14 간의 C26 종양 보유 MTD 연구 비교를 예시한다. 100 mg/kg(200 mg/kg 총 1일 용량, 1일 용량 사이에 최소 8 h)으로 마우스에게 14일 동안 po 투여(1일 2회 (BID)) 후 확립된 Colon26 동계 (C26) 종양 동종이식편에서 화합물-13 및 화합물-14의 효능. 각각의 굵은 실선은 n=5 마리 동물의 중앙값 종양 부피 ± 사분범위이다. 동일한 색의 점선(동일한 더 작은 데이터 기호를 가짐)은 동일한 처리 그룹에 상응하는 마우스의 개별 종양 부피를 나타낸다. x축 아래 빗금친 영역은 투여 일수이다. 종양 성장 억제(TGI)는 1-T/C로 계산되며, 백분율로 표현되고, 여기서 T = 처리 그룹의 중앙값 종양 부피 및 C = 대조 처리 그룹의 중앙값 종양 부피이다.
Figure pct00264
참조 1은 셀루메티닙이다.
참조 2는
Figure pct00265
이다.
^ - 유출비 > 2는 화합물이 Pgp 또는 다른 활성 수송체의 기질이 될 가능성을 나타낸다.
* - 투과도 순위: 하위는 <1x10=6 cm/s이고; 상위는 >1x10-6cm/s이다.
Figure pct00266
참조 1은 셀루메티닙이다
참조 2는
Figure pct00267
이다.
Figure pct00268
참조 1은 셀루메티닙이다.
참조 2는
Figure pct00269
이다.
Figure pct00270
참조 1은 셀루메티닙이다.
참조 2는
Figure pct00271
이다.
Figure pct00272
참조 1은 셀루메티닙이다.
참조 2는
Figure pct00273
이다.
* - 1A2(페나세틴), 2B6(부프로피온), 2C8(아모디아퀸), 2C9(디클로페낙), 2C19(메페니토인), 2D6(덱스트로메토판), 3A4(미다졸람)
^ - 3A4 (테스토스테론)
실시예 117
세포 기반 pERK 용량 반응 연구
물질 및 방법: A549 또는 A375 세포를 0일째에 적절한 파종 밀도로 6-웰 플레이트에 파종하였다. 2일째 또는 3일째에, 세포의 건강 및 컨플루언시를 점검한 후, 배지를 흡인하고, 미리 결정된 농도의 화합물을 함유하는 배지 1 mL로 대체하고, 2 hr 동안 인큐베이션하였다. 2 hr 후, 배지를 흡인하고, 세포를 차가운 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 50 uL 1X CST 용해 완충제 + 1 mM PMSF로 5 min 동안 얼음 위에서 용해시켰다. 5 min 후, 스크레이퍼를 사용하여 세포를 제거하고, 차가운 1.5 mL 튜브로 옮기고, 4℃에서 10 min 동안 14,000xg로 원심분리하였다. 상층액을 원만하게 제거하고, 액체 질소에서 스냅 냉동시켰다. 용해물의 단백질 농도는 Bradford Reagent(SpectraMax M2E를 사용하여 분석)를 사용하여 결정하고, pERK의 경우 1 mg/mL 또는 pMEK 분석의 경우 1.5 mg/mL로 희석하였다. 그 다음, 세포 용해물을 다음 항체를 사용하여 Jess 시스템(ProteinSimple; Cat # JS3346)에서 phosphor-ERK/총 ERK 수준을 분석하였다: tERK1/2(CST 4696; 1:50) 및 pERK1/2(CST 4377; 1:50). pMEK/tMEK의 경우, 다음 항체를 사용하였다: tMEK1/2(CST 4694; 1:15) 및 pMEK1/2(CST 9154; 1:400). 모든 희석물은 무유(Milk-free) 항체 희석액에서 희석되었다.
마우스 및 인간 마이크로솜(t1/2 분), 마우스 및 인간 Clint (μl/min/mg)
시험 화합물을 DMSO에 10 mM의 농도로 용해시키고, 아세토니트릴을 사용하여 100 μM이 되도록 추가로 희석하였다. 선택된 종으로부터의 간 마이크로솜을 NADPH(1 mM) 존재 또는 부재 하에 3.3 mM MgCl2, 0.5 mg/ml 마이크로솜 단백질을 함유하는 0.1 M 인산칼륨 완충제(pH 7.4)에 1 μM의 최종 농도로 시험 화합물과 함께 이중으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 500 μl의 총 부피로 37℃에서 수행하였다. 참조 물질을 사용한 대조 인큐베이션을 각 실험에 포함하였다.
상이한 시점(t = 0, 5, 15, 30, 45분)에서, 인큐베이션 혼합물 50 μl를 4℃로 냉각된, 아세토니트릴 및 내부 표준물(200 nM 라베탈롤)을 함유하는 켄치 플레이트로 옮겼다. 마지막 시점 후, 켄치 플레이트를 철저히 혼합하고, 3700 rpm 및 10℃(Eppendorf 5804R)에서 15 min 동안 원심분리하였다. 상층액을 새로운 96웰 플레이트로 옮기고, LC-MS 분석을 수행하였다. 모 화합물의 소멸을 결정하였다.
모든 샘플 분석은 가열된 전자분무 이온 소스가 장착된 Q Exactive focus hybrid quadrupole-Orbitrap 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific)에 커플링된, 오토샘플러, 바이너리(binary) 펌프, 컬럼 구획 및 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Vanquish Horizon UHPLC-시스템을 사용하여 수행하였다.
남은 시험 화합물의 백분율은 특정 시점에서의 시험 화합물 피크 면적과 t = 0 min 샘플의 피크 면적의 비에 100%를 곱한 것으로 정의하였다.
대사 안정성은 시간에 대한 남은 시험 화합물 백분율의 자연 로그를 플롯팅하고, 선형 회귀를 수행함으로써 평가하였다. 이 그래프를 사용하여, 다음 매개변수를 계산하였다: 제거 상수 k(min-1) = -기울기, 시험관내 반감기(t1/2) = ln(2)/k, 시험관내 고유 클리어런스 Clint (μl/min/mg 단백질) = [ln(2) x 인큐베이션 부피(μl/mg 단백질)] / t1/2.
