KR20220084104A - (4r,4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하기 위한 광화학 방법 - Google Patents
(4r,4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하기 위한 광화학 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 거울상이성질체 (Ia) 또는 (Ib)로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법; 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법; 화학식 (II)의 피리딘으로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 대상은 통상적으로 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (II)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 것이다. 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (II)의 화합물은 피네레논 (화학식 (Ia)에 따른 화합물)의 합성에서 중간 생성물, 부산물 또는 표적 화합물이다.
Description
본 발명은 거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법에 관한 것이며
단계 (i)
(i) 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 거울상이성질체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 및 또한 염기의 존재 하에 조사하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 단계 (ii), (iii) 및 (iv):
(ii) 화학식 (Ib)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며
여기서 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환되는 것인 단계
(iii) 단계 (ii)로부터의 이러한 라세미 화합물 (I)을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용하여 스피릿/물 혼합물 중에서 광학 분해하는 단계이며
여기서 부분입체이성질체 염 (IVa)이 형성되는 것인 단계
및
(iv) 단계 (iii)으로부터의 부분입체이성질체 염 (IVa)을 염기로 처리하는 단계이며, 여기서 화학식 (Ia)의 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함하는, 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 피리딘으로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법에 관한 것이며
단계 (vi):
(vi) 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며, 여기서 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 통상적으로 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (II)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 것이다 (단계 (i), (ii) 또는 (vi) 참조). 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (II)의 화합물은 피네레논 (화학식 (Ia)에 따른 화합물)의 합성에서 중간체, 부산물 또는 표적 화합물이다. 여기서, 화학식 (I)에 따른 화합물이 언급되는 경우에, 이는 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 또는 하기 도시된 화학식 (I)에 따른 라세미 화합물을 의미한다:
여기서, "피네레논", "화학식 (Ia)에 따른 화합물", "대장체 (Ia)", 또는 "거울상이성질체 (Ia)"가 언급되는 경우에, 이는 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물을 의미한다
"거울상이성질체 화합물 (Ib)", 거울상이성질체 (Ib)", 대장체 (Ib), "잘못된 거울상이성질체" 또는 "잘못된 거울상이성질체 (Ib)"가 언급되는 경우에, 이는 rac-(4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 또는 하기 도시된 화학식 (Ib)에 따른 화합물을 의미한다
"화학식 (I)에 따른 화합물의 대장체"가 언급되는 경우에, 이는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 의미한다.
"스피릿"이 언급되는 경우에, 이는 변성 에탄올을 의미한다.
약어 "h"는 "시간"을 나타낸다.
피네레논 (Ia)은 미네랄로코르티코이드 수용체의 비스테로이드성 길항제로서 작용하고, 심혈관 및 신장애, 예컨대 심부전 및 당뇨병성 신병증의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 제조 방법은 WO 2008/104306 A1 및 문헌 [ChemMedChem 2012, 7, 1385], 및 또한 WO 2016/016287 A1에 기재되어 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물에 도달하기 위해, 아미드 (I)의 라세미 혼합물은
화학식 (Ia)의 대장체만이 약리학적으로 활성이기 때문에, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 대장체로 분리되어야 한다.
공개된 연구 규모 합성에서는, 키랄 선택제로서 N-(디시클로프로필메틸)-N2-메타크릴로일-D-류신아미드를 포함하는 특이적으로 합성된 키랄 상을 이러한 목적을 위해 사용하였다 (사내 제조됨). 분리는 또한 용이하게 상업적으로 입수가능한 상에서 수행될 수 있는 것으로 확인되었다. 이는 키랄팩 AS-V 상, 20 μm이다. 사용된 용리액은 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물이었다. 이 경우에, 크로마토그래피는 통상적인 크로마토그래피 칼럼 상에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대 SMB 또는 바리콜(Varicol) (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901)이 사용된다.
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 제조 방법은 WO 2008/104306 A1 및 문헌 [ChemMedChem 2012, 7, 1385] 및 또한 WO 2016/016287 A1에 기재되어 있으며, 둘 다의 공개물은 연구 합성의 상세한 논의를 개시한다.
화학식 (Ia)의 화합물의 연구 규모 합성을 개시하는 공개 문헌 [ChemMedChem 2012, 7, 1385]에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 바닐린으로부터 출발하여 10 단계로 이론치의 3.76%의 전체 수율로 제조된다.
화학식 (Ia)의 화합물에 도달하기 위해, 아미드 rac-(I)의 라세미 혼합물은 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 대장체로 분리되어야 한다. 공개된 연구 규모 합성에서는, 키랄 선택제로서 N-(디시클로프로필메틸)-N2-메타크릴로일-D-류신아미드를 포함하는 특이적으로 합성된 키랄 상을 이러한 목적을 위해 사용하였다 (사내 제조됨). 이러한 선택제를 다단계 공정으로 제조한 다음, 특수 실리카 겔 상에서 중합시켰다. 메탄올/에틸 아세테이트가 용리액으로서 제공되었다. 이 방법의 주요 단점은 500*63 mm 크로마토그래피 칼럼 상에서의 분리당 30 mg의 매우 낮은 로딩이었고, 따라서 대장체의 분리를 수톤 범위에서 수행할 수 있게 하는 가능한 한 효과적인 분리 방법을 찾고자 하는 높은 필요가 있었다. WO 2008/104306 A1에는 분리가 또한 용이하게 상업적으로 입수가능한 상에서 수행될 수 있는 것으로 기재되어 있다. 이는 키랄팩 AS-V 상, 20 μm이다. 사용된 용리액은 메탄올/아세토니트릴 60:40의 혼합물이었다. 이 혼합물은 동일한 조성 (60:40은 공비혼합물에 상응함)을 갖는 증류 후처리 후에 용리액으로서 회수될 수 있다는 주요 이점을 갖는다. 분리의 수율이 이론치의 >47% (50%가 이론적으로 가능함)인 매우 효율적인 방법이 이러한 방식으로 달성된다. 여기서 광학 순도는 > 93% e.e.이지만, 바람직하게는 > 98.5% e.e.이다. 이 경우에, 크로마토그래피는 통상적인 크로마토그래피 칼럼 상에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대 SMB 또는 바리콜 (Computers and Chemical Engineering 27 (2003) 1883-1901)이 사용된다. 예를 들어, 대략 500 kg의 라세미 아미드 rac-(I)을 SMB 시스템을 사용하여 분리하였고, 여기서 48%의 수율이 달성되었다. 생성물은 메탄올/아세토니트릴 30:70의 혼합물 중 3-8%, 바람직하게는 5-7% 용액으로서 수득되고, "최종 가공"에 직접 사용될 수 있다.
여기서, 예를 들어, 3% 용액이 언급되는 경우, 이는 따라서 화합물 3 g이 용매 100 mL 중에 용해된 것을 의미한다.
용매 비에 대한 수치에서, 비는 부피 대 부피 (v/v)를 의미한다. 예를 들어 메탄올/아세토니트릴 30:70으로 이루어진 용매 혼합물은 메탄올 30 ml 및 아세토니트릴 70 ml를 포함한다. 따라서 부피는 용매의 총 부피를 기준으로 한다.
아세토니트릴 대 메탄올의 다른 용매 혼합물 비가 또한 고려될 수 있다 (90:10 내지 10:90). 그러나, 대안적으로, SMB 분리를 위해 다른 용매 혼합물, 예컨대 10:90 내지 90:10의 혼합물 비의 아세토니트릴/에탄올이 또한 사용될 수 있다. 특정한 용매 비는 부분적으로 SMB 시스템의 기술적 특성에 좌우되고, 적절한 경우에 조정되어야 한다 (예를 들어, 유량 변화, 박막 증발기 상에서의 용매의 재순환).
목적 화합물 피네레논 (Ia) 뿐만 아니라, 거울상이성질체 화합물 (Ib)이 또한 실질적으로 동일한 수율로 수득된다.
요약하면, 본 발명은
(1) 거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
단계 (i)
(i) 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 거울상이성질체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 및 염기의 존재 하에 조사하는 단계
를 포함하는 것인 방법;
(2) 단계 (ii), (iii) 및 (iv):
(ii) 화학식 (Ib)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며, 여기서 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환되는 것인 단계,
(iii) 단계 (ii)로부터의 이러한 라세미 화합물 (I)을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용하여 스피릿/물 혼합물 중에서 광학 분해하는 단계이며, 여기서 부분입체이성질체 염 (IVa)이 형성되는 것인 단계, 및
(iv) 단계 (iii)으로부터의 부분입체이성질체 염 (IVa)을 염기로 처리하는 단계이며, 여기서 화학식 (Ia)의 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함하는, 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법;
(3) 단계 (vi):
(vi) 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며, 여기서 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함하는, 화학식 (II)의 피리딘으로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법
에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 통상적으로 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (II)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 것이다 (단계 (i), (ii) 또는 (vi) 참조). 화학식 (Ia), (Ib) 및/또는 (II)의 화합물은 피네레논 (화학식 (Ia)에 따른 화합물)의 합성에서 중간체, 부산물 또는 표적 화합물이다.
요약하면, 본 발명에 따른 방법은 특히 하기 이점 및 기술적 효과를 제공한다:
- 잘못된 거울상이성질체 (Ib)는 간단한 방식으로 목적 화합물 피네레논 (Ia)으로 전환될 수 있고; 이는 잘못된 거울상이성질체 (Ib)가 파괴될 필요가 없기 때문에 비용-효과적이며, 오히려 화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (I)의 라세미 혼합물로 전환시켜, 상기 라세미 혼합물이 다시 상기 기재된 바와 같이 SMB에 의한 거울상이성질체 분리 또는 예를 들어 (+)-디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해에 적용되게 함으로써, 이러한 바람직하지 않은 부산물이 피네레논 합성에 사용될 수 있게 한다.
