WO2022019305A1 - トリアゾリンジオン付加体の製造方法 - Google Patents

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WO2022019305A1
WO2022019305A1 PCT/JP2021/027156 JP2021027156W WO2022019305A1 WO 2022019305 A1 WO2022019305 A1 WO 2022019305A1 JP 2021027156 W JP2021027156 W JP 2021027156W WO 2022019305 A1 WO2022019305 A1 WO 2022019305A1
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WO
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triazolindione
adduct
group
solvent
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/027156
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English (en)
French (fr)
Inventor
菜摘 花澤
誠 佐藤
重俊 菊池
Original Assignee
株式会社トクヤマ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社トクヤマ filed Critical 株式会社トクヤマ
Priority to JP2022538022A priority Critical patent/JPWO2022019305A1/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a triazolindione adduct.
  • Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • the Cookson-type derivatizing reagent undergoes a Diels-Alder reaction with a diene derivative such as vitamin D extremely rapidly under mild conditions to quantitatively give an en compound (Non-Patent Document 1). See ⁇ 4). Taking advantage of this reaction characteristic, vitamin D or the like, which is difficult to quantify as it is, is reacted with a Cookson type derivatization reagent to convert it into an en compound having high analytical sensitivity, and then the en compound is quantified.
  • Cookson-type derivatizing reagent examples include PTAD (4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione) and DAPTAD (4- (4'-dimethylaminophenyl) -1). , 2,4-Triazoline-3,5-dione) and the like.
  • the triazolindione compound is unstable, and higher stability is required for handling as a manufacturing raw material or a quantitative reagent.
  • Non-Patent Documents 5 and 6 It is known that a triazolindione compound reversibly reacts with a polycyclic benzene such as anthracene to give an adduct. That is, the triazolindione adduct once obtained undergoes a return reaction to the starting material triazolindione compound and the polycyclic benzene by heating (retro-Diels-Alder reaction).
  • the stability of the triazolindione compound can be ensured by converting the unstable triazolindione compound into a stable adduct and reacting while returning to the triazolindione compound at the time of use (Patent Document). 2).
  • the above triazolindione adduct is obtained by subjecting a triazolindione compound and a fused ring compound containing at least two aromatic rings to a Diels-Alder reaction.
  • the present invention has been made in view of the above background techniques, the purpose of which is to add triazolindione, which is suitable for large-scale synthesis and provides a high-purity, high-recovery triazolindione adduct. It is to provide a method of manufacturing a body.
  • the present inventor purifies the crude product of the triazolindione adduct by suspension washing, which is suitable for large-scale synthesis, and a triazolindione adduct with high purity and high recovery rate can be obtained. And came to complete the present invention.
  • the configuration of the present invention is as follows.
  • Item 1 A method for producing a triazolindione adduct, which comprises a suspension washing step of purifying the crude product of the triazolindione adduct represented by the following formula (1) by suspension washing.
  • Item 2 The method for producing a triazolindione adduct according to Item 1, wherein the triazolindione adduct is a triazolindione adduct represented by the following formula (2).
  • R 2 is an organic group
  • R 3 , R 4 and R 5 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups, alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, and 7 carbon atoms, respectively.
  • Item 3 The method for producing a triazolindione adduct according to Item 2, wherein the triazolindione adduct is a triazolindione adduct represented by the following formula (3).
  • Item 4 The method for producing a triazolindione adduct according to Item 1, wherein the triazolindione adduct is a triazolindione adduct represented by the following formula (4).
  • R 2 is an organic group
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups and alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, respectively.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups and alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, respectively.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups and alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, respectively.
  • p is an integer of 0-4
  • q is an integer of 0-2
  • r and s are independently 0 or
  • the group and the heteroaryl group may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen group, a nitro group, and a dimethylamino group.
  • Item 5 The method for producing a triazolindione adduct according to Item 4, wherein the triazolindione adduct is a triazolindione adduct represented by the following formula (5).
  • Item 6 The tria according to any one of Items 1 to 5, wherein the solvent used for the suspension washing is at least one selected from the group consisting of hydrocarbon-based alcohols, ketones, esters, and acetonitrile. A method for producing a zolindione adduct.
  • Item 7 A reaction step in which a triazolindione compound represented by the following formula (6) and a fused ring compound containing at least two aromatic rings are subjected to a deal alder reaction to obtain a crude product of the triazolindione adduct. Further includes a pre-purification step of pre-purifying the crude product of the triazolindione adduct obtained in the reaction step, and the pre-purification step comprises dissolving or dissolving the crude product of the triazolindione adduct. The solvent replacement step of substituting the suspended liquid with the first hydrocarbon solvent and the solvent-replaced liquid in the solvent replacement step are filtered, and the obtained filtrate is used as the first hydrocarbon solvent.
  • the pre-purification step comprises a cleaning step of washing with the same or different second hydrocarbon solvent as above, and a dissolution step of dissolving the filtrate washed in the washing step in a halogen-based solvent and filtering.
  • Item 6 The method for producing a triazolindione adduct according to any one of Items 1 to 6, wherein the crude product of the triazolindione adduct is purified by the suspension washing.
  • Item 8 A reaction step in which a triazolindione compound represented by the following formula (6) and a fused ring compound containing at least two aromatic rings are subjected to a deal alder reaction to obtain a crude product of the triazolindione adduct. Further includes a pre-purification step of pre-purifying the crude product of the triazolindione adduct obtained in the reaction step, and the pre-purification step comprises dissolving or dissolving the crude product of the triazolindione adduct. A halogen-based solvent is added to the suspended liquid to dissolve the crude product of the triazolindione adduct, and the solution is filtered.
  • the filtrate obtained in the dissolution step is solvented with the first hydrocarbon-based solvent.
  • Item 10 The method for producing a triazolindione adduct according to any one of Items 7 to 9, wherein the second hydrocarbon solvent is n-hexane.
  • Item 11 The method for producing a triazolindione adduct according to any one of Items 7 to 10, wherein the halogen-based solvent is dichloromethane.
  • the crude product of the triazolindione adduct is purified by suspension washing, which is suitable for large-scale synthesis, and has high purity and high recovery rate. Triazolindione adduct is obtained.
  • the method for producing a triazolindione adduct of the present embodiment includes a suspension washing step of purifying a crude product of the triazolindione adduct (hereinafter, also referred to as "crude triazolindione adduct") by suspension washing. ..
  • a suspension washing step of purifying a crude product of the triazolindione adduct (hereinafter, also referred to as "crude triazolindione adduct") by suspension washing. ..
  • a pre-purification step and then a suspension washing step are performed, which is suitable for large-scale synthesis and has high purity.
  • a high recovery rate of triazolindione adduct can be obtained.
  • the object of the suspension washing step is a crude triazolindione adduct or a crude triazolindione adduct that has undergone a pre-purification step.
  • the crude triazolindione adduct that is the target of the suspension washing step or the pre-purification step will be described.
  • the triazolindione adduct contained in the crude triazolindione adduct that is the target of the suspension washing step or the pre-purification step is the triazolindione adduct represented by the following formula (1).
  • R 1 is an organic group, and A is a fused ring having a crosslinked structure and containing at least one aromatic ring.
  • the triazolindione adduct is preferably a triazolindione adduct represented by the following formula (2).
  • R 2 is an organic group
  • R 3 , R 4 and R 5 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups, alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, and 7 carbon atoms, respectively.
  • L and m are independently integers of 0 to 4, and n is an integer of 0 to 2. where the aryl group and the heteroaryl group have 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 may be replaced with any of the ortho-position, meta-position, and para-position of the benzene ring.
  • the triazolindione adduct is more preferably a triazolindione adduct represented by the following formula (3).
  • R 2 is the same as R 2 in the formula (7) described later, the description thereof is omitted here.
  • the triazolindione adduct is preferably a triazolindione adduct represented by the following formula (4).
  • R 2 is an organic group
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups and alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, respectively.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups and alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, respectively.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independent halogen groups, amino groups, nitro groups and alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, respectively.
  • p is an integer of 0-4
  • q is an integer of 0-2
  • r and s are independently 0 or
  • the group and the heteroaryl group may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen group, a nitro group and a dimethylamino group.
  • R 2 may be replaced with any of the ortho-position, meta-position, and para-position of the benzene ring.
  • the triazolindione adduct is more preferably a triazolindione adduct represented by the following formula (5).
  • Suspension washing is performed on the crude triazolindione adduct.
  • the term "suspension washing” as used herein refers to a method in which a crude triazolindione adduct is washed by mixing it with a solvent for a certain period of time while remaining as a solid without being completely dissolved.
  • the crude triazolindione adduct can be purified by carrying out only the suspension washing step, but after carrying out the pre-purification step described later, it is suspended.
  • the crude triazolindione adduct can also be purified by carrying out the turbidity cleaning step.
  • the solvent used for the suspension washing is not particularly limited as long as impurities are dissolved and the crude triazolindione adduct is difficult to dissolve.
  • the solvent used for suspension washing is preferably hydrocarbon-based alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetylacetone and the like. Ketones, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, etc., acetonitrile and the like. More preferably, alcohols and ketones.
  • the solvent used for the suspension washing may be one kind, or a mixed solution containing two or more kinds of solvents may be used.
  • the amount of the solvent used for the suspension washing is preferably 2.0 mL to 4.0 mL with respect to 100 mg of the crude triazolindione adduct or the triazolindione adduct subjected to the pre-purification step. It is more preferably 2.0 mL to 3.0 mL, and particularly preferably 2.0 mL.
  • the temperature at which the suspension washing is performed needs to be a temperature that does not promote the return reaction.
  • the temperature at the time of suspension washing is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. From the viewpoint of operational efficiency, the temperature at the time of performing suspension washing is most preferably in the range of 20 to 25 ° C.
  • the time for performing the suspension washing is not limited as long as it is sufficient for removing impurities, but it is preferably 1 hour or more in order to obtain a higher-purity triazolindione adduct. .. From the viewpoint of achieving both high purity and operational efficiency, it is more preferably 14 hours or more and 72 hours or less, and further preferably 14 hours or more and 20 hours or less. Most preferably, it is about 14 hours.
  • Suspension washing can be repeated depending on the amount of impurities.
  • the same solvent may be used or different solvents may be used as the solvent for the repeated operation.
  • the suspension washing gives a high-purity triazolindione adduct.
  • the method for obtaining a high-purity triazolindione adduct from a liquid containing the triazolindione adduct after suspension washing is not particularly limited as long as it is a commonly used solid-liquid separation method. Examples include filtration and centrifugation. Filtration is preferred because it is easy to handle on a large scale.
