CN105384738A - 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN105384738A CN201510501147.3A CN201510501147A CN105384738A CN 105384738 A CN105384738 A CN 105384738A CN 201510501147 A CN201510501147 A CN 201510501147A CN 105384738 A CN105384738 A CN 105384738A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式(I)和(II)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R1、R2、R3、A和X如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑制剂Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)和(II)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂，更具体而言，涉及作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的咪唑并吡啶化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、及包含这些物质的组合物，并且涉及所述咪唑并吡啶化合物的制备方法，还涉及所述咪唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物作为蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制剂的用途。
背景技术
通过生长因子和蛋白激酶控制的细胞信号转导在细胞的生长、增殖和分化起着重要的作用。在正常细胞的生长中，生长因子(如PDGF或EGF等)通过受体活化(如ErbB2、EGFR、PDGFR等)激活MAP(Mitogen--activatingprotein)激酶信号传导通道。Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制是细胞生长最重要的途径之一。在增殖性疾病中，由于生长因子受体或其下游的蛋白激酶发生基因突变或过度表达，从而导致细胞的生长失去控制，最终导致癌症。例如在某些癌症中，由于基因突变，使得该信号传导机制被持续的活化，从而导致了一些生长因子的持续产生，最后导致了细胞的生长失去了控制，从而癌变。统计数据表明，50％的结肠癌、90％以上的胰腺癌是由于Ras基因突变导致的；60％以上的恶性黑色素瘤是由于bRaf基因突变所导致的。研究表明，在多种癌症中均发现Ras/Raf/Mek/Erk信号传导机制被连续的活化或过度的活化，如胰腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、乳腺癌等等。
由于该信号传导机制的过度活化在癌细胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑制该途径有助于对这类过度增殖性疾病的治疗。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在该途径中起着关键的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，则Ras/Raf/Mek/Erk信号传导途径就会被关闭，从而癌细胞的增殖就会被抑制。因此，Mek抑制剂可以抑制癌细胞的增长，尤其是对于Ras或Raf过度活化导致的癌症。与此同时Mek也涉及炎症类的疾病和症状，包括急性和慢性炎症。
Mek抑制剂已经在裸鼠的药效学实验中显示了一定的药效。最近一些Mek抑制剂已经进入临床，并且也显示了一定的药效。因此Mek是潜在成药性的新靶标，正因如此，越来越多的Mek抑制剂正在被开发和报道出来。例如，WO98/43960；WO99/01421；WO99/01426；WO00/41505；WO00/42002；WO00/41003；WO00/41994；WO00/42022；WO00/42029；WO00/68201；WO01/68619；WO01/005390；WO02/06213；WO03/077914；WO03/077855；WO03/077914；WO05/023251；WO05/023759；WO05/051300；WO05/051301；WO05/051302；WO05/051906；WO05/000818；WO05/007616；WO05/009975；WO05/046665；WO06/134469；WO07/044084；WO07/014011；WO07/121269；WO07/121481；WO07/071951；WO07/044515；WO08/021389；WO08/076415；WO08/089459；WO08/078086；WO08/120004；WO08/124085；WO08/125820；WO09/018238；WO09/074827；WO09/013426；WO09/093008；WO09/093009；WO09/093013；WO09/153554；WO12/059041；EP1780191；US2012/0238599；WO2007/044084等等。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；
X代表式(i):
其中
Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2；
Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；
R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；
R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；
或X代表式(ii):
其中
Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-、-SO2-；
Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
在上述式(i)和式(ii)中，
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代；
上述基团除氧和卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基。
当X代表式(i)时，式(I)和(II)的化合物具有以下的结构：
当X代表式(ii)时，式(I)和(II)的化合物具有以下式(I-2)的结构：
当Y代表-O-，W代表OH时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-a)的结构：
当Y代表-NHO-时，式(I-1)的化合物具有以下的结构：
当Y代表-NR8O-时，式(I-1)的化合物具有以下式(I-1-c)的结构：
当Y1代表单键，Y2代表-O-时，式(I-2)的化合物具有以下式(I-2-A)的结构：
本发明的另一个方面提供式(I)的化合物的制备方法：
(A)路线1
(B)路线2
(C)式(I-1-a)化合物按照下述路线3制备：
其中，化合物11的合成参考路线2
(D)式(I-1-b)化合物按照下述路线4制备：
其中，化合物11的合成参考路线2
(E)式(I-1-c)化合物按照下述路线5制备：
(F)式(I-2-A)化合物按照下述路线6制备：
(G)式(I-2-A)化合物按照下述路线7制备：
本发明的又一个方面提供包含式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药用组合物。
本发明的再一个方面提供式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、急性和慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。
具体实施方式
如果没有另外指出，本发明全部公开内容采用以下术语定义：
术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。在一个实施方案中，当本发明的化合物含有羟基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酯，所述酸包括例如乳酸、柠檬酸、抗坏血酸等。