- 선행 기술에 기재된 바와 같은, 여러 복잡한 단계를 수행하는 것이 더 이상 필요하지 않고: (예를 들어, WO 2017032678 A1에 기재된 전기화학의 경우에서와 같은) 3개의 공정 단계 대신에, 온화한 조건 (광) 하에, 잘못된 거울상이성질체 (Ib)의 라세미화를 직접 유도하고, 따라서 라세미체 (I)를 생성하는 단순화된 절차에 도달한다.
- 반응 (단계 (i), (ii) 또는 (vi) 참조)은, 배치 크기에 따라, 배치식 모드로 또는 달리 유동 공정으로서 수행될 수 있고: 따라서 반응은 어려움 없이 적절한 산업적 조건으로 간단한 방식으로 조정될 수 있다.
- 잘못된 거울상이성질체 (Ib)로부터 출발하여, 라세미체 (I)의 이론치의 50% - 75%의 수율이 달성되고, 화학적 순도가 매우 높으며, 최대 99.1% (HPLC, 면적)의 순도를 수득하는 것이 가능하다. 거울상이성질체 과잉률은 < 1 - 2%이다. 그와 같이 하여 수득한 라세미체 (I)는 SMB 또는 디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해와 같은 후속 라세미체 분해 방법에 성공적으로 사용될 수 있고, 이는 순도 및 거울상이성질체 과잉률과 관련하여 요구되는 사양 요건에 상응한다.
피리딘 유도체 (II)로부터 출발하면, 라세미체 (I)의 이론치의 60% - 90%의 수율이 달성된다. 화학적 순도는 매우 높으며, 최대 > 95% (HPLC, 면적)의 순도를 수득하는 것이 가능하다. 거울상이성질체 과잉률은 < 1 - 2%이다. 그와 같이 하여 수득한 물질은 SMB 또는 디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해와 같은 후속 라세미체 분해 방법에 성공적으로 사용될 수 있고, 이는 순도 및 거울상이성질체 과잉률과 관련하여 요구되는 사양 요건에 상응한다.
- 본 발명에 따른 신규 방법은 수율 및 화학적 순도와 관련하여 높은 효율을 특징으로 한다. 광은 실제 "시약"으로서 사용되기 때문에 방법은 환경 친화적이다. 방법은 산업적 규모로 확장가능한데, 이는 유동 공정에서의 광반응기가 산업에서 오랫동안 사용되어 왔고, 즉 상기 기재된 전기화학과 대조적으로 특별한 장비가 필요하지 않기 때문이다. 따라서, 이러한 신규한 본 발명의 방법은 선행 기술과 비교하여 막대한 경제적 이점을 나타낸다.
본 발명은 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 신규 방법에 관한 것이며
거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터
0℃ 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의한다.
본 발명의 문맥에서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법으로
거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터
0℃ 내지 100℃의 온도에서 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, TBD, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸 및 포스파젠을 포함하는 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것이 바람직하며, 여기서 1-20 당량의 유기 염기가 사용된다.
본 발명의 문맥에서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법으로, 거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터, 30℃ 내지 70℃의 온도에서 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔을 포함하는 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것이 바람직하며, 여기서 2 내지 15 당량의 유기 염기가 사용된다.
본 발명의 문맥에서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법으로,
거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터
40℃ 내지 60℃의 온도에서 아세톤 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것이 특히 바람직하며, 여기서 5-12 당량의 유기 염기가 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법에 관한 것이며
이는 화학식 (Ib)의 화합물을
적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사에 의해 화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환시키고
이러한 라세미 화합물을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용한 광학 분해에 의해
스피릿/물 혼합물 중에서 먼저 부분입체이성질체 염 (IVa)으로 전환시키고
이어서 이를 염기로 처리하고, 용매를 제거하는 것을 특징으로 한다.
잘못된 거울상이성질체 (Ib)가 또한 광학 분해에 의해 수득될 수 있으며, 이는 하기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다:
아직 공개되지 않은 방법에서, 본 발명에 따라 사용되는 조사 대신, 타르타르산 에스테르가 사용된다. 이 방법은 이하에서 하기와 같이 기재된다: 산업적 규모로의 작업을 위해, (+)-디벤조일타르타르산 (III)이 (I)의 광학 분해에 사용되며; 무수 형태 및 수화물 둘 다가 사용할 수 있다.
본원에 기재된 아직 공개되지 않은 방법에서 화학식 (IV)에 따른 화합물은 본 발명의 화합물 (Va)과 동일하다. 광학 분해는 바람직하게는 스피릿/물 혼합물 중에서 수행된다. 잘못된 거울상이성질체 (Ib)는 이 경우에 모액 중에 남아있고, 재순환을 위해 단리될 수 있다.
피네레논 (Ia, 조 물질)의 후속 방출은
바람직하게는 스피릿/물 혼합물 중에서 염기로서 인산나트륨을 사용하여 수행된다. 재가공을 필요로 하는 경우에, (+)-디벤조일타르타르산 (III)의 비율이 > 0.1%이면,
재가공은 바람직하게는 스피릿/물 혼합물 중에서 염기로서 인산나트륨을 사용하여 수행된다. 순수한 피네레논 (Ia)을 수득하기 위한 최종 결정화는 바람직하게는 용매로서 스피릿을 사용하여 수행된다.
잘못된 거울상이성질체 (Ib)는 실온에서 수성 인산나트륨 용액을 첨가하여 합한 모액 및 세척 용액을 pH = 7.5로 조정함으로써 모액으로부터 단리된다. 이어서, 감압 (85 내지 65 mbar, 내부 온도 38℃ 내지 20℃) 하에, 스피릿을 실질적으로 증류시키고, 혼합물을 규정된 최종 부피로 감소시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 현탁액을 20℃-22℃에서 교반한다. 현탁액을 여과하고, 물로 2회 세척하였다. 습윤 생성물을 감압 (< 100 mbar) 하에 50℃에서 밤새 (대략 16시간) 건조시켰다. (Ib)의 수율은 일반적으로, 사용된 라세미체 (I)를 기준으로 하여 이론치의 > 80%이다.
경제적 이유로, 화학식 (Ib)의 이러한 거울상이성질체를 파괴할 필요는 없되, 화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (I)의 라세미 혼합물로 전환시켜, 이를 상기 기재된 바와 같이 SMB에 의한 또 다른 거울상이성질체 분리 또는 예를 들어 (+)-디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해에 적용할 수 있는 방법을 발명할 필요가 있었다.
타르타르산 에스테르를 사용하는 이러한 라세미화와 대조적으로, 조사가 본 발명에 따른 본 방법에서 수행된다. 본 발명에 이르러, 놀랍게도, 이는 잘못된 거울상이성질체 (Ib)를 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 및 산소의 존재 하에 광 조사하는 것에 의해 달성되는 것으로 밝혀졌다.
이는 또한 피네레논 (Ia)을 전환시키는 것에 의해 성취된다:
예를 들어 화합물 (Ib)을 강염기 또는 산으로 처리함으로써 화학식 (Ib)의 화합물을 직접 라세미화하고자 하는 시도는 성공적이지 않았다. 전이 금속 착물, 예컨대 팔라듐 및 이리듐 촉매와의 반응도 또한 목적하는 결과를 발생시키지 않았다.
먼저 피리딘으로 화학적 또는 전기화학적 산화 (디히드로피리딘의 방향족화)를 수행하고, 이어서 전기화학적 환원을 수행하는 전기화학적 2-단계 방법이 선행 기술 (WO 2017032678 A1)에 기재되어 있다. 전기화학적 방법의 단점은 상기 방법이 3 단계로 수행되어야 한다는 것이다. 이에 따라, 잘못된 거울상이성질체 (Ib)의 직접 산화 (화학적 또는 전기화학적)는 (회전장애이성질현상으로 인해) 광학적으로 풍부한 피리딘 유도체 (II)를 제공하며,
이는 제2 단계에서 열 처리에 의해 라세미체로 평형화된 다음, 제3 단계에서 라세미체 (I)로 환원된다.
