WO2020228685A1 - 含氟化合物及抗癌医药用途 - Google Patents

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WO2020228685A1
WO2020228685A1 PCT/CN2020/089692 CN2020089692W WO2020228685A1 WO 2020228685 A1 WO2020228685 A1 WO 2020228685A1 CN 2020089692 W CN2020089692 W CN 2020089692W WO 2020228685 A1 WO2020228685 A1 WO 2020228685A1
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substituted
membered
cancer
compound
cycloalkyl
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段建新
李安蓉
孟繁英
蔡晓宏
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深圳艾欣达伟医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to the further research and development of the compound disclosed in patent application PCT/US2016/021581, publication number WO2016145092A1, corresponding to Chinese application number 2016800150788, publication number CN107530556A, to obtain a series of AKR1C3 enzyme-activated DNA alkylating agents, which belong to the development of cancer therapeutic compounds field.
  • DNA alkylating cancer therapeutic drug (DNA alkylating agent, corresponding to PCT application number PCT/US2016/021581, publication number WO2016/145092, corresponding to Chinese application) that targets the overexpression of aldehyde ketone reductase 1C3 (AKR1C3) developed by our company No. 2016800150788, publication No. CN107530556A) are all yellow oily compounds. Since these compounds are not solid, there are the following difficulties in subsequent formulation development:
  • the preparation is inconvenient and the stability is poor. Because it is an oily substance, it is inconvenient to operate during the transfer/metering process. What is important is that for the oily substance, it is impossible or inconvenient to develop and diversify the formulation and choice. Generally, it can only be developed as a freeze-dried powder injection or injection. For administration, the method of administration is single and the cost is relatively high; in addition, administration of freeze-dried powder injection or injection is not highly compliance for some patients.
  • the present invention is based on the patent application PCT application number PCT/US2016/021581, publication number WO2016/145092, corresponding to Chinese application number 2016800150788, publication number CN107530556A, and the structure is modified for the compound disclosed in DNA alkylating agent. , And designed and synthesized a series of fluorine-containing compounds.
  • the present invention incorporates the contents disclosed in the above-mentioned patent application PCT application number PCT/US2016/021581, publication number WO2016/145092, corresponding to Chinese application number 2016800150788, and publication number CN107530556A. If there is a difference or difference between the defined concepts in this article and the above application, this article shall prevail; the concepts or definitions appearing in this article are not clearly defined or restricted, all are defined in accordance with the above application; the rest of this article and the above application are not defined The textbooks and manuals of organic chemistry and medicinal chemistry shall prevail.
  • T-ALL T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
  • the invention team creatively introduced special trifluoromethyl groups, fluorine-substituted aryl groups, or heteroaryl groups at special positions in the above-mentioned compound structure (such as between the nitrobenzene ring and the phosphate amine group). After this modification of the fluorine group, it is found that the obtained compounds are all solids (including solids and waxes).
  • R 1 is C 6 -C 10 aryl or Z-substituted aryl, 4-15 membered heterocyclic or Z-substituted heterocyclic, 5-15 membered heteroaryl or Z-substituted heteroaryl, 7-15 membered fused ring Or Z replaces the fused ring;
  • R 2 is hydrogen, halogen atom, cyano or isocyano, hydroxyl, mercapto, amino, OTs, OLCMS, C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z substituted alkene Group, C 2 -C 6 alkynyl or Z substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z substituted aryl, 4-15 membered heterocycle or Z-substituted heterocycle, 5-15 membered heteroaryl or Z-substituted heteroaryl, ether with 1-6 carbon atoms or alkoxy with 1-6 carbon atoms substituted by Z, -CONR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 , -SO 2 R 6 , -OCOO-R 6 , -COOR 6 , -NR 6 COR 7 , -
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano or isocyano, hydroxyl, mercapto, amino, OTs, OLCMS, C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z substituted alkenyl , C 2 -C 6 alkynyl or Z-substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z-substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z-substituted aryl, 4-15 membered heterocycle or Z Substituted heterocycle, 5-15 membered heteroaryl or Z substituted heteroaryl, C 1 -C 6 alkoxy or Z substituted C 1 -C 6 alkoxy, -CONR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 , -SO 2 R 6 , -OCO-R 6 , -OCOO-R 6 , -COOR 6
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen atom, cyano or isocyano, hydroxyl, mercapto, amino, OTs, OLCMS, C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl or Z-substituted alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Z-substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z-substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z-substituted aryl, 4 -15 membered heterocycle or Z substituted heterocycle, 5-15 membered heteroaryl or Z substituted heteroaryl, C 1 -C 6 alkoxy or Z substituted C 1 -C 6 alkoxy, -CONR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 , -SO 2 R 6 , -OCOO-R 6 , -COOR 6,
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, cyano or isocyano, C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z substituted alkenyl, C 2 -C 6 alkyne Group or Z substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z substituted aryl, 4-15 membered heterocycle or Z substituted heterocycle, 5-15 Member heteroaryl or Z-substituted heteroaryl, C 1 -C 6 alkoxy or Z-substituted C 1 -C 6 alkoxy, or R 6 and R 7 groups together with the atoms to which they are bonded form 5- 7-membered heterocyclic group or Z-substituted 5-7-membered heterocyclic group;
  • R 8 and R 10 are each independently hydrogen, deuterium, aryl or Z-substituted aryl, C 1 -C 6 alkyl or Z-substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z-substituted alkenyl, C 2- C 6 alkynyl or Z substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z substituted cycloalkyl and one of them must be hydrogen or deuterium;
  • R 9 is a substituted C 6 -C 10 aryl group substituted with at least one fluorine atom or a nitro group, a substituted 4-15 membered heterocyclic ring substituted with at least one fluorine atom or a nitro group, and one substituted with at least one fluorine atom or a nitro group Substituted 5-15 membered heteroaryl.
  • the Z substituent is a halogen atom, cyano or isocyano, hydroxyl, mercapto, amine, OTs, OLCMS, C 1 -C 3 alkyl or substituted alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or substituted alkoxy , C 2 -C 3 alkenyl or substituted alkenyl, C 2 -C 3 alkynyl or substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or substituted cycloalkyl, aromatic ring, heterocyclic ring, heteroaromatic ring and fused Ring or substituted aromatic ring, heterocyclic ring, heteroaromatic ring and condensed ring, the mode of substitution is mono-substituted or gem-disubstituted;
  • the substituents of substituted C 6 -C 10 aryl groups, substituted 4-15 membered heterocycles, and substituted 5-15 membered heteroaryl groups in R 9 are halogen atoms, nitro groups, cyano groups or isocyano groups, hydroxyl groups, and amino groups , C 1 -C 3 alkyl or alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or benzene ring, substituted benzene ring, C 1 -C 3 alkoxy or halogen atom substituted alkoxy.
  • substitution is broad. It can be mono-substituted (only one H can be substituted on a C atom such as a benzene ring) or multi-substitution: including multiple substitutions on a certain C atom, i.e., geminal disubstituted, geminal Tri-substitution (such as gem-difluoromethyl, trifluoromethyl) or separate substitution on different C atoms in a ring (such as perfluorobenzene).
  • Heterocycles and heteroaryl groups include three-membered, four-membered, five-membered, six-membered, and seven-membered rings. The following is an example.
  • Three-membered ring ethylene oxide, azathione, ethylene sulfide;
  • pyrrolidine pyrroline, 1-pyrroline, 3-pyrroline, 2-pyrroline, pyrrole, pyrazoline, 2-pyrazoline, imidazole, pyrazole, furan, tetrahydrofuran, dihydrofuran, Tetrahydrothiophene, thiophene, sulfolane, phosphazene, oxazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole;
  • Seven-membered ring Seven-membered ring: azepine (azacycloheptane), oxheptane, thiaheptane, aza Oxa Thia .
  • Condensed ring is defined as the combination of the above heterocycles and heteroaryl groups or the combination with the cycloalkane structure.
  • the combination can be linked by a single bond or share one, two or even three atoms (ie Spiro ring, fused ring or bridged ring), the following gives some common fused ring structures: naphthalene, quinoline, indole, isoindole, isoquinoline, cinnoline, quinoxaline, biphenyl, coumarin, Fluorene, diphenylcarban, carbazole, anthracene, azaanthracene, thiophenazine, adamantane, azulene, phenanthrene, anthraquinone, flavone, isoflavone.
  • the above compounds also include isotopic Z-substituted compounds.
  • the typical Z substitution method is that the hydrogen halogen atom H is replaced by the heavy hydrogen atom deuterium D.
  • R 1 is phenyl or Z-substituted phenyl, six-membered nitrogen-containing heterocycle or Z-substituted heterocycle, six-membered nitrogen-containing heteroaryl or Z-substituted heteroaryl, 9-14-membered fused ring or Z-substituted fused ring;
  • R 2 is hydrogen, halogen atom, cyano or isocyano, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z substituted alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl Or Z-substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z-substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z-substituted aryl, 4-15 membered nitrogen-containing heterocycle or Z-substituted nitrogen-containing heterocycle, 5-15 membered nitrogen-containing heteroaryl or substituted nitrogen-containing heteroaryl, C 1 -C 6 alkoxy or fluorine substituted C 1 -C 6 alkoxy, -CONR 6 R 7 , -SO 2 NR 6 R 7 , -SO 2 R 6 , -OCOO-R 6 , -COOR 6, -NR 6 COR 7 ,
  • R 6 and R 7 are each independently C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z substituted alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Z substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z substituted aryl, 4-15 membered heterocycle or Z substituted heterocyclic, 5-15 membered heteroaryl or Z substituted heteroaryl Group, C 1 -C 6 alkoxy or fluorine-substituted C 1 -C 6 alkoxy, or R 6 and R 7 groups together with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 5-7 membered heterocyclic group or Z substitution 5-7 membered heterocyclic group.
  • R 1 is phenyl or Z-substituted phenyl, six-membered nitrogen-containing heterocycle or Z-substituted heterocycle, six-membered nitrogen-containing heteroaryl or Z-substituted heteroaryl, 9-14-membered fused ring or Z-substituted fused ring;
  • R 2 is hydrogen, halogen atom, cyano or isocyano, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z substituted alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl Or Z-substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z-substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z-substituted aryl, 4-15 membered nitrogen-containing heterocycle or Z-substituted nitrogen-containing heterocycle, 5-15 membered nitrogen-containing heteroaryl or substituted nitrogen-containing heteroaryl, C 1 -C 6 alkoxy or fluorine substituted C 1 -C 6 alkoxy, -CONR 6 R 7 , -SO 2 R 6 , -OCOO-R 6 , -COOR 6 , -NR 6 COR 6 , -OCOR 6 , -
  • R 6 and R 7 are each independently C 1 -C 6 alkyl or Z substituted alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or Z substituted alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Z substituted alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or Z substituted cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or Z substituted aryl, 4-15 membered heterocycle or Z substituted heterocyclic, 5-15 membered heteroaryl or Z substituted heteroaryl Group, C 1 -C 6 alkoxy or fluorine-substituted C 1 -C 6 alkoxy, or R 6 and R 7 groups together with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 5-7 membered heterocyclic group or Z substitution 5-7 membered heterocyclic group.
  • R 1 is phenyl, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, tetrahydrofuran, pyridine, furan, pyran, thiopyran, thiazole, dihydropyridine, morpholine, piperazine, Pyridazine, pyrazine, 1,3,5-triazine, naphthalene, quinine, benzothiazole, benzothiopyran, benzofuran, benzimidazole, indole, imidazopyridine or Z-substituted phenyl, piperazine Pyridine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, tetrahydrofuran, pyridine, furan, pyran, thiopyran, thiazole, dihydropyridine, morpholine, piperazine, pyridazine, pyrazine, 1,3,5-trifluoride, pyridine,
  • R 2 is -CON(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -OCOO-CH 3 , -COOCH 3 , -NHCOCH 3 , -NMeCOCH 3 , -NHCOCF 3 , -OCOCH 3 , -NHSO 2 CH 3 ,- NMeSO 2 CH 3 , -NHSO 2 CF 3 , -NMeSO 2 CF 3 , -CF 3 , F, Cl, Me, benzene, fluorobenzene, chlorobenzene, -OCF 3 , pyridyl, fluoropyridyl, chloropyridine Group, furyl, thiopyran, thiazole, -CONMePh, C5-C6 cycloalkyl or F substituted C5-C6 cycloalkyl,
  • the above wavy line represents a chemical bond, the left side of which is connected to another atom, and the connection position can be any atom
  • R 2 in formula I is H.
  • R 3 , R 4 , and R 5 are each independently H.
  • R 8 and R 10 are each independently H.
  • R 9 is a phenyl group substituted with monofluoro, monofluoro-chloro, difluoro or tetrafluoro.
  • R 9 is The above-mentioned wavy line indicates that the truncated solid line is a chemical bond. One end of the chemical bond is connected to another atom. This atom is any atom in the ring, or any configuration (E/Z or R/S) ).
  • the salt is a basic salt or an acid salt.
  • the compounds also include the form of salts with the structures of formula II and III, that is, the present invention provides pharmaceutically acceptable salts of the compounds shown.
  • the salts may be basic salts, including the compounds and inorganic salts.
  • a base for example, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, etc.
  • a salt formed with an organic base for example, monoethanolamine, diethanolamine, or triethanolamine, etc.
  • the salt may be an acid salt, including the compound and an inorganic acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, etc.) or an organic acid (such as methanesulfonic acid). , Trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, oxalic acid, maleic acid, citric acid, etc.).
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, etc.
  • organic acid such as methanesulfonic acid
  • the solvate is a hydrate or alcoholate.
  • the compounds described herein can also be used in the form of solvates, that is, the present invention provides pharmaceutically acceptable solvates of the compounds II and III, and the solvates are hydrates, alcoholates, etc., alcoholates Including ethanolate.
  • the present invention also provides the application of the above-mentioned compounds II and III in the preparation of drugs for treating tumors and cancers.
  • the present invention also provides a medicine or preparation containing the above-mentioned compound II and III, and the medicine or preparation is used to treat tumors and cancer diseases in patients.
  • tumors and cancers include:
  • Lung cancer non-small cell lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, bone cancer, esophageal cancer, breast cancer, prostate cancer, testicular cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, cervical cancer, melanoma, squamous cell carcinoma , Basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystic adenocarcinoma, cystic carcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, osteocytic carcinoma, epithelial carcinoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma Carcinoma, embryonic carcinoma, seminoma, Wilms carcinoma, glioblastoma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pineal tumor, hematoblastoma, Vocal cord neuroma, meningi
  • a method for treating cancer or tumor which includes the steps of applying the above-mentioned drugs or preparations; and the step of using AKR1C3 antibodies to determine the content or expression level of AKR1C3 reductase in cancer cells of patients,
  • the content or expression level of the AKR1C3 reductase is measured to be equal to or greater than a predetermined value, the above-mentioned drugs or preparations are administered to the patient.
  • AKR1C3 reductase examples include ELISA and ICH.
  • ELISA test kit can be used for direct detection of plasma, blood and other liquid samples, and other samples can be tested after processing.
  • the ICH method is an immunohistochemical method, which is suitable for the detection of solid tumor samples.
  • a method for treating cancer or tumor which comprises the step of applying the above-mentioned medicine or preparation; and the step of adjusting the content of AKR1C3 reductase,
  • the above-mentioned drugs or preparations are administered to the patient.
  • the radiation includes the ⁇ , ⁇ , and ⁇ produced by radioisotopes.
  • This method is mainly aimed at the situation that the patient's AKR1C3 reductase content is low, and the patient's AKR1C3 reductase content level can be adjusted to an appropriate level through a certain adjustment treatment/administration process.
  • the present invention also provides preparation schemes of the following compounds:
  • Y is Cl, Br, I, -OTs, -ONO 2 , -OLCMS, -OTf,
  • the condensation reaction uses organic amines as acid binding agents.
  • inorganic bases can also be used as acid binding agents.
  • Inorganic bases include alkali metal or alkaline earth metal oxides or carbonates, bicarbonates and the like.
  • Y is Br
  • N,N'-diisopropylethylamine DIPEA is used as an acid binding agent for the condensation reaction
  • silver oxide Ag 2 O is used as a catalyst.
  • the present invention also provides the following preparation scheme:
  • Y is a leaving group (group)
  • M is H or an alkali metal
  • the remaining substituents are the same as defined in the above scheme.
  • Y is F, Cl, Br, I, -OTs, -ONO 2 , -OLCMS, -OTf, and alkali is added during the reaction.
  • the base here can be an organic base (including organic amine) or an inorganic base (MOH, M is an alkali metal or alkaline earth metal): carbonate, bicarbonate, sulfite, bisulfite of alkali metal or alkaline earth metal , Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, hydrides, or other hydrogen removal reagents: alkali metal alkylate (RM, R is an alkyl group, M is an alkali metal), alkali metal alcoholate (MOR, R is a hydrocarbyl group) , M is an alkali metal).
  • RM alkali metal alkylate
  • M is an alkali metal
  • MOR alkali metal alcoholate
  • M is an alkali metal
  • the prepared drugs contain the indicated compounds or their salts or solvates in a specific dosage range, and/or the prepared drugs are administered in a specific dosage form and a specific administration mode.
  • the prepared medicine may also contain pharmaceutically acceptable excipients or excipients.
  • the drug can be any dosage form for clinical administration, such as tablets, suppositories, dispersible tablets, enteric-coated tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, capsules, sugar-coated agents, granules, dry powders, oral solutions, small injection needles , Lyophilized powder for injection or large infusion.
  • the pharmaceutically acceptable excipients or excipients in the drug may include one or more of the following: diluents, solubilizers, disintegrants, suspending agents, lubricants, viscosity Mixtures, fillers, flavors, sweeteners, antioxidants, surfactants, preservatives, wrappers, and colors.
  • the patient is a mammal, more preferably a human.
  • Patient and “individual” are used interchangeably and refer to mammals in need of cancer treatment. Usually, the patient is a human. Generally, the patient is a human being diagnosed with cancer. In certain embodiments, “patient” or “individual” may refer to non-human mammals used for screening, characterizing, and evaluating drugs and therapies, such as non-human primates, dogs, cats, rabbits, pigs, mice Or rat.
  • Prodrug refers to a compound that is metabolized or otherwise converted into a compound (or drug) with at least one property of biological activity or higher activity after administration or administration.
  • prodrugs are chemically modified in such a way that they are less or inactive relative to the drug, but chemical modification allows the production of the corresponding drug through metabolism or other biological processes after the prodrug is administered.
  • Prodrugs can have altered metabolic stability or delivery characteristics, fewer side effects or lower toxicity, or improved flavor relative to the active drug (see, for example, Reference Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, p. 388 to 392 pages, which are incorporated herein by reference).
  • Prodrugs can be synthesized using reactants other than the corresponding drugs.
  • Solid tumor refers to a solid tumor including (but not limited to) metastatic tumors in bone, brain, liver, lung, lymph nodes, pancreas, prostate, skin, and soft tissue (sarcoma).
  • the "therapeutically effective amount" of a drug refers to a drug that, when administered or administered to a patient suffering from cancer, will have the expected therapeutic effect (for example, alleviation, improvement, alleviation or elimination of the clinical manifestations of one or more cancers in the patient) The amount.
  • the therapeutic effect does not have to occur through the administration or administration of one dose, and may only occur after administration or administration of a series of doses. Therefore, the therapeutically effective amount can be administered or administered one or more times.
  • Treatment of a condition or patient refers to taking steps to obtain beneficial or desired results (including clinical results).
  • beneficial or desired clinical results include (but are not limited to) alleviation or improvement of one or more cancer symptoms; reduction of disease degree; delay or reduction of disease progression; improvement, alleviation or stabilization of disease state; Or other beneficial results.