术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
所述烷基、烯基、炔基、环烷基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
依据取代基的不同，式(I)和(II)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)和(II)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
在本发明的一些实施方案中，提供式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中
A选自C和N；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；
X代表式(i):
其中
Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2；
Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；
R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；
R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；
或X代表式(ii):
其中
Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-、-SO2-；
Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
在上述式(i)和式(ii)中，
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代；
上述基团除氧和卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基。
上述通式化合物(I)和(II)及下述优选的式(I)和(II)化合物优选如下取代基或基团：
R1选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基C2-C4烯基、C2-C4炔基；
R2优选氢、卤素或C1-C4烷基；
R3优选未取代的或被1至6个羟基取代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C4烷基或C1-C4烷基C3-C4环烷基。
R1选自溴、碘、C1-C2烷硫基、卤代-C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基；
R2更优选氢、氟、氯、溴或C1-C2烷基；
R3更优选未取代的或被1至3个羟基取代的C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C4环烷基。
R1选自溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R2尤其优选氟、氯或甲基；
R3尤其优选2-羟基乙基、3-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲基-3-羟基丙基、环丙基、环丙基甲基或1-(2,3-羟基丙基)环丙基。
当X优选式(i)代表的-Y-Z-W时，
Y优选-O-、-NR8O-、-NR8C(O)-、-NR8SO2-；
Y更优选-O-、-NR8O-、-NR8C(O)-；
Y尤其优选-NR8O-、-NR8C(O)-；
R8优选氢、C1-C6烷基、-COR9；
R8更优选氢、C1-C3烷基、-COR9；
R8尤其优选氢、甲基、-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2OH；
Z优选氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；
Z更优选氢、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-，且可被W'任意取代；
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地优选卤素、C1-C5烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基；
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地更优选卤素、C1-C3烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基；
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地尤其优选氢、羟基、甲基、-O(CH2)2OH、-C(O)OCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-NHCH3、-NH(CH2)2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、-SCH3、-SOCH3、1H-咪唑-2-基、***啉-4-基、4-羟基哌啶基。
当X为式(ii)代表的取代基时，
X优选
Z'优选C1-C3链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
W'优选C1-C3烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C3烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C3烷氧基、氨基。
X更优选
Z'更优选-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-，其中任意氢原子均被一个至三个W'任意取代；
W'更优选羟基、C1-C2烷基。
X尤其优选
上述通式(I)和(II)化合物和优选的式(I)和(II)化合物中的各基团可彼此组合，即，包括所述通式(I)和(II)化合物中非优选的，及不同优选级别的取代基和基团之间的组合。以上各种组合方式既适用于最终产物，并因此也适用于前体和中间体。
本发明优选包含上述优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。
本发明更优选包含上述更优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。
本发明特别优选包含上述特别优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。
本发明尤其优选包含上述尤其优选取代基和基团及其组合的式(I)和(II)化合物。
饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
除非另有说明，任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可以相同或不同。
在一些优选实施方案中，可提出以下的化合物:
在一个更优选实施方案中，可以提出以下化合物：
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)、脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如***和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)、以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
用途
