TW202227081A - 用於治療掌蹠膿疱症之組合物及方法 - Google Patents

用於治療掌蹠膿疱症之組合物及方法 Download PDF

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莎拉 麥卡雀
狄安 瑞德
約翰 孟特拿
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史考特 保格納爾
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Abstract

本發明提供用於治療掌蹠膿疱症之組合物及方法。

Description

用於治療掌蹠膿疱症之組合物及方法
掌蹠膿疱症(PPP)為慢性自體免疫性病症，其特徵為手及足上出現稱作膿疱的充滿液體之瘡。其他症狀包括皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑及脫皮。
於一個態樣中，本文中提供一種治療有需要個體之掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種預防已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種治療已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種治療患有進行性疾病之個體之掌蹠膿疱症(PPP)的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種預防已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種治療已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種治療有需要個體之進行性掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種預防患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種治療患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種降低患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於一些實施例中，如與不接受療法之個體相比，該PPP突發病徵之嚴重度降低。於一些實施例中，該突發病徵之嚴重度降低了至少約50%。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種降低患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於一些實施例中，如與不接受療法之個體相比，該PPP突發病徵之嚴重度降低。於一些實施例中，該突發病徵之嚴重度降低了至少約50%。
於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image003
，或其醫藥上可接受之鹽。
於一些實施例中，進行性疾病包括手上膿疱、足上膿疱、皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑、脫皮或其任何組合。
於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑以治療上有效量投與。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之量為約300 mg/天。
於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑經調配用於口服投與。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑經調配成溶液。
於一些實施例中，該方法之功效係使用掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)評估。於一些實施例中，該方法之功效係使用掌蹠膿疱症嚴重度指數(PPSI)評估。於一些實施例中，該方法之功效係藉由測定膿疱之總數目評估。於一些實施例中，該方法之功效係藉由測定膿疱之總數目之變化評估。
於一些實施例中，進行性疾病包括在投與該CXCR-2抑制劑之前之時間段内之膿疱之總數目的增加。
於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於5個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於10個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於15個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於20個膿疱之增加。
於一些實施例中，該時間段包括大於1天。於一些實施例中，該時間段包括大於1週。於一些實施例中，該時間段包括大於2週。於一些實施例中，該時間段包括大於3週。於一些實施例中，該時間段包括大於1個月。
於一些實施例中，進行性疾病包括1天之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1天之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1天之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1天之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1週之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1週之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1週之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1週之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1個月之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1個月之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1個月之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括1個月之時間段内增加20個膿疱。
於一些實施例中，進行性疾病包括在投與該CXCR-2抑制劑之前之時間段内之掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加。
於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於5之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於10之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於15之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於20之增加。
於一些實施例中，該時間段包括大於1天。於一些實施例中，該時間段包括大於1週。於一些實施例中，該時間段包括大於2週。於一些實施例中，該時間段包括大於3週。於一些實施例中，該時間段包括大於1個月。
於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加20。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加20。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加20。
以引用的方式併入
本說明書中提及之所有出版物、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，併入程度如同明確且個別指定各個別出版物、專利或專利申請案以引用的方式併入般。 定義
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明從屬技術之熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
如本文中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數「一/一個」及「該」包含複數個提及物。
術語「個體」係指患有病症之個體且包含哺乳動物及非哺乳動物。於一些實施例中，「個體」係指人類。
術語「約」係指指定數字或值±10%。
術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知之各種有機及無機抗衡離子之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可利用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者。醫藥上可接受之鹼加成鹽可利用無機及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似者。可衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及類似者，具體而言諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。於一些實施例中，該醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
術語「有效量」或「治療上有效量」係指足以影響預期應用，包括(但不限於)如下所定義之疾病治療之本文中所述化合物的量。該治療上有效量可取決於預期治療應用(活體內)或正待治療之個體及疾病狀況，例如，個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重度、投與方式及類似者變化，其可由一般技術者容易確定。該術語亦適用於將誘導標靶細胞之特定反應(例如，減少血小板黏附及/或細胞遷移)之劑量。特定劑量將取決於所選特定化合物、待遵循之給藥方案(無論其是否與其他化合物組合投與)、投與時間、將其投與至之組織及攜帶其之物理遞送系統變化。
如本文中所用，「治療(treatment/treating)」係指獲得關於疾病、病症或醫學病狀之有益或所需結果，包括(但不限於)治療性效益及/或預防性效益之方法。治療性效益可包括(例如)正在治療之潛在病症之根除或改善。同樣，治療性效益可包括(例如)與潛在病症相關聯之生理症狀中之一或多者之根除或改善使得於個體中觀察到改善，雖然個體可仍患有該潛在病症。於某些實施例中，針對預防性效益，向有發展特定疾病之風險之個體，或向報告疾病之生理症狀中之一或多者之個體投與組合物，即使可未進行此疾病之診斷。
如本文中使用該術語，「治療效應」包含如上所述之治療性效益及/或預防性效益。預防效應包含延遲或消除疾病或病狀之出現、延遲或消除疾病或病狀之症狀之發作、減慢、停止或逆轉疾病或病狀之進展、或其任何組合。 CXCR-2 抑制劑
趨化因子於各種疾病及病症之免疫及發炎性反應中起著重要作用。此等小的分泌之分子為8至14 kDa蛋白質之成長超家族，該等蛋白質特徵在於保守半胱胺酸模體。
趨化因子超家族包含展示特徵結構模體之三個組，C-X-C、C-C及C-X 3-C家族。C-X-C趨化因子包括若干強效化學引誘劑及嗜中性白血球之活化劑，諸如介白素-8 (IL-8)及嗜中性白血球-活化肽2 (NAP-2)。
研究已證實，趨化因子之作用藉由G蛋白偶合受體之亞家族介導，該等受體中為指定為CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4及CXCR-5 (針對C-X-C家族)之受體。已知僅IL-8及結合IL-8受體之某些其他C-X-C趨化因子化學引誘人類嗜中性白血球。已知僅CXCR2配位體(諸如IL-8及CXCL-1 (GROα))化學引誘人類嗜中性白血球。化學引誘嗜中性白血球之C-X-C趨化因子共用特定序列模體。此等受體代表藥物開發之良好標靶，因為調節此等受體之劑可用於治療免疫及發炎相關病症及疾病，諸如掌蹠膿疱症。
CXCR-2為IL-8受體。結合CXCR-2之趨化因子為嗜中性白血球發炎，例如於急性痛風(Terkeltaub等人， Arthritis & Rheumatism, ( 1998)， 第 41 卷，(第5號)第900至909頁)所需。尿酸鹽晶體可啟動、擴大及持續強烈發炎發作，因為其刺激激素及細胞發炎性介體之合成及釋放。嗜中性白血球滑膜炎為急性痛風發作之標誌。嗜中性白血球於正常滑液中罕見。來自超飽和細胞外液之單尿酸鈉單水合物(MSUM)晶體於滑膜組織中沉積，其活化駐存單核吞噬細胞及滑膜襯細胞以釋放嗜中性白血球趨化因子——CXCR-2配位體(包括IL-8)。新產生之嗜中性白血球趨化因子指導嗜中性白血球轉移。MSUM晶體通過兩大機制與吞噬細胞相互作用。首先，晶體作為經調理及吞噬粒子活化細胞，引起吞噬細胞反應及釋放反應性介體。其次，尿酸鹽晶體與脂質膜及蛋白質直接相互作用，導致若干信號轉導路徑之活化。此等步驟對晶體誘導之IL-8表現係關鍵的。IL-8於急性痛風及假性痛風二者之滑液中係豐富的。IL-8 (及其他嗜中性白血球趨化C-X-C趨化因子)藉由晶體活化之駐存單核吞噬細胞及滑膜襯細胞之快速釋放觸發急性痛風。一旦於滑膜組織中，嗜中性白血球遵循化學引誘劑，諸如C5a、白三烯B4、血小板活化因子、IL-1及IL-8之濃度梯度。在此等因子中，IL-8於嗜中性白血球入侵中起著中心作用，占對尿酸鹽晶體反應之單核細胞之嗜中性白血球趨化活性的約90%。
於一些實施例中，IL-8或其受體CXCR-2之中和實質上減少IL-8誘導之嗜中性白血球發炎過程且提供PPP之潛在治療標靶。
於一些實施例中，下表中提供之下列化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療疾病，該疾病中該趨化因子受體屬於CXC趨化因子受體亞家族。於一些實施例中，該標靶趨化因子受體為CXCR-2受體。於一些實施例中，化合物1、2、3及4為CXCR-2抑制劑。
1 AZD5122
Figure 02_image005
 N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
2 AZD8309
Figure 02_image007
， 		(R)-5-((2,3-二氟苄基)硫基)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮   
3 AZD5069
Figure 02_image009
 N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
4 RIST4721
Figure 02_image011
 N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺
於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物3或其醫藥上可接受之鹽。化合物3 (N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺)及化合物4 (N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺)為嘧啶基磺醯胺且可用作趨化因子受體之調節劑。
WO 2004/011443描述用作趨化因子受體之調節劑之嘧啶基磺醯胺衍生物。
化合物3之活體外效力及PK參數述於WO 2006/024823及WO 2010/007427中。化合物3顯示於大鼠中之良好生物可利用率(49%)，於犬中之長半衰期，良好溶解性及高效力。化合物3係於COPD之II期試驗中。化合物3連同六種結晶形式之製備述於WO 2012/007748中。
於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image013
，或其醫藥上可接受之鹽。
於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物4，或其醫藥上可接受之鹽。化合物4連同若干不同結晶形式之製備述於WO 2013/008002中。
其他CXCR-2抑制劑之實例包括(但不限於)伊魯比辛(elubrixin)、達尼瑞辛(danirixin)、納瓦瑞辛(navarixin)、瑞帕瑞辛(reparixin)、拉達瑞辛(ladarixin)及美拉辛(meraxin)。
其他CXCR-2抑制劑之實例包括(但不限於) LY-3041658、DF-1970、DF-2162、DF-2755A、CCX-872及MGTA-M100。
其他CXCR-2抑制劑之另外實例包括(但不限於)下表中之化合物：
AZ-10397767
Figure 02_image015
 (R)-5-((3-氯-2-氟苄基)硫基)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮
SX-682
Figure 02_image017
 (2-(((5-((4-氟苯基)胺甲醯基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)二羥基硼酸
SX-576
Figure 02_image019
 (2-(((5-((4-氟苯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)硫基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)二羥基硼酸
SB-265610
Figure 02_image021
 1-(2-溴苯基)-3-(7-氰基-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)脲
SB-332235
Figure 02_image023
 6-氯-3-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)-2-羥基苯磺醯胺
其他CXCR-2抑制劑之另外實例包括(但不限於)下表中之化合物：
Figure 02_image025
 (R)-N-(2-(2-氟-3,4-二甲基苄基硫基)-6-(1-羥基丙-2-基胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image027
 (S)-2-羥基-3-(2-(1-(4-異丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image029
 (R)-6-氯-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯磺醯胺
Figure 02_image031
 6-氯-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-((R)-1-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基)丙胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯磺醯胺
Figure 02_image033
 (R)-6-氯-2-羥基-3-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)-N-(吡啶-4-基)苯磺醯胺
Figure 02_image035
 (R)-3-(3-氯-2-羥基苯胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image037
 (R)-2-氯-6-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯甲酸
Figure 02_image039
 6-氯-N-環戊基-2-羥基-3-(2-((R)-1-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基)丙胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯磺醯胺
Figure 02_image041
 5-(2,3-二氟苯乙基)-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇
Figure 02_image043
 2-苄基-5-(2-氯苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇
Figure 02_image045
 6-氯-3-(3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯基胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺
Figure 02_image047
 (R)-3-羥基-N,N-二甲基-4-(2-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image049
 (R)-3-(2-羥基吡啶-3-基胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image051
 (R)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image053
 (R)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基胺基)-4-(1-苯基丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image055
 (R)-3-(2-羥基吡啶-3-基胺基)-4-(1-苯基丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image057
 (R)-4-(3,4-二側氧基-2-(1-苯基丙胺基)環丁-1-烯基胺基)-3-羥基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image059
 3-(2-(2-乙基-2-苯基肼基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image061
 3-(2-(2,2-二乙基肼基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)-2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺
Figure 02_image063
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image065
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(四氫-2H-硫基哌喃-4-基)甲胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image067
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(四氫硫基苯-2-基)甲胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image069
 2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image071
 3-(2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)苯胺基)-4-((S)-(5-甲基呋喃-2-基)((R)-四氫硫基苯-2-基)甲胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image073
 (R)-3-(2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺醯基)苯胺基)-4-((5-甲基呋喃-2-基)(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image075
 (R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-(2-((5-甲基呋喃-2-基)(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯基胺基)苯甲醯胺
Figure 02_image077
 2-((5-(4-氟苯基胺甲醯基)吡啶-2-基硫基)甲基)苯基二羥基硼酸
Figure 02_image079
 2-((5-(4-氟苯基胺甲醯基)吡啶-2-基硫基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基二羥基硼酸
Figure 02_image081
 2-((5-(4-氟苯基胺甲醯基)吡啶-2-基胺基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基二羥基硼酸
Figure 02_image083
 (S)-2-(4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基胺基)苯基)丙酸
Figure 02_image085
 (S)-2-(4-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基胺基)苯基)丙酸
Figure 02_image087
 (R)-3-(2-羥基-3-(1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)苯胺基)-4-(1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image089
 3-(2-羥基-3-((S)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)苯胺基)-4-((R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image091
 3-(2-氯-3-氟苯基胺基)-4-(2-羥基-3-(1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)苯胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image093
 3-(4-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺醯基)-2-羥基苯胺基)-4-((R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image095
 3-(4-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基磺醯基)-2-羥基苯胺基)-4-((R)-1-苯基丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image097
 3-(3-(六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基磺醯基)-2-羥基苯胺基)-4-((R)-1-苯基丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image099
 3-(3-(8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺醯基)-4-氯-2-羥基苯胺基)-4-((R)-1-苯基丙胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮
Figure 02_image101
 1-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-羥基-3-(八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)脲
Figure 02_image103
 1-(2,3-二氯苯基)-3-(2-羥基-3-(八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)苯基)脲
CXCR-2 抑制劑給藥
所投與CXCR-2抑制劑之量首先取決於正待治療之哺乳動物。於一些實施例中，每日劑量正常下將由處方醫生確定，其中該劑量一般根據個別患者之年齡、性別、飲食、體重、一般健康及反應、患者之症狀之嚴重度、正待治療之精確適應症或病狀、正待治療之適應症或病狀之嚴重度、投與時間、投與途徑、藥物吸收、組合物之傾向、***率、藥物組合及處方醫生之裁量變化。同樣，投與途徑取決於病狀及其嚴重度變化。於一些實施例中，醫藥組合物係呈單位劑型。以此形式，將製劑細分成含有適宜量之活性組分之單位劑量，例如，為達成所需目的之有效量。針對特定情況之適宜劑量之測定係於此項技術之技能內。於一些實施例中，若所需，則將總每日劑量分成數份並在該天期間投與部分。投與之量及頻率將根據主治臨床醫生之判斷考慮如上所述之此等因素調整。因此，待投與之醫藥組合物之係根據情況變化的。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑係以治療上有效量投與。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之量為約300 mg/天。 醫藥組合物
根據標準醫藥實務，本文中所述之化合物、化合物形式及組合物係單獨投與或與醫藥上可接受之佐劑、載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物投與。
於一些實施例中，本文中描述醫藥組合物，其包含CXCR-2抑制劑(諸如本文中所述化合物中之任一者)或其醫藥上可接受之鹽聯合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3R)-3,4-二羥基丁-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-5-((2,3-二氟苄基)硫基)-7-((1-羥基丙-2-基)胺基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，本文中亦描述醫藥組合物，其包含CXCR-2抑制劑聯合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。本文中亦揭示醫藥組合物，其包含治療上有效量之CXCR-2抑制劑。
本文中亦描述用於製備本發明之醫藥組合物之方法，其包括將CXCR-2抑制劑(例如，化合物3或4)或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。於一些實施例中，化合物3或化合物4或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑經調配用於口服投與。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑經調配成溶液。 使用方法
掌蹠膿疱症(PPP)，亦稱作掌蹠膿疱病為慢性自體免疫性病症，其特徵在於手及足上出現稱作膿疱之充滿嗜中性白血球之瘡。其他症狀包括皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑及脫皮。PPP通常與慢性斑塊狀牛皮癬、鏈球菌性扁桃體炎及其他自體免疫性病症，特定言之乳糜瀉、甲狀腺疾病、關節炎及1型糖尿病共病。不常見地，PPP與滑膜炎-痤瘡-膿疱病-骨肥大-骨髓炎(SAPHO)症候群共病。
雖然PPP之精確原因仍未知，但是已提出若干理論。一些推測PPP係由外泌汗腺之功能障礙引起，因為其在手掌及足底上豐富。由於單個家族內之若干疾病病例之存在，據信涉及遺傳組分，及一些病例已與IL36RN基因之突變相關聯。於罕見病例中，PPP可藉由利用腫瘤壞死因子α (TNFα)抑制劑，諸如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)及依那西普(etanercept)治療來誘導。因為65%至90%之PPP患者為目前或先前吸菸者，據信汗腺內之尼古丁受體之活化可對疾病發生係關鍵的。PPP於女性中較於男性中更普遍，及通常在40與60歲之間發生發作。
因為CXCR-2抑制劑阻斷來自骨髓之嗜中性白血球轉移至發炎之特定位點，所以PPP患者自利用CXCR-2抑制劑治療受益。
雖然PPP為慢性疾病，但是其特徵在於不定時發作或突發病徵。有助於PPP突發病徵之因素包括鏈球菌感染、其他感染、壓力、利用某些藥劑治療及吸菸。於一些實施例中，已經診斷患有PPP之個體將經歷PPP突發病徵。於一些實施例中，正在經歷PPP突發病徵之個體將經歷活動性PPP突發病徵，意指症狀之嚴重度正在增加。於一些實施例中，正在經歷PPP突發病徵之個體為患有進行性疾病之個體，意指症狀之嚴重度症狀增加。於一些實施例中，正在經歷PPP突發病徵之個體將經歷衰退之PPP突發病徵，意指症狀之嚴重度正在降低。於一些實施例中，正在經歷PPP突發病徵之個體為患有衰退疾病之個體，意指症狀之嚴重度正在降低。於一些實施例中，利用CXCR-2抑制劑治療將導致正在經歷活動性PPP突發病徵之個體之症狀較正在經歷衰退PPP突發病徵之個體之症狀之更大減輕。於一些實施例中，利用CXCR-2抑制劑治療將導致患有進行性疾病之個體之症狀較患有衰退疾病之個體之症狀之更大減輕。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括手上膿疱、足上膿疱、皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑、脫皮或其任何組合。於一些實施例中，進行性疾病包括手上膿疱、足上膿疱、皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑、脫皮或其任何組合。
於一個態樣中，本文中提供一種治療有需要個體之掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。
於另一態樣中，本文中提供一種預防已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。
於另一態樣中，本文中提供一種治療已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。
於一個態樣中，本文中提供一種治療有需要個體之掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種預防已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種治療已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種治療患有進行性疾病之個體之掌蹠膿疱症(PPP)的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種預防已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種治療已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種治療有需要個體之進行性掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種預防患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種治療患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種降低患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於一些實施例中，如與不接受療法之個體相比，PPP突發病徵之嚴重度降低。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約10%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約20%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約30%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約40%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約50%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約60%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約70%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約80%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約90%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約99%。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
於另一態樣中，本文中提供一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於另一態樣中，本文中提供一種降低患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
於一些實施例中，如與不接受療法之個體相比，PPP突發病徵之頻率降低。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約10%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約20%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約30%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約40%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約50%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約60%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約70%。於一些實施例中，突發病徵之嚴重度降低至少約80%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約90%。於一些實施例中，突發病徵之頻率降低至少約99%。
本文中所述方法可根據此項技術中已知用於評價掌蹠膿疱症之任何度量評估。於一些實施例中，該方法係使用掌蹠膿疱症嚴重度指數(PPSI)評估。於一些實施例中，該方法係使用掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)評估。於一些實施例中，該方法係藉由測定膿疱之總數目評估。於一些實施例中，該方法係藉由測定膿疱之總數目之變化評估。於一些實施例中，該方法係藉由測定目標區域(經定義為在基線時具有最高膿疱數目之手掌或足底)中之膿疱之數目的變化評估。
於一些實施例中，本文中所述方法較經診斷患有PPP之一般患者群體更佳適用於治療正在經歷活動性PPP突發病徵之個體之PPP。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在投與CXCR-2抑制劑之前之時間段段內之膿疱之總數目的增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於0個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於5個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於10個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於15個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於20個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於25個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於30個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於35個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於40個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於45個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於50個膿疱之增加。於一些實施例中，該時間段包括大於0天。於一些實施例中，該時間段包括大於1天。於一些實施例中，該時間段包括大於2天。於一些實施例中，該時間段包括大於3天。於一些實施例中，該時間段包括大於4天。於一些實施例中，該時間段包括大於5天。於一些實施例中，該時間段包括大於6天。於一些實施例中，該時間段包括大於1週。於一些實施例中，該時間段包括大於2週。於一些實施例中，該時間段包括大於3週。於一些實施例中，該時間段包括大於1個月。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加大於5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加大於10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加大於15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加大於5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加大於10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加大於15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加20個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加大於5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加大於10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加大於15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在2週之時間段內增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加20個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加大於5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加大於10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加大於15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在3週之時間段內增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加大於5個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加大於10個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加大於15個膿疱。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括在投與CXCR-2抑制劑之前之時間段內掌蹠膿皰症面積及嚴重度指數(PPPASI)的增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於0之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於5之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於10之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於15之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於20之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於25之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於30之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於35之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於40之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於45之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於50之增加。於一些實施例中，該時間段包括大於0天。於一些實施例中，該時間段包括大於1天。於一些實施例中，該時間段包括大於2天。於一些實施例中，該時間段包括大於3天。於一些實施例中，該時間段包括大於4天。於一些實施例中，該時間段包括大於5天。於一些實施例中，該時間段包括大於6天。於一些實施例中，該時間段包括大於1週。於一些實施例中，該時間段包括大於2週。於一些實施例中，該時間段包括大於3週。於一些實施例中，該時間段包括大於1個月。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加20。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於20。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加20。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於20。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加20。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於20。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加20。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於20。
於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加20。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於5。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於10。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於15。於一些實施例中，活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於20。
於一些實施例中，本文中所述方法較經診斷患有PPP之一般患者群體更佳適用於治療患有進行性疾病之個體之PPP。
於一些實施例中，進行性疾病包括膿疱之總數目在投與I CXCR-2抑制劑之前之時間段內之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於0個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於5個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於10個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於15個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於20個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於25個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於30個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於35個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於40個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於45個膿疱之增加。於一些實施例中，該膿疱之總數目之增加包括大於50個膿疱之增加。於一些實施例中，該時間段包括大於0天。於一些實施例中，該時間段包括大於1天。於一些實施例中，該時間段包括大於2天。於一些實施例中，該時間段包括大於3天。於一些實施例中，該時間段包括大於4天。於一些實施例中，該時間段包括大於5天。於一些實施例中，該時間段包括大於6天。於一些實施例中，該時間段包括大於1週。於一些實施例中，該時間段包括大於2週。於一些實施例中，該時間段包括大於3週。於一些實施例中，該時間段包括大於1個月。
於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加大於5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加大於10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加大於15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1天之時間段内增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加大於5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加大於10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加大於15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1週之時間段内增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加20個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加大於5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加大於10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加大於15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在2週之時間段內增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加20個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加大於5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加大於10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加大於15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在3週之時間段內增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加20個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加大於5個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加大於10個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加大於15個膿疱。於一些實施例中，進行性疾病包括在1個月之時間段内增加大於20個膿疱。
於一些實施例中，進行性疾病包括在投與CXCR-2抑制劑之前之時間段內之掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)的增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於0之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於5之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於10之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於15之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於20之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於25之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於30之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於35之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於40之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於45之增加。於一些實施例中，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於50之增加。於一些實施例中，該時間段包括大於0天。於一些實施例中，該時間段包括大於1天。於一些實施例中，該時間段包括大於2天。於一些實施例中，該時間段包括大於3天。於一些實施例中，該時間段包括大於4天。於一些實施例中，該時間段包括大於5天。於一些實施例中，該時間段包括大於6天。於一些實施例中，該時間段包括大於1週。於一些實施例中，該時間段包括大於2週。於一些實施例中，該時間段包括大於3週。於一些實施例中，該時間段包括大於1個月。
於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加20。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加大於20。
於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加20。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加大於20。
於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加20。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在2週之時間段內增加大於20。
於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加20。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在3週之時間段內增加大於20。
於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加20。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於5。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於10。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於15。於一些實施例中，進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加大於20。 套組
本文中所述之化合物、化合物形式、組合物及方法提供用於治療疾病及病症，諸如本文中所述者之套組。此等套組包含本文中所述之化合物、化合物形式或組合物於容器中及視情況，教示根據本文中所述之各種方法及途徑使用套組之說明。於一些實施例中，此等套組亦包含資訊，諸如科學文獻參考、包裝***物材料、臨床試驗結果及/或彼等之概述及類似者，其指示或建立組合物之活性及/或優點，及/或描述給藥、投與、副作用、藥物相互作用或可對健康護理提供者有用之其他資訊。此資訊可基於各種研究之結果，例如，使用涉及活體內模型之實驗動物之研究及基於人類臨床試驗之研究。向健康提供者(包括醫生、護士、藥劑師、規定官員及類似者)提供、銷售及/或宣傳本文中所述套組。於一些實施例中，套組亦直接向消費者銷售。
本文中描述包含CXCR-2抑制劑(諸如本文中所述化合物中之任一者)或其醫藥上可接受之鹽之組合物或套組。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。
本文中描述用於治療已經診斷患有掌蹠膿疱症(PPP)之個體之組合物或套組，其包含CXCR-2抑制劑(諸如本文中所述化合物中之任一者)、用於識別活動性PPP突發病徵之說明及用於投與CXCR-2抑制劑以治療或預防掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之說明。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。
本文中描述用於治療已經診斷患有掌蹠膿疱症(PPP)之個體之組合物或套組，其包含CXCR-2抑制劑(諸如本文中所述化合物中之任一者)、用於識別進行性疾病之說明及用於投與CXCR-2抑制劑以治療或預防掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之說明。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。
於某些實施例中，提供包含CXCR-2抑制劑、雙低密度聚乙烯塑膠袋及HDPE容器之組合物或套組。於另外實施例中，該組合物或套組進一步包含箔袋(例如，無水箔袋，諸如熱密封無水箔袋)。於一些實施例中，該組合物或套組進一步包含乾燥劑；於仍其他實施例中，乾燥劑係不必要及/或存在。於一些實例中，此包裝提高CXCR-2抑制劑之穩定性。
於一些實施例中，利用本文中所述之化合物、化合物形式及醫藥組合物用於診斷學及作為研究試劑。例如，於一些實施例中，該等化合物、化合物形式及醫藥組合物單獨或與其他化合物組合用作微差及/或組合分析之工具以闡明細胞及組織內表現之基因之表現模式。作為一個非限制性實例，將利用一或多種化合物處理之細胞或組織內之表現模式與未利用化合物處理之對照細胞或組織相比且分析所產生之模式的關於(例如)所檢查基因之疾病相關聯、信號傳導路徑、細胞定位、表現程度、尺寸、結構或功能時基因表現的差異程度。此等分析係在經刺激或未經刺激之細胞上及在存在或不存在影響表現模式之其他化合物下進行。 實例
下列實例進一步說明本發明，但是不應解釋為以任何方式限制其範圍。特定言之，加工條件僅係示例性且一般技術者可輕易地變化。 實例 1 ：利用化合物 4 治療患有掌蹠膿疱症 (PPP) 之患者之 2a 期臨床試驗
2a期臨床試驗之時間表示於 圖 1中。以4週、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照之2a期研究執行約30位患有中度至重度掌蹠膿疱症之個體，定義為如第-1天掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)評分大於8及掌蹠牛皮癬醫生整體評估(PPPGA)評分大於3，及在第-1天最少20個新膿疱(左右兩手手掌及左右腳兩腳掌之新膿疱數目，以評價化合物4之安全性及功效。
在不超過30天的篩選期確定個體資格後，在第-1天將個體隨機分成兩個相等大小的組別。藉由取得個體同意收集活組織檢查以隨機方式分組分層。研究組成員以含有300 mg化合物4之溶液每日一次經口給藥持續28天，而安慰劑組成員以安慰劑溶液每日一次經口給藥持續28天。個體在7個時機點來到研究地點：篩選、基線(第-1天)及第7、14、21、28及42天(隨訪)或提前終止(early termination；ET)訪問。將化合物4每週分配給個體。
利用新膿疱計數、總膿疱計數、掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)、掌蹠牛皮癬醫生整體評估(PPPGA)、掌蹠膿疱症嚴重度指數(PPSI)及疼痛視覺模擬量表(VAS)來評價治療功效。利用皮膚病生活品質指數(DLQI)評價生活品質。利用身體檢查、生命體徵、心電圖(ECG)、臨床實驗室測試(血液學、生物化學及尿分析)及整體不良事件(AE)來評估安全性。
在第28天，研究組與安慰劑組之間在新膿疱及總膿疱計數與基線之相對變化方面不存在統計上顯著差異。在第28天新膿疱計數(定義為第28天與基線之比率)與基線之平均值±標準偏差的相對變化，安慰劑組(0.53±0.561)與研究組(0.86±0.692)相比在數值上更大(P=0.240)。在第28天，總膿疱計數與基線之相對變化平均值±標準偏差在研究(0.99±0.667)與安慰劑(0.96±0.672)治療組之間係可比較的(P=0.804)。
在基線時，總膿疱計數平均值±標準偏差在研究(93.1±81.51)與安慰劑(92.6±75.28)組之間係可比較的。在治療期結束時(第28天)，總膿疱計數平均值±標準偏差於研究組及安慰劑中各自為89.1±89.98及88.6±89.43。
一般而言，PPP之嚴重度如藉由PPPASI及PPSI評估自基線至第28天會有所改善。然而，於此等功效參數中觀察到與基線變化之相似差異，且沒有任何比較達到統計顯著性(PPPASI：針對研究組及安慰劑組各自為-7.7及-7.6 (P = 0.470)；PPSI：針對研究組及安慰劑組各自為-1.9及-2.0 (P = 0.927))。
在第28天，達成PPPASI評分之50%減少(PPPASI-50)之個體之比例於研究組(N = 6 (40.0%))中與安慰劑組(N = 5 (26.3%))相比數值上更大，如下 表 1中所示。在研究訪問中之任一者時針對具有PPPASI評分之至少50%減少之個體之比例未觀察到治療組之間之統計上顯著差異。達成PPSI評分之50%減少(PPSI-50)之個體之比例在治療組之間係可比較(研究：N = 2 (13.3%)；安慰劑：N = 3 (15.8%))。針對PPPASI-50及PPSI 50之比較中無一者係統計上顯著。
訪問 化合物 4 1 (N=15) 安慰劑 1 (N=19)
第 28 天
是 6 (40.0) 5 (26.3)
否 9 (60.0) 14 (73.7)
差異(兩側90% CI) 2 13.7 (–14.93, 40.64) –
p-值 3 0.475 –
縮略語：CI，信賴區間；mITT，改良之意向治療；PPPASI，掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數。 1將缺少自基線之百分比變化之個體分類為未達成至少50%減少之個體。 2兩側90% CI基於精確無條件信賴限制。 3p-值來自費希爾氏(Fisher’s)精確檢驗。
表 1 ：在第 28 天具有 PPPASI 之至少 50% 減少之個體之比例之概述及統計分析 (mITT 分析 集 )
在篩選與基線之間具有總膿疱計數之增加之個體之子組分析證實，在研究組與安慰劑組之間存在顯著差異。新膿疱計數納入標準(在隨機分組時＞20個新膿疱)可不允許納入患有進行性疾病之個體。因此，利用不同子組(例如，自篩選至基線具有總膿疱計數之增加之個體)允許在隨機分組之前招募患有進行性疾病之個體之組之更佳均勻化。於該子組中存在20個個體(13個個體隨機分成安慰劑組及7個個體隨機分成研究組)。下 表 2中所示之數據為在第28天跨不同功效參數進行之分析。
功效參數 安慰劑 (N =13) 化合物 4 (N=7) 差異
總膿疱計數 -0.8 (35.58) -22.7 (26.59) -21.9
總膿疱計數之50%減少 3/13 (23%) 3/7 (43%) 20%
PPPASI之50%減少 2/13 (15%) 5/7 (71%) 56%
PPSI之50%減少 1/13 (8%) 2/7 (29%) 21%
表 2 ：總膿疱計數增加子組分析
應注意，於此子組中在第28天具有PPPASI之50%減少之個體之比例針對利用化合物4治療之個體顯著更高，如與安慰劑相比(p值＜0.050)。此等數據表明，利用化合物4治療顯示針對患有進行性疾病之個體較總群體之更大功效。
另外分析證實，在與CXCR-2拮抗相關聯之生物標誌物與臨床參數改善之間存在相關性。在第7及21天，在研究組與安慰劑組之間，若干生物標誌物經識別為統計上不同及生物上似真：IL-8 (化合物4＞安慰劑)，CD8A (化合物4＜安慰劑)，CXCL9 (化合物4＜安慰劑)，CXCL11 (化合物4＜安慰劑)，IFNγ (化合物4＜安慰劑)。就數值差異及統計顯著性而言，IL-8具有最強效應。利用所評估之臨床終點之斯皮爾曼(Spearman)秩相關顯示，存在與臨床終點之弱及中等相關性(例如，隨著IL-8減少，臨床終點惡化，及IL-8之增加與改善之臨床結果相關)，如下 表 3中所示。此等數據表明，在CXCR-2拮抗與臨床結果改善之間存在相關性。
臨床終點 ( 觀察值 ) IL-8
總膿疱計數 -0.25
總膿疱計數(最嚴重位置) -0.38
PPPASI總評分 -0.23
PPSI總評分 -0.19
表 3 ：與臨床終點之相關性分析
另外，患有進行性疾病之個體經歷目標區域(經定義為在基線時具有最高數目之膿疱之手掌或足底)上之膿疱計數之顯著減少。在第28天獲得之目標區域膿疱計數概述於下 表 4中。此等數據表明，患有進行性疾病之個體經歷較一般患者隊組之目標區域膿疱計數之更大減少。
分析集 安慰劑 (N=19) 化合物 4 (N=15) 差異
mITT -2.9 (18.05) -13.4 (28.64) -10.5
進行性疾病子組 -3.5 (17.89) (N=13) -29.0 (31.52) (N=7) -25.5*
縮略語：mITT，改良之意向治療 *：P值＜ 0.05
表 4 ：目標區域膿疱計數分析 示例性實施例1.一種治療有需要個體之掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。  2.一種預防已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。  3.一種治療已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。  4.一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。  5.如實施例4之方法，其中如與不接受療法之個體相比，該PPP突發病徵之嚴重度降低。  6.如實施例5之方法，其中該突發病徵之嚴重度降低至少約50%。  7.一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體正在經歷活動性PPP突發病徵。  8.如實施例15之方法，其中如與不接受療法之個體相比，該PPP突發病徵之頻率降低。  9.如實施例16之方法，其中該突發病徵之頻率降低至少約50%。  10.如實施例1至19中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image003
，或其醫藥上可接受之鹽。 11.如實施例2至20中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括手上膿疱、足上膿疱、皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑、脫皮或其任何組合。 12.如實施例1至21中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑以治療上有效量投與。 13.如實施例22之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之量為約300 mg/天。 14.如實施例1至23中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑經調配用於口服投與。 15.如實施例24之方法，其中該CXCR-2抑制劑經調配成溶液。 16.如實施例1至25中任一項之方法，其中該方法之功效係使用掌蹠膿疱症嚴重度指數(PPSI)評估。 17.如實施例1至25中任一項之方法，其中該方法之功效係使用掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)評估。 18.如實施例1至25中任一項之方法，其中該方法之功效係藉由測定膿疱之總數目評估。 19.如實施例1至25中任一項之方法，其中該方法之功效係藉由測定膿疱之總數目之變化評估。 20.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在投與該CXCR-2抑制劑之前之時間段内膿疱之總數目的增加。 21.如實施例30之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於5個膿疱之增加。 22.如實施例30或31之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於10個膿疱之增加。 23.如實施例30至32中任一項之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於15個膿疱之增加。 24.如實施例30至33中任一項之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於20個膿疱之增加。 25.如實施例30至34中任一項之方法，其中該時間段包括大於1天。  26.如實施例30至35中任一項之方法，其中該時間段包括大於1週。  27.如實施例30至36中任一項之方法，其中該時間段包括大於2週。  28.如實施例30至37中任一項之方法，其中該時間段包括大於3週。  29.如實施例30至38中任一項之方法，其中該時間段包括大於1個月。  30.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加5個膿疱。  31.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加10個膿疱。  32.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加15個膿疱。  33.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1天之時間段内增加20個膿疱。  34.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加5個膿疱。  35.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加10個膿疱。  36.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加15個膿疱。  37.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1週之時間段内增加20個膿疱。  38.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加5個膿疱。  39.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加10個膿疱。  40.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加15個膿疱。  41.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在1個月之時間段内增加20個膿疱。  42.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括在投與該CXCR-2抑制劑之前之時間段内掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)的增加。  43.如實施例52之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於5之增加。  44.如實施例52或53之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於10之增加。  45.如實施例52至54中任一項之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於15之增加。  46.如實施例52至55中任一項之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於20之增加。  47.如實施例52至56中任一項之方法，其中該時間段包括大於1天。  48.如實施例52至57中任一項之方法，其中該時間段包括大於1週。  49.如實施例52至58中任一項之方法，其中該時間段包括大於2週。  50.如實施例52至59中任一項之方法，其中該時間段包括大於3週。  51.如實施例52至60中任一項之方法，其中該時間段包括大於1個月。  52.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加5。  53.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加10。  54.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加15。  55.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加20。  56.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加5。  57.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加10。  58.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加15。  59.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加20。  60.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加5。  61.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加10。  62.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加15。  63.如實施例1至29中任一項之方法，其中活動性PPP突發病徵包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加20。  64.一種治療有需要個體之掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。 65.一種預防已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。 66.一種治療已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。 67.一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。 68.一種治療患有進行性疾病之個體之掌蹠膿疱症(PPP)的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 69.一種預防已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 70.一種治療已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 71.一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 72.一種治療有需要個體之進行性掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 73.一種預防患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 74.一種治療患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 75.一種降低患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 76.如上述實施例中任一項之方法，其中如與不接受療法之個體相比，該PPP突發病徵之嚴重度降低。 77.如實施例76之方法，其中該突發病徵之嚴重度降低至少約50%。 78.一種降低已經診斷患有PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。 79.一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 80.一種降低患有進行性PPP之個體之掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵之頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。 81.如上述實施例中任一項之方法，其中如與不接受療法之個體相比，該PPP突發病徵之頻率降低。 82.如實施例81之方法，其中該突發病徵之頻率降低至少約50%。 83.如上述實施例中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
Figure 02_image003
，或其醫藥上可接受之鹽。 84.如上述實施例中任一項之方法，其中進行性疾病包括手上膿疱、足上膿疱、皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑、脫皮或其任何組合。 85.如上述實施例中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑以治療上有效量投與。 86.如實施例85之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之量為約300 mg/天。 87.如上述實施例中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑經調配用於口服投與。 88.如實施例87之方法，其中該CXCR-2抑制劑經調配成溶液。 89.如上述實施例中任一項之方法，其中該方法之功效係使用掌蹠膿疱症嚴重度指數(PPSI)評估。 90.如上述實施例中任一項之方法，其中該方法之功效係使用掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)評估。 91.如上述實施例中任一項之方法，其中該方法之功效係藉由測定膿疱之總數目評估。 92.如上述實施例中任一項之方法，其中該方法之功效係藉由測定膿疱之總數目之變化評估。 93.如上述實施例中任一項之方法，其中進行性疾病包括在投與該CXCR-2抑制劑之前之時間段内之膿疱之總數目的增加。 94.如實施例93之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於5個膿疱之增加。 95.如實施例93或94之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於10個膿疱之增加。 96.如實施例93至95中任一項之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於15個膿疱之增加。 97.如實施例93至96中任一項之方法，其中該膿疱之總數目之增加包括大於20個膿疱之增加。 98.如實施例93至97中任一項之方法，其中該時間段包括大於1天。  99.如實施例93至98中任一項之方法，其中該時間段包括大於1週。  100.如實施例93至99中任一項之方法，其中該時間段包括大於2週。  101.如實施例93至100中任一項之方法，其中該時間段包括大於3週。  102.如實施例93至101中任一項之方法，其中該時間段包括大於1個月。  103.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1天之時間段内增加5個膿疱。  104.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1天之時間段内增加10個膿疱。  105.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1天之時間段内增加15個膿疱。  106.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1天之時間段内增加20個膿疱。  107.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1週之時間段内增加5個膿疱。  108.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1週之時間段内增加10個膿疱。  109.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1週之時間段内增加15個膿疱。  110.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1週之時間段内增加20個膿疱。  111.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1個月之時間段内增加5個膿疱。  112.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1個月之時間段内增加10個膿疱。  113.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1個月之時間段内增加15個膿疱。  114.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在1個月之時間段内增加20個膿疱。  115.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括在投與該CXCR-2抑制劑之前之時間段内掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)的增加。  116.如實施例115之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於5之增加。  117.如實施例115或116之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於10之增加。  118.如實施例115至117中任一項之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於15之增加。  119.如實施例115至118中任一項之方法，其中掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括大於20之增加。  120.如實施例115至119中任一項之方法，其中該時間段包括大於1天。  121.如實施例115至120中任一項之方法，其中該時間段包括大於1週。  122.如實施例115至121中任一項之方法，其中該時間段包括大於2週。  123.如實施例115至122中任一項之方法，其中該時間段包括大於3週。  124.如實施例115至123中任一項之方法，其中該時間段包括大於1個月。  125.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加5。  126.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加10。  127.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加15。  128.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加20。  129.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加5。  130.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加10。  131.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加15。  132.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加20。  133.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加5。  134.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加10。  135.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加15。  136.如實施例64至92中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加20。
雖然本文中已顯示及描述本發明較佳實施例，但是對於熟習此項技術者而言，這些實施例明顯地僅係提供做為示例。在不背離本發行的情況下，孰習本領域技術者將想到許多變型、變化及取代。應瞭解可於實踐本發明中可採用本文中所述之本發明實施例之各種替代。咸欲以下列申請專利範圍限定本發明之範圍及從而涵蓋此等申請專利範圍之範圍內之方法及結構及其等效物。
於隨附申請專利範圍中以特定性闡述本發明之新穎特徵。本發明之特徵及優點之更佳理解將藉由參考闡述說明性實施例(其中利用本發明之原理)之下列實施方式及為以下之附圖獲得：
圖 1描述2a期臨床試驗時間線。
Figure 110134245-A0101-11-0001-1

Claims (73)

  1. 一種治療有需要個體中掌蹠膿疱症(palmoplantar pustulosis；PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
  2. 一種預防已經診斷患有PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
  3. 一種治療已經診斷患有PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
  4. 一種降低已經診斷患有PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
  5. 一種治療患有進行性疾病之個體中掌蹠膿疱症(PPP)的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  6. 一種預防已經診斷患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  7. 一種治療已經診斷患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  8. 一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  9. 一種治療有需要個體中進行性掌蹠膿疱症(PPP)之方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  10. 一種預防患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  11. 一種治療患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  12. 一種降低患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵嚴重度的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中如與未接受療法之個體相比，該PPP突發病徵嚴重度係降低的。
  14. 如請求項13之方法，其中該突發病徵嚴重度經降低至少約50%。
  15. 一種降低已經診斷患有PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該個體為患有進行性疾病之個體。
  16. 一種降低已經診斷患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  17. 一種降低患有進行性PPP之個體中掌蹠膿疱症(PPP)突發病徵頻率的方法，其包括向該個體投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，從而治療該PPP。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中如與未接受療法之個體相比，該PPP突發病徵頻率係降低的。
  19. 如請求項18之方法，其中該突發病徵頻率經降低至少約50%。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：
    Figure 03_image003
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中進行性疾病包括手上膿疱、足上膿疱、皮膚乾燥、皮膚龜裂、疼痛、紅斑、脫皮或其任何組合。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑係經投與治療上有效量。
  23. 如請求項22之方法，其中該CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之量為約300 mg/天。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑經調配用於經口投與。
  25. 如請求項24之方法，其中該CXCR-2抑制劑經調配成溶液。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法之功效係使用掌蹠膿疱症嚴重度指數(palmoplantar pustulosis severity index；PPSI)評估。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法之功效係使用掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(palmoplantar pustulosis area and severity index；PPPASI)評估。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法之功效係藉由測定膿疱之總數目評估。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法之功效係藉由測定膿疱總數目之變化評估。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中進行性疾病包括在投與該CXCR-2抑制劑前的一段時間段内之膿疱總數目的增加。
  31. 如請求項30之方法，其中該膿疱總數目的增加包括增加大於5個膿疱。
  32. 如請求項30或31之方法，其中該膿疱總數目的增加包括增加大於10個膿疱。
  33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該膿疱總數目的增加包括增加大於15個膿疱。
  34. 如請求項30至33中任一項之方法，其中該膿疱總數目的增加包括增加大於20個膿疱。
  35. 如請求項30至34中任一項之方法，其中該時間段包括大於1天。
  36. 如請求項30至35中任一項之方法，其中該時間段包括大於1週。
  37. 如請求項30至36中任一項之方法，其中該時間段包括大於2週。
  38. 如請求項30至37中任一項之方法，其中該時間段包括大於3週。
  39. 如請求項30至38中任一項之方法，其中該時間段包括大於1個月。
  40. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1天之時間段内增加5個膿疱。
  41. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1天之時間段内增加10個膿疱。
  42. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1天之時間段内增加15個膿疱。
  43. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1天之時間段内增加20個膿疱。
  44. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1週之時間段内增加5個膿疱。
  45. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1週之時間段内增加10個膿疱。
  46. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1週之時間段内增加15個膿疱。
  47. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1週之時間段内增加20個膿疱。
  48. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1個月之時間段内增加5個膿疱。
  49. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1個月之時間段内增加10個膿疱。
  50. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1個月之時間段内增加15個膿疱。
  51. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括1個月之時間段内增加20個膿疱。
  52. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括在投與該CXCR-2抑制劑前之一段時間段内之掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加。
  53. 如請求項52之方法，其中該掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括增加大於5。
  54. 如請求項52或53之方法，其中該掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括增加大於10。
  55. 如請求項52至54中任一項之方法，其中該掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括增加大於15。
  56. 如請求項52至55中任一項之方法，其中該掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)之增加包括增加大於20。
  57. 如請求項52至56中任一項之方法，其中該時間段包括大於1天。
  58. 如請求項52至57中任一項之方法，其中該時間段包括大於1週。
  59. 如請求項52至58中任一項之方法，其中該時間段包括大於2週。
  60. 如請求項52至59中任一項之方法，其中該時間段包括大於3週。
  61. 如請求項52至60中任一項之方法，其中該時間段包括大於1個月。
  62. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加5。
  63. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加10。
  64. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加15。
  65. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1天之時間段内增加20。
  66. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加5。
  67. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加10。
  68. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加15。
  69. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1週之時間段内增加20。
  70. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加5。
  71. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加10。
  72. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加15。
  73. 如請求項1至29中任一項之方法，其中進行性疾病包括掌蹠膿疱症面積及嚴重度指數(PPPASI)在1個月之時間段内增加20。
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