디히드로피리딘 유도체의 광화학에 관한 광범위한 문헌, 예를 들어 문헌 [H Freytag, W. Neudert, J. Prakt. Chem. 1932, 135, 15; H. Freytag, F. Hlucka, J. Prakt. Chem. 1932, 135, 288; H. Freytag, J. Prakt. Chem. 1934, 139, 44; J. Joussot-Dubien, J. Houdard, Tetrahedron Let. 1967, 44, 4389-4391; Koizumi, Bull. Chem. SOC. Jap. 1966, 39, 1221; Koizumi, Bull. Chem. SOC. Jap. 1967, 40, 2486; Koizumi, Bull. Chem. SOC. Jap. 1968, 41, 1056; D. G. Whitten, Y. J. Lee, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 961-966; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; R. Leuschner, J.K. Dohrmann, Journal of Photochemistry 1986, 33, 321-331; D. G. Whitte, Y. J. Lee, J. Am. Chem. Soc 1971, 93, 961-966; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; R. Leuschner, J.K. Dohrmann, Journal of Photochemistry 1986, 33, 321-331; T. J. van Bergen, R. M. Kellogg, J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 8451-8471; Jacques Joussot-Dubien, Josette Houdard, Tetrahedron Letters, Volume 8, Issue 44, 1967, S. 4389-4391; Journal of Magnetic Resonance (1969), Volume 27, Issue 3, September 1977, pp. 371-384; Tetrahedron, Volume 28, Issue 24, 1972, pp. 5911-5921; R. Leuschner, K. Dohrmann, Journal of Photochemistry, Volume 33, Issue 3, June 1986, pp. 321-331; Junko Shibuya, Mami Nabeshima, Hajime Nagano and Koko Maeda J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1988, 1607-1612; Zhong-Li Liu Chem. Commun., 1998, 2451-2452; Al-Jalal, Molecules. 2016 Jun 30; 21(7); T. J. Van Bergen and Richard M. Kellogg, Journal of the American Chemical Society 1972 94 (24), 8451-8471; Tetrahedron Letters, Volume 10, Issue 59, 1969, Pages 5211-5214; Molecules 2016, 21, 866; Hindawi Publishing Corporation International Journal of Photochemistry Volume 2014, Article ID 176989, 4 pages, http://dx.doi.org/10.1155/2014/176989; Photochemistry and Photobiology, 2007, 83, 722-729; J. Org. Chem., 2006, 71 (5), pp 2037-2045; Monatshefte fuer Chemie 2002, 133, 661; International Journal of Photoenergy 2015, Article ID 454895]이 존재한다.
광 조사에 의한 직접 라세미화는 본 발명에 따른 방법에서 신규하고, 키랄 디히드로피리딘 유도체의 경우에 아직 공지되지 않았다.
따라서, (전기화학의 경우에서와 같은) 3개의 공정 단계 대신에, 온화한 조건 (광) 하에서, 잘못된 거울상이성질체 (Ib)의 라세미화 및 이에 따라 라세미체 (I)를 직접 유도하는 단순화된 방법을 달성하고자 하는 높은 요구가 존재하였다. 이는 본 발명의 신규 방법에 의해 달성된다.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) 및 피네레논 (Ia)이 강염기와의 반응에 의해 이성질체화될 수 없다는 것, 즉 라세미화가 가능하지 않다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 놀라운 것이었다. 놀라운 방식으로, 이는 단지 본 발명에 따른 방법에서 발견된 바와 같이, 염기, 광 조사, 및 산소의 존재 하에서의 적합한 용매의 선택의 조합에 의해서만 성공적이다.
유기 염기가 특히 적합한 것으로 제시되었고, 여기서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠이 특히 언급될 만하다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔 및 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔이 특히 바람직하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔이 매우 특히 바람직하다.
1 내지 20 당량, 바람직하게는 2 내지 15 당량, 특히 바람직하게는 5 내지 12 당량의 유기 염기가 사용된다.
광화학 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물, 예컨대 아세톤/메탄올, 아세톤/테트라히드로푸란이다. 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드가 특히 바람직하다. 아세톤 및 아세토니트릴이 매우 특히 바람직하다. 작업은 용매에 따라 0.05% 내지 10%의 농도 범위에서 이루어진다. 여기서, 예를 들어, 0.05%의 농도 범위가 언급되는 경우, 이는 0.05 g이 100 mL에 용해된 것을 의미한다.
조사는 용매에 따라 0℃ 내지 100℃에서 수행된다. 그러나, 바람직한 온도 범위는 30℃ 내지 70℃이다. 40℃ 내지 60℃가 바람직하다.
조사 시간은 1시간 내지 40시간이고, 또한 사용되는 용매 및 염기에 크게 좌우된다.
일부 경우에, 선택된 용매에 따라, 광증감제의 임의적인 첨가가 유리할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 안트라센, 로즈 벵갈, 에오신 Y, DMPA, 벤조퀴논, 벤조페논, 아세토페논, 플루오렌, 크산톤, 벤젠, N-브로모숙신이미드, Ru(bpy)3, 또는 Ru-포르피린이 사용될 수 있다.
방사선원으로서 Hg 램프 및 또한 LED를 사용하는 것이 가능하다. UV 필터의 사용이 유리한 것으로 입증되었고, 특히 282 nm로부터의 듀란(Duran) 필터 (컷-오프 <300 nm) UV 필터가 효과적인 것으로 입증되었다.
반응은 배치식 모드로 또는 또한 배치 크기에 따른 유동 공정으로서 수행될 수 있다.
광화학적 라세미화는 원-포트 반응으로서 진행되며, 여기서 조사의 제1 단계에서, 합성 공기가 0.5시간 - 5시간 내에 혼합물 내로 통과된다. 대안적으로, 합성 공기는 조사의 부재 하에 초기에 도입될 수 있고; 공기가 조사의 부재 하에 도입되는 경우에, 조사는 후속적으로 0.5시간 - 5시간 동안 수행된다. 원-포트 반응의 제2 성분 단계의 경우, 조사는 다시 후속적으로 불활성 조건 (질소 또는 아르곤의 도입에 의해 미량의 산소의 대체) 하에 수행된다. 반응은 샘플 제거 및 각각의 광학 순도의 체크에 의해 모니터링될 수 있다.
반응의 말미에, 목적 라세미체 (I)의 후처리 및 단리는 하기와 같이 수행된다: 먼저, 용매를 표준 압력에서 또는 감압 하에 특정 부피까지 증류시키고, 특정 양의 물을 첨가한다 (양마다의 비에 대해서는 실시예 참조). 양마다의 비는 사용된 용매 또는 용매 혼합물에 따라 달라진다. 이 경우에 라세미체 (I)가 침전되고, 이어서 필터 상에서의 여과에 의해 또는 원심분리에 의해 단리되고, 이어서 건조된다. 건조는 바람직하게는 감압에서 40℃ - 80℃의 온도에서 수행된다. 품질에 따라, 수득된 생성물은 직접 추가로 가공될 수 있다 (SMB 분리 또는 디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해가 수행됨). 그러나, 최후 정제를 위한 최종 결정화는 또한 다시 한번 수행될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는 또한 각각 물과 조합된 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란이다.
잘못된 거울상이성질체 (Ib)로부터 출발하여, 달성된 라세미체 (I)의 수율은 이론치의 50%-75%이다. 화학적 순도는 매우 높으며, 최대 99.1% (HPLC, 면적)의 순도를 수득하는 것이 가능하다. 거울상이성질체 과잉률은 < 1 - 2%이다. 그와 같이 하여 수득한 라세미체 (I)는 SMB 또는 디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해와 같은 후속 라세미체 분해 방법에 성공적으로 사용될 수 있고, 이는 순도 및 거울상이성질체 과잉률과 관련하여 요구되는 사양 요건에 상응한다.
상기 기재된 방법, (Ib)의 (I)로의 원-포트 공정으로의 직접 전환에 더하여, 놀랍게도 라세미 또는 달리 광학적으로 풍부한 화합물로부터 출발하여 화학적 또는 전기화학적 산화에 의해 수득된 상응하는 피리딘 화합물 (II) (WO 2017032678 A1 참조)의, 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사에 의한 광화학적 환원이 화합물 (I)을 라세미 형태로 제공하는 것으로 확인되었다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 신규 방법에 관한 것이며
화학식 (II)의 피리딘으로부터
적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의한다.
본 발명의 문맥에서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법으로
화학식 II의 피리딘으로부터
0℃ 내지 100℃의 온도에서 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸 및 포스파젠을 포함하는 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것이 바람직하며, 여기서 1-20 당량의 유기 염기가 사용된다.
본 발명의 문맥에서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법으로, 화학식 II의 피리딘으로부터, 30℃ 내지 70℃의 온도에서 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔을 포함하는 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것이 바람직하며, 여기서 2 내지 15 당량의 유기 염기가 사용된다.
본 발명의 문맥에서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법으로,
화학식 (II)의 피리딘으로부터
40℃ 내지 60℃의 온도에서 아세톤 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것이 특히 바람직하며, 여기서 5-12 당량의 유기 염기가 사용된다.
유기 염기가 특히 적합한 것으로 제시되었고, 여기서 8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠이 특히 언급될 만하다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔 및 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔이 특히 바람직하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔이 매우 특히 바람직하다.
1-20 당량, 바람직하게는 2-15 당량, 특히 바람직하게는 5-12 당량의 유기 염기가 사용된다.
광화학 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물, 예컨대 아세톤/메탄올, 아세톤/테트라히드로푸란이다. 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드가 특히 바람직하다. 아세톤 및 아세토니트릴이 매우 특히 바람직하다. 작업은 용매에 따라 0.05% 내지 10%의 농도 범위에서 이루어진다.
조사는 용매에 따라 0℃ 내지 100℃에서 수행된다. 그러나, 바람직한 온도 범위는 30℃ - 70℃이다.
조사 시간은 1시간 내지 40시간이고, 또한 사용되는 용매 및 염기에 크게 좌우되며, 바람직하게는 10시간 - 20시간이다. 한 실시양태에서, 조사는 6 내지 40시간 동안 수행된다. 한 실시양태에서, 조사 시간은 6 내지 35시간이다. 한 실시양태에서, 조사 시간은 6 내지 20시간이다. 한 실시양태에서, 조사 시간은 6 내지 15시간이다. 한 실시양태에서, 조사 시간은 6 내지 10시간이다. 한 실시양태에서, 조사 시간은 6 내지 9시간이다. 한 실시양태에서, 조사 시간은 8 내지 20시간이다. 한 실시양태에서, 조사 시간은 6 내지 34시간이다.
