CN114667148A - 用jak抑制剂治疗汗腺炎 - Google Patents

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Abstract

利用抑制包括Janus激酶(JAK)在内的某些激酶的化合物及类似物来治疗化脓性汗腺炎的方法。

Description

用JAK抑制剂治疗汗腺炎
技术领域
本发明提供利用抑制包括Janus激酶(JAK)在内的某些激酶的化合物及类似物来治疗化脓性汗腺炎的方法。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白中特定残基的磷酸化的酶家族，大体分为酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达或不适当的调节、异常调节或去调节以及生长因子或细胞因子的过度生产或生产不足引起的不适当的激酶活性与许多疾病有牵连，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘和其他呼吸道疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢病症和神经性病症及神经退行性病症，例如阿尔兹海默病。不适当的激酶活性会触发与前面提及的疾病以及相关的疾病牵连的涉及细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、凋亡和细胞迁移的多种生物细胞反应。
因此，蛋白激酶已作为用于治疗干预的靶标的一类重要的酶出现。特别地，细胞蛋白酪氨酸激酶(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)的JAK家族在细胞因子信号传导中起重要作用(Kisseleva等人, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka等人Genome Biology 2004, 5, 253)。细胞因子一结合至它们的受体就会激活JAK，然后JAK将细胞因子受体磷酸化，从而为信号传导分子，特别是最终导致基因表达的信号转导与转录激活因子(signal transducer andactivator of transcription, STAT)家族的成员生成对接位点(docking site)。已知许多细胞因子激活JAK家族。这些细胞因子包括：干扰素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-Ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素(Leptin)、IL-12、IL-23)，γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)和G蛋白偶联受体(AT1)。
化脓性汗腺炎(HS)是一种慢性、炎症性、复发性、使人衰弱的皮肤疾病，通常出现在***之后，在机体的顶泌腺承载区域伴有疼痛、深层、发炎的病变。Zouboulis, C.等人, Dermatology, 231(2), 第184-190页(2015)。HS呈现出可变的临床过程。该疾病的主要特征之一是擦烂的发生，虽然皮肤的其他区域也可能受到影响。受影响的区域按频率降低的顺序为：腹股沟、腋窝、***和肛周以及女性的乳腺下的褶皱和/或***间的褶皱、臀部、***、头皮、耳后区域和眼睑。
在西欧，自我报告疾病的患病率约为1%。从症状起始到诊断的平均间隔为7.2年。女性受影响的频率是男性的2-5倍，并且该疾病在黑人中可能比在白人中更普遍。疾病的严重程度范围从轻度(局部的病变)到重度(多个区域的广泛分散的病变，包括相互连接的窦道和增生性瘢痕)。瘢痕形成引起的疼痛、引流和运动范围限制可降低生活质量。Jemec,G.B., New Eng. J. Med., 366: 158-64 (2012); Kimball, A.等人, New Eng. J. Med., 375(5), 第422-434页(2016)。
疼痛是HS的一个突出特征，其以最近定义的核心结局指标集反映，该核心结局指标集将在未来的试验中进行评估。Thorlacius, L.等人, Brit. J. Derm., 179(3), 第642-650页(2018)。大多数患者用数字评价量表-11(NRS 11)评价他们的疼痛的范围是4/10-10/10，并且在不同时间将其描述为热、烧灼、压力拉伸、切割、尖锐、绷紧、***、啃咬、压痛、抽痛和疼痛。目前，阿达木单抗是唯一获批的用于中度至重度HS的医学治疗。这是基于阿达木单抗用于HS的两个类似设计的(PIONEER I和PIONEER II ) 3期多中心试验。Kimball, A.等人, New Eng. J. Med., 375(5), 第422-434页(2016)。PIONEER I共招募307名患者，且PIONEER II共招募326名患者。每周接受阿达木单抗的组在第12周的临床响应率[化脓性汗腺炎临床响应(HiSCR)]：定义为脓肿和炎症性结节计数较基线减少至少50%，且脓肿或引流瘘管计数未增加]显著高于安慰剂组：在PIONEER I中为41.8%对26.0%(P= 0.003)且在PIONEER II中为58.9%对27.6%(P<0.001)。仅在PIONEER II中接受阿达木单抗的患者在第12周的等级排序次要结局(病变、疼痛和疾病严重程度的改良Sartorius评分)的改善显著大于安慰剂组。Kimball, A.等人, 同上。研究设计之间的主要区别为：在PIONEER I中要求接受用于HS的口服抗生素药剂的患者在基线之前停止治疗至少28天；在PIONEER II中，允许患者继续以稳定的剂量用抗生素(四环素类)治疗。
因此，相当数量的中度至重度HS患者(约40%)对阿达木单抗的治疗无响应，并且由此仍然存在对中度至重度HS患者的有效、安全并且耐受性良好的治疗的未满足的需求。本文公开了抑制某些激酶(例如JAK1、Tyk2/JAK1和Tyk2)的化合物和类似物对治疗HS有用的发现。相应地，本文描述了减少人受试者中HS症状的严重程度的方法。这些方法可以包括对受试者给予包含有效减少炎症性病变(例如，结节、脓肿或引流瘘管)的数量和/或尺寸、阻止其进展、减少由其引起的疼痛或延迟进一步的病变发展的这类化合物的药物组合物的步骤。
发明内容
本发明提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含对有需要的受试者给予本文所公开的抑制JAK (例如JAK1、Tyk2/JAK1和Tyk2)的任何化合物。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含对有需要的受试者给予N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺或其药用盐。
在另一方面，本发明提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含以0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的剂量对有需要的受试者给予N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含对有需要的受试者给予[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环-[3.2.1]辛-8-基]甲酮或其药用盐。