本发明的化合物可用于治疗以下疾病，例如：肿瘤(tumor)，例如：血管瘤(hemangioma)、胶质瘤(glioma)、黑色素瘤(melanoma)、Kaposi’s肉瘤(sarcoma)和卵巢癌(ovariancancer)、乳腺癌(breastcancer)、肺癌(lungcancer)、胰腺癌(pancreaticcancer)、***癌(prostatecancer)、结肠癌(coloncancer)、乳腺癌(breastcancer)和其它肠胃癌等等；慢性炎症性疾病(chronicinflammatorydisease)，例如类风湿关节炎(rheumatoidarthritis)、与哺乳动物的血管发生(vasculogenesis)或血管再生术(angiogenesis)相关的疾病；动脉粥样硬化(atherosclerosis)、炎症性肠道疾病(inflammatoryboweldisease)；皮肤病，例如银屑病(psoriasis)、excema和硬皮病(sceroderma)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)、早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity)、年龄相关性黄斑变性(age-ralatedmaculardegeneration)；与慢性疼痛相关的疾病，包括神经痛以及由MEK级联调制的疾病，例如术后疼痛、假性肢痛(phantomlimbpain)、烧伤疼痛(burnpain)、痛风(gout)、三叉神经痛(trigeminalneuralgia)、急性肝痛(acuteherpetic)和肝后疼痛(postherpeticpain)、灼痛(causalgia)、糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)、plexusavulsion、神经瘤(neuroma)、血管炎(vasculitis)、挤压伤(crushinjury)、缢伤(constrictioninjury)、组织损伤(tissueinjury)、术后疼痛(post-surgicalpain)、关节痛(arthritispain)或截肢(limbamputation)痛等。
1.剂量
本领域技术人员可根据已知的方法并考虑年龄、体重、健康状况、治疗的疾病类型和其他药物的存在等因素确定用于患者的剂量。一般而言，有效量为每天0.1至1000mg/kg体重，优选每天1至300mg/kg体重。对于正常体重的成年受试者而言，日剂量通常为10至2500毫克。市售可得的100mg、200mg、300mg或400mg的制剂可根据公开的方法给药。
2.制剂
本发明的化合物可通过任何合适的给药途径给药，包括***性给药和局部给药。***性给药包括：口服、肠胃外给药、透皮给药或直肠给药；或吸入给药。肠胃外给药表示除肠内给药或透皮给药以外的给药途径，并且通常通过注射或输注而给药。肠胃外给药包括静脉内给药、肌内给药、和皮下注射或输注。局部给药包括施用于皮肤以及眼内给药、眼部给药、***内给药和鼻内给药。
可将本发明的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂配制成适于通过所需的给药途径对患者给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、丸剂、含片、粉剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂和袋装剂(sachet)等。
合适的药用可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型改变而改变。它们包括粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、调味剂、味道掩蔽剂、抗结块剂、稀释剂、螯合剂、增塑剂、粘度调节剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、乳化剂和缓冲剂。
本发明的药用组合物用本领域技术人员已知的技术和方法制备。
合成实施例：
实施例1.5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成：
步骤1：3,5-二氯-6-甲基-2H-1,4-噁嗪-2-酮的合成
根据EuropeanJournaloforganicChemistry；nb,30；(2007)；p.4995-4998.制备标题化合物lH-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H).
步骤2：2,6-二氯-5-甲基烟酸乙酯的合成
根据synthesis；nb,9；(1991)；p.765-768.制备标题化合物
步骤3：6-氯-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基烟酸乙酯的合成
将化合物2-氟-4-碘苯氨(12.15g,51.26mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(50ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,128.5ml,128.5mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物2,6-二氯-5-甲基烟酸乙酯(10g,42.72mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(15g,收率：81％)[M+H]+＝435.6
步骤4：6-氰基-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基烟酸乙酯的合成
将化合物6-氯-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基烟酸乙酯(10.0g,23.01mmol)加入反应瓶中，加入DMF(50ml),然后加入二氰基锌(1.77g，16.80mmol)和Pd(PPh3)4(2.66g,2.30mmol),在氮气保护下加热至100℃反应8个小时，反应完毕后，用乙酸乙酯稀释，过滤，并用水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(7.6g,收率：77％).[M+H]+＝426.2
步骤5:6-氨基甲基-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基烟酸乙酯
将化合物6-氰基-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基烟酸乙酯(7.0g,16.46mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(80ml),然后加入氯化钴(4.28g,32.93mmol),室温搅拌10分钟后，在冰水浴冷却下分批加入硼氢化钠(6.23g,164.63mmol),加完毕后继续在冰水浴下反应15分钟，然后升至室温继续反应1个小时。用浓盐酸淬灭反应，并在室温搅拌15分钟，过滤除去白色固体，并用二氯甲烷洗，浓缩有机相，得到的粗产物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物。(3.5g,收率：49.5％).[M+H]+＝430.2步骤6：2-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(醛基氨基甲基)-5-甲基烟酸乙酯的合成
将化合物6-氨基甲基-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基烟酸乙酯(3.5g,8.15mmol)加入反应瓶中，加入甲酸(30ml)，用冰浴冷至0℃后加入乙酸酐(6ml)，在室温下反应2个小时，浓缩反应液后用二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸钠洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物。(3.7g，收率：99％)
步骤7：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成
将化合物2-((2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(醛基氨基甲基)-5-甲基烟酸乙酯(3.7g,8.09mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(10ml),然后加入三氯氧磷(2.48g,16.18mmol),加热至95℃反应1个小时，冷却至室温，浓缩后得到的残留物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(2.1g，收率：59％).[M+H]+＝440.2