  • the recovery temperature should be a temperature that does not accelerate the return reaction of the Diels-Alder reaction.
  • the temperature at the time of recovery is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. From the viewpoint of operation efficiency, the temperature at the time of recovery is most preferably in the range of 20 to 25 ° C.
  • the obtained high-purity triazolindione adduct can also be washed.
  • the cleaning method is not particularly limited as long as it is a generally used method.
  • the solvent used for washing is not particularly limited as long as it is a solvent that can recover high-purity triazolindione. From the viewpoint of the solubility of the triazolindione adduct and the removal of impurities from the triazolindione adduct, it is preferable to use acetone as the solvent used for washing.
  • the high-purity triazolindione adduct obtained by solid-liquid separation can be dried by natural drying, blast drying, vacuum drying, or the like.
  • High-purity triazolindione adduct has a small amount of impurities and is suitable as a derivatization reagent. Although it depends on the raw material and manufacturing method, it is a light pink to white solid. According to the HPLC measurement, the chemical purity (HPLC purity) is usually about 98 to 99%.
  • the inside of the crude triazolindione adduct is also washed, and impurities incorporated in the inside can be removed. Since the proportion of impurities is small with respect to the triazolindione adduct, by mixing the triazolindione adduct with a solvent for a certain period of time, dissolution and precipitation are repeated, and a high-purity triazolindione adduct is obtained. I'm guessing that will be obtained.
  • the crude triazolindione adduct to be the object of the suspension washing step or the pre-purification step is not particularly limited, but usually, a triazolindione compound and a fused ring compound containing at least two aromatic rings are dealt with. -Obtained by reacting with Alder. By reacting the triazolidinedione compound corresponding to the above triazolindione compound with the condensed ring compound containing at least two aromatic rings in the presence of the hypervalent iodine compound, the same as above is carried out. A triazolindione adduct can be produced. In this case, a triazolindione compound is produced as an intermediate product.
  • the triazolindione compound used as a raw material for the triazolindione adduct represented by the formula (1) is preferably the triazolindione compound represented by the following formula (6).
  • R 1 in the above formula (6) is a group consisting of a phenyl group, a naphthyl group, an anthrasenyl group, a nitrogen-containing heterocyclic group, and an alkyl group, which may have a substituent. It is the group of choice.
  • R 1 in the above formula (6) has a substituent selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen group, a nitro group and a dimethylamino group. It may be a phenyl group.
  • the triazolindione compound used as a raw material for the triazolindione adduct represented by the formula (2) or the formula (4) is preferably the triazolindione compound represented by the following formula (7).
  • R 2 in the above formula (7) may contain an oxygen atom or a nitrogen atom, and may contain a di-substituted amino group, a nitro group, an azido group, an alkoxy group, a halogen group, and the like.
  • the di-substituted amino group may have a substituent selected from the group consisting of the same or different alkyl group, aralkyl group, and aryl group.
  • R 2 in the above formula (7) is a group selected from the group consisting of an alkylamino group, an alkylaminoalkyl group, a dialkylamino group, and a dialkylaminoalkyl group. Is.
  • R 2 in the above formula (7) is from the group consisting of a 4-dimethylaminophenyl group, a 4-diethylaminophenyl group, and a 4-dimethylaminomethylphenyl group. It is the basis of choice.
  • the fused ring compound containing at least two aromatic rings include compounds having the following skeletons.
  • the hydrogen of a part of the fused ring compound having these skeletons has an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, and a carbon number of carbon atoms. It may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 6 to 20 aryl groups and heterocyclic groups. Further, at least one selected from a cyclic alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a phenyl group, and a heterocyclic group may be condensed with the fused ring compound having these skeletons.
  • a crude triazolindione adduct can be produced by subjecting the triazolindione compound represented by the above formula (6) to a Diels-Alder reaction with a fused ring compound containing at least two aromatic rings.
  • the Diels-Alder reaction can be carried out by mixing the triazolindione compound represented by the above formula (6) with a condensed ring compound containing at least two aromatic rings. Specifically, the reaction proceeds by stirring and mixing the two in the reaction solvent.
  • Additives can be added to the reaction system without limitation as long as they are not substances that interfere with the reaction.
  • a desiccant can be added to prevent the triazolindione compound from side-reacting with water.
  • an inorganic desiccant specifically magnesium sulfate, can be used.
  • reaction solvent used for Diels-Alder reaction is from the group consisting of esters, halogen-containing hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ketones, amides, alkylnitriles, dialkyl ethers, and ureas. It is preferably at least one selected.
  • the Diels-Alder reaction between the triazolindione compound represented by the above formula (6) and the condensed ring compound containing at least two aromatic rings is a reversible reaction. Therefore, in order to equilibrate the reaction to the production system, a reaction solvent capable of crystallizing the triazolindione adduct represented by the formula (1), which is a product, is preferable.
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 2-methyl tetrahydrofuran (2-methyl THF), 1,4-dioxane, t-butylmethyl ether, 1,2.
  • methylene chloride, chloroform, acetonitrile, as reaction solvents from the viewpoint of crystallinity, yield, stability, safety, and price of the triazolindione adduct represented by the product formula (1). It is preferable to use at least one selected from the group consisting of 1,2-dimethoxyethane, toluene, and ethyl acetate.
  • the amount of the reaction solvent used for the Diels-Alder reaction is preferably 5 to 1000 ml with respect to 1 g of the reaction substrate.
  • reaction temperature is a temperature that does not promote the return reaction. There must be.
  • the reaction temperature is preferably in the range of ⁇ 10 to 60 ° C, more preferably in the range of 0 to 40 ° C.
  • reaction time of Diels-Alder reaction The reaction time for reacting the triazolindione compound represented by the above formula (6) with the condensed ring compound containing at least two aromatic rings is preferably 10 minutes to 48 hours, more preferably 1 to 48 hours. The range is 10 hours.
  • the amount of the condensed ring compound used is such that all the triazolindione compounds react. Although not particularly limited, it is preferably in the range of 1.0 to 10000 equivalents with respect to 1 equivalent of the triazolindione compound.
  • the Diels-Alder reaction is usually stopped by the disappearance of the triazolindione compound represented by the formula (6), which is a raw material, or the condensed ring compound containing at least two aromatic rings.
  • the reaction solution containing the triazolindione adduct is solid-liquid separated by filtration, centrifugation, etc., and dried by natural drying, blast drying, vacuum drying, etc. to add crude triazolindione.
  • the body may be isolated and used. Further, it is also possible to carry out the next step without isolating the crude triazolindione adduct and leaving the liquid in which the crude triazolindione adduct is dissolved or suspended.
  • the crude triazolindione adduct obtained in this way is a purple to white solid, although it depends on the raw material and the manufacturing method.
  • the chemical purity is usually about 91 to 97%.
  • the crude triazolindione adduct can be purified by carrying out only the suspension washing step, but after the pre-purification step, the above-mentioned suspension is carried out.
  • the crude triazolindione adduct can also be purified by carrying out the washing step.
  • the pre-purification step can be performed by, for example, the following two methods (pre-purification steps (1) and (2)) (see FIGS. 1 and 2).
  • the liquid obtained by dissolving or suspending the crude triazolindione adduct obtained in the reaction step is solvent-substituted with a first hydrocarbon-based solvent to sufficiently precipitate the triazolindione adduct (solvent replacement step). ). Then, filtration is performed, and the obtained filtrate is washed with a second hydrocarbon solvent which is the same as or different from the first hydrocarbon solvent (washing step). By this operation, impurities having low polarity can be removed.
  • the filtrate was dissolved in a halogen-based solvent, and the remaining inorganic compounds such as the inorganic desiccant were removed by filtration, and the crude triazolindione adduct which was subjected to the pre-purification step, which was the target of the suspension washing step, was added.
  • the halogen-based solvent can be removed from the solution to obtain a crude triazolindione adduct that has undergone a pre-purification step and is a target of the suspension washing step as a solid.
  • Inorganic substances such as an inorganic desiccant that remains undissolved by adding a halogen-based solvent to the liquid in which the crude triazolindione adduct obtained in the reaction step is dissolved or suspended to dissolve the crude triazolindione adduct.
  • the compound is removed by filtration (dissolution step).
  • the obtained filtrate is solvent-substituted with a first hydrocarbon-based solvent to precipitate a triazolindione adduct (solvent replacement step).
  • solvent replacement step solvent replacement step
  • filtration is performed, and the obtained filtrate is washed with a second hydrocarbon solvent which is the same as or different from the first hydrocarbon solvent to remove low-polarity impurities, and the object of the suspension washing step is to be washed.
  • the crude triazolindione adduct that has undergone the preliminary purification step is obtained as a solid (washing step).
  • low-polarity impurities are soluble in hydrocarbon-based solvents, but triazolindione adducts are not soluble in hydrocarbon-based solvents, so low-polarity impurities can be removed in the solvent replacement step and cleaning step.
  • the inorganic compound used in the production is not dissolved in the halogen-based solvent, but the triazolindione adduct is dissolved in the halogen-based solvent, so that the inorganic compound can be removed in the dissolution step.
  • a crude triazolindione adduct having less impurities can be used as a raw material for the suspension washing step, and the triazolindione adduct is high. Purification is possible.
  • the pre-purification step (1) is carried out in the order of a solvent replacement step, a washing step, and a dissolution step. Details of each process and conditions are as described below.
  • ⁇ Solvent replacement step> The solvent substitution step is continued without isolating the crude triazolindione adduct from the liquid formed by dissolving or suspending the crude triazolindione adduct after producing the crude triazolindione adduct.
  • the crude triazolindione adduct is dissolved or suspended in the reaction solvent when it is subjected to the Deals-Alder reaction, and then the solvent is replaced with the first hydrocarbon-based solvent to triazolindione.
  • the adduct is precipitated and suspended in the first hydrocarbon solvent.
  • the crystals of the triazolindione adduct can be sufficiently precipitated by performing solvent substitution.
  • the low-polarity impurities are dissolved in the first hydrocarbon solvent.
  • the method of solvent substitution is not particularly limited, but from the viewpoint of simplicity of the process, the triazolindione adduct is partially or wholly dissolved in the reaction solvent.
  • a method of precipitating the triazolindione adduct is preferable by adding a first hydrocarbon solvent (usually a poor solvent of the target substance) and removing the medium under reduced pressure. As long as the triazolindione adduct is sufficiently precipitated, the reaction solvent before solvent substitution may remain.
  • the conditions for solvent substitution are as described below.
