KR20220059519A - 키나제 억제제에 의한 한선염의 치료 - Google Patents

키나제 억제제에 의한 한선염의 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20220059519A
KR20220059519A KR1020227011306A KR20227011306A KR20220059519A KR 20220059519 A KR20220059519 A KR 20220059519A KR 1020227011306 A KR1020227011306 A KR 1020227011306A KR 20227011306 A KR20227011306 A KR 20227011306A KR 20220059519 A KR20220059519 A KR 20220059519A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyrimidin
amino
treatment
pyrazol
Prior art date
Application number
KR1020227011306A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 펜섬
브라이언 스티븐 거스텐버거
대피드 리스 오웬
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20220059519A publication Critical patent/KR20220059519A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 자누스 키나제(JAK)를 비롯한 특정 키나제를 억제하는 화합물 및 유사체를 사용하는 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

키나제 억제제에 의한 한선염의 치료
본 발명은 자누스 키나제(Janus Kinase, JAK)를 비롯한 특정 키나제를 억제하는 화합물 및 유사체를 사용한 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)의 치료 방법을 제시한다.
단백질 키나제는 단백질에서 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리(family)이고, 광범위하게는 티로신 및 세린/트레오닌 키나제로 분류된다. 돌연변이, 과발현, 또는 부적절한 조절, 오조절(dys-regulation) 또는 탈조절(de-regulation), 및 성장 인자 또는 사이토카인의 과생성 또는 저생성으로부터 야기되는 부적절한 키나제 활성은 다양한 질환, 예컨대 비제한적으로 암, 심혈관 질환, 알러지, 천식 및 기타 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 장애, 및 신경 및 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머 병에 연루되어 왔다. 부적절한 키나제 활성은 전술한 질환 및 관련 질환에 연루되는 세포 성장, 세포 분화, 세포 기능, 생존, 세포 자멸사 및 세포 이동성에 관한 다양한 생물학적 세포 반응을 촉발한다.
따라서, 단백질 키나제는 치료적 개입에 대한 표적으로서 효소의 중요란 부류로서 부각되어 왔다. 특히, 세포 단백질 티로신 키나제(JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2)의 JAK 패밀리는 사이토카인 신호 전달에서 중추적인 역할을 한다(문헌[Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253]). 사이토카인이 이의 수용체에 결합할 때, 사이토카인은 JAK를 활성화시킨 후, 사이토카인 수용체를 인산화함으로써, 신호 전달 분자, 특히 궁극적으로 유전자 발현을 야기하는, 전사의 신호 변환자(signal transducer) 또는 활성자(activator)(STAT) 패밀리에 대한 도킹(docking) 부위를 생성한다. 이러한 사이토카인은 인터페론(IFN) 패밀리(IFN-알파, IFN-베타, IFN-오메가, 리미틴(Limitin), IFN-감마, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 패밀리(IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, 렙틴, IL-12, IL-23), 감마 C 패밀리(IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), IL-3 패밀리(IL-3, IL-5, GM-CSF), 단일 쇄 패밀리(EPO, GH, PRL, TPO), 수용체 티로신 키나제(EGF, PDGF, CSF-1, HGF) 및 G-단백질 결합된 수용체(AT1)를 포함한다.
화농성 한선염(HS)은 통상적으로 신체의 아포크린샘-보유 영역에서의 통증이 있는 심층부의 염증이 있는 병반에 의한 미성숙기(puberty) 후 나타나는 만성, 염증성, 재발성, 쇠약성(debilitating) 피부 질환이다(문헌[Zouboulis, C., et al., Dermatology, 231(2), pp.184-190 (2015)]). HS는 가변적인 임상 경과를 나타낸다. 상기 질환의 주요 특징 중 하나는 간찰성(intertriginous) 발생이지만, 피부의 다른 영역도 영향을 받을 수 있다. 영향을 받는 영역은 빈도의 내림차 순으로 하기와 같다: 서혜부, 겨드랑이, 회음부 및 항문주위, 및 여성의 경우 유방 아래 및/또는 유방간 접힌 부분, 엉덩이, 치구, 두피, 귀와 눈꺼풀 뒤 영역.
자체 보고되는 질환의 유병률은 서유럽에서 약 1%이다. 증상의 개시로부터 진단까지의 평균 간격은 7.2년이다. 여성은 남성의 2 내지 5배 빈도로 영향을 받고, 질환은 백인에서보다 흑인에서 더 흔하다. 질환 중증도는 경증(국소화된 병반)에서 중증(광범위하게 분산된 병반의 다수 영역, 상호연결된 공동 관(sinus tract) 및 비대성 흉터를 포함함)에 이른다. 흉터로부터의 통증, 배액(drainage) 및 가동 범위 제한은 삶의 질을 떨어뜨릴 수 있다(문헌[Jemec, G.B., New Eng . J. Med ., 366: 158-64 (2012)]; 및 [Kimball, A., et al., New Eng . J. Med ., 375(5), pp.422-434 (2016)]).