일부 경우에, 선택된 용매에 따라, 광증감제의 임의적인 첨가가 유리할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 안트라센, 로즈 벵갈, 에오신 Y, DMPA, 벤조퀴논, 벤조페논, 아세토페논, 플루오렌, 크산톤, 벤젠, N-브로모숙신이미드, Ru(bpy)3, 또는 Ru-포르피린이 사용될 수 있다.
방사선원으로서 수은 램프 및 또한 LED를 사용하는 것이 가능하다. UV 필터의 이용이 유리한 것으로 사용되었고, 특히 282 nm로부터의 듀란 필터 (컷-오프 <300 nm) UV 필터가 효과적인 것으로 입증되었다.
반응은 배치식 모드로 또는 또한 배치 크기에 따른 유동 공정으로서 수행될 수 있다.
반응의 말미에, 목적 라세미체 (I)의 후처리 및 단리는 하기와 같이 수행된다: 용매를 표준 압력에서 또는 감압 하에 특정 부피까지 증류시키고, 특정 양의 물을 첨가한다 (양마다의 비에 대해서는 실시예 참조). 양마다의 비는 사용된 용매 또는 용매 혼합물에 따라 달라진다. 이 경우에 생성물이 침전되고, 이어서 필터 상에서의 여과에 의해 또는 원심분리에 의해 단리될 수 있고, 이어서 건조된다. 건조는 바람직하게는 감압에서 30℃ - 80℃의 온도에서, 바람직하게는 40℃ - 60℃에서 수행된다. 품질에 따라, 수득된 생성물은 직접 추가로 가공될 수 있다 (SMB 분리 또는 디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해가 수행됨). 그러나, 최후 정제를 위한 최종 결정화는 또한 다시 한번 수행될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는 또한 각각 물과 조합된 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란이다.
피리딘 유도체 (II)로부터 출발하면, 라세미체 (I)의 이론치의 60% - 90%의 수율이 달성된다. 화학적 순도는 매우 높으며, 최대 > 95% (HPLC, 면적)의 순도를 수득하는 것이 가능하다. 거울상이성질체 과잉률은 < 1 - 2%이다. 그와 같이 하여 수득한 물질은 SMB 또는 디벤조일타르타르산을 사용한 광학 분해와 같은 후속 라세미체 분해 방법에 성공적으로 사용될 수 있고, 이는 순도 및 거울상이성질체 과잉률과 관련하여 요구되는 사양 요건에 상응한다.
그러나, 피리딘 유도체 (II)로부터 출발하는 이러한 신규 방법에 더하여, (Ib)로부터 출발하는 원-포트 방법이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 신규 방법은 수율 및 화학적 순도와 관련하여 높은 효율을 특징으로 한다. 광은 실제 "시약"으로서 사용되기 때문에 방법은 환경 친화적이다. 방법은 산업적 규모로 확장가능한데, 이는 유동 공정에서의 광반응기가 산업에서 오랫동안 사용되어 왔고, 즉 전기화학과 대조적으로 특별한 장비가 필요하지 않기 때문이다. 따라서, 이러한 신규한 본 발명의 방법은 선행 기술과 비교하여 막대한 경제적 이점을 나타낸다.
단락 1. 내지 9.
하기 단락 1. 내지 9.에서, 본 발명의 추가 실시양태가 기재된다:
1. 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터
적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것인 방법.
2. 단락 1에 있어서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터
0℃ 내지 100℃의 온도에서 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸 및 포스파젠을 포함하는 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하며, 여기서 1-20 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
3. 단락 1 또는 2에 있어서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 제조하는 방법이며, 거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터, 30℃ 내지 70℃의 온도에서 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔을 포함하는 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하며, 여기서 2 내지 15 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
4. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며,
거울상이성질체 Ia 또는 Ib로부터
40℃ 내지 60℃의 온도에서 아세톤 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하며, 여기서 5-12 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
5. (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ia)의 제조 방법이며
화학식 (Ib)의 화합물을
적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0℃ 내지 100℃의 온도에서 염기의 존재 하에 광 조사에 의해 화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환시키고
이러한 라세미 화합물을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용한 광학 분해에 의해
스피릿/물 혼합물 중에서 먼저 부분입체이성질체 염 (IVa)으로 전환시키고
이어서 이를 염기로 처리하고, 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
6. 단락 5에 있어서, 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
화학식 (Ib)의 화합물을
30℃ 내지 70℃의 온도에서 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 및 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔을 포함하는 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에 (여기서 2-15 당량의 유기 염기가 사용됨) 광 조사에 의해
화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환시키고
이러한 라세미 화합물을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용한 광학 분해에 의해
스피릿/물 혼합물 중에서 먼저 부분입체이성질체 염 (IVa)으로 전환시키고
이어서 이를 인산나트륨으로 처리하고, 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
7. 단락 5 또는 6에 있어서, (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ia)의 제조 방법이며
화학식 (Ib)의 화합물을
40℃ 내지 60℃의 온도에서 아세톤 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔의 존재 하에 (여기서 5-12 당량의 유기 염기가 사용됨) 광 조사에 의해 화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환시키고
이러한 라세미 화합물을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용한 광학 분해에 의해
스피릿/물 혼합물 중에서 먼저 부분입체이성질체 염 (IVa)으로 전환시키고
이어서 이를 인산나트륨으로 처리하고, 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
8. 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
화학식 (II)의 피리딘으로부터
적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하는 것인 방법.
9. 단락 8에 있어서, 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
화학식 (II)의 피리딘으로부터
40℃ 내지 60℃의 온도에서 아세톤 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 0.05% 내지 10%의 농도 범위로, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔의 존재 하에 광 조사하는 것에 의하며, 여기서 5-12 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
단락 (1) 내지 (42)
하기 단락 (1) 내지 (28)에서, 본 발명의 추가 실시양태가 기재된다:
(1) 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 거울상이성질체로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
단계 (i):
(i) 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 거울상이성질체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (i)에서의 조사를 임의로 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(2) 단락 (1)에 있어서, 단계 (i)에서의 광 조사를 30℃ 내지 70℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(3) 단락 (1) 또는 (2)에 있어서, 단계 (i)에서의 광 조사를 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(4) 단락 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(5) 단락 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(6) 단락 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤, 아세토니트릴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(7) 단락 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 중 단계 (i)에서 사용된 거울상이성질체의 농도 범위가 용매 또는 용매 혼합물의 부피를 기준으로 0.05% 내지 10% (m/v)인 방법.
(8) 단락 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, TBD, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(9) 단락 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서 1 내지 20 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(10) 단락 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서 2 내지 15 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(11) 단락 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서 5 내지 12 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(12) 단락 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서의 조사를 1시간 내지 40시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
(13) 단락 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에서의 조사를 10시간 내지 20시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
(14) 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
단계 (ii), (iii) 및 (iv):
(ii) 화학식 (Ib)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며
여기서 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환되는 것인 단계
(iii) 단계 (ii)로부터의 이러한 라세미 화합물 (I)을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용하여 스피릿/물 혼합물 중에서 광학 분해하는 단계이며
여기서 부분입체이성질체 염 (IVa)이 형성되는 것인 단계
및
(iv) 단계 (iii)으로부터의 부분입체이성질체 염 (IVa)을 염기로 처리하는 단계이며, 여기서 화학식 (Ia)의 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함하는 방법.
(15) 단락 (14)에 있어서, 단계 (v):
(v) 용매 또는 용매 혼합물을 제거하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
(16) 단락 (14) 또는 (15)에 있어서, 단계 (ii)에서의 조사를 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(17) 단락 (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 광 조사를 30℃ 내지 70℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(18) 단락 (14) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 광 조사를 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(19) 단락 (14) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(20) 단락 (14) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(21) 단락 (14) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤, 아세토니트릴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(22) 단락 (14) 내지 (21) 중 어느 하나에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 중 단계 (ii)에서 사용된 거울상이성질체의 농도 범위가 용매 또는 용매 혼합물의 부피를 기준으로 0.05% 내지 10% (m/v)인 방법.
(23) 단락 (14) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, TBD, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(24) 단락 (14) 내지 (23) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서 1 내지 20 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(25) 단락 (14) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서 2 내지 15 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(26) 단락 (14) 내지 (25) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서 5 내지 12 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(27) 단락 (14) 내지 (26) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 조사를 1시간 내지 40시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
(28) 단락 (14) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii)에서의 조사를 6시간 내지 35시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
(29) 화학식 (II)의 피리딘으로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
단계 (vi):
(vi) 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며, 여기서 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함하는 방법.
(30) 단락 29에 있어서, 단계 (vi)에서의 조사를 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(31) 단락 (29) 또는 (30)에 있어서, 단계 (vi)에서의 광 조사를 30℃ 내지 70℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(32) 단락 (29) 또는 (31) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서의 광 조사를 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
(33) 단락 (29) 내지 (32) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(34) 단락 (29) 내지 (33) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(35) 단락 (29) 내지 (34) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 아세톤, 아세토니트릴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(36) 단락 (29) 내지 (35) 중 어느 하나에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 중 단계 (vi)에서 사용된 거울상이성질체의 농도 범위가 용매 또는 용매 혼합물의 부피를 기준으로 0.05% 내지 10% (m/v)인 방법.