  • treatment of cancer can result in a partial response or stabilize the disease.
  • Tumor cells refer to tumor cells of any appropriate species (e.g., mammals such as murine, dog, cat, horse, or human).
  • IC 50 values are the nanomolar and reports obtained from the following: Compound exposed to various concentrations for 2 hours, followed by washing steps and addition of fresh medium, and growth and cell viability staining and compared to control treated only with medium.
  • exponentially growing cells were seeded in a 96-well plate at a density of 4 ⁇ 10 3 cells/well and incubated at 37° C. in 5% CO 2 , 95% air, and 100% relative humidity for 24 hours, and then Add test compound.
  • the compound was dissolved in 100% DMSO at 200 times the expected final test concentration.
  • complete medium is used to further dilute the compound to 4-fold the desired final concentration.
  • An aliquot of 50 ⁇ l of the compound at a specific concentration was added to a microwell that already contained 150 ⁇ l of medium to obtain the reported final drug concentration.
  • the proliferation test of certain compounds on H460 cancer cells is carried out in the presence (3 micromolar concentration) of a specific AKR1C3 enzyme inhibitor. Two hours before the compound treatment, the inhibitor-added compound solution was added to the cell culture.
  • the inhibitor used was Flanagan et al., Compound 36 in Bioorganic and Medicinal Chemistry (2014) pages 962-977
  • THF tetrahydrofuran
  • DCM dichloromethane
  • EA or EtOAC ethyl acetate
  • TEA triethylamine
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • DBAD di-tert-butyl azodicarboxylate
  • TFA trifluoroacetic acid
  • LCMS liquid-mass spectrometry
  • EtOH ethanol
  • t-BuOH tert-butanol
  • DMF dimethylformamide
  • PE petroleum ether, petroleum ether
  • PE petroleum ether, petroleum ether
  • PE petroleum ether, petroleum ether
  • eq, equivalent is the molar ratio
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • the chemical reagents and medicines whose sources are not indicated are all analytical or chemically pure, and they are all purchased from commercial reagent companies.
  • 2-A1 (10.0g, 50.99mmol), triethyl orthoformate (9.8g, 66.07mmol, 1.32eq), 12NHCl (0.15ml) were added to EtOH (30ml) and refluxed overnight. After the completion of the reaction, spin off the solvent to obtain 2-A2 (11.2 g, crude product).
  • 5-A3 (800mg, 2.85mmol) was dissolved in ultra-dry DCM (10mL), and SOCl 2 (1.19g, 9.98mmol) was slowly added dropwise after cooling to 0°C. The reaction was completed in 4 hours. Add dropwise saturated NaHCO3 solution (10mL), DCM extraction (15mL ⁇ 3), NaHCO3 solution wash the organic phase (5mL ⁇ 2), dry and concentrate to obtain 5-A4 product (440mg, light yellow liquid, 51.6%), use directly To the next step.
  • 5-A5 (340 mg, 0.81 mmol) was dissolved in THF (6 mL), and sodium borohydride (61 mg, 1.62 mmol) was added in batches at a temperature of 0°C, and the reaction was completed in 30 minutes.
  • Saturated NH 4 Cl solution (5mL) was added dropwise at 0°C, extracted with DCM (10mL ⁇ 2), washed with water (5mL ⁇ 3), dried and concentrated to obtain 310mg of 5-A6 product (light yellow solid, 90.6%), proceed directly to the next step .
  • phosphorus oxychloride (224mg, 1.46mmol) was dropped into ultra-dry DCM (5mL), the temperature was lowered to -30°C, 5-A6 (310mg, 0.73mmol) in DCM (5mL) was added dropwise, and then dropped Add triethylamine (185mg, 1.825mmol), keep at -30°C, after 5h, until the raw material disappears completely.
  • 2-bromoethylamine hydrobromide 1.2g, 5.84mmol
  • triethylamine 591mg, 5.84mmol
  • 6-A2 (550mg, 1.75mmol) was dissolved in THF (10mL), (trifluoromethyl)-trimethylsilane (373mg, 2.62mmol) was added, the temperature was reduced to 0°C, and tetrabutyl was added dropwise Ammonium fluoride (0.04mL, 0.04mmol, 1MinTHF), after 2 hours, 3N hydrochloric acid (0.5mL) was added dropwise, then DCM extraction (10mL*2), NaHCO 3 solution washing (5mL*3), water washing, brine washing , Dried and concentrated to obtain 600 mg of crude 6-A3, which is a light yellow oily liquid, which is directly used in the next step.
  • 6-A4 (440mg, 0.65mmol) was dissolved in THF (25mL), silver oxide (910mg, 3.92mmol) was added, then DIEA (510mg, 3.92mmol) was added, the temperature was raised to 65°C, and the reaction was completed in 2 hours . After the temperature was reduced to normal temperature, the diatomite was suction filtered, the solid was washed with DCM, the mother liquor was concentrated, and the pure compound No. 6 (90.0 mg, 27%) was prepared by the high performance liquid phase as a white solid.
  • phosphorus oxychloride (362mg, 2.36mmol) was added to ultra-dry DCM (15mL), the temperature was reduced to -30°C, and 7-A3 (450mg, 1.18mmol, crude) in DCM (5mL) was added dropwise, Then triethylamine (300mg, 2.95mmol) was added dropwise, and the temperature was kept at -30°C for 4 hours. The conversion of the raw materials was completed. At -30°C, add 2-bromoethylamine hydrobromide (1.9g, 9.44mmol), then add triethylamine (960mg, 9.44mmol) dropwise, keep at -30°C, and the reaction is complete after 1 hour.
  • 11-A1 500mg, 2.97mmol
  • p-trifluoromethoxyphenol 684mg, 3.84mmol, commercially available medicine
  • acetonitrile 10mL
  • potassium carbonate 820mg, 5.94mmol, Commercially purchased
  • 11-A2 (500mg, 1.528mmol) was dissolved in anhydrous THF (8mL), and then (trifluoromethyl)trimethylsilane (370mg, 2.598mmol) was added dropwise, and the temperature was reduced to 0°C.
  • Add TBAF (0.03mL, 1MinTHF), keep at 0°C for 1.5 hours, and the reaction is complete.
  • 2mL of 3N hydrochloric acid was added dropwise, raised to room temperature naturally, and stirred for 1 hour. Add 5 mL of water, extract with DCM (10 mL ⁇ 3), wash with water (5 mL ⁇ 3), dry and concentrate, and separate on column.
  • phosphorus oxychloride (310mg, 2.014mmol) was added dropwise to anhydrous DCM (10mL), the temperature was reduced to -40°C, and 11-A3 (400mg, 1.007mmol) in DCM solution (4mL) was added dropwise, Then, triethylamine (255mg, 2.518mmol) was added dropwise, and the temperature was kept at -40°C to -35°C for two hours, monitored by LC-LCMS, 11-A3 disappeared and converted into an intermediate.
  • 12-A2 (620mg, 1.9mmol,) and TMSCF 3 (539mg, 3.8mmol, 2eq) were dissolved in THF (6mL), the temperature was reduced to 0°C, and TBAF (0.04ml, 0.04mmol, 1MinTHF, commercial Purchase) was added dropwise to the system, 12-A2 disappeared after 30 minutes at 0°C, 3N HCl (3ml) was added dropwise to the system, and the system became clear. After stirring at 0°C for 1 hour, all the products became products.
  • 12-A4 (350mg, 0.5mmol) was dissolved in THF (10ml) and Ag 2 O (587mg, 2.5mmol) and DIEA (327mg, 2.5mmol, 5eq) were added to the system, heated to reflux, and monitored, The reaction is complete after 2h. It was cooled to room temperature, filtered through diatomaceous earth, washed with DCM, and the mother liquor was spin-dried for neutral preparation. The compound No. 12 (74 mg, 26.4%) was obtained as a pale yellow solid.
  • 13-A4 (150mg, 0.23mmol) was dissolved in THF (10mL), Ag 2 O (170mg, 1.38mmol) and N,N-diisopropylethylamine (163mg, 1.38mmol) were added, and the temperature was increased. Reaction to 65°C. After the 2h reaction was completed, the diatomaceous earth was suction filtered, the solid was washed with DCM (20 mL), the mother liquor was concentrated, and the pure compound No. 13 (41 mg, 36%) was prepared by HPLC as a white solid.
  • 15-A5 (150 mg, 0.22 mmol) was dissolved in THF (15 mL), and then silver oxide (497 mg, 2.1 mmol) and DIPEA (277 mg, 2.1 mmol) were added, the temperature was raised to 65° C., and the mixture was stirred for 1.5 h. After the reaction is completed, it is cooled to normal temperature, celite is suction filtered, the solid is washed with DCM, the mother liquor is concentrated, and the pure product (56 mg, 48.6%) is prepared by high performance liquid phase, which is a white solid.
  • 15-A4 230 mg, 0.32 mmol was dissolved in THF (15 mL), then silver oxide (372 mg, 1.60 mmol) and DIPEA (207 mg, 1.60 mmol) were added, the temperature was raised to 65° C., and the mixture was stirred for 1.5 h. After the reaction is completed, it is cooled to normal temperature, celite is suction filtered, the solid is washed with DCM, the mother liquor is concentrated, and the pure product (102 mg, 57.5%) is prepared as a white solid by high performance liquid phase.
  • 16-A2 (700mg, 1.970mmol) was dissolved in anhydrous THF (10mL), and then (trifluoromethyl)trimethylsilane (476mg, 3.35mmol, commercially available, 98%) was added dropwise, The temperature was lowered to 0°C, TBAF (0.04mL, 1MinTHF) was added dropwise, and the temperature was kept at 0°C for 1.5 hours. The reaction was completed. 2mL of 3N hydrochloric acid was added dropwise, raised to room temperature naturally, and stirred for 1 hour.
  • phosphorus oxychloride (80mg, 3.76mmol, commercially available, 97%) was added dropwise to anhydrous DCM (10mL), the temperature was lowered to -40°C, and 16-A3 (800mg, 1.88mmol) was added dropwise DCM solution (4mL), then triethylamine (476mg, 4.70mmol) was added dropwise, incubated at -40°C—-35°C for two hours, monitored by LC-LCMS, 16-A3 disappeared and converted into an intermediate.
  • 17-A4 (680mg, 1.82mmol), trifluoromethyltrimethylsilane (510mg, 3.6mmol, commercially available) was dissolved in THF (8mL), and THF (tetrabutylammonium fluoride) was added dropwise to zero.
  • THF tetrabutylammonium fluoride
  • the solution (0.1 mL, 0.1 mmol, 1M, commercially available) was incubated for 6 hours, and 1N hydrochloric acid (2 mL) was added and stirred for 10 minutes.
  • 17-A6 (250mg, 0.34mmol) was dissolved in THF (10mL), Ag 2 O (210mg, 1.7mmol, commercially available) and N, N-diisopropylethylamine (220mg, 1.7mmol) were added ), the temperature is raised to 65°C for reaction. After the 2h reaction was completed, celite was suction filtered, the solid was washed with DCM (20 mL), the mother liquor was concentrated, and 22 mg of pure compound 17 (white solid, 11%) was prepared by HPLC.
  • 18-A1 600mg, 3.55mmol
  • 18-A0 806mg, 4.26mmol
  • acetonitrile 15mL
  • potassium carbonate 980mg, 7.1mmol, commercially available
  • phosphorus oxychloride (414 mg, 2.70 mmol, commercially available) was added dropwise to anhydrous DCM (10 mL), the temperature was lowered to -40°C, and 18-A3 (550 mg, 1.35 mmol) in DCM was added dropwise ( 4mL), then triethylamine (342mg, 3.36mmol) was added dropwise, and the temperature was kept at -40°C to -35°C for two hours. After monitoring by LC-LCMS, 18-A3 disappeared and converted into an intermediate.
  • 18-A4 (520mg, 0.743mmol) was dissolved in THF (15mL), then silver oxide (1.03g, 4.46mmol, commercially available), DIPEA (580mg, 4.46mmol) was added, and the temperature was raised to 65°C. Stir for 3 hours. After the reaction is completed, it is cooled to normal temperature, diatomaceous earth is suction filtered, the solid is washed with DCM, the mother liquor is concentrated, and the pure compound No. 18 (106.7 mg, 26.7%) was prepared by high performance liquid phase as a white solid.
  • 19-A1 500mg, 2.65mmol, purchased commercially
  • 19-A2 460mg, 2.65mmol, purchased commercially
  • palladium tetrakistriphenylphosphine 373mg, 0.3mmol
  • potassium fluoride 300mg, 5.2 mmol
  • 20-A3 (namely compound No. 46, 100 mg, 0.27 mmol) was dissolved in acetone (5 mL), and then 20-A2 (102 mg, 0.54 mmol), Cs 2 CO 3 (309 mg, 0.95 mmol), Stir at room temperature for 2 hours. After the reaction is completed, celite is suction filtered, the solid is washed with acetone, the mother liquor is concentrated, and the pure compound No. 20 (17 mg, 11.7%) is prepared by high performance liquid phase, which is a tan solid.
  • 21-A1 2.0g, 14.5mmol
  • thionyl chloride 8ml
  • 10ml of THF was added, the system was cooled to 0°C, and a mixture of piperidine (1.85g, 21.8mmol) and TEA (2.2g, 21.8mmol) was added. After completion, the system naturally warms to room temperature. The reaction is completed after monitoring for 1 hour.
  • 25-A4 (namely compound No. 46, 100 mg, 0.27 mmol) was dissolved in acetone (10 mL), and then 25-A3 (148 mg, 0.54 mmol), Cs 2 CO 3 (309 mg, 0.95 mmol, commercial (Purchased), stirred at room temperature for 2 hours and the reaction is complete.
  • Post-treatment suction filtration with diatomaceous earth, washing with acetone, concentration of mother liquor, and preparation of high performance liquid phase to obtain pure compound No. 25 (40.8 mg, 24.2%) as a yellow solid.
  • 26-A2 (900mg, 2.89mmol) and PdOH catalyst (121mg) were added to EtOH (10mL), nitrogen was pumped three times, and hydrogen was pumped three times, and the temperature was raised to 35°C overnight. The monitoring reaction was completed the next day.
  • Post-treatment suction filtration through diatomaceous earth under nitrogen protection, washing with DCM, and concentrating the mother liquor to obtain product 26-A3 (460 mg, yield 71.9%) as a colorless oily liquid.
  • 26-A4 namely compound No. 46, 100 mg, 0.27 mmol
  • 26-A3 120 mg, 0.54 mmol
  • Cs 2 CO 3 265 mg, 0.81 mmol
  • Post-treatment suction filtration with diatomaceous earth, washing with acetone, concentration of mother liquor, high performance liquid preparation to obtain pure compound No. 26 (29.0 mg, 18.8%), which is off-white solid.
  • 28-A3 namely compound No. 46, 150 mg, 0.41 mmol
  • 28-A2 167 mg, 0.81 mmol
  • Cs 2 CO 3 463 mg, 1.42 mmol
  • Post-treatment filtered through diatomaceous earth, washed with acetone, concentrated the mother liquor, and prepared by high performance liquid phase to obtain pure compound 28 (57 mg, 25.3%) as a yellow solid.
  • 29-A2 (790mg, 2.20mmol) and PdOH (100mg) were added to EtOH (10mL), nitrogen gas was pumped for three times, and hydrogen gas was heated to 35°C overnight after three times. The monitoring reaction was completed the next day. After suction filtration through diatomaceous earth, washing with DCM, the mother liquor was concentrated to obtain 29-A3 (450 mg, yield 75.2%) as a white solid.
  • 30-A6 (namely compound No. 46, 100 mg, 0.27 mmol) was dissolved in acetone (10 mL), and then 30-A5 (97 mg, 0.33 mmol), Cs 2 CO 3 (265 mg, 0.81 mmol), Stir at room temperature for 3 hours. After the completion of the reaction, the diatomite was suction filtered, the solid was washed with acetone, the mother liquor was concentrated, and the pure compound No. 30 (29.0 mg, 16.5%) was prepared by the high performance liquid phase, which was a pale yellow solid.
  • 33-B (680mg, 1.55mmol) was dissolved in THF (10mL), cooled to 0°C, sodium borohydride (117mg, 3.10mmol, 2eq) was added in batches, incubated at 0°C, and the reaction was completed in 1h. Saturated aqueous ammonium chloride solution (5mL) was added dropwise, extracted with DCM (10mL ⁇ 3), dried and concentrated, and separated by column chromatography (100-200 mesh silica gel, EA) to obtain 33-C product (410mg, 60.3%), which was light yellow solid.
  • 34-A (10.0g, 71.4mmol, commercially available) was added to acetic acid (30mL), and then sulfonyl chloride (14.4g, 107mmol, 1.5eq) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 17h. 300ml of ice water was added and extracted with EA (300mL ⁇ 2), the organic phase was washed with brine (20mL ⁇ 2), dried with anhydrous Na 2 SO 4 and spin-dried to obtain the crude product. Methyl tert-butyl ether was slurried and filtered to obtain 34-B (3.0g, 25% ), is a white solid.
  • 34-B (375mg, 2.15mmol, 2eq) was added to THF (10mL) and added (340mg, 1.08mmol), triphenylphosphine (563mg, 2.15mmol, 2eq, commercial purchase), add DBAD (494.5mg, 2.15mmol, 2eq, commercial purchase) at 0°C, react at room temperature for 1h, add DCM (50ml) to dilute , The organic phase was washed with water (10ml ⁇ 2), saturated brine (10ml), dried and spin-dried, mixed with FLASH column (300-400 mesh silica gel, EA and n-heptane, 33% to 100%) to obtain 34-C( 400 mg, 78.7%), a white product.
  • 34-C (200mg, 0.42mmol) was added to THF (10mL), sodium borohydride (32mg, 0.84mmol, 2eq, commercial purchase) was added at 0°C, and the reaction temperature was increased naturally for 0.5h. After the reaction was completed, add dropwise Saturated ammonium chloride aqueous solution (10mL), extracted with DCM (20mL ⁇ 3), washed successively with water (10mL), saturated brine (10mL), dried and spin-dried, beating with isopropanol and filtering to obtain 34-D (100mg, 50%) ), is a white solid.
  • Di-tert-butyl azodicarboxylate (97mg, 0.42mmol, 2eq), react at room temperature for 4h, add DCM (50ml) after completion, wash the organic phase with saturated brine for 10ml, dry by spin-drying, flash through the column (300-400 mesh silica gel , EA and n-heptane, 0-100%, then DCM: MeOH (20:1) to obtain 34-E (70 mg, 43.7%) as a yellow oil.