통증은 HS의 현저한 특징이고, 향후의 시험에서 평가될 최근 정의된 일련의 핵심 결과에 반영된다(문헌[Thorlacius, L., et al., Brit. J. Derm., 179(3), pp.642-650 (2018)]). 대다수의 환자들은 일련의 통증을 4/10 내지 10/10에 이르는 수치적 평가 척도(Numerical Rating Scale)-11(NRS-11)로 평가하였고, 이를 다양한 때의 열감의 통증(hot), 타는 느낌의 통증(burning), 눌러 긁는 느낌의 통증(pressure stretching), 절단되는 느낌의 통증(cutting), 날카로운 느낌의 통증(sharp), 팽팽한 느낌의 통증(taut), 갈라지는 느낌의 통증(splitting), 갉히는 느낌의 통증(gnawing), 압통(pressing sore), 욱신거리는 느낌의 통증(throbbing) 및 쑤시는 느낌의 통증(aching)으로 묘사하였다. 현재는, 아달리무맙(adalimumab)이 중증의 HS를 완화시키는 것으로 승인된 유일한 의학적 치료제이다. 이는 2개의 유사하게 설계된 HS에 대한 아달리무맙의 3상 멀티센터 시험(multicenter trial)(파이오니어(PIONEER) I 및 파이오니어 II)을 기반으로 한다(문헌[Kimball, A., et al., New Eng. J. Med., 375(5), pp.422-434 (2016)]. 총 307명의 환자들이 파이오니어 I에 참가하였고, 총 326명의 환자들이 파이오니어 II에 참가하였다. 12주차에 임상 반응 점수[화농성 한선염 임상 반응(HiSCR)으로서, 농양 또는 배액 누공 수의 증가 없이, 농양 및 염증성 결절에서 기준치로부터 50% 이상의 감소로서 정의됨]는 아달리무맙을 주마다 투여받은 군이 위약군의 경우보다 파이오니어 I에서 41.8% 대 26.0%(P = 0.003), 파이오니어 II에서 58.9% 대 27.6%(P < 0.001)로 훨씬 더 높았다. 순위-순서로 된 2차 결과(병반, 통증, 및 질환 중증도에 대한 수정된 사르토리우스 점수(modified Sartorius score))에서는, 파이오니어 II에서만, 12주차에 아달리무맙을 투여받은 환자들에게서 위약군보다 현저하게 큰 향상이 있었다(문헌[Kimball, A., et al., ibid]). 연구 설계들 간의 주요한 차이는, 파이오니어 I에서 HS에 대한 경구 항생제를 투여받은 환자들은 기준선 전에 28일 이상 동안 치료 중단이 필요하였고, 파이오니어 II에서는 안정한 용량으로 항생제(테트라사이클 부류)에 의한 치료를 계속함이 허용되었다는 것이다.
따라서, 경증(moderate) 내지는 중증의 HS를 앓는 상당수의 환자들(약 40%)이 아달리무맙에 의한 치료에 반응하지 않았고, 이에 따라, 경증 내지는 중증의 HS를 앓는 환자들에 있어서 효과적이고 안전하고 잘 용인되는 치료에 대한 필요가 아직 충족되지 않았다. 특정 키나제, 예컨대 JAK1, Tyk2/JAK1 및 Tyk2를 억제하는 화합물 및 유사체가 HS를 치료하는 데 유용하다는 발견이 본원에 개시된다. 따라서, 인간 대상에서 HS의 중증도를 감소시키기 위한 방법이 본원에 기재된다. 상기 방법은 염증성 병반(예컨대 결절, 농양 또는 배액 누공)의 개수 및/또는 크기를 감소시킴, 이의 진행을 예방함, 이에 의해 야기되는 통증을 감소시킴, 또는 추가 병반 발달을 지연시킴에 효과적인 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 화농성 한선염의 치료 방법을 제시하고, 상기 치료 방법은 JAK, 예컨대 JAK1, Tyk2/JAK1 및 Tyk2를 억제하는 본원에 개시된 임의의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상의 화농성 한선염의 치료 방법을 제시하고, 상기 방법은 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약학적 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명은 대상의 화농성 한선염의 치료 방법을 제시하고, 상기 방법은 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드을 이를 필요로 하는 대상에게 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상의 화농성 한선염의 치료 방법을 제시하고, 상기 방법은 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-8-일]메탄온 또는 이의 약학적 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명은 대상의 화농성 한선염의 치료 방법을 제시하고, 상기 방법은 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-8-일]메탄온을 이를 필요로 하는 대상에게 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상의 화농성 한선염의 치료 방법을 제시하고, 상기 방법은 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 또는 이의 약학적 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명은 대상의 화농성 한선염의 치료 방법을 제시하고, 상기 방법은 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴을 이를 필요로 하는 대상에게 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 치료의 임상적 유익 효과는, 예컨대 화농성 한선염 임상 반응 점수(HiSCR)에 의해 측정될 수 있다.
일부 양태에서, JAK 억제제는 HiSCR 점수를 효과적으로 향상시킨다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 대상의 화농성 한선염의 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 JAK 억제제의 용도가 제시된다.
본 발명은 단지 예시로서 제시되는 하기 설명으로부터 추가로 이해될 것이다. 본 발명은 하기 논의 및 예로 제한되지는 않고, 본 발명의 다양한 양상의 이해가 하기 논의 및 예를 통해 이뤄질 것이다.
본원에 사용된, “대상”은 포유동물, 반려동물 또는 가축을 지칭한다.