步骤8：8-(溴甲基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(2.10g,4.78mmol)加入反应瓶中，然后加入四氯化碳(20ml)，NBS(0.94g,5.26mmol)和过氧苯甲酰(BPO)(112mg,0.47mmol)。加热至60℃反应4个小时，冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(1.8g,收率：72％)
步骤9：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成：
将化合物8-(溴甲基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(150mg,0.29mmol)，加入反应瓶中，加入乙腈(3ml)，然后加入碳酸钾(60mg,0.43mmol)和4-(氨基氧基)-N-甲基丁酰胺(58mg,0.43mmol),在60℃反应4个小时，冷却至室温，加入水洗并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(120mg,收率：73％)。[M+H]+＝570.4
步骤10：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基氨基)甲基)-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将化合物O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(33mg,0.32mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(1ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,0.63ml,0.63mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(120mg,0.21mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。
步骤11：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氧氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将上一步的到的粗产物(120mg,0.20mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(2ml),然后加入1MHCl(0.4ml,0.4mmol),在室温下反应30分钟，反应完毕后，加入水，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离的到产物。(80mg,收率：70％)。[M+H]+＝601.4
步骤12：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((3-氧代吗啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁基氧氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(80mg,0.13mmol)，加入反应瓶中，加入1,2-二氯乙烷(2ml),加入至60℃反应10个小时，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，浓缩，柱层析分离得到产物。(40mg,收率：52％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.45(dd,1H),7.41(dd,1H),7.28(s,1H),7.16(s,1H),6.51(m,1H),4.86(s,2H),4.04(t,2H),3.92(t,2H),3.73(t,2H),2.53(t,2H),2.10(t,2H).m/z570(M+1)。
实施例2：N-(2,3-羟基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
步骤1：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(500mg,0.88mmol),加入反应瓶中，加入1,2-二氯乙烷(10ml),加热至60℃反应10个小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，柱层析分离得到产物。(400mg,收率：84.6％)。[M+H]+＝539.3
步骤2：N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成：
将化合物O-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(41mg,0.28mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(1ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,0.56ml,0.56mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg,0.18mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。
步骤3：N-(2,3-羟基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成：
把化合物N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(118mg,0.18mmol)加入反应瓶中，然后加入乙醇(1ml)和四氢呋喃(1ml),再加入1N盐酸(0.36ml,0.36mmol)，在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(60mg,收率：54％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.43(dd,1H),7.39(dd,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),6.49(m,1H),4.84(s,2H),4.04(t,2H),3.92(t,2H),3.73(t,2H),3.67(m,1H),2.51(t,2H),2.09(t,2H).m/z600.3(M+1)
实施例3：N-(环丙基甲基氧)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成:
将化合物O-(环丙基甲基)羟胺(12mg,0.14mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(1ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,0.27ml,0.27mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(50mg,0.09mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(50mg,收率：55％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.45(dd,1H),7.41(dd,1H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),6.51(m,1H),4.86(s,2H),3.87(d,2H)3.73(t,2H),2.53(t,2H),2.10(t,2H),0.65(m,2H),0.41(m,1H),0.35(m,2H).m/z580.3(M+1)
实施例4：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成：
步骤1：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成：
将化合物8-(溴甲基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(150mg,0.29mmol)，加入反应瓶中，加入乙腈(3ml)，然后加入碳酸钾(60mg,0.43mmol)和4-(氨基氧基)-N-甲基丙酰胺(41mg,0.43mmol),在60℃反应4个小时，冷却至室温，加入水洗并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(120mg,收率：73％)。[M+H]+＝556.4