在另一方面，本发明提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含以0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的剂量对有需要的受试者给予[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环-[3.2.1]辛-8-基]甲酮。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含对有需要的受试者给予(1r, 3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药用盐。
在另一方面，本发明提供用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含以0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的剂量对有需要的受试者给予(1r, 3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈。
根据本发明的治疗的临床效益可以通过例如化脓性汗腺炎临床响应评分(HiSCR)来测量。
在一些实施方案中，JAK抑制剂有效改善HiSCR评分。
如本文所述，还提供JAK抑制剂在制造用于在治疗和预防受试者的化脓性汗腺炎的方法中使用的药物中的用途。
从以下仅以示例的方式给出的描述将进一步理解本发明。虽然本发明不受此限制，但是通过以下讨论和实施例将获得对本发明的不同方面的领会。
如本文所使用的，“受试者”是指哺乳动物、伴侣动物或家畜动物。
术语“伴侣动物(companion animal)”或“伴侣动物(companion animals)”是指作为宠物或家庭动物饲养的动物。伴侣动物的示例包括狗、猫和包括仓鼠、豚鼠、沙鼠等的啮齿动物、兔、雪貂和鸟类。
术语“家畜”是指为制作产品(例如食物或纤维)，或者为其劳力而养育或抚养在农业设置中的动物。在一些实施方案中，家畜适合被哺乳动物例如人食用。家畜动物的示例包括牛、山羊、马、猪、绵羊(包括小羊)和兔以及鸟类(例如鸡、鸭和火鸡)。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意为减轻与疾病、病症或状况相关的症状，或停止这些症状的进一步进展或恶化。取决于患者的疾病和状况，如本文所使用的术语“治疗”可以包括治愈、姑息及预防性治疗中的一种或多种。治疗也可以包括将本发明的药物制剂与其他的疗法联合给药。
术语“治疗有效的”表明药剂预防病症或改善其严重程度，同时避免通常与替代疗法相关的不利的副作用的能力。词组“治疗有效的”应理解为等价于词组“对于治疗、预防或改进是有效的”，并且两者都旨在限定用于联合疗法中使用的每种药剂的量，所述联合疗法将实现每种药剂单独治疗期间疾病或其疼痛或其他症状的严重程度以及发病频率的改善目标，同时避免通常与替代疗法相关的不利的副作用。
“药学上可接受的”意为适合用于“受试者”。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含对有需要的受试者给予抑制某些JAK(例如JAK1、Tyk2/JAK1和Tyk2)的化合物。本发明进一步提供包含这类抑制剂的药物组合物。相应地，本发明提供用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含对有需要的受试者给予选自以下的化合物的步骤：
[(1S)-2,2-二氟环丙基]{(1R,5S)-3-[2-({5-氟-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}甲酮；
(1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1,2-噻唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-N-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-N-乙基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
环丙基[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{(1R,5S)-8-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-胺；
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟环丙基]羰基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,6-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-氟环丙基]羰基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,3-二甲基嘧啶-2-甲酰胺；
环丙基[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丁腈；
5-({4-[(1R,5S)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-乙基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]丁腈；
5-({4-[(1R,5S)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-甲基吡啶-2-甲酰胺；
(1R,5S)-N-乙基-3-(2-{[5-氟-6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
3-氯-5-({4-[(1R,5S)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-(丙-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
(3,3-二氟环丁基)[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}甲基)环丙烷甲腈；
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]丁腈；
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基}环丙烷甲腈；
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]羰基}环丙烷甲腈；
[(1R,2R)-2-氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
[(1R,2R)-2-氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
N,3-二甲基-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-甲酰胺；
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
4-({4-[8-(氰基乙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N-乙基苯甲酰胺；