용어 “반려동물” 또는 “반려동물들”은 애완동물 또는 가정용 동물을 지칭한다. 반려동물의 예는 개, 고양이, 설치류(예컨대 햄스터, 기니 피그 및 게르빌루스쥐 등), 토끼, 앵무새 및 새를 포함한다.
용어 “가축”은 농업 환경에서 식품 또는 섬유와 같은 생산물을 제조하기 위해, 또는 그 노동력을 위해 양육 또는 사육되는 동물을 지칭한다. 일부 양태에서, 가축은 포유동물, 예컨대 인간에 의한 섭취에 적합하다. 가축의 예는 소, 염소, 말, 돼지, 양(예컨대 어린 양), 토끼 및 새(예컨대 닭, 오리 및 칠면조)를 포함한다.
용어 “치료하는” 또는 “치료”는 질환, 장애 또는 병태의 경감, 또는 이의 증상의 추가적인 진행 또는 악화의 중단을 의미한다. 환자의 질환 및 병태에 따라, 본원에서 사용된 용어 “치료”는 치유적 치료, 임시방편적 치료 및 예방적 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 치료는 본 발명의 약학 제형을 다른 치료제와 조합으로 투여함을 포함할 수 있다.
용어 “치료적으로 효과적인”은 장애를 예방하거나 이의 중증도를 개선하는 한편, 대체 치료와 전형적으로 관련된 해로운 부작용을 회피하는 제제의 능력을 나타낸다. 어구 “치료적으로 효과적인”은 어구 “치료, 예방 또는 개선에 효과적인”과 동등한 의미인 것으로 이해되고, 이 둘 다는, 각각의 제제 자체의 치료에 비한 질환의 중증도 또는 그의 통증 또는 기타 증상 및 발생 빈도에 있어서의 개선의 목표를 성취하면서도, 전형적으로 대체 치료와 관련된 유해한 부작용을 회피할, 조합 치료에 사용하기 위한 각각의 제제의 양을 결정하도록 의도된 것이다.
"약학적으로 허용되는"은 "대상"에게 사용하기에 적합함을 의미한다.
본 발명은 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 특정 JAK, 예컨대 JAK1, Tyk2/JAK1 및 Tyk2를 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 억제제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 따라서, 본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제시한다:
[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}메탄온;
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-에틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
사이클로프로필[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{(1R,5S)-8-[1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-아민;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]카본일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,6-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카본일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
사이클로프로필[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}부탄니트릴;
5-({4-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필카본일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-3-메틸피리딘-2-카복스아미드;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
5-({4-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필카본일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸피리딘-2-카복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-플루오로-6-(메틸카바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필카본일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-(프로판-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
(3,3-다이플루오로클로로부틸)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}메틸)사이클로프로판카보니트릴;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]카본일}사이클로프로판카보니트릴;
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]카본일}사이클로프로판카보니트릴;
[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
N,3-다이메틸-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]피리딘-2-카복스아미드;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일}아세토니트릴;
4-({4-[8-(시아노아세틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
(1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필]카본일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시스-3-시아노클로로부틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]메틸}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
N,3-다이메틸-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-카복스아미드;
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]카본일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}프로판니트릴;
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]메틸}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]메탄온;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]옥세탄-3-일}아세토니트릴;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]메탄온;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]피리딘-4-카보니트릴;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]사이클로부탄카보니트릴;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1,3-옥사졸-5-카보니트릴;
(1R,5S)-N-(2-시아노에틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-4-일메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]카본일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-6-(하이드록시메틸)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
(1-플루오로사이클로프로필)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-티아졸-2-일메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
사이클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}메탄온;
[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}메탄온;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]메틸}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]메틸}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
6-({4-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필카본일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필카본일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-설폰아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(트랜스-3-시아노클로로부틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
1,2-옥사졸-5-일{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}메탄온;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(메틸설폰일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}사이클로프로판카보니트릴;
3-({4-[(1R,5S)-8-(사이클로프로필카본일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}사이클로프로판카보니트릴;
사이클로프로필{(1R,5S)-3-[5-플루오로-2-(피리다진-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}메탄온;
4-({4-[6-(2,2-다이플루오로프로파노일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드;
(1S,2S)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}-5-메틸피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일]사이클로프로판카복스아미드;
N-[(1S,5R)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일]사이클로프로판카복스아미드;
(1S)-2,2-다이플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일]사이클로프로판카복스아미드;
(1S)-2,2-다이플루오로-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일]사이클로프로판카복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일}사이클로프로판카복스아미드;
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(사이클로프로필카본일)아미노]-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-클로로-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리딘-3-일}아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일}사이클로프로판카복스아미드;
(1R)-2,2-다이플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일]사이클로프로판카복스아미드;
5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(사이클로프로필카본일)아미노]-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-다이메틸피리딘-2-카복스아미드;
N-[(1R,5S)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일]사이클로프로판카복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일}사이클로프로판카복스아미드; 및
(1S)-2,2-다이플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일]사이클로프로판카복스아미드.