동적 용해도 (PBS pH = 7.4; 4 h)
시험 화합물을 DMSO에 10 mM의 농도로 용해시키고, 1%의 최종 DMSO 농도로 96웰 플레이트에서 완충제(10 mM PBS, pH 7.4)에서 100μM로 추가로 희석하였다. 플레이트를 Eppendorf Thermomixer에서 실온에서 4 hr 동안 진탕하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 4680 rpm에서 20 min 동안 원심분리하였다. 상층액으로부터, 150 μL를 새로운 96웰 플레이트로 옮기고, 50μL DMSO를 첨가하여 지속적인 용해를 보장하였다. 샘플을 1 및 8 μL의 주입 부피에서 LC-UV로 측정하였다. 피크 면적을 결정하고, DMSO 중의 시험 화합물의 보정 곡선을 사용하여 얻은 피크 면적과 비교하였다. 모든 샘플 분석은 오토샘플러, 바이너리 펌프, 컬럼 구획 및 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Agilent 1290 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
eLogD (친유성; pH = 7.4)
시험 화합물을 DMSO에 10 mM 농도로 용해시키고, 메탄올:물을 1:1로 추가로 희석하였다. 샘플을 메탄올(60, 65 및 70%) 중 0.25% 옥탄올의 3 가지 상이한 등용매 이동상 및 데실아민을 갖는 20 mM MOPS 완충제(pH 7.4)를 이용하여 구배 HPLC를 사용해서 분석하였다. 필요한 경우, (낮은 ElogDoct 화합물의 경우) 등용매 이동상을 예를 들어 40, 45 및 50% 메탄올로 조정하였다. 다이오드 어레이를 사용하여 흡광도 220-320 nm에서 피크를 검출하였다.
다양한 양의 메탄올에서 얻은 커패시티 계수 데이터
Figure pct00274
를 0% 메탄올로 외삽하고,
Figure pct00275
값을 선형 절차를 사용하여 결정한다. 알려진 LogD 값을 갖는 일련의 참조 표준물을 사용하여 ElogDoct(7.4)를 계산한다. 각 실험은 삼중으로 수행하였다.
모든 샘플 분석은 오토샘플러, 바이너리 펌프, 컬럼 구획 및 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Agilent HPLC-시스템을 사용하여 수행하였다.
PAMPA (pH = 7.4; Papp 10-6 cm/s)
PAMPA 연구는 PAMPA Explorer 키트(pION Inc.) 및 더블(double) 싱크(sink) 프로토콜(Avdeef, 2005)을 사용하여 수행하였다. 모든 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO에 10 mM의 농도로 용해시켰다. 각 스톡 용액을 pH 7.4 Prisma HT 완충제(pION)에서 50μM로 희석하고, 200μl를 공여체 플레이트의 각 웰에 삼중으로 첨가하였다. 수용체 플레이트 상의 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF, 0.45μm) 필터 막을 5 μl 위장관 지질 제제(GIT-0, pION)로 코팅하고, 수용체 플레이트의 각 웰에 200 μl의 수용체 싱크 완충제(pION)를 첨가하였다. 그 다음, 수용체 필터 플레이트를 공여체 플레이트 위에 조심스럽게 놓아서 샌드위치를 형성하였다. 샌드위치를 교반 없이 25℃에서 4 hr 동안 인큐베이션하였다. 블랭크, 참조, 수용체 및 공여체 플레이트에서 용액의 UV-vis 스펙트럼을 마이크로플레이트 판독기(Tecan Infinite 200PRO M Nano Plus)를 사용하여 측정하였다. 투과도 값은 PAMPA 익스플로러 소프트웨어 v. 3.8.0.2(pION)를 사용하여 계산하였다. 각 실험에는 케토프로펜(낮은 투과도) 및 베라파밀(높은 투과도)을 사용한 대조 인큐베이션을 포함시켰다.
도 9는 A549(KRAS-G12S) pERK 용량 반응 연구를 예시한다. 결과를 또한 표 6에 나타낸다.
Figure pct00276
참조 1은 셀루메티닙이다.
A549 (KRAS G12S) 연구에서 phospho-ERK 스크린의 결과를 하기 표 7, 7A, 7B 및 8에 기재한다.
Figure pct00277
참조 1은 셀루메티닙이다.
참조 2는
Figure pct00278
이다.
[표 7A]
Figure pct00279
참조 1은 셀루메티닙이다.
참조 2는
Figure pct00280
이다.
실시예 118
대사산물 ID 연구
동물 연구: 화합물 9는 대사산물 ID 연구(T = 60 min)에서 6종의 간세포를 사용하여 시험하였다. 연구 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00281
굵은 이탤릭체: 해당 종에서 관찰된 주요 질량
*: 완충제 인큐베이션에도 존재
시험 화합물을 DMSO에 10 mM의 농도로 용해시키고, DMSO:MQ 1:1 중의 100 μM 용액으로 추가로 희석하였다. 선택된 종으로부터의 냉동보존 간세포를 해동하고, Krebs-Henseleit 완충제 중의 10μM 화합물 9와 함께 이중으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 350 μl의 총 부피에서 0.5x106개 세포/ml로 수행하였다. 참조 물질인 베라파밀, 7-히드록시쿠마린, 프로프라놀롤 및 딜티아젬을 이용한 대조 인큐베이션을 각 종에 포함하였다. 간세포의 생존율은 해동 후 >70%였다.
상이한 시점에서, 인큐베이션 혼합물 50 μl를 아세토니트릴 및 내부 표준물을 함유하는 켄치 플레이트로 옮기고, 4℃로 냉각시켰다. 마지막 시점(t=60 min) 후, 켄치 플레이트를 철저히 혼합하고, 3700 rpm 및 10℃(Eppendorf 5804R)에서 15 min 동안 원심분리하였다. 상층액을 새로운 96웰 플레이트로 옮기고, LC-MS 분석을 수행하였다. 모 화합물의 소멸을 결정하고, 대사산물의 형성을 평가하였다. LC-MS/MS 데이터 해석에 의해 (피크 면적을 기준으로) 총 화합물 관련 물질의 >1%로 존재하는 대사산물을 확인하였다.