(37) 단락 (29) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (iv)에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, TBD, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
(38) 단락 (29) 내지 (37) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서 1 내지 20 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(39) 단락 (29) 내지 (38) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서 2 내지 15 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(40) 단락 (29) 내지 (39) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서 5 내지 12 당량의 유기 염기가 사용되는 것인 방법.
(41) 단락 (29) 내지 (40) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서의 조사를 1시간 내지 40시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
(42) 단락 (29) 내지 (41) 중 어느 하나에 있어서, 단계 (vi)에서의 조사를 10시간 내지 20시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
실시예
실험
약어 및 두문자어:
하기 표는 HPLC에서 회수된 화합물의 구조를 보여준다. HPLC에서의 체류 시간의 할당을 하기에 제시한다.
표
1) 디벤조일타르타르산의 단계에서 불순물의 함량 및 거울상이성질체 순도를 체크하기 위한 분석 방법
2) 부분입체이성질체 염의 단계에서 불순물의 함량 및 거울상이성질체 순도를 체크하기 위한 분석 방법
3) 조 피네레논 (Ia)의 단계에서 불순물의 함량 및 거울상이성질체 순도를 체크하기 위한 분석 방법.
거울상이성질체 순도
방법 B
RT (분)
RRT
피네레논 (Ia)
5.7
1.00
거울상이성질체 (Ib)
6.8
1.19
기기/검출기: 고성능 액체 크로마토그래프, 온도-제어된 칼럼 오븐 및 UV 검출기 존재
및 데이터 평가 시스템
측정 파장: 252 nm
오븐 온도: 40℃
칼럼: 키랄팩 IC
길이: 150 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 3 μm
이동상:
A: 50% 완충제 20 mM NH4OAc 아세테이트 pH 9
B: 50% 아세토니트릴
유량: 1 ml/분.
용리 시간: 8분.
평형: 불필요, 등용매
샘플 용매: 용리액
샘플 용액: 물질 라세미체 약 0.5 mg/ml가 샘플 용매 중에 용해된 것
비교 용액: 샘플 용액과 유사한 비교 용액을 제조함
주입 부피: 10 μl
거울상이성질체 결정에 대해 하기 실시예에 언급된 측정된 값은 모두 방법 B에 의해 결정되었다. 일부 값, 특히 파일럿 플랜트에서 제조된 배치의 값을 비교를 위해 방법 A로 재분석하였고, 대등한 결과를 제공하였다.
최종 생성물 순수 피네레논 (Ia)의 순도 및 함량과 관련하여 하기 실시예에 주어진 HPLC 분석 데이터는 불순물이 단지 > 0.05%의 양으로 생성물에 존재한다는 것에 관한 것이다. 이는 본질적으로 불순물 E이다. 상기 열거된 표에 제시된 모든 다른 불순물은 일반적으로 <0.05%이다. 이러한 불순물의 구조는 풍부화된 모액으로부터의 단리에 의해 결정하였다.
하기 기기를 실시예에서 사용하였다:
산소 측정 장치
"피로 사이언스 센서 테크놀로지(pyro science sensor technology)"로부터의 산소 측정 장치를 사용하였다. 이는 섬유광학 섬유 및 임의적 로깅을 사용하여 산소 함량을 측정하고 저장하는 "파이어스팅 O2" 모델이었다.
반응 장치
스크리닝 시험 (최대 1000 ml 반응 부피)을 위해, 초기에는 페슐 울트라바이올렛(Peschl Ultraviolett)으로부터의 반응기 및 부속품을 갖는 소형 자기-구축 시스템을 사용하였다. 마찬가지로, 상이한 제조업체로부터의, 또한 특히 페슐 울트라바이올렛으로부터의 부품을 갖는 자기-구축 시스템에서 보다 큰 규모 (1000 내지 2500 ml 반응 부피)에 대한 초기 접근법을 수행하였다. 후속적으로, 페슐 울트라바이올렛으로부터의 컴팩트 반응 플랜트에서 스크리닝 및 대형 배치를 수행하였다.
개별 배치를 실행하기 위해, 배치 또는 사이드루프 반응기 및 또한 강하 막 반응기를 사용하였다.
UV 램프
개별 배치의 경우, 페슐 울트라바이올렛으로부터의 저압 수은 및 LED 램프를 사용하였다. 상세하게, 이들은 365 nm 및 405 nm의 파장을 갖는 TQ 150 (150 W 전력), TQ 1000 (1000 W) 및 TQ 2000 (2000 W) 및 LED 램프 (40 W 전력)였다. 저압 수은 램프 (TQ XXX HG)는 260 내지 600 nm의 스펙트럼 범위의 광을 생성하였다.
램프용 "필터" 및 유리 홀더
각각의 UV 램프를 투명한 석영 또는 듀란 유리로 이루어진 유리 홀더에 장착하였다. 듀란 유리는 310 nm 미만을 여과한다.
합성 공기
20% 산소/80% 질소 및 또한 30% 산소/70% 질소의 합성 공기를 사용하였다.
훨씬 더 낮은 산소 함량의 경우에, 합성 공기를 질소로 희석하였다.
광화학적 재순환 공정에 사용되는 잘못된 거울상이성질체 (Ib)는 한편으로는 키랄 고정상 (아세토니트릴/메탄올 용리액 혼합물, 예를 들어 70:30 및 예를 들어 상 키랄팩 AS-V, 20 μm 사용) 상에서 SMB 분리를 통한 광학 분해에 의해 수득될 수 있으며, 이는 WO 2016/016287 A1을 참조하고, 다른 한편으로는 (+)-O,O-디벤조일-D-타르타르산을 사용한 광학 분해에 의해 제조될 수 있다.
대장체 (Ia) 및 (Ib)는 그의 광화학적 특성이 상이하지 않기 때문에, 결과가 전달가능하므로 일부 경우에 둘 다의 화합물을 사용하였다. 따라서, 둘 다의 대장체를 사용하여 광화학적 재순환을 개발하였지만, 그러나 그 목적은 상응하는 잘못된 거울상이성질체 (Ib)를 대규모로 라세미화하기 위한 것이었다.
실시예 1
무수 (+)-O,O-디벤조일-D-타르타르산 (III)을 사용한 실험실 배치
실시예 1a
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ia)의 타르트레이트 염 (IVa) 제조
라세미체 (I) (rac (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드) 250 g (660.616 mmol)을 초기에 실온 (대략 23℃)에서 톨루엔으로 변성된 에탄올/물 = 75:25 (v/v)로 이루어진 혼합물 3500 ml에 충전하였다. 130.2 g (363.339 mmol)의 (+)-O,O-디벤조일-D-타르타르산 (III)을 고체용 깔때기를 사용하여 첨가하고, 후속적으로 에탄올 (톨루엔으로 변성됨)/물 = 75:25 (v/v)로 이루어진 혼합물 250 ml로 헹구었다. 생성된 현탁액을 0.75시간에 걸쳐 75℃의 내부 온도로 가열한 다음, 이 온도에서 3.0시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 냉각 경사를 사용하여, 혼합물을 5.0시간에 걸쳐 23℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 밤새 (약 16시간) 교반하였다. 현탁액을 프릿을 통해 여과하고, 에탄올 (톨루엔으로 변성됨)/물 = 75:25 (v/v)로 이루어진 혼합물 250 ml로 1회 헹구었다. 습윤 수율: 334.7 g. 이어서, 습윤 생성물을 감압 (<100 mbar) 하에 50℃에서 밤새 (약 16시간) 건조시켰다. 수율: 250.2 g (이론치의 100.08%)의 무색 결정질 분말.
분석 결과:
MS (방법 1C): m/z = 379 [M]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6.60-6.84 (m (넓은 신호), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7,61 (t, 4H), 7.69 (s, 1H), 7,75 (t, 2H), 8,04 (d, 4H), 12,50-15,40 (매우 넓은 신호, 2H) 및 DMSO 용매로부터의 신호 및 상승된 물 신호: δ = 2.5-2.6, 및 δ = 3.40 - 3.50 (q) 및 δ = 1.05- 1.10 (t)에서의 작은 피크, 잔류 에탄올 용매로부터의 신호와 중첩됨.
실시예 1b
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조 생성물 (Ia)의 제조
실온에서, 실시예 1a에서 제조된 화합물 (IVa) 248 g을 에탄올 (톨루엔으로 변성됨)/물 = 20:80 (v/v) (pH는 pH=4로 결정됨)으로 이루어진 혼합물 2480 ml 중에 현탁시켰다. 후속적으로, 수성 인산나트륨 용액 819.6 g (인산나트륨 100 g이 물 1000 ml 중에 용해된 것)을 60분에 걸쳐 적가하고, pH를 pH=7.2로 조정하였다. 혼합물을 23℃에서 추가로 50분 동안 교반하였다 (pH=7.1). 후속적으로, 수성 인산나트륨 용액 98.3 g (인산나트륨 100 g이 물 1000 ml 중에 용해된 것)을 10분에 걸쳐 적가하고, pH를 pH=7.5로 조정하였다. 1시간에 걸쳐, 혼합물을 50℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도에서 3.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 22℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 결정을 프릿을 통해 여과하고, 에탄올 (톨루엔으로 변성됨)/물 = 20:80 (v/v)로 이루어진 혼합물 200 ml로 1회 및 100 ml로 1회 및 물 200 g으로 2회 세척하였다. 습윤 수율: 263.4 g. 이어서, 습윤 생성물을 감압 (<100 mbar) 하에 50℃에서 주말에 걸쳐 (> 48시간) 건조시켰다. 수율: 116.9 g (이론치의 93.52%)의 무색 결정질 분말.