또한, 본 발명은 상기 화합물이 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 제조 방법을 제시한다. 또한, 본 발명은 상기 염이 p-톨루엔설폰산 염인, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물이 [(1R)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제시한다:
4-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}피리딘-2-설폰아미드;
2,2,2-트라이플루오로-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-에탄설폰아미드;
2-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드;
N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}프로판-1-설폰아미드;
1-사이클로프로필-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-메탄설폰아미드;
N-{시스-3-[(부틸설폰일)메틸]클로로부틸}-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-사이클로프로필-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-아제티딘-3-설폰아미드;
3-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-아제티딘-1-설폰아미드;
(1R,5S)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-설폰아미드;
(3R)-3-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-피롤리딘-1-설폰아미드;
(3S)-3-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-피롤리딘-1-설폰아미드;
N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-1-(옥세탄-3-일)메탄-설폰아미드;
1-(3,3-다이플루오로클로로부틸)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메탄-설폰아미드;
트랜스-3-(시아노메틸)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-클로로부틸}사이클로-부탄설폰아미드;
시스-3-(시아노메틸)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-클로로부틸}사이클로부탄-설폰아미드;
N-[시스-3-({[(3,3-다이플루오로클로로부틸)메틸]설폰일}메틸)클로로부틸]-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(1S,5S)-1-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-설폰아미드;
(1R,5R)-1-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-설폰아미드;
(3R)-1-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메틸)설폰일]피롤리딘-3-카보니트릴;
1-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메틸)설폰일]-4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-올;
N-(시스-3-{[(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)설폰일]메틸}클로로부틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(3S)-1-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메틸)설폰일]피롤리딘-3-카보니트릴;
N-(시스-3-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)설폰일]메틸}클로로부틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
N-(시스-3-{[(2-사이클로프로필에틸)설폰일]메틸}클로로부틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
N-메틸-N-[시스-3-({[1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]설폰일}메틸)클로로부틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3,3-다이플루오로-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}사이클로부탄-설폰아미드;
1-[3-(시아노메틸)옥세탄-3-일]-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-메탄설폰아미드;
시스-3-(시아노메틸)-3-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-사이클로부탄설폰아미드;
트랜스-3-(시아노메틸)-3-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}사이클로부탄설폰아미드;
N-(2-시아노에틸)-N-메틸-N'-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}황산 다이아미드;
N-{(1S,3R)-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]사이클로펜틸}프로판-1-설폰아미드;
3-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}벤젠-설폰아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-N'-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}황산 다이아미드;
N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-설폰아미드;
2-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-2,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-설폰아미드;
N-사이클로프로필-1-{트랜스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메탄-설폰아미드;
2-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메틸)설폰일]피리딘-4-카보니트릴;
(1S,3S)-3-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메틸)-설폰일]사이클로펜탄카보니트릴;
(1R,3R)-3-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메틸)설폰일] 사이클로펜탄카보니트릴;
1-사이클로프로필-N-{트랜스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}메탄 설폰아미드;
3-시아노-N-{트랜스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}피롤리딘-1-설폰아미드;
N-메틸-N-{트랜스-3-[(프로필설폰일)메틸]클로로부틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
2-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-1,3-티아졸-5-설폰아미드.
또한, 본 발명은 상기 화합물이 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 제조 방법을 제시한다.
본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제시한다:
(1r,3r)-3-(4-(6-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)사이클로부탄-1-카보니트릴;
2,2'-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1,3-다이일)다이아세토니트릴;
2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시클로로부틸)아세토니트릴;
5-(4-(1-((1s,3r)-1-(시아노메틸)-3-메톡시클로로부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(1s,3s)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(5-(하이드록시메틸)이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴;
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴;
(1s,3s)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴;
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴;
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시클로로부틸)아세토니트릴;
2-(1-에틸-3-(4-(6-(5-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴(트랜스 이성질체); 및
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴.
또한, 본 발명은 상기 화합물이 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물이 (1s,3s)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 대상의 HiSCR가 상기 화합물의 투여 후 향상되는, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 대상의 화농선 한선염 병반의 중앙 크기(median size)가 상기 약학 조성물의 투여 후 감소되는, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 대상의 화농선 한선염 병반과 관련된 상기 대상의 통증이 상기 화합물의 투여 후 감소되는, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 대상의 새로운 화농성 한선염 병반이 발달하기까지의 시간이 상기 화합물의 투여 후 증가되는, 상기 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 제시된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 화농성 한선염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약학 또는 수의학 조성물을 제시한다.
또한, 본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 상기 대상의 화농성 한선염의 증상을 치료하는 데 효과량의 JAK1, Tyk2/JAK1 또한 Tyk2를 억제하는 화합물을 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 효과량이 단일 용량, 또는 1일 당 2, 3 또는 4회 투여되는 분할된 용량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10.0 mg/kg/일인, 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 상기 대상의 화농성 한선염의 증상을 치료하는 데 효과량의 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 효과량이 단일 용량, 또는 1일 당 2, 3 또는 4회 투여되는 분할된 용량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10.0 mg/kg/일인, 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 상기 대상의 화농성 한선염의 증상을 치료하는 데 효과량의 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 상기 대상의 화농성 한선염의 증상을 치료하는 데 효과량의 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 효과량이 단일 용량, 또는 1일 당 2, 3 또는 4회 투여되는 분할된 용량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10.0 mg/kg/일인, 제조 방법을 제시한다. 또한, 본 발명은 상기 효과량이 QD로 투여되는 약 45 mg인, 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 염이 p-톨루엔설폰산 염인, 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 상기 대상의 화농성 한선염의 증상을 치료하는 데 효과량의 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제시한다.