모든 샘플 분석은 가열된 전자분무 이온 소스가 장착된 Q Exactive focus hybrid quadrupole-Orbitrap 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific)에 커플링된, 오토샘플러, 바이너리 펌프, 컬럼 구획 및 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Vanquish Horizon UHPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. MS 설정을 유량에 최적화하였다. 전체 스캔 스펙트럼을 데이터 의존 MS2와 조합하여 획득하였다.
대사산물의 형성 및 확인을 다음 접근법에 따라 평가하였다:
모든 샘플로부터 얻은 스펙트럼을 m/z 값의 존재에 대해 스크리닝하였고, m/z 값은 블랭크 인큐베이션(화합물이 없고 비히클 대조군이 있는 간세포의 인큐베이션, 및 간세포가 없는 완충제 중의 화합물의 인큐베이션)에서는 존재하지 않는다. T=60 min 인큐베이션을 초기 스크리닝으로 사용하였다. 관찰된 모든 가능한 대사산물을 MS 반응(피크 면적)에 의해 반정량화하였다. MS2 스펙트럼을 해석하여 대사 반응의 가능한 위치를 결정하였다. 확인된 대사산물의 존재를 선택된 종들에서 비교하였다.
화합물 9는 상이한 종으로부터의 간세포에서 광범위하게 대사되지 않았다. 간세포 인큐베이션의 MS 크로마토그램에서 총 화합물-관련 물질의 백분율로서, 모 화합물의 대략 92 내지 98%가 남아 있었다(피크 면적 기준). 1차 대사산물을 각 종에 대해서 굵은 글꼴로 나타내었다. 발견된 몇몇 질량은 완충제 중의 화합물의 인큐베이션에서도 존재하였고, 대사산물이 아닌 것으로 간주하였다.
실시예 119
Colon-26 모델(KRAS G12D CRC): 효능 및 안전성
대략 8-10 주령의 암컷 무흉선 BALB/c 누드 또는 BALB/c 마우스(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)를 이 연구에 사용하였다. 동물을 개별적으로 통기되는 케이지에서 12 hr 명암 주기로 유지하였다. 음식 및 물은 자유롭게 이용가능하였다. Colon-26 종양 세포를 공기 중 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI1640 배지로 시험관내에서 유지하였다. 기하급수적 성장기의 세포를 수확하고, 종양 접종 전에 세포 계수기에 의해 정량화하였다. 각 마우스의 오른쪽 옆구리 부위에 0.1 mL의 PBS 중 Colon-26 종양 세포(5 x 105)를 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 125 mm3에 도달했을 때 무작위 배정을 시작하였다. 총 84마리의 종양 보유 마우스를 연구에 등재하였고, 7개 처리 그룹(1 그룹당 12마리 마우스)에 할당하였다. 또한 12마리의 종양 무보유 마우스를 비처리 그룹으로 지정하였다.
동물을 비히클(10% DMSO/90% [식염수 중 20% SBE-β-CD], pH 5) 또는 지시된 용량의 화합물을 함유하는 비히클로 위관영양법(p.o.)에 의해 1일 2회 대략 28-42일 동안(BID x 28-42 p.o.) 또는 윤리적 종말점(BWL > 20%, 중앙값 종양 부피(MTV) > 2000 mm3; 개별 TV > 3000 mm3; 몸이 좋지 않다는 임상 징후)까지 처리하였다. 몸이 좋지 않다는 임상 징후는 다음을 특징으로 하지만 이에 제한되지는 않는다. 심한 탈수, 저체온증, 비정상/호흡곤란, 혼수, 명백한 통증, 설사, 피부 병변, 신경학적 증상, 상당한 복수 및 복부비대로 인한 기동성 장애(먹거나 마실 수 없음), 기립불능, 연속적인 엎드린 자세 또는 옆으로 누운 자세, 근육 위축의 징후, 마비성 보행, 간대성 경련, 긴장성 경련, 체구(body orifice)로부터의 지속적 출혈. 투여 뿐만 아니라 종양 및 체중 측정은 Laminar Flow Cabinet에서 수행하였다.
동물들을 이환율 및 사망률에 대해 매일 점검하였다. 일상적인 모니터링 동안, 동물들을 거동 예컨대 기동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(무작위 배정 후 주당 2회 체중을 측정함), 눈/모발 매팅(matting) 및 임의의 다른 비정상에 대한 종양 성장 및 처리의 임의의 효과에 대해 점검하였다. 사망률 및 관찰된 임상 징후를 개별 동물에 대해 자세히 기록하였다.
무작위 배정 후 주당 2회 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 종양 부피를 측정하였고, 그 부피를 다음 식을 사용하여 mm3로 표현하였다: V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 결과를 각 그룹의 mm3으로 표현되는 중앙값 종양 부피 +/- 사분범위로 제시하였다. 종양 성장 억제; TGI% = [1-(Ti/(Ci)]x100, 여기서 Ti는 측정일에 처리 그룹의 중앙값 종양 부피이고, Ci는 측정일에 대조 그룹의 중앙값 종양 부피이다.
체중 및 종양 부피를 StudyDirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정하였다.
이 연구에서 동물의 관리 및 사용과 연관된 프로토콜 및 임의의 개정(들)은 수행 전에 CrownBio의 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)에 의해 검토되고 승인되었다. 그 연구 동안, 동물의 관리 및 사용은 Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)의 규정에 따라 수행하였다.
표 9 및 도 10, 11a, 11b 및 12는 이 연구의 결과를 예시한다.
Figure pct00282
참조 1은 셀루메티닙이다.
참조 2는
Figure pct00283
이다.
실시예 120
CRAF-바이패스에 내성이 있는 듀얼-RAF/MEK
A549 또는 375 세포를 다양한 농도의 화합물로 2 hr 동안 이중으로 처리하였다. 2 hr 후, 세포를 용해시키고, 스냅 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다. 보관 후, 용해물을 Bradford 검정으로 정량화하였다. Jess에서 실행하기 위해 용해물을 준비하기 전에, 용해물을 정량적 웨스턴 블로팅을 사용하여 pERK 분석의 경우에는 1 mg/mL 및 pMEK 분석의 경우에는 1.5 mg/mL로 희석하였다. ERK 및 MEK 포스포릴화 수준은 포스포-단백질 대 총 단백질의 비를 구하고 DMSO 대조군으로 정규화하여 추정하였다. 도 13, 14a, 14b, 15a 및 15b는 이 연구의 결과를 예시한다.
실시예 121
용량-반응 곡선
A549 (Cat No. CCL-185) 세포주를 American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 얻었다. 그들을 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 10% FBS 및 Pen-Strep을 함유하는 DMEM에서 T75 플라스크에서 성장시켰다. 부착 세포를 약 90% 컨플루언시까지 성장시키고, 배양 배지를 흡인하고, 세포층을 PBS로 헹구었다. 2 mL 트립신 용액(0.25%)을 플라스크에 첨가하고, 세포층이 분산될 때까지 도립 현미경으로 관찰하였다. 8 mL 배지를 첨가하고, 5 min 동안 1000g로 세포를 스핀다운하였다. 세포 펠렛을 10 mL 배지에 재현탁하고, 적당한 부피를 새로운 배양 플라스크에 접종하였다. 세포를 3 mL 배지에서 250,000 - 300,000 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 플레이팅하고, 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 다음날, 화합물의 10 mM 스톡 용액을 DMSO에서 10배 및 100배 희석하여 각각 100 및 10μM 용액을 생성하였다. 이들 용액을 세포(3μL/웰)에 첨가하고, 플레이트를 소용돌이치게 하여 혼합하고, 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 2 hr 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충제 50 μL에서 스크레이핑하였다. 세포 용해물을 -20℃에서 보관하였다. 세포 용해물을 해동시키고, 1 min 동안 12,000 rpm으로 스핀하고, 3 l의 상층액을 500 μL의 쿠마시 블루 시약에 첨가한 후 500 μL의 물을 첨가하였다. 10분의 인큐베이션 후 흡광도를 595 nm에서 판독하였다. 단백질 표준물(0 - 20 mg/mL)을 사용하여 시험 샘플의 단백질 농도를 계산하였다. 전기영동을 위해, 20 μg의 단백질과 5 μl의 4X Laemmle 샘플 완충제 및 1 μl의 0.4 M DTT를 용해 완충제로 채운 20 μl의 부피로 혼합하였다. 모든 샘플을 95℃에서 5 min 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 다음, 스핀다운하였다. 단백질 샘플을 4-12% 폴리아크릴아미드 겔 상에 로딩하고, 청색 염료가 바닥에 도달할 때까지 약 1.5 hr 동안 100V로 실행하였다. 실행 후, 겔을 제거하고, 제조업체의 권장사항에 따라 iBlot을 사용하여 7 min 동안 단백질 전달을 수행하였다. 전달 후, 니트로셀룰로스막을 진탕기에서 블로킹 완충제 5 mL에서 실온에서 1 hr 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 블롯을 진탕기에서 0.2% Tween-20 및 1차 항체를 함유하는 블로킹 완충제 5 ml에서 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. Anti-phsopho-STAT3 항체를 1:500으로 희석하여 사용하였고, 나머지 3개의 1차 항체는 1:1000으로 희석하여 사용하였다. 다음날, 블롯을 10 min 동안 매회 10 mL의 TBST로 3회 세척한 다음, 진탕기에서 0.2% Tween-20 및 0.5μl의 1:10000으로 희석된 IRDye 표지된 2차 항체를 함유하는 블로킹 완충제 5 ml에서 실온에서 1 hr 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 블롯을 10 min 동안 매회 10 mL의 TBST로 3회 세척하고, 종이 타월 시트 사이에서 건조시켰다.
항체: Phospho-STAT3(S727), 마우스 다클론 항체를 BD Biosciences(Cat No. 612542)로부터 얻었고, 다음 3개 항체는 Cell Signaling Technologies로부터 얻었다. Anti-STAT3, 토끼 단일클론 항체(Cat No. 12640), Anti-ERK, 마우스 단일클론 항체(Cat No. 9107), Anti-phospho-ERK, 토끼 단일클론 항체(Cat No. 4377).
2차 항체: IRDye 800CW 염소 항-토끼 항체(LICOR Cat No. 926-32211), IRDye 680RD 염소 항-토끼 항체(LICOR Cat No. 926-68071), IRDye 800CW 염소 항-마우스 항체 (LICOR Cat No. 926-32210) 및 IRDye 680RD 염소 항-마우스 항체(LICOR Cat No. 926-68070)
LICOR의 Odyssey 이미징 시스템을 사용하여 이미징을 수행하고, 그들의 소프트웨어인 Image Studio 버전 3.1을 사용하여 정량화를 수행하였다.
실시예 122
약동학
암컷 마우스(무흉선 BALC/c 누드 또는 BALB/c 마우스)의 사타구니 부위에 0.2 ml의 마우스 Colon-26 세포 현탁액(동물당 1 x 105 세포)의 단일 피하 주사를 접종하였다. Colon26(C26) 종양 보유 마우스는 위관영양법(p.o.)에 의해 100 mg/kg의 화합물을 함유하는 비히클(10% DMSO/90%[식염수 중 20% SBE-β-CD], pH 5)의 단일 용량(3마리 마우스/처리)을 받았고, 용량 투여 후 2 hr에서 인도적으로 안락사시켰다.
혈액을 심장 천자를 통해 K+EDTA 튜브에 얻었고, 역전 혼합하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 조직을 절제하고, 주변 조직을 청소하였다. 모든 샘플은 즉시 액체 N2에서 스냅 냉동시킨 후 LC-MS/MS 분석(Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um) LC컬럼 및 API-6500 Electrospray MS 유닛 사용)을 수행하였다. 이 연구의 결과를 표 10에 나타낸다.
Figure pct00284
참조 2는
Figure pct00285
이다.
실시예 123
화합물 9 및 197의 약동학적 프로파일
암컷 마우스(무흉선 BALC/c 누드 또는 BALB/c 마우스)의 오른쪽 옆구리 부위에 0.1 ml의 마우스 Colon-26 세포 현탁액(동물당 1 x 105 세포)의 단일 피하 주사를 접종하였다. Colon26(C26) 종양 보유 마우스는 위관영양법(p.o.) 또는 정맥내 투여(i.v.)에 의해 지시된 용량으로 화합물을 함유하는 비히클(10% DMSO/90%[식염수 중 20% SBE-β-CD], pH 5)의 단일 용량(3-4마리 마우스/처리)을 받았고, 용량 투여 후 다양한 시점(0.16, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 hr)에서 인도적으로 안락사시켰다. 혈액을 심장 천자를 통해 K+EDTA 튜브에 얻고, 역전 혼합하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다. 조직을 절제하고, 주변 조직을 청소하였다. 모든 샘플을 즉시 액체 N2에서 스냅 냉동시킨 후 LC-MS/MS 분석(Agilent Poroshell-120 EC-C18(4.0μm) 2.1x50mm 및 Water+ API-4000 Electrospray MS 유닛 사용)을 수행하였다. 이 연구의 결과를 도 16 및 17에 도시한다. 표 11은 단일 용량 PK 프로파일(혈장)을 기재하고, 표 12는 단일 용량 PK 프로파일(종양)을 기재한다.
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예 124
A549 이종이식편 체중(23일 BID p.o. 투여)
대략 8-9주령의 암컷 무흉선 BALB/c 누드 마우스(Beijing Anikeeper Biotech Co., Ltd(Beijing, China))를 이 연구에 사용하였다. 동물을 개별적으로 통기되는 케이지에서 12 hr 명암 주기로 유지하였다. 음식 및 물은 자유롭게 이용가능하였다. A549 종양 세포를 공기 중 5% CO2 분위기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청이 보충된 Ham's F12K 배지와 함께 시험관내에서 유지하였다. 기하급수적 성장기의 세포를 수확하고, 종양 접종 전에 세포 계수기에 의해 정량화하였다. 각 마우스의 오른쪽 옆구리 부위에 0.1 mL의 PBS 중 A549 종양 세포(5 x 105)를 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 144 mm3에 도달했을 때 접종을 위해 무작위 배정을 시작하였다. 총 48마리의 마우스를 연구에 등재하였고, 섹션 4에 나타낸 바와 같이 그룹당 6마리씩 8개 그룹에 할당하였다.
동물을 비히클(10% DMSO/90% [식염수 중 20% SBE-β-CD], pH 5) 또는 지시된 용량의 화합물을 함유하는 비히클로 위관영양법(p.o.)에 의해 1일 2회 23일 동안(BID x 23 p.o.) 또는 윤리적 종말점(BWL > 20%, 중앙값 종양 부피(MTV) > 2000 mm3; 개별 TV > 3000 mm3; 몸이 좋지 않다는 임상 징후)까지 처리하였다. 몸이 좋지 않다는 임상 징후는 다음을 특징으로 하지만 이에 제한되지는 않는다. 심한 탈수, 저체온증, 비정상/호흡곤란, 혼수, 명백한 통증, 설사, 피부 병변, 신경학적 증상, 상당한 복수 및 복부비대로 인한 기동성 장애(먹거나 마실 수 없음), 기립불능, 연속적인 엎드린 자세 또는 옆으로 누운 자세, 근육 위축의 징후, 마비성 보행, 간대성 경련, 긴장성 경련, 체구로부터의 지속적 출혈. 투여 뿐만 아니라 종양 및 체중 측정은 Laminar Flow Cabinet에서 수행하였다.
동물을 이환율 및 사망률에 대해 매일 점검하였다. 일상적인 모니터링 동안, 동물을 거동 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(무작위 배정 후 주당 2회 체중 측정), 눈/모발 매팅 및 임의의 다른 비정상에 대한 종양 성장 및 처리의 임의의 효과에 대해 점검하였다. 사망률 및 관찰된 임상 징후를 개별 동물에 대해 자세히 기록하였다.
무작위 배정 후 주당 2회 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 종양 부피를 측정하고, 부피를 다음 식을 사용하여 mm3로 표현하였다: V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 결과를 각 그룹의 mm3으로 표현되는 중앙값 종양 부피 +/- 사분범위로 제시하였다. 종양 성장 억제; TGI% = [1-(Ti/(Ci)]x100, 여기서 Ti는 측정일에 처리 그룹의 중앙값 종양 부피이고, Ci는 측정일에 대조 그룹의 중앙값 종양 부피이다.
체중 및 종양 부피를 StudyDirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정하였다.
이 연구에서 동물의 관리 및 사용을 포함하는 프로토콜 및 임의의 개정(들) 또는 절차는 수행 전에 CrownBio의 Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)에 의해 검토되고 승인되었다. 그 연구 동안, 동물의 관리 및 사용은 Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)의 규정에 따라 수행하였다. 결과를 도 18에 기재한다.
실시예 125
약물 프로파일
표 13은 두 화합물 및 참조 화합물의 속성을 기재한다.
Figure pct00288
실시예 126
A549-PERK 10nM
A549 또는 375 세포를 다양한 농도의 화합물로 2 hr 동안 이중으로 처리하였다. 2 hr 후, 세포를 용해시키고, 스냅 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다. 보관 후, 용해물을 Bradford 검정으로 정량화하였다. Jess에서 실행하기 위해 용해물을 준비하기 전에, 용해물을 정량적 웨스턴 블로팅을 사용하여 pERK 분석의 경우에는 1 mg/mL 및 pMEK 분석의 경우에는 1.5 mg/mL로 희석하였다. ERK 및 MEK 포스포릴화 수준을 포스포-단백질 대 총 단백질의 비를 구하고, DMSO 대조군으로 정규화하여 추정하였다. 이 연구의 결과를 표 14-16에 기재한다.
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
따라서, 본원에 기재된 일부 측면은 다음과 같이 번호가 매겨진 대안에 관한 것이다.
1. 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물.
Figure pct00294
여기서:
고리 A는
Figure pct00295
Figure pct00296
또는
Figure pct00297
이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00298
또는
Figure pct00299
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -NHCH2CO-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 및 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R5 및 R5'은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
2. 대안 1에 있어서, 고리 A가
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
또는
Figure pct00303
인 화합물.
3. 대안 1 또는 대안 2에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
4. 대안 1 또는 대안 2에 있어서, R2가 L인 화합물.
5. 대안 4에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
6. 대안 5에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
7. 대안 5 또는 대안 6에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CCH, 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
8. 대안 7에 있어서, R5 및 R5'이 각각 독립적으로 H 또는 CH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
9. 대안 4에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 화합물.
10. 대안 9에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', -NHCH2CO-, C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 또는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
11. 대안 4에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 화합물.
12. 대안 11에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00304
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
13. 대안 11 또는 대안 12에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00305
인 화합물.
14. 대안 1에 있어서, R6가 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 및 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
15. 대안 1에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Ia)에 묘사된 구조를 가지는 화합물.
Figure pct00306
여기서:
고리 A는
Figure pct00307
Figure pct00308
또는
Figure pct00309
이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00310
또는
Figure pct00311
이고,
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2 -Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5 NH(CO)-, NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
16. 대안 15에 있어서, 고리 A가
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
또는
Figure pct00315
인 화합물.
17. 대안 15 또는 대안 16에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
18. 대안 15 또는 대안 16에 있어서, R2가 L인 화합물.
19. 대안 18에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
20. 대안 19에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
21. 대안 19 또는 대안 20에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5', -CH2CH 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
22. 대안 21에 있어서, R5가 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 화합물.
23. 대안 18에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 화합물.
24. 대안 23에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 또는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
25. 대안 19에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 화합물.
26. 대안 25에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00316
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
27. 대안 25 또는 대안 26에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00317
인 화합물
28. 대안 1에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Ib)에 묘사된 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00318
여기서:
고리 A는
Figure pct00319
Figure pct00320
또는
Figure pct00321
이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, NHCH2CO-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
단, R1은 피리미딜이 아니다.
29. 대안 28에 있어서, 고리 A가
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
또는
Figure pct00325
인 화합물.
30. 대안 28 또는 대안 29에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
31. 대안 28 또는 대안 29에 있어서, R2가 L인 화합물.
32. 대안 31에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
33. 대안 32에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
34. 대안 32 또는 대안 33에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CH 또는 -CH2CN로부터 선택되는 것인 화합물.
35. 대안 34에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
36. 대안 31에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 화합물.
37. 대안 36에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', -NHCH2CO-, C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 또는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
38. 대안 32에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 화합물.
39. 대안 38에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00326
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
40. 대안 38 또는 대안 39에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00327
인 화합물.
41. 대안 1에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Ic)에 묘사된 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00328
여기서:
고리 A는
Figure pct00329
Figure pct00330
또는
Figure pct00331
이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00332
또는
Figure pct00333
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
42. 대안 41에 있어서, 고리 A가
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
또는
Figure pct00337
인 화합물.
43. 대안 41 또는 대안 42에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
44. 대안 41 또는 대안 42에 있어서, R2가 L인 화합물.
45. 대안 44에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
46. 대안 45에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
47. 대안 45 또는 대안 46에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5, -CH2CH 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
48. 대안 47에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 화합물.
49. 대안 44에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3 인 화합물.
50. 대안 45에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', -NHCH2CO-, C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 또는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
51. 대안 45에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 화합물.
52. 대안 45에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00338
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
53. 대안 45 또는 대안 46에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00339
인 화합물.
54. 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (Id)에 묘사된 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00340
여기서:
고리 A는
Figure pct00341
Figure pct00342
또는
Figure pct00343
이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택되고;
X1은 CH, B, N, 또는 PO4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
각 R5 및 R5'은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
55. 대안 54에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
56. 대안 54 또는 대안 55에 있어서, X1이 CH 또는 N인 화합물.
57. 대안 54 내지 대안 56 중 어느 한 대안에 있어서, R9이 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
58. 대안 54 내지 대안 56 중 어느 한 대안에 있어서, R10이 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
59. 대안 1에 있어서, 화합물이 표 A의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
60. 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (II)의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00344
여기서:
QA, QB, QC는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1, R2, R3, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00345
또는
Figure pct00346
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -NHCH2CO-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z는 C 또는 N이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
61. 대안 60에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
62. 대안 60에 있어서, R2가 L인 화합물.
63. 대안 62에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
64. 대안 63에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
65. 대안 63 또는 대안 64에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5, -CH2CH 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
66. 대안 65에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 화합물.
67. 대안 62에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 화합물.
68. 대안 67에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3가 -CH2-(임의로 치환된 아릴)인 화합물.
69. 대안 63에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 화합물.
70. 대안 69에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00347
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
71. 대안 69 또는 대안 70에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00348
인 화합물.
72. 대안 60에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (IIa)에 묘사된 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00349
여기서:
R2, R3, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00350
또는
Figure pct00351
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 할로, -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2 -NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z는 C 또는 N이다.
73. 대안 72에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
74. 대안 72에 있어서, R2가 L인 화합물.
75. 대안 74에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
76. 대안 75에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
77. 대안 75 또는 대안 76에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5', -CH2CCH 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
78. 대안 77에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 화합물.
79. 대안 74에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 화합물.
80. 대안 75에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', -NHCH2CO-, C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 또는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
81. 대안 75에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 화합물.
82. 대안 81에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00352
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
83. 대안 81 또는 대안 82에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00353
인 화합물.
84. 대안 51에 있어서, 화합물이 표 A의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
85. 대안 51에 있어서,
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
86. 대안 60에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (IIb)에 묘사된 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00372
여기서:
R2는 L이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Z는 C 또는 N이다.
87. 대안 86에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
88. 대안 87에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
89. 대안 86 또는 대안 87에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5', -CH2CCH 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
90. 대안 89에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 화합물.
91. 대안 86에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 화합물.
92. 대안 87에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3가 -CH2-(임의로 치환된 아릴)인 화합물.
93. 대안 87에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 화합물.
94. 대안 93에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00373
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
95. 대안 93 또는 대안 94에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00374
인 화합물.
96. 대안 86에 있어서,
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
97. 대안 60에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00384
여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2 -, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5 NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -NHCH2CO-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Z는 C 또는 N이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
98. 대안 97에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
99. 대안 97에 있어서, R2가 L인 화합물.
100. 대안 97 또는 대안 99에 있어서, L이 -Z1-Z2인 화합물.
101. 대안 101에 있어서, Z1이 -CH2-인 화합물.
102. 대안 100 또는 대안 101에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5', -CH2CCH 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 화합물.
103. 대안 102에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 화합물.
104. 대안 99에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 화합물.