분석 결과:
MS (방법 1C): m/z = 379 [M]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m (넓은 신호), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) 및 DMSO 용매로부터의 신호 및 유의하게 증진된 물 신호: δ = 2.5-2.6, 및 δ = 3.38에서의 매우 작은 피크 (할당가능하지 않음).
실시예 1c
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 순수한 생성물 (Ia)의 제조
실시예 1b에서 제조된 조 생성물 (Ia) 116.0 g을 에탄올 (톨루엔으로 변성됨) 2330 ml 중에 현탁시킨 다음, 환류 하에 가열하였다. 가열 시, 생성물은 용액이 되었다. 교반을 이 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 용액을 가열된 압력 필터 (T=75℃)를 통해 여과한 다음, 압력 필터를 에탄올 (톨루엔으로 변성됨) 30 ml로 헹구었다. 이어서, 용매를 약 4-배의 최종 부피 (사용된 물질 기준: 116 g x 4 ~ 484 ml)가 달성될 때까지 증류시켰다 (약 1920 ml를 증류시킴). 이어서, 혼합물을 내부 온도 23℃로 (약 1.5 내지 2시간에 걸쳐) 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 내부 온도 3℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올 (톨루엔으로 변성됨) 100 ml로 1회 헹구었다. 습윤 수율: 124 g. 습윤 생성물을 감압 (<100 mbar) 하에 50℃에서 주말에 걸쳐 (> 48시간) 건조시켰다. 수율: 112.6 g (이론치의 97.07%)의 무색 결정질 분말 (미세 침상 결정).
분석 결과:
MS (방법 1C): m/z = 379 [M]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.60-6.84 (m (넓은 신호), 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) 및 DMSO 용매로부터의 작은 신호 및 δ = 2.5-2.6에서의 물 및 δ = 3.38에서의 매우 작은 피크 (할당가능하지 않음)
변형: Mod A (WO2016/016287 A1에 정의된 바와 같음)
실시예 1d
(4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 모액으로부터의 잘못된 거울상이성질체 (Ib)의 단리
실온에서, 실시예 1a로부터의 합한 모액 및 세척 용액 (약 3750 ml의 황색빛 용액, pH = 4.5)을 수성 인산나트륨 용액 101.1 g (100 g이 물 1 l 중에 용해된 것)의 첨가에 의해 pH = 7.5로 조정하였다. 이어서, 감압 (85 내지 65 mbar, 내부 온도 38℃ 내지 20℃) 하에, 스피릿을 실질적으로 증류시키고, 혼합물을 약 0.85 l의 최종 부피로 감소시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 현탁액을 주말에 걸쳐 (> 48시간) 교반한 다음, 22℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 흡인 하에 여과하고, 각 경우에 물 200 ml로 2회 세척하였다. 습윤 수율: 139.1 g. 습윤 생성물을 감압 (<100 mbar) 하에 50℃에서 밤새 (약 16시간) 건조시켰다. 수율: 103.1 g (실시예 1a에서 사용된 라세미체 (I)를 기준으로 이론치의 82.48%).
실시예 2
광화학에 대한 시동 실험
용매의 영향 (최적 용매를 선택하기 위한 스크리닝 실험)
S-피네레논 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (> 99% e.e.)를 용매 또는 용매 혼합물 (표 참조) 중에서 LED로 365 nm에서 10분 동안 조사하였다. 2 당량의 DBU를 사용하였다. 농도는 대략 1.5%였다. 하기 표는 결과를 보여준다:
개시 시, 놀랍게도 다량의 피리딘 화합물 (II)이 발견되었다:
실시예 3
광화학에 대한 시동 실험
염기의 영향 (최적의 염기를 선택하기 위한 스크리닝 실험)
S-피네레논 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (> 99% e.e.)를 아세톤 중에서 LED로 365 nm에서 10분 동안 조사하였다. 2 당량의 염기를 사용하였다. 농도는 대략 1.5%였다. 하기 표는 결과를 보여준다:
실시예 4
용매: 아세토니트릴
실시예 4a
rac (4S, 4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 피네레논 (Ia) (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
장비: 포토 루프 반응기 FT03, UV 램프 Q1023, 왓슨-말로우(Watson-Marlow) 620s 연동 펌프 (통합된 고어 스타-퓨어(GORE STA-PURE) 펌프 튜빙을 가짐), 70 rpm, 반응기 및 수용기를 위한 50℃에서의 2개의 온도조절장치, 수용기 및 램프를 통한 N2
21.16 g의 S-피네레논 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 > 99% e.e.)를 2.5 L의 아세토니트릴 (1949.99 g) 중에 용해시키고, DBU 51.30 g (6 당량)을 첨가하였다. 램프를 켜서 반응을 개시시키고, 초기에 합성 공기 (30% 산소)로 30분 동안 기체처리하고, 후속적으로 일정한 질소 스트림 하에 두었다. 5시간 후, 합성 공기 (30% O2)를 추가 1시간 동안 도입한 다음, 다시 일정한 질소 스트림으로 조정하였다. 총 조사 시간: 16시간. 반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 12% e.e., 순도: 87%, 함량: 81%.
이어서, 반응 용액을 후처리하였다.
반응 용액을 150 mL로 농축시켰다. 이어서, 물 500 mL를 교반하면서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 200 mL를 적하한 후, 우윳빛 침전물이 관찰되었다. 300 mL 후, 용액은 탁해졌다. 혼합물을 실온 (약 20℃)에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성물을 물 100 mL로 세척하였다. 생성물을 45℃ 및 60 mbar에서 72시간에 걸쳐 건조시켰다.
수율: 16.02 g (이론치의 76%)의 무색 결정질 분말 (I rac (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드)
분석:
고체 물질 함량: 97.3%
거울상이성질체 과잉률: 0.9%
순도: 98.30 면적% (HPLC)
실시예 4b
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기, UV 램프 TQ 150 (단계 1), 듀란 유리 튜브, 순환 펌프, 온도조절장치 (50℃), 5 mm 층 두께.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 2.13 g을 아세토니트릴 (196.69 g) 250 mL 중에 용해시키고, DBU 4.95 g (6 당량)을 첨가하였다. 램프를 켜서 반응을 개시시키고, 용액에 합성 공기를 30분 동안 채웠다. 이어서, 반응물을 일정한 질소 스트림 하에 두었다. 총 조사 시간: 8.5시간. 반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 9% e.e., 순도: 91%, 함량: 91%
실시예 4c
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기, UV 램프 TQ 150 (단계 1), 듀란 유리 튜브, 순환 펌프, 온도조절장치 (50℃), 5 mm 층 두께.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 2.11 g을 아세토니트릴 (195 g) 250 mL 중에 용해시키고, DBU 2.55 g (3 당량)을 첨가하였다. 램프를 켜서 반응을 개시시키고, 용액에 합성 공기를 30분 동안 채웠다. 이어서, 반응물을 일정한 질소 스트림 하에 두었다. 총 조사 시간: 13시간.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 10.7% e.e. 순도: 95.93%, 함량: 97%.
실시예 4d
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기, UV 램프 TQ 150 (단계 1), 듀란 유리 튜브, 순환 펌프, 온도조절장치 (50℃), 5 mm 층 두께.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 2.15 g을 아세토니트릴 (195 g) 250 mL 중에 용해시키고, DBU 5.13 g (6 당량)을 첨가하였다. 램프를 켜서 반응을 개시시키고, 용액에 합성 공기를 30분 동안 채웠다. 이어서, 반응물을 일정한 질소 스트림 하에 두었다. 총 조사 시간: 7시간 45분.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 15% e.e. 순도: 95.4%, 함량: 97%.
실시예 4e
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기, UV 램프 TQ 150 (단계 1), 듀란 유리 튜브, 순환 펌프, 온도조절장치 (50℃), 5 mm 층 두께.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 2.12 g을 아세토니트릴 (195 g) 250 mL 중에 용해시키고, DBU 5.12 g (6 당량)을 첨가하였다. 램프를 켜서 반응을 개시시키고, 용액에 합성 공기를 15분 동안 채웠다. 이어서, 반응물을 일정한 질소 스트림 하에 두었다. 총 조사 시간: 8시간 7분.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 12.6% e.e. 순도: 95.4%, 함량: 97.4%.
실시예 4f
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기 FT03, 슬릿 폭 1.0 mm, UV 램프 Q1023, 이스마텍(Ismatec) MCP-Z 기어 펌프, 2.4 L/m 유량, 반응기 및 수용기를 위한 50℃에서의 2개의 온도조절장치, 수용기 및 램프를 통한 질소. 질소 스트림 수용기: 대략 360 mL/분, 0.5%의 규정된 산소 함량으로 조정하기 위한 합성 공기의 조절
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 10.62 g을 아세토니트릴 (1946.32 g) 2.5 L 중에 용해시키고, DBU 25.23 g (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 및 산소의 스트림으로 일정하게 기체처리하고, 여기서 산소 함량을 0.5%로 조절하였다. 램프를 켜서 반응을 개시시켰다. 6시간 후, 조사를 정지시키고, 용액을 질소/산소 하에 실온에서 밤새 저장하였다. 연속: 8시간 후, 조사를 정지시키고, 용액을 질소/산소 하에 실온에서 밤새 저장하였다. 연속: 2시간 후, 산소 조절 스위치를 껐다. 5시간 후에 정지시켰고, 배치가 완료되었다. 총 조사 시간: 19.5시간.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 8.22% e.e., 순도: 91.47%.