  • the first hydrocarbon solvent is not limited as long as it is a solvent in which the triazolindione adduct is sufficiently precipitated, but is preferably a hydrocarbon solvent having 5 to 15 carbon atoms.
  • the first hydrocarbon-based solvent preferably has a higher boiling point than the reaction solvent used for the synthesis of the crude triazolindione adduct, and more preferably the hydrocarbon having 7 to 9 carbon atoms, in consideration of the above-mentioned method of solvent substitution. It is a hydrogen-based solvent.
  • Specific examples of the first hydrocarbon solvent include n-heptane, n-octane, n-nonane and the like. From the viewpoint of operational efficiency, it is most preferable to use n-heptane as the first hydrocarbon solvent.
  • the temperature at the time of solvent substitution needs to be a temperature that does not promote the return reaction because the Diels-Alder reaction for obtaining the triazolindione adduct is a reversible reaction.
  • the temperature at the time of solvent substitution is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. Most preferably, it is in the range of 20 to 25 ° C.
  • the amount of the first hydrocarbon solvent added is not particularly problematic as long as the amount of the triazolindione adduct is sufficiently precipitated, but the first hydrocarbon is added with respect to 1.0 g of the crude triazolindione adduct. It is preferable to use 50 to 200 mL of the system solvent.
  • ⁇ Washing process> The liquid containing the precipitated triazolindione adduct and the first hydrocarbon solvent is filtered to obtain a filter containing the triazolindione adduct. At this time, since the low-polarity impurities are dissolved in the hydrocarbon solvent, they can be separated.
  • the temperature at which filtration is performed needs to be a temperature that does not promote the return reaction because the Diels-Alder reaction for obtaining the triazolindione adduct is a reversible reaction.
  • the temperature at which filtration is performed is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. Most preferably, it is in the range of 20 to 25 ° C.
  • the obtained filter containing the triazolindione adduct is washed with a second hydrocarbon solvent which is the same as or different from the first hydrocarbon solvent.
  • a second hydrocarbon solvent which is the same as or different from the first hydrocarbon solvent.
  • the halogen-based solvent is not particularly limited as long as it dissolves the product triazolindione adduct. From the viewpoint of ease of removal, it is preferable to use dichloromethane as the halogen-based solvent.
  • the temperature at the time of dissolution needs to be a temperature that does not promote the return reaction.
  • the temperature at the time of dissolution is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. Most preferably, it is in the range of 20 to 25 ° C.
  • halogen-based solvent used as long as it can completely dissolve the triazolindione adduct, but 50 to 200 mL of the halogen-based solvent is used for 1.0 g of the filtrate containing the triazolindione adduct. Is preferable.
  • the inorganic compounds such as the inorganic desiccant remaining undissolved are removed by filtration.
  • the method for performing filtration is not particularly limited as long as it is generally used.
  • the temperature at which filtration is performed needs to be a temperature that does not promote the return reaction because the Diels-Alder reaction for obtaining the triazolindione adduct is a reversible reaction.
  • the temperature at which filtration is performed is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. Most preferably, it is in the range of 20 to 25 ° C.
  • the method for removing the solvent is not particularly limited as long as it is a generally used method such as solvent distillation or vacuum distillation.
  • the crude triazolindione adduct subjected to the pre-purification step (1) may be dried before carrying out the suspension washing step, and the drying method is not particularly limited.
  • the crude triazolindione adduct that has undergone the preliminary purification step (1) can be dried by natural drying, blast drying, vacuum drying, or the like.
  • the pre-purification step (2) is basically the same as the pre-purification step (1), but the dissolution step, the solvent replacement step, and the cleaning step are carried out in this order. Details and conditions of each step are as described later.
  • the dissolution step is continued without isolating the crude triazolindione adduct from the liquid formed by dissolving or suspending the crude triazolindione adduct after producing the crude triazolindione adduct.
  • the dissolution step all the triazolindione adducts remaining undissolved in the solvent for the Diels-Alder reaction are dissolved in the halogen-based solvent.
  • the halogen-based solvent is not particularly limited as long as it dissolves the product triazolindione adduct. From the viewpoint of ease of removal, it is preferable to use dichloromethane as the halogen-based solvent.
  • the temperature at the time of dissolution needs to be a temperature that does not promote the return reaction.
  • the temperature at the time of dissolution is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. From the viewpoint of operational efficiency, the temperature at the time of melting is most preferably in the range of 20 to 25 ° C.
  • halogen-based solvent used as long as it can completely dissolve the triazolindione adduct, but it is preferable to use 50 to 200 mL of the halogen-based solvent with respect to 1.0 g of the crude triazolindione adduct. ..
  • the inorganic compounds such as the inorganic desiccant remaining undissolved are removed by filtration.
  • the temperature at which filtration is performed needs to be a temperature that does not promote the return reaction because the Diels-Alder reaction for obtaining the triazolindione adduct is a reversible reaction.
  • the temperature at which filtration is performed is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. From the viewpoint of operational efficiency, the temperature for filtration is most preferably in the range of 20 to 25 ° C.
  • the triazolindione adduct is suspended in the first hydrocarbon-based solvent from the state in which the triazolindione adduct is dissolved in the reaction solvent and the halogen-based solvent when it is subjected to the Diels-Alder reaction. Make it in the state of being.
  • the crystals of the triazolindione adduct can be sufficiently precipitated by performing the above solvent substitution.
  • the method of solvent substitution is not particularly limited, but from the viewpoint of simplicity of the process, when the triazolindione adduct is subjected to the deal alder reaction.
  • a method of precipitating a triazolindione adduct by adding a first hydrocarbon solvent (usually a poor solvent of a target substance) and removing the medium under reduced pressure in a state where the entire amount is dissolved in the reaction solvent and the halogen-based solvent. Is preferable.
  • the reaction solvent and the halogen-based solvent used for the Diels-Alder reaction before the solvent substitution may remain.
  • the conditions for solvent substitution are as described below.
  • the first hydrocarbon solvent is not limited as long as it is a solvent in which the triazolindione adduct is sufficiently precipitated, but is preferably a hydrocarbon solvent having 5 to 15 carbon atoms.
  • the first hydrocarbon-based solvent preferably has a higher boiling point than the reaction solvent and the halogen-based solvent used for the synthesis of the crude triazolindione adduct, and more preferably has 7 carbon atoms, in consideration of the method for performing the above-mentioned solvent substitution. It is a hydrocarbon solvent of ⁇ 9.
  • Specific examples of the first hydrocarbon solvent include n-heptane, n-octane, n-nonane and the like. From the viewpoint of operational efficiency, it is most preferable to use n-heptane as the first hydrocarbon solvent.
  • the temperature at the time of solvent substitution needs to be a temperature that does not promote the return reaction because the Diels-Alder reaction for obtaining the triazolindione adduct is a reversible reaction.
  • the temperature at the time of solvent substitution is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. From the viewpoint of operational efficiency, the range of 20 to 25 ° C. is most preferable.
  • the amount of the first hydrocarbon solvent added is not particularly problematic as long as the amount of the triazolindione adduct is sufficiently precipitated, but the first hydrocarbon is added with respect to 1.0 g of the crude triazolindione adduct. It is preferable to use 50 to 200 mL of the system solvent.
  • the temperature at which filtration is performed needs to be a temperature that does not promote the return reaction because the Diels-Alder reaction for obtaining the triazolindione adduct is a reversible reaction.
  • the temperature at which filtration is performed is preferably in the range of 0 to 40 ° C. It is more preferably in the range of 0 to 25 ° C, and even more preferably in the range of 10 to 25 ° C. From the viewpoint of operational efficiency, the range of 20 to 25 ° C. is most preferable.
  • the obtained filter containing the triazolindione adduct is washed with a second hydrocarbon solvent which is the same as or different from the first hydrocarbon solvent.
  • a second hydrocarbon solvent which is the same as or different from the first hydrocarbon solvent.
  • a crude triazolindione adduct that has undergone the pre-purification step (2), which is the target of the suspension washing step is obtained.
  • the triazolindione adduct subjected to the pre-purification step (2) may be dried before carrying out the suspension washing step, and the drying method is not particularly limited.
  • the crude triazolindione adduct that has undergone the preliminary purification step (2) can be dried by natural drying, blast drying, vacuum drying, or the like.
  • the recovery rate of the triazolindione adduct in this example was calculated from the ratio of the mass of the triazolindione adduct after the suspension washing step to the mass of the triazolindione adduct before the suspension washing step.
  • reaction formula The reaction formula carried out in the reaction step of Example 1 is shown below.
  • reaction formula The reaction formula carried out in the reaction step of Example 2 is shown below.
  • reaction formula The reaction formula carried out in the reaction step of Example 3 is shown below.
  • Example 4 (DAP-PA reaction step, pre-purification step (1), and suspension washing step (using methyl ethyl ketone))
  • DAP-PA reaction step pre-purification step (1), and suspension washing step (using methyl ethyl ketone)
  • a crude triazolindione adduct (DAP-PA) was synthesized in the same manner as in Example 1, and after the preliminary purification step (1) was carried out, 0.1 g of the triazolindione adduct (DAP-PA) was added to methyl ethyl ketone 2 .0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours to obtain a suspension.
  • the obtained suspension was filtered and washed with 10 ml of methyl ethyl ketone to remove impurities.
  • the solid collected by filtration was dried under reduced pressure to obtain a triazolindione adduct (DAP-PA).
  • the chemical purity (HPLC) was 99.1% and the recovery rate was 52.0%.
  • the obtained results are shown in Table 2.
  • Example 5 (DAP-PA reaction step, pre-purification step (1), and suspension washing step (using acetylacetone))
  • DAP-PA reaction step pre-purification step (1), and suspension washing step (using acetylacetone)
  • a crude triazolindione adduct (DAP-PA) was synthesized in the same manner as in Example 1, and after the preliminary purification step (1) was carried out, 0.1 g of the triazolindione adduct (DAP-PA) was added with acetylacetone 2 .0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours to obtain a suspension.
  • Example 6> (DAP-PA reaction step, pre-purification step (1), and suspension washing step (using ethanol))
  • DAP-PA reaction step, pre-purification step (1), and suspension washing step (using ethanol) A crude triazolindione adduct (DAP-PA) was synthesized in the same manner as in Example 1, and after performing the preliminary purification step (1), ethanol 2 was added to 0.1 g of the triazolindione adduct (DAP-PA). .0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours to obtain a suspension.