105. 대안 104에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 N, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴로부터 선택되고, Z3가 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
106. 대안 60에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 하기 화학식 (IId)의 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00385
여기서:
R3는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로부터 선택되고;
X1은 CH, B, N 또는 PO4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
107. 대안 106에 있어서, R3가 H, 중수소, 할로겐, C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
108. 대안 106 또는 대안 107에 있어서, R6가 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
109. 대안 106 내지 대안 18 중 어느 한 대안에 있어서, R8이 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
110. 대안 106 내지 대안 109 중 어느 한 대안에 있어서, R9이 H, 중수소, 할로겐, C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
111. 대안 106 내지 대안 110 중 어느 한 대안에 있어서, R10이 H, 중수소, 할로겐, C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
112. 대안 1 내지 대안 111 중 어느 한 대안에 있어서, 상기 제약학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속 염 또는 암모늄 염인 화합물.
113. 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
Figure pct00386
여기서:
고리 A는
Figure pct00387
Figure pct00388
또는
Figure pct00389
이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00390
또는
Figure pct00391
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -NHCH2CO-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
114. 대안 113에 있어서, R2가 -CH3인 제약 조성물.
115. 대안 113에 있어서, R2가 L인 제약 조성물.
116. 대안 115에 있어서, L이 -Z1-Z2인 제약 조성물.
117. 대안 116에 있어서, Z1이 -CH2-인 제약 조성물.
118. 대안 116 또는 대안 117에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5', -CH2CCH 또는 -CH2CN로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
119. 대안 118에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
120. 대안 113에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 제약 조성물.
121. 대안 113에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 또는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
122. 대안 116에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 제약 조성물.
123. 대안 122에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00392
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 제약 조성물.
124. 대안 122 또는 대안 123에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00393
인 제약 조성물.
125. 대안 113에 있어서, 치료적 유효량의 표 A로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
126. 대안 113에 있어서,
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
127. 제약학적으로 허용되는 염을 포함하여, 치료적 유효량의 하기 화학식 (II)의 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
Figure pct00403
여기서:
QA, QB, QC는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1, R2, R3, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 또는 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
Figure pct00404
또는
Figure pct00405
이고;
L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
Y는 CH2, NH 또는 O이고;
Z는 C 또는 N이고,
단, R1은 피리미딜이 아니다.
128. 대안 127에 있어서, R2가 -CH3인 제약 조성물.
129. 대안 127에 있어서, R2가 L인 제약 조성물.
130. 대안 129에 있어서, L이 -Z1-Z2인 제약 조성물.
131. 대안 129에 있어서, Z1이 -CH2-인 제약 조성물.
132. 대안 129 또는 대안 130에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5 R5, -CH2CCH 또는 -CH2CN으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
133. 대안 132에 있어서, R5 및 R5'이 각각 H 또는 CH3로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
134. 대안 129에 있어서, L이 -Z1-Z2-Z3인 제약 조성물.
135. 대안 134에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 또는 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
136. 대안 130에 있어서, Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인 제약 조성물.
137. 대안 136에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00406
이고, 여기서 n이 1, 2, 3 또는 4인 제약 조성물.
138. 대안 136 또는 대안 137에 있어서, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이
Figure pct00407
인 제약 조성물.
139. 대안 126에 있어서, 치료적 유효량의 표 A로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
140. 대안 127에 있어서,
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
141. 질환 또는 장애를 가지는 포유류에게 치료적 유효량의 대안 1 내지 대안 140 중 어느 한 대안의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 가지는 포유류를 치료하는 방법.
142. 질환 또는 장애를 가지는 포유류에게 치료적 유효량의 대안 113 내지 대안 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 가지는 포유류를 치료하는 방법.
143. 대안 141 또는 대안 142에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
144. 대안 141 또는 대안 142에 있어서, 대상체에게 부가적 의약을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
145. 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 대안 1 내지 대안 140 중 어느 한 대안의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
146. 질환을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 방법.
147. 대안 141 또는 대안 142에 있어서, 질환이 암인 방법.
148. 대안 147에 있어서, 암이 뇌암, 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 위암, 전립선암, 신장암, 결장직장암 또는 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. 추가적 또는 부가적 실시양태에서, 섬유생성 장애가 경피증, 다발근염, 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경변, 켈로이드 형성, 간질성 신염 또는 폐 섬유증이다.
149. 대안 147 또는 대안 148에 있어서, 암이 RAS 돌연변이와 관련된 것인 방법.
150. 대안 149에 있어서, RAS 돌연변이가 G12C, G12S, G12R, G12F, G12L, G12N, G12A, G12D, G12V, G13C, G13S, G13D, G13V, G13P, S17G, P34S, A59E, A59G, A59T, Q61K, Q61L, Q61R 및 Q61H로 이루어진 군으로부터 선택되는 KRAS 돌연변이인 방법.
151. 대안 141 또는 대안 142에 있어서, 질환이 암 악액질인 방법.
152. 세포를 유효량의 대안 1 내지 대안 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포의 증식을 억제하는 방법.
153. 대안 152에 있어서, 세포가 RAS 돌연변이를 가지는 것인 방법.
154. 세포를 유효량의 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법.
155. 세포를 유효량의 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 MEK 단백질 키나제 억제제의 치료에 내성이 있는 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법.
156. 세포를 유효량의 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 RAF 단백질 키나제 억제제의 치료에 내성이 있는 암에 걸린 대상체를 치료하는 방법.
157. 유효량의 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암에 걸린 포유류에서 암 악액질을 치료하는 방법.
158. 대안 141 내지 대안 157 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
159. 대안 43 내지 대안 47 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
160. 대안 141 내지 대안 157 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 단일 용량으로 1일 1회 투여되는 것인 방법.
161. 대안 141 내지 대안 157 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 다수 용량으로 1일 1회 초과 투여되는 것인 방법.
162. 대안 141 내지 대안 157 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
163. 대안 141 내지 대안 157 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
164. 대안 141 내지 대안 157 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 0.1 mg 내지 2000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
165. 대안 141 내지 대안 157 중 어느 한 대안에 있어서, 대안 1 내지 112 중 어느 한 대안의 화합물 또는 대안 113 내지 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물이 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
166. 대안 1 내지 대안 112 및 대안 113 내지 대안 140 중 어느 한 대안에 있어서, 화합물이 RAF 내성, BID 투여, 균형 대사, 및 약 3 내지 약 6 hr의 활성의 약물 프로파일을 갖는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
167. 대안 1 내지 대안 112 및 대안 113 내지 대안 140 중 어느 한 대안에 있어서, 화합물이 MEK 키나제의 L115, L118, V127, 및 M143을 포함하는 제1 영역과 상호작용하는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
168. 대안 167에 있어서, 화합물이 MEK 키나제의 K97을 포함하는 제2 영역과 상호작용하는 것인 화합물.