실시예 4 g
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기 FT03, 슬릿 폭 1.0 mm, UV 램프 Q1023, 왓슨-말로우 연동 펌프, 4 L/분 유량, 반응기 및 수용기를 위한 45℃에서의 2개의 온도조절장치, 수용기 및 램프를 통한 질소. 질소 스트림 수용기: 대략 500 mL/분, 18.0%의 규정된 산소 함량으로 조정하기 위한 합성 공기의 조절.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 7.52 g을 아세토니트릴 (1952.7 g) 2.5 L 중에 용해시키고, DBU 18.1 g (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초기에 합성 공기의 스트림으로 30분 동안 일정하게 기체처리하고, 여기서 산소 함량을 18.6%로 조절하였다.
30분 후, 이를 순수한 질소로 바꾸었고, 산소 함량은 약 75분 내에 0%로 떨어졌다. 램프를 켜서 반응을 개시시켰다. 8.5시간 후, 조사를 정지시켰다. 총 조사 시간: 8.5시간.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 8.41% e.e., 순도: 89.66%.
실시예 4h
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기 FT03, 슬릿 폭 1.0 mm, UV 램프 Q1023, 왓슨-말로우 연동 펌프, 4 L/분 유량, 반응기 및 수용기를 위한 45℃에서의 2개의 온도조절장치, 수용기 및 램프를 통한 질소. 질소 스트림 수용기: 대략 500 mL/분, 17.0%의 규정된 산소 함량으로 조정하기 위한 합성 공기의 조절. 개시부터 30분까지: 산소 함량 16.7%. 30분에서 8시간까지: 산소 함량 0%.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 7.50 g을 아세토니트릴 (1951 g) 2.5 L 중에 용해시키고, DBU 17.4 g (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초기에 합성 공기의 스트림으로 30분 동안 일정하게 기체처리하고, 여기서 산소 함량을 16.7%로 조절하였다. 30분 후, 이를 순수한 질소로 바꾸었고, 산소 함량은 약 40분 내에 0%로 떨어졌다. 램프를 켜서 반응을 개시시켰다. 8시간 후, 조사를 정지시켰다. 총 조사 시간: 8시간.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 4.08% e.e. 순도: 87.55%.
실시예 4i
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 강하 막 반응기 FORA01, UV 램프 TLED 100/365nm, 반응기 및 수용기를 위한 45℃에서의 온도조절장치, 수용기 및 반응기를 통한 질소 및 산소. 질소 스트림 수용기: 대략 300 mL/분, 18.0% 또는 0%의 규정된 산소 함량으로 조정하기 위한 합성 공기의 조절.
잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 3.41 g을 ACN (350 g) 450 mL 중에 용해시키고, DBU 8.2 g (6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초기에 합성 공기의 스트림으로 30분 동안 일정하게 기체처리하고, 여기서 산소 함량을 18.4%로 조절하였다. 30분 후, 이를 순수한 질소로 전환시켰고, 산소 함량은 약 30분 내에 0.4%로 떨어졌다. 60분 후, 산소 함량은 0.0%였다. 조사를 8시간 후에 정지시키고, 반응 혼합물을 수용기 용기에서 질소 하에 밤새 20℃에서 저장하였다. 총 조사 시간: 8시간.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 9.45% e.e., 순도: 83.02%.
실시예 5
용매: DMF 디메틸포름아미드
실시예 5a
rac (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체 (Ib)를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: EVO 광반응기 FoRA02, 강하 막 반응기 및 8시간 동안 TLED365 램프 및 2시간 동안 TQ2000 램프, 각 경우에 석영 쉘 튜브
35.0 g의 (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ib) 및 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드를 DMF (2350 g) 2500 mL 중에 용해시키고, DBU (6 당량) 84.5 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응기로 옮기고, 온도조절장치를 45℃로 설정하였다. 합성 공기를 공급하였고, 이어서 반응기 내의 산소 함량은 18.2%였다. 순환 펌프를 켜고, 유동 제어를 대략 90 g/분으로 조절하였다. 수용기의 온도를 45℃로 조정하고, 반응기의 온도를 44℃로 설정하였다. 산소 함량을 결정하기 위해 샘플링을 개시하였다.
100% 전력에서 램프 점화 하에 t = 0분에서, 산소 함량은 18%였다.
t = 30분에 질소 주입으로 전환시켰다.
t = 120분에 산소 샘플을 측정하였고, 결과: 산소 = 0.0%
t = 240분에 산소 샘플을 측정하였고, 결과: 산소 = 0.0%
t = 420분에 산소 샘플을 측정하였고, 결과: 산소 = 0.0%
이어서, 램프 및 온도조절장치, 및 또한 펌프를 껐다. 질소 공급을 밤새 실행하였다. 이어서, 추가의 조사를 수행하기 위해 TQ2000 램프를 리셋하였다.
재개시 후, 산소 샘플을 다시 측정하였고, 산소 결과 = 0.0%.
이어서, 램프 및 펌프를 끄고, 실험을 종결하였다.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 3.45% e.e., 순도: 94.54%
실시예 5b
rac (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (II)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
반응 동역학을 조사하였다.
장비: 대형 포토 루프 반응기, UV 램프 Q1023, 100% 전력 (U=150V, I=6.8), 석영 쉘 튜브, 듀란 딥 핑거, 2개의 온도조절장치 @ 50℃, 왓슨-말로우 620s 연동 펌프 (고어 스타-퓨어 펌프 튜빙이 포함됨), 70 rpm, 반응기 내벽을 체크하고, 배치 전에 세정함. 질소를 램프 및 수용기를 통해 통과시켰다.
(4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ib) 40.54 g을 DMF 2.0 L (1881.52 g)에 첨가한 다음, DBU 95.84 mL (6 당량, 95.91 g)를 여기에 첨가하고, 이어서 혼합물을 초음파 조에서 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 (질소 하에) 저장 용기로 옮기고, DMF 0.7 L (696.95 g)로 헹구었다. 이어서, 반응 혼합물을 120 L/h의 유량으로 질소 하에 15분 동안 평형화시켰다. UV 램프를 켜서 반응을 개시시켰다. 반응 용액을 주말에 걸쳐 배출시키고, 400 mL의 DMF (372.19 g)로 헹구었다. 그 후 반응이 계속되었다. 총 조사 시간: 34시간. 하기 표는 34시간에 걸친 라세미화의 결과를 보여준다:
실시예 6
용매 혼합물: 아세토니트릴/아세톤 = 19:1
rac (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ib)의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비: 포토 루프 반응기, UV 램프 TQ 150 (단계 1), 듀란, 순환 펌프, 온도조절장치 (50℃), 5 mm 층 두께.
(4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ib) 2.12 g을 아세토니트릴 237.5 mL (190.08 g) 및 아세톤 12.5 mL (9.48 g) 중에 용해시키고, DBU (6 당량) 4.89 g을 첨가하였다. 램프를 켜고, 개시 시 일정한 질소 스트림 하에 두어 반응을 개시시켰다. 6시간 40분의 반응 시간 후, 수집 용기를 10분 동안 통기시켰다. 7시간 15분 내지 8시간 및 9시간 30분 내지 13시간 10분의 반응 시간 후, 질소 스트림을 중단하였다. 이들 상 사이 및 후에, 반응을 일정한 질소 스트림 하에 수행하였다. 총 조사 시간은 16시간 10분이었다.
반응이 완료된 후, 반응 용액의 샘플 측정치를 측정하였다: 9% ee, 순도: 90%, 함량: 90%.
실시예 7
용매: 아세톤
rac (4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (I)의 제조를 위한 잘못된 거울상이성질체 (Ib) (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 조사
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 잘못된 거울상이성질체를 조사하고, 반응이 완료된 후에 평가하였다.
장비:
대형 포토 루프 반응기, UV 램프 Q1023, 100% 전력 (U=150V, I=6.8), 석영 쉘 튜브, 듀란 딥 핑거, 2개의 온도조절장치 @ 50℃, 왓슨-말로우 620s 연동 펌프 (고어 스타-퓨어 펌프 튜빙이 포함됨), 70 rpm, 반응기 내벽을 체크하고, 배치 전에 세정함. 질소를 반응기 및 수용기를 통해 통과시켰다.
20.50 g의 잘못된 거울상이성질체 (4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ib)를 2.0 L (1564.06 g)의 아세톤에 첨가한 다음, 48.28 mL (6 당량, 47.75 g)의 DBU를 여기에 첨가하였다. 혼합물을 초음파조에서 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 이 반응 혼합물을 (질소 하에) 저장 용기로 옮기고, 0.6 L의 아세톤 (591.01 g)으로 헹구었다. 이어서, 반응 혼합물을 120 L/h의 유량으로 질소 하에 15분 동안 평형화시켰다. UV 램프를 켜서 반응을 개시시켰다. 총 조사 시간은 12시간이었다.
하기 표는 12시간에 걸친 라세미화의 결과를 보여준다:
실시예 8
피리딘 유도체 (II)로부터 rac (I) (4S,4R)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조
장비: 포토 루프 반응기, UV 램프 TQ 150 (새로운 램프), M282 쉘 튜브, 순환 펌프, 온도조절장치 (50℃), 5 mm 층 두께. 시험 전에 램프를 체크하였다. 기체 조절기를 통해 아르곤 최소량. UV/VIS 반응 모니터링: 펌프 유출구와 반응기로의 유입구 사이에 설치된 1 mm 관통형 큐벳. 오션 옵틱스 플레임(Ocean Optics FLAME) 분광계, 중수소/할로겐 광원.