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Abstract

本发明提供式II/III含氟化合物及抗癌医药用途。

Description

含氟化合物及抗癌医药用途 技术领域
本发明涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物的进一步研发，得到一系列AKR1C3酶活化的DNA烷化剂，属于癌症治疗化合物研发领域。
背景技术
本申请引用
申请人于2019年05月13日申请的中国发明专利申请CN201910392606.7，主题名称含氟化合物及抗癌医药用途；
以及
申请人于2019年12月20日申请的中国发明专利申请CN201911324466.6，主题名称含氟化合物及抗癌医药用途。
我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物(DNA烷化剂，对应PCT申请号PCT/US2016/021581，公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A)中的化合物均为黄色油状物。由于这些化合物不是固体，使得在后续的制剂研发上存在以下的困难：
分离纯化复杂，成本高。由于为油状物，无法使用效率高/成本低的重结晶或是打浆纯化(slurry)，而只能使用柱层析方法进行纯化，导致操作复杂，原料药制备的成本高。
制剂不方便，稳定性差。由于为油状物，在转运/计量过程中都不便于操作，重要的是，对于油状物无法或不方便进行制剂剂型的开发和多样化选择，一般只能开发为冻干粉针或注射剂的方式进行给药，给药方式单一而且成本较高；另外冻干粉针或注射剂的方式进行给药对于某些患者而言，依从性不高。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明基于专利申请PCT申请号PCT/US2016/021581，公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A，名称为DNA烷化剂中公开的化合物进行了结构改造，并设计合成了一系列的含氟化合物。
为此，本发明将上述专利申请PCT申请号PCT/US2016/021581，公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A公开的内容引入本文。本文中对于定义概念有与上述申请不同或差别的，以本文为准；本文中出现的概念或是定义未有明确定义或是限制的，均遵照上述申请进行定义；其余本文及上述申请未定义的以有机化学、药物化学的教科书、手册等为准。
已经证明，专利申请PCT/US2016/021581、PCT/US2016/025665和PCT/US2016/062114中公开的化合物3424作为国际首创的、高度肿瘤选择性的小分子靶向治疗药物，在多种临床前细胞和动物模型中已表现出非常出色的抗癌效果。这些化合物作为醛酮还原酶AKR1C3特异性底物，可仅在AKR1C3高表达的癌细胞内快速有效地还原，从而释放细胞毒素导致高选择性的癌细胞杀伤药效。已经有文献(文献1：Richard B.Lock，Kathryn Evans，Raymond Yung，Tara Pritchard，Beverly A.Teicher，JianXin Duan，Yuelong Guo，Stephen W.Erickson，Malcolm A.Smith.TheAKR1C3-Activated Prodrug OBI-3424 Exerts Profound In Vivo Efficacy Against Preclinical Models of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL)；a Pediatric Preclinical Testing Consortiu LCM Study[abstract].In:Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference:Molecular Targetsand Cancer Therapeutics；2017 Oct 26-30；Philadelphia，PA.Philadelphia(PA):AACR；Mol Cancer Ther 2018；17(1Suppl):Abstractnr LB-B16；文献2：Evans K，Duan J，Pritchard T，Jones CD，McDermottL，Gu Z，Toscan CE，El-ZeinN，MayohC，Erickson SW，Guo Y，Meng F，Jung D，Rathi KS，Roberts KG，Mullighan CG，Shia CS，Pearce T，Teicher BA，Smith MA，Lock RB.OBI-3424，a novel AKR1C3-activated prodrug，exhibits potent efficacy against preclinical models of T-ALL.Clin Cancer Res.2019 Apr 23.pii:clin canres.0551.2019.doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551)等文献证明AST-3424(OBI-3424)化合物(即2870号化合物的S构型异构体)在I期临床中显现出对白 血病和肺癌等癌症具有较好的效果。
由于该系列化合物均为油状物，存在种种不足：储存、转运或计量均不便于操作，为此需要开发出常温下为固体的类似化合物。
研发团队曾想到使用这样的解决方法：通过成盐的方法来将油状物转化为固体的盐。但经过实验发现，使用无机酸如硫酸/盐酸等与含氮三元环进行成盐反应，得不到预期的盐：试验证实，上述的CN107530556A公开化合物在酸性条件下，其中的含氮三元环会开环得到开环副产物。经过多次实验尝试表明以上的常规方法不可行。
发明团队根据经验和实验结果，创造性地在上述化合物结构中的特别位置(比如硝基苯环和磷酸胺基团间)引入特别的三氟甲基、氟取代的芳基或杂芳基等含氟基团，经过此番改造后，发现所得的化合物均为固体(包括固体以及蜡状物)。
而且进一步体外实验证明，这些化合物具有较强的癌细胞体外增殖抑制活性，而且将化合物与AKR1C3抑制剂TH3021合用发现抑制活性减弱，由此证实特定位置引入特定含氟基团后，不仅能使得化合物为固体便于制剂、便于计量、便于储存，而且依然能得到AKR1C3酶活化的DNA烷化剂。
式I、II或III化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure PCTCN2020089692-appb-000001
其中，
R 1是C 6-C 10芳基或Z取代的芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、7-15元的稠环或Z取代稠环；
R 2是氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、1-6个碳原子的醚或Z取代的1-6个碳原子的烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 7、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7、-NR 6SO 2NR 6R 7或者R 2和与其所键结的R 1基团上的原子一起形成7-15元的稠环或Z取代稠环；
R 3是氢、卤素、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或Z取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCO-R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 7，-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7；
R 4、R 5各自独立地是氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或Z取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 6、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7或者R 4、R 5和与其所键结的苯环上的原子一起形成7-15元的稠环或Z取代稠环；
R 6和R 7各自独立地是氢、氰基或异氰基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或Z取代的C 1-C 6烷氧基，或者R 6、R 7基团与其所键结的原子一起形成5-7元杂环基或Z取代5-7元杂环基；
R 8、R 10各自独立地为氢、氘、芳基或Z取代芳基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基且必有一个为氢、氘；
R 9为至少具有一个氟原子或硝基取代的取代C 6-C 10芳基、至少具有一个氟原子或硝基取代的取代4-15元杂环、至少具有一个氟原子或硝基取代的取代5-15元杂芳基。
Z取代基为卤素原子、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 3烷基或取代烷基、C 1-C 3烷氧基或取代烷氧基、C 2-C 3烯基或取代烯基、C 2-C 3炔基或取代炔基、C 3-C 8环烷基或取代环烷基、 芳环、杂环、杂芳环和稠环或取代芳环、杂环、杂芳环和稠环，取代的方式为单取代或偕二取代；
R 9中的取代C 6-C 10芳基、取代4-15元杂环、取代5-15元杂芳基的取代基为卤素原子、硝基、氰基或异氰基、羟基、胺基、C 1-C 3烷基或烷氧基、烯基、炔基、环烷基或苯环、取代苯环、C 1-C 3烷氧基或卤原子取代烷氧基。
取代的含义是广泛的，可以是单取代(在苯环等C原子上只能是一个H被取代)，也可以是多取代：包括在某个C原子上取代多个即偕二取代、偕三取代(如偕二氟甲基、三氟甲基)或在一个环上的不同C原子上分别取代(如全氟苯)。
杂环、杂芳基包括三元环、四元环、五元环、六元环、七元环。以下举例说明。
三元环：环氧乙烷、环氮乙烷、环硫乙烷；
四元环：吖丁啶、噁丁啶、噻丁啶、丁啶；
五元环：吡咯烷、吡咯啉、1-吡咯啉、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡咯、吡唑烷、2-吡唑啉、咪唑、吡唑、呋喃、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、噻吩、环丁砜、磷杂茂、噁唑、1，2，3-***、1，2，4-***、1，3，4-噻二唑；
六元环：哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、吡喃、噻喃、二氢吡啶、吗啉、哌嗪、哒嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、1，3，5-三噻烷；
七元环：吖庚烷(氮杂环庚烷)、噁庚烷、噻庚烷、氮杂
Figure PCTCN2020089692-appb-000002
、氧杂
Figure PCTCN2020089692-appb-000003
、硫杂
Figure PCTCN2020089692-appb-000004
。
稠环定义为以上的杂环、杂芳基之间的骈合或者与环烷结构的骈合，骈合可以是通过单键的链接或者是共用一个、两个甚至三个原子的形式(即螺环、稠环或桥环)，以下给出一些常见的稠环结构：萘、喹啉、吲哚、异吲哚、异喹啉、噌啉、喹喔啉、联苯、香豆素、芴、二苯咔喃、咔唑、蒽、氮蒽、噻吩嗪、金刚烷、薁、菲、蒽醌、黄酮、异黄酮。
显然以上的化合物，其也包括同位素Z取代化合物，典型的Z取代方式为氢卤素原子H被重氢原子氘D取代。
特别的，被氘取代的部位位于II、III式中Ph-C *-上，如下式所示：
Figure PCTCN2020089692-appb-000005
进一步的，上述提供的化合物，
R 1为苯基或Z取代苯基、六元含氮杂环或Z取代杂环、六元含氮杂芳基或Z取代杂芳基、9-14元的稠环或Z取代稠环；
R 2为氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元含氮杂环或Z取代含氮杂环、5-15元含氮杂芳基或取代含氮杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7，-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 7、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7、-NR 6SO 2NR 6R 7；
R 6和R 7各自独立地是C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基，或者R 6和R 7基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基或Z取代5-7元杂环基。
进一步的，上述提供的化合物，
R 1为苯基或Z取代苯基、六元含氮杂环或Z取代杂环、六元含氮杂芳基或Z取代杂芳基、9-14元的稠环或Z取代稠环；
R 2为氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元含氮杂环或Z取代含氮杂环、5-15元含氮杂芳基或取代含氮杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 6、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 6，-NR 6SO 2NR 6R 7
R 6和R 7各自独立地是C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔 基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基，或者R 6和R 7基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基或Z取代5-7元杂环基。
进一步的，上述提供的化合物，其中，R 1为苯基、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃、吡啶、呋喃、吡喃、噻喃、噻唑、二氢吡啶、吗啉、哌嗪、哒嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、萘、奎琳、苯并噻唑、苯并噻喃、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、咪唑吡啶或Z取代的苯基、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃、吡啶、呋喃、吡喃、噻喃、噻唑、二氢吡啶、吗啉、哌嗪、哒嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、萘、奎琳、苯并噻唑、苯并噻喃、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、咪唑吡啶，
R 2为-CON(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-OCOO-CH 3、-COOCH 3、-NHCOCH 3、-NMeCOCH 3、-NHCOCF 3、-OCOCH 3、-NHSO 2CH 3、-NMeSO 2CH 3、-NHSO 2CF 3、-NMeSO 2CF 3、-CF 3、F、Cl、Me、苯、氟苯、氯苯、-OCF 3、吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、呋喃基、噻喃、噻唑、-CONMePh、C5-C6的环烷基或F取代的C5-C6的环烷基、
Figure PCTCN2020089692-appb-000006
Figure PCTCN2020089692-appb-000007
上述的波浪线表示化学键，其左边连接另一个原子，且连接的位置可以是该被连接原子所在的环的任何一个原子。
进一步的，式I中R 2为H。
进一步的，R 3、R 4、R 5各自独立地为H。
进一步的，R 8、R 10各自独立地为H。
进一步的，R 9为单氟、一氟一氯、双氟或四氟取代的苯基。
进一步的，R 9为
Figure PCTCN2020089692-appb-000008
上述的波浪线表示其截断的实线为化学键，该化学键一端连接另一个原子，该原子是环上的任何一个原子，或连接某个原子后形成任何的构型(E/Z或R/S)。
进一步的，选自以下的化合物
Figure PCTCN2020089692-appb-000009
Figure PCTCN2020089692-appb-000010
Figure PCTCN2020089692-appb-000011
进一步的，上述提供的化合物，所述盐为碱式盐或酸式盐。
关于本文所述化合物，所述化合物还包括式II、III结构盐的形式，即本发明提供所示化合物的药学上可接受的盐，所述盐可以为碱式盐，包括所述化合物与无机碱(例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等)或与有机碱(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺等)形成的盐。或者，所述盐可以为酸式盐，包括所述化合物与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等)或与有机酸(例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸等)形成的盐。选择和制备化合物的可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术。
进一步的，上述提供的化合物，其中，所述溶剂合物为水合物或醇合物。
本文所述化合物还可以溶剂合物的形式使用，即本发明提供所示II、III化合物的药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为水合物、醇合物等，醇合物包括乙醇合物。
进一步，本发明还提供上述的化合物II、III在制备***、癌症的药品中的应用。
进一步，本发明还提供一种含有上述的化合物II、III的药品或制剂，该药品或制剂用于治疗患者的肿瘤、癌症疾病。
其中肿瘤、癌症包括：
肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、 成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病贫血、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤，优选为中枢神经***的癌症或肿瘤。
经过实验证实，本发明的部分化合物具有较好的细胞膜穿透性，可能能够较好的穿过血脑屏障达到中枢神经***，因而这类化合物能够更容易对脑部颅腔内、中枢神经的脊髓部位的肿瘤、癌症发挥作用。
治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加上述的药品或制剂的步骤；以及使用AKR1C3抗体测定患者的癌细胞的AKR1C3还原酶含量或表达水平的步骤，
如测得该AKR1C3还原酶含量或表达水平等于或大于预定值，则向该患者投与上述的药品或制剂。
AKR1C3还原酶含量测定可以使用的方法包括ELISA法、ICH法。
可使用商业化的人醛酮还原酶1c3(AKR1C3)ELISA检测试剂盒对血浆、血液等液体样品进行直接检测，其他样本进行处理后进行检测。
ICH法即免疫组织化学方法，适用于对实体肿瘤样本进行检测。
治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加上述的药品或制剂的步骤；以及AKR1C3还原酶含量调节步骤，
当调节使得该AKR1C3还原酶含量等于或大于预定值，则向该患者投与上述的药品或制剂。
有研究表明，放疗后的头颈癌患者的肿瘤组织的AKR1C3酶含量升高，因此通过放疗辐射的放射线照射患者的肿瘤组织有可能提高AKR1C3酶的表达水平，放射线包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。
这种方法主要是针对患者的AKR1C3还原酶含量较低的情况，通过一定的调节治疗/给药过程，将该患者的AKR1C3还原酶含量水平调节到合适的水平。
本发明还提供以下化合物的制备方案：
使得化合物V、VI发生缩合反应关环以提供上式II、III的化合物：
Figure PCTCN2020089692-appb-000012
其中Y是离去基，其余变量如化合物II、III中所定义。
进一步，上述的制备方法，其中，
Y为Cl、Br、I、-OTs、-ONO 2、-OLCMS、-OTf，
缩合反应使用有机胺作为缚酸剂，当然也可以使用无机碱作为缚酸剂，无机碱包括碱金属或碱土金属的亲氧化物或碳酸盐、碳酸氢盐等。
进一步，上述的制备方法，其中，Y为Br，缩合反应使用N，N'-二异丙基乙胺DIPEA作为缚酸剂，并使用氧化银Ag 2O作为催化剂。
本发明还提供以下制备方案：
制备上述的化合物的方法，其特征在于使得
Figure PCTCN2020089692-appb-000013
VII与R 2R 1OH反应得到II，VIII与R 2R 1OH反应得到III，
或者
Figure PCTCN2020089692-appb-000014
与YR 1R 2反应得到II、III，
其中，Y是离去基(团)，M是H或碱金属，其余取代基同以上方案中所定义的相同。
进一步，上述的制备方法，其中，Y为F、Cl、Br、I、-OTs、-ONO 2、-OLCMS、-OTf，反应过程中加入碱。
这里的碱可以为有机碱(包括有机胺)或无机的碱(MOH，M为碱金属或碱土金属)：碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐，碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物，或者其他的拔氢试剂：碱金属烷基化物(RM，R为烷基，M为碱金属)、碱金属醇化物(MOR，R为烃基，M为碱金属)。
关于本文所述药品或制剂，所制得的药品包含特定剂量范围的所示化合物或其盐或溶剂合物，和/或所制得的药物为特定剂型、特定给药方式施用。
关于本文所述用途，所制得的药品还可包含药学上可接受的辅料或赋形剂。所述药物可以为临床施用的任何剂型，例如片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。根据具体剂型和施用方式，所述药物中的药学上可接受的辅料或赋形剂可以包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素等。
优选地，所述患者是哺乳动物，更优选是人。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
“患者”及“个体”可互换使用，是指需要癌症治疗的哺乳动物。通常，患者是人类。通常，患者是诊断患有癌症的人类。在某些实施例中，“患者”或“个体”可指用于筛选、表征及评估药物及疗法的非人类哺乳动物，例如非人类灵长类动物、狗、猫、兔、猪、小鼠或大鼠。
“前药”是指投与或施用之后经新陈代谢或以其他方式转化为关于至少一种性质的生物学活性或活性更高的化合物(或药物)的化合物。相对于药物，前药以使其相对于药物活性较低或无活性的方式化学修饰，但化学修饰使得在前药投与之后通过代谢或其他生物过程产生相应药物。前药可相对于活性药物具有改变的代谢稳定性或输送特征、较少副作用或较低毒性或经改良的风味(参见(例如)参考文献 Nogrady，1985，MedicinalChemistryABiochemicalApproach，0xfordUniversityPress，NewYork，第388页至392页，其以引用式并入本文中)。前药可使用除相应药物以外的反应物来合成。
“实体肿瘤”是指包括(但不限于)骨、脑、肝、肺、***、胰脏、***、皮肤及软组织(肉瘤)中的转移肿瘤的实体肿瘤。
药物的“治疗有效量”是指当向患有癌症的患者投与或施用时，将具有预期的治疗效应(例如患者中一或多种癌症的临床表现的缓和、改善、缓解或消除)的药物的量。治疗效应不必通过投与或施用一个剂量而出现，且可仅在投与或施用一系列剂量后出现。因此，治疗有效量可以一或多次来投与或施用。
病况或患者的“治疗”是指采取步骤以获得有益或期望结果(包括临床结果)。出于本发明的目的，有益或期望临床结果包括(但不限于)一或多种癌症症状的缓和或改善；疾病程度的减弱；疾病进展的延迟或减缓；疾病状态的改善、缓解或稳定；或其他有益结果。在一些情形下，癌症的治疗可使得部分反应或稳定疾病。
“肿瘤细胞”是指任何适当物种(例如，哺乳动物，例如鼠类、犬、猫、马或人类)的肿瘤细胞。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
1、H460癌细胞抑制试验数据
使用活体外人类肿瘤细胞系细胞毒性分析
H460非小细胞肺癌人类肿瘤细胞系的活体外增殖数据报告于下文化合物表中。
IC 50值是以纳摩尔报告且自以下得到：将化合物以各浓度暴露达2小时，随后洗涤步骤并添加新鲜培养基，然后生长及细胞存活率染色并与仅经培养基处理的对照比较。
特定而言，以4×10 3个细胞/孔密度将指数生长的细胞接种于96孔板中且在37℃下在5％CO 2、95％空气及100％相对湿度中培育24小时，然后添加测试化合物。将化合物以200倍的期望最终测试浓度溶解于100％DMSO中。在添加药物时，使用完全培养基将化合物进一步稀释至4倍的期望终浓度。将50μl特定浓度的化合物的等份试样添加至已含有150μl培养基的微量孔中，得到所报告的最终药物浓度。在药物添加之后，将板在37℃、5％CO 2、95％空气及100％相对湿度下再培育2小时，然后将药物洗掉且添加新鲜培养基且将板在37℃、5％CO 2、95％空气及100％相对湿度下再培育70小时。在此培育结束时，使用阿尔玛蓝试剂(AlamarBlue)分析来量化活细胞。使用计算机软件计算导致50％生长抑制的药物浓度(IC 50)，且结果列示于下表中。
类似的，为了进一步验证化合物为人AKR1C3(醛固酮类还原酶家族1成员C3)所活化，某些化合物对H460癌细胞增殖试验是存在(3微摩尔浓度)特异性AKR1C3酶抑制剂的情况下进行。在进行化合物处理前2小时，将添加了抑制剂的化合物溶液添加至细胞培养物中。所用抑制剂为Flanagan等人，BioorganicandMedicinalChemistry(2014)第962-977页中的化合物36即
Figure PCTCN2020089692-appb-000015
Figure PCTCN2020089692-appb-000016
Figure PCTCN2020089692-appb-000017
Figure PCTCN2020089692-appb-000018
Figure PCTCN2020089692-appb-000019
Figure PCTCN2020089692-appb-000020
Figure PCTCN2020089692-appb-000021
Figure PCTCN2020089692-appb-000022
实验事实证实，人类AKR1C3增进以上化合物的活化，同时该系列化合物具有抑制癌细胞增殖活性。
2、化合物合成实施例
THF，四氢呋喃；DCM，二氯甲烷；EA或EtOAC，乙酸乙酯；TEA，三乙胺；HPLC，高效液相色谱仪；MTBE，甲基叔丁基醚；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DBAD，偶氮二甲酸二叔丁酯；TFA，三氟乙酸；LCMS，液质联用；EtOH，乙醇；t-BuOH，叔丁醇；DMF，二甲基甲酰胺；PE，石油醚，petroleum ether；
eq，当量即摩尔比；TBAF，四丁基氟化铵；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；
合成过程中未注明来源的化学试剂、药品均为分析纯或化学纯，均从商业的试剂公司购买得到。
其他出现的英文简写以有机化学领域中的解释为准。
1号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000023
1-D(5g，38.4mmol)溶于TFA(40mL)，加入乌洛托品(5.6g，38.4mmol，1eq，商业购买)，回流过夜，反应完毕之后，降至室温，浓缩掉溶剂，剩余物溶于DCM(70mL)中，NaHCO 3溶液洗涤，然后用浓盐酸调节pH＝1，DCM萃取水相(50mLx2)，合并有机相，Na 2SO 4干燥，浓缩，得到1-E(2.5g，收率41.3％)，为白色固体。 1H-NMR(300M，CDCl 3):δppm9.82(s，1H)，7.49(d，J＝6.6Hz，2H).LCMS:Calculated 158.1，found 157.0([M-H] -).