  • Example 7 (DAP-PA reaction step, pre-purification step (1), and suspension washing step (using acetonitrile))
  • DAP-PA reaction step pre-purification step (1), and suspension washing step (using acetonitrile)
  • DAP-PA triazolindione adduct
  • acetonitrile 2 was added to 0.1 g of the triazolindione adduct (DAP-PA). .0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours to obtain a suspension.
  • Example 8> (DAP-PA reaction step, pre-purification step (1), and suspension washing step (using ethyl acetate))
  • DAP-PA reaction step A crude triazolindione adduct (DAP-PA) was synthesized in the same manner as in Example 1, and after the preliminary purification step (1) was carried out, 0.1 g of the triazolindione adduct (DAP-PA) was added with ethyl acetate. 2.0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours to obtain a suspension.
  • Example 9 (DAP-PA reaction step, pre-purification step (1), and suspension washing step (using methyl acetate))
  • DAP-PA reaction step A crude triazolindione adduct (DAP-PA) was synthesized in the same manner as in Example 1, and after the preliminary purification step (1) was carried out, 0.1 g of the triazolindione adduct (DAP-PA) was added to methyl acetate. 2.0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours to obtain a suspension.
  • Example 11 (DAP-PA reaction step and suspension washing step (using ethanol))
  • DAP-PA reaction step and suspension washing step using ethanol
  • a crude triazolindione adduct (DAP-PA) was synthesized in the same manner as in Example 1, and the obtained suspension was demineralized with ethyl acetate using an evaporator, and then the obtained crude triazolindione adduct was obtained.
  • 114 ml of ethanol was added to (DAP-PA), and the mixture was stirred at room temperature for about 14 hours to obtain a suspension.
  • Example 12 (DAP-PA reaction step, pre-purification step (2), and suspension washing step (using acetone))
  • DAP-PA reaction step a crude triazolindione adduct
  • DAP-PA a crude triazolindione adduct
  • 380 ml of dichloromethane was added to the obtained suspension to dissolve the entire amount of the crude triazolindione adduct (DAP-PA).
  • the solution was filtered (dissolution step).
  • 380 ml of heptane was added to the filtrate, and dichloromethane and ethyl acetate were removed under reduced pressure (solvent replacement step).
  • Example 13> (DAP-PA reaction step, pre-purification step (2), and suspension washing step (using ethanol))
  • DAP-PA reaction step a crude triazolindione adduct (DAP-PA) was synthesized, and 380 ml of dichloromethane was added to the obtained suspension to dissolve the entire amount of the crude triazolindione adduct (DAP-PA). After that, the solution was filtered (dissolution step). Subsequently, 380 ml of heptane was added to the filtrate, and dichloromethane and ethyl acetate were removed under reduced pressure (solvent replacement step).

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Abstract

下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体の粗生成物を懸濁洗浄により精製する懸濁洗浄工程を含む、トリアゾリンジオン付加体の製造方法を提供する。式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、架橋構造を有し、少なくとも１つの芳香環を含む縮合環である。

Description

トリアゾリンジオン付加体の製造方法
　本発明は、トリアゾリンジオン付加体の製造方法に関する。
　近年、血中のビタミンＤやビタミンＤ代謝物の分析の必要性が高まっている。そして、ビタミンＤやビタミンＤ代謝物の分析方法としては、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬を用いて誘導体化し、その後に当該誘導体を分析する方法が提案されている（特許文献１、非特許文献１～４参照）。
　具体的には、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬は、緩和な条件下で、ビタミンＤ等のジエン誘導体と極めて速くディールス・アルダー反応が進行し、エン化合物を定量的に与える（非特許文献１～４参照）。この反応特性を活かして、そのままでは定量が困難なビタミンＤ等を、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬と反応させ、分析感度の高いエン化合物へと変換した後に、当該エン化合物を定量する。
　上記のクックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬としては、例えば、ＰＴＡＤ（４－フェニル－１，２，４－トリアゾリン－３，５－ジオン）やＤＡＰＴＡＤ（４－（４’－ジメチルアミノフェニル）－１，２，４－トリアゾリン－３，５－ジオン）等のトリアゾリンジオン化合物が挙げられる。
　しかしながら、トリアゾリンジオン化合物は不安定であり、製造原料、または定量試薬としてハンドリングするためには、より高い安定性が求められていた。
　トリアゾリンジオン化合物は、アントラセン等の多環式ベンゼンと可逆的にディールス・アルダー反応して、付加体を与えることが知られている（非特許文献５、６参照）。すなわち、一旦得られたトリアゾリンジオン付加体は、加熱により、出発原料のトリアゾリンジオン化合物と多環式ベンゼンへと、戻りの反応を起こす（ｒｅｔｒｏ－ディールス・アルダー反応）。
　上記特性に着目し、不安定なトリアゾリンジオン化合物を安定な付加体へと変換し、使用時にトリアゾリンジオン化合物に戻しつつ反応させることで、トリアゾリンジオン化合物の安定性を確保できる（特許文献２参照）。
　上記のトリアゾリンジオン付加体は、トリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応に付すことにより得られる。
　純度が高いトリアゾリンジオン付加体を得るためには、ディールス・アルダー反応後に精製を行うのが一般的である。精製方法としては、カラム精製や再結晶が知られている。
特開２０１５－１６６７４０号公報 国際公開第２０１９／２４０１４３号
Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ　ａｌ．，Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，２７（２０１３）２４５３－２４６０ Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍａｔｇｒ．，３０（２０１６）９３８－９４５ Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，１３６（２０１７）１２６－１３３ Ｋ．Ｄ．Ｂｒｕｙｃｋｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１１６（２０１６）３９１９－３９７４ Ｎ．Ｒｏｙ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ．Ｊ，６（２０１１）２４１９－２４２５ Ｖ．Ｄ．Ｋｉｓｅｌｅｖａ，ｅｔ　ａｌ．，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ，８８（２０１４）２０７３－２０８０
　しかしながら、これまで実施されていたカラム精製によるトリアゾリンジオン付加体の精製方法は、大スケールでの合成に適していない。また、再結晶による精製方法は、大スケールでの合成に適しているものの、高純度で高回収率のトリアゾリンジオン付加体が得られないという欠点がある。
　本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、大スケールでの合成に適しており、高純度で高回収率のトリアゾリンジオン付加体が得られるトリアゾリンジオン付加体の製造方法を提供することにある。
　本発明者は、トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を懸濁洗浄により精製することで、大スケールでの合成に適しており、高純度で高回収率のトリアゾリンジオン付加体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の構成は、以下の通りである。
　項１　下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体の粗生成物を懸濁洗浄により精製する懸濁洗浄工程を含む、トリアゾリンジオン付加体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、架橋構造を有し、少なくとも１つの芳香環を含む縮合環である。）
　項２　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（２）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、項１に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ２は、有機基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数５～２０のヘテロアリール基、および炭素数２～２０のアシル基からなる群より選ばれる置換基であり、ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０～４の整数であり、ｎは、０～２の整数である。ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、およびジメチルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。）
　項３　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（３）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、項２に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｌ、ｍ、およびｎは、前記式（２）と同義である。）
　項４　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（４）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、項１に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ２は、有機基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数５～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基、からなる群より選ばれる置換基であり、ｐは、０～４の整数であり、ｑは、０～２の整数であり、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０または１である。ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、およびジメチルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。）
　項５　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（５）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、項４に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、前記式（４）と同義である。）
　項６　前記懸濁洗浄に用いる溶媒が、炭化水素系アルコール類、ケトン類、エステル類、およびアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも一種である、項１～５のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
　項７　下記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応させて、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を得る反応工程と、前記反応工程で得られたトリアゾリンジオン付加体の粗生成物を予備精製する予備精製工程と、をさらに含み、前記予備精製工程は、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物が溶解あるいは懸濁して成る液体を、第一の炭化水素系溶媒で溶媒置換する溶媒置換工程と、前記溶媒置換工程で溶媒置換された液体をろ過し、得られたろ物を前記第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄する洗浄工程と、前記洗浄工程で洗浄されたろ物をハロゲン系溶媒に溶解させ、ろ過する溶解工程と、を含み、前記予備精製工程で予備精製された、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を前記懸濁洗浄により精製する、項１～６のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ１は、前記式（１）と同義である。）