169. 대안 167 또는 대안 168에 있어서, 화합물이 MEK 키나제의 S212, I215 및 M219를 포함하는 제3 영역과 상호작용하는 것인 화합물.
170. pERK(T202/Y204) 및 pSTAT3(S727)을 표적으로 하는 화합물을 투여하는 단계
를 포함하는 2개의 하류 분자 표적의 평가 및 균형에 기초하여 분자를 개발하는 방법.
171. 유효량의 대안 1 내지 대안 112 중 어느 한 대안 또는 대안 113 내지 대안 140 중 어느 한 대안의 제약 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는 CRAF-바이패스에 의한 MEK의 재활성화를 방지하는 방법.
172. 12 h 미만의 혈장 반감기, QD 또는 BID 투여, CRAF-바이패스에 의한 MEK 재활성화에 대한 내성, 및 pERK와 pSTAT3(S727) 억제 사이의 최적 대사 균형을 갖는 치료제를 투여하는 단계
를 포함하는 듀얼 RAF/MEK 억제제의 약물 치료창을 설계하는 방법.
전술한 내용은 명료성 및 이해를 목적으로 예시 및 예를 통해 약간 상세하게 기재되었지만, 관련 분야의 기술을 가진 자는 본 개시물의 정신에서 벗어남이 없이 많은 다양한 변형을 가할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며 본 개시물의 범위를 제한하는 것을 의도한 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상과 함께 오는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것을 의도한 것임을 명백히 이해해야 한다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00417

    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure pct00418

    Figure pct00419

    또는
    Figure pct00420
    이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
    Figure pct00421
    또는
    Figure pct00422
    이고;
    L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -NHCH2CO-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 및 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R5 및 R5'은 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고,
    단, R1은 피리미딜이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 L인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Z1이 -CH2-인, 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CCH 및 -CH2CN으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제2항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2-Z3인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', -NHCH2CO-, C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 및 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    표 A의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  9. 하기 화학식 (II)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00423

    상기 식에서,
    QA, QB 및 QC는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1, R2, R3 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
    Figure pct00424
    또는
    Figure pct00425
    이고;
    L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -NHCH2CO-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
    각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    Z는 C 또는 N이고,
    단, R1은 피리미딜이 아니다.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가 L인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Z1이 -CH2-인, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5, -CH2CH 및 -CH2CN으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R5 및 R5'이 각각 H 및 CH3로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제10항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2-Z3인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3가 -CH2-(임의로 치환된 아릴)인, 화합물.
  17. 제9항에 있어서,
    하기 화학식 (IIa)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00426

    상기 식에서,
    R2, R3, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
    Figure pct00427
    또는
    Figure pct00428
    이고;
    L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 할로, -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
    각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    Z는 C 또는 N이다.
  18. 제17항에 있어서,
    R2가 L인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    Z1이 -CH2-인, 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CCH 및 -CH2CN으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R5 및 R5'이 각각 H 및 CH3로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제18항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2-Z3인, 화합물.
  24. 제19항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', -NHCH2CO-, C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 및 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    표 A의 화합물로부터 선택되는 화합물.
  26. 제9항에 있어서,
    하기 화학식 (IIb)의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00429

    상기 식에서,
    R2는 L이고;
    L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
    각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
    Z는 C 또는 N이다.
  27. 제26항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    Z1이 -CH2-인, 화합물.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴, -NR5R5', -CH2CCH 및 -CH2CN으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    R5 및 R5'이 각각 H 및 CH3로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제26항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2-Z3인, 화합물.
  32. 제27항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴이고, Z3가 -CH2-(임의로 치환된 아릴)인, 화합물.
  33. 제27항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인, 화합물.
  34. 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 하나 이상의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물:
    Figure pct00430

    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure pct00431

    Figure pct00432

    또는
    Figure pct00433
    이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
    Figure pct00434
    또는
    Figure pct00435
    이고;
    L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -NHCH2CO-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
    각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고,
    단, R1은 피리미딜이 아니다.
  35. 제34항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2-Z3인, 제약 조성물.
  36. 제34항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 및 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  37. 제34항에 있어서,
    치료적 유효량의 표 A의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  38. 치료적 유효량의 하기 화학식 (II)의 구조를 가지는 하나 이상의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물:
    Figure pct00436

    상기 식에서,
    QA, QB 및 QC는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1, R2, R3 및 R7은 각각 독립적으로 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 에스테르, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 S-설폰아미도, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 설포네이트, 임의로 치환된 O-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-티오카르바밀, 임의로 치환된 N-카르바밀, 임의로 치환된 O-카르바밀, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6는 H, 중수소, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 및 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, -O-,
    Figure pct00437
    또는
    Figure pct00438
    이고;
    L은 -Z1-Z2 또는 -Z1-Z2-Z3이고;
    Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, S=O, -SO2-, C=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -CH2CCH, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5'-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -NHCH2CO-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, -CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴, -CH2-(임의로 치환된 아릴), -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬) 또는 -CH2-(임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴)이고;
    각 R5 및 R5'은 각각 독립적으로 H, 중수소, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C8 카르보시클릴, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C10 헤테로아릴이고;
    Y는 CH2, NH 또는 O이고;
    Z는 C 또는 N이고,
    단, R1은 피리미딜이 아니다.
  39. 제38항에 있어서,
    L이 -Z1-Z2-Z3인, 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 -NR5R5', C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z3가 H, 중수소, 할로, 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 내지 C10 아릴, 및 -CH2-(임의로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고, Z2가 임의로 치환된 C3 내지 C8 헤테로시클릴인, 제약 조성물.
  42. 제38항에 있어서,
    치료적 유효량의 표 A로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  43. 질환 또는 장애를 가지는 포유류에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 가지는 포유류를 치료하는 방법.
  44. 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  45. 질환을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    질환이 암인, 방법.
  47. 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 포유류에서 암 악액질(cancer cachexia)을 치료하는 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물이 단일 용량으로 투여되는, 방법.
  49. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물이 단일 용량으로 1일 1회 투여되는, 방법.
  50. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물이 다수 용량으로 1일 1회 초과 투여되는, 방법.
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