步骤2:5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成：
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-(甲基氨基)-3-氧代丙氧基氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(120mg,0.21mmol)加入反应瓶中，加入1,2-二氯乙烷(3ml),加热至60℃反应10个小时，反应完毕后，浓缩反应液，柱层析分离得到产物。(90mg,收率：79％)。[M+H]+＝539.3
步骤3：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
将化合物O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(26mg,0.26mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(1ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,0.51ml,0.51mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(90mg,0.17mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(100mg,收率：100％)
步骤4：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代异噁唑-2-基)甲基)-N-(2-(乙烯氧基)乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(100mg,0.17mmol)加入反应瓶中，加入甲醇(2ml),然后加入1MHCl(0.3ml,0.3mmol),在室温下反应30分钟，加入水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(60mg,收率：62％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.45(dd,1H),7.39(dd,1H),7.28(s,1H)7.13(s,1H),6.51(m,1H),4.76(s,2H),4.36(t,2H),3.93(t,2H),3.70(t,2H),2.84(t,2H),m/e556.30(M+1)
实施例5：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
步骤1：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-肼基-5-甲基烟酸乙酯的合成：
将化合物6-氯-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲基烟酸乙酯(5g,11.5mmol)加入反应瓶中，加入乙醇(30ml),然后加入水合肼30％(1.35g,12.65mmol),加热至40℃反应4个小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，加水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩的到目标产物。(4.2g,收率：85％)。[M+H]+＝431.2
步骤2：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2醛基肼基)-5-甲基烟酸乙酯的合成：
将化合物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-肼基-5-甲基烟酸乙酯(4.2g,加入反应瓶中，加入甲酸(30ml)，用冰浴冷至0℃后加入乙酸酐(6ml)，在室温下反应2个小时，浓缩反应液后用二氯甲烷溶解，并用饱和碳酸钠洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物。(4.4g，收率：98％)
步骤3：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成：
将化合物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2醛基肼基)-5-甲基烟酸乙酯(4.4g,9.60mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(10ml),然后加入三氯氧磷(2.94g,19.20mmol),加热至95℃反应1个小时，冷却至室温，浓缩后得到的残留物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物。(2.1g，收率：50％).[M+H]+＝441.2
步骤4:8-(溴甲基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-羧酸乙酯的合成：
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-羧酸乙酯(2.10g,4.77mmol)加入反应瓶中，然后加入四氯化碳(20ml)，NBS(0.94g,5.26mmol)和过氧苯甲酰(BPO)(112mg,0.47mmol)。加热至60℃反应4个小时，冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(1.8g,收率：72.6％)。[M+H]+＝520.1
步骤5：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基氨基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成：
将化合物8-(溴甲基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-羧酸乙酯(500mg,0.96mmol)，加入反应瓶中，加入乙腈(15ml)，然后加入碳酸钾(200mg,1.44mmol)和4-(氨基氧基)-N-甲基丁酰胺(193mg,1.44mmol),在60℃反应4个小时，冷却至室温，加入水洗并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(400mg,收率：73％)。[M+H]+＝570.4
步骤6：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成：
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基氨基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(400mg,0.70mmol),加入反应瓶中，加入1,2-二氯乙烷(10ml),加热至60℃反应10个小时，反应完毕后，冷却至室温，浓缩，柱层析分离得到产物。(300mg,收率：79％)。[M+H]+＝540.3
步骤7：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯基氧)乙氧基)-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺的合成：
将化合物O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(29mg,0.28mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(1ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,0.57ml,0.57mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg,0.19mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。