　項８　下記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応させて、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を得る反応工程と、前記反応工程で得られたトリアゾリンジオン付加体の粗生成物を予備精製する予備精製工程と、をさらに含み、前記予備精製工程は、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物が溶解あるいは懸濁して成る液体に、ハロゲン系溶媒を加え、トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を溶解させ、ろ過する溶解工程と、前記溶解工程で得られたろ液を第一の炭化水素系溶媒で溶媒置換する溶媒置換工程と、前記溶媒置換工程で溶媒置換された液体をろ過し、得られたろ物を前記第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄する洗浄工程と、を含み、前記予備精製工程で予備精製された、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を前記懸濁洗浄により精製する、項１～６のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ１は、前記式（１）と同義である。）
　項９　前記第一の炭化水素系溶媒がｎ－ヘプタンである、項７または８に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
　項１０　前記第二の炭化水素系溶媒がｎ－ヘキサンである、項７～９のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
　項１１　前記ハロゲン系溶媒がジクロロメタンである、項７～１０のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
　本発明のトリアゾリンジオン付加体の製造方法によれば、トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を懸濁洗浄により精製することで、大スケールでの合成に適しており、高純度で高回収率のトリアゾリンジオン付加体が得られる。
本実施形態のトリアゾリンジオン付加体の製造方法の一例を表す概略図である。 本実施形態のトリアゾリンジオン付加体の製造方法の他の例を表す概略図である。
　以下、本発明の実施形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を限定するものではない。
　本実施形態のトリアゾリンジオン付加体の製造方法は、トリアゾリンジオン付加体の粗生成物（以下、「粗トリアゾリンジオン付加体」とも言う）を懸濁洗浄により精製する懸濁洗浄工程を含む。本実施形態のトリアゾリンジオン付加体の製造方法によれば、必要に応じて、予備精製工程を行った後、懸濁洗浄工程を行うことで、大スケールでの合成に適しており、高純度で高回収率のトリアゾリンジオン付加体が得られる。
　＜懸濁洗浄工程＞
　本実施形態において、懸濁洗浄工程の対象物は、粗トリアゾリンジオン付加体または、予備精製工程を行った粗トリアゾリンジオン付加体である。まず、本実施形態において、懸濁洗浄工程、もしくは予備精製工程の対象物となる粗トリアゾリンジオン付加体について述べる。
　［懸濁洗浄工程、もしくは予備精製工程の対象物となる粗トリアゾリンジオン付加体］
　本実施形態において、懸濁洗浄工程、もしくは予備精製工程の対象となる粗トリアゾリンジオン付加体に含まれるトリアゾリンジオン付加体は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、架橋構造を有し、少なくとも１つの芳香環を含む縮合環である。）
　なお、Ｒ１は、後述する式（６）におけるＲ１と同一であるため、ここでは、説明を省略する。
　上記トリアゾリンジオン付加体は、下記式（２）で示されるトリアゾリンジオン付加体であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ２は、有機基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数５～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基からなる群より選ばれる置換基であり、ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０～４の整数であり、ｎは、０～２の整数である。ここで、上記アリール基およびヘテロアリール基は、炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、ジメチルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。）
　ここで、Ｒ２は、ベンゼン環のオルト位、メタ位、パラ位のいずれに置換してもよい。
　上記トリアゾリンジオン付加体は、下記式（３）で示されるトリアゾリンジオン付加体であることがさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｌ、ｍ、およびｎは、式（２）と同義である。）
　なお、Ｒ２は、後述する式（７）におけるＲ２と同一であるため、ここでは、説明を省略する。
　また、上記トリアゾリンジオン付加体は、下記式（４）で示されるトリアゾリンジオン付加体であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｒ２は、有機基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数５～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基、からなる群より選ばれる置換基であり、ｐは、０～４の整数であり、ｑは、０～２の整数であり、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０または１である。ここで、上記アリール基、およびヘテロアリール基は、炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、ジメチルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。）
　ここで、Ｒ２は、ベンゼン環のオルト位、メタ位、パラ位のいずれに置換してもよい。
　上記トリアゾリンジオン付加体は、下記式（５）で示されるトリアゾリンジオン付加体であることがさらに好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、式（４）と同義である。）
　なお、Ｒ２は、後述する式（７）におけるＲ２と同一であるため、ここでは、説明を省略する。
　［懸濁洗浄］
　上記粗トリアゾリンジオン付加体に対して、懸濁洗浄を行う。ここでいう、懸濁洗浄とは、粗トリアゾリンジオン付加体が、完全に溶解することなく、固体として存在したまま、一定時間、溶媒と混合することにより洗浄する方法をいう。
　本実施形態のトリアゾリンジオン付加体の製造方法では、懸濁洗浄工程のみを実施することにより、粗トリアゾリンジオン付加体を精製することもできるが、後述する予備精製工程を実施した後に、懸濁洗浄工程を実施することにより、粗トリアゾリンジオン付加体を精製することもできる。
　（懸濁洗浄に用いる溶媒）
　懸濁洗浄に用いる溶媒は、不純物が溶解し、かつ、粗トリアゾリンジオン付加体が溶解しにくいものであれば、特に制限されるものではない。不純物の除去性と粗トリアゾリンジオン付加体の溶解性の両立の観点から、懸濁洗浄に用いる溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭化水素系アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、アセトニトリル等である。より好ましくは、アルコール類、ケトン類である。さらに好ましくは、アセチルアセトンなどのケトン類であり、アセトンを用いることが最も好ましい。また、懸濁洗浄に用いる溶媒は、１種類であってもよいし、２種類以上の溶媒を含む混合液を使用することもできる。
　（懸濁洗浄に用いる溶媒の量）
　懸濁洗浄に用いる溶媒の量は、粗トリアゾリンジオン付加体もしくは予備精製工程を行ったトリアゾリンジオン付加体１００ｍｇに対して、２．０ｍＬ～４．０ｍＬとすることが好ましい。より好ましくは２．０ｍＬ～３．０ｍＬとすることであり、特に好ましくは２．０ｍＬとすることである。
　（懸濁洗浄を行う際の温度）
　トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応は、可逆反応であるため、懸濁洗浄を行う際の温度は、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、懸濁洗浄を行う際の温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。操作効率の観点から、懸濁洗浄を行う際の温度は、２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　（懸濁洗浄を行う際の時間）
　懸濁洗浄を行う際の時間は、不純物が除去されるのに十分な時間であれば、限定されないが、より高純度のトリアゾリンジオン付加体を得るために、１時間以上であることが好ましい。高純度化と、操作効率の両立の観点より、より好ましくは、１４時間以上７２時間以下であり、さらに好ましくは１４時間以上２０時間以下である。１４時間程度であることが最も好ましい。
　（懸濁洗浄を行う回数）
　懸濁洗浄は、不純物の量によっては繰り返し行うこともできる。繰り返し行う際の溶媒としては、同じ溶媒を用いてもよいし、異なる溶媒を用いてもよい。
　［懸濁洗浄後のトリアゾリンジオン付加体の回収］
　上記懸濁洗浄により、高純度のトリアゾリンジオン付加体が得られる。懸濁洗浄後、トリアゾリンジオン付加体を含む液体から、高純度のトリアゾリンジオン付加体を得るには、一般的に使用される固液分離の方法であれば、特に制限はないが、具体的には、ろ過や遠心分離が挙げられる。大スケールで行う場合の取扱いの容易さから、ろ過を用いるのが好ましい。
　（回収時の温度）
　回収時の温度は、ディールス・アルダー反応の戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、回収時の温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。操作効率の観点から、回収時の温度は、２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　（洗浄）
　懸濁洗浄を行ったトリアゾリンジオン付加体の回収後、得られた高純度のトリアゾリンジオン付加体の洗浄を行うこともできる。洗浄の方法は、一般的に使用される方法であれば、特に限定されない。洗浄に用いる溶媒としては、高純度のトリアゾリンジオンが回収できる溶媒であれば、特に限定されない。トリアゾリンジオン付加体の溶解度及び、トリアゾリンジオン付加体の不純物の除去の観点から、洗浄に用いる溶媒として、アセトンを用いることが好ましい。
　（乾燥方法）
　固液分離により得られた高純度のトリアゾリンジオン付加体は、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等により、乾燥させることができる。
　［高純度のトリアゾリンジオン付加体］
　このようにして得られた高純度のトリアゾリンジオン付加体は、不純物量が少なく、誘導体化試薬として適したものとなる。その原料や製造方法にもよるが、薄桃色～白色をした固体である。ＨＰＬＣ測定によると、化学純度（ＨＰＬＣ純度）は、通常、９８～９９％程度となる。
　［懸濁洗浄の効果］
　上記懸濁洗浄によって、高純度のトリアゾリンジオン付加体が得られる理由についての詳細は不明であるが、本発明者らは、以下のとおり推測している。すなわち、粗トリアゾリンジオン付加体の製造時に含有している不純物は、主としてディールス・アルダー反応時に副生する不純物であるものと推測される。上記懸濁洗浄では、粗トリアゾリンジオン付加体が完全に溶解することなく、固体として存在したまま、一定時間、溶媒と混合することにより、不純物とトリアゾリンジオン付加体が溶解と析出を繰り返す。それにより、粗トリアゾリンジオン付加体の内部も洗浄され、内部に組み込まれた不純物を除去することができる。不純物の割合は、トリアゾリンジオン付加体に対して少量であるため、一定時間、トリアゾリンジオン付加体を溶媒と混合することで、溶解と析出を繰り返すうちに、高純度のトリアゾリンジオン付加体が得られるものと推測している。
　＜反応工程＞
　懸濁洗浄工程、もしくは予備精製工程の対象物となる粗トリアゾリンジオン付加体は、特に限定はされないが、通常、トリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応させることにより得られる。なお、上記トリアゾリンジオン化合物に対応するトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、超原子価ヨウ素化合物の存在下で反応させることで、上記と同様に、粗トリアゾリンジオン付加体を製造することができる。この場合、中間生成物として、トリアゾリンジオン化合物が生成する。
　［トリアゾリンジオン化合物］
　式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体の原料となるトリアゾリンジオン化合物は、下記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１は、式（１）と同義である。）
　好ましくは、上記式（６）（式（１））におけるＲ１は、置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、含窒素複素環基、およびアルキル基からなる群より選ばれる基である。
　さらに好ましくは、上記式（６）（式（１））におけるＲ１は、炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、ジメチルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基である。
　さらに、式（２）または式（４）で示されるトリアゾリンジオン付加体の原料となるトリアゾリンジオン化合物は、下記式（７）で示されるトリアゾリンジオン化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ２は、式（２）または式（４）と同義である。）
　上記式（７）（式（２）または式（４））におけるＲ２は、酸素原子または窒素原子を含んでいてもよく、ジ置換アミノ基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基（－ＣＯＯＲ（ただし、Ｒは、メチル基またはエチル基である。））、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、置換基を有するキノキサリニル基からなる群から選ばれる基であることが好ましい。ここで、上記ジ置換アミノ基は、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、およびアリール基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。
　特に好ましくは、上記式（７）（式（２）または式（４））におけるＲ２は、アルキルアミノ基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノ基、およびジアルキルアミノアルキル基からなる群より選ばれる基である。
　最も好ましくは、上記式（７）（式（２）または式（４））におけるＲ２は、４－ジメチルアミノフェニル基、４－ジエチルアミノフェニル基、および４－ジメチルアミノメチルフェニル基からなる群より選ばれる基である。
　［縮合環化合物］
　少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物としては、例えば、以下の骨格を有する化合物が挙げられる。本実施形態においては、これらの骨格を有する縮合環化合物の一部の水素が、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。また、これらの骨格を有する縮合環化合物に、炭素数１～２０の環状アルキル基、フェニル基、および複素環基から選ばれる少なくとも１種が、縮合していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　［ディールス・アルダー反応］
　通常、上記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応させることで、粗トリアゾリンジオン付加体を製造することができる。
　ディールス・アルダー反応は、上記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物を混合することにより実施することができる。具体的には、反応溶媒中、両者を撹拌混合することで反応が進行する。