또한, 본 발명은 상기 효과량이 단일 용량, 또는 1일 당 2, 3 또는 4회 투여되는 분할된 용량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10.0 mg/kg/일인, 제조 방법을 제시한다. 또한, 본 발명은 상기 효과량이 QD로 투여되는 약 45 mg인, 제조 방법을 제시한다.
포유동물의 장애를 치료하기 위한 치료적 용도에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 경구, 비경구, 국소, 직장, 경점막 또는 소장 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전신성 효과를 생성하기 위한 간접적 주사 또는 피해 영역에 대한 직접 주사를 포함한다. 국소 투여는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 피부 또는 기관, 예컨대 눈 또는 귀의 치료를 포함할 수 있다. 또한, 이는 전신성 효과를 생성하기 위한 경피 전달을 포함한다. 직장 투여는 좌제의 형태를 포함한다. 투여의 바람직한 경로는 경구, 국소 및 비경구이다.
본 발명의 약학 조성물은 당업계에 주지되어 있는 방법에 의해, 예컨대 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping), 동결건조 공정 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 약학 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있고, 이는 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물을 가공함을 용이하게 한다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존한다. 일반적으로, 약학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 당업자에게 공지되어 있고, 이에 따라, 본 발명에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다. 본 발명의 제형은 단시간-작용, 신속-방출, 장시간-작용, 및 지연-방출되도록 설계될 수 있다. 따라서, 약학 제형은 제어된 방출 또는 느린 방출을 위해 제형화될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 의도되는 목적, 즉 HS의 제어 또는 치료를 성취하기에 충분한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료 효과량은 치료되는 대상의 질환의 증상/징후를 예방, 완화 또는 경감하거나 상기 대상의 생존을 연장하는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
약학 조성물 및 이의 단위 용량 형태 중 본 발명의 화합물인 활성 성분의 양은 투여 방식, 특정 화합물의 효능 및 목적되는 농도에 따라 광범위하게 변경 또는 조정될 수 있다. 치료 효과량의 결정은 당업자의 재량 내에서 용이하다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.01 내지 99 중량%일 것이다.
일반적으로, 활성 성분의 용량의 치료 효과량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 3 mg/kg 체중/일, 보다 더 바람직하게는 약 0.3 내지 1.5 mg/kg 체중/일일 것이다. 용량이 각각의 대상의 필요조건, 및 치료되는 장애 또는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다.
목적하는 용량은 단일 용량, 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량, 예컨대 1일 당 2, 3 또는 4회 이상의 하위-용량(sub-dose)으로 편리하게 제시될 수 있다. 하위-용량 자체가, 예컨대 다수의 별개의 여유있게 이격된 투여, 예를 들어 흡입기(insufflator)로부터 다회 흡입 또는 눈으로의 다수의 액적의 적용에 의해, 추가로 분할될 수 있다.
또한, 투여되는 초기 용량은 목적되는 혈장 농도를 신속하게 성취하기 위해 상위 수준을 상회하여 증가될 수 있다. 반면, 초기 용량은 최적치보다 적을 수 있고, 1일 용량은 특정 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 필요에 따라, 1일 용량은 다수, 예컨대 1일 당 2 내지 4회 투여를 위한 용량으로 분할될 수도 있다.
특히 질환의 치료에서, 본원에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 용매화물과 조합으로 사용하기에 적합한 제제는 하기를 포함한다: 5-리포옥시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; 류코트라이엔 길항제(LTRA), 예컨대 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, CysLT1 또는 CysLT2의 길항제, 예컨대 몬델루카스트(montelukast) 또는 자피르루카스트(zafirlukast); 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 히스타민 유형 1 수용체 길항제 또는 히스타민 유형 2 수용체 길항제, 예컨대 로라티딘(loratadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 데슬로라티딘(desloratadine), 레보세트리진(levocetirizine), 메타피릴렌(methapyrilene) 또는 세트리진(cetirizine); α1-아드레날린 수용체 작용제 또는 α2-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 페닐에프린, 메톡스아민, 옥시메타졸린 또는 메틸노르에프린; 무스카린 M3 수용체 길항제, 예컨대 티오트로피움(tiotropium) 또는 이프라트로피움(ipratropium); 이중 무스카린 M3 수용체 길항제/β2 작용제; PDE 억제제, 예컨대 PDE3 억제제, PDE4 억제제 또는 PDE5 억제제, 예컨대 테오필린(theophylline), 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 이부딜라스트(ibudilast), 실로밀라스트(cilomilast) 또는 로플루밀라스트(roflumilast); 나트륨 크로모글리케이트(sodium cromoglycate) 또는 나트륨 네도크로밀(sodium nedocromil); 사이클로옥시게아제(COX) 억제제, 예컨대 비-선택적 억제제(예컨대 아스피린 또는 이부프로펜) 또는 선택성 억제제(예컨대 셀레콕시브(celecoxib) 또는 발데콕시브(valdecoxib)); 당질피질스테로이드, 예컨대 플루티카손(fluticasone), 모멘타손(mometasone), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 부데소니드(budesonide), 시클소니드(ciclesonide) 또는 베클라메타손(beclomethasone); 항-염증성 단클론 항체, 예컨대 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 타네주맙(tanezumab), 라니비주맙(ranibizumab), 베바시주맙(bevacizumab) 또는 메폴리주맙(mepolizumab); β2 작용제, 예컨대 살메테롤(salmeterol), 알부테롤(albuterol), 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol) 또는 포르모테롤(formoterol), 특히 장시간-작용 β2 작용제; 인테그린 길항제, 예컨대 나탈리주맙(natalizumab); 부착소 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; 키닌 B1 또는 B2 수용체 길항제; 면역억제성 제제, 예컨대 IgE 경로 억제제(예컨대 오말리주맙(omalizumab)) 또는 사이클로스포린; 기질 금속단백질 분해효소(MMP) 억제제, 예컨대 MMP-9 또는 MMP-12의 억제제; 타키키닌(tachykinin) NK1, NK2 또는 NK3 수용체 길항제; 단백질 분해효소 억제제, 예컨대 엘라스타제, 키마제 또는 카테옵신 G의 억제제; 아데노신 A2a 수용체 작용제; 아데노신 A2b 수용체 길항제; 우로키나제 억제제; 도파민 수용체 작용제(예컨대 로피니롤(ropinirole)), 특히 도파민 D2 수용체 작용제(예컨대 브로모크립틴(bromocriptine)); NFκB 경로 조절제, 예컨대 IKK 억제제; 사이토카인 신호전달 경로의 추가 조절제, syk 키나제, p38 키나제, SPHK-1 키나제, Rho 키나제, EGF-R 또는 MK-2의 예컨대 억제제; 점액용해성, 점액운동성(mucokinetic) 또는 항-조직성(anti-tussive) 제제; 항생제; 항바이러스제; 백신; 케모카인; 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널(ENaC) 억제제; 뉴클레오티드 수용체 작용제, 예컨대 P2Y2 작용제; 트롬복산 억제제; 나이아신; 5-리포옥시게나제(5-LO) 억제제, 예컨대 질루턴(Zileuton); 부착소 인자, 예컨대 VLAM, ICAM 또는 ELAM; CRTH2 수용체(DP2) 길항제; 프로스타글란딘 D2 수용체(DP1) 길항제; 조혈성 프로스타글란딘 D2 합성효소(HPGDS) 억제제; 인터페론-β; 가용성 인간 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트(Etanercept); HDAC 억제제; 포스포이노시토티드 3-키나제 감마(PI3Kγ) 억제제; 포스포이노시토티드 3-키나제 델타(PI3Kδ) 억제제; CXCR-1 또는 CXCR-2 수용체 길항제; IRAK-4 억제제; 및 TLR-4 또는 TLR-9 억제제, 및 상기 구체적으로 지칭된 화합물들의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 구체적으로 지칭된 화합물 및 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
화학적 합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 상기 화합물이 개시된 선행기술 문헌들을 참조함으로써 설명되는 절차에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드를 비롯한 JAK1을 억제하는 화합물의 경우, 제조 방법이 US 9,035,074에 개시되어 있고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 혼입된다.
구체적으로 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온을 비롯한 Tyk2/JAK1을 억제하는 화합물의 경우, 제조 방법이 US 9,663,526에 개시되어 있고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 혼입된다.
구체적으로 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴을 비롯한 Tyk2를 억제하는 화합물의 경우, 제조 방법이 US 10,144,738에 개시되어 있고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 혼입된다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 제시된 것이다. 당업자는 여전히 본 발명의 교시의 일부를 형성하면서도 예시되지 않은 다양한 등가물 및 변형이 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
화농성 한선염 임상 반응(HiSCR)
본 연구는 경증 내지는 중증의 HS의 경구 치료에서 시험되는 치료제의 효능, 안전성, 관용성 및 약동학에 대한 데이터를 얻기 위해 수행되는 것이다. 본 연구는 대략 26주의 최대 기간을 갖는다. 이는 6주까지의 선별 기간(Screening Period), 16주의 용량화 기간(Dosing Period) 및 4주의 후속 기간(Follow-up Period)을 포함한다. 본 연구에는 전체적으로 대략 192명의 참가자가 등록한다(대략 156명의 완료자가 있을 것으로 예상됨). 선별 기간 후, 기준선 방문(baseline visit)에서 적격성 기준을 충족하는 참가자들은 6가지 중 하나의 치료에 무작위 배정된다. 각각의 치료제 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온(45　mg QD) 및 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴(400　mg QD) 또는 부합하는 위약의 하나의 경구 용량 수준(3:1 비)을 조사한다. 분석을 위해, 위약군을 조합하여 각각의 IP 및 위약에 대해 1:1:1:1의 최종 IP:위약 비를 얻는다. 등록한 참가자들 중 30% 이하가 부적절한 항-TNF 반응자이다. 참가자들은 이들이 부적절한 항-TNF 반응자인지 아닌지 여부에 따라 계층화된다.