步骤8：5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-N-(2-(乙烯基氧)乙氧基)-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺(100mg,0.17mmol)，加入反应瓶中，加入甲醇烷(2ml),然后加入如1MHCl(0.34ml),室温反应1个小时，TLC检测反应完毕后，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(50mg,收率：52％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.70(s,1H),7.45(dd,1H),7.41(dd,1H),7.16(s,1H),6.51(m,1H),4.86(s,2H),4.04(t,2H),3.92(t,2H),3.73(t,2H),2.53(t,2H),2.10(t,2H).m/z571(M+1)。
实施例6：N-(2,3-羟基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
步骤1：N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺的合成：
将化合物O-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)羟胺(41mg,0.28mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(1ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,0.56ml,0.56mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg,0.18mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。
步骤2：N-(2,3-羟基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成：
把化合物N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-基甲氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-甲酰胺(100mg,0.16mmol)加入反应瓶中，然后加入乙醇(1ml)和四氢呋喃(1ml),再加入1N盐酸(0.32ml,0.32mmol)，在室温下反应2个小时，反应完毕后，浓缩，柱层析分离得到化合物(45mg,收率：48％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.63(s,1H),7.43(dd,1H),7.39(dd,1H),7.12(s,1H),6.49(m,1H),4.84(s,2H),4.04(t,2H),3.92(t,2H),3.73(t,2H),3.67(m,1H),2.51(t,2H),2.09(t,2H).m/z601.3(M+1)
实施例7：N-(环丙基甲基氧)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑[1，5-a]吡啶-6-甲酰胺的合成:
将化合物O-(环丙基甲基)羟胺(12mg,0.14mmol)加入反应瓶中，加入无水THF(1ml),在氮气氛围下，冷却至-78℃后，向反应液中滴加LiHMDS(1M,0.27ml,0.27mmol),在-78℃反应30分钟后，加入化合物5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-((3-氧代吗啉)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸乙酯(50mg,0.09mmol),加完后撤去干冰裕，继续反应3个小时。反应完毕后用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到产物。(28mg,收率：52％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.64(s,1H),7.45(dd,1H),7.41(dd,1H),7.16(s,1H),6.51(m,1H),4.86(s,2H),3.87(d,2H)3.73(t,2H),2.53(t,2H),2.10(t,2H),0.65(m,2H),0.41(m,1H),0.35(m,2H).m/z581.3(M+1)
生物学实施例
细胞活性实验
1.细胞：人结肠癌COLO205、人黑色素瘤A375细胞，均来自中国医学科学院基础医学研究所基础医学细胞中心。
2.试剂：GibcoDMEM/F12培养基，Gibco0.25％胰酶/EDTA细胞消化液，MTT(5mg/ml)，DMSO，PBS。
3.仪器：37℃，5％CO2培养箱，TECANInfiniteTM200系列多功能酶标仪，超净工作台，细胞计数板。
4.实验耗材：96孔板。
人结肠癌COLO205细胞的活性测试实验步骤：
1.铺板。将处于对数生长期的细胞用消化液消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到5*104个/ml，每孔加200μL，设调零孔(只加培养基)3个，其他边缘用无菌PBS填充。
2.于37℃下在5％CO2中孵育24小时，让细胞铺满孔底60％左右。
3.给药。将药物用DMSO溶解，配成10mmol/L母液，再用DMSO将其进行稀释，制成1mmol/L、100μmol/L、10μmol/L、1mol/L、0.1mol/L溶液，给药时，取上述浓度溶液1μL用培养基稀释成1mL，即给药浓度为10μmol/L、1μmol/L、100nmol/L、10nmol/L、1nmol/L、0.1nmol/L、0nmol/L(对照组，加1μLDMSO用培养基稀释成1ml)。给药时，将原有孔内液体吸尽，加入含不同浓度药物的新鲜培养基，每孔200μl。
●调零孔，只加培养基；
●对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释。每孔200μl；
●实验组，将已溶解的药物用培养基稀释成0.1、1、10、100、1000、10000nM浓度，每孔200μl。
4.于37℃下在5％CO2中孵育。
5.72h后，每孔加入20μLMTT溶液(5mg/ml)，继续培养4h。
6.将96孔板用平板离心机离心，1000转/5分钟。
7.终止培养，小心吸去孔内的培养液。
8.每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)，低速震荡10min，待结晶物充分溶解后，在酶标仪，490nm波长处测其吸光值。
按下表2所示对本发明化合物编号。全部化合物1-17的IC50值都小于1000nM。
人黑色素瘤A375细胞的活性测试实验步骤：
1.铺板。将处于对数生长期的细胞用消化液消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到2.5*104个/ml，每孔加200μL，设调零孔(只加培养基)3个，其他边缘用无菌PBS填充。
2.于37℃下在5％CO2中孵育36小时，让细胞铺满孔底60％左右。
3.给药。将药物用DMSO溶解，配成10mmol/L母液，再用DMSO将其进行稀释，制成1mmol/L、100μmol/L、10μmol/L、1mol/L、0.1mol/L溶液，给药时，取上述浓度溶液1μL用培养基稀释成1mL，即给药浓度为10μmol/L、1μmol/L、100nmol/L、10nmol/L、1nmol/L、0.1nmol/L、0nmol/L(对照组，加1μLDMSO用培养基稀释成1ml)。给药时，将原有孔内液体吸尽，加入含不同浓度药物的新鲜培养基，每孔200μl。
●调零孔，只加培养基；
●对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释。每孔200μl；
●实验组，将已溶解的药物用培养基稀释成0.1、1、10、100、1000、10000nM浓度，每孔200μl。
4.于37℃下在5％CO2中孵育。
5.72h后，每孔加入20μLMTT溶液(5mg/ml)，继续培养4h。
6.终止培养，小心吸去孔内的培养液。
7.每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)，低速震荡10min，待结晶物充分溶解后，在酶标仪，490nm波长处测其吸光值。
按下表1所示对本发明化合物编号。全部化合物1-7的IC50值都小于1000nM。