　反応を妨げる物質でなければ、制限なく、添加物質を反応系中に加えることができる。例えば、トリアゾリンジオン化合物が水と副反応するのを防ぐため、乾燥剤を加えることもできる。乾燥剤としては、無機乾燥剤、具体的には硫酸マグネシウムを用いることができる。
　ディールス・アルダー反応の条件については、後述のとおりである。
　（ディールス・アルダー反応に付する際に用いる反応溶媒）
　ディールス・アルダー反応に付する際に用いる反応溶媒は、エステル類、ハロゲン含有炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、アミド類、アルキルニトリル類、ジアルキルエーテル類、および尿素類からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　上記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とのディールス・アルダー反応は、可逆反応である。このため、反応を生成系へ平衡移動させるためには、生成物である式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体を結晶化できる反応溶媒が好ましい。
　反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の非プロトン性溶媒を挙げることができ、これらは、単独で用いることもできるし、混合溶媒として用いることもできる。
　これらの中では、生成物である式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体の結晶性、収率、安定性、安全性、価格の観点から、反応溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、および酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
　ディールス・アルダー反応に付する際に用いる反応溶媒の量は、反応基質１ｇに対して、５～１０００ｍｌとすることが好ましい。
　（ディールス・アルダー反応の反応温度）
　上記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とのディールス・アルダー反応は、可逆的であるため、反応温度は、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。反応温度は、－１０～６０℃の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは０～４０℃の範囲とすることである。
　（ディールス・アルダー反応の反応時間）
　また、上記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させる反応時間は、１０分～４８時間とすることが好ましく、さらに好ましくは１～１０時間の範囲とすることである。
　（縮合環化合物の使用量）
　上記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物との反応にあたり、縮合環化合物の使用量は、トリアゾリンジオン化合物がすべて反応する量であれば、特に制限されるものではないが、トリアゾリンジオン化合物１当量に対して、１．０～１００００当量の範囲とすることが好ましい。
　ディールス・アルダー反応は、通常、原料である式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物または、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物が消失することで、停止する。ディールス・アルダー反応の停止後、トリアゾリンジオン付加体を含む反応液を、濾過、遠心分離等により固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等により乾燥させることにより、粗トリアゾリンジオン付加体を単離して用いてもよい。また、粗トリアゾリンジオン付加体を単離せず、粗トリアゾリンジオン付加体が溶解あるいは懸濁して成る液体のまま、次の工程を行うこともできる。予備精製工程を行う場合は、粗トリアゾリンジオン付加体が溶解あるいは懸濁して成る液体の状態で用いた方が、効率的であるため、好ましい。
　通常このようにして得られた粗トリアゾリンジオン付加体は、その原料や製造方法にもよるが、紫色～白色をした固体である。ＨＰＬＣ測定によると、化学純度（ＨＰＬＣ純度）は、通常、９１～９７％程度となる。
　＜予備精製工程＞
　本実施形態のトリアゾリンジオン付加体の製造方法では、懸濁洗浄工程だけを実施することにより、粗トリアゾリンジオン付加体を精製することもできるが、予備精製工程を実施した後に、上記懸濁洗浄工程を実施することにより、粗トリアゾリンジオン付加体を精製することもできる。
　予備精製工程は、例えば、次の２つの方法（予備精製工程（１）および（２））で行うことができる（図１および図２参照）。
　（１）反応工程で得られる粗トリアゾリンジオン付加体が溶解あるいは懸濁して成る液体を、第一の炭化水素系溶媒で溶媒置換し、トリアゾリンジオン付加体を十分に析出させる（溶媒置換工程）。その後、ろ過を行い、得られたろ物を、第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄する（洗浄工程）。この操作により、低極性の不純物の除去を行うことができる。その後、ろ物をハロゲン系溶媒に溶解させ、ろ過により、溶け残る無機乾燥剤等の無機化合物を除去し、懸濁洗浄工程の対象物となる、予備精製工程を行った粗トリアゾリンジオン付加体がハロゲン系溶媒に溶解している溶液を得る（溶解工程）。ここで、溶液からハロゲン系溶媒を除去し、懸濁洗浄工程の対象物となる、予備精製工程を行った粗トリアゾリンジオン付加体を固体として得ることもできる。
　（２）反応工程で得られる粗トリアゾリンジオン付加体が溶解あるいは懸濁して成る液体に、ハロゲン系溶媒を加え、粗トリアゾリンジオン付加体を溶解させることで、溶け残る無機乾燥剤等の無機化合物をろ過により除去する（溶解工程）。続いて、得られたろ液を、第一の炭化水素系溶媒で溶媒置換し、トリアゾリンジオン付加体を析出させる（溶媒置換工程）。その後、ろ過を行い、得られたろ物を第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄することで、低極性の不純物を除去し、懸濁洗浄工程の対象物となる予備精製工程を行った粗トリアゾリンジオン付加体を固体として得る（洗浄工程）。
　予備精製工程として、これらの操作を行うことにより、粗トリアゾリンジオン付加体の製造時に行うディールス・アルダー反応の戻りの反応により生じる、低極性の不純物や製造時に用いる無機化合物の除去が可能となる。
　具体的には、低極性の不純物は炭化水素系溶媒に溶解するが、トリアゾリンジオン付加体は炭化水素系溶媒には溶解しないため、溶媒置換工程および洗浄工程で低極性の不純物を除去できる。また、製造時に用いる無機化合物はハロゲン系溶媒には溶解しないが、トリアゾリンジオン付加体はハロゲン系溶媒に溶解するため、溶解工程で、無機化合物の除去が可能となる。
　つまり、懸濁洗浄工程の前工程として、予備精製工程を行うことで、懸濁洗浄工程の原料としてより不純物の少ない粗トリアゾリンジオン付加体を使用することができ、トリアゾリンジオン付加体の高純度化が可能となる。
　＜予備精製工程（１）＞
　予備精製工程（１）は溶媒置換工程、洗浄工程、および溶解工程の順で実施する。それぞれの工程の詳細、および条件は後述のとおりである。
　＜溶媒置換工程＞
　溶媒置換工程は、粗トリアゾリンジオン付加体を製造した後、粗トリアゾリンジオン付加体が溶解あるいは懸濁して成る液体から、粗トリアゾリンジオン付加体を単離せず、引き続き行う。
　溶媒置換工程では、粗トリアゾリンジオン付加体がディールス・アルダー反応に付する際の反応溶媒に溶解あるいは懸濁している状態から、第一の炭化水素系溶媒に溶媒置換することで、トリアゾリンジオン付加体が析出し、第一の炭化水素系溶媒に懸濁している状態にする。
　トリアゾリンジオン付加体は、第一の炭化水素系溶媒に対する溶解度が低いため、溶媒置換を行うことで、トリアゾリンジオン付加体の結晶を十分に析出させることができる。一方、低極性不純物は、第一の炭化水素系溶媒に溶解している。
　トリアゾリンジオン付加体の結晶が十分に析出する方法であれば、溶媒置換を行う方法は特に問わないが、工程の簡便さの点から、トリアゾリンジオン付加体が反応溶媒に一部もしくは全量溶解した状態で、第一の炭化水素系溶媒（通常は対象物質の貧溶媒）を加え、減圧下で除媒することでトリアゾリンジオン付加体を析出させる方法が好ましい。トリアゾリンジオン付加体が十分に析出していれば、溶媒置換前の反応溶媒が残存していてもよい。溶媒置換の条件については、後述の通りである。
　（第一の炭化水素系溶媒）
　上記第一の炭化水素系溶媒としては、特にトリアゾリンジオン付加体が十分に析出する溶媒であれば限定されないが、好ましくは炭素数５～１５の炭化水素系溶媒である。第一の炭化水素系溶媒は、上記溶媒置換を行う方法を加味すると、粗トリアゾリンジオン付加体の合成に用いる反応溶媒より高沸点であることが望ましく、より好ましくは炭素数７～９の炭化水素系溶媒である。第一の炭化水素系溶媒としては、具体的には、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、ｎ－ノナン等が挙げられる。操作効率の観点から、第一の炭化水素系溶媒として、ｎ－ヘプタンを用いることが最も好ましい。
　（溶媒置換を行う際の温度）
　溶媒置換を行う際の温度は、トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応が可逆反応であるため、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、溶媒置換を行う際の温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　（溶媒置換を行う際の第一の炭化水素系溶媒の添加量）
　上記第一の炭化水素系溶媒の添加量は、トリアゾリンジオン付加体が十分に析出する量であれば特に問題ないが、粗トリアゾリンジオン付加体１．０ｇに対して、第一の炭化水素系溶媒を５０～２００ｍＬ用いることが好ましい。
　＜洗浄工程＞
　析出したトリアゾリンジオン付加体と第一の炭化水素系溶媒を含む液体のろ過を行い、トリアゾリンジオン付加体を含むろ物を得る。このとき、低極性不純物は、炭化水素系溶媒に溶解しているため、分離が可能となる。
　ろ過を行う温度は、トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応が可逆反応であるため、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、ろ過を行う温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　ろ過を行った後、得られたトリアゾリンジオン付加体を含むろ物を、第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄する。この操作により、低極性の不純物の除去を行うことができる。ここで、第二の炭化水素系溶媒として用いることが可能な溶媒は、第一の炭化水素系溶媒と同様である。
　＜溶解工程＞
　その後、トリアゾリンジオン付加体を含むろ物をハロゲン系溶媒に溶解させる。
　ハロゲン系溶媒は、生成物であるトリアゾリンジオン付加体を溶解させるものであれば特に制限されるものではない。除去のしやすさという観点から、ハロゲン系溶媒として、ジクロロメタンを用いることが好ましい。
　トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応は可逆反応であるため、溶解を行う際の温度は、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、溶解を行う際の温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　ハロゲン系溶媒の使用量は、トリアゾリンジオン付加体を完全に溶解できる量であれば問題ないが、トリアゾリンジオン付加体を含むろ物１．０ｇに対して、ハロゲン系溶媒を５０～２００ｍＬ用いることが好ましい。
　トリアゾリンジオン付加体をハロゲン系溶媒に溶解させた後、ろ過により溶け残る無機乾燥剤等の無機化合物を除去する。ろ過を行う方法としては、一般的に使用されるものであれば、特に限定されない。
　ろ過を行う温度は、トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応が可逆反応であるため、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、ろ過を行う温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　トリアゾリンジオン付加体がハロゲン系溶媒に溶解している溶液より、トリアゾリンジオン付加体を固体として得るために、溶媒を除去する必要がある。溶媒を除去する方法としては、溶媒留去、減圧留去等の一般的に用いられる方法であれば特に限定されない。
　予備精製工程（１）を行った粗トリアゾリンジオン付加体は、懸濁洗浄工程を実施する前に乾燥させてもよく、乾燥方法は、特に制限されない。具体的には、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等により、予備精製工程（１）を行った粗トリアゾリンジオン付加体を乾燥させることができる。
　このようにして、懸濁洗浄工程の対象物となる、予備精製工程（１）を行った粗トリアゾリンジオン付加体を得る。
　＜予備精製工程（２）＞
　予備精製工程（２）は基本的には予備精製工程（１）と同じであるが、溶解工程、溶媒置換工程、および洗浄工程の順で実施する。それぞれの工程の詳細および条件は後述のとおりである。
　＜溶解工程＞
　溶解工程は、粗トリアゾリンジオン付加体を製造した後、粗トリアゾリンジオン付加体が溶解あるいは懸濁して成る液体から、粗トリアゾリンジオン付加体を単離せず引き続き行う。溶解工程では、ディールス・アルダー反応に付する際の溶媒に溶け残ったトリアゾリンジオン付加体を、全てハロゲン系溶媒に溶解させる。
　ハロゲン系溶媒は、生成物であるトリアゾリンジオン付加体が溶解するものであれば特に制限されるものではない。除去のしやすさという観点から、ハロゲン系溶媒として、ジクロロメタンを用いることが好ましい。
　トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応が可逆反応であるため、溶解を行う際の温度は、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、溶解を行う際の温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。操作効率の観点から、溶解を行う際の温度は、２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　ハロゲン系溶媒の使用量は、トリアゾリンジオン付加体を完全に溶解できる量であれば問題ないが、粗トリアゾリンジオン付加体１．０ｇに対して、ハロゲン系溶媒を５０～２００ｍＬ用いることが好ましい。
　トリアゾリンジオン付加体をハロゲン系溶媒に溶解させた後、ろ過により溶け残る無機乾燥剤等の無機化合物を除去する。
　ろ過を行う温度は、トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応が可逆反応であるため、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、ろ過を行う温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。操作効率の観点から、ろ過を行う温度は、２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　＜溶媒置換工程＞
　上記溶解工程で得られるろ液に含まれるトリアゾリンジオン付加体は、ディールス・アルダー反応に付する際の反応溶媒およびハロゲン系溶媒に溶解している。
　溶媒置換工程により、トリアゾリンジオン付加体がディールス・アルダー反応に付する際の反応溶媒およびハロゲン系溶媒に溶解している状態から、トリアゾリンジオン付加体が第一の炭化水素系溶媒に懸濁している状態にする。
　トリアゾリンジオン付加体は、第一の炭化水素系溶媒に対する溶解度が低いため、上記溶媒置換を行うことで、トリアゾリンジオン付加体の結晶を十分に析出させることができる。トリアゾリンジオン付加体の結晶が十分に析出する方法であれば、溶媒置換を行う方法は特に問わないが、工程の簡便さの点から、トリアゾリンジオン付加体がディールス・アルダー反応に付する際の反応溶媒およびハロゲン系溶媒に全量溶解した状態で、第一の炭化水素系溶媒（通常は対象物質の貧溶媒）を加え、減圧下で除媒することでトリアゾリンジオン付加体を析出させる方法が好ましい。トリアゾリンジオン付加体が十分に析出していれば、溶媒置換前のディールス・アルダー反応に付する際の反応溶媒およびハロゲン系溶媒が残存していてもよい。溶媒置換の条件については、後述の通りである。
　（第一の炭化水素系溶媒）
　第一の炭化水素系溶媒としては、特にトリアゾリンジオン付加体が十分に析出する溶媒であれば限定されないが、好ましくは炭素数５～１５の炭化水素系溶媒である。第一の炭化水素系溶媒は、上記溶媒置換を行う方法を加味すると、粗トリアゾリンジオン付加体の合成に用いる反応溶媒およびハロゲン系溶媒より高沸点であることが望ましく、より好ましくは炭素数７～９の炭化水素系溶媒である。第一の炭化水素系溶媒としては、具体的には、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、ｎ－ノナン等が挙げられる。操作効率の観点から、第一の炭化水素系溶媒として、ｎ－ヘプタンを用いることが最も好ましい。
　（溶媒置換を行う際の温度）
　溶媒置換を行う際の温度は、トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応が可逆反応であるため、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、溶媒置換を行う際の温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。操作効率の観点から、２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　（溶媒置換を行う際の第一の炭化水素系溶媒の量）
　上記第一の炭化水素系溶媒の添加量は、トリアゾリンジオン付加体が十分に析出する量であれば特に問題ないが、粗トリアゾリンジオン付加体１．０ｇに対して、第一の炭化水素系溶媒を５０～２００ｍＬ用いることが好ましい。
　＜洗浄工程＞
　析出したトリアゾリンジオン付加体と第一の炭化水素系溶媒を含む液体のろ過を行い、トリアゾリンジオン付加体を得る。
　ろ過を行う温度は、トリアゾリンジオン付加体を得るディールス・アルダー反応が可逆反応であるため、戻りの反応を促進しない温度である必要がある。トリアゾリンジオン付加体の安定性の観点から、ろ過を行う温度は、０～４０℃の範囲とすることが好ましい。より好ましくは、０～２５℃の範囲とすることであり、さらに好ましくは１０～２５℃の範囲とすることである。操作効率の観点から、２０～２５℃の範囲とすることが最も好ましい。
　ろ過を行った後、得られたトリアゾリンジオン付加体を含むろ物を、第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄する。この操作により、低極性の不純物の除去を行うことができる。ここで、第二の炭化水素系溶媒として用いることが可能な溶媒は、第一の炭化水素系溶媒と同様である。
　このようにして、懸濁洗浄工程の対象物となる予備精製工程（２）を行った粗トリアゾリンジオン付加体を得る。予備精製工程（２）を行ったトリアゾリンジオン付加体は、懸濁洗浄工程を実施する前に乾燥させてもよく、乾燥方法は、特に制限されない。具体的には、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等により、予備精製工程（２）を行った粗トリアゾリンジオン付加体を乾燥させることができる。
　次に、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　＜化学（ＨＰＬＣ）純度の測定＞
　本実施例におけるトリアゾリンジオン付加体の純度測定は、ＨＰＬＣを用いて、以下の条件で行った。化学（ＨＰＬＣ）純度は、ＨＰＬＣ測定におけるトリアゾリンジオン付加体の面積％として算出した。
　（測定条件）
　装置：高速液体クロマトグラフ（ウォーターズ社製２６９５）
　検出器：紫外可視分光検出器（ウォーターズ社製２４８９）
　検出波長：２１０ｎｍ
　カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）（ＧＬサイエンス社製）
　移動相Ａ：アセトニトリル
　移動相Ｂ：蒸留水
　移動相の送液：移動相Ａ、移動相Ｂを下記のように変えて濃度勾配を制御した。
　カラム温度：４０℃付近の一定温度
　注入量：１０μＬ
　サンプル濃度：０.１ｍｇ／ｍＬ
　溶離液：
　移動相Ａ／移動相Ｂ＝５０／５０（０～１０ｍｉｎ）
　移動相Ａ／移動相Ｂ＝５０／５０→９５／５（１０～２０ｍｉｎ）
　移動相Ａ／移動相Ｂ＝９５／５（２０～５０ｍｉｎ）
　移動相Ａ／移動相Ｂ＝９５／５→５０／５０（５０～５５ｍｉｎ）
　移動相Ａ／移動相Ｂ＝５０／５０（５５～６０ｍｉｎ）（グラジェント条件）
　移動相Ａ：アセトニトリル
　移動相Ｂ：蒸留水
　＜予備精製工程後の収率の算出＞
　本実施例におけるトリアゾリンジオン付加体の収率は、原料の物質量に対する、予備精製工程後のトリアゾリンジオン付加体の物質量の比から算出した。
　＜懸濁洗浄工程後の回収率の算出＞
　本実施例におけるトリアゾリンジオン付加体の回収率は、懸濁洗浄工程前のトリアゾリンジオン付加体の質量に対する、懸濁洗浄工程後のトリアゾリンジオン付加体の質量の比から算出した。
　＜実施例１＞
　（５，１０－ジヒドロ－２－（４－ジメチルアミノフェニル）－５－フェニル－５，１０［１’，２’］－ベンゼノ－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ｂ］フタラジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＤＡＰ－ＰＡ）の反応工程および予備精製工程（１））
　フラスコにて、４－（４’－ジメチルアミノフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン７．５５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、ヨードシルベンゼン７．５５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、９－フェニルアントラセン８．７２ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム７．５５ｇ、酢酸エチル３７７ｍｌを加え、室温で２４時間撹拌し、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）の懸濁液を得た。
　得られた懸濁液にヘプタン３８０ｍｌを加え、酢酸エチルを減圧下で除媒した（溶媒置換工程）。続いて、懸濁液をろ過し、ヘキサン３８０ｍｌで洗浄した（洗浄工程）。続いて、ろ紙上のトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）をジクロロメタン３８０ｍｌに溶解させ、ろ過した（溶解工程）。続いて、ろ液からジクロロメタンを除媒し、乾燥させることで、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。得られたトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）は、５，１０－ジヒドロ－２－（４－ジメチルアミノフェニル）－５－フェニル－５，１０［１’，２’］－ベンゼノ－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ｂ］フタラジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＤＡＰ－ＰＡ）であり、収量は１１．５ｇ、収率は７０．９％、化学純度（ＨＰＬＣ）は９６．６％であった。
　（ＤＡＰ－ＰＡの懸濁洗浄工程（アセトンを使用））
　フラスコにて、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）１１．５ｇに、アセトン２３０ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、アセトン３５ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９９．４％、回収率は６９．５％であった。結果を表１に示す。
　［反応式］
　実施例１の反応工程にて実施した反応式を、以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　［物性評価］
　得られたＤＡＰ－ＰＡについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
　ＭＰ：＞２００℃
　ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７４，１７１４ｃｍ－１
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
　δ　７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）
　＜実施例２＞
　（５，１０－ジヒドロ－２－（４－ジメチルアミノフェニル）－５－メチル－５，１０［１’，２’］－ベンゼノ－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ｂ］フタラジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＤＡＰ－ＭＡ）の反応工程および予備精製工程（１））
　フラスコにて、４－（４’－ジメチルアミノフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン７．５５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、ヨードシルベンゼン７．５５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、９－メチルアントラセン６．５９ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム７．５５ｇ、酢酸エチル３７７ｍｌを加え、室温で２４時間撹拌し、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＭＡ）の懸濁液を得た。
　得られた懸濁液にヘプタン３８０ｍｌを加え、酢酸エチルを減圧下で除媒した（溶媒置換工程）。続いて、懸濁液をろ過し、ヘキサン３８０ｍｌで洗浄した（洗浄工程）。続いて、ろ紙上のトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＭＡ）をジクロロメタン３８０ｍｌに溶解させ、ろ過した（溶解工程）。続いて、ろ液からジクロロメタンを除媒し、乾燥させることで、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＭＡ）を得た。得られたトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＭＡ）は、５，１０－ジヒドロ－２－（４‐ジメチルアミノフェニル）－５－メチル－５，１０［１’，２’］－ベンゼノ－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ｂ］フタラジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＤＡＰ－ＭＡ）であり、収量は７．２４ｇ、収率は５１．４％、化学純度（ＨＰＬＣ）は９６．７％であった。
　（ＤＡＰ－ＭＡの懸濁洗浄工程（アセトンを使用））
　フラスコにて、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＭＡ）７．２４ｇに、アセトン１４５ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、アセトン２２ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＭＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９８．９％、回収率は６５．３％であった。結果を表１に示す。
　［反応式］
　実施例２の反応工程にて実施した反応式を、以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　［物性評価］
　得られたＤＡＰ－ＭＡについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
　ＭＰ：＞２１８℃
　ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５，１７０８ｃｍ－１
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
　δ　７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）
　＜実施例３＞
　（５，１０－ジヒドロ－２－（４‐ジメチルアミノフェニル）－５，１０［１’，２’］－ベンゼノ－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ｂ］フタラジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＤＡＰ－Ａ）の反応工程および予備精製工程（１））
　フラスコにて、４－（４’－ジメチルアミノフェニル）－１，２，４－トリアゾリジン－３，５－ジオン７．５５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、ヨードシルベンゼン７．５５ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、アントラセン６．１１ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム７．５５ｇ、酢酸エチル３７７ｍｌを加え、室温で２４時間撹拌し、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－Ａ）の懸濁液を得た。
　得られた懸濁液にヘプタン３８０ｍｌを加え、酢酸エチルを減圧下で除媒した（溶媒置換工程）。続いて、懸濁液をろ過し、ヘキサン３８０ｍｌで洗浄した（洗浄工程）。続いて、ろ紙上のトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－Ａ）をジクロロメタン３８０ｍｌに溶解させ、ろ過した（溶解工程）。続いて、ろ液からジクロロメタンを除媒し乾燥させることで、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－Ａ）を得た。得られたトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－Ａ）は、５，１０－ジヒドロ－２－（４－ジメチルアミノフェニル）－５，１０［１’，２’］－ベンゼノ－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，２－ｂ］フタラジン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＤＡＰ－Ａ）であり、収量は５．７１ｇ、収率は４２．０％、化学純度（ＨＰＬＣ）は９５．９％であった。
　（ＤＡＰ－Ａの懸濁洗浄工程（アセトンを使用））
　フラスコにて、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－Ａ）５．７１ｇに、アセトン１１４ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、アセトン１７ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－Ａ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９９．０％、回収率は６５．０％であった。得られた結果を、表１に示す。
　［反応式］
　実施例３の反応工程にて実施した反応式を、以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　［物性評価］
　得られたＤＡＰ－Ａについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
　ＭＰ：２１７～２１８℃
　ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０，１７１７ｃｍ－１
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
　δ　７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
 　＜実施例４＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（１）、および懸濁洗浄工程（メチルエチルケトンを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、予備精製工程（１）を実施した後、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）０．１ｇにメチルエチルケトン２.０ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、メチルエチルケトン１０ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９９．１％、回収率は５２．０％であった。得られた結果を、表２に示す。
　＜実施例５＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（１）、および懸濁洗浄工程（アセチルアセトンを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、予備精製工程（１）を実施した後、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）０．１ｇにアセチルアセトン２.０ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、アセチルアセトン１０ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９９．０％、回収率は５３．０％であった。得られた結果を、表２に示す。
　＜実施例６＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（１）、および懸濁洗浄工程（エタノールを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、予備精製工程（１）を実施した後、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）０．１ｇにエタノール２.０ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、エタノール１０ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９８．３％、回収率は７７．７％であった。得られた結果を、表２に示す。
　＜実施例７＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（１）、および懸濁洗浄工程（アセトニトリルを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、予備精製工程（１）を実施した後、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）０．１ｇにアセトニトリル２.０ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、アセトニトリル１０ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９８．２％、回収率は６２．０％であった。得られた結果を、表２に示す。
　＜実施例８＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（１）、および懸濁洗浄工程（酢酸エチルを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、予備精製工程（１）を実施した後、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）０．１ｇに酢酸エチル２.０ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９８．７％、回収率は５０．０％であった。得られた結果を、表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
 　＜実施例９＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（１）、および懸濁洗浄工程（酢酸メチルを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、予備精製工程（１）を実施した後、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）０．１ｇに酢酸メチル２.０ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、酢酸メチル１０ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９８．９％、回収率は５１．０％であった。得られた結果を、表３に示す。
　＜実施例１０＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程および懸濁洗浄工程（アセトンを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、得られた懸濁液をエバポレーターにて酢酸エチルを除媒した後、得られた粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）にアセトン１１４ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、アセトン１７ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９３．１％、回収率は７５．０％であった。得られた結果を、表３に示す。
　＜実施例１１＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程および懸濁洗浄工程（エタノールを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、得られた懸濁液をエバポレーターにて酢酸エチルを除媒した後、得られた粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）にエタノール１１４ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、エタノール１７ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９０．７％、回収率は８５．０％であった。得られた結果を、表３に示す。
　＜実施例１２＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（２）、および懸濁洗浄工程（アセトンを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、得られた懸濁液にジクロロメタン３８０ｍｌを加えて、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を全量溶解させた後、溶液をろ過した（溶解工程）。続いて、ろ液にヘプタンを３８０ｍｌ加え、ジクロロメタンと酢酸エチルを減圧下で除媒した（溶媒置換工程）。続いて、懸濁液をろ過し、ヘキサン３８０ｍｌで洗浄した（洗浄工程）。続いて、ろ物を乾燥させることで、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。収率は７０．９％、化学純度（ＨＰＬＣ）は９６．６％であった。次いで、得られたトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）に、アセトン１１４ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、アセトン１７ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９９．４％、回収率は６８．５％であった。得られた結果を、表３に示す。
　＜実施例１３＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（２）、および懸濁洗浄工程（エタノールを使用））
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、得られた懸濁液にジクロロメタン３８０ｍｌを加えて、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を全量溶解させた後、溶液をろ過した（溶解工程）。続いて、ろ液にヘプタンを３８０ｍｌ加え、ジクロロメタンと酢酸エチルを減圧下で除媒した（溶媒置換工程）。続いて、懸濁液をろ過し、ヘキサン３８０ｍｌで洗浄した（洗浄工程）。続いて、ろ物を乾燥させることで、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。収率は７０．９％、化学純度（ＨＰＬＣ）は９６．６％であった。次いで、得られたトリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）にエタノール１１４ｍｌを加え、室温で１４時間程度撹拌し、懸濁液を得た。
　得られた懸濁液をろ過し、エタノール１７ｍｌで洗浄することで不純物を除去した。ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９８．３％、回収率は７７．５％であった。得られた結果を、表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
 　＜比較例１＞
　（ＤＡＰ－ＰＡの反応工程、予備精製工程（１）、および再結晶工程）
　実施例１と同様にして、粗トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を合成し、予備精製工程（１）を実施した後、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）０．１ｇに、２５℃でテトラヒドロフラン１３.０ｍｌ、エタノール３９．０ｍｌを加え、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を完全に溶解させた後、０℃で１４時間程度静置し、再結晶させた。
　析出した固体をろ過により回収し、テトラヒドロフラン／エタノール（１／３）混合溶媒５．０ｍｌで洗浄した。次いで、ろ取した固体を減圧乾燥させることにより、トリアゾリンジオン付加体（ＤＡＰ－ＰＡ）を得た。化学純度（ＨＰＬＣ）は９７．１％、回収率は３０．０％であった。得られた結果を、表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
 

Claims (11)

  1. 　下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体の粗生成物を懸濁洗浄により精製する懸濁洗浄工程を含む、トリアゾリンジオン付加体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、架橋構造を有し、少なくとも１つの芳香環を含む縮合環である。）
  2. 　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（２）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、請求項１に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ２は、有機基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数５～２０のヘテロアリール基、および炭素数２～２０のアシル基からなる群より選ばれる置換基であり、ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０～４の整数であり、ｎは、０～２の整数である。ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、およびジメチルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。）
  3. 　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（３）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、請求項２に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｌ、ｍ、およびｎは、前記式（２）と同義である。）
  4. 　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（４）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、請求項１に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ２は、有機基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、ハロゲン基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～２０のアラルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数５～２０のヘテロアリール基、炭素数２～２０のアシル基、からなる群より選ばれる置換基であり、ｐは、０～４の整数であり、ｑは、０～２の整数であり、ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０または１である。ここで、前記アリール基および前記ヘテロアリール基は、炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、およびジメチルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。）
  5. 　前記トリアゾリンジオン付加体が、下記式（５）で示されるトリアゾリンジオン付加体である、請求項４に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、前記式（４）と同義である。）
  6. 　前記懸濁洗浄に用いる溶媒が、炭化水素系アルコール類、ケトン類、エステル類、およびアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１～５のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
  7. 　下記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応させて、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を得る反応工程と、
    　前記反応工程で得られたトリアゾリンジオン付加体の粗生成物を予備精製する予備精製工程と、をさらに含み、
    　前記予備精製工程は、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物が溶解あるいは懸濁して成る液体を、第一の炭化水素系溶媒で溶媒置換する溶媒置換工程と、前記溶媒置換工程で溶媒置換された液体をろ過し、得られたろ物を前記第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄する洗浄工程と、前記洗浄工程で洗浄されたろ物をハロゲン系溶媒に溶解させ、ろ過する溶解工程と、を含み、
    　前記予備精製工程で予備精製された、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を前記懸濁洗浄により精製する、請求項１～６のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１は、前記式（１）と同義である。）
  8. 　下記式（６）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応させて、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を得る反応工程と、
    　前記反応工程で得られたトリアゾリンジオン付加体の粗生成物を予備精製する予備精製工程と、をさらに含み、
    　前記予備精製工程は、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物が溶解あるいは懸濁して成る液体に、ハロゲン系溶媒を加え、トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を溶解させ、ろ過する溶解工程と、前記溶解工程で得られたろ液を第一の炭化水素系溶媒で溶媒置換する溶媒置換工程と、前記溶媒置換工程で溶媒置換された液体をろ過し、得られたろ物を前記第一の炭化水素系溶媒と同じまたは異なる第二の炭化水素系溶媒で洗浄する洗浄工程と、を含み、
    　前記予備精製工程で予備精製された、前記トリアゾリンジオン付加体の粗生成物を前記懸濁洗浄により精製する、請求項１～６のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１は、前記式（１）と同義である。）
  9. 　前記第一の炭化水素系溶媒がｎ－ヘプタンである、請求項７または８に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
  10. 　前記第二の炭化水素系溶媒がｎ－ヘキサンである、請求項７～９のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
  11. 　前記ハロゲン系溶媒がジクロロメタンである、請求項７～１０のいずれか一項に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。

     
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