또한, 등록한 참가자들 중 20% 이하는 HS의 치료에 수반되는 경구 항생제 치료에 대한 연구에 진입하고, 용량 요법(용량 및 빈도)은 기준선 방문(1일차) 전 적어도 8주(56일) 동안 안정적이어야 하고, 연구 참가 전반에 걸쳐 안정하게 유지되어야 한다. "필요에 따라(PRN)" 투여되는 항생제는 안정적 용량으로서 간주되지 않는다. 참가자들은 수반되는 항생제 치료의 배경이 있는지 없는지에 따라 계층화된다. 각각의 자산(asset)에 대한 만성 독성 패키지는 16주 동안의 계획된 연구 치료를 뒷받침한다. 화농성 한선염의 임상 반응, 즉 사용된 1차 종점은 하기와 같이 정의된다: 전체 농양 및 염증성 결절(AN) 개수가 기준치 대비 50% 이상 감소함, 농양 수의 증가가 없음, 및 배액 누공 개수의 증가가 없음.
실시예 2
병반 개수
염증성 및 비-염증성 결절, 농양, 배액 및 비-배액 누공, 및 비대성 상처의 개수, 및 물리적 위치(우/좌 액와, 우/좌 유방 아래, 유방 사이, 우/좌 엉덩이, 서혜부-대퇴 주름, 항문 주위, 회음부, 기타)를 당업계 표준에 따라 평가한다.
실시예 3
농양 개수
농양(파동성, 배액이 있거나 없음, 연성(tender) 또는 통증이 큼)의 개수를 상기 정의한 각각의 영역에서 계산한다.
실시예 4
염증성 결절 개수
염증성 결절(연성, 홍반성, 화농성 육아종 병반)의 개수를 상기 정의한 각각의 영역에서 계산한다.
실시예 5
누공 개수
누공(화농성 유체를 배액하는 피부 표면에 연통된 공동 관)의 개수를 상기 정의한 각각의 영역에서 계산한다.
실시예 6
헐리 병기 결정(Hurley Staging)
헐리 병기 결정은 하기와 같이 정의된다:
I기: 동관 및 흉터 형성(cicatrization)(흉짐) 없이 단일 또는 다수의 농양 형성;
II기: 관 형성 및 흉터 형성(흉짐)이 있는 하나 이상의 광범위하게 이격된 재발성 농양; 및
III기: 전체 영역에 걸쳐 확산 또는 근확산(near diffuse) 침습이 있는 다수의 상호연결된 관 및 농양.
헐리 병기 결정을 당업계의 표준에 따라 수행한다.
실시예 7
수정된 사르토리우스 척도
수정된 사르토리우스 점수를 하기 12개의 해부학적 영역 내의 병반의 개수를 셈으로써 계산한다: 좌 액와, 우 액와, 좌 유방 하부/유방 아래 영역, 우 유방 하부/유방 아래 영역, 유방 사이 영역, 좌 엉덩이, 우 엉덩이, 좌 서혜부-대퇴 주름, 우 서혜부-대퇴 주름, 항문 주위 영역, 회음부 영역, 기타.
각각의 해부학적 영역에 대해, 영역 사르토리우스 점수를 하기와 같이 계산한다: 연루된 해부학적 영역: 연루된 영역 당 3 점(즉, 상기 해부학적 영역에서 임의의 병반 개수가 0개보다 큼, 다른 경우는 0점임).
병반(농양, 결절, 누공, 흉터)의 개수 및 점수: 각각의 결절(염증성 및 비-염증성)에 대해 2점, 각각의 농양에 대해 4점, 각각의 누공(배액성 및 비-배액성)에 대해 4점, 각각의 비대성 흉터에 대해 1점, 각각의 상기 "기타"에 대해 1점.
2개의 관련 병반 사이의 가장 긴 거리, 즉 활성 병반이 없는 경우 0점; 2개의 관련 병반 사이의 가장 긴 거리 또는 크기가 50 mm 미만인 경우 2점; 2개의 관련 병반 사이의 가장 긴 거리 또는 크기가 50 mm 이상 100 mm 미만인 경우 4점; 2개의 관련 병반 사이의 가장 긴 거리 또는 크기가 100 mm 이상인 경우 6점.
각각의 영역에서 정상 피부에 의해 명확히 이격된 병반: 모든 병반이 정상적으로 나타나는 피부에 의해 명확히 이격되는 경우 0점; 다른 경우에는 6점.
총 수정된 사르토리우스 점수는 12개의 영역의 점수의 합계이다.
실시예 8
홍반 평가
홍반의 전체적인 정도를 0(홍조 없음), 1(연하지만 식별가능한 분홍 착색), 2(중간 정도의 붉은 착색), 또는 3(매우 붉거나 밝은 붉은색의 착색).

Claims (15)

  1. 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)과 관련된 병반을 갖는 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, JAK1, Tyk2/JAK1 및 Tyk2로 이루어진 군으로부터 선택되는 JAK 억제제를 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    Tyk2/JAK1 억제제가 [(1S)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    Tyk2/JAK1 억제제가 [(1R)-2,2-다이플루오로사이클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 염이 p-톨루엔설폰산 염인, 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    JAK1 억제제가 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    Tyk2 억제제가 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    Tyk2 억제제가 (1s,3s)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 대상의 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR) 점수에 의해 측정된 염증성 결절, 농양 및 배액성 농양을 감소시키는, 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 대상의 화농성 한선염 병반의 중앙 크기(median size)를 감소시키는, 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 대상의 화농성 한선염 병반과 관련된 상기 대상의 통증을 감소시키는, 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료가 대상의 새로운 화농성 한선염 병반이 발달하는 시간을 증가시키는, 치료 방법.