피리딘 유도체 (II) 3.75 g을 아세톤 250 mL 중에 용해시키고, 초음파 조에서 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물은 투명한 황색 용액이다. 이어서, 아르곤 하에 유지된 저장 용기 내의 반응기에 넣었다. (유량 500 ml/분).
이어서, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 아르곤 하에 30분 동안 평형화시켰다. 이어서, DBU 9 mL (9.18 g, 6 당량)를 아르곤 하에 첨가하였다 (DBU는 질소 하에 저장하였음). 반응 혼합물은 투명한 황색빛 용액이다. 이어서 조사를 개시하였다. 5시간 34분 후, UV에서 플래토가 나타난 후 램프를 껐다. 이어서, 2 당량의 DBU (3 mL)를 첨가하고, 반응이 계속되게 하였다. 총 조사 시간은 6시간이었다.
결과:
Rac-(I) rac-(4S,4R)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드: 순도: 91.4% (HPLC)
피리딘 유도체 (II): 1.5%
실시예 9
조사 배치의 재현성
유사한 방식으로, 실시예 4a에 기재된 바와 같이, 상이한 양 및 상이한 용매 (아세톤 및 아세토니트릴)의 여러 배치를 사용하였다. 농도는 대략 1%이고, 각 경우에 6 당량의 DBU를 사용하였다.
물 침전 후에 수득된 생성물을 건조시킨 다음, 스피릿 (또는 에탄올)으로부터 재결정화하였다. 결정화는 하기와 같이 수행하였다: 예시적 실시예:
후처리 (반응 용액의 농축, 물 침전, 단리 및 건조) 후에 수득된 라세미체 (I) 30 g을 스피릿 600 ml에 첨가하고, 이어서 현탁액을 완만한 환류 하에 가열하였고 (T내부 = 75℃); 대략 57℃의 내부 온도부터 황색 용액이 형성되었다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 키젤구어로 덮힌 P4 프릿 (50 ml의 스피릿으로 침지됨)을 통한 여과에 의해 정화하고, 50 ml로 세척하였다.
스피릿을 감압 하에 증류시켰고, 부피가 대략 5-배 감소되었다. 증류가 끝날 무렵, 결정화가 시작되었고, 쉽게 교반가능한 연황색 현탁액이 수득되었다. 혼합물을 23℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 23℃의 내부 온도에서 밤새 추가로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2℃의 내부 온도로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 결정을 45 mm P3 프릿 상에서 단리하고, 45 ml의 스피릿으로 1회 저온 세척하였다.
이를 진공 건조 캐비넷에서 50℃에서 질소-공급된 공기 하에 대략 100 mbar에서 건조시켰다. 결과를 하기 표에 요약한다.
실시예 10
실시예 4a로부터의 재순환된 rac-생성물 (I)로부터의 피네레논 (Ia)의 제조
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드
실시예 10a
(4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ia)의 (+)O,O-디벤조일 타르트레이트 염 (IVa) 제조
실시예 4a (I)로부터의 표제 화합물 14.3 g을 초기에 스피릿 127.1 g에 충전하고, 물 53.7 g을 첨가하였다. 후속적으로, (+)-O,O-디벤조일-D-타르타르산 7.4 g을 첨가하였다. 다소 황색빛의 현탁액을 75℃의 내부 온도로 1시간에 걸쳐 가열한 다음 (조 온도는 82-85℃임), 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 오일조를 끄고, 내부 온도를 약 5시간 내에 22℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 혼합물을 추가로 교반하였다 (교반기를 끈 경우, 결정이 다소 빠르게 침강됨). 현탁액을 P4 프릿 (50 ml) 상에서 단리하고, 스피릿 15.5 g 및 물 6.5 g의 혼합물로 1회 세척하였다: 습윤 수율: 23.2 g. 건조를 진공 건조 캐비넷에서 질소 하에 50℃ 및 < 100 mbar에서 밤새 수행하였다.
수율: (4S)- 4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드 (Ia)의 타르트레이트 염 (IVa) 14.0 g
분석:
순도 > 98% (HPLC)
거울상이성질체 과잉률: 96.42% e.e.
실시예 10b
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드, 조물질 (Ia)
실시예 10a로부터의 표제 화합물 13.00 g을 물 104.0 g 중에 현탁시키고, 이어서 톨루엔 변성된 에탄올 20.5 g (스피릿)을 첨가하였고, pH는 pH = 4.0이었다. 가열을 1시간에 걸쳐 50℃의 내부 온도, 및 60-62℃의 조 온도로 수행하였다. ~30분에 걸쳐, 현탁액을 인산나트륨 용액 (100 g Na3PO4 / 1 L 물)을 사용하여 pH = 7.3으로 조정하였다. 이어서, 현탁액을 50℃ 내부 온도에서 60분 동안 교반하고, 인산나트륨 용액 (100 g Na3PO4 / 1 L 물)을 사용하여 pH = 7.5로 재조정하였다. 이어서, 혼합물을 내부 온도 50℃에서 180분 동안 교반하였다. 오일조를 끄고 냉각되도록 두었다. 혼합물을 23℃ 내부 온도에서 밤새 추가로 교반하였다. 결정을 50 mm P3 프릿 상에서 단리하고, 에탄올 4.0 g 및 물 20.4 g의 혼합물로 1회 및 이어서 매회 물 21 g으로 2회 세척하였다.
습윤 수율: 7.6 g. 이를 진공 건조 캐비넷에서 50℃에서 밤새 질소-공급된 공기 하에 건조시켰다.
수율: 표제 화합물 6.3 g.
분석:
순도 > 99.21% (HPLC)
거울상이성질체 과잉률: 97.21% e.e.
실시예 10c
(4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드, 순수 (Ia)
실시예 10b로부터의 표제 화합물 5.0 g을 톨루엔 변성된 에탄올 (= 스피릿) 100 ml (20-배)에 첨가하였다. 현탁액을 완만한 환류 하에 가열하였고, 내부 온도는 75℃였고, 조 온도는 ~ 90-92℃였다. 약 70℃ 내부 온도로부터, 용액은 완전히 용해되었다. 교반을 이 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 용매를 약간 감압 (40℃ 조 온도) 하에 증류시키고, 약 5-배 (~ 25 ml)까지 농축시켰다. 이를 실온에서 밤새 교반한 다음, 1-2℃의 내부 온도로 냉각시키고, 이 온도에서 약 2시간 동안 추가로 교반하였다. 결정을 30 mm P4 프릿 상에서 단리한 다음, 톨루엔 변성된 차가운 에탄올 5 ml로 각각 2회 세척하였다.
습윤 수율: 5.2 g
건조를 진공 건조 캐비넷에서 80℃에서 질소-공기 공급 <100 mbar 하에 밤새 수행하였다.
수율: 표제 화합물 4.4 g
분석:
순도 > 99.62% (HPLC)
거울상이성질체 과잉률: 99.45 % e.e.
Claims (15)
- 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 거울상이성질체로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
,
,
단계 (i):
(i) 화학식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 거울상이성질체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계
를 포함하며, 여기서 단계 (i)에서의 조사를 임의로 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 단계 (i)에서의 광 조사를 30℃ 내지 70℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (i)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 중 단계 (i)에서 사용된 거울상이성질체의 농도 범위가 용매 또는 용매 혼합물의 부피를 기준으로 0.05% 내지 10% (m/v)인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, TBD, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서의 조사를 1시간 내지 40시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
- 화학식 (Ia)의 (4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
단계 (ii), (iii) 및 (iv):
(ii) 화학식 (Ib)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며
,
여기서 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (I)의 라세미 화합물로 전환되는 것인 단계
,
(iii) 단계 (ii)로부터의 이러한 라세미 화합물 (I)을 화학식 (III)의 키랄 타르타르산 에스테르를 사용하여 스피릿/물 혼합물 중에서 광학 분해하는 단계이며
,
여기서 부분입체이성질체 염 (IVa)이 형성되는 것인 단계
,
및
(iv) 단계 (iii)으로부터의 부분입체이성질체 염 (IVa)을 염기로 처리하는 단계이며, 여기서 화학식 (Ia)의 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함하는 방법. - 제7항에 있어서, 단계 (ii)에서의 조사를 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 (ii)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 중 단계 (ii)에서 사용된 거울상이성질체의 농도 범위가 용매 또는 용매 혼합물의 부피를 기준으로 0.05% 내지 10% (m/v)인 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, TBD, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서의 조사를 1시간 내지 40시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
- 화학식 (II)의 피리딘으로부터 화학식 (I)의 라세미 (4R,4S)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법이며
,
단계 (vi):
(vi) 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재 하에 광 조사하는 단계이며, 여기서 화학식 (I)에 따른 화합물이 형성되는 것인 단계
를 포함하는 방법. - 제13항에 있어서, 단계 (vi)에서의 조사를 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하고/거나 단계 (vi)에서의 조사를 1시간 내지 40시간의 기간 동안 수행하는 것인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 단계 (vi)에서의 용매 또는 용매 혼합물이 디클로로메탄, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메탄올, 4-메틸-2-펜타논, 메틸 에틸 케톤, 시클로헥사논, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나 단계 (iv)에서의 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄, 4-(디메틸아미노)피리딘, TBD, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 테트라메틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 루티딘, 피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 포스파젠 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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