KR20220008175A - 전립선암 환자의 예후 진단 및 치료 전략 결정용 병리등급 특이적 마커 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암 치료 효과의 차이 또는 예후 진단용 마커에 관한 것으로, 본 발명의 유전자의 돌연변이와 특정 병리등급의 전립선암 환자의 생존율 또는 재발율이 각각 연관성이 있으므로, 병리등급에 기초하여 전립선암의 치료 효과의 차이 또는 전립선암 환자의 예후를 예측하는데 본 발명의 돌연변이된 유전자를 마커로서 사용할 수 있다.

Description

전립선암 환자의 예후 진단 및 치료 전략 결정용 병리등급 특이적 마커 {Stage-specific markers for diagnosing prognosis and determining treatment stratagies of patient of Prostate adenocarcinoma}

본 발명은 전립선암 환자의 예후 진단용 마커, 이를 포함하는 전립선암 환자의 예후 진단용 키트, 및 전립선암 환자의 예후 진단용 마커를 이용하여 전립선암의 예후 진단 및 치료 전략 결정을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.

전립선은 남성의 생식 기관 중 하나로서, 정액을 구성하는 액체 성분의 일부를 만들어 분비하는 신체 기관이다. 중엽 및 두 개의 측엽으로 구성되어 있으며, 일부분은 선조직으로 이루어져 있고, 일부분은 근섬유로 이루어져 요도를 둘러싼다. 전립선이 커지게 되면 요도가 좁아져 오줌이 통과하기 힘들게 되며, 이러한 전립선 비대증은 중년 남성에게 흔히 나타나는 질환이다. 또한 같은 증상으로 전립선암이 발견되기도 한다.

전립선암은 전립선 내 발생하는 악성종양으로, 연령, 인종 및 가족력이 가장 중요한 원인으로 여겨지며, 호르몬, 식이습관 및 화학 약품 등도 발병에 중요한 요인으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 2019년 중앙암등록본부 자료에 따르면 전립선 암은 전체 암 발생의 7위를 차지했고, 남성에게 발생하는 암 중 4위를 차지하며 국내 발병률이 증가하고 있다.

전립선 암의 진단은 직장수지 검사, 혈중 전립선 특이항원 (PSA)검사, 경직장 초음파 검사, 영상 진단법 등을 시행한 후 모든 소견을 종합하여 판정한다. 전립선 암 초기에는 암이 주변부로 퍼지지 않아 치료가 효과적이나 진행 후에는 난치병이 되므로 조기 진단이 매우 중요하다.

전립선 암의 치료 방법으로는 관찰 요법, 근치적 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료 및 항암화학요법 등이 있으며, 병기, 종양의 분화도, 환자의 나이 및 건강 상태 등 관련 요소를 두루 고려하여 결정한다. 전립선 암이 국소암 단계에서 진단될 경우 완치율이 높으나, 병기가 진행된 뒤 발견되는 경우 완치율이 크게 떨어지게 된다. 완치가 되더라도 치료 후 추적검사에서 혈중 전립선특이항원 (PSA)의 수치가 증가할 경우 전립선 암의 생화학적 재발로 판명되며, 보통 국소적 전립선암의 근치적 치료 후 첫 5년 안에 30%에서 나타나고 8년 후 임상적 재발이 일어난다. 다만 생화학적 재발이 반드시 임상적 재발로 이어지는 것은 아니며, 임상적 재발이 발생하더라도 그 시기가 매우 다양하다. 또한 국소적 전립선 암에 대한 근치적 치료 후의 임상 경과에 대해 명확히 밝혀진 바가 없어, 생화학적 재발에 대응하는 치료 방침도 정립된 바가 없다.

전립선 암 환자의 병리등급은 이후 치료 방법의 선택에 영향을 미치게 된다. 전립선암의 진단을 위한 여러 바이오마커가 개시되어 있으나 (등록특허 제 10-1778036호), 현재까지 전립선암 환자의 예후까지 측정할 수 있는 마커, 특히 전립선암에서 발견되는 유전자 변이와 환자의 생존률 및 병리 등급과의 연관성에 대해서는 아직까지 연구가 이루어지지 않은 실정이다.

전립선암 환자에 대한 적합한 치료적 전략을 적용하기 위해서는, 전립선암 환자의 예후를 예측하고 및 치료 전략 결정을 도와주는 마커의 개발이 필요하다.

본 발명은 전립선암 환자의 병리등급에 기반하여, 전립선암 환자의 예후 진단 및 치료 전략 결정에 도움을 주는 마커를 제공하는 것을 과제로 한다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 ALMS1, NRXN3, NTRK1 및 TRIOBP를 암호화하는 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 조성물을 포함하는 전립선암환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 키트를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 병리등급을 알고 있는 전립선암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계;

상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계;

증폭 결과로부터 병리등급 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;

병리등급 특이적 마커가 확인된 전립선암 환자에 임의의 전립선암 치료 후보 물질을 처리하거나, 임의의 방법으로 치료하는 단계; 및

임의의 전립선암 치료 후보 물질 또는 임의의 치료 방법이 전립선암을 개선하거나, 치료할 경우 병리등급 특이적 마커가 확인된 전립선암 환자의 병리등급군에 적합한 치료 후보 물질 또는 치료 방법으로 채택하는 단계;를 포함하는 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암 치료 효과의 차이를 판정하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 전립선암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계;

상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및

상기 증폭 결과로부터 병리등급 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명에서 발굴한 돌연변이 유전자인, ALMS1, NRXN3, NTRK1 및 TRIOBP를 암호화하는 유전자의 돌연변이 또는 상기 돌연변이 유전자에 더해 COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이와 전립선암 환자의 병리등급이 연관성이 있으므로, 상기 유전자의 돌연변이 여부를 확인함으로써 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암 치료 효과의 차이 및 생존률 차이를 예측할 수 있다.

아울러, 본 발명에서 발굴한 돌연변이 유전자인 ALMS1, NRXN3, NTRK1 및 TRIOBP를 암호화하는 유전자의 돌연변이 또는 상기 돌연변이 유전자에 더해 COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24로 구성된 유전자 군에서 선택되는 하나의 유전자의 돌연변이와, 특정 병리등급의 전립선암 환자의 생존율, 또는 상기 유전자의 변이와 전립선암의 재발율이 각각 연관성이 있으므로, 전립선암 환자의 예후를 예측하는데 본 발명의 유전자들의 돌연변이를 마커로서 사용할 수 있다.

다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명에 이용된 491개의 데이터를 병리등급으로 분류한 환자 수 및 백분율을 나타낸다.
도 2는 stage Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 병리등급 간 비교분석을 통해 확인된 52개의 병리등급 특이적 돌연변이 유전자이다.
도 3은 stage Ⅱ 및 Ⅲ + Ⅳ의 병리등급 간 비교분석을 통해 확인된 27개의 병리등급 특이적 돌연변이 유전자이다.
도 4는 stage Ⅱ + Ⅲ 및 Ⅳ의 병리등급 간 비교분석을 통해 확인된 80개의 병리등급 특이적 돌연변이 유전자이다.
도 5 내지 도 28은 병리등급 특이적 및 생존 특이적인 각각의 유전자에 대하여, 해당 유전자에 돌연변이가 있는 전립선암 환자 (적색)와 해당 유전자에 돌연변이가 없는 전립선암 환자 (청색)의 총 생존율 또는 무병 생존율에 관한 그래프이다.

본 발명자들은 전립선암 환자의 병리등급 차이에 기반하여 전립선암의 감별 진단, 치료전략 결정 또는 예후 판정을 위한 병리등급 특이적 마커를 발굴하기 위하여, The Cancer Genome Atlas (TCGA)에 보고된 Prostate adenocarcinoma (PRAD) 데이터를 이용한 기계학습을 시행하였다. 그 결과 전립선암에 대한 병리등급 특이적 돌연변이 유전자와 생존 특이적 돌연변이 유전자를 각각 발견하였고, 이를 통해 24개의 전립선암 병리등급 특이적 및 생존 특이적 마커를 발굴하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

1. 전립선암 환자에서 병리등급 특이적 돌연변이 유전자

본 발명의 일 측면은 ALMS1, NRXN3, NTRK1 및 TRIOBP를 암호화하는 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 한 실시예에서, 상기 진단용 조성물은 COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24 로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 더 포함하는, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물일 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 상기 ALMS1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에서, T196A, P1387L, T2308M, A1618V 및 A1157V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, Y2936*인 넌센스 돌연변이거나, R4154Efs*40인 프레임 시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이고;

상기 NRXN3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 2의 아미노산 서열에서, L309I, A228S, R654H, R654C, D166Y, A85T, D308A 및 F23I로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;

상기 NTRK1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 3의 아미노산 서열에서, R342Q, R507C, P63S, P695S, G714S, A612V, R574H 및 R599H로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, Q730_L731del인인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이고;

상기 TRIOBP을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 4의 아미노산 서열에서, P1125L, S1252F, R2259H 및 Q702R로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, Q2245*, Q350*, R1554* 및 R448*로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 넌센스 돌연변이인; 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 COL22A1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 5의 아미노산 서열에서, N1115D, R210W, T117M, G490D, L1427M 및 D1133G로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R592*인 넌센스 돌연변이거나, K529Rfs*21 (diploid) 및 K529Rfs*21 (amp) 중 적어도 하나의 프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이고;

상기 FHOD3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 6의 아미노산 서열에서, T1328P, R188H,G120R, A1330T 및 A1051T로이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R461Afs*31인 프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이고;

상기 MYH11을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 7의 아미노산 서열에서, A815T, E1888K, T975M, A732V, A1259V 및 A334V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R1609*인 넌센스 돌연변이고;

상기 ACY3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 8의 아미노산 서열에서R233C인 미스센스 돌연변이고;

상기 C8orf74을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 9의 아미노산 서열에서, A273T인 미스센스 돌연변이고;

상기 CPT1A을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 10의 아미노산 서열에서, A577V인 미스센스 돌연변이고;

상기 DDX39A을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 11의 아미노산 서열에서A96V인 미스센스 돌연변이고;

상기 FBXL4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 12의 아미노산 서열에서, D550A인 미스센스 돌연변이고;

상기 ICAM1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 13의 아미노산 서열에서, P63L인 미스센스 돌연변이고;

상기 KIFAP3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 14의 아미노산 서열에서, Q492*인 넌센스돌연변이고;

상기 IPO4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 15의 아미노산 서열에서, R916*인넌센스 돌연변이고;

상기 NAT2을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 16의 아미노산 서열에서, L52F인 미스센스 돌연변이고;

상기 NFIX을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 17의 아미노산 서열에서, R343H인 미스센스 돌연변이고;

상기 PLIN4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 18의 아미노산 서열에서, A646T인 미스센스 돌연변이고;

상기 SCRIB을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 19의 아미노산 서열에서, P422S인 미스센스 돌연변이고;

상기 SHC4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 20의 아미노산 서열에서, P80L인 미스센스 돌연변이고;

상기 SOD3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 21의 아미노산 서열에서, D54N인 미스센스 돌연변이고;

상기 STRN3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 22의 아미노산 서열에서, L206I 및 L792I 중 적어도 하나인 미스센스 돌연변이고;

상기 TP53을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 23의 아미노산 서열에서, R273C, R248Q, E285K, R282W, R248W, R175H, G245D, H193R, M237I, G245S, C135F, C135Y, C135W, V157F, R181C, Y163H, V173M, N239D, R337C, R249G, C176R, C141G, E271V, H193N, G266V, G279E, P177R, G199V, T256I, A74T 및 P82L로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R342* 및 E298* 중 적어도 하나인 넌센스 돌연변이거나, Q165Hfs*17 및 C124Wfs*25중 적어도 하나인 프레임 시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이거나, A86Vfs*55, R209Kfs*6, V203Wfs*44, K319Rfs*26, S90Ffs*53, S149Pfs*21 및 Q144Gfs*24로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이거나, X126_splice, X307_splice, X33_splice, X331_splice, X126_splice 및 X126_splice로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의스플라이스 돌연변이고;

상기 ZNF24를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 24의 아미노산 서열에서, Y344C인 미스센스돌연변이인; 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물일 수 있다.

상기 유전자들의 Gene bank accession number는 각각 ALMS1 (Gene bank accession number : NM_015120.4), NRXN3 (Gene bank accession number : NM_001272020.2), NTRK1 (Gene bank accession number : NM_002529.3), TRIOBP (Gene bank accession number : NM_001039141.3), COL22A1 (Gene bank accession number : NM_152888.3), FHOD3 (Gene bank accession number : NM_001281739.3), MYH11 (Gene bank accession number : NM_002474.3), ACY3 (Gene bank accession number : NM_080658.2), C8orf74 (Gene bank accession number : NM_001040032.2), CPT1A (Gene bank accession number : NM_001876.4), DDX39A (Gene bank accession number : NM_005804.4), FBXL4 (Gene bank accession number : NM_001278716.2), ICAM1 (Gene bank accession number : NM_000201.3), KIFAP3 (Gene bank accession number : NM_014970.4), IPO4 (Gene bank accession number : NM_024658.4), NAT2 (Gene bank accession number : NM_000015.3), NFIX (Gene bank accession number : NM_001365902.2), PLIN4 (Gene bank accession number : NM_001080400.1), SCRIB (Gene bank accession number : NM_015356.5), SHC4 (Gene bank accession number : NM_203349.4), SOD3 (Gene bank accession number : NM_003102.3), STRN3 (Gene bank accession number : NM_001083893.2), TP53 (Gene bank accession number : NM_000546.5) 및 ZNF24 (Gene bank accession number : NM_006965.4)일 수 있다.

상기 유전자들의 약어의 전체 명칭은 각각 ALMS1 (ALMS1 centrosome and basal body associated protein), NRXN3 (neurexin 3), NTRK1 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1), TRIOBP (TRIO and F-actin binding protein), COL22A1 (collagen type XXII alpha 1 chain), FHOD3 (formin homology 2 domain containing 3), MYH11 (myosin heavy chain 11), ACY3 (aminoacylase 3), C8orf74 (chromosome 8 open reading frame 74), CPT1A (carnitine palmitoyltransferase 1A), DDX39A (DExD-box helicase 39A), FBXL4 (F-box and leucine rich repeat protein 4), ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), KIFAP3 (kinesin associated protein 3), IPO4 (Homo sapiens importin 4), NAT2 (N-acetyltransferase 2), NFIX (nuclear factor I X), PLIN4 (perilipin 4), SCRIB (scribble planar cell polarity protein), SHC4(SHC adaptor protein 4), SOD3(superoxide dismutase 3), STRN3(striatin 3), TP53(tumor protein p53) 및 ZNF24(zinc finger protein 24)일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제제는 상기 유전자의 돌연변이에 대한 프라이머 세트, 프로브 또는 항체를 포함하는 것인, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물일 수 있다.

본 발명에서 용어, '진단'은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것으로서, 본 발명의 목적상, 암 환자의 전이 여부에 따른 암 치료 효과의 차이를 확인하는 것뿐만 아니라 암의 치료 후 해당 개체의 재발, 약물 반응성, 내성 등과 같은 여부를 판단하는 것을 의미한다. 바람직하게 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하는 경우, 전립선암 환자의 시료로부터 돌연변이 여부를 확인함으로써 해당 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암 치료 효과의 차이 및 향후 해당 환자의 예후를 알 수 있는 생존률 차이에 대해서도 예측이 가능하다.

본 발명에서 용어 '예후'란 암과 같은 신생물 질환의 예를 들어 재발, 전이성 확산 및 약물 내성을 비롯한 암-기인성 사망 또는 진행의 가능성 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미한다. 본 발명의 목적상 전립선암의 예후를 예측하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 전립선암 환자의 무병생존율 또는 생존율을 예측하는 것이다.

본 발명에서 용어 '암'은 이상 세포의 조절되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환 부류의 임의의 일원을 포함한다. 상기 용어는, 악성, 양성, 연조직 또는 고형 중 어느 것으로 특징지어지든, 모든 알려진 암 및 신생물 상태, 및 전이 전/후의 암을 포함하는 모든 시기 및 등급의 암을 포함한다.

본 발명에서 용어 '유전자' 및 이의 변형물은 폴리펩티드 사슬 생성에 관여한 DNA 조각을 포함하며; 이는 코딩 부위 이전 및 이후의 부위, 예를 들면 프로모터 및 3'-미번역 부위를 각각 포함할 뿐 아니라, 개별적인 코딩 단편(엑손) 사이의 개입 서열(인트론)을 포함한다.

상기 유전자의 돌연변이는 임의의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, 예를 들면, 절단형(truncating) 돌연변이, 미스센스(missense) 돌연변이(또는 과오 돌연변이), 넌센스(nonsense) 돌연변이, 프레임 시프트(frame shift) 돌연변이, 인프레임(in-frame) 돌연변이 (또는 해독틀내 돌연변이), 스플라이스 돌연변이 및 스플라이스 사이트(splice_region) 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 프레임 시프트 돌연변이는 프레임 시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이 및 프레임 시프트 결실 돌연변이(frame shift delete, FS del) 중 적어도 하나일 수 있다. 상기 인-프레임 돌연변이는 인-프레임 삽입(in-frame insertion, IF ins) 돌연변이 및 인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이 중 적어도 하나일 수 있다.

본 발명에서 '미스센스 돌연변이'는 DNA 염기 서열 중 한 개의 염기가 다른 염기로 치환되어 아미노산의 코돈이 다른 코돈으로 바뀌게 하는 돌연변이를 의미한다.

본 발명에서 용어 ‘넌센스 돌연변이’는 유전자의 특정 염기서열의 일부가 정지코돈으로 전환되어 더 이상 단백질의 합성이 이루어지지 않는 돌연변이를 의미한다.

본 발명에서 용어 ‘프레임 시프트 삽입’은 DNA에 하나 또는 그 이상의 뉴클레오타이드가 부가되어 유전 암호의 해독틀이 이동하여 어긋나 일어나는 돌연변이를 의미한다.

본 발명에서 용어 ‘프레임 시프트 결실’은 DNA에 하나 또는 그 이상의 뉴클레오타이드가 결실되어 유전 암호의 해독틀이 이동하여 어긋나 일어나는 돌연변이를 의미한다.

본 발명에서 용어 ‘인-프레임 결실’은 유전자의 특정 염기서열의 결실이 일어났으나 결실된 염기서열에 의한 아미노산을 제외한 나머지 아미노산의 변화가 없는 돌연변이를 의미한다.

본 발명에서 용어 ‘스플라이스 돌연변이’는 유전자의 특정 위치의 뉴클레오티드가 치환된 유전자 돌연변이를 의미한다.

폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 "X#Y"는 본 기술 분야에서 자명하게 인식되는 것으로, 여기서 "#"은 폴리펩티드의 아미노산 번호와 관련하여 돌연변이 위치를 나타내고, "X"는 야생형 아미노산 서열의 그 위치에서 발견되는 아미노산을 나타내며, "Y"는 그 위치에서의 돌연변이체 아미노산을 나타낸다. 예를 들어, BAZ2B 폴리펩티드와 관련하여 표기 "G1717V"는 야생형 BAZ2B 서열의 아미노산 번호 1717에는 글리신이 존재하고, 글리신이 돌연변이체 BAZ2B 서열에서 발린으로 대체되었음을 나타낸다.

폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 "*"는 본 기술 분야에서 자명하게 인식되는 것으로 여기서 “*”는 1개 및 3개의 아미노산 코드에서 번역 정지 코돈을 나타내는데 사용될 수 있고, 예를 들어, 넌센스 돌연변이에서 *는 해당 아미노산 위치에서의 아미노산 합성이 종료된 것을 나타낸다.

폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 "_"는 본 기술 분야에서 자명하게 인식되는 것으로 여기서 “_”는 범위를 나타내며 예를 들어 A200_C240라고 사용된 경우에는 해당 폴리펩티드의 200번 아미노산 서열의 알라닌(Alanine)부터 240번 아미노산 서열에 위치한 시스테인(Cystein) 까지의 범위를 나타낸다.

폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 “del”은 본 기술분야에서 자명하게 인식되는 것으로 여기서“del”은 결실을 나타내며, 예를 들어 V7del라고 사용된 경우에는 특정 서열에서 7번째 위치한 발린(Valine)의 결실을 의미하며, V76_S79del라고 사용된 경우에는 특정 서열에서 76번에 위치한 발린부터 79번에 위치한 세린(Serine)까지의 결실이 일어난 돌연변이를 의미한다.

폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 “ins”는 본 기술분야에서 자명하게 인식되는 것으로 여기서“ins”는 삽입을 나타내며, 예를 들어 V76_S77insV라고 사용된 경우에는 특정 서열에서 76번에 위치한 발린부터 77번에 위치한 세린(Serine) 사이에 발린의 삽입이 일어난 돌연변이를 의미한다.

폴리펩티드 서열에서의 돌연변이와 관련하여 용어 “fs”는 본 기술분야에서 자명하게 인식되는 것으로 여기서“fs”는 프레임 쉬프트를 나타내며, 예를 들어 V97SfsTer23 또는 V97Sfs*23라고 사용된 경우에는 특정 서열에서 97번째 위치한 발린이 세린으로 바뀌고 그로부터 23번뒤의 위치(120번째 아미노산 서열)에서 종결코돈(Termination, Ter)이 있다는 것을 나타내며, V76_S79*?라고 사용된 경우에는 특정 서열에서 97번째 위치한 발린이 세린으로 바뀌었지만, 새로운 종결코돈이 나타나지 않은 돌연변이를 의미한다.

상기 유전자의 돌연변이를 이용하여 전립선암의 예후를 진단하기 위한 분석 방법으로 차세대 염기서열분석법(next generation sequencing, NGS), RT-PCR, 직접 핵산 서열분석 방법, 마이크로 어레이가 사용될 수 있으며, 본 발명의 유전자의 돌연변이를 이용하여 돌연변이의 존재를 확인할 수 있는 방법이라면 제한없이 적용할 수 있다.

한 실시 양태에서, 돌연변이의 존재는 엄격한 조건 하에 각 유전자의 돌연변이의 폴리뉴클레오티드에 혼성화하는 항-(각 유전자의 돌연변이) 항체 또는 핵산 프로브를 사용하여 결정된다.

또 다른 실시양태에서, 항체 또는 핵산 프로브는 검출 가능하게 표지된다. 또 다른 실시양태에서, 표지는 면역형광 표지, 화학발광 표지, 인광 표지, 효소 표지, 방사성 표지, 아비딘/비오틴, 콜로이드성 금 입자, 착색 입자 및 자기입자로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 돌연변이의 존재는 방사성면역 검정, 웨스턴블롯 검정, 면역형광 검정, 효소면역 검정, 면역침전 검정, 화학발광 검정, 면역조직화학 검정, 도트 블롯 검정, 슬롯 블롯 검정 또는 유동세포측정 검정에 의해 결정된다.

또 다른 실시양태에서, 돌연변이의 존재는 RT-PCR에 의해 결정된다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이의 존재는 핵산 서열분석에 의해 결정된다.

본 발명에서 용어 '폴리뉴클레오티드'는 일반적으로 비변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA일 수 있는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 비제한적으로 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥영역을 포함하는 RNA, 단일-가닥 또는 보다 전형적으로는 이중-가닥일 수도 있거나 또는 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함할 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 따라서, 안정성 또는 다른 이유로 인해 변형된 백본을 갖는 DNA 또는 RNA는 본원에서 의도된 용어와 같은 '폴리뉴클레오티드'이다. 또한, 이노신과 같은 비통상적 염기 또는 삼중수소화 염기와 같은 변형된 염기를 포함하는 DNA 또는 RNA가 본원에 정의된 바와 같은 용어 '폴리뉴클레오티드'에 포함된다. 일반적으로, 용어 '폴리뉴클레오티드'는 비변형된 폴리뉴클레오티드의 모든 화학적으로, 효소적으로 및/또는 대사적으로 변형된 형태를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 시험관내 재조합 DNA-매개 기술을 비롯한 다양한 방법에 의해, 그리고 세포 및 유기체 내의 DNA의 발현에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 상기 조성물을 포함하는, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 키트를 제공하는 것이다.

상기와 같이 제작된 본 발명의 키트는 기존의 일반적인 유전자의 돌연변이 검색 방법에 비하여 시간과 비용이 절감되어 매우 경제적이다. SSCP (Single Strand Conformational Polymorphism), PTT (Protein Truncation Test), 클로닝 (cloning), 직접 염기서열 분석 (direct sequencing) 등과 같은 기존의 유전자 돌연변이 검색 방법을 이용하여 한 유전자를 모두 검사하려면 평균적으로 수일 내지 수개월이 소요된다. 또한, 차세대 염기서열 분석법 (next generation sequencing: NGS)을 통해서도 빠르고 간단하게 유전자 돌연변이를 정밀하게 검사할 수 있다. 돌연변이를 SSCP, 클로닝, 직접 염기 서열 분석, RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) 등의 기존 분석방법에 의해 검사하는 경우 검사 완료까지 약 한달 가량이 소요되는 반면, 본 발명의 키트를 이용하면 시료 DNA가 준비되어 있을 경우 약 10 내지 11시간 내에 결과를 얻을 수 있고, 칩 하나에 돌연변이를 검출할 수 있는 프라이머 세트가 함께 집적되어 있기 때문에 기존의 방법에 비해 시간뿐만 아니라 비용까지 절감할 수 있다. 기존의 방법에 비해 매 실험 당 평균 절반 이하의 시약비가 소모되므로 연구자의 인건비까지 감안하였을 때 더욱 큰 비용의 절감 효과를 기대할 수 있게 된다.

2. 생존 특이적 돌연변이 유전자를 이용한 전립선암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법

본 발명의 다른 측면은 병리등급을 알고 있는 전립선암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 증폭 결과로부터 병리등급 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계; 병리등급 특이적 마커가 확인된 전립선암 환자에 임의의 전립선암 치료 후보 물질을 처리하거나, 임의의 방법으로 치료하는 단계; 및 임의의 전립선암 치료 후보 물질 또는 임의의 치료 방법이 전립선암을 개선하거나, 치료할 경우 병리등급 특이적 마커가 확인된 전립선암 환자에 적합한 치료 후보 물질 또는 치료 방법으로 채택하는 단계;를 포함하는 전립선암 환자의 병리등급에 따른 암 치료 효과의 차이를 판정하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명의 한 실시예에서, 상기 병리등급 특이적 마커는 ALMS1, NRXN3, NTRK1, TRIOBP, COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 방법일 수 있다.

본 발명의 다른 실시예에서, 전립선암 환자 중 병리등급 Ⅳ에 병리등급 특이적인 마커는 ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, IPO4, KIFAP3, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3 및 ZNF24로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이인 방법일 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 전립선암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계; 상기 시료 DNA를 상기 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및 상기 증폭 결과로부터 병리등급 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

상기 전립선암의 예후 진단용 키트'에 대한 설명은 '1. 전립선암 환자에서 병리등급 특이적 돌연변이 유전자'에 기재한 바와 동일하므로 구체적인 설명을 생략한다.

상기 임의의 치료 후보 물질은 전립선암 치료를 위해서 통상적으로 쓰이는 치료제 또는 전립선암에 대한 치료 효과가 알려지지 않은 신규 물질일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 임의의 치료 후보 물질을 재발 특이적 마커를 가지는 전립선암 환자에 처리한 후 치료 효과를 확인함으로써, 치료 후보 물질이 특정 환자군에 효과가 있는지 여부를 알 수 있다. 만약 전립선암 치료 효과가 있다면 동일한 병리등급 특이적 마커를 가지는 환자군에 적용할 때에 치료 효과가 높다고 예측할 수 있으므로 치료 전략을 결정하는데 유용한 정보를 제공할 수 있다. 또한, 만약 임의의 치료 후보 물질을 사용시에 치료 효과가 나타나지 않을 경우에는 동일한 재발 특이적 마커를 가지는 환자군에는 더 이상 치료를 진행하지 않음으로써 불필요한 치료를 실시하지 않아도 되므로 치료 전략을 효율적으로 설계할 수 있다.

상기 임의의 치료 후보 물질 대신에 임의의 전립선암 치료 방법 역시 적용가능하며, 특정 병리등급 특이적 마커를 가지는 환자군에서 치료 효과를 확인함으로써 동일한 병리등급 특이적 마커를 가지는 환자군에 적용할지 여부를 결정할 수 있다. 병리등급 특이적 마커를 가지는 환자군에서 치료 효과를 확인시에는 임의의 치료 후보 물질과 임의의 전립선암 치료 방법이 병행될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 '샘플'은 환자로부터 수득한 임의의 생물학적 표본을 포함한다. 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 적혈구, 백혈구 (예를 들어 말초 혈액 단핵구), 유관액, 복수, 늑막 유출물 (pleural efflux), 수유관액 (nipple aspirate), 림프액 (예를 들어 림프절의 파종성 종양 세포), 골수 흡인물, 타액, 소변, 대변 (즉, 배설물), 가래, 기관지 세척액, 눈물, 미세 바늘 흡인물 (예를 들어 무작위 유선 미세 바늘 흡인에 의해 수확된), 임의의 기타 체액, 조직 샘플 (예를 들어 종양 조직) 예컨대 종양 생검 (예를 들어 천자 생검) 또는 림프절(예를 들어 감시 (sentinel) 림프절 생검), 조직 샘플 (예를 들어 종양 조직), 예를 들면 종양의 수술적 절제 및 이의 세포 추출물을 포함한다. 일부 실시예에서, 샘플은 전혈 또는 이의 일부 성분, 예를 들면 혈장, 혈청 또는 세포 펠렛이다. 다른 실시예에서, 샘플은 당업계에 공지된 임의의 기법을 사용하여 전혈 또는 이의 세포 분획물로부터 고형 종양의 순환 세포를 단리함으로써 수득된다. 다른 실시예에서, 샘플은 예를 들어 대장암과 같은 고형 종양으로부터의 포르말린 고정된 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 샘플이다.

특정 실시예에서, 샘플은 대장암을 갖는 대상으로부터 수득한 동결 조직으로부터 제조된 종양 용해물 또는 추출물이다.

용어 '환자'는 통상 인간을 포함할 뿐 아니라 다른 동물, 예를 들어 다른 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 돼지 등을 포함할 수 있다.

용어 '개체'는 전립선암으로 판정되거나, 의심되는 인간을 제외한 대상을 포함한다.

상기 방법은 전립선암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다.

본 발명에서 용어 '총 생존율 (overall survival)'은 질환, 예컨대 암으로 진단되거나 그에 대해 치료된 후 한정된 시간 동안 살아 있는 환자를 기재하는 임상적 종점을 포함하며, 암의 재발 여부에 관계없이 생존하는 가능성을 의미한다.

본 발명에서 용어 '무병 생존율 (disease-free survival, DFS)'는 특정 질환 (예를 들어 암)에 대한 치료 후 암의 재발 없이 환자가 생존하는 기간을 포함한다.

본 발명은 전립선암 환자의 샘플에서 본 발명의 유전자의 돌연변이의 존재를 분석함으로써 대상 시료를 가진 개체가 암에 대해 어떤 예후를 가지는지를 확인할 수 있다. 또한 이러한 방법은 예후가 좋다고 알려진 돌연변이가 존재하지 않는 대조군의 개체의 총 생존율 또는 무병 생존율을 비교함으로써 달성될 수 있다. 본 발명에서 예후가 좋다고 알려진 개체란 암이 발병한 후에 전이, 재발, 사망 등의 이력이 없는 개체를 의미한다.

암이 의심되는 개체의 샘플이란 암 또는 종양이 이미 발생하였거나 발생할 것으로 예상되는 개체 또는 조직의 시료로써, 그 예후를 진단하고자 하는 대상 시료를 의미한다.

상기 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 전립선암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측할 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은 ALMS1, NRXN3, NTRK1 및 TRIOBP를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되고, 전립선암 환자인 경우, 상기 전립선암 환자의 생존율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 생존율보다 낮거나, 상기 전립선암 환자의 전립선암의재발율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 전립선암의재발율보다 높은 것으로 판단하는 단계; 를 더 포함할 수 있다.

상기 전립선암 환자의 재발에 따른 전립선암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인될 경우, 전립선암 환자의 생존율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 생존율보다 낮거나, 상기 전립선암 환자의 전립선암의 재발율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 전립선암의 재발율보다 높은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함할 수 있다.

이와 같이, 본 발명의 유전자의 돌연변이인 ALMS1, NRXN3, NTRK1, TRIOBP, COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이를 이용하여 암, 특히 전립선암의 발병 병리등급에 따라 유전자 변이에 차이가 있다는 내용에 대해서는 아직까지 밝혀진 바 없다. 아울러, ALMS1, NRXN3, NTRK1, TRIOBP, COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24로 구성된 유전자 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자의 돌연변이를 이용하여 특정 병리등급에서 전립선암에 대한 예후를 진단 가능하다는 내용에 대해서는 아직까지 밝혀진 바가 없다. 또한, 각 유전자에서 총 생존율 또는 무병 생존율이 상이할 수 있는 점에 대해서도 보고된 바 없다. 본 발명자들은 상기 유전자들의 돌연변이를 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암 치료 효과의 차이를 예측하거나, 전립선암 환자의 예후를 진단할 수 있는 진단 표지자로 사용할 수 있는 점을 최초로 규명하였다.

본 발명의 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암 치료 효과의 차이를 예측하기 위해 필요한 정보를 제공하는 방법은 병리등급에 기반하여 전립선암의 유전자 변이를 진단하거나, 전립선암 환자의 생존율을 높이거나, 또는 재발율을 낮추는데 사용될 수 있다. 본 발명의 전립선암의 예후 진단에 대한 방법을 통해, 전립선암의 발병 병리등급에 따른 유전자의 돌연변이 발생 정보를 이용해 전립선암의 치료 효과를 예측하거나, 전립선암 환자의 생존율 또는 재발율을 예측할 수 있으므로, 각 환자에 적합한 치료제 발굴뿐만 아니라, 치료법 선택에 있어 정보를 제공할 수 있어, 전립선암에 관한 치료적 전략을 효율적으로 설계할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 유전 정보 및 임상 정보의 확보

본 발명의 유전자들 (ALMS1, NRXN3, NTRK1, TRIOBP, COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24, 이하 '후보 유전자들'로도 기재함)을 병리등급에 따른 전립선암 마커로서 활용할 수 있는지 여부를 확인하기 위하여, The Cancer Genome Atlas (TCGA)로부터 유전 정보와 임상 정보가 모두 확보되어 있는 투명 전립선암 환자 498명의 재발, 전이, 사망, 관측 시간에 관한 데이터를 입수하여 분석에 이용하였다. 하기 표 1에 전립선암 환자의 재발, 전이, 사망에 관한 데이터를 나타낸다. 위 후보 유전자들은 병리등급에 따라 전립선암 환자에서 돌연변이가 발생했던 유전자들이다.

		합계
		환자 수 (명)	비율 (%)
생존 여부	생존	488/498	98%
	사망	10/498	2%
재발 여부	무병	401/488	82.2%
	재발/진행	87/488	17.8%
전이	없음 (M0)	456/459	99.4%
	있음 (M1a)	1/459	0.2%
	있음 (M1b)	1/459	0.2%
	있음 (M1c)	1/459	0.2%
총 환자 수		498 명

실시예 2. 병리등급 특이적 마커로서 활용성 확인

TCGA 보고된 전립선암 환자 498명 중 병리등급을 확인할 수 있는 491개의 데이터를 표 2과 같이 3개의 그룹으로 분류하였고, 실시예 1의 후보 유전자들의 돌연변이와 병리등급과의 상관관계를 3가지 Feature Selection (Information Gain, Chi-Square, MRMR) 방법으로 확인하였다. 상기 유전자들의 돌연변이된 위치를 하기 표에 나타낸다.

병리등급 그룹 간 비교
테스트 세트 종류	세부 사항	비고
테스트 세트 1	Stage Ⅱ vs Ⅲ vs Ⅳ	병리등급 간 비교 분석
테스트 세트 2	Stage Ⅱ vs Ⅲ + Ⅳ	Stage Ⅱ 전후 비교분석
테스트 세트 3	Stage Ⅱ + Ⅲ vs Ⅳ	Stage Ⅲ 전후 비교분석
연령 그룹간 비교 분석 결과
테스트 세트 종류	병리등급 특이적 유전자
테스트 세트 1	ACY3,C8orf74,CPT1A,DDX39A,FBXL4,ICAM1,IPO4,KIFAP3,SOD3,ZNF24
테스트 세트 2	ALMS1,COL22A1,FHOD3,MYH11,NRXN3,NTRK1,TP53,TRIOBP
테스트 세트 3	NAT2,NFIX,PLIN4,SCRIB,SHC4, STRN3

2-1. 각 그룹간 비교 분석(테스트 세트 1 - Stage Ⅰvs Ⅱ vs Ⅲ vs Ⅳ)

표 2에서 그룹별로 구분된 3개의 병리등급 그룹 각각에 대하여, 후보 유전자들의 돌연변이 발생과 전립선암 환자의 병리등급과의 연관성을 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 하기 표3 내지 5에 테스트 세트 1에 관련된 후보 유전자들의 정보를 나타낸다.

유전자	병리등급			돌연변이 수	돌연변이(%)	돌연변이유형				사이토 밴드	병리등급(%)			Fisher (p-value)
	Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ			절단	미스센스	인프레임	기타		Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ
ACY3	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	11q13.2	0	0	100	0.02037
ADA	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	20q13.12	0	0	100	0.02037
AGPAT2	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	9q34.3	0	0	100	0.02037
AOC1	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	7q36.1	0	0	100	0.02037
APOBEC2	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	6p21.1	0	0	100	0.02037
ARHGAP39	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	8q24.3	0	0	100	0.02037
ARHGEF28	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	5q13.2	0	0	100	0.02037
BPIFB2	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	20q11.21	0	0	100	0.02037
C19orf26	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	19p13.3	0	0	100	0.02037
C8orf74	0	0	1	2	0.40	0	2	0	0	8p23.1	0	0	100	0.02037
CD40	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	20q13.12	0	0	100	0.02037
CDK2AP2	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	11q13.2	0	0	100	0.02037
CEP97	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	3q12.3	0	0	100	0.02037
CHP2	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	16p12.2	0	0	100	0.02037
CLDN12	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	7q21.13	0	0	100	0.02037
CPT1A	0	0	1	2	0.40	0	2	0	0	11q13.3	0	0	100	0.02037
DAK	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	11q12.2	0	0	100	0.02037
DAPP1	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	4q23	0	0	100	0.02037
DDX39A	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	20p13	0	0	100	0.02037
DDX39A	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	19p13.12	0	0	100	0.02037

유전자	병리등급			돌연변이 수	돌연변이(%)	돌연변이유형				사이토 밴드	병리등급(%)			Fisher (p-value)
	Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ			절단	미스센스	인프레임	기타		Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ
DYNC2H1	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	11q22.3	0	0	100	0.02037
E2F8	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	11p15.1	0	0	100	0.02037
EDA	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	Xq13.1	0	0	100	0.02037
FAM78B	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	1q24.1	0	0	100	0.02037
FBXL4	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	6q16.1-q16.2	0	0	100	0.02037
GALT	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	9p13.3	0	0	100	0.02037
GEMIN2	1	0	1	2	0.40	2	0	0	0	14q21.1	50	0	50	0.016
GLP2R	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	17p13.1	0	0	100	0.02037
GSTM3	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	1p13.3	0	0	100	0.02037
HDHD3	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	9q32	0	0	100	0.02037
HEXIM1	0	0	1	1	0.20	0	0	1	0	17q21.31	0	0	100	0.02037
HSD17B2	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	16q23.3	0	0	100	0.02037
ICAM1	0	0	1	2	0.40	0	2	0	0	19p13.2	0	0	100	0.02037
IPO4	0	0	1	2	0.40	2	0	0	0	14q12	0	0	100	0.02037
ISCU	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	12q23.3	0	0	100	0.02037
KIFAP3	0	0	1	2	0.40	2	0	0	0	1q24.2	0	0	100	0.02037
KLK2	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	19q13.33	0	0	100	0.02037
LRRC17	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	7q22.1	0	0	100	0.02037
MELK	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	9p13.2	0	0	100	0.02037
MT-CO2	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	NA	0	0	100	0.02037

유전자	병리등급			돌연변이 수	돌연변이(%)	돌연변이유형				사이토 밴드	병리등급(%)			Fisher (p-value)
	Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ			절단	미스센스	인프레임	기타		Ⅱ	Ⅲ	Ⅳ
NBL1	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	1p36.13	0	0	100	0.02037
NUMB	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	14q24.2-q24.3	0	0	100	0.02037
OR52J3	1	0	1	2	0.40	0	2	0	0	11p15.4	50	0	50	0.016
PLRG1	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	4q31.3	0	0	100	0.02037
PRKAG3	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	2q35	0	0	100	0.02037
PTPLA	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	10p12.33	0	0	100	0.02037
RWDD2A	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	6q14.1	0	0	100	0.02037
S100A7L2	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	1q21.3	0	0	100	0.02037
SOD3	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	4p15.2	0	0	100	0.02037
TNFAIP3	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	6q23.3	0	0	100	0.02037
TPX2	0	0	1	1	0.20	1	0	0	0	20q11.21	0	0	100	0.02037
ZNF24	0	0	1	1	0.20	0	1	0	0	18q12.2	0	0	100	0.02037

분석 결과, 각 병리등급별 그룹에서 돌연변이가 있는 유전자이더라도 다른 그룹과 비교하였을 때 P-value가 0.05 이상으로 나타난 유전자가 있는 한편, 돌연변이가 있으면서, P-value가 0.05 미만으로 나타난 유전자가 확인되었다. 다른 그룹과 비교하였을 때 P-value가 0.05 미만인 돌연변이 유전자들은 다른 그룹에 비해서 특정 병리등급 그룹과 상호 관련성이 있는 것이므로 병리등급 특이적 유전자로 정하였다. 그룹간 비교하였을 때 SMO는 P-value는 0.05 미만으로 이들 유전자의 돌연변이 발생과 병리등급이 상관 관계가 있는 것으로 확인되었다. 도 2에 테스트 세트 1에 따른 결과를 나타낸다. 도 2에서 알 수 있듯이 ACY3, ADA, AGPAT2, AOC1, APOBEC2, ARHGEF28, BPIFB2, C19ORF26, C8orf74, CD40, CDK2AP2, CEP97, CHP2, CPT1A, DAK, DAPP1, DDX39A, DDX39A, DYNC2H1, E2F8, EDA, FAM78B, FBXL4, GALT, GLP2R, GSTM3, HDHD3, HEXM1, HSD17B2, ICAM1, IPO4, ISCU, KIFAP3, KLK2, LRRC17, MELK, MT-CO2, NBL1, NUMB, PLRG1, PRKAG3, PTPLA, RWDD2A, S100A7L2, SOD3, TNFAIP3, TPX2 및 ZNF24는 다른 그룹보다 Ⅳ그룹에서 돌연변이가 많이 나타나는 것으로 확인되었으며, GEMIN2 및 OR52J3는 Ⅱ그룹 및 Ⅳ에서 돌연변이가 많이 나타나는 것을 확인하였다.

상기 결과로부터, ACY3, ADA, AGPAT2, AOC1, APOBEC2, ARHGEF28, BPIFB2, C19ORF26, C8orf74, CD40, CDK2AP2, CEP97, CHP2, CPT1A, DAK, DAPP1, DDX39A, DDX39A, DYNC2H1, E2F8, EDA, FAM78B, FBXL4, GALT, GLP2R, GSTM3, HDHD3, HEXM1, HSD17B2, ICAM1, IPO4, ISCU, KIFAP3, KLK2, LRRC17, MELK, MT-CO2, NBL1, NUMB, PLRG1, PRKAG3, PTPLA, RWDD2A, S100A7L2, SOD3, TNFAIP3, TPX2, ZNF24, GEMIN2 및 OR52J3의 52개의 돌연변이를 Ⅱ그룹 또는 Ⅳ그룹에 특이적인 마커로 사용할 수 있는 것을 알 수 있다.

2-2. Stage Ⅱ 전후 비교분석 (테스트 세트 2 - Stage Ⅱ vs Ⅲ + Ⅳ)

표 2에서 그룹별로 구분된 3개의 병리등급 그룹 중, 저병리등급 (Ⅱ)과 고병리등급 (Ⅲ 및 Ⅳ)에 대하여, 후보 유전자들의 돌연변이 발생과 전립선암 환자의 병리등급과의 연관성을 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 하기 표 6 내지 12에 테스트 세트 2에 관련된 후보 유전자들의 정보를 나타낸다.

유전자	돌연변이 수	돌연변이(%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II	Stage III+IV	Stage III+IV(%)
ACACA	8	1.7	17q12	2	6	0	0	2	6	75.0	0.355
ADAM23	5	1.1	2q33.3	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
ALMS1	7	1.5	2p13.1	2	5	0	0	0	7	100.0	0.035
ALPK2	9	2.0	18q21.31-q21.32	2	7	0	0	1	8	88.9	0.088
ANK3	8	1.7	10q21.2	4	4	0	0	0	8	100.0	0.022
ANKRD36C	35	7.6	2q11.1	1	34	0	0	21	14	40.0	0.01
ATOH1	3	0.7	4q22.2	0	3	0	0	3	0	0.0	0.057
BRWD1	6	1.3	21q22.2	2	4	0	0	0	6	100.0	0.057
COL22A1	9	2.0	8q24.23-q24.3	3	6	0	0	0	9	100.0	0.014
CPSF7	2	0.4	11q12.2	0	2	0	0	2	0	0.0	0.148
CYFIP2	6	1.3	5q33.3	1	5	0	0	0	6	100.0	0.057
DBR1	7	1.5	3q22.3	0	0	7	0	1	6	85.7	0.185
DCC	6	1.3	18q21.2	0	6	0	0	0	6	100.0	0.057
DDX23	6	1.3	12q13.12	1	5	0	0	0	6	100.0	0.057
DNASE2B	3	0.7	1p31.1-p22.3	3	0	0	0	3	0	0.0	0.057

유전자	돌연변이 수	돌연변이(%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher’s exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II	Stage III+IV	Stage III+IV(%)
DUSP27	5	1.1	1q24.1	0	3	2	0	0	5	100.0	0.091
EIF4G3	6	1.3	1p36.12	4	2	0	0	0	6	100.0	0.057
EP300	7	1.5	22q13.2	0	7	0	0	0	7	100.0	0.035
FAM83C	6	1.3	20q11.22	1	5	0	0	0	6	100.0	0.057
FBN3	14	3.1	19p13.2	0	14	0	0	1	13	92.9	0.012
FEM1A	7	1.5	19p13.3	1	6	0	0	5	2	28.6	0.083
FHOD3	7	1.5	18q12.2	2	5	0	0	0	7	100.0	0.035
FRAS1	6	1.3	4q21.21	0	6	0	0	0	6	100.0	0.057
GNAZ	3	0.7	22q11.22-q11.23	0	2	1	0	2	0	0.0	0.33
GRIK3	6	1.3	1p34.3	0	6	0	0	5	1	16.7	0.035
GRIP1	5	1.1	12q14.3	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
HSPG2	12	2.6	1p36.12	2	10	0	0	1	11	91.7	0.027
INO80	5	1.1	15q15.1	1	4	0	0	0	5	100.0	0.091
IRS2	3	0.7	13q34	2	1	0	0	3	0	0.0	0.057
ITPR3	6	1.3	6p21.31	0	6	0	0	0	6	100.0	0.057

유전자	돌연변이 수	돌연변이(%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II	Stage III+IV	Stage III+IV(%)
ITPRIP	5	1.1	10q25.1	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
KAL1	5	1.1	Xp22.31	3	2	0	0	0	5	100.0	0.091
KCNV1	5	1.1	8q23.2	1	4	0	0	0	5	100.0	0.091
KDM6A	14	3.1	Xp11.3	10	4	0	0	9	5	35.7	0.047
KIAA1109	6	1.3	4q27	1	5	0	0	1	5	83.3	0.264
KIAA1244	5	1.1	6q23.3-q24.1	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
KMT2D	36	7.8	12q13.12	18	17	1	0	6	30	83.3	0.006
KRTAP4-6	6	1.3	17q21.2	0	6	0	0	5	1	16.7	0.035
KRTAP4-7	5	1.1	17q21.2	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
KSR1	3	0.7	17q11.2	0	3	0	0	3	0	0.0	0.057
LCT	6	1.3	2q21.3	0	6	0	0	0	6	100.0	0.057
LRRC15	5	1.1	3q29	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
LRRC66	5	1.1	4q12	1	4	0	0	0	5	100.0	0.091
LTBP1	5	1.1	2p22.3	1	4	0	0	0	5	100.0	0.091
MAP1A	5	1.1	15q15.3	1	4	0	0	0	5	100.0	0.091

유전자	돌연변이 수	돌연변이(%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II	Stage III+IV	Stage III+IV(%)
MDN1	9	2.0	6q15	0	9	0	0	1	8	88.9	0.088
MGAT4C	3	0.7	12q21.31-q21.32	0	3	0	0	3	0	0.0	0.057
MT-CO1	3	0.7	NA	1	2	0	0	3	0	0.0	0.057
MUC2	6	1.3	11p15.5	0	6	0	0	0	6	100.0	0.057
MYH11	7	1.5	16p13.11	1	6	0	0	0	7	100.0	0.035
MYOT	5	1.1	5q31.2	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
NALCN	12	2.6	13q32.3-q33.1	0	12	0	0	1	11	91.7	0.027
NIPBL	7	1.5	5p13.2	0	7	0	0	0	7	100.0	0.035
NLRP4	5	1.1	19q13.43	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
NOS1	3	0.7	12q24.22	0	3	0	0	3	0	0.0	0.057
NRXN3	8	1.7	14q24.3-q31.1	0	8	0	0	0	8	100.0	0.022
NTRK1	9	2.0	1q23.1	0	8	1	0	0	9	100.0	0.014
NUTM2F	3	0.7	9q22.32	0	0	3	0	3	0	0.0	0.057
PCDH11X	5	1.1	Xq21.31	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
PCDHA7	4	0.9	5q31.3	0	4	0	0	3	1	25.0	0.162

유전자	돌연변이수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II	Stage III+IV	Stage III+IV(%)
PCDHA8	6	1.3	5q31.3	1	5	0	0	0	6	100.0	0.057
PIK3CD	5	1.1	1p36.22	1	4	0	0	0	5	100.0	0.091
POM121L12	6	1.3	7p12.1	0	6	0	0	0	6	100.0	0.057
PPP2R2B	4	0.9	5q32	1	3	0	0	3	0	0.0	0.162
PRRC2C	3	0.7	1q24.3	1	2	0	0	3	0	0.0	0.057
RBP3	4	0.9	10q11.22	0	4	0	0	4	0	0.0	0.022
RP1	16	3.5	8q11.23-q12.1	1	15	0	0	11	5	31.3	0.015
SECISBP2L	3	0.7	15q21.1	0	3	0	0	3	0	0.0	0.057
SHROOM3	3	0.7	4q21.1	1	2	0	0	3	0	0.0	0.057
SIGLEC1	8	1.7	20p13	1	7	0	0	0	8	100.0	0.022
SMC2	5	1.1	9q31.1	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
SMG7	8	1.7	1q25.3	4	4	0	0	1	7	87.5	0.128
SORCS2	3	0.7	4p16.1	0	3	0	0	3	0	0.0	0.057
SPTA1	28	6.1	1q23.1	3	25	0	0	3	23	88.5	0.002
STRC	5	1.1	15q15.3	2	3	0	0	0	5	100.0	0.091

유전자	돌연변이수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II	Stage III+IV	Stage III+IV(%)
TACC2	6	1.3	10q26.13	1	5	0	0	0	6	100.0	0.057
TAF1D	4	0.9	11q21	2	2	0	0	3	0	0.0	0.162
TBXA2R	5	1.1	19p13.3	2	3	0	0	0	5	100.0	0.091
TENM2	10	2.2	5q34	1	9	0	0	1	9	90.0	0.06
TGM6	5	1.1	20p13	0	5	0	0	0	5	100.0	0.091
TMEM184A	5	1.1	7p22.3	1	1	3	0	0	5	100.0	0.091
TMPRSS2	5	1.1	21q22.3	2	2	1	0	5	0	0.0	0.009
TNS1	6	1.3	2q35	0	6	0	0	1	5	83.3	0.264
TP53	64	13.9	17p13.1	18	46	0	0	11	52	82.5	0.001
TP53BP1	10	2.2	15q15.3	5	5	0	0	1	9	90.0	0.06
TPTE2	8	1.7	13q12.11	2	6	0	0	6	2	25.0	0.042
TRIOBP	9	2.0	22q13.1	5	4	0	0	0	9	100.0	0.014
UACA	8	1.7	15q23	0	8	0	0	1	6	85.7	0.128
UTP20	6	1.3	12q23.2	1	5	0	0	0	6	100.0	0.057
VPS13C	7	1.5	15q22.2	0	6	1	0	1	6	85.7	0.185

유전자	돌연변이수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II	Stage III+IV	Stage III+IV(%)
ZMYM3	13	2.8	Xq13.1	7	6	0	0	1	12	92.3	0.018
ZNF208	13	2.8	19p12	1	12	0	0	2	11	84.6	0.077
ZNF845	12	2.6	19q13.42	1	11	0	0	8	4	33.3	0.047
ZNF99	10	2.2	19p12	0	10	0	0	1	9	90.0	0.06

분석 결과, 각 병리등급별 그룹에서 돌연변이가 있는 유전자이더라도 다른 그룹과 비교하였을 때 P-value가 0.05 이상으로 나타난 유전자가 있는 한편, 돌연변이가 있으면서, P-value가 0.05 미만으로 나타난 유전자가 확인되었다. 다른 그룹과 비교하였을 때 P-value가 0.05 미만인 돌연변이 유전자들은 다른 그룹에 비해서 특정 병리등급 그룹과 상호 관련성이 있는 것이므로 병리등급 특이적 유전자로 정하였다. 예를 들면, ZNF208는 돌연변이된 총 환자 수가 많았지만 P-value는 0.05 이상으로 높아, 이들 유전자의 돌연변이와 병리등급은 상관 관계가 없음을 알 수 있었다.

도 3에 유전자의 돌연변이와 병리등급의 연관성을 분석한 결과를 나타낸다. 도 3에서 알 수 있듯이 ANKRD36C, GRIK3, KDM6A, KRTAP4-6, RBP3, TPTE2 및 ZNF24는 고병리등급 (Ⅲ + Ⅳ)보다 저병리등급 (Ⅱ)에서 돌연변이된 유전자를 가지는 환자의 수가 많은 것으로 확인되었으며, ALMS1, ANK3, COL22A1, EP300, FHOD3, HSPG2, KMT2D, MYH11, NALCN, NIPBL, NRXN3, NTRK1, SIGLEC1, SPTA1, TP53, TRIOBP 및 ZMYM3은 저병리등급 (Ⅱ) 보다 고병리등급 (Ⅲ + Ⅳ)에서 돌연변이된 유전자를 가지는 환자의 수가 많은 것으로 확인되었다.

상기 결과로부터, ANKRD36C, GRIK3, KDM6A, KRTAP4-6, RBP3, TPTE2, ZNF24, ALMS1, ANK3, COL22A1, EP300, FHOD3, HSPG2, KMT2D, MYH11, NALCN, NIPBL, NRXN3, NTRK1, SIGLEC1, SPTA1, TP53, TRIOBP 및 ZMYM3 의 돌연변이를 stage Ⅱ 전후 특이적인 마커로 사용할 수 있는 것을 알 수 있다.

2-3. Stage Ⅲ 전후 비교분석 (테스트 세트 3 - Stage Ⅱ+ Ⅲ vs Ⅳ)

표 2에서 그룹별로 구분된 3개의 병리등급 그룹 중, 병리등급 Ⅱ + Ⅲ와, 병리등급 Ⅳ에 대하여, 후보 유전자들의 돌연변이 발생과 전립선암 환자의 병리등급과의 연관성을 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 하기 표 13 내지 표 18에 테스트 세트 3에 관련된 후보 유전자들의 정보를 나타낸다.

유전자	돌연변이 수	돌연변이(%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II+III	Stage IV	Stage IV(%)
ACY3	1	0.2	11q13.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
ADA	1	0.2	20q13.12	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
AGPAT2	1	0.2	9q34.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
AOC1	1	0.2	7q36.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
APOBEC2	1	0.2	6p21.1	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
ARHGAP39	1	0.2	8q24.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
ARHGEF28	1	0.2	5q13.2	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
BPIFB2	1	0.2	20q11.21	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
C19orf26	1	0.2	19p13.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
C8orf74	2	0.4	8p23.1	0	2	0	0	0	1	100.0	0.022
CD40	1	0.2	20q13.12	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
CDK2AP2	1	0.2	11q13.2	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
CEP97	1	0.2	3q12.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
CHP2	1	0.2	16p12.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
CLASRP	4	0.8	19q13.32	0	1	3	0	2	2	50.0	0.003

유전자	돌연변이 수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II+III	Stage IV	Stage IV(%)
CLDN12	1	0.2	7q21.13	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
CPT1A	2	0.4	11q13.3	0	2	0	0	0	1	100.0	0.022
DAK	1	0.2	11q12.2	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
DAPP1	1	0.2	4q23	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
DDX39A	1	0.2	20p13	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
DDX39A	1	0.2	19p13.12	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
DYNC2H1	1	0.2	11q22.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
E2F8	1	0.2	11p15.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
EDA	1	0.2	Xq13.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
FAM78B	1	0.2	1q24.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
FBXL4	1	0.2	6q16.1-q16.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
GALT	1	0.2	9p13.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
GEMIN2	2	0.4	14q21.1	2	0	0	0	1	1	50.0	0.044
GLP2R	1	0.2	17p13.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
GSTM3	1	0.2	1p13.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022

유전자	돌연변이 수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II+III	Stage IV	Stage IV(%)
HDHD3	1	0.2	9q32	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
HEXIM1	1	0.2	17q21.31	0	0	1	0	0	1	100.0	0.022
HNRNPA1	1	0.2	12q13.13	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
HS6ST2	1	0.2	Xq26.2	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
HSD17B2	1	0.2	16q23.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
HSPBP1	1	0.2	19q13.42	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
ICAM1	2	0.4	19p13.2	0	2	0	0	0	1	100.0	0.022
IPO4	2	0.4	14q12	2	0	0	0	0	1	100.0	0.022
ISCU	1	0.2	12q23.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
JMJD4	1	0.2	1q42.13	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
KIFAP3	2	0.4	1q24.2	2	0	0	0	0	1	100.0	0.022
KLK2	1	0.2	19q13.33	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
LRRC17	1	0.2	7q22.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
MACC1	1	0.2	7p21.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
MELK	1	0.2	9p13.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022

유전자	돌연변이 수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II+III	Stage IV	Stage IV(%)
MT-CO2	1	0.2	NA	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
NANOS1	1	0.2	10q26.11	0	0	1	0	0	1	100.0	0.022
NAT2	2	0.4	8p22	0	2	0	0	0	1	100.0	0.022
NBL1	1	0.2	1p36.13	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
NFIX	1	0.2	19p13.13	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
NUMB	1	0.2	14q24.2-q24.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
OR10H2	2	0.4	19p13.12	0	2	0	0	1	1	50.0	0.044
OR52J3	2	0.4	11p15.4	0	2	0	0	1	1	50.0	0.044
PAX6	1	0.2	11p13	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
PLIN4	2	0.4	19p13.3	0	2	0	0	0	1	100.0	0.022
PLRG1	1	0.2	4q31.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
PRKAG3	1	0.2	2q35	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
PTER	1	0.2	10p13	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
PTPLA	1	0.2	10p12.33	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
RAB8B	1	0.2	15q22.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022

유전자	돌연변이 수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II+III	Stage IV	Stage IV(%)
RASL10A	1	0.2	22q12.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
RPS4Y2	1	0.2	Yq11.223	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
RWDD2A	1	0.2	6q14.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
S100A7L2	1	0.2	1q21.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
SCAMP1	1	0.2	5q14.1	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
SCRIB	2	0.4	8q24.3	0	2	0	0	0	1	100.0	0.022
SHC4	1	0.2	15q21.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
SLC2A12	1	0.2	6q23.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
SOD3	1	0.2	4p15.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
ST6GALNAC1	1	0.2	17q25.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
STMN2	1	0.2	8q21.13	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
STRN3	3	0.6	14q12	0	3	0	0	1	1	50.0	0.044
TAB2	1	0.2	6q25.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
TFPT	1	0.2	19q13.42	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
TNFAIP3	1	0.2	6q23.3	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022

유전자	돌연변이 수	돌연변이 (%)	사이토 밴드	돌연변이유형				병리등급			Fisher's exact (P-Value)
				절단	미스센스	인프레임	기타	Stage II+III	Stage IV	Stage IV(%)
TPX2	1	0.2	20q11.21	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
TROAP	1	0.2	12q13.12	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
TSHR	1	0.2	14q31.1	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022
UBL7	1	0.2	15q24.1	1	0	0	0	0	1	100.0	0.022
ZNF24	1	0.2	18q12.2	0	1	0	0	0	1	100.0	0.022

분석 결과, 그룹간 비교하였을 때ACY3, ADA, AGPAT2, AOC1, APOBEC2, ARHGAP39, ARHGEF28, BPIFB2, C19orf26, C8orf74, CD40, CDK2AP2, CEP97, CHP2, CLASRP, CLDN12, CPT1A, DAK, DAPP1, DDX39A, DDX39A, DYNC2H1, E2F8, EDA, FAM78B, FBXL4, GALT, GEMIN2, GLP2R, GSTM3, HDHD3, HEXIM1, HNRNPA1, HS6ST2, HSD17B2, HSPBP1, HSPG2, ICAM1, IPO4, ISCU, JMJD4, KIFAP3, KLK2, LRRC17, MACC1, MELK, MT-CO2, NANOS1, NAT2, NBL1, NFIX, NUMB, OR10H2, OR52J3, PAX6, PLIN4, PLRG1, PRKAG3, PTER, PTPLA, RAB8B, RASL10A, RPS4Y2, RWDD2A, S100A7L2, SCAMP1, SCRIB, SHC4, SLC2A12, SOD3, ST6GALNAC1, STMN2, STRN3, TAB2, TFPT, TNFAIP3, TPX2, TROAP, TSHR, UBL7, 및 ZNF24는 P-value가 0.05 미만으로 이들 유전자의 돌연변이 발생과 병리등급이 상관 관계가 있는 것으로 확인되었다.

도 4에 유전자의 돌연변이와 병리등급의 연관성을 분석한 결과를 나타낸다. 도 4에서 알 수 있듯이 CLASRP, GEMININ2, OR10H2, OR52J3, STRN3, ACY3, ADA, AGPAT2, AOC1, APOBEC2, ARHGAP39, ARHGEF28, BPIFB2, C19orf26, C8orf74, CD40, CDK2AP2, CEP97, CHP2,CLDN12, CPT1A, DAK, DAPP1, DDX39A, DDX39A, DYNC2H1, E2F8, EDA, FAM78B, FBXL4, GALT, GLP2R, GSTM3, HDHD3, HEXIM1, HNRNPA1, HS6ST2, HSD17B2, HSPBP1, HSPG2, ICAM1, IPO4, ISCU, JMJD4, KIFAP3, KLK2, LRRC17, MACC1, MELK, MT-CO2, NANOS1, NAT2, NBL1, NFIX, NUMB, PAX6, PLIN4, PLRG1, PRKAG3, PTER, PTPLA, RAB8B, RASL10A, RPS4Y2, RWDD2A, S100A7L2, SCAMP1, SCRIB, SHC4, SLC2A12, SOD3, ST6GALNAC1, STMN2, TAB2, TFPT, TNFAIP3, TPX2, TROAP, TSHR, UBL7, 및 ZNF24는 병리등급 Ⅳ에서 돌연변이된 유전자를 가지는 환자의 수가 많은 것으로 확인되었다.

상기 결과로부터, ARHGAP39, ARHGEF28, BPIFB2, C19orf26, C8orf74, CD40, CDK2AP2, CEP97, CHP2,CLDN12, CPT1A, DAK, DAPP1, DDX39A, DDX39A, DYNC2H1, E2F8, EDA, FAM78B, FBXL4, GALT, GLP2R, GSTM3, HDHD3, HEXIM1, HNRNPA1, HS6ST2, HSD17B2, HSPBP1, HSPG2, ICAM1, IPO4, ISCU, JMJD4, KIFAP3, KLK2, LRRC17, MACC1, MELK, MT-CO2, NANOS1, NAT2, NBL1, NFIX, NUMB, PAX6, PLIN4, PLRG1, PRKAG3, PTER, PTPLA, RAB8B, RASL10A, RPS4Y2, RWDD2A, S100A7L2, SCAMP1, SCRIB, SHC4, SLC2A12, SOD3, ST6GALNAC1, STMN2, TAB2, TFPT, TNFAIP3, TPX2, TROAP, TSHR, UBL7, 및 ZNF24의 돌연변이를 병리등급 Ⅱ + Ⅲ와 병리등급 Ⅳ의 구분을 위한 특이적인 마커로 사용할 수 있는 것을 알 수 있다.

실시예 3. 병리등급에 따른 생존 특이적 마커로서의 활용 가능성 확인

실시예 1의 후보 유전자들 중에서 생존 특이적인 돌연변이 유전자가 있는지 확인하였다. 실시예 1에서 확보된 498명의 대상 환자를 생존 환자(488명)와 사망 환자(10명)로 분류하고, 실시예 1에서 확보한 임상 정보 (사건(사망 또는 재발) 여부, 관측 시간)를 토대로 카플란 마이어 생존 분석법 (Spss 21)으로 생존 기간 (overall survival kaplan-meier estimate) 및 무병 생존 기간 (disease free survival kaplan-meier estimate)을 구하였다. 총 생존 기간에서는 사망을 사건으로 정하고, 무병 생존 기간에서는 전립선암의 재발을 사건으로 정하였다. 상기 유전자들 각각에서의 돌연변이 발생이 재발성 전립선암 환자의 전립선암에 의한 사망, 또는 전립선암의 재발과 상호 관련성이 있는지 여부를 확인하기 위하여, 카플란 마이어 생존 분석법에서 얻어진 각 군의 사건 시간 (event time)을 토대로 돌연변이 발생과 총 생존 기간의 연관성, 및 돌연변이 발생과 무병 생존 기간의 연관성을 로그순위 검정(log rank test)에 의해 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 실험군은 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 있는 경우 (case with alterations in query gene)로 하였고, 대조군으로는 본 발명의 유전자들에 돌연변이가 없는 경우 (case without alterations in query gene)로 하였다. 생존 기간 중앙값 (median months survival)은 해당 군의 환자들의 생존 기간을 나열하였을 때 중앙에 위치하는 값을 의미한다. 무병 생존 기간 중앙값(median months desease free)는 해당 군의 환자들의 생존 기간을 나열하였을 때 중앙에 위치하는 값을 의미한다. 카플란 마이어 생존 분석법에 의한 생존 곡선에서의 경사도는 생존 기간에 의해 결정된다.

후보 유전자들 각각에서의 돌연변이 발생이 병리등급이 알려진 전립선암 환자의 생존율과 연관성이 있는지 여부 (귀무가설)를 확인하기 위하여, 실시예 1에서 확보된 498명의 전립선암 환자의 예후를 분석하였다.

3-1. 각 병리등급간 비교 분석 (테스트 세트 1 - Stage Ⅱ vs Ⅲ vs Ⅳ)

표 2에서 그룹별로 구분된 3개의 병리등급 그룹 각각에 대하여, 후보 유전자들의 돌연변이 발생과 특정 병리등급의 전립선암 환자의 생존율과의 연관성을 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 병리등급간 총 생존 및 무병 생존의 P-value를 표 19에 나타낸다.

유전자	총생존	무병생존
ACY3	0.9	0.0004
C8orf74	0.852	7.77E-16
CPT1A	0.852	7.77E-16
DDX39A	0.852	7.77E-16
FBXL4	0.9	0.0004
ICAM1	0.852	7.77E-16
IPO4	0.852	7.77E-16
KIFAP3	0.852	7.77E-16
SOD3	0.9	0.0004
ZNF24	0.9	0.0004

도 5 내지 도 14에 나타낸 바와 같이, 각 그룹간 비교 시, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, IPO4, KIFAP3, SOD3 및 ZNF24 유전자의 돌연변이 발생이 전립선암 환자 중 병리등급 Ⅳ군의 생존율과 연관성이 있다는 귀무가설이 맞을 확률이 99.5% 이상으로, 즉 귀무가설이 틀릴 확률이 0.5% 미만으로 나타나므로, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, IPO4, KIFAP3, SOD3 및 ZNF24 유전자들의 돌연변이 발생과 전립선암 환자 중 병리등급 Ⅳ군인 환자의 생존율과 연관성이 있는 것을 알 수 있다

3-2. Stage Ⅱ 전후 비교분석 (테스트 세트 2 - Stage Ⅱ vs Ⅲ + Ⅳ)

표 2에서 그룹별로 구분된 3개의 병리등급 그룹 각각에 대하여, 후보 유전자들의 돌연변이 발생과 특정 병리등급의 전립선암 환자의 생존율과의 연관성을 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. Stage Ⅱ 전후 총 생존 및 무병 생존의 P-value를 표 20에 나타낸다.

유전자	총생존	무병생존
ALMS1	0.077	0.01
COL22A1	0.028	0.469
FHOD3	0.0045	0.0507
MYH11	0.015	0.00035
NRXN3	0.707	0.019
NTRK1	0.823	0.031
TP53	0.313	0.0018
TRIOBP	0.744	0.045

도 15 내지 도 22에 나타낸 바와 같이, 각 그룹간 비교 시, ALMS1, COL22A1, FHOD3, MYH11, NRXN3, NTRK1, TP53, TRIOBP유전자의 돌연변이 발생이 전립선암 환자 중 병리등급 Ⅲ + Ⅳ군의 생존율과 연관성이 있다는 귀무가설이 맞을 확률이 99.5% 이상으로, 즉 귀무가설이 틀릴 확률이 0.5% 미만으로 나타나므로, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, IPO4, KIFAP3, SOD3 및 ZNF24 유전자들의 돌연변이 발생과 전립선암 환자 중 병리등급 Ⅲ + Ⅳ군인 환자의 생존율과 연관성이 있는 것을 알 수 있다.

3-3. Stage Ⅲ 전후 비교분석 (테스트 세트 3 - Stage Ⅱ + Ⅲ vs Ⅳ)

표 2에서 그룹별로 구분된 3개의 병리등급 그룹 각각에 대하여, 후보 유전자들의 돌연변이 발생과 특정 병리등급의 전립선암 환자의 생존율과의 연관성을 확인하였다. 0.05 미만의 P-value를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. Stage Ⅲ 전후 총 생존 및 무병 생존의 P-value를 표 21에 나타낸다.

유전자	총 생존	무병생존
ACY3	0.9	0.0004
C8orf74	0.852	7.77E-16
CPT1A	0.852	7.77E-16
DDX39A	0.852	7.77E-16
FBXL4	0.9	0.0004
ICAM1	0.852	7.77E-16
IPO4	0.852	7.77E-16
KIFAP3	0.852	7.77E-16
NAT2	0.852	7.77E-16
NFIX	0.852	7.77E-16
PLIN4	0.852	7.77E-16
SCRIB	0.852	7.77E-16
SHC4	0.852	7.77E-16
SOD3	0.9	0.0004
STRN3	0.791	0.00015
ZNF24	0.9	0.00042

도 23 내지 도 28에 나타낸 바와 같이, 각 그룹간 비교 시, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, 및 STRN3 유전자의 돌연변이 발생이 전립선암 환자 중 병리등급 Ⅳ군의 생존율과 연관성이 있다는 귀무가설이 맞을 확률이 99.5% 이상으로, 즉 귀무가설이 틀릴 확률이 0.5% 미만으로 나타나므로, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4 및 STRN3 유전자들의 돌연변이 발생과 전립선암 환자 중 병리등급 Ⅳ군인 환자의 생존율과 연관성이 있는 것을 알 수 있다.

3-4. 무병 생존 특이적 유전자

실시예 1의 후보 유전자들 중에서 생존 특이적인 돌연변이 유전자로서 상기 실시예 3-1, 3-2 및 3-3에 의해 확인된 유전자에 대하여, 무병 생존 특이적 유전자로 ACY3, ALMS1, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, IPO4, KIFAP3, NAT2, NFIX, NRXN3, NTRK1, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53, TRIOBP 및 ZNF24가 확인되었다. 하기에 각 유전자들에 해당하는 해당 결과를 나타낸다.

ACY3은 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ACY3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 ACY3 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, ACY3 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 ACY3 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

C8orf74는 도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 C8orf74 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 C8orf74 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, C8orf74 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 C8orf74 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

CPT1A는 도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CPT1A 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 CPT1A 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, CPT1A 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 CPT1A 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

DDX39A는 도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 CPT1A 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 DDX39A 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, DDX39A유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 DDX39A 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

FBXL4는 도 9에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 FBXL4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 FBXL4 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, FBXL4 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 FBXL4 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

ICAM1은 도 10에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ICAM1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 ICAM1 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, ICAM1유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 ICAM1 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

IPO4는 도 11에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 IPO4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 IPO4 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, IPO4 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 IPO4 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

KIFAP3은 도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 KIFAP3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 KIFAP3 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, KIFAP3 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 KIFAP3 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

SOD3는 도 13에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 SOD3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 SOD3 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, SOD3 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 SOD3 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

ZNF24는 도 14에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ZNF24 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 ZNF24 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, ZNF24 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 ZNF24 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

ALMS1는 도 15에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 ALMS1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 ALMS1 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, ALMS1유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 ALMS1 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

NRXN3는 도 19에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 NRXN3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 NRXN3 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 30개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, NRXN3 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 NRXN3 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

NTRK1는 도 20에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 NTRK1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 NTRK1 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 20개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, NTRK1 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 NTRK1 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

TP53은 도 21에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 TP53 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 TP53 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 60개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, TP53 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 TP53 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

TRIOBP는 도 22에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 TRIOBP 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 TRIOBP 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 30개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, TRIOBP 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 TRIOBP 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

NAT2는 도 23에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 NAT2 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 NAT2 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, NAT2 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 NAT2 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

NFIX는 도 24에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 NFIX 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 NFIX 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, NFIX유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 NFIX 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

PLIN4는 도 25에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 PLIN4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 PLIN4 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, PLIN4 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 PLIN4 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

SCRIB는 도 26에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 SCRIB 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 SCRIB 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, SCRIB 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 SCRIB 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

SHC4는 도 27에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 SHC4 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 SHC4 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 10개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, SHC4 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 S SHC4 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

STRN3는 도 28에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 STRN3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 생존한데 반해 (청색), 상기 STRN3 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 40개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다 (적색). 따라서, STRN3 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망 확률이 높아지므로 상기 STRN3 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

3-5. 총 생존 및 무병 생존 특이적 유전자

총 생존 및 무병 생존 특이적 유전자로는 MYH11이 확인되었다. 하기에 해당하는 결과를 나타낸다.

MYH11는 도 18의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 MYH11 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 100개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 MYH11 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 80개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 18의 (B)에 따르면 MYH11 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 재발이 없었으나 (청색), MYH11 유전자에 돌연변이가 있으면 50개월이 못되어서 전립선암 환자의 50% 이상에서 전립선암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, MYH11 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 MYH11 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 또는 전립선암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

3-6. 총 생존 특이적 유전자

총 생존 특이적 유전자로는 COL22A1 및 FHOD3이 확인되었다. 하기에 해당 결과를 나타낸다.

COL22A1는 도 16의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 COL22A1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 160개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 COL22A1 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 120개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 16의 (B)에 따르면 COL22A1 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 160개월 이상 재발이 없었으나 (청색), COL22A1 유전자에 돌연변이가 있으면 120개월이 못되어서 전립선암 환자의 50% 이상에서 전립선암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, COL22A1 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 COL22A1 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 또는 전립선암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다.

FHOD3는 도 17의 (A)에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 FHOD3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 120개월 이상 생존한데 반해(청색), 상기 FHOD3 유전자에 돌연변이가 발생한 전립선암 환자는 전립선암 환자의 50% 이상이 60개월이 되기 전에 사망하였으므로 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자에 비해서 생존율이 낮은 것으로 확인되었다(적색). 도 17의 (B)에 따르면 FHOD3 유전자에 돌연변이가 발생하지 않은 전립선암 환자의 경우 50% 이상이 80개월 이상 재발이 없었으나 (청색), FHOD3 유전자에 돌연변이가 있으면 50개월이 못되어서 전립선암 환자의 50% 이상에서 전립선암이 재발하는 것으로 나타났다(적색). 따라서, FHOD3 유전자에 돌연변이가 있고, 전립선암 환자의 병리등급이 Ⅳ군일 경우 전립선암에 의한 사망이나 재발 확률이 높아지므로 상기 FHOD3 유전자의 돌연변이가 병리등급 Ⅳ군인 전립선암 환자의 생존율 또는 전립선암의 재발 예측 마커로서 유의함을 알 수 있다. 위 결과를 통해서 ACY3, ALMS1, C8orf74, COL22A1, CPT1A, DDX39A, FBXL4, FHOD3, ICAM1, IPO4, KIFAP3, MYH11, NAT2, NFIX, NRXN3, NTRK1, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53, TRIOBP 및 ZNF24로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유전자에 돌연변이가 있는 경우 재발성 전립선암 환자의 생존율이 현저히 낮아지거나, 재발율이 증가하는 것을 알 수 있으므로, 본 발명의 유전자들의 돌연변이 여부를 환자의 재발 여부와 대조하여 전립선암의 예후, 특히 생존 여부 또는 재발 여부를 예측할 수 있음을 알 수 있다.

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.

<110> Catholic University of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation <120> Stage-specific markers for diagnosing prognosis and determining treatment stratagies of patient of Prostate adenocarcinoma <130> PD20-068 <160> 24 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 12928 <212> DNA <213> ALMS1 <400> 1 aggcgggcgg cactgcgcct aagctgggcc acaaccgcca gtcagggctc tccccttccc 60 ctccctcccc ccctcctcct cctcctctgc cgcccagagc gagacaccaa catggagccc 120 gaggatctgc catggccggg cgagctggag gaggaggagg aggaggagga ggaggaggag 180 gaggaggaag aggaggaggc tgcagcggcg gcggcggcga acgtggacga cgtagtggtc 240 gtggaggagg tggaggaaga ggcggggcgg gagttggact ccgactctca ctacgggccc 300 cagcatctgg aaagtataga cgacgaggag gacgaggagg ccaaggcctg gctgcaggcg 360 caccccggca ggattttgcc tccgctgtcg cccccgcagc accgctactc ggagggcgag 420 cggacctccc tggagaagat tgttccattg acctgtcatg tatggcaaca gatagtatat 480 caaggcaata gtagaacaca aatttctgat actaatgtgg tctgtttgga aacaacagct 540 cagcggggtt ctggggatga tcagaaaaca gaatcttggc attgtcttcc tcaagaaatg 600 gactcttccc aaaccttgga tacatcccag actaggttta atgtgagaac ggaagatact 660 gaagtgacag acttcccctc tctggaggag ggcatattga cgcaatcaga aaatcaagta 720 aaggaaccca acagagatct cttctgttct ccactgctag tcatacaaga tagctttgct 780 tctcctgatt tgcctttgct gacctgtttg acacaagacc aagaatttgc gcctgattct 840 ttatttcatc aaagtgaact aagttttgca cctctgaggg gaattcctga taagtctgaa 900 gatactgaat ggtcttctcg accatcggaa gttagtgaag ctttattcca ggctactgca 960 gaagtagctt cagacttagc aagcagtcgc tttagtgtat ctcagcaccc gcttataggc 1020 agcacagctg ttgggtctca gtgccctttt ttaccttctg aacaagggaa taatgaagag 1080 actatttcgt ctgttgatga actgaaaatt cccaaagact gtgatcgtta tgatgatctt 1140 tgttcatata tgtcatggaa gacacgaaaa gatacacagt ggcctgaaaa caatttagct 1200 gataaagatc aagtttcagt tgcaacttca tttgacataa ctgatgaaaa catagctact 1260 aaaagaagtg accattttga tgctgctcgt tcatatgggc agtattggac acaggaagat 1320 tcatctaagc aggcagaaac atatttaacc aagggcctgc aggggaaggt tgagtctgac 1380 gtcattactc tggatggcct aaatgaaaat gctgttgtat gcagtgaaag agttgctgaa 1440 ctacaaagaa agccaacaag agagtcggaa tatcactctt cagatctcag aatgttgagg 1500 atgtctcctg acactgtgcc aaaggctcct aaacatttaa aagcaggaga cacttctaaa 1560 ggaggcatag ctaaagttac tcaatccaac ttgaagtcag gcatcactac cactcctgtt 1620 gattcagaca ttggatctca tttatccttg tcccttgagg acctgtctca gttggctgta 1680 agttctcctc tagaaactac tactggtcaa cacactgata ctctcaacca aaagacatta 1740 gcagatactc atctaactga agagactctg aaagtcacag ctattcctga accagctgac 1800 cagaagactg caacaccaac agtactctct agttcccact cacatagggg gaagcccagc 1860 attttctacc agcagggctt gccagacagt catctaactg aagaggcttt gaaagtttca 1920 gctgctcctg gactagctga ccagacaact ggcatgtcaa ctctaacctc tacttcctac 1980 tcacatagag agaagcctgg tactttttac caacaagagt taccagagag taacttaacc 2040 gaagagcctt tggaagtttc agctgctcct ggcccagtgg agcagaagac gggaatacct 2100 acagtatcct ctacatccca ctcacatgta gaggacctcc tctttttcta tcgacagacc 2160 ttgccagatg gtcatctaac tgatcaggct ctgaaagtct cagctgtgtc tggaccagct 2220 gaccagaaga ctgggacagc aacagtactc tctactcccc actcacatag agagaagcct 2280 ggtatttttt accaacaaga gttcgcagac agtcatcaaa ctgaagagac tcttactaaa 2340 gtttcagcca ctcctggacc agctgaccag aagactgaga taccagcagt acagtctagt 2400 tcttactcac aaagagaaaa gcctagtatt ttgtacccac aggacttagc agacagtcat 2460 ctacctgaag agggtctgaa agtttcagct gttgctggac cagctgacca gaagactggc 2520 ctaccaacag taccctctag tgcatactca cacagagaga agctccttgt tttctaccaa 2580 caggccttgc tggacagcca tctacccgaa gaggctctga aagtttcagc tgtttctgga 2640 ccagctgacg gaaagactgg gacaccagct gtaacctcta cttcctctgc gtcctcttca 2700 cttggagaaa agcccagtgc tttctatcag cagaccttac ccaatagtca tctaactgaa 2760 gaggctctga aagtatcaat tgttcctgga ccaggtgatc agaagactgg gataccctca 2820 gcaccatcta gtttctactc acacagagag aagcccatta ttttttccca gcagaccctg 2880 ccagactttc ttttccctga agaagctctg aaggtttcag ctgtttctgt attggctgcc 2940 cagaagactg ggacaccaac agtgtcctct aattctcact cacatagcga gaaatctagt 3000 gttttctacc agcaagagtt gccagacagt gatctaccta gagaatctct gaaaatgtct 3060 gctattcctg gactgactga ccagaagact gtcccaacac caacagtacc ttcaggttcc 3120 ttctcacata gagagaagcc cagtattttc tatcaacagg agtggccaga tagttatgca 3180 actgaaaagg ctctgaaagt ttcaactggc cctggaccag ctgaccagaa gactgagata 3240 ccagcagtac agtctagttc ttacccacag agggagaagc ctagtgtttt gtacccacag 3300 gtgttatcag acagtcatct acctgaagag agtctgaaag tttcagcctt ccctggacca 3360 gctgaccaga tgactgacac accagcagta ccgtctactt tctactcaca aagagagaag 3420 cctggtattt tctaccaaca gaccttgcca gagagtcatc tgcctaaaga ggctctgaaa 3480 atttcagtag ctcctggact agcagaccag aagactggca caccaactgt aacctcaact 3540 tcctactcac aacatagaga aaagcccagc attttccacc agcaggcctt gccaggtact 3600 catatacctg aagaggctca gaaagtttca gctgttactg gaccaggtaa ccagaagact 3660 tggataccaa gagtactttc taccttctac tcacaaagag agaaacctgg tattttctat 3720 caacagacct tgccaggtag tcacatacct gaagaggcac agaaagtttc acctgttctt 3780 ggaccagctg accagaagac tgggacacca actccaacct ctgcttctta ctcacacaca 3840 gagaagcctg gtattttcta ccaacaggtc ttgccagata atcatccaac tgaagaggct 3900 ctgaaaattt cagttgcctc tgaaccagtt gaccagacaa ctggcacacc agctgtaacc 3960 tctacttcct actcacaata tagagagaag cccagcattt tctaccaaca gtcgttgcca 4020 agtagtcatc taactgaaga ggctaagaat gtttcagcgg ttcctggacc agctgaccag 4080 aagactgtga taccaatttt accctctact ttctactcac acacagagaa gcctggtgtt 4140 ttctaccaac aggtcttgcc acatagtcat ccaactgaag aggctctgaa aatttcagtt 4200 gcctctgaac cagttgacca gacaactggc acaccaactg taacctctac ttcttactca 4260 caacatacag agaagccgag tattttctac caacagtcgt tgccaggtag tcatctaact 4320 gaagaggcta agaacgtttc agcggttcct ggaccaggtg accggaagac tgggatacca 4380 actttaccct ctactttcta ctcacacaca gagaagcctg gtagtttcta ccaacaggtc 4440 ttgccacata gtcatctacc tgaagaggct ttggaagttt cagttgctcc tggaccagtt 4500 gaccagacga ttggcacacc aactgtaacc tccccttcca gctcatttgg agagaagccc 4560 attgttatct acaaacaggc ctttccagag ggtcatctac ctgaagagtc tctgaaagtt 4620 tcagttgctc ctggaccagt tggccagaca actggcgcac caactataac ctctccttcc 4680 tactcacaac atagagcaaa gtctggcagt ttctaccaac tggcattgct aggtagtcaa 4740 atacctgaag aggctctcag agtttcttct gctcctggac cagctgacca gacaactggc 4800 ataccaacca taacctctac ttcctactca tttggagaga agccgattgt taactacaaa 4860 caggcctttc cagatggtca tctacctgaa gaggctctga aagtttccat tgtttctgga 4920 cctactgaaa aaaagactga cataccagca ggacctttag gttccagtgc acttggagag 4980 aagcccatta ctttctaccg gcaggctctg ctagacagtc ctctaaataa agaggttgtg 5040 aaagtttcag ctgctcctgg accagctgac cagaagactg agacattacc agtacattct 5100 actagctact caaatagggg gaagcctgtc attttctacc agcagaccct atcagacagt 5160 catttacctg aagaagctct gaaagttcca cctgttcctg gaccagatgc ccagaagact 5220 gagacaccat cagtatcctc tagtttatac tcatatagag agaagcccat tgtcttctac 5280 caacaggccc tgccagacag tgagctaact caagaagctc tgaaagtttc agctgttcct 5340 caaccagctg accagaagac tgggttatct actgtaactt cctctttcta ttcacataca 5400 gagaagccta atatttctta ccagcaagag ttgccagata gtcatctaac tgaagaggct 5460 ctgaaagttt caaatgttcc tggaccagct gaccagaaga ctggggtatc aacagtaacc 5520 tctacttcct actcacacag agagaagccc attgtttcct accagcgaga gttgccgcat 5580 tttactgaag caggtttgaa aattttaaga gttcctggac cagctgacca gaagactgga 5640 ataaacatcc tgccctctaa ttcctaccca cagagagagc actctgtcat ttcttatgag 5700 caggagttgc cagatcttac tgaagtaact ttgaaagcaa taggggttcc tgggcctgct 5760 gaccagaaga ctgggataca aatagcatcc tctagttcct actcaaatag agagaaggcc 5820 agtatttttc atcagcagga gttgccagat gttactgaag aagctttaaa tgtttttgtt 5880 gttcctggac aaggtgaccg gaagactgag ataccaacag tacctttaag ttactactca 5940 cgtagagaga agcccagtgt tatctctcaa caggagttgc cagacagtca tctcacagaa 6000 gaggctctga aagtttcacc tgtttctata ccagcagagc agaagactgg gataccaata 6060 ggactgtcta gttcctactc acattcacat aaagagaaac tcaagatttc aactgtgcat 6120 ataccagatg accagaaaac tgagtttcca gcagctaccc ttagttccta ctcacaaata 6180 gagaagccca agatttcaac tgtgattgga ccaaatgacc agaagactcc atcccagaca 6240 gcttttcata gttcctattc tcaaacagta aagcccaata ttttatttca acagcagttg 6300 ccagatagag atcaaagtaa aggtattcta aagatttcag ctgtccctga actaactgat 6360 gtgaatactg gaaaaccagt atctctctct agttcttatt ttcacagaga gaaatcgaat 6420 attttcagtc cacaggaatt gccaggtagt catgtaactg aagatgtgct gaaggtttca 6480 acaattcctg gaccagctgg ccagaaaaca gtattaccaa cagctcttcc tagttccttt 6540 tcacatcgag agaaaccaga tattttctat caaaaggatt tgccagatag acatctaact 6600 gaagatgctc taaagatctc aagtgctctt gggcaagctg atcaaattac cggattacaa 6660 acagttccct ctggtactta ctcacatggt gagaatcaca agcttgtttc agaacatgtc 6720 caaaggctaa tagataattt gaattcttct gactccagtg ttagctcaaa taatgtgctt 6780 ttaaattctc aggctgatga cagagttgta ataaataaac cagaatctgc aggttttaga 6840 gatgttggct ctgaagaaat ccaggatgca gaaaatagtg ctaaaactct taaggaaatt 6900 cggacacttt tgatggaggc agaaaatatg gcactgaaac gatgcaattt tcctgctccc 6960 cttgcccgtt tcagagatat tagtgatatt tcatttatac aatctaagaa ggtggtttgc 7020 ttcaaagaac cctcttccac gggtgtatct aatggtgatt tgcttcacag acagccattc 7080 acagaggaaa gcccaagcag caggtgcata cagaaggata ttggcacaca gacgaatttg 7140 aaatgccgga gaggcattga aaattgggag tttattagtt caactacagt tagaagtcct 7200 ctacaggaag cagagagcaa agtcagtatg gcattagaag aaactcttag gcaatatcaa 7260 gcagccaaat ctgtaatgag gtctgaacct gaagggtgta gtggaaccat tgggaataaa 7320 attattatcc ctatgatgac tgtcataaaa agtgattcaa gtagtgatgc cagtgatgga 7380 aatggttcct gctcgtggga cagtaattta ccagagtctt tggaatcagt ttctgatgtt 7440 cttctaaact tctttccata tgtttcaccc aagacaagta taacagatag cagggaggaa 7500 gagggtgtgt cagagagtga ggatggtggt ggtagcagtg tagattcact ggctgcacat 7560 gtgaaaaacc ttctgcaatg tgaatcctca ctgaatcatg ctaaagaaat actcagaaat 7620 gcagaggaag aggaaagccg ggtacgagca catgcctgga atatgaagtt caatttagca 7680 catgattgtg gatactccat ttcagaatta aatgaagatg acaggaggaa agtagaagag 7740 atcaaggcag agttatttgg tcatggaaga acaactgact tgtccaaggg tttacagagt 7800 ccacggggaa tgggatgcaa gccagaagct gtatgtagtc acattattat tgagagccat 7860 gaaaagggat gtttccggac tctaacttct gaacatccac aactagatag acacccttgt 7920 gctttcagat ctgctggacc ctcagaaatg accagaggac ggcagaaccc atcatcatgc 7980 agagccaagc atgtcaacct ttctgcatcc ttagaccaga acaactccca tttcaaagtt 8040 tggaattcct tgcagttaaa aagtcattcc ccatttcaga actttatacc tgatgaattc 8100 aaaatcagca aaggtcttcg aatgccattc gatgaaaaga tggacccttg gctgtcagaa 8160 ttagtagaac ctgcttttgt gccacctaaa gaagtggatt ttcattcttc atcacaaatg 8220 ccgtccccag aacccatgaa aaagtttact acctccatca ctttttcatc tcaccgacat 8280 tctaaatgca tttccaattc ctctgttgtt aaggttggtg ttactgaagg tagccagtgt 8340 actggagcat ctgtgggggt atttaattct catttcactg aagaacaaaa tcctcccaga 8400 gatcttaaac agaaaacctc ttccccttca tcatttaaaa tgcatagtaa ttcacaagat 8460 aaagaagtga ctattttagc agaaggtaga aggcaaagcc aaaaattacc tgttgatttt 8520 gagcgttctt ttcaagaaga aaaaccctta gaaagatcag attttacagg cagtcattct 8580 gagcccagta ccagggcaaa ttgtagcaat ttcaaggaaa ttcagatttc tgataaccat 8640 acccttatta gcatgggcag accaagttcc accctaggag taaacagatc gagttccaga 8700 ctaggagtaa aagagaagaa tgtaactata actccagatc ttccttcttg catttttctt 8760 gaacaacgag agctctttga acaaagcaaa gccccacgtg cagatgacca tgtgaggaaa 8820 caccattctc cctctcctca acatcaggat tatgtagctc cagaccttcc ttcttgcatt 8880 tttcttgaac aacgagaact ctttgaacag tgcaaagccc catatgtaga tcatcaaatg 8940 agagaaaacc attctcccct tcctcaaggt caggattcta tagcttcaga ccttccgtct 9000 cccatttctc ttgaacaatg ccaaagcaaa gcgccaggtg tagatgacca aatgaataaa 9060 caccattttc cccttcctca aggtcaggat tgtgtagtgg aaaagaataa tcaacataag 9120 cctaaatcac acatttctaa tataaatgtt gaagccaagt tcaatactgt ggtctcccag 9180 tcagccccaa atcactgtac attagcagca tctgcatcta ctcctccttc aaatagaaaa 9240 gcactttctt gtgttcatat aactctttgt cccaagactt cttccaagtt ggatagtgga 9300 actttagatg aaagattcca ttcattggat gctgcttcta aagcgaggat gaatagtgag 9360 tttaactttg acttacatac tgtatcttcg agatcactgg aaccaacctc caaattattg 9420 accagtaaac ctgtagcaca ggatcaagaa tctttaggtt ttctaggacc taaatcttca 9480 ctggatttcc aagtcgtaca gccttctctt ccagacagta acactattac tcaggacttg 9540 aaaaccatac cttctcagaa tagccagata gtaacctcca ggcaaataca agtgaacatt 9600 tcagatttcg aaggacattc caatccagag gggaccccag tatttgcaga tcgattacca 9660 gagaagatga agaccccact ttctgctttc tctgaaaaat tgtcatctga tgcagtcact 9720 cagataacaa cagaaagtcc agaaaagacc ctattttcat ctgagatttt tattaatgct 9780 gaagatcgtg gacatgaaat tatagagcct ggtaaccaga agctacgcaa agctcctgtc 9840 aagtttgcct catcatcttc agtccaacag gttacttttt ctcgcggcac agatggccag 9900 cctttattat tgccatataa gccttctggt agtaccaaga tgtattatgt tccacaatta 9960 agacaaattc ctccatctcc ggattccaaa tcagatacca ccgttgaaag ctcccattca 10020 ggatccaatg atgccattgc tccagacttc ccagctcagg tgctaggcac aagagatgat 10080 gacctctcag ccactgttaa cattaaacat aaagaaggaa tctacagtaa gagggtagtg 10140 actaaggcat ccttgccagt gggagaaaaa cccttgcaga atgaaaatgc agatgcctca 10200 gttcaagtgc taatcactgg ggatgagaac ctctcagaca aaaaacagca agagattcac 10260 agtacaaggg cagtgactga ggctgcccag gctaaagaaa aagaatcttt gcagaaagat 10320 actgcagatt ccagtgctgc tgctgctgca gagcactcag ctcaagtagg agacccagaa 10380 atgaagaact tgccagacac taaagccatt acacagaaag aggagatcca taggaagaag 10440 acagttcccg aggaagcctg gccaaacaat aaagaatccc tacagatcaa tattgaagag 10500 tccgaatgtc attcagaatt tgaaaatact acccgttctg tcttcaggtc agcaaagttt 10560 tacattcatc atcccgtaca cctaccaagt gatcaagata tttgccatga atctttggga 10620 aagagtgttt tcatgagaca ttcttggaaa gatttctttc agcatcatcc agacaaacat 10680 agagaacaca tgtgtcttcc tcttccttat caaaacatgg acaagactaa gacagattat 10740 accagaataa agagcctcag catcaatgtg aatttgggaa acaaagaagt gatggatact 10800 actaaaagtc aagttagaga ttatccaaaa cataatggac aaattagtga tccacaaagg 10860 gatcagaagg tcaccccaga gcaaacaact cagcacactg tgagtttgaa tgaactgtgg 10920 aacaagtatc gggagcgaca gaggcaacag agacagcctg agttgggtga caggaaagaa 10980 ctgtccttgg tggaccgact tgatcgtttg gctaaaattc ttcagaatcc aatcacacat 11040 tctctccagg tctcagaaag tacacatgat gatagcagag gggaacgaag tgtgaaggaa 11100 tggagtggta gacaacagca gagaaataag cttcagaaaa agaagcggtt taaaagccta 11160 gagaaaagcc ataaaaatac aggcgagctt aaaaaaagca aggtgctttc tcatcatcga 11220 gctgggaggt ctaatcaaat taaaattgaa cagattaaat ttgataaata tattctgagt 11280 aaacagccag gttttaatta tataagcaac acttcttcgg attgtcggcc ctcagaggag 11340 agtgagctgc tcacagatac taccaccaac atcctttccg gcaccacttc tactgtcgaa 11400 tcagatatat tgacccaaac agatagagag gtggctctgc acgaaaggag tagctctgtt 11460 tccactattg acactgcccg gctgattcaa gcttttggcc atgaaagagt atgcttgtca 11520 cccagacgaa ttaaattata tagcagcatc accaaccaac agaggagata ccttgagaag 11580 cggagcaaac acagcaagaa agtgctgaat acaggtcatc ccctagtgac ttctgagcac 11640 accagaagga gacacatcca ggtagcaaac catgtgattt cttctgactc tatttcctct 11700 tctgccagta gtttcctgag ctcaaactct actttttgca acaagcagaa tgtacacatg 11760 ttaaacaagg gcatacaagc aggtaacttg gagattgtga acggtgccaa aaaacacact 11820 cgagatgttg ggataacttt cccaactcca agttccagcg aggctaaatt ggaagagaac 11880 agtgatgtga cttcttggtc agaagaaaaa cgtgaagaga aaatgctctt taccggttat 11940 cctgaggaca gaaagttaaa aaagaacaag aagaattccc atgaaggagt ttcctggttt 12000 gttcctgtgg aaaatgtgga gtctagatca aagaaggaaa acgtgcctaa cacttgtggc 12060 cctggcatct cctggtttga accaataacc aagaccagac cctggaggga gccactgcgg 12120 gagcagaact gtcaggggca gcacctggac ggtcggggct acctggcagg cccaggcaga 12180 gaggctggca gagacctact gaggccattt gtgagagcaa cccttcagga atcgcttcag 12240 tttcacagac ctgacttcat ctcccgctct ggggagcgga taaagcgcct gaagttaata 12300 gtccaggaga ggaagctgca gagcatgtta cagaccgagc gggatgcact attcaacatt 12360 gacagggaac ggcagggcca ccagaatcgc atgtgcccgc tgcccaagag agtcttcctg 12420 gctatccaga agaacaagcc tatcagcaag aaggaaatga ttcagaggtc caaacggatt 12480 tatgagcagc ttccagaagt acagaaaaag agagaagaag agaagagaaa atcagaatat 12540 aagtcatacc ggctgcgagc ccagctatat aaaaagagag tgaccaatca acttctgggg 12600 agaaaagttc cctgggactg acacaagttt attttcctca gagccttgga attctatttt 12660 atgaacctag agaagcagaa tccttacttt tgtgagtctg gttgaataaa gcttattctt 12720 tgtccatgtg tattttagaa atagtaactt ctaaagagtc tggaacaaag tggtgattaa 12780 aattcctaat ggtttgggag caatactttc tgcatagtgg ccttgtccaa tggcctgtgt 12840 gttacaatga tatgatcatt tctcaagaat aagtcccttt ttgtatgtgt ttttatactt 12900 ttagaaaata aaaactttag attaactc 12928 <210> 2 <211> 9153 <212> DNA <213> NRXN3 <400> 2 gcttcacttc acctgtgcct ccctggtccg cgcacttcgc aggcgcccgc ccgcctctcg 60 gccacctctg cagcctgcca ggcacctcct cttgcgctct cgctgatttc gcccacccac 120 ctccctccac cccgtgccac gttggtttgg gtggctgctc cgcaccgggt tcctcctcct 180 ctcctctttc cctccagtcc ttcttattct cttcctctgg ctgcggtggc tgctgctgct 240 gctggttttc atccagttgg gaaacccagg aagccggcgg ctgctccgtg gcgctagtcc 300 agcacgccca gggttaaaag cctcgcgccc ttccgcggag actcccagga acacccgaag 360 aactcttcca cctgcagccc ccttttgcct ggcagttctg cattgcatct catggaagtg 420 gaaacaggaa aataaaaatg ttcaaactcc ttggatgttg ggataaactc acctgaaccc 480 acttgggttc gggctgcctc cttctcttcc ttcattgcca cctttcctct gtgtggctcc 540 cgggagtgtg cggttaagtc atcagactcg aagtgcctag agatccggag gaagccgcgc 600 cggtcttccc ctgacatgcg tggcatgccg gggctccgta ggaggtttgc tatacctggg 660 aggaccctgg cattctaaat ttcagctccg ggaaagagaa ggggcttttt gccttttatc 720 tttttttttt ctttctttaa gtagtaattt tttaactgat tcattgtttg gaaagcgcat 780 attgcttccc tcttccccga attctggcaa ctcttcctcc tgctatgatg ggcccttggg 840 catcatgaac ttcattactc ctcactggct ggaattcaaa ctgcccatct gtagtggtcc 900 cgtgcgttga ccatgcacct gagaatccac gcgagacgga gccctcctcg ccggccggcc 960 tggacgcttg ggatctggtt cctgttctgg ggatgtatcg tcagctctgt atggagttct 1020 tctaatgtag cttcctcctc ctccacctct tcctcgccgg ggtctcactc tcagcacgag 1080 caccatttcc atggcagcaa gcatcactca gtgcctattt ctatctatcg ttcccctgtt 1140 tcccttcgag gaggacacgc tggcgctacg tacatctttg ggaaaagtgg tgggcttatc 1200 ctctacacct ggccagccaa tgacaggccc agcacgcggt ctgaccgcct tgccgtgggc 1260 ttcagcacca ctgtgaagga tggcatcttg gtccgcatcg acagtgctcc aggacttggt 1320 gacttcctcc agcttcacat agaacagggg aaaattggag ttgtcttcaa cattggcaca 1380 gttgacatct ccatcaaaga ggagagaacc cctgtaaatg acggcaaata ccatgtggta 1440 cgcttcacca ggaacggcgg caacgccacc ctgcaggtgg acaactggcc agtgaatgaa 1500 cattatccta caggccggca gttaaccatc ttcaacactc aggcgcaaat agccattggt 1560 ggaaaggaca aaggacgcct cttccaaggc caactctctg ggctctatta tgatggtttg 1620 aaagtactga acatggcggc tgagaacaac cccaatatta aaatcaatgg aagtgttcgg 1680 ctggttggag aagtcccatc aattttggga acaacacaga cgacctccat gccaccagaa 1740 atgtctacta ctgtcatgga aaccactact acaatggcga ctaccacaac ccgtaagaat 1800 cgctctacag ccagcattca gccaacatca gatgatcttg tttcatctgc tgaatgttca 1860 agtgatgatg aagactttgt tgaatgtgag ccgagtacag gaggtgaatt agttatccct 1920 cttcttgtag aagacccttt agctacccct cctattgcta ctcgtgcacc ttccattaca 1980 ctccccccta cctttcgccc cctcctcacc attattgaga ccaccaaaga ttccctgtcc 2040 atgacctctg aggcggggtt accttgcttg tcggaccaag gcagcgatgg ttgtgatgat 2100 gatggcttgg tgatatctgg gtatggctca ggggaaacct ttgactctaa cctgccccct 2160 actgatgatg aagattttta caccaccttc tccttggtaa cagataagag tctttccact 2220 tcaatcttcg aaggtggcta caaagcacat gcgcccaagt gggaatccaa ggactttaga 2280 cctaacaaag tctccgaaac tagtaggact actaccacat ctttatcccc tgagctgatc 2340 cgcttcacag cttcctcctc gtctgggatg gtgcccaaat tgccagctgg caaaatgaat 2400 aaccgtgatc tcaaacccca gcctgatata gtcttgcttc cgttgcccac tgcctatgag 2460 ctagacagca ccaaactgaa gagcccacta attacttccc ccatgttccg taatgtgccc 2520 acagcaaacc ccacggagcc gggaatcaga cgggttccgg gggcctcaga ggtgatccgg 2580 gagtcgagca gcacaacagg gatggtcgtc ggcattgtgg ctgctgccgc cctctgcatc 2640 ttgatcctcc tgtacgccat gtacaagtac aggaacaggg acgaggggtc ctatcaagtg 2700 gacgagacgc ggaactacat cagcaactcc gcccagagca acggcacgct catgaaggag 2760 aagcagcaga gctcgaagag cggccacaag aaacagaaaa acaaggacag ggagtattac 2820 gtgtaaacat gcgaacactg ctcacacgcg agttttcaca gttatttcta tccacgccta 2880 tgaatctttg gacggtgaga tctcacagat gtcagaactg ctggaactat gaaatggggt 2940 atataaccac gactctggtg gggaaaaccg ttttttaaag gacacacaca cacacagcga 3000 tgcatctctc tctaaagctc agccacggct gcggcaaggt cccagcggtc gctgggagac 3060 agaaggtttt gtgccctgct gtatcataaa gcacacactt agcgctctgg agccggacgg 3120 tggctccacc acttccgcag gcctggaaac ttccttctcc ggaggacctt ttactaaaag 3180 gtagaagact tcatggctta cttgttccat aactccaagt gagtctgtaa tgtttgtgaa 3240 gcttgactgt aaccatgttt tttctgttta attatgtaaa aaacaaaact acaacaacaa 3300 aaaaagaaaa aagttaaaaa agaaaaaaac accaaaaaac aaaaacaaac aaaaaaaaaa 3360 acccacaacc cttatctggt tctgaccagt gtgcgtgtaa ctttatgatc tgaggggaaa 3420 aatggctttt gggtttttgt ttattttttt gataatgact ggacatcaga agaggaaaaa 3480 aactcaaaac aaaagcgaga gagactattg ccatatgaac tcaaaagcta tcatggtgtt 3540 cactctacat atcaggttat ggtgtctcta gaatctgttg tttgtttcct ataagatgct 3600 ttgctgaaca catagcaaaa ttcatgtgac ggatgataaa ttgattcgaa aagctggtcc 3660 cccaggatct aatttcagaa tttaccaccc aaacccggaa cagatgggtt tagggctggt 3720 gttatcagag ctattggctt tacgtaacaa tattgttcct gtccattcac ccagccaaat 3780 tgtgttaaag aggaaagccc cacaaactaa aacagccttt cctagggaag aggaagggga 3840 ggtgggctgg atctgtgact gattgaaatg catgcaaata aaaaagacaa tattaaagtc 3900 tgttatcaaa ccagacagta ggggagttca actcgtgatg gaaccacaaa aggtcacaca 3960 agccaaccat gtcatgccag agtacaaaac acatagttct ttccccgccc cgaatgtgac 4020 aatggttttc atagtggttt aattttgtag cctgacattt atggataact ctgtccttcc 4080 atttgctcac ttctctcttc acccatcttt tttaaaaaca aataaatgaa taaagctgct 4140 gtgacacaca cacaaaagga atttaatagt ataatatata tataaataaa tatatataca 4200 gatatattta tcatggtatg tttgatggga tgactgacac aggaaatctg ttaaagtctt 4260 aaaatggaat gagaatgttg ttttaaaaga aaatagcaaa acaacaaaaa agcaaacctt 4320 aaaatgtgaa gaaagtgtga attttagttt tgtcacagtt aactgtgtca aagagaatta 4380 aaaaaaaaaa cttcagattt tgtttacata ttttactaca tttttgctgg tataattcct 4440 tagccaccta tgtacatact gctttaagaa atgttttttt cctgtttatt tctgtttggt 4500 ttatattctg gttgtctttt tctttttgta aagaggaaac aatgtacaga aaaacaataa 4560 actggttgta tggccatagc tatccgaaaa gcaagagaca aagcaagaca aatattcaca 4620 caaaaatgaa gtgtgtcctc tggagggtca gatatacaat ttcttttgta cagatgaaaa 4680 tcaatcagct gcttagattt agaaatctac tcttgctggt ctttgtaagt tgcatgaata 4740 tttgactttg aaaaaatatc ttaacgacat ggggcaaaaa gtgcaatcta aatggtagcc 4800 tttactaatg tgtgtggaaa gaggtgttcc tcattatcta atatttcaat gtgttaagag 4860 tttaattttt ttgttatcat taaaaaagac aggattataa agagatatca aagcacgatt 4920 ttagataacc taaacggccc agcctatacg aagttgatta tatctcgatg tctgtaaaag 4980 attgctgttc ttggagtctt gaggtcttgt gaattgattt cctgctttct ttcatttttt 5040 tcaatttaag taataataca tttgttatat tcctttcagt gtaagtttct atttