CN110396080B - 一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法 - Google Patents

一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括引入合适的保护基团对中间体的酚羟基进行保护，以使在脱保护的过程中保证3‑吡啶磺酰基的稳定性。本发明提供的制备方法具有简便、成本低、收率高等优点，易于操作和控制，适合工业化生产。

Description

一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，更具体地涉及一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞片是日本武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎和幽门螺旋菌感染等胃酸相关性疾病(ARDs)，与兰索拉唑体内研究相比，富马酸沃诺拉赞具有更强更持久的抑制胃酸分泌作用。
代谢杂质对研究药物在人体中的作用机制异常重要，人体血浆中药物主要代谢物定量分析的生物分析方法对于药理学研究、代谢物的安全性评估及药物-药物相互作用的阐明具有重要意义。LC/MS/MS分析由于其高度选择性，已经成为量化药物代谢物的标准做法。由于稳定的同位素内标物对于LC/MS/MS分析是更加可取的，所以制备每种代谢物和氘代物作为内标物使用具有重要意义。现有技术尚未见报道式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法，现有技术也未有公开相应中间体。故提供一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物制备方法具有重要意义。
发明内容
发明概述
本发明第一方面，提供一种富马酸沃诺拉赞代谢物式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法；制备路线如下式所示：
Figure BDA0001638703850000011
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。
该制备方法引入合适的保护基团对M4-08的酚羟基进行保护，以使在脱保护的过程中保证3-吡啶磺酰基的稳定性，本发明提供的制备方法具有简便、成本低、收率高等优点，并且易于操作和控制，工艺稳定，适合工业化生产。
本发明第二方面，提供一种富马酸沃诺拉赞代谢氘代物式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法；制备路线如下式所示：
Figure BDA0001638703850000021
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。
本发明的富马酸沃诺拉赞代谢氘代物式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法具有成本低，收率高，工艺简单，后处理简单，减少工业化操作的难度及危险性，适合工业化生产等优点。
本发明第三方面，提供上述代谢物和代谢氘代物的中间体式M4-05a，式M4-05，式M4-07a，式M4-07，式M4-08和式M4-06a所示化合物；这些中间体的结构如下所示：
Figure BDA0001638703850000022
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。
本发明提供的中间体化合物纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞代谢物或其氘代物。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“TBS”表示叔丁基二甲基硅烷；术语“TMS”表示三甲基硅烷；术语“TBDPS”表示叔丁基二苯基硅烷；术语“TIPS”表示三异丙基硅烷；术语“Bn”表示苯基；术语“Cbz”表示甲酰苄酯；术语“PMB”表示4-甲氧基苄基；术语“NaH”表示氢化钠；术语“STAB”表示三乙酰氧基硼氢化钠；术语“LDA”表示二异丙基氨基锂；术语“NaBH4”表示硼氢化钠；术语“NBS”表示N-溴代丁二酰亚胺；术语“DIPEA”表示二异丙基乙基胺；术语“DMAP”表示二甲基氨基吡啶；术语“DBU”表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
发明详述
第一方面，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞代谢物式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法；制备路线如下：
Figure BDA0001638703850000031
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。
在一些实施方式中，式M4-07所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-IMP-M4所示化合物。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。。
在一些实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱。
在一些实施方式中，所述碱为DBU，DIPEA或三乙胺。
在一些实施方式中，M4-07所示化合物在-10℃-10℃下进行，或者在-5℃-5℃下进行。
在一些实施方式中，反应时间为1小时-3小时，或者2小时。
在一些实施方式中，M4-07a所示化合物在有机溶剂和脱保护试剂下反应得到M4-07所示化合物。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。。
在一些实施方式中，所述脱保护试剂为四丁基氟化铵(TBAF)。
在一些实施方式中，反应温度为20℃-30℃。
在一些实施方式中，反应时间为1小时-4小时，或者2小时-3小时。
在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物在有机溶剂中还原胺化反应得到式M4-07a所示化合物。
在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物与甲胺溶液反应。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。。
在一些实施方式中，所述还原剂选自氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丙基氨基锂或硼氢化钠中至少一种。
在一些实施方式中，反应温度为20℃-30℃。
在一些实施方式中，反应时间为1小时-3小时，或者2小时，或者1小时。
第二方面，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞代谢氘代物式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法，制备路线如下所示：
Figure BDA0001638703850000041
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。
在一些实施方式中，式M4-05所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-d4-M4所示化合物。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯或1，4-二氧六环，优选二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱。
在一些实施方式中，所述碱为三乙胺。
在一些实施方式中，反应温度为0℃-30℃，或者10℃-20℃。
在一些实施方式中，反应时间为1小时-4小时,或者2小时-3小时。
在一些实施方式中，式M4-05a所示化合物在浓盐酸作用下脱保护基得到式M4-05所示化合物。
在一些实施方式中，脱保护基的反应温度为0℃-30℃。
在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物在有机溶剂中还原胺化反应得到式M4-05a所示化合物。
在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物与氘代甲胺盐酸盐反应得到式M4-05a所示化合物。
在一些实施方式中，还原剂为硼氘化钠。
在一些实施方式中，反应温度为10℃-40℃，或者20℃-30℃。
在一些实施方式中，式M4-06a所示化合物的制备路线如下所示：
Figure BDA0001638703850000051
其中R选自叔丁基二甲基硅烷、三甲基硅烷、叔丁基二苯基硅烷、三异丙基硅烷、苯基、甲酰苄酯或4-甲氧基苄基中的一种。
在一些实施方式中，式M4-08a所示化合物在有机溶剂中，在碱的存在下与3-吡啶磺酰氯反应得到式M4-06a所示化合物。
在一些实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱。
在一些实施方式中，所述碱为DBU，DMAP，DIPEA或三乙胺，优选DIPEA。
在一些实施方式中，式M4-08所示化合物在有机溶剂中，在碱的存在下与卤代物R-X反应得到式M4-08a所示化合物，其中X为F,Cl,Br或I。
在一些实施方式中，所述碱为DBU，DMAP，DIPEA或三乙胺，优选DBU。
在一些实施方式中，式M4-04所示化合物在氢气作用下，催化还原得到式M4-08所示化合物。
在一些实施方式中，催化还原反应的催化剂选自雷尼镍或钯碳中的至少一种。
在一些实施方式中，式M4-04所示化合物的制备路线如下所示：
Figure BDA0001638703850000052
在一些实施方式中，式M4-03所示化合物在Pd/C和氢气作用下，反应得到式M4-04所示化合物。
在一些实施方式中，式M4-02所示化合物与氯代试剂反应得到式M4-03所示化合物。
在一些实施方式中，氯代试剂为盐酸、TMSCl、草酰氯、二氯亚砜或磺酰氯，优选草酰氯。
在一些实施方式中，式M4-01所示化合物与丙二腈反应得到式M4-02所示化合物。
在一些实施方式中，式M4-00所示化合物与溴化试剂反应得到式M4-01所示化合物。
在一些实施方式中，所述溴化试剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或二溴海因，优选溴素。
在本发明中，一种富马酸沃诺拉赞代谢物及其氘代物制备方法可以是如下反应通式所示：
Figure BDA0001638703850000061
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苯基、甲酰苄酯基和4-甲氧基苄基中的一种。
本领域技术人员，在本发明的构思下，可以根据公开的内容，视情况需要可以适当地调整反应条件，如选择其他适当的反应溶剂，调整反应的温度，适当延长反应时间以获得更好的反应效果等。
本发明所提供的技术方案和现有技术相比，具有以下优势：
1、在脱保护基R的过程中，3-吡啶磺酰基的稳定性好，本发明提供的制备方法具有简便、成本低、收率高等优点，并且易于操作和控制，工艺稳定，适合工业化生产。
2、本发明的富马酸沃诺拉赞代谢氘代物式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法具有成本低，收率高，工艺简单，后处理简单，减少工业化操作的难度及危险性，适合工业化生产等优点。
3、本发明提供的中间体化合物纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞代谢物或其氘代物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，本发明示例地提供一部分制备实施例，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
mL指毫升，g指克，h指小时，min指分钟，℃指摄氏度，N指摩尔/升，1H NMR指核磁氢谱，MS指质谱，HPLC指高效液相色谱，CDCl3指氘代氯仿，DMSO-d6指氘代二甲基亚砜。
实施例1 中间体M4-01的制备
将M4-00(100.00g)和二氧六环(900ml)加入至2L反应瓶中，降温至0℃，滴加溴素(35ml)和DCM(500ml)的混合液，升温至15℃反应，5h取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。反应液浓缩干，加入1,2-二氯乙烷85℃回流1h，冷却至0℃，抽滤，滤饼真空干燥得固体102g，收率67.5％，HPLC纯度为95.21％。
实施例2 中间休M4-02的制备
将M4-01(50.00g)、丙二腈(15.53g)和EA(500ml)加入至1L反应瓶中，降温至0℃，滴加DIPEA(33.30g)，保温反应，23h取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。反应液水洗(50ml)，有机相减压浓缩得黑色油状物60.00g(含有部分溶剂)直接用于下一步反应。
实施例3 中间休M4-03的制备
将M4-02(60.00g)和THF(360ml)加入至1L反应瓶中，加入草酰氯(42.00g)，升温至50℃反应，4h取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。减压浓缩得黑色油状物，向其中加入EA(200ml)，5％的NaHCO3溶液(150ml)和食盐水(150ml)洗涤，有机相减压浓缩得黑色油状物。硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA：DCM＝1:20)，目标产物继续用EA打浆纯化，得灰黄色固体6.12g，二步总收率为14.1％，HPLC纯度97.49％。
实施例4 中间休M4-04的制备
将M4-03(5.00g)、Pd/C(1.00g)、DIPEA(3.55g)和EtOH(50ml)加入至250ml反应瓶中，H2置换5次，升温至70℃反应，8h取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。抽滤，滤饼用EtOH(5ml×2)洗涤，滤液减压浓缩去除EtOH，加入EA(40ml)和水(40ml)，调节pH至6～7，分液，水相用EA(30ml×2)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥得3.98g固体，收率93.2％，HPLC纯度94.90％。
实施例5 中间休M4-08的制备
将M4-04(3.95g)、雷尼镍(1.98g)、DMAc(30ml)、HCOOH(22ml)和水(9ml)加入至250ml反应瓶中，H2置换5次，升温至50℃反应，17h取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。抽滤，滤饼用DMAc(100ml×3)洗涤，滤液中加入水(100ml)，饱和Na2CO3溶液调节pH至6-7，EA(100ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml×3)洗涤，有机相浓缩得黑色油状物。硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA：正己烷＝1:5至1:1)，得灰色固体2.45g，收率61.1％，HPLC纯度98.82％
实施例6 中间体M4-08a的制备
Figure BDA0001638703850000081
将M4-08(1.98g)、DBU(2.03g)和DCM(36ml)加入至100ml反应瓶中，降温至0℃向其中滴加TBSCl(1.98g)，2h取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。反应液用水(35ml×2)洗涤，有机相减压浓缩得M4-08a，棕色油状物3.64g。硅胶柱层析纯化(洗脱剂含0.1％TEA的DCM)，得类白色固体2.23g，收率72.3％，HPLC纯度97.50％。
实施例7 中间体M4-06a的制备
Figure BDA0001638703850000082
将实施例6的M4-08a(2.35g)、DMAP(0.36g)、DIPEA(1.90g)和DCM(35ml)加入至100ml反应瓶中，25±5℃搅拌；滴加3-吡啶磺酰氯(1.96g溶于5ml DCM)，滴毕后保温反应，1h开始HPLC中控至原料反应完，停止反应。反应液用水(40ml×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得M4-06a，棕红色油状物3.68g。硅胶柱层析纯化(洗脱剂含0.1％TEA的DCM)，目标物35℃减压浓缩得浅黄色固体2.80g，收率82.6％，HPLC纯度97.40％
实施例8 中间体M4-07a的制备
Figure BDA0001638703850000083
将实施例7的M4-06a(2.15g)、甲胺溶液(1.93g)和DCM(40ml)加入至100ml反应瓶中，25±5℃搅拌1h后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g)，保温反应1h开始取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。反应液水洗(40ml×2)，有机相无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得M4-07a，类白色固体4.47g。硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA)，30℃减压浓缩得浅棕色油状物1.47g，收率66.2％，HPLC纯度96.95％
实施例9 中间体M4-07的制备
将实施例8的M4-07a(1.70g)、TBAF(5.4ml)和DCM(12ml)加入至50ml反应瓶中，25±5℃搅拌。2h开始取样HPLC检测至原料反应完全。结束反应，减压浓缩至剩余5～10ml。硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:10)，浓缩干得2.93g油状物(含有部分溶剂)直接用于下一步反应。
实施例10 代谢物VPZ-IMP-M4的制备
将M4-07(2.93g)、DBU(1.36g)和DCM(15ml)加入至50ml反应瓶中，降温至-5℃搅拌。ClSO3H(0.48g)与DCM(5ml)混合后滴加至上述反应液中后，保温反应，2h开始HPLC检测至原料基本完全反应。结束反应，减压浓缩除去DCM。剩余油状物硅胶柱层析纯化，洗脱剂MeOH：DCM＝1:20，得到的不纯样再用薄层制备板分离，展开剂MeOH：EA＝1:5，产品于25℃下浓缩，得到代谢物VPZ-IMP-M4为0.61g，二步总收率为38.6％，HPLC纯度98.57％。
实施例11 代谢氘代物VPZ-d4-M4的制备
Figure BDA0001638703850000091
将M4-06a(1.41g)、三乙胺(0.62g)的3ml DCM溶液、DCM(12ml)和氘代甲胺盐酸盐(0.43g)加入反应瓶中，30℃搅拌4h，加水15ml，萃取分液，水相用10ml DCM洗涤萃取，分液，有机相合并，减压浓缩至干。加入15ml无水甲醇，降至0℃，加入硼氘化钠(0.077g)，1h开始取样HPLC检测至原料反应完全，停止反应。0℃加入浓盐酸(1.69g)，,升至30℃反应2h，继续补加1.01g浓盐酸，反应1h，HPLC检测至中间体反应完全。减压浓缩得到蓝色固体，加入15ml无水甲醇，2.00g TEA，搅拌0.5h，减压浓缩至干，得到黑色油状物。硅胶柱层析纯化，30℃减压浓缩得M4-05黑色油状物1.28g，直接用于下一步反应。。
取黑色油状物M4-05(1.28g)，TEA(2.13g)，DCM(6ml)加入至100ml反应瓶中，30℃下搅拌，部分溶解，降温至0℃，滴加ClSO3H(0.72g)的DCM(8ml)溶液，升至30℃反应，17h开始HPLC检测原料基本完全反应。结束反应，减压浓缩得到2.70g浓缩物。用层析柱制备分离，制备液减压浓缩除去乙腈，剩余水相冻干，得到灰色固体代谢氘代物VPZ-d4-M4为460mg，以M4-06a算总收率为33.7％，HPLC纯度97.54％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (8)

1.一种如式VPZ-IMP-M4所示化合物的制备方法，制备路线图如下所示：
Figure FDA0003560191880000011
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基中的一种；式M4-07所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-IMP-M4所示化合物，所述反应的时间为1小时-3小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式M4-06a所示化合物在有机溶剂中还原胺化反应得到式M4-07a所示化合物，其中，还原剂选自氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丙基氨基锂或硼氢化钠中至少一种。
3.一种如式VPZ-d4-M4所示化合物的制备方法，制备路线图如下所示：
Figure FDA0003560191880000012
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基中的一种；式M4-05所示化合物在有机溶剂和碱存在下与氯磺酸反应得到式VPZ-d4-M4所示化合物；所述反应的时间为1小时-4小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式M4-06a所示化合物在有机溶剂中还原胺化反应得到式M4-05a所示化合物，其中，还原剂为硼氘化钠。
5.根据权利要求1或3任一所述的制备方法，其特征在于，式M4-06a所示化合物的制备路线图如下所示：
Figure FDA0003560191880000013
其中R选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基中的一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式M4-08a所示化合物在有机溶剂中，在碱的存在下与3-吡啶磺酰氯反应得到式M4-06a所示化合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式M4-08所示化合物在有机溶剂中，在碱的存在下与卤代物R-X反应得到式M4-08a所示化合物；其中X为F,Cl,Br或I。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式M4-04所示化合物在氢气作用下，在催化剂存在下催化还原得到式M4-08所示化合物，其中，催化剂选自雷尼镍或钯碳中的至少一种。
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