氮气保护下，
Figure PCTCN2020089692-appb-000024
(1g，3.16mmol)和1-E(1g，6.32mmol)溶于超干THF中(15mL)，加入三苯基磷(1.66g，6.32mml，2eq)，0℃，滴加入DBAD(1.46g，6.32mmol，2eq)的THF溶液(6mL)，室 温反应，反应过夜，0℃滴加入8mL水，DCM萃取(20mL×3)，干燥浓缩，拌样过柱(200-300目硅胶，石油醚:EA＝3：1得产品)，得到1-F(680mg，收率47％，含量80％)，淡黄色固体。
氮气保护下，1-F(510mg，1.11mmol)溶于THF(5mL)，降温0℃，分批加入硼氢化钠(84mg，2.22mmol，2eq)，保温0℃。反应1h，完毕之后，滴加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，EA萃取(10mL×3)，盐水洗，干燥浓缩，柱分离。(100-200目硅胶，DCM:甲醇＝50:1得产品，得到1-B(300mg，收率＝58.9％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(300M，CDCl3):δppm8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34-7.37(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.60(s，2H)，3.09(brs，6H).LCMS:Calculated 458.4，found 459.0([M+H]+).
氮气保护下，1-B(300mg，0.65mmol)溶于THF中(5mL)，加入三苯基磷(375mg，1.43mmol，2.2eq)，Br-IPM(溴代异磷酰胺氮芥中间体，442mg，1.43mmol，2.2eq，商业购买)，降温0℃，滴加入DBAD(329mg，1.43mmol，2.2eq)的THF(3mL)，常温反应3h，滴加入3mL水，DCM萃取(10mL×3)，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，DCM：甲醇＝30：1得产品(400mg，收率82％)，为红棕色固体。 1H-NMR(300M，CDCl3):δppm7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.12(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.93(d，J＝8.4Hz，2H)，3.45-3.43(m，4H)，3.37-3.32(m，4H)，3.07(brs，6H).LCMS:Calculated 750.3，found 750.8([M+1]+).
氮气保护下，1-C(400mg，0.533mmol)溶于超干THF(4mL)，加入氧化银(1.46g，6.29mmol，11.8eq)，滴加入二异丙基乙胺(345mg，2.67mmol，5eq)，升温至回流，LCMS监测反应，2.5h反应完毕。硅藻土抽滤，THF多次洗涤，低温浓缩，制备得到1号化合物(19mg，收率6.07％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，CDCl3):δppm7.99(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04-7.06(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.05(d，J＝8.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.03(s，3H)，2.23-2.13(m，8H).LCMS:Calculated 588.0，found 589.0([M+H]+).
2号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000025
将2-A1(10.0g，50.99mmol)，原甲酸三乙酯(9.8g，66.07mmol，1.32eq)，12NHCl(0.15ml)，加入至EtOH(30ml)中，回流过夜。反应完毕后，旋干溶剂，即可得到2-A2(11.2g，粗品)。
将2-A2(11.2g，粗品，51.0mmol)，KOH(2.3g，204.0mmol，4eq)，在t-BuOH(150ml)中回流4h后反应完毕。降至室温，加水(100ml)，用EtOAc(100ml×3)萃取，水相用12NHCl调pH＝3-4后搅拌过夜，再用EtOAc(100ml×3)萃取，Na2SO4干燥，旋干后用石油醚PE(20ml)打浆，可得2-A3(4.4g，收率为44.4％)，为类白色固体。 1H-NMR(400M，CDCl3):δppm10.21(s，1H)，6.46(s，1H).LCMS:Calculated 194.0，found 192.8([M-H]-).
氮气保护下，将2-B1(500mg，1.5mmol即
Figure PCTCN2020089692-appb-000026
)，2-A3(1.45g，7.5mmol，5eq)，DIEA(965mg，7.5mmol，5eq)加入至DMF(5ml)后升温至50℃过夜，反应转化至50％左右不再转化。降至室温后加入H2O(20ml)，用EtOAc(20ml×3)萃取，有机相盐水洗(15ml×3)，水洗(15ml×5)，有机相用Na2SO4干燥，旋干溶剂，200-300硅胶过柱(PE:EtOAc＝3:1)可得2-A4(290mg，收率为33.9％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl3):δppm10.15(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-6.99(m，3H)，5.31(s，2H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H).LCMS:Calculated 492.1，found 493.1([M+H]+).
氮气保护，将2-A4(270mg，0.548mmol)溶于THF(3ml)后降温至0℃，后将NaBH 4(42mg，1.1mmol，2eq)分批加入至体系，30min反应完毕。滴加H 2O(5ml)，DCM萃取(10ml×3)，有机相水洗(10ml×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干过柱(PE:EtOAc＝1:1)可得2-A5(95mg，收率为35.0％)，为黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.20(s，2H)，4.74(s，2H)，3.10(s，3H)，3.05(s，3H).LCMS:Calculated 495.1，found 495.1([M+H] +).
氮气保护，将POCl 3(100mg，0.405mmol，2eq)溶于DCM(2ml)后降温至-40℃，后将2-A5(100mg，0.202mmol，1eq)与TEA(51mg，0.506mmol，2.5eq)加入至体系，保温-40℃6h后反应完毕，将2-溴乙胺氢溴酸盐(338mg，1.618mmol，8eq)加入至体系后再将TEA(164mg，1.618mmol，8eq)滴加至体系，完毕后继续保温-40℃，30min后反应完毕。升至常温后滴加NH 4Cl溶液(15ml)，DCM萃取(10ml×3)，有机相水洗(10ml×3)，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干后200-300硅胶过柱(EtOAc)可得AST-2-A6(50mg，含量约70％，收率为31.4％)，为黄色固体。
氮气保护，将2-A6(30mg，0.038mmol，1eq)，Ag 2O(44mg，0.191mmol，5eq)与DIEA(26mg，0.191mmol，5eq)加入THF(1ml)中，升温至65℃回流，2h后反应完毕。降至室温后体系通过硅胶抽滤，THF洗涤，母液旋干后中性制备液相分离，DCM萃取旋干后冻干，可得2号化合物(6mg，收率为25.2％)，为棕色固体。 1H-NMR(400M，MeOD):δ8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.43(m，1H)，7.30(s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，5.38(s，2H)，5.25(d，J＝7.6Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.05(s，3H)，2.20-2.15(m，8H).LCMS:Calculated 624.1，found 625.2([M+H] +).
3号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000027
氮气保护，将3-B1(500mg，1.49mmol，
Figure PCTCN2020089692-appb-000028
)，3-A0(1.45g，7.470mmol，5eq)，DIEA(965mg，7.470mmol，5eq)加入至DMF(10ml)后升温至50℃过夜，反应转化至50％左右不再转化。降温后加入H 2O(20ml)，用EtOAc(20ml×3)萃取，有机相用水洗(15ml×5)，饱和盐水洗(15ml×3)，有机相干燥旋干，200-300硅胶过柱(PE:EtOAc＝3:1)可得3-A1(295mg，收率为40.1％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm10.22(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.10-7.08(m，3H)，5.37(s，2H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H).LCMS:Calculated 492.1，found 493.1([M+H] +).
氮气保护，将3-A1(290mg，0.589mmol)溶于THF(3ml)后降温至0℃，后将NaBH 4(45mg，1.178mmol，2eq)分批加入至体系，30min反应完毕。滴加H 2O(5ml)至体系，DCM萃取(10ml×3)，有机相水洗(10ml×3)，有机相干燥旋干过柱(PE:EtOAc＝1：1)可得3-A2(m＝100mg，收率为35.0％)黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(dd，d，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(s，1H)，5.24(s，2H)，4.73(s，2H)，3.02(m，6H).LCMS:Calculated 494.1，found 495.1([M+H] +).
氮气保护，将POCl 3(61mg，0.202mmol)溶于DCM(2ml)后降温至-40℃后将3-A2(50mg，0.101mmol)与TEA(26mg，0.253mmol，2.5eq)加入至体系，保温-40℃6h后反应完毕，将1-溴乙胺氢溴酸盐(169mg，0.81mmol)加入至体系后再将TEA(82mg，0.809mmol，8eq)滴加至体系，完毕后继续保温-40℃30min后反应完毕。升至常温后滴加NH 4Cl溶液(10ml)，DCM萃取(8ml×3)，有机相水洗(5ml×3)，有机相干燥旋干200-300硅胶过柱(EtOAc)可得3-A3(62mg，80.0％，含量约70％投于下步)，为黄色固体。
氮气保护，将3-A3(60mg，0.08mmol，1eq)，Ag2O(88mg，0.382mmol，商业购买)与DIEA(49mg，0.38mmol)加入THF(2ml)中，升温至65℃回流，2h后反应完毕。降至室温后体系通过硅胶抽滤，THF洗涤，母液旋干后，制备，DCM萃取旋干后冻干，可得3号化合物(10mg，12％)为褐色固体。 1H-NMR(400M，MeOD):δ8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，5.37(s，2H)，5.25(d，J＝7.6Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.00(s，3H)，2.21-2.16(m，8H).LCMS:Calculated 624.1，found 625.1([M+H] +).
4号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000029
氮气保护下，4-A1(3.7g，18.45mmol)、对三氟甲基苯酚(2g，12.3mmol，商业购买)溶于ACN(30mL)中，加入K 2CO 3(3.4g，24.6mmol)，升温80℃搅拌过夜。反应完毕后，硅藻土抽滤，浓缩，得粗品4-A2(5.6g，97.2％)，为黄色固体，直接用于下一步。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.03-7.95(m，2H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(s，3H).LCMS:Calculated 341.1，found 342.1([M+H] +).
氮气保护下，将4-A2(1.6g，4.7mmol)溶于THF(30mL)，分批加入NaBH 4(1.4g，37.6mmol)，升温至60℃搅拌过夜。反应完毕后，降温至5℃，滴加饱和NH 4Cl水溶液(15mL)，DCM萃取(20mL)，水洗(4×5mL)，干燥，浓缩，得4-A3粗品1.6g，为黄色油状液体。直接用于下一步。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.15(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，4.77(s，2H)，1.86(s，1H).LCMS:Calculated 313.1，found 314.0342.1([M+H] +).
氮气保护下，将上一步的粗品4-A3(600mg，1.92mmol)，溶于超干DCM(10mL)，降温至0℃缓慢滴加入SOCl 2(457mg，3.84mmol)，1h后补加1eq的TEA(194mg，1.92mmol)，30min反应完毕。降温滴加饱和NaHCO 3溶液(10mL)，DCM萃取(15mL×2)，水洗(5mL×3)，干燥，浓缩得4-A4粗品(580mg，淡黄色液体)，直接用于下一步。
氮气保护下，4-A4(580mg，1.75mmol)及
Figure PCTCN2020089692-appb-000030
(692mg，4.375mmol)溶于DMF(10mL)中，后加入DIEA(1.4g，10.5mmol)，40℃反应过夜。反应完毕后，EA萃取(15mL×2)，水洗(5mL×6)，干燥，浓缩，柱分离(200～300目硅胶，正庚烷：EA＝10：1～5：1得4-A5产品(300mg，55.0％)，为黄色油状液体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm9.84-9.85(m，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H).
氮气保护下，4-A5(300mg，0.66mmol)溶于THF(6mL)中，降温0℃分批加入NaBH 4(50mg，1.32mmol，商业购买)，30min反应完毕。0℃滴加NH 4Cl饱和溶液(5mL)，DCM萃取(15mL×2)，水洗(5mL×3)，干燥，浓缩，柱分离(200～300目硅胶，Heptane:EA＝10︰1～5︰1得4-A6产品190mg，淡黄色固体，90.6％)。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.63(s，2H).
氮气保护下，POCl 3(130mg，0.84mmol，商业购买)滴入超干DCM中(5mL)，降温至-30℃， 滴加入4-A6(190mg，0.42mmol)的DCM(5mL)溶液，后滴入TEA(106mg，1.05mmol)，保温-30℃，6h后至原料完全消失。-30℃加入2-溴乙胺氢溴酸盐(688mg，3.36mmol)后，再滴入TEA(340mg，3.36mmol)，反应完毕后，降温至0℃，加入NH 4Cl饱和溶液(10mL)，DCM萃取(15mL×2)，水洗(5mL×4)，干燥，浓缩，柱分离(200～300目硅胶，Heptane:EA＝1:2～EA出产品120mg，为黄色固体，收率为57.6％)。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.18(s，2H)，4.94(d，J＝8.4Hz，2H)，3.14-3.46(m，4H)，3.33(m，4H)，3.14(m，2H).LCMS:Calculated 747.0，found 748.0([M+H] +).
氮气保护下，4-A7(120mg，0.16mmol)溶于THF(10mL)中，加入Ag 2O(222mg，0.96mmol，商业购买)及N，N-二异丙基乙胺(124mg，0.96mmol，商业购买)，升温至65℃反应。2h反应完毕后，硅藻土抽滤，DCM(20mL)洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得纯品(14.3mg，28.4％)，为黄色蜡状固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，5.18(s，2H)，5.06(d，J＝8.4Hz，2H)，2.13-2.23(m，8H).LCMS:Calculated 585.1，found 586.1([M+H] +).
5号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000031
氮气保护下，将5-A1(5.8g，28.9mmol)及2-氯-5羟基吡啶(2.5g，19.3mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸钾(5.3g，38.6mmol)后升温至80℃搅拌过夜。反应完毕后，硅胶土抽滤，浓缩母液，正庚烷打浆，抽滤得5-A2纯品(5.7g，95.7％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl3):ppm8.20(s，1H)，7.94-8.03(m，2H)，7.69(s，1H)，7.37(s，2H)，3.93(s，3H).LCMS:Calculated 308.0，found 309.0([M+H]+)
氮气保护下，将5-A2(2g，6.5mmol)溶于THF(30mL)，后分批加入NaBH 4(1.97g，52mmol)，升温至60℃搅拌过夜。反应完毕后，降温滴加饱和NH 4Cl水溶液(15mL)，然后DCM萃取(20mL)，水洗(4×5mL)，干燥，浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷:EA＝5:1到1:1得5-A3产品，m＝800mg，收率＝44.4％)为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):ppm8.16(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.77(s，2H)，1.84(s，1H).LCMS:Calculated 280.0，found 281.0([M+H] +).
氮气保护下，5-A3(800mg，2.85mmol)，溶于超干DCM(10mL)，降温至0℃缓慢滴加入SOCl 2(1.19g，9.98mmol)，4h反应完毕。降温滴加饱和NaHCO3溶液(10mL)，DCM萃取(15mL×3)，NaHCO3溶液洗涤有机相(5mL×2)，干燥，浓缩得5-A4产品(440mg，淡黄色液体，51.6％)，直接用于下一步。
氮气保护下，5-A4(440mg，1.47mmol)及
Figure PCTCN2020089692-appb-000032
(581mg，3.675mmol)溶于DMF(10mL)中，后加入DIEA(1.14g，8.82mmol)，反应过夜。反应完毕后，EA萃取(15mL×2)，水洗(5mL×6)，干燥，浓缩，柱分离得到5-A5(200-300目硅胶，正庚烷：EA从10：1到5：1得5-A5产品，，m＝340mg，收率＝55.0％)，为黄色油状液体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):ppm9.85(t，J＝1.6Hz，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.38(m，3H)，7.18(s，1H)，5.32(s， 2H).LCMS:Calculated 420.0，found 421.0([M+H] +).
氮气保护下，5-A5(340mg，0.81mmol)溶于THF(6mL)中，降温0℃分批加入硼氢化钠(61mg，1.62mmol)，30min反应完毕。0℃滴加入饱和NH 4Cl溶液(5mL)，DCM萃取(10mL×2)，水洗(5mL×3)，干燥，浓缩得5-A6产品310mg(淡黄色固体，90.6％)，直接进行下一步。 1H-NMR(400M，DMSO-d 6):ppm8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.90-6.87(m，2H)，5.17(s，2H)，4.61(d，J＝6.4Hz，2H).LCMS:Calculated 422.0，found 423.0([M+H] +).
氮气保护下，三氯氧磷(224mg，1.46mmol)滴入超干DCM中(5mL)，降温至-30℃，滴加入5-A6(310mg，0.73mmol)的DCM(5mL)溶液，后滴加入三乙胺(185mg，1.825mmol)，保温-30℃，5h后至原料完全消失。-30℃加入2-溴乙胺氢溴酸盐(1.2g，5.84mmol)，后再滴入三乙胺(591mg，5.84mmol)，反应完毕后DCM萃取(15mL×2)，水洗(5mL×4)，干燥，浓缩，柱分离(200-300目硅胶)得5-A4产品300mg，淡黄色油状物，收率＝57.6％。 1H-NMR(400M，CDCl 3):ppm8.10(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.35(m，3H)，7.18(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.17(s，2H)，4.92(d，J＝8.4Hz，2H)，3.42-3.48(m，4H)，3.29-3.36(m，4H)，3.20-3.22(m，2H).LCMS:Calculated 713.9，found 714.9([M+H] +).
氮气保护下，5-A7(300mg，0.42mmol)溶于THF(10mL)中，加入氧化银(584mg，2.52mmol，商业购买)及N，N-二异丙基乙胺(326mg，2.52mmol)，升温至60℃反应。2.5小时反应完毕后，硅藻土抽滤，DCM(20mL)洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备，制备得5号化合物纯品(66mg，28.4％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl3):ppm8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.20(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，5.17(s，2H)，5.06(d，J＝8.0Hz，2H)，2.24-2.14(m，8H)..LCMS:Calculated 552.1，found 553.1([M+H]+).
6号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000033
氮气保护下，将6-A1(1.5g，9.15mmol)，商业购买)与
Figure PCTCN2020089692-appb-000034
(1g，6.10mmol)溶于乙腈中(20mL)，升温至80℃，5小时反应完毕。降至常温，硅藻土抽滤，EA洗涤滤饼，浓缩母液，硅胶柱分离：200-300目硅胶，Heptane:EA＝2:1-1:1得产品6-A2(1.2g，收率为63.2％)，为淡黄色油状液体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm9.96(s，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝1.4Hz，1H)，7.49–7.43(m，1H)，7.35–7.27(m，1H)，7.14(dd，J＝7.9，1.3Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.99(s，3H).LCMS:Calculated 314.1，found 315.1([M+H] +).
氮气保护下，6-A2(550mg，1.75mmol)溶于THF中(10mL)，加入(三氟甲基)-三甲基硅烷(373mg，2.62mmol)，降温至0℃，滴加入四丁基氟化铵(0.04mL，0.04mmol，1MinTHF)，2小时后，滴加入3N的盐酸(0.5mL)，然后DCM萃取(10mL*2)，NaHCO 3溶液洗涤(5mL*3)，水洗，盐水洗，干燥浓缩，得6-A3粗品600mg，为淡黄色油状液体，直接用于下一步。
[援引加入(细则20.6) 05.08.2020]　
氮气保护下，三氯氧磷(376mg，2.45mmol)加入到超干DCM中(15mL)，降温至-30℃，滴加入6-A3(470mg，1.22mmol，crude)的DCM溶液(5mL)，然后滴加入三乙胺(312mg，3.03mmol)，保温-30℃4小时，原料转化完毕。-30℃，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(2.0g，9.78mmol)，然后滴加入三乙胺(940mg，time
9.78mmol),保温-30°C，1小时后反应完毕。0°C，滴加入饱和氯化铵水溶液(8mL)，二氯甲烷萃取(15mL*2)，水洗干燥浓缩，柱分离。(2⑻-3⑻目硅胶，PE:EA=1:2-EA得6-A4产品440mg,为黄色油状液体，收率为53.4%)。1HNMR:Sppm7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.29-7.21(m,4H),7.07(s,1H),5.71-5.67(m,1H),3.46—3.12(m,10H),3.07(s,3H),2.99(s,3H).MS:CalculatedMS:676.0,found:677.0([M+l]+).
氮气保护下，6-A4(440mg，0.65mmol)溶于THF中(25mL)，加入氧化银(910mg，3.92mmol)，然后加入DIEA(510mg，3.92mmol)，升温至65℃，2小时反应完毕。降至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得6号化合物纯品(90.0mg，27％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，CDCl3):δppm8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52–7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，5.72(dq，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.09(s，3H)，2.97(s，3H)，2.32–1.89(m，8H).LCMS:Calculated 514.1，found 515.1[(M+H)+].
7号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000035
氮气保护下，将7-A1(1.5g，9.15mmol)，商业购买)与对三氟甲基苯酚(990mg，6.10mmol)溶于乙腈中(20mL)，加入碳酸钾(1.7g，12.2mmol，商业购买)升温至80℃，2.5小时反应完毕。降至常温，硅藻土抽滤，EA洗涤滤饼，浓缩母液，柱分离(200-300目硅胶，Heptane:EA＝5:1–1:1)得7-A2产品(1.1g收率为38.6％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm10.01(s，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H).
氮气保护下，7-A2(400mg，1.29mmol)溶于THF中(10mL)，加入(三氟甲基)-三甲基硅烷(274mg，1.93mmol)，降温至0℃，滴加入四丁基氟化铵(0.04mL，0.04mmol，1mol/L的THF溶液)，2小时后，滴加入3N的盐酸(0.5mL)，然后DCM萃取(10mL×2)，NaHCO3溶液洗涤(5mL×3)，水洗，盐水洗，干燥浓缩，得7-A3粗品450mg，为淡黄色油状液体，直接用于下一步。 1H-NMR(400M，CDCl3):δppm8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，5.09(s，1H)，3.26(s，1H).LCMS:Calculated 381.2，found 382.0([M+1]+).
氮气保护下，三氯氧磷(362mg，2.36mmol)加入到超干DCM中(15mL)，降温至-30℃，滴加入7-A3(450mg，1.18mmol，粗品)的DCM溶液(5mL)，然后滴加入三乙胺(300mg，2.95mmol)，保温-30℃4小时，原料转化完毕。-30℃，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(1.9g，9.44mmol)，然后滴加入三乙胺(960mg，9.44mmol)，保温-30℃，1小时后反应完毕。0℃，滴加入饱和氯化铵水溶液(6mL)，DCM萃取(15mL×2)，水洗干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，Heptane:EA＝1:1-0:1)得7-A4产品(440mg，55.4％)，为黄色油状液体。 1H-NMR(400MHz，CDCl3):δppm8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，5.72-5.64(m，1H)，3.40–3.10(m，10H).LCMS：Calculated 672.9，found 673.9([M+1] +).
氮气保护下，7-A4(400mg，0.59mmol)溶于THF中(25mL)，加入氧化银(826mg，3.57mmol)，然后加入DIEA(461mg，3.57mmol)，升温至65℃，2小时反应完毕。降至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得7号化合物纯品(68mg，收率为22.5％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，5.75(d，J＝4.4Hz，1H)，2.33–1.98(m，8H).LCMS:Calculated LCMS:511.1，found 512.0([M+H] +).
8号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000036
将8-A1(5.5g，27.6mmol)与对三氟甲基苯酚(3.0g，18.5mmol，商业购买)溶于乙腈(30mL)中，加入K 2CO 3(5.1g，37.0mmol，商业购买科技)，升温至80℃，搅拌过夜，反应完毕，自然冷却至室温，硅藻土抽滤，EA(10ml×3)洗涤滤饼，浓缩母液，甲基叔丁基醚结晶得到8-A2粗品(4.6g，72.9％)，为黄色固体，直接投于下步反应。
将8-A2(2.5g，7.33mmol)溶于THF中，分批加入硼氢化钠(2.2g，58.7mmol，商业购买)，常温搅拌30min，升温至65℃，搅拌，检测反应进程，2h反应完毕，将体系降温至0℃，滴加入H 2O(20mL)，搅拌20min，DCM萃取(50mL×3)，水洗，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，得到8-A3粗品(1.5g，65.4％)，为淡黄色固体。
氮气保护下，将8-A3(1.5g，4.79mmol)溶于DCM(20mL)中，降温至0℃，滴加入SOCl 2(1.1g，9.58mmol)和TEA(485mg，4.79mmol)，搅拌，检测反应进程，1h反应完毕。0℃时，滴入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，DCM(20mL×3)萃取，NaHCO 3水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，得8-A5粗品(1.3g，81.8％)，为红褐色液体，直接用于下一步。
将8-A4(220mg，0.66mmol)和2，3，5，6-四氟-4-羟基苯甲醛(513mg，2.65mmol)溶于DMF(5mL)中，滴加入DIEA(430mg，3.32mmol)，搅拌，升温至45℃，检测反应进程，3h反应完毕，加H 2O(10mL)，自然降至室温，EA(8mL×3)萃取，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，得8-A5粗品70mg，为淡黄色液体，直接用于下一步。
将8-A5(70mg，0.14mmol)溶于THF(5mL)中，降温至0℃，分批加入NaBH 4(11mg，0.37mmol)，检测反应进程，0.5h反应完毕。0℃下，滴加入H 2O(3mL)，搅拌20min，DCM(10mL×3)萃取，水洗，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，得8-A6粗品50mg，为淡黄色液体，直接用于下一步。
将POCl 3(31mg，0.20mmol，商业购买)溶解于DCM(3mL)中，降温至-30℃，滴加入8-A6(50mg，0.10mmol)的DCM溶液(1mL)，然后滴加入三乙胺(26mg，0.26mmol)的DCM溶液(1mL)，保温-30℃反应，检测反应进程，2h原料消失，降温至-40℃，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(167mg，0.82mmol)和TEA(83mg，0.82mmol)，-40℃保温-40℃，30min反应完毕。升至5℃，加H 2O(5mL)，DCM(5mL×3)萃取，水洗(3mL×2)，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，柱色谱层析分离(200-300目硅胶，正庚烷:EA＝1:1)得8-A7产品(50mg，62.7％)，为淡黄色液体。
将8-A7(50mg，0.064mmol)溶解于THF(5mL)中，加入Ag 2O(74mg，0.32mmol，商业购买)，DIEA(41mg，0.32mmol)，升温至65℃，检测反应进程，1h反应完毕。降至室温，硅藻土抽滤，THF(2ml×3)洗涤固体，浓缩母液，高效液相色谱法制备分离，得产品(2.2mg，5.5％)，为白色蜡状物。 1H-NMR(400M，CDCl 3)δ8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.20(d，J＝1.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.23(d，J＝6.1Hz，2H)，2.26–2.15(m，8H).LCMS:Calculated 621.1.，found 622.1([M+H] +).
9号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000037
氮气保护下，将9-A1(500mg，2.97mmol)和4-氟-4'-羟基联苯(723mg，3.84mmol，商业购买医药)溶于乙腈中(10mL)，然后加入碳酸钾(820mg，5.94mmol，商业购买)，升温至85℃，搅拌2小时，反应完毕。降至常温，抽滤，浓缩母液，柱分离。(200-300目硅胶，正庚烷:EA＝20：1得产品420mg，淡黄色固体，收率42.0％。)。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm9.98(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J 1＝8.0Hz，J 2＝1.6Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.52-7.56(m，3H)，7.12-7.17(m，4H).
氮气保护下，将9-A2(400mg，1.19mmol)溶于无水THF中(8mL)，然后滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(254mg，1.79mmol)，降温至0℃，滴加入TBAF(0.03mL，1MinTHF)，保温0℃1.5小时，反应完毕。滴加入3N的盐酸2mL，自然升至常温，搅拌1小时。加入水5mL，DCM萃取(10m×3)，水洗(5mL×3)，干燥浓缩，柱分离。(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝10：1得产品9-A3共380mg，淡黄色固体，收率78.4％。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.57(m，4H)，7.35(d，J＝8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.10-7.16(m，4H)，5.04-5.06(m，1H).LCMS：Calculated 407.0，found 430.0([M+Na] +).
氮气保护下，将三氯氧磷(285mg，1.866mmol)滴加到无水DCM中(10mL)，降温至-40℃，滴加入9-A3(380mg，0.933mmol)的DCM溶液(4mL)，然后滴加入三乙胺(236mg，2.333mmol)，保温-40℃--35℃两小时，、LC-LCMS监测，9-A3消失，转化为中间体。-40℃，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(1.53g，7.464mmol)，然后滴加入三乙胺(755mg，7.464mmol)的DCM溶液(2ml)，保温-40℃一小时，中间体转化完毕。自然升温至0℃，滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，DCM萃取(10mL×3)，纯净水洗(3mL×3)，干燥浓缩，柱分离。(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1：1得产品，m＝350mg，类白固体，收率＝53.7％。)。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.58(m，4H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.18(m，5H)，5.61-5.68(m，1H)，3.13-3.81(m，10H).LCMSCalculated:699.0，found 700.0([M+H] +).
氮气保护下，将9-A4(350mg，0.5mmol)溶于THF中(10mL)，然后加入氧化银(700mg，3.0mmol)，DIPEA(390mg，3.0mmol)，升温至65℃，搅拌3小时。反应完毕之后，冷却至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，制备色谱制备得纯品(m＝31.4mg，白色固体，收率11.7％。)。 1H-NMR(400M，CD 3OD):δppm8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.69(m，4H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.16-7.20(m，4H)，5.99-6.04(m，1H)，2.03-2.24(m，8H).LCMS：Calculated 537.0，found 538.0([M+H] +)。
11号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000038
氮气保护下，将11-A1(500mg，2.97mmol)和对三氟甲氧基苯酚(684mg，3.84mmol，商业购买医药)溶于乙腈中(10mL)，然后加入碳酸钾(820mg，5.94mmol，商业购买)，升温至85℃，搅拌2小时，反应完毕。降至常温，抽滤，浓缩母液，柱分离。(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝30：1得产品11-A2共520mg，淡黄色固体，收率53.5％。)。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm9.99(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(dd，J 1＝8.4Hz，J 2＝1.6Hz，1H)，7.50(d，J 2＝1.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.14(m，2H).
氮气保护下，将11-A2(500mg，1.528mmol)溶于无水THF中(8mL)，然后滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(370mg，2.598mmol)，降温至0℃，滴加入TBAF(0.03mL，1MinTHF)，保温0℃1.5小时，反应完毕。滴加入3N的盐酸2mL，自然升至常温，搅拌1小时。加入水5mL，DCM萃取(10mL×3)，水洗(5mL×3)，干燥浓缩，柱分离。(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝20：1-10：1得产品(400mg，收率65.9％)，为黄色油状物。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，5.04-5.09(m，1H)，3.05(brs，1H)
氮气保护下，将三氯氧磷(310mg，2.014mmol)滴加到无水DCM中(10mL)，降温至-40℃，滴加入11-A3(400mg，1.007mmol)的DCM溶液(4mL)，然后滴加入三乙胺(255mg，2.518mmol)，保温-40℃到-35℃范围两小时，LC-LCMS监测，11-A3消失，转化为中间体。-40℃，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(1.65g，8.056mmol)，然后滴加入三乙胺(815mg，8.056mmol)的DCM溶液(2ml)，保温-40℃一小时，中间体转化完毕。自然升温至0℃，滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，DCM萃取(10mL×3)，纯净水洗(3mL×3)，干燥浓缩，柱分离。(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1：1-100％EA得11-A4产品(m＝160mg，收率为23.1％)，为黄色油状液体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，5.63-5.68(m，1H)，3.46-3.49(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.26-3.32(m，2H)，3.02-3.25(m，4H).LCMS：Calculated LCMS:688.9，found 689.8([M+H] +).
氮气保护下，将11-A4(160mg，0.230mmol)溶于THF中(10mL)，然后加入氧化银(323mg，1.393mmol)，DIPEA(180mg，1.393mmol)，升温至65℃，搅拌3小时。反应完毕之后，冷却至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，制备得11号化合物纯品(m＝26.3mg，收率21.7％)，为黄色蜡状物。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.01(d，J＝8.4Hz1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.05-7.08(m，2H)，5.60-5.74(m，1H)，2.00-2.26(m，8H).LCMS：Calculated 527.1，found 528.0([M+H] +).
12号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000039
将12-A1(1.0g，5.9mmol)与4-氟-3(三氟甲基)苯酚(2.1g，11.8mmol，2eq，商业购买)溶于乙腈(20ml)，氮气下将K 2CO 3(1.6g，11.8mmol，2eq)加入至体系，升温至80℃，监测1h后原料消失，反应完毕。后处理：降至室温后硅藻土抽滤体系，DCM洗涤，母液旋干后拌样，300-400硅胶10倍flash过柱(正庚烷:EA＝94％：6％)可得12-A2(1.15g，59.2％)，为淡黄色油状液体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm10.00(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(dd，J 1＝8.4Hz，J 2＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.27-7.28(m，1H)，7.26-7.53(m，1H).
氮气保护，将12-A2(620mg，1.9mmol，)与TMSCF 3(539mg，3.8mmol，2eq)溶于THF(6mL)中，降温至0℃，将TBAF(0.04ml，0.04mmol，1MinTHF，商业购买)滴加至体系，保温0℃30min后12-A2全部消失，滴加3NHCl(3ml)至体系，体系变澄清，继续0℃搅拌1h后全部成为产物。后处理：DCM萃取(5ml×3)，有机相水洗(5ml×3)，有机相干燥旋干拌样，300-400硅胶7倍拌样(正庚烷:EA＝95：5)可得12-A3(600mg，79.1％)，为淡黄色油状物。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(dd，J 1＝6.4Hz，J 2＝2.8Hz，1H)，7.24-7.18(m，3H)，5.08(dd，J 1＝12.4Hz，J 2＝6.0Hz，1H).
氮气保护，将POCl 3(384mg，2.5mmol，2eq)溶于DCM(5ml)后降温至-40℃，然后将12-A3(500mg，1.3mmol)溶于DCM(2ml)后与TEA(317mg，3.1mmol，2.5eq)滴加至体系，保温-40℃2h后12-A3全部转化为中间体，然后将2-溴乙胺溴酸盐(2.1g，10.0mmol，8eq)与TEA(1.0g，10.0mmol)加入至体系，监测，30min后反应完毕。后处理：0℃加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，DCM萃取(20ml×3)，有机相水洗盐水洗，旋干后200-300硅胶8倍，(正庚烷:EA＝1：1)可得12-A4(350mg，39.0％)，为淡黄色油状物。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.35(m， 1H)，7.24-7.29(m，2)，7.17(s，1H)，5.70(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H)，3.86–2.96(m，10H).LCMS：Calculated 690.9，found 691.8([M+1] +).
氮气保护，将12-A4(350mg，0.5mmol)溶于THF(10ml)后将Ag 2O(587mg，2.5mmol)与DIEA(327mg，2.5mmol，5eq)加入至体系，升温至回流，监测，2h后反应完毕。降至室温，硅藻土抽滤，DCM洗涤，母液旋干，中性制备。得12号化合物(74mg，26.4％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.23-7.22(m，2H)，7.18(s，1H)，5.76-5.71(m，1H)，2.27-2.02(m，8H).LCMS：Calculated 529.1，found 530.0([M+1] +)
13号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000040
氮气保护下，13-A1(500mg，2.95mmol)、3-羟基喹啉(470mg，3.24mmol，商业购买)溶于乙腈ACN(5mL)中，加入碳酸钾(830mg，6mmol)，升温80℃搅拌4小时。反应完毕后，硅藻土抽滤，浓缩，拌样，柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝10:1)，得产品(560mg，64.5％)，为白色固体，直接用于下一步。 1H-NMR(300MHz，DMSO):δppm10.02(s，1H)，8.92(d，J＝2.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94(t，J＝8.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.76(t，J＝7.1Hz，1H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H).LCMS：Calculated 294.0，found 295.0([M+H] +).
氮气保护下，将13-A2(460mg，1.56mmol)，三氟甲基三甲基硅烷(430mg，3mmol)溶于THF(5mL)，零度滴加四丁基氟化铵的THF溶液(0.1mL，0.1mmol，1M)，保温6小时，加1N盐酸(2mL)搅拌10分钟。浓缩除掉THF，粗品加水(10mL)和DCM(20mL)萃取，有机相分离浓缩拌样，粗品柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝10:1)得产品400mg，淡黄色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO):δppm8.87(d，J＝2.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.19(d，J＝5.9Hz，1H)，5.43-5.31(m，1H).LCMS：Calculated 364.0，found 365.0([M+H] +).
氮气保护下，POCl 3(168mg，1.1mmol)滴入超干DCM中(5mL)，降温至-30℃，滴加入13-A3(200mg，0.55mmol)的DCM(5mL)溶液，后滴入TEA(170mg，1.65mmol)，保温-30℃，6h后至原料完全消失。-30℃加入2-溴乙胺氢溴酸盐(897mg，4.4mmol)后，再滴入TEA(440mg，4.4mmol)，反应完毕后，降温至0℃，加入NH 4Cl饱和溶液(10mL)，DCM萃取(15mL×2)，水洗(5mL×4)，干燥，浓缩得粗品150mg，为黄色固体，直接用于下一步反应。
氮气保护下，13-A4(150mg，0.23mmol)溶于THF(10mL)中，加入Ag 2O(170mg，1.38mmol)及N，N-二异丙基乙胺(163mg，1.38mmol)，升温至65℃反应。2h反应完毕后，硅藻土抽滤，DCM(20mL)洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得13号化合物纯品(41mg，36％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.52(s，1H)，6.13-6.02(m，1H)，2.29-1.98(m，8H).LCMS：Calculated 494.1，found 495.0([M+H] +).
14号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000041
氮气保护下将间溴苯酚(14-A0，1.5g，8.57mmol)与对氟苯硼酸(14-A1，1.0g，7.15mmol，商业购买)加入至二氧六环(30mL)与H 2O(5mL)的混合液中，抽充氮气3次，将Pd(AcO) 2(80mg，0.36mmol)，PPh 3(94mg，0.36mmol)与K 2CO 3(3.0g，21.44mmol)加入后再次抽充氮气三次，升温至100℃。监测1h，反应完毕。后处理：降至室温，抽滤后EtOAc(50mL×3)萃取，有机相水洗盐水洗，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝12：1-9：1)得14-A2产品(1.1g，收率62.7％)，为白色固体。 1H-NMR(300MHz，MeOD):δppm7.59–7.54(m，2H)，7.23–7.10(m，3H)，7.04–6.99(m，2H)，6.76(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H).LCMS：Calculated 188.1，found 189.1([M+H] +).
将14-A2(580mg，3.08mmol)与3-氟-4硝基苯甲醛(434mg，2.57mmol，商业购买)溶于乙腈(10mL)，氮气下将K 2CO 3(887mg，6.42mmol)加入至体系，升温至80℃，监测2h后，反应完毕。降至室温后硅藻土抽滤，DCM洗涤，母液浓缩，柱分离(flash反相柱，乙腈：H 20＝50％：50％)得14-A3产品(320mg，33.7％)，为黄色油状物。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm9.98(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69–7.43(m，5H)，7.28–7.27(m，1H)，7.15–7.11(m，2H)，7.08–7.05(m，1H).
氮气保护，将14-A3(350mg，1.04mmol，)与TMSCF 3(296mg，2.08mmol)溶于THF(4mL)中，降温至0℃，将TBAF(0.01mL，0.01mmol，1MinTHF)滴加至体系，保温0℃30min后反应物14-A3全部消失，滴加3NHCl(2mL)至体系，体系变澄清，继续0℃搅拌1h后全部成为产物。DCM萃取(5mL×3)，有机相水洗(5mL×3)，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝12：1-10：1)得产品(350mg，收率82.8％)，为黄色固体。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.34(m，5H)，7.24–7.23(m，2H)，7.15–7.11(m，2H)，7.03–7.00(m，1H)，5.03–5.02(m，1H).LCMS：Calculated 407.1，found 408.0([M+H] +).
氮气保护，将POCl 3(188mg，1.23mmol)溶于DCM(5mL)后降温至-40℃，然后将14-A4(250mg，0.61mmol)溶于DCM(2mL)后与TEA(155mg，1.53mmol)滴加至体系，保温-40℃3h后15-A3全部转化为中间体，然后将溴乙胺溴酸盐(1.0g，4.91mmol)与TEA(497mg，4.91mmol)加入至体系，监测，30min后反应完毕。0℃加入饱和NH 4Cl(5mL)，DCM萃取(20mL×3)，有机相水洗盐水洗，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝2：1-1：1)得产品(200mg，46.6％)，为黄色固体。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54–7.33(m，5H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.15–7.10(m，2H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，5.70–5.60(m，1H)，3.38–3.08(m，8H)。LCMS：Calculated 699.0，found 699.9([M+H] +).
氮气保护下，将15-A5(150mg，0.22mmol)溶于THF中(15mL)，然后加入氧化银(497mg，2.1mmol)，DIPEA(277mg，2.1mmol)，升温至65℃，搅拌1.5h。反应完毕之后，冷却至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得纯品(56mg，48.6％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD)δ8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67–7.59(m，2H)，7.56–7.46(m，3H)，7.31(d，J＝2.2Hz，2H)，7.22–7.13(m，2H)，7.10–7.05(m，1H)，6.05–5.95(m，1H)，2.29–1.89(m，8H).LCMS：Calculated 537.1，found 538.1([M+H] +).
15号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000042
将15-A1(500mg，2.96mmol，商业购买)与15-A0(554mg，2.69mmol)溶于乙腈(10ml)，氮气下将K 2CO 3(743mg，5.38mmol)加入至体系，升温至80℃，监测1.5h后，反应完毕。降至室温后硅藻土抽滤，DCM洗涤，母液浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝15：1-10：1)得产品(535mg，收率56.0％)，为棕色油状物。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm9.99(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56–7.55(m，3H)，7.41(dd，J 1＝8.44.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00–6.91(m，2H).
氮气保护，将15-A2(400mg，1.13mmol，)与TMSCF3(320mg，2.25mmol)溶于THF(4mL)中，降温至0℃，将TBAF(0.02ml，0.02mmol，1MinTHF)滴加至体系，保温0℃30min后15-A2全部消失，滴加3NHCl(2ml)至体系，体系变澄清，继续0℃搅拌1h后，DCM萃取(5ml×3)，有机相水洗(5ml×3)，有机相干燥浓缩，得到粗品(405mg，收率56.4％)，为黄色固体，直接投于下步反应。LCMS：Calculated425.3，found 426.0([M+1] +).
氮气保护，将POCl 3(209mg，1.36mmol，商业购买)溶于DCM(5ml)后降温至-40℃，然后将15-A3(290mg，0.68mmol)溶于DCM(2ml)后与TEA(173mg，1.70mmol)滴加至体系，保温-40℃2h后15-A3全部转化为中间体，然后将溴乙胺溴酸盐(1.1g，5.46mmol)与TEA(552mg，5.46mmol)加入至体系，监测，30min后反应完毕。0℃加入饱和NH 4Cl(5ml)，DCM萃取(20ml×3)，有机相水洗盐水洗，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝5：1-3：1)得到产品(250mg，收率51.1％)，为黄色固体。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，2H)，7.44–7.38(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00–6.95(m，2H)，5.68–5.62(m，1H)，3.42–3.11(m，8H).LCMS：Calculated 717.2，found 717.9([M+H] +).
氮气保护下，将15-A4(230mg，0.32mmol)溶于THF中(15mL)，然后加入氧化银(372mg，1.60mmol)，DIPEA(207mg，1.60mmol)，升温至65℃，搅拌1.5h。反应完毕之后，冷却至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得纯品(102mg，57.5％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，2H)，7.51–7.36(m，2H)，7.24(s，1H)，7.12–7.11(m，2H)，6.97–6.93(m，2H)，5.72–5.69(m，1H)，2.26–2.01(m，8H).LCMS：Calculated 555.1，found 556.1([M+H] +).
16号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000043
氮气保护下，将3-氟-4-溴苯酚(5.0g，26.2mmol，商业购买，97％)与对氟苯硼酸(4.0g，28.8mmol，商业购买，97％)溶于二氧六环与水的混合溶剂中(100mL，二氧六环：水＝9：1)，然后加入碳酸钾(10.8g，78.6mmol)，抽充三次气体，加入醋酸钯(295mg，1.31mmol，商业购买，95％)，三苯基磷(345mg，1.31mmol，商业购买，97％)，再次抽充三次气体，升温至100℃，搅拌过夜。反应完毕之后，降至常温，硅藻土抽滤，EA洗涤，浓缩母液，用1N的盐酸调节至pH＝3，EA萃取(50mL×3)，水洗(10mL×3)，盐水洗，干燥浓缩，柱分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝20：1)得产品16-A0(3.5g，64.8％)，为白色固体。 1H-NMR(300M，DMSO-d 6):δppm10.02(s，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.34-7.23(m，3H)，6.71-6.64(m，2H).LCMS：Calculated 206.1，found 204.8([M-H] -).
氮气保护下，将16-A1(930mg，5.50mmol，商业购买，97％)和16-A0(1.36g，6.60mmol)溶于乙腈中(20mL)，然后加入碳酸钾(1.52g，11.0mmol，商业购买，99％)，升温至85℃，搅拌2小时，反应完毕。降至常温，抽滤，浓缩母液，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝15：1)得到16-A2(1.10g，56.4％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6):δppm10.05(s，1H)，8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.69–7.55(m，3H)，7.36–7.28(m，2H)，7.27–7.21(m，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H).
氮气保护下，将16-A2(700mg，1.970mmol)溶于无水THF中(10mL)，然后滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(476mg，3.35mmol，商业购买，98％)，降温至0℃，滴加入TBAF(0.04mL，1MinTHF)，保温0℃1.5小时，反应完毕。滴加入3N的盐酸2mL，自然升至常温，搅拌1小时。加入水5mL，DCM萃取(10mL×3)，水洗(5mL×3)，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝15：1-10：1得到产品(810mg，96.7％)，为黄色油状物16-A3。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6):δppm8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63–7.52(m，4H)，7.44(s，1H)，7.32(t，J＝8.9Hz，2H)，7.21(d，J＝5.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，5.44–5.37(m，1H).
氮气保护下，将三氯氧磷(580mg，3.76mmol，商业购买，97％)滴加到无水DCM中(10mL)，降温至-40℃，滴加入16-A3(800mg，1.88mmol)的DCM溶液(4mL)，然后滴加入三乙胺(476mg，4.70mmol)，保温-40℃—-35℃两小时，、LC-LCMS监测，16-A3消失，转化为中间体。-40℃，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(3.08g，15.04mmol)，然后滴加入三乙胺(1.52g，15.04mmol)的DCM溶液(2ml)，保温-40℃一小时，中间体转化完毕。自然升温至0℃，滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，DCM萃取(10mL*3)，纯净水洗(3ml*3)，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1：1-100)得产品16-A4共600mg，收率44.4％，为白色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55–7.47(m，2H)，7.46–7.38(m，2H)，7.27(s，1H)，7.19–7.10(m，2H)，6.95–6.83(m，2H)，5.69(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，3.50–3.18(m，8H).LCMS：Calculated 716.9，found 717.8([M+H] +).
氮气保护下，将16-A4(600mg，0.837mmol)溶于THF中(15mL)，然后加入氧化银(1.16mg，5.02mmol)，DIPEA(649mg，5.02mmol)，升温至65℃，搅拌3小时。反应完毕之后，冷却至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，加入1.5mL无水***结晶，抽滤得纯品16号化合物(159mg，收率34.2％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD)δppm8.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.45(s，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝7.8，5.3Hz，2H)，6.15–5.98(m，1H)，2.39–1.93(m，8H).LCMS：Calculated 555.1，found 556.1([M+H] +)。
17号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000044
氮气保护下，17-A1(1.7g，11mmol，商业购买)、17-A2(2g，10mmol)、乙酸钯(21.5mg，0.1mmol)、三苯基膦(39mg，0.15mmol)和碳酸钾(2.8，20mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)中，升温80℃搅拌过夜。反应完毕后，硅藻土抽滤，浓缩，拌样，柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝5:1)，得17-A3产品(900mg，40％)，为白色固体)。 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.17(s，1H)，7.55–7.08(m，3H)，6.79–6.50(m，3H).LCMS：Calculated 224.0，found 222.6[(M-H) -].
氮气保护下，17-A3(500mg，2.2mmol)、3-氟-4-硝基苯甲醛(370mg，2.2mmol，商业购买)溶于ACN(5mL)中，加入碳酸钾(830mg，6mmol)，升温80℃搅拌4小时。反应完毕后，硅藻土抽滤，浓缩，拌样，柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝10:1)，得17-A4粗品700mg(白色固体，80％纯度)，直接用于下一步。 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.03(s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.40(t，J＝8.8Hz，1H)，7.32-7.16(m，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H).
氮气保护下，将17-A4(680mg，1.82mmol)，三氟甲基三甲基硅烷(510mg，3.6mmol，商业购买)溶于THF(8mL)，零度滴加四丁基氟化铵的THF溶液(0.1mL，0.1mmol，1M，商业购买)，保温6小时，加1N盐酸(2mL)搅拌10分钟。浓缩除掉THF，粗品加水(10mL)和DCM(20mL)萃取，有机相分离浓缩拌样，粗品柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝10:1)得17-A5产品(400mg， 收率为49.6％，纯度90％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(t，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.38(s，1H)，7.28–7.19(m，3H)，6.89(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，5.40-5.36(m，1H).
氮气保护下，POCl 3(168mg，1.1mmol，商业购买)滴入超干DCM中(5mL)，降温至-30℃，滴加入17-A5(220mg，0.5mmol)的DCM(5mL)溶液，后滴入TEA(170mg，1.65mmol)，保温-30℃，6h后至原料完全消失。-30℃加入2-溴乙胺氢溴酸盐(897mg，4.4mmol)后，再滴入TEA(440mg，4.4mmol)，反应完毕后，降温至0℃，加入NH 4Cl饱和溶液(10mL)，DCM萃取(15mL×2)，水洗(5mL×4)，干燥，浓缩得17-A6粗品250mg，为黄色固体，直接用于下一步反应。LCMS：Calculated 732.9，found 733.9([M+H] +).
氮气保护下，17-A6(250mg，0.34mmol)溶于THF(10mL)中，加入Ag 2O(210mg，1.7mmol，商业购买)及N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)，升温至65℃反应。2h反应完毕后，硅藻土抽滤，DCM(20mL)洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得17号化合物纯品22mg(白色固体，11％)。 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59–7.48(m，3H)，7.41(dt，J＝10.3，2.5Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.03(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.36-6.32(m，1H)，2.20–1.91(m，8H).LCMS：Calculated 573.1，found 574.1([M+H] +).
18号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000045
氮气保护下，将2-溴-5-羟基吡啶(3.0g，17.2mmol，邢台奥帆)与对氟苯硼酸(18-A0，2.7g，19.0mmol，商业购买)溶于二氧六环与水的混合溶剂中(60mL，二氧六环：水＝9：1)，然后加入碳酸钾(4.7g，34.4mmol)，抽充三次气体，加入醋酸钯(193mg，0.86mmol，商业购买)，三苯基磷(225mg，0.86mmol，商业购买)，再次抽充三次气体，升温至100℃，搅拌过夜。反应完毕之后，降至常温，硅藻土抽滤，EA洗涤，浓缩母液，加入水15mL，EA萃取(50mL×3)，水洗(10mL×3)，盐水洗，干燥浓缩，柱分离。200-300目硅胶，正庚烷：EA＝15：1得产品(1.2g，36.9％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，DMSO-d 6):δppm10.03(s，1H)，8.20(d，J＝2.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32–7.18(m，3H).LCMS：Calculated 189.1，found 190.2([M+H] +).
氮气保护下，将18-A1(600mg，3.55mmol)和18-A0(806mg，4.26mmol)溶于乙腈中(15mL)，然后加入碳酸钾(980mg，7.1mmol，商业购买)，升温至85℃，搅拌2小时，反应完毕。降至常温，抽滤，浓缩母液，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝10：1)得到产品18-A2(760mg，63.3％)，淡黄色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6):δppm10.03(s，1H)，8.59(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19–8.11(m，2H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.78–7.70(m，2H)，7.37–7.26(m，2H).LCMS:Calculated 338.1，found 339.0([M+H] +).
氮气保护下，将18-A2(700mg，2.07mmol)溶于无水THF中(10mL)，然后滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(500mg，3.52mmol)，降温至0℃，滴加入TBAF(0.03mL，1MinTHF)，保温0℃1.5小时，反应完毕。滴加入3N的盐酸(2mL)，自然升至常温，搅拌1小时。加入水5mL，DCM萃取(10mL×3)，水洗(5mL×3)，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝15：1-10：1)得产品(550mg，65.1％)，为黄色油状物。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6):δppm8.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16–8.10(m，2H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.7，3.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.36–7.28(m，2H)，7.18(dd，J＝5.8，3.4Hz，1H)，5.43–5.34(m，1H).LCMS：Calculated 408.1，found 409.2[M+H] +).
氮气保护下，将三氯氧磷(414mg，2.70mmol，商业购买)滴加到无水DCM中(10mL)，降温至 -40℃，滴加入18-A3(550mg，1.35mmol)的DCM溶液(4mL)，然后滴加入三乙胺(342mg，3.36mmol)，保温-40℃至-35℃两小时，、LC-LCMS监测，18-A3消失，转化为中间体。-40℃，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(2.2g，10.8mmol)，然后滴加入三乙胺(1.1g，10.8mmol)的DCM溶液(2ml)，保温-40℃一小时，中间体转化完毕。自然升温至0℃，滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，DCM萃取(10mL×3)，纯净水洗(3ml×3)，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1：1-100％EA)得产品(520mg，55.0％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.49(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，8.01–7.94(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54–7.48(m，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26–7.24(m，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，5.69(dq，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.49-3.16(m，8H).LCMS：Calculated 700.0，found 700.9([M+H] +).
氮气保护下，将18-A4(520mg，0.743mmol)溶于THF中(15mL)，然后加入氧化银(1.03g，4.46mmol，商业购买)，DIPEA(580mg，4.46mmol)，升温至65℃，搅拌3小时。反应完毕之后，冷却至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得18号化合物纯品(106.7mg，26.7％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm8.43(d，J＝2.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65–7.54(m，2H)，7.46(s1H)，7.24–7.19(m，2H)，6.13–6.03(m，1H)，2.26–2.08(m，8H).LCMS：Calculated 538.1，found 539.1([M+H] +).
19号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000046
氮气保护下，19-A1(500mg，2.65mmol，商业购买)、19-A2(460mg，2.65mmol，商业购买)、四三苯基膦钯(373mg，0.3mmol)和氟化钾(300mg，5.2mmol)溶于甲苯(10mL)和水(1mL)中，升温80℃搅拌过夜。反应完毕后，硅藻土抽滤，浓缩，拌样，柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝10:1)，得19-A3产品(600mg，94.7％)，为白色固体。 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.24(s，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H).LCMS：Calculated 239.0，found 240.0([M+H] +).
氮气保护下，19-A3(870mg，2.9mmol)、3-氟-4-硝基苯甲醛(490mg，2.9mmol，商业购买)溶于ACN(8mL)中，加入碳酸钾(830mg，6mmol)，升温80℃搅拌4小时。反应完毕后，硅藻土抽滤，浓缩，拌样，柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝10:1)，得19-A4产品(640mg)为白色固体。 1H-NMR(300MHz，CDCl 3)δ10.03(s，1H)，8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15-8.12(m，3H)，7.87–7.75(m，4H)，7.60–7.51(m，2H).LCMS：Calculated 388.0，found 389.1([M+H] +).
氮气保护下，将19-A4(640mg，1.64mmol)，三氟甲基三甲基硅烷(430mg，3mmol，商业购买)溶于THF(5mL)，0℃滴加四丁基氟化铵的THF溶液(0.1mL，0.1mmol，1M，商业购买)，保温6小时，加1N盐酸(2mL)搅拌10分钟。浓缩除掉THF，粗品加水(10mL)和DCM(20mL)萃取，有机相分离浓缩拌样，粗品柱层析分离(100-200目硅胶，正庚烷：EA＝10:1)得产品(640mg，85.2％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.7Hz，1H)，8.30(d，J＝7.5Hz，2H)，8.19(t，J＝9.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.43(s，1H)，7.20(d，J＝5.8Hz，1H)，5.39-5.37(m，1H).LCMS：Calculated 458.0，found 459.0([M+H] +).
氮气保护下，POCl 3(200mg，1.3mmol)滴入超干DCM中(5mL)，降温至-30℃，滴加入19-A5(300mg，0.65mmol)的DCM(5mL)溶液，后滴入TEA(270mg，2.6mmol)，保温-30℃，6h后至原料完全消失。-30℃加入2-溴乙胺氢溴酸盐(1.1g，5.2mmol)后，再滴入TEA(530mg，5.2mmol)，反应完毕后，降温至0℃，加入NH 4Cl饱和溶液(10mL)，DCM萃取(15mL×2)，水洗(5mL×4)，干燥，浓缩得粗品200mg，为黄色固体，直接用于下一步反应。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，8.07–7.99(m，3H)，7.78-7.75(m，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48–7.33(m，3H)，5.65-5.61(m， 1H)，3.51–3.04(m，10H).LCMS：Calculated 747.9，found 748.9([M+H] +).
氮气保护下，19-A6(150mg，0.23mmol)溶于THF(10mL)中，加入Ag 2O(170mg，1.38mmol，商业购买)及N，N-二异丙基乙胺(163mg，1.38mmol)，升温至65℃反应。2h反应完毕后，硅藻土抽滤，DCM(20mL)洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得纯品(41mg，36％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(d，J＝2.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，2H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.32-6.28(m，1H)，2.17–1.90(m，8H).LCMS：Calculated 588.1，found 589.1([M+H] +).
20号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000047
氮气保护下将2-溴-5-羟基吡啶(1.5g，8.52mmol，商业购买)与对羟基苯硼酸(1.4g，10.23mmol，商业购买)加入至DME(33mL)与H 2O(7mL)的混合液中，抽充氮气3次，将Pd(PPh 3) 4(300mg，0.26mmol，商业购买)与Na 2CO 3(1.8g，17.05mmol)加入后再次抽充氮气三次，升温至80℃反应。监测2.5h，反应完毕。降至室温，EtOAc(50mL×3)萃取，有机相水洗盐水洗，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝12：1-9：1)得产品(1.4g，收率86.8％)，为白色固体。 1H-NMR(300MHz，MeOD):δppm8.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.81–7.77(m，3H)，7.64–7.58(m，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H).LCMS：Calculated 189.1，found 190.1([M+H] +).
氮气保护下，将20-A3(即46号化合物，100mg，0.27mmol)溶于丙酮中(5mL)，然后将20-A2(102mg，0.54mmol)，Cs 2CO 3(309mg，0.95mmol)，室温搅拌2小时。反应完毕之后，硅藻土抽滤，丙酮洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得20号化合物纯品(17mg，11.7％)，为棕褐色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD)δ8.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.8，4.3Hz，1H)，7.68(dt，J＝8.6，2.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.06-5.99(m，1H)，2.27–1.97(m，8H).LCMS：Calculated 538.1，found 539.1([M+H] +).
21号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000048
氮气保护下将21-A1(2.0g，14.5mmol)与氯化亚砜(8ml)室温搅拌1h，旋去氯化亚砜。加入THF10ml，体系降温至0℃，加入哌啶(1.85g，21.8mmol)和TEA(2.2g，21.8mmol)的混合物。完毕后体系自然升温至常温。监测1h反应完毕。EtOAc(50mL)溶解，H 2O洗涤(30mL×5)，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1：1-0：1)得产品(720mg，收率24.3％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm，9.64(s，1H)7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79–6.82(m，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝1.2Hz，1H)3.54(m，2H)3.26(m，2H)，1.61-1.50(m，6H).LCMS：Calculated 205.1，found 206.2([M+H] +).
氮气保护下，将21-A2(60mg，0.25mmol)溶于丙酮中(10mL)，加入21-A3(即46号化合物，55.6mg，0.25mmol)，Cs 2CO 3(245mg，0.75mmol)，室温搅拌2.5小时。反应完毕之后，硅藻土抽滤，丙酮洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得21号化合物纯品(25.0mg，16.9％)，为类白色固体。 1H-NMR(400MHz，CD 3OD):δppm，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)7.20(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.33–6.25(m，1H)，3.55(m，2H)，3.25(m，2H)，2.15–1.93(m，8H)，1.59–1.52(m，6H).LCMS：Calculated 554.2，found 555.2([M+H] +).
22号化合物
Figure PCTCN2020089692-appb-000049
氮气保护下将22-A1(0.2g，1.45mmol)与T 3P溶溶液(丙基磷酸酐偶联试剂，CAS:68957-94-8，50％的EA溶液)与DCM5ml中，加入4，4-二氟哌啶(0.25g，1.6mmol)室温搅拌。监测2h反应完毕。DCM(20mL)溶解，水洗(10mL×5)，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1:1)得产品(190mg，收率54.4％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm6.94–6.89(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.87(m，2H)，3.56(m，2H)，2.04-1.97(m，4H).LCMS：Calculated 241.1，found 242.1([M+H] +).
氮气保护下，将22-A2(60mg，0.25mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将22-A3(即46号化合物，55.6mg，0.25mmol)，Cs 2CO 3(245mg，0.75mmol)，室温搅拌2.5小时。反应完毕之后，硅藻土抽滤，丙酮洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得22号化合物纯品(25.0mg，16.9％)，为淡黄色色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.40(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25–7.21(m，2H)，6.33–6.26(m，1H)，3.68(m，2H)，3.40(m，2H)2.15–1.93(m，12H).LCMS：Calculated 590.1，found 591.1([M+H] +).
23号化合物
Figure PCTCN2020089692-appb-000050
氮气保护下将23-A1(2.0g，14.5mmol)与氯化亚砜(8ml)室温搅拌1h，旋去氯化亚砜。加入THF10ml，体系降温至0℃，加入四氢吡咯(1.5g，21.8mmol)和TEA(2.2g，21.8mmol)的混合物。完毕后体系自然升温至常温。监测1h反应完毕。EtOAc(40mL)溶解，H 2O洗涤(40mL×5)，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1:1到EA)得粗品(850mg，30.7％，粗品含量为80％)，为无色油状物。
氮气保护下，将23-A2(103mg，0.54mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将23-A3(即46号化合物，120mg，0.54mmol)，Cs 2CO 3(265mg，0.81mmol)，室温搅拌2.5小时。反应完毕之后，硅藻土抽滤，丙酮洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得23号化合物纯品(35.0mg，18.8％)，为类白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.39–7.38(m，2H)，7.24–7.21(m，2H)，6.32–6.25(m，1H).3.43(t，J＝6.8Hz，2H)3.36–3.34(m，2H)1.92–2.14(m，8H)1.84–1.77(m，4H).LCMS：Calculated 540.1，found 541.1([M+H] +).
24号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000051
氮气保护下将24-A1(500mg，3.6mmol，商业购买)与T 3P(4.6g，14.4mmol，50％EA溶液)溶于DCM10ml 中，加入4，4-二甲基哌啶盐酸盐(540mg，3.6mmol，上海安米克)室温搅拌。监测2h反应完毕。DCM(20mL)溶解，H 2O洗涤(10mL×5)，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1:1-EA)得产品(600mg，收率71.4％)，为浅黄色色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.81(m，1H)，6.80-6.75(m，1H)，6.73–6.72(m，1H)，3.66(m，2H)3.34(s，2H)，1.41(m，2H).1.30-1.29(m2H)，0.97(s，6H).LCMS：Calculated 233.1，found 234.1([M+H] +).
氮气保护下，将24-A2(103mg，0.54mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将24-A3(即46号化合物，120mg，0.54mmol)，Cs 2CO 3(265mg，0.81mmol)，室温搅拌2.5小时。反应完毕之后，硅藻土抽滤，丙酮洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得24号化合物纯品(35.0mg，18.8％)为类白色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO):δppm8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H).7.24(d，J＝76Hz，1H)7.19(ddJ＝76，2.4Hz，1H)，7.06–7.07(m，1H)，6.32–6.27(m，1H)，3.57(m，2H)，3.26(m，2H)2.13–1.94(m，8H).1.23(m，2H)1.14(m，2H)，0.94(s，6H).LCMS：Calculated 582.2，found 583.2([M+H] +).
25号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000052
氮气保护下将25-A1(500mg，2.19mmol)与4-(三氟甲基)哌啶(1.0g，6.57mmol，商业购买)加入至DCM(10mL)，后将T 3P(5.6g，8.77mmol，50％inEtOAc，商业购买)滴加入体系，然后将体系降温至5℃，将DIEA(1.2g，8.77mmol，商业购买)滴加至体系，完毕后自然升至常温。监测2h反应完毕。浓缩掉溶剂，EtOAc(20mL)溶解，H 2O洗涤(20mL×5)，有机相干燥浓缩得产品(790mg，收率98.9％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.42(d，J＝7.1Hz，2H)，7.40–7.33(m，3H)，7.32–7.26(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.98-6.95(m，2H)，5.14(s，2H)，4.70(m，1H)，3.75-7.72(m，1H)，3.08-3.08(m，1H)，2.84(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.98(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)，1.55-1.53(m，1H)，1.44-1.35(m，1H).LCMS：Calculated 363.1，found 364.1([M+H] +).
氮气保护下将25-A2(780mg，2.15mmol)与Pd(OH)2(90mg，商业购买)加入至EtOH(10mL)，抽充氮气三次，抽充氢气三次后升温至35℃过夜。次日监测反应完毕。硅藻土抽滤，用DCM洗涤，浓缩母液即可的得到25-A3(390mg，收率66.6％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm77.26(t，J＝7.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80–6.76(m，1H)，4.70(m，1H)，3.84(m，1H)，3.13(m，1H)，2.85(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.06-1.79(m，2H)，1.50-1.46(m，2H).LCMS：Calculated 273.1，found 274.2([M+H]+).
氮气保护下，将25-A4(即46号化合物，100mg，0.27mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将25-A3(148mg，0.54mmol)，Cs 2CO 3(309mg，0.95mmol，商业购买)，室温搅拌2小时反应完毕。后处理：硅藻土抽滤，丙酮洗涤，母液浓缩，高效液相制备得25号化合物纯品(40.8mg，24.2％)，为黄色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.28(dq，J＝12.9，6.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.60(m，1H)，3.08(m，1H)，2.78(m，1H)，2.71–2.57(m，1H)，2.13–1.92(m，8H)，1.87-1.76(m，2H)，1.39-1.37(m，2H).LCMS：Calculated 622.1，found 623.1([M+H] +).
26号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000053
氮气保护下将26-A1(1.0g，4.38mmol)与对羟基哌啶(1.3g，13.12mmol)加入至DCM(20mL)，后将 T 3P(11.2g，8.77mmol，50％inEtOAc)滴加入体系，将体系降温至5℃，再将DIEA(2.4g，17.54mmol，商业购买)滴加至体系，完毕后自然升常温。监测5h反应完毕。后处理：浓缩体系，EtOAc(40mL)溶解，H 2O洗涤(40mL×5)，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1：1-0：1)得到26-A2(920mg，收率67.4％)，为无色油状物。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(m，1H)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.14(s，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.56(s，1H)，3.17(s，1H)，1.92(s，1H)，1.74(s，1H)，1.54(s，1H)，1.40(s，1H)，1.03(s，1H).LCMS：Calculated 311.2，found 312.2([M+H] +).
氮气保护下将26-A2(900mg，2.89mmol)与PdOH催化剂(121mg)加入至EtOH(10mL)中，抽充氮气三次，抽充氢气三次后升温至35℃过夜。次日监测反应完毕。后处理：氮气保护下通过硅藻土抽滤，DCM洗涤，浓缩母液即可的得产品26-A3(460mg，收率71.9％)，为无色油状液体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.62(m，2H)，3.31-3.22(s，1H)，1.80-1.64(m，1H)，1.54-1.45(m，2H).LCMS：Calculated 221.1，found 222.1([M+H] +).
氮气保护下，将26-A4(即46号化合物，100mg，0.27mmol)与26-A3(120mg，0.54mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将Cs 2CO 3(265mg，0.81mmol)加入，室温搅拌2.5小时反应完毕。后处理：硅藻土抽滤，丙酮洗涤，浓缩母液，高效液相制备得26号化合物纯品(29.0mg，18.8％)，为类白色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.07(d，J＝1.4Hz，1H)，6.29(dq，J＝13.0，6.4Hz，1H)，4.77(d，J＝3.7Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.72-3.71(m，1H)，3.44(m，1H)，3.20-3.11(m，2H)，2.23–1.90(m，8H)，1.76-1.66(m，2H)，1.52–1.18(m，2H).LCMS：Calculated 570.1，found 571.2([M+H] +).
27号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000054
氮气保护下，将27-A2(即46号化合物，100mg，0.27mmol)与27-A1(89mg，0.54mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将Cs 2CO 3(265mg，0.81mmol)加入，室温搅拌2小时反应完毕。后处理：硅藻土抽滤，丙酮洗涤，浓缩母液，高效液相制备得27号化合物纯品(21.0mg，15.9％)，为黄色蜡状物。 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.31(dq，J＝13.0，6.4Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.96(s，3H)，2.22–1.90(m，8H).LCMS：Calculated 514.1，found 515.1([M+H] +).
28号化合物
Figure PCTCN2020089692-appb-000055
氮气保护下将对羟基苯甲酸(28-A1，2.0g，14.48mmol，商业购买)加入至DCM(40mL)，后将草酰氯(5.5g，43.44mmol)与DMF(53mg，0.72mmol)加入，室温搅拌。监测2.5h后原料消失，浓缩除去草酰氯，再用DCM(50mL)溶解后，在氮气保护下将哌啶(3.7g，43.44mmol)与TEA(5.9g，57.92mmol)滴加至体系，监测30min后反应完毕。后处理：浓缩反应混合物后，1NNaOH溶液(50mL)溶解后搅拌5min，DCM萃取(50mL×3)，水相用6NHCl调至酸性后析出白色固体，抽滤烘干后，得28-A2产品(2.0g，收率67.3％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.26(dd，d 1，J＝6.8，2.0Hz，2H)，6.82(dd，J＝6.4，2.0Hz，2H)，3.64-3.48(m，4H)，1.72-1.60(m，6H).LCMS：Calculated 205.1，found 206.1([M+H] +).
氮气保护下，将28-A3(即46号化合物，150mg，0.41mmol)与28-A2(167mg，0.81mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将Cs 2CO 3(463mg，1.42mmol)加入至体系，室温搅拌2小时反应完毕。后处理：通过硅藻土抽滤，丙酮洗涤，浓缩母液，高效液相制备得28号化合物纯品(57mg，25.3％)，为黄色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.13(t，J＝5.6Hz，2H)，6.30(dt，J＝12.9，6.5Hz，1H)，3.84–3.34(m，4H)，2.25–1.86(m，8H)，1.70–1.38(m，6H).LCMS：Calculated 554.2，found 555.1([M+H] +).
29号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000056
氮气保护下将29-A1(500mg，2.19mmol)与4-(三氟甲基)哌啶(1.0g，6.57mmol，商业购买)加入至DCM(10mL)，后将T 3P(5.6g，4.38mmol，50％inEtOAc，商业购买)滴加入体系，将体系降温至5℃后将DIEA(1.2g，8.77mmol)滴加至体系，完毕后自然升至常温。过夜后反应完毕。后处理：浓缩体系，EtOAc(20mL)溶解，H 2O洗涤(20mL×5)，有机相干燥浓缩，得到29-A2(790mg，收率98.9％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.44-7.31(m，7H)，7.09-7.06(m，2H)，5.14.(s，2H)，4.66(m，1H)，3.97(m，1H)，3.04(m，2H)，2.55-2.47(m，1H)，1.92(m，2H)，1.54-1.51(m，2H).LCMS：Calculated 363.1，found 364.2([M+H] +).
氮气保护下将29-A2(790mg，2.20mmol)与PdOH(100mg)加入至EtOH(10mL)，抽充氮气三次，氢气三次后升温至35℃过夜。次日监测反应完毕。经过硅藻土抽滤，DCM洗涤，浓缩母液得到29-A3(450mg，收率75.2％)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，1H)，4.06(s，1H)，3.00(m，2H)，2.55-2.47(m，1H)，1.92(sm2H)，1.54-1.50(m，2H).LCMS：Calculated 273.1，found 274.0([M+H] +).
氮气保护下，将29-A4(即46号化合物，100mg，0.27mmol)与29-A3(118mg，0.54mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将Cs 2CO 3(265mg，0.81mmol)加入，室温搅拌3小时反应完毕。后处理：通过硅藻土抽滤，丙酮洗涤，浓缩母液，高效液相制备得29号化合物纯品(55.0mg，32.6％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.31(dq，J＝12.8，6.2Hz，1H)，4.54(s，1H)，3.71(s，1H)，2.86(s，2H)，2.67-2.63(m，1H)，2.20–1.93(m，8H)，1.84(m，2H)，1.43(qd，J＝12.6，4.2Hz，2H).LCMS：Calculated 622.1，found 623.2([M+H] +).
30号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000057
氮气保护下将30-A1(1.5g，4.95mmol，商业购买)与对氟碘苯(1.0g，4.50mmol，商业购买)加入至DMF(90mL)，抽充氮气3次后将1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯即dppfPdCl 2(330mg，0.45mmol，商业购买)与K 2CO 3(1.9g，13.51mmol)加入至体系，完毕后再次抽充氮气3次，将体系加热至110℃过夜。次日监测反应完毕。降至室温，倒入(100mL)水中，EtOAc萃取(100mL×3)，有机相水洗盐水洗，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝15：1-10：1)得30-A2产品(920mg，收率73.6％)，为浅绿色液体。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm7.34-7.31(m，2H)，7.03–6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，5.97(m，1H)，4.06(d，J＝2.4Hz，2H)，3.64–3.61(m，2H)，2.49(m，2H)，1.49(s，9H).LCMS：Calculated 277.1，found 222.1([M-56+H] +).
将30-A2(800g，2.88mmol)溶于MTBE(甲基叔丁基醚，2mL)，然后将盐酸二氧六环溶液(4M，2mL， 7.21mmol)滴加至体系，常温过夜，次日监测反应完毕。抽滤，MTBE洗涤固体，得30-A3产品(460mg，74.70％)，为类白色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO):δppm9.18(s，2H)，7.52(d，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.23–7.19(m，2H)，6.16(s，1H)，3.72(s，2H)，3.29(m，2H)，2.66(m，2H).LCMS：Calculated 213.1，found178.1([M-HCl+H] +).
氮气保护下将
Figure PCTCN2020089692-appb-000058
(350mg，1.53mmol)与30-A3(407mg，2.30mmol)加入至DCM(10mL)，后将T 3P(3.90g，6.12mmol，50％inEtOAc)滴加入体系，将体系降温至5℃再将DIEA(791mg，6.12mmol)滴加至体系，完毕后自然升至常温，监测2h反应完毕，浓缩体系，EtOAc(10mL)溶解，H 2O洗涤(10mL×5)，有机相干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝1：1-0：1)得30-A4产品(460mg，收率77.9％)，为浅绿色油状物。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.45-7.43(m，6H)，7.39–7.36(m，2H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10-7.03(m，4H)，6.13-5.97(m，1H)，5.15(s，2H)，4.29-4.22(m，2H)，3.93-3.69(m，2H)，2.60(m，2H).
氮气保护下将30-A4(450mg，1.16mmol)与Pd(OH) 2(81mg，商业购买)加入至EtOH(10mL)，抽充氮气三次，抽充氢气三次后升温至35℃过夜。次日监测反应完毕。通过硅藻土抽滤，DCM洗涤，浓缩母液得到30-A5(310mg，收率89.2％)，为无色油状物。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm7.33-7.31(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.87-6.84(m，2H)，4.72(m，2H)，4.00(m，1H)，3.19-2.96(m，2H)，1.86(m，2H)，1.68-1.66(m，2H).LCMS：Calculated 299.1，found 300.1([M+H] +).
氮气保护下，将30-A6(即46号化合物，100mg，0.27mmol)溶于丙酮中(10mL)，然后将30-A5(97mg，0.33mmol)，Cs 2CO 3(265mg，0.81mmol)，室温搅拌3小时。反应完毕之后，硅藻土抽滤，丙酮洗涤固体，浓缩母液，高效液相制备得30号化合物纯品(29.0mg，16.5％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.16-7.11(m，4H)，6.38–6.26(m，1H)，4.62(m，1H)，3.72(m，1H)，3.24–3.10(m，2H)，2.83(m，1H)，2.17–1.91(m，8H)，1.86–1.59(m，4H).LCMS：Calculated 648.2，found 649.2([M+H] +).
33号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000059
氮气保护下，
Figure PCTCN2020089692-appb-000060
(1g，3.16mmol)和33-A(886mg，6.33mmo，l.2eq，商业购买)溶于THF(15mL)，加入三苯基磷(1.66g，6.33mmol，2eq，商业购买)，降温0℃，滴加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.46g，6.33mmol，2eq，商业购买)的THF溶液(8mL)，室温反应，4h反应完毕。加入10mL水，DCM萃取(25mL×3)，干燥浓缩，拌样过柱(200-300目硅胶，EA：正庚烷＝2:1)得到产品33-B(680mg，收率为49.3％)，淡黄色固体。 1H-NMR(300M，CDCl 3):δppm9.87(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02-7.11(m，4H)，5.19(s，2H)，3.08(brs，6H).LCMS：Calculated 438.4，found 439.0([M+H] +).
33-B(680mg，1.55mmol)溶于THF(10mL)，降温0℃，分批加入硼氢化钠(117mg，3.10mmol，2eq)，保温0℃，1h反应完毕。滴加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，DCM萃取(10mL×3)，干燥浓缩，柱层析分离(100-200目硅胶，EA)得33-C产品(410mg，60.3％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(300M，CDCl 3):δppm8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(d，J＝12.3Hz，1H)，6.99-7.03(m，4H)，6.84(t，J＝8.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.62(s，2H)，3.08(brs，6H).LCMS：Calculated 440.4，found 441.0([M+H] +).
氮气保护下，33-C(400mg，0.91mmol)溶于THF(5mL)，加入三苯基磷(480mg，1.82mmol)，Br-IPM(564mg，1.82mmol，商业购买)，降温0℃，滴加入偶氮二甲酸二叔丁酯(420mg，1.82mmol)的THF溶液(5mL)，室温反应3小时，0℃，加入水(5mL)，DCM萃取(10mL×3)，干燥浓缩，柱层析分离(200-300 目硅胶，DCM：甲醇＝50:1)得到33-D(300mg，收率45.0％)，为淡黄色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.16(dd，J＝11.5，1.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.95(d，J＝8.4Hz，2H)，3.45-3.41(m，4H)，3.34-3.30(m，4H)，3.08(s，6H).LCMS：Calculated 732.0，found 732.8([M+H] +).
氮气保护下，33-D(200mg，0.27mmol)溶于THF(5mL)，加入氧化银(742mg，3.2mmol，11.8eq)，滴加入二异丙基乙胺(176mg，1.365mmol，5eq)，升温至回流，反应2h，降至室温，硅藻土抽滤，THF多次洗涤，低温浓缩，制备，得到33号化合物(5mg，3.2％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.03-7.07(m，3H)，6.91(t，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，5.05(d，J＝8.0Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.00(s，3H)，2.18-2.08(m，8H).(retentiontime:7.359min).LCMS:Calculated 570.0，found 571.0([M+H] +).
34号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000061
将34-A(10.0g，71.4mmol，商业购买)加入到乙酸(30mL)中，然后加入磺酰氯(14.4g，107mmol，1.5eq)，室温反应17h，加入冰水300ml，用EA萃取(300mL×2)，有机相用盐水洗(20mL×2)，无水Na 2SO 4干燥，旋干溶剂，得到粗品，甲基叔丁基醚打浆，抽滤得到34-B(3.0g，25％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，DMSO-d 6):δppm9.98(s，1H)，7.80(d，J＝4.4Hz，1H)，6.89(d，J＝11.6Hz，1H).LCMS：Calculated 174.0，found 175.0([M+H] +).
氮气保护下，34-B(375mg，2.15mmol，2eq)加入到THF(10mL)中，加入
Figure PCTCN2020089692-appb-000062
(340mg，1.08mmol)，三苯基膦(563mg，2.15mmol，2eq，商业购买)，0℃加入DBAD(494.5mg，2.15mmol，2eq，商业购买)，室温反应1h，加入DCM(50ml)稀释，有机相用水洗(10ml×2)，饱和食盐水洗(10ml)，干燥旋干，拌样FLASH过柱(300-400目硅胶，EA和正庚烷，33％to100％)，得到34-C(400mg，78.7％)，为白色产物。 1H-NMR(400M，DMSO-d 6):δppm10.04(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，5.44(s，2H)，2.97(s，6H).LCMS：Calculated 472.1，found 472.9([M+H] +).
氮气保护下，34-C(200mg，0.42mmol)加入到THF(10mL)中，0℃加入硼氢化钠(32mg，0.84mmol，2eq，商业购买)，自然升温反应0.5h，反应完毕，滴加饱和氯化铵水溶液(10mL)，DCM萃取(20mL×3)，依次用水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，干燥旋干，异丙醇打浆抽滤得到34-D(100mg，50％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，DMSO-d 6):δppm8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.12(m，3H)，5.32(s，2H)，5.27(t，J＝5.6Hz，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，2H)，2.97(s，6H).LCMS：Calculated 474.1，found 475.0([M+H] +).
氮气保护下，34-D(100mg，0.21mmol)加入到THF(10ml)中，加入三苯基膦(110mg，0.42mmol，2eq)Br-IPM(129mg，0.42mmol，2eq)，0度加入偶氮二甲酸二叔丁基酯(97mg，0.42mmol，2eq)，室温反应4h，完毕后加入DCM(50ml)，有机相用饱和食盐水洗10ml，干燥旋干，flash过柱(300-400目硅胶，EA和正庚烷，0-100％，然后DCM：MeOH(20:1)得到34-E(70mg，43.7％)，为黄色油状物。 1H-NMR(400M，CDCl 3):δppm7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.38(m，3H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝10.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.92(d，J＝8.0Hz，2H)，3.36-3.39(m，4H)，3.24-3.29(m，4H)，3.01(s，6H).LCMS：Calculated 766.0，found 766.8([M+H] +).
34-E(70mg，0.091mmol)加入到THF(5ml)中，加入氧化银(250mg，1.08mmol，11.8eq)，DIEA(55mg，0.428mmol，4.7eq)，加热至65℃，反应6h，反应完毕后，抽滤，THF洗滤饼(10mL×2)，滤液用滤膜再次抽滤，滤液旋干，得到粗品，制备HPLC得到34(5mg，9.1％)，为白色固体。 1H-NMR(400M，CD 3OD):δppm8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.47(m，4H)，7.37(s，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝11.2Hz，1H)，5.29(s，2H)，5.14(d，J＝8.0Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.07(s，3H)，2.15-2.14(m，8H).LCMS：Calculated 604.0，found 605.0([M+H] +).
35-44/47-49号化合物的合成参见以上方法，以下提供性状及核磁、质谱数据。
35号化合物
固体， 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(t,J＝6.9Hz,2H),5.54–5.48(m,1H),5.14(s,2H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.21–2.00(m,8H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS:Calculated 602.2,found 603.2([M+H]+)。
36号化合物
固体， 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.71–7.62(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),5.47-5.28(m,1H),5.17(s,2H),5.06(d,J＝8.1Hz,2H),4.62–4.48(m,2H),4.38(m,2H),2.32–2.04(m,8H).LCMS:Calculated 518.1,found 619.2([M+H]+).
37号化合物
蜡状物， 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),7.46–7.38(m,1H),7.31(s,1H),7.09–7.01(m,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.20(s,2H),5.07(d,J＝8.0Hz,2H),2.31–2.06(m,8H).LCMS:Calculated 542.1,found 543.1([M+H]+).
38号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),5.18(s,2H),5.06(d,J＝8.1Hz,2H),4.59-4.53(m,4H),2.38–2.02(m,8H).LCMS:Calculated 536.1,found 637.1([M+H]+).
39号化合物
蜡状物， 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.25–7.20(m,2H),7.02–6.90(m,2H),5.20(s,2H),5.06(d,J＝8.0Hz,2H),2.28–2.10(m,8H).LCMS:Calculated 542.1,found 543.1([M+H]+).
40号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.90-8.89(s,1H),8.33(d,J＝1.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝10.0Hz),7.63–7.55(m,4H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),6.30–6.26(m,1H),2.11–1.92(m,8H).LCMS:Calculated 494.1,found 495.1([M+H]+).
41号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm8.43(d,J＝2.9Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),6.13–6.03(m,1H),2.26–2.08(m,8H).LCMS:Calculated 576.1,found 577.2([M+H]+).
42号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.99–7.90(m,1H),7.89(s,1H)7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),6.28–6.24(m,1H),2.80(s,3H),2.10–1.91(m,8H).LCMS:Calculated 514.1,found 515.0([M+H]+).
43号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,MeOD):δppm8.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H)7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.17(s,1H),5.99–5.94(m,1H),2.20–2.02(m,8H).LCMS:Calculated 497.1,found 498.1([M+H]+).
44号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.65–7.59(m,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.20–7.14(m,2H),6.07–5.97(m,1H),2.26–2.03(m,8H).LCMS:Calculated 519.1,found 520.1([M+H] +).
47号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(s,1H),7.03(t,J＝5.7Hz,2H),6.07–5.94(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.24–2.02(m,10H),1.87-1.83(m,2H),1.77–1.68 (m,2H),1.65-1.56(m,2H).LCMS:Calculated 511.1,found 512.2([M+H]+).
48号化合物
类白色固体， 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.00-5.96(m,1H),2.56(m,1H),2.23–2.03(m,8H),1.87(m,4H),1.78-1.75(m,2H),1.49-1.43(m,5H).LCMS:Calculated 525.2,found 526.2([M+H]+).
49号化合物
黄色蜡状物， 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(s,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),5.99(dd,J＝9.9,6.2Hz,1H),2.74(t,J＝12.5Hz,1H),2.23–2.04(m,10H),2.02–1.73(m,6H).LCMS:Calculated 561.1,found 562.2([M+H]+).
46号化合物的合成
Figure PCTCN2020089692-appb-000063
氮气保护，将A2(2.0g，11.8mmol，商业购买)与TMSCF3(2.5g，17.7mmol，商业购买)溶于THF(20mL)中，降温至0℃，将TBAF(2.6ml，0.26mmol，1mol/L的THF溶液，商业购买)滴加至体系，保温0℃，30min后A2全部消失，滴加3NHCl(2ml)至体系，体系变澄清，继续0℃搅拌1h后全部成为产物。DCM萃取(10ml×3)，有机相水洗(10ml×3)，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝12：1-10：1)得产品A3(1.5g，收率53.2％)，为黄色油状物。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm8.13-8.09(m，1H)，7.60(d，J＝11.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12–5.18(m，1H)，3.06(d，J＝4.4Hz，1H).
氮气保护，将POCl 3(963mg，4.61mmol，商业购买)溶于DCM(10ml)后降温至-40℃，然后将A3(1.5g，6.27mmol)溶于DCM(20ml)后与TEA(1.6g，15.70mmol)滴加至体系，保温-40℃，2h后46-A3全部转化为中间体，然后将溴乙胺溴酸盐(11.99g，50.16mmol)与TEA(10.1g，0.1mol)加入至体系，监测，30min后反应完毕。0℃加入饱和NH 4Cl(20ml)，DCM萃取(50ml×3)，有机相水洗盐水洗，干燥浓缩，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝5：1-1：1)得产品A4(1.6g，收率65.3％)，为黄色油状物。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3):δppm8.15-8.11(m，1H)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，5.78–5.30(m，1H)，3.53–3.05(m，10H).LCMS:Calculated 529.9，found 531.9([M+H] +).
氮气保护下，将A4(1.6g，3.0mmol)溶于THF中(20mL)，然后加入氧化银(4.2g，18.0mmol)，DIPEA(2.3g，18.0mmol)，升温至65℃，搅拌1.5h。反应完毕之后，冷却至常温，硅藻土抽滤，DCM洗涤固体，浓缩母液，柱分离(200-300目硅胶，正庚烷：EA＝5：1-1：1)得粗品(520mg，收率为46.8％)，高效液相制备即得46号化合物纯品(30mg)，为白色固体。 1H-NMR(400MHz，MeOD):δppm8.24-8.20(m，1H)，7.70(d，J＝11.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，6.14–6.10(m，1H)，2.28–2.14(m，8H).LCMS:Calculated 369.1，found 370.1([M+H] +).
以上具体化合物实施例的实验事实证实，本发明提供的化合物均为固体或蜡状物(半固体)，克服了先前的DNA烷化剂(PCT申请号PCT/US2016/021581，公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A)为油状物的缺陷，更易于制剂操作。

Claims (21)

  1. 式II或III化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，
    Figure PCTCN2020089692-appb-100001
    其中，
    R 1是C 6-C 10芳基或Z取代的芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、7-15元的稠环或Z取代稠环；
    R 2是氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、1-6个碳原子的醚或Z取代的1-6个碳原子的烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 7、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7、-NR 6SO 2NR 6R 7或者R 2和与其所键结的R 1基团上的原子一起形成7-15元的稠环或Z取代稠环；
    R 3是氢、卤素、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或Z取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCO-R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 7，-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7；
    R 4、R 5各自独立地是氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或Z取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 6、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7或者R 4、R 5和与其所键结的苯环上的原子一起形成7-15元的稠环或Z取代稠环；
    R 6和R 7各自独立地是氢、氰基或异氰基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或Z取代的C 1-C 6烷氧基，或者R 6、R 7基团与其所键结的原子一起形成5-7元杂环基或Z取代5-7元杂环基；
    R 8、R 10各自独立地为氢、氘、芳基或Z取代芳基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基且必有一个为氢、氘；
    R 9为至少具有一个氟原子或硝基取代的取代C 6-C 10芳基、至少具有一个氟原子或硝基取代的取代4-15元杂环、至少具有一个氟原子或硝基取代的取代5-15元杂芳基，
    Z取代基为卤素原子、氰基或异氰基、羟基、巯基、胺基、OTs、OLCMS、C 1-C 3烷基或取代烷基、C 1-C 3烷氧基或取代烷氧基、C 2-C 3烯基或取代烯基、C 2-C 3炔基或取代炔基、C 3-C 8环烷基或取代环烷基、芳环、杂环、杂芳环和稠环或取代芳环、杂环、杂芳环和稠环，取代的方式为单取代或偕二取代；
    R 9中的取代C 6-C 10芳基、取代4-15元杂环、取代5-15元杂芳基的取代基为卤素原子、硝基、氰基或异氰基、羟基、胺基、C 1-C 3烷基或烷氧基、烯基、炔基、环烷基或苯环、取代苯环、C 1-C 3烷氧基或卤原子取代烷氧基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R 1为苯基或Z取代苯基、六元含氮杂环或Z取代杂环、六元含氮杂芳基或Z取代杂芳基、9-14元的稠环或Z取代稠环；
    R 2为氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元含氮杂环或Z取代含氮杂环、5-15元含氮杂芳基或取代含氮杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7，-SO 2NR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 7、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 7、-NR 6SO 2NR 6R 7；
    R 6和R 7各自独立地是C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂 芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基，或者R 6和R 7基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基或Z取代5-7元杂环基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R 1为苯基或Z取代苯基、六元含氮杂环或Z取代杂环、六元含氮杂芳基或Z取代杂芳基、9-14元的稠环或Z取代稠环；
    R 2为氢、卤素原子、氰基或异氰基、羟基、C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元含氮杂环或Z取代含氮杂环、5-15元含氮杂芳基或取代含氮杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基、-CONR 6R 7、-SO 2R 6、-OCOO-R 6、-COOR 6、-NR 6COR 6、-OCOR 6、-NR 6SO 2R 6，-NR 6SO 2NR 6R 7
    R 6和R 7各自独立地是C 1-C 6烷基或Z取代烷基、C 2-C 6烯基或Z取代烯基、C 2-C 6炔基或Z取代炔基、C 3-C 8环烷基或Z取代环烷基、C 6-C 10芳基或Z取代芳基、4-15元杂环或Z取代杂环、5-15元杂芳基或Z取代杂芳基、C 1-C 6烷氧基或氟取代的C 1-C 6烷氧基，或者R 6和R 7基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基或Z取代5-7元杂环基。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，在式II、III中
    R 1为苯基、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃、吡啶、呋喃、吡喃、噻喃、噻唑、二氢吡啶、吗啉、哌嗪、哒嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、萘、奎琳、苯并噻唑、苯并噻喃、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、咪唑吡啶或Z取代的苯基、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃、吡啶、呋喃、吡喃、噻喃、噻唑、二氢吡啶、吗啉、哌嗪、哒嗪、吡嗪、1，3，5-三嗪、萘、奎琳、苯并噻唑、苯并噻喃、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、咪唑吡啶，
    R 2为-CON(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-OCOO-CH 3、-COOCH 3、-NHCOCH 3、-NMeCOCH 3、-NHCOCF 3、-OCOCH 3、-NHSO 2CH 3、-NMeSO 2CH 3、-NHSO 2CF 3、-NMeSO 2CF 3、-CF 3、F、Cl、CN、Me、苯、氟苯、氯苯、-OCF 3、C5-C6的环烷基或F取代的C5-C6的环烷基、吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、呋喃基、噻喃、噻唑、-CONMePh、
    Figure PCTCN2020089692-appb-100002
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R 3、R 4、R 5各自独立地为H。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其中，
    R 8、R 10各自独立地为H。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其中
    R 9为单氟、一氟一氯、双氟或四氟取代的苯基。
  8. 根据权利要求1所述的化合物，其中
    R 9为
    Figure PCTCN2020089692-appb-100003
  9. 根据权利要求1所述的化合物，被同位素氘取代后的结构如下式所示：
    Figure PCTCN2020089692-appb-100004
    其中取代基的定义同权利要求1-8中任意一项的定义。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，选自以下的化合物
    Figure PCTCN2020089692-appb-100005
    Figure PCTCN2020089692-appb-100006
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，所述盐为碱式盐或酸式盐，所述溶剂合物为水合物或醇合物。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备***、癌症的药品中的应用。
  13. 一种含有上述1至11中任一项所述的化合物的药品或制剂。
  14. 根据权利要求13所述药品或制剂，该药品或制剂用于治疗患者的肿瘤、癌症疾病，其中肿瘤、癌症包括：
    肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病贫血、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤。
  15. 治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加权利要求13所述的药品或制剂的步骤；以及使用
    AKR1C3抗体测定患者的癌细胞或组织的AKR1C3还原酶含量或表达水平的步骤，
    如测得该AKR1C3还原酶含量或表达水平等于或大于预定值，则向该患者投与权利要求13所述的药品或制剂。
  16. 治疗癌症或肿瘤的方法，其包含施加权利要求13所述的药品或制剂的步骤；以及AKR1C3还原酶含量或表达水平调节步骤，
    当调节使得该AKR1C3还原酶含量或表达水平等于或大于预定值，则向该患者投与权利要求13所述的药品或制剂。
  17. 制备权利要求1至11中任一项所述的化合物的方法，其特征在于
    使得化合物V、VI发生缩合反应关环以提供上式II、III的化合物：
    Figure PCTCN2020089692-appb-100007
    其中Y是离去基，其余变量如权利要求1所定义。
  18. 根据权利要求17所述的制备方法，其中，
    Y为Cl、Br、I、-OTs、-ONO 2、-OLCMS、-OTf，
    缩合反应使用有机胺作为缚酸剂。
  19. 根据权利要求18所述的制备方法，其中，Y为Br，缩合反应使用N，N'-二异丙基乙胺DIPEA作为缚酸剂，并使用氧化银Ag 2O作为催化剂。
  20. 制备权利要求1至11中任一项所述的化合物的方法，其特征在于使得
    Figure PCTCN2020089692-appb-100008
    VII与R 2R 1OH反应得到II，VIII与R 2R 1OH反应得到III；
    或者
    Figure PCTCN2020089692-appb-100009
    IX、X与YR 1R 2反应得到II、III，
    其中，Y是离去基，M是H或碱金属，其余变量如权利要求1所定义。
  21. 根据权利要求20所述的制备方法，其中，Y为F、Cl、Br、I、-OTs、-ONO2、-OLCMS、-OTf。
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