表1.测试化合物

Claims (14)

1.式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物
其中
A选自C和N；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、叠氮基、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷硫基、羧基、-OC(O)H、氨基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基；
R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷基C1-C12烷基、C1-C12烷基C3-C12环烷基，所述烷基、烯基、炔基和环烷基可以各自独立地被一个至三个选自以下的基团任意取代：-ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、杂环烷基和杂环芳香基，此处所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；
X代表式(i):
其中
Y选自O、-ONR8、-NR8O、-NR8C(O)、-NR8SO2；
Z选自氢、C1-C5亚甲基链，所述亚甲基可被一个至三个W'任意取代；
R8选自氢、C1-C12烷基、-COR9，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；
R9选自氢、C1-C12烷基，所述烷基可被卤素、-ORa、-NRaRb任意取代；
或X代表式(ii):
其中
Y1和Y2可以相同也可以不同，它们各自独立地代表单键、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-、-SO2-；
Z'代表C1-C10链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
在上述式(i)和式(ii)中，
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自卤素、C1-C5烷基、-O-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、杂环烷基或杂环芳香基，所述杂环烷基和杂环芳香基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：C1-C5烷基、-ORa、-NRaRb；所述烷基可被羟基、C1-C5烷氧基或氨基任意取代；
上述基团除氧和卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-C5烷基；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C5烷氧基、氨基。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X代表式(i):
3.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中
Y选自-O-、-NR8O-、-NR8C(O)-、-NR8SO2-；
Z选自氢、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-；
R8选自氢、甲基、-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2OH；
W和W'可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、羟基、甲基、-O(CH2)2OH、-C(O)OCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-NHCH3、-NH(CH2)2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH(CH3)2、-SCH3、-SOCH3、1H-咪唑-2-基、***啉-4-基、4-羟基哌啶基。
4.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X代表式(ii):
5.权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X选自
Z'选自C1-C3链烃基，所述烃基可被一个至三个W'任意取代；
W'选自C1-C3烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-卤素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-C3烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-C3烷氧基、氨基。
6.权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X选自
Z'选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-，其中任意氢原子均被一个至三个W'任意取代；
W'选自羟基、C1-C2烷基。
7.权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X选自
8.权利要求1-7的任一化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中
A选自C和N；
R1选自氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基C2-C4烯基、C2-C4炔基；
R2选自氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为未取代的或被1至6个羟基取代的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C4烷基或C1-C4烷基C3-C4环烷基。
9.权利要求8的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中
R1选自溴、碘、C1-C2烷硫基、卤代-C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基；
R2选自氢、氟、氯、溴或C1-C2烷基；
R3为未取代的或被1至3个羟基取代的C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基C1-C3烷基或C1-C3烷基C3-C4环烷基。
10.权利要求9的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中
R1选自溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；
R2选自氟、氯或甲基；
R3选自2-羟基乙基、3-羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基乙基、2-甲基-3-羟基丙基、环丙基、环丙基甲基或1-(2,3-羟基丙基)环丙基。
11.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中所述化合物选自：
12.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，包括：
(A)路线1
(B)路线2
(C)式(I-1-a)化合物按照下述路线3制备：
其中，化合物11的合成参考路线2
(D)式(I-1-b)化合物按照下述路线4制备：
其中，化合物11的合成参考路线2
(E)式(I-1-c)化合物按照下述路线5制备：
(F)式(I-2-A)化合物按照下述路线6制备：
(G)式(I-2-A)化合物按照下述路线7制备：
13.一种包括式(I)和(II)化合物、其药学上可接受的盐、前药和/或溶剂化物的药用组合物。
14.式(I)和(II)化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物用于制造治疗哺乳动物的肿瘤、慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病、和其它由Mek级联调制的疾病的药物的用途。
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