  12. 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 인간 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 상기 대상의 화농성 한선염의 증상을 치료하는 데 효과량의 JAK1, Tyk2/JAK1 및 Tyk2로 이루어진 군으로부터 선택되는 JAK 억제제를 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    효과량이 단일 용량, 또는 1일 당 2회, 3회 또는 4회 투여되는 분할된 용량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일인, 치료 방법.
  14. 화농성 한선염과 관련된 병반을 갖는 인간 대상의 화농성 한선염의 치료 방법으로서, 상기 대상의 화농성 한선염의 증상을 치료하는 데 효과량의 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]클로로부틸}-프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 상기 대상에게 투여하는 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    효과량이 단일 용량, 또는 1일 당 2회, 3회 또는 4회 투여되는 분할된 용량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일인, 치료 방법.
KR1020227011306A 2019-09-11 2020-09-08 키나제 억제제에 의한 한선염의 치료 KR20220059519A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962899133P 2019-09-11 2019-09-11
US62/899,133 2019-09-11
PCT/IB2020/058333 WO2021048736A1 (en) 2019-09-11 2020-09-08 Treatment of hidradenitis with jak inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220059519A true KR20220059519A (ko) 2022-05-10

Family

ID=72473596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227011306A KR20220059519A (ko) 2019-09-11 2020-09-08 키나제 억제제에 의한 한선염의 치료

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP4028007A1 (ko)
JP (1) JP2021042204A (ko)
KR (1) KR20220059519A (ko)
CN (1) CN114667148A (ko)
AR (1) AR119942A1 (ko)
AU (1) AU2020347561A1 (ko)
BR (1) BR112022004221A2 (ko)
CA (1) CA3153676A1 (ko)
IL (1) IL291146A (ko)
MX (1) MX2022002995A (ko)
TW (1) TW202123940A (ko)
WO (1) WO2021048736A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230293544A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Pfizer Inc. Methods, dosage regimens, and compositions for treating hidradenitis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02904B (me) * 2013-02-22 2018-04-20 Pfizer DERIVATI PIROLO[2,3 -d]PIRIMIDINA KAO INHIBITORI JANUS KINAZA (JAK)
NO2721710T3 (ko) * 2014-08-21 2018-03-31
US10973913B2 (en) * 2016-02-16 2021-04-13 Washington University JAK inhibitors and uses thereof
MY189118A (en) * 2016-02-24 2022-01-26 Pfizer Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives
CA3039202A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
MX2022012285A (es) * 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
MA52655A (fr) * 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022004221A2 (pt) 2022-05-31
MX2022002995A (es) 2022-06-02
JP2021042204A (ja) 2021-03-18
CA3153676A1 (en) 2021-03-18
IL291146A (en) 2022-05-01
AU2020347561A1 (en) 2022-04-14
EP4028007A1 (en) 2022-07-20
TW202123940A (zh) 2021-07-01
WO2021048736A1 (en) 2021-03-18
CN114667148A (zh) 2022-06-24
AR119942A1 (es) 2022-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020050682A (ja) ドライアイおよび他の目に関連する疾患を治療するためのヤヌスキナーゼ阻害剤
AU2017345699A1 (en) Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/B-catenin signaling pathway inhibitors
CN107667092B (zh) 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物
TW201305170A (zh) 用於治療過度增生病症及與血管生成有關之疾病之胺醇取代之２，３－二氫咪唑并［１，２－ｃ］喹唑啉衍生物
JP2007522200A (ja) 非定型抗精神病薬とコルチコトロピン放出因子拮抗薬の治療的組合せ
AU2013234767B2 (en) Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with other anti-tumor compounds
US10537560B2 (en) P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US20220054472A1 (en) Methods of Treating Myeloproliferative Neoplasms
WO2016193955A1 (en) Combinations of kinase inhibitors for treating colorectal cancer
US20230149407A1 (en) Methods of Treating Coronavirus Disease 2019
TW202308610A (zh) 用於治療結節性癢疹之ｊａｋ１途徑抑制劑
KR20220059519A (ko) 키나제 억제제에 의한 한선염의 치료
JP7406264B2 (ja) 皮膚障害の処置のためのシアノアリール－アニリン化合物
RU2805595C1 (ru) Лечение гидраденита ингибиторами jak
AU2013329865B2 (en) Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a MEK inhibitor
KR20210013168A (ko) 건선성 관절염의 치료 방법
CN117159553A (zh) 慢性手部湿疹的治疗
CN114401723A (zh) 用于治疗癌症的治疗性组合物和方法
RU2014143213A (ru) Соединения ингибитора тирозинкиназы и их применение
TW202227081A (zh) 用於治療掌蹠膿疱症之組合物及方法
US20230293544A1 (en) Methods, dosage regimens, and compositions for treating hidradenitis
RU2786570C2 (ru) Комбинированная терапия тетрациклическими аналогами хинолона для лечения рака
TW202342003A (zh) 治療卵巢癌之藥物組合及方法
JP2024509828A (ja) Ｍａｌｔ１阻害剤及びｂｔｋ阻害剤を使用する併用療法
WO2016056652A1 (ja) 骨髄線維化の抑制剤