(1R,5S)-N-(氰基甲基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-氟环丙基]羰基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({4-[(1R,5S)-8-(顺式-3-氰基环丁基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟环丙基]甲基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
N,3-二甲基-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-5-基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟环丙基]羰基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)吡啶-2-基]-2-甲基丙腈；
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙腈；
(1R,5S)-N-乙基-3-[2-(1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟环丙基]甲基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-(2-{[5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
[(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基][(1S)-2,2-二氟环丙基]甲酮；
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氧杂环丁烷-3-基}乙腈；
[(1R,5S)-3-(2-{[5-氯-6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基]氨基}嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基][(1S)-2,2-二氟环丙基]甲酮；
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲腈；
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环丁烷甲腈;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1,3-噁唑-5-甲腈；
(1R,5S)-N-(2-氰基乙基)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-噁唑-4-基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟环丙基]羰基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-6-(羟基甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
(1-氟环丙基)[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮；
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-噻唑-2-基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；
环丙基{(1R,5S)-3-[2-(1,2-噻唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}甲酮；
[(1S)-2,2-二氟环丙基]{(1R,5S)-3-[2-({5-氟-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}甲酮；
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-二氟环丙基]甲基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-二氟环丙基]甲基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；
6-({4-[(1R,5S)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
5-({4-[(1R,5S)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)吡啶-2-磺酰胺；
5-({4-[(1R,5S)-8-(反式-3-氰基环丁基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-N,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
1,2-噁唑-5-基{(1R,5S)-3-[2-(1H-吡唑-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}甲酮；
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1R,5S)-8-(甲基磺酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-2-胺；
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲基}环丙烷甲腈；
3-({4-[(1R,5S)-8-(环丙基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-N-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲基}环丙烷甲腈；
环丙基{(1R,5S)-3-[5-氟-2-(哒嗪-4-基氨基)嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}甲酮；
4-({4-[6-(2,2-二氟丙酰基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺；
(1S,2S)-2-氰基-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
N-[(1S,5R)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-氟-2-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
(1S)-2,2-二氟-N-[(1S,5S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-(羟基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2S)-1-羟基丙-2-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}环丙烷甲酰胺；
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(环丙基羰基)氨基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)氨基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-氯-6-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶-3-基}氨基)-5-氟嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}环丙烷甲酰胺；
(1R)-2,2-二氟-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺；
5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(环丙基羰基)氨基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}-5-氟嘧啶-2-基)氨基]-N,3-二甲基吡啶-2-甲酰胺;
N-[(1R,5S)-3-(5-氯-2-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-氟-2-({6-[(2R)-1-羟基丙-2-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}环丙烷甲酰胺;
和(1S)-2,2-二氟-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-6-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]环丙烷甲酰胺;
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供所述方法，其中所述化合物为[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供其中所述盐为对甲苯磺酸盐的方法。
本发明还提供所述方法，其中所述化合物为[(1R)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含对有需要的受试者给予选自以下的化合物的步骤：
4-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}吡啶-2-磺酰胺；
2,2,2-三氟-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}乙烷磺酰胺；
2-甲基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺；
N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺；
1-环丙基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
N-{顺式-3-[(丁基磺酰基)甲基]环丁基}-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-环丙基N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}氮杂环丁烷-3-磺酰胺；
3-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
(1R,5S)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-磺酰胺；
(3R)-3-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}吡咯烷-1-磺酰胺；
(3S)-3-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}吡咯烷-1-磺酰胺；
N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-1-(氧杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺；
1-(3,3-二氟环丁基)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
反式-3-(氰基甲基)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷磺酰胺；
顺式-3-(氰基甲基)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷磺酰胺；
N-[顺式-3-({[(3,3-二氟环丁基)甲基]磺酰基}甲基)环丁基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(1S,5S)-1-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
(1R,5R)-1-氰基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；
(3R)-1-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-甲腈；
1-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇；
N-(顺式-3-{[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]甲基}环丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
(3S)-1-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡咯烷-3-甲腈；
N-(顺式-3-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]甲基}环丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
N-(顺式-3-{[(2-环丙基乙基)磺酰基]甲基}环丁基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
N-甲基-N-[顺式-3-({[1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]磺酰基}甲基)环丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3,3-二氟-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷磺酰胺；
1-[3-(氰基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
顺式-3-(氰基甲基)-3-甲基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷磺酰胺；
反式-3-(氰基甲基)-3-甲基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}环丁烷磺酰胺；
N-(2-氰基乙基)-N-甲基-N'-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}硫酰胺；
N-{(1S,3R)-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环戊基}丙烷-1-磺酰胺；
3-(2-羟基丙-2-基)-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}苯磺酰胺；
N-(环丙基甲基)-N'-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}硫酰胺；
N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺；
2-甲基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-磺酰胺；
N-环丙基-1-{反式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
2-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]吡啶-4-甲腈；
(1S,3S)-3-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]环戊烷甲腈；
(1R,3R)-3-[({顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲基)磺酰基]环戊烷甲腈；
1-环丙基-N-{反式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}甲烷磺酰胺；
3-氰基-N-{反式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}吡咯烷-1-磺酰胺；
N-甲基-N-{反式-3-[(丙基磺酰基)甲基]环丁基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；和，
2-甲基-N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}-1,3-噻唑-5-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供所述方法，其中化合物为N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含对有需要的受试者给予选自以下的化合物的步骤：
(1r,3r)-3-(4-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)环丁烷-1-甲腈；
2,2'-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1,3-二基)二乙腈；
2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈；
5-(4-(1-((1s,3r)-1-(氰基甲基)-3-甲氧基环丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)异噁唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基环丁基)乙腈；
2-(1-乙基-3-(4-(6-(5-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(反式异构体)；
(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈；和，
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供所述方法，其中化合物为(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药学上可接受的盐。
本发明还提供所述方法，其中化合物为(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药学上可接受的盐。
本发明还提供所述方法，其中受试者的HiSCR评分在给予化合物后得到改善。
本发明还提供所述方法，其中受试者的化脓性汗腺炎病变的中位数尺寸在给予药物组合物后减小。
本发明还提供所述方法，其中与受试者的化脓性汗腺炎病变相关的受试者的疼痛在给予化合物后减少。
本发明还提供所述方法，其中受试者发展新的化脓性汗腺炎病变的时间在给予化合物后增加。
本发明进一步提供包含以上所列的任何化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物或兽用组合物，其用于化脓性汗腺炎的治疗和预防。
本发明还提供用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含以有效治疗受试者的化脓性汗腺炎症状的量对有需要的受试者给予抑制JAK1、Tyk2/JAK1或Tyk2的化合物的步骤。
本发明还提供方法，其中所述有效量为约0.01 mg/kg体重/天至约100 mg/kg体重/天，或更优选约0.1 mg/kg至约10.0 mg/kg，呈单剂量或作为分剂量每天给药两次、三次或四次。
本发明还提供用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含以有效治疗受试者的化脓性汗腺炎症状的量对有需要的受试者给予N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明还提供方法，其中所述有效量为约0.01 mg/kg体重/天至约100 mg/kg体重/天，或更优选约0.1 mg/kg至约10.0 mg/kg，呈单剂量或作为分剂量每天给药两次、三次或四次。
本发明还提供用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含以有效治疗受试者的化脓性汗腺炎症状的量对有需要的受试者给予[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明还提供方法，其中所述有效量为约0.01 mg/kg体重/天至约100 mg/kg体重/天，或更优选约0.1 mg/kg至约10.0 mg/kg，呈单剂量或作为分剂量每天给药两次、三次或四次。本发明还提供方法，其中所述有效量为约45 mg QD给药。
本发明还提供方法，其中盐为对甲苯磺酸盐。
本发明还提供用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法，该方法包含以有效治疗受试者的化脓性汗腺炎症状的量对有需要的受试者给予(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明还提供方法，其中所述有效量为约0.01 mg/kg体重/天至约100 mg/kg体重/天，或更优选约0.1 mg/kg至约10.0 mg/kg，呈单剂量或作为分剂量每天给药两次、三次或四次。本发明还提供方法，其中所述有效量为约400 mg QD给药。
在用于治疗哺乳动物的病症的治疗用途中，本发明的化合物或其药物组合物可以口服、肠胃外、局部、直肠、经粘膜或肠道给药。肠胃外给药包括间接注射以产生全身作用或直接注射至受折磨区域。局部给药包括治疗通过局部施加易接近的皮肤或器官，例如，眼或耳。其还包括透皮递送以产生全身作用。直肠给药包括栓剂的形式。优选给药途径为口服给药、局部给药和肠胃外给药。
本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的方法制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、磨细、乳化、包封、冻干工艺或喷雾干燥。
根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种包含赋形剂和助剂在内的药学上可接受的载体以常规方式配制，该载体促进活性化合物加工成可以药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，并且因此包括在本发明中。例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)中描述了这类赋形剂和载体。本发明的制剂可设计为短效、快速释放、长效和持续释放。因此，药物制剂也可以配制为控制释放或配制为缓慢释放。
适合于本发明使用的药物组合物包括其中包含足以实现预期目的(即，控制或治疗HS)的量的活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量意为有效预防、缓和或改进疾病的症状/体征或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。
在药物组合物及其单位剂型中，作为本发明的化合物的活性组分的量可以取决于给药方式、特定化合物的效力和期望的浓度而广泛变化或调整。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内。通常，活性组分的量的范围将在组合物重量的0.01%至99%之间。
通常，活性组分用量的治疗有效量将在约0.01 mg/kg体重/天至约100 mg/kg体重/天的范围内，优选约0.1 mg/kg体重/天至10 mg/kg体重/天，更优选约0.3 mg/kg体重/天至3 mg/kg体重/天，甚至更优选约0.3 mg/kg体重/天至1.5 mg/kg体重/天。应该理解，用量可以取决于每个受试者的需求及所治疗的病症或疾病的严重程度而变化。
期望的剂量可以方便地呈现为单剂量或作为分剂量以合适的间隔(例如，每天两次、三次或更多次的亚剂量)给药。亚剂量本身可以进一步分为，例如，许多离散的、间隔松散的给药；例如从吹入器多次吸入或通过将多滴滴剂施加到眼睛中。
此外，应该理解，给药的初始用量可以增加至超过以上的较高水平以快速达到期望的血浆浓度。另一方面，初始用量可以小于最佳用量并且在治疗过程期间，可以取决于特定情况逐渐增加每日用量。如果期望，也可以将每日剂量分为多个剂量以用于给药，例如，每天两次至四次。
用于与本文所列的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物在联合疗法中使用的，尤其是在疾病的治疗中使用的适合的药剂包括：5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；白三烯拮抗剂(LTRA)例如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2的拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；组胺受体拮抗剂，例如组胺1型受体拮抗剂或组胺2型受体拮抗剂，例如氯雷他定(loratidine)、非索非那定、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪、噻吡二胺或西替利嗪；α1-肾上腺受体激动剂或α2-肾上腺受体激动剂，例如苯肾上腺素、甲氧胺、羟甲唑啉或甲基去甲肾上腺素(methylnorephrine)；毒蕈碱M3受体拮抗剂，例如噻托溴铵或异丙托铵；双重毒蕈碱M3受体拮抗剂(antagononist)/β2激动剂；PDE抑制剂，例如PDE3抑制剂、PDE4抑制剂或PDE5抑制剂，例如茶碱、西地那非、伐地那非、他达拉非、异丁司特、西洛司特或罗氟司特；色甘酸钠或奈多罗米钠；环氧合酶(COX)抑制剂，例如非选择性抑制剂(例如，阿司匹林或布洛芬)或选择性抑制剂(例如塞来昔布或伐地考昔)；糖皮质类固醇，例如氟替卡松、莫米松、***、***龙、布***、环索奈德或倍氯米松(beclamethasone)；抗炎单克隆抗体，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、他尼珠单抗(tanezumab)、雷珠单抗、贝伐单抗或美泊利单抗；β2激动剂，例如沙美特罗、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、非诺特罗或福莫特罗，尤其是长效β2激动剂；整合素(intigrin)拮抗剂，例如那他珠单抗；黏附分子抑制剂，例如VLA-4拮抗剂；激肽B1或B2受体拮抗剂；免疫抑制剂，例如IgE通路抑制剂(例如，奥马珠单抗)或环孢霉素；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，例如MMP-9或MMP-12的抑制剂；速激肽NK1、NK2或NK3受体拮抗剂；蛋白酶抑制剂，例如弹性蛋白酶、胃促胰酶或组织蛋白酶(catheopsin) G的抑制剂；腺苷A2a受体激动剂；腺苷A2b受体拮抗剂；尿激酶抑制剂；多巴胺受体激动剂(例如，罗匹尼罗)，尤其是多巴胺D2受体激动剂(例如，溴麦角环肽)；NFκB通路调节剂，例如IKK抑制剂；细胞因子信号传导通路的进一步的调节剂，例如syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、Rho激酶、EGF-R或MK-2的抑制剂；黏液溶解药剂、黏液动力学药剂或镇咳药剂；抗生素；抗病毒药剂；疫苗；趋化因子；上皮钠通道(ENaC)阻断剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；核苷酸受体激动剂，例如P2Y2激动剂；血栓素抑制剂；尼克酸；5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂，例如齐留通；黏附因子，例如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受体(DP2)拮抗剂；***素D2受体(DP1)拮抗剂；造血***素D2合成酶(HPGDS)抑制剂；干扰素-β；可溶人TNF受体，例如依那西普；HDAC抑制剂；磷脂酰肌醇(phosphoinositotide)3-激酶γ (PI3Kγ)抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶δ (PI3Kδ)抑制剂；CXCR-1或CXCR-2受体拮抗剂；IRAK-4抑制剂；和，TLR-4或TLR-9抑制剂，包括具体提及化合物的药学上可接受的盐和所述具体提及化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。
化学合成
本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方法制备。特别地，本发明的化合物可以通过流程制备，该流程通过参考在其中公开了它们的现有技术参考文献来描述。
对于特异性抑制JAK1的那些化合物，包括N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺，制备方法公开于美国专利9,035,074号，其内容全部并入本文。
对于特异性抑制Tyk2/JAK1的那些化合物，包括[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮，制备方法公开于美国专利9,663,526号，其内容全部并入本文。
对于特异性抑制Tyk2的那些化合物，包括(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈，制备方法公开于美国专利10,144,738号，其内容全部并入本文。
实施例
展示以下非限制性的实施例仅用于说明本发明。技术人员将理解，存在许多未例示但仍然构成本教导的一部分的等价物和变体。
实施例1
化脓性汗腺炎临床响应(HiSCR)
正在进行这项研究以提供正在检验的治疗药剂在中度至重度HS的口服治疗中的关于效力、安全性、耐受性和药物代谢动力学的数据。该研究的最大持续时间将为大约26周。这包括长达6周的筛选期、16周的给药期和4周的随访期。该研究将招募总共约192名参与者(预期提供约156名完成者)。在筛选期之后，在基线访问时符合资格标准的参与者将随机分配以接受6种治疗中的1种。将调查每种治疗药剂的一个口服剂量水平：[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮(45 mg QD)及(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈(400 mg QD)或以3:1的比例匹配安慰剂。为了分析，组合安慰剂组以产生每个IP和安慰剂的最后IP:安慰剂比例为1:1:1:1。不超过30%的所招募的参与者将是不充分的抗TNF响应者。将根据其是否为不充分的抗TNF响应者对参与者进行分层。
相应地，不超过20%的所招募的参与者可能以伴随口服抗生素疗法以治疗HS的背景进入研究；给药方案(剂量和频率)在基线(第1天)访问之前必须已经稳定至少8周(56天)，并且整个参与研究期间必须保持稳定。不认为在"按需"(PRN)基础上服用的抗生素是稳定的剂量。将根据其是否有伴随抗生素疗法的背景而对参与者进行分层。每种配置(asset)的慢性毒理学包装支持所计划的16周研究治疗持续时间。化脓性汗腺炎临床响应即所使用的主要终点被定义为：相对于基线，总脓肿和炎症性结节(AN)减少至少50%，并且脓肿计数未增加且引流瘘管计数未增加。
实施例2
病变计数
炎症性和非炎症性结节、脓肿、引流和非引流瘘管及增生性瘢痕的数量，以及物理位置(右/左腋窝、右/左***下、***间、右/左臀部、右/左腹股沟股褶皱、肛周、***、其他)将根据本领域的标准进行评估。
实施例3
脓肿计数
脓肿(变动的、有或没有引流、触痛的或疼痛的)的数量将在每个如上所定义的部位进行计数。
实施例4
炎症性结节计数
炎症性结节(触痛的、红斑的、生脓性肉芽肿病变)的数量将在每个如上所定义的部位进行计数。
实施例5
瘘管计数
瘘管(窦道，与皮肤表面相通，引流脓性液体)的数量将在每个如上所定义的部位进行计数。
实施例6
赫尔利分级(Hurley Staging)
赫尔利分级定义如下：
I级：脓肿形成，单个或多个，没有窦道和结瘢(瘢痕形成)。
II级：一个或多个分得很开的复发性脓肿，伴有道形成和结瘢(瘢痕)。
III级：跨越整个区域的多个相互连接的道和脓肿，伴有弥散性或近弥散性受累。
赫尔利分级将根据本领域的标准执行。
实施例7
改良Sartorius量表
改良Sartorius评分将通过计数以下12个解剖学部位中的病变来计算：左腋窝、右腋窝、左乳腺下/***下的区域、右乳腺下/***下的区域、***间的区域、左臀部、右臀部、左腹股沟股褶皱、右腹股沟股褶皱、肛周区域、***区域、其他。对于每个解剖学部位，计算部位的Sartorius评分如下：
涉及的解剖学部位：每个涉及的部位3分(即，在这个解剖学部位有任何病变计数>0；否则0分)。
病变(脓肿、结节、瘘管、瘢痕)的数量和评分：每个结节(炎症性和非炎症性) 2分，每个脓肿4分，每个瘘管(引流和非引流) 4分，每个增生性瘢痕1分，每个"其他"1分。
2个相关的病变之间的最长距离(即，如果没有活动性病变为0；如果2个相关病变之间的最长距离或尺寸<50 mm为2；如果2个相关病变之间的最长距离或尺寸≥50 mm且<100 mm为4；如果2个相关病变之间的最长距离或尺寸≥100 mm为6。
在每个部位中病变被正常的皮肤清楚地分开：如果所有病变都被正常外观的皮肤清楚地分开，0分；否则6分。
总的改良Sartorius评分为所有12个部位的评分的总和。
实施例8
红斑评估
对于受HS影响的每个解剖学区域，将使用范围在0 (无红色)，1 (微弱但是看得清的粉红色着色)，2 (中度红色着色)或3 (非常红或鲜红色着色)之间的四点顺序量表评估红斑总体程度。

Claims (15)

1.用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的受试者的化脓性汗腺炎的方法,所述方法包含对有需要的受试者给予选自JAK1、Tyk2/JAK1和Tyk2的JAK抑制剂的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2/JAK1抑制剂为[(1S)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2/JAK1抑制剂为[(1R)-2,2-二氟环丙基][(1R,5S)-3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述盐为对甲苯磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述JAK1抑制剂为N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂为(1r,3r)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tyk2抑制剂为(1s,3s)-3-(氰基甲基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷-1-甲腈或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其中治疗减少如通过受试者的HiSCR评分所测量的炎症性结节、脓肿和引流瘘管。
9.根据权利要求1-7所述的方法，其中治疗减小受试者的化脓性汗腺炎病变的中位数尺寸。
10.根据权利要求1-7所述的方法，其中治疗减少与受试者的化脓性汗腺炎病变相关的受害者的疼痛。
11.根据权利要求1-7所述的方法，其中治疗增加受试者发展新的化脓性汗腺炎病变的时间。
12.用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的人受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含以有效治疗受试者的化脓性汗腺炎症状的量对有需要的受试者给予选自JAK1，Tyk2/JAK1或Tyk2的JAK抑制剂的步骤。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述有效量为约0.01 mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，呈单剂量或作为分剂量每天给药两次、三次或四次。
14.用于治疗具有与化脓性汗腺炎相关的病变的人受试者的化脓性汗腺炎的方法，所述方法包含以有效治疗受试者的化脓性汗腺炎症状的量对有需要的受试者给予N-{顺式-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述有效量为约0.01 mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，呈单剂量或作为分剂量每天给药两次、三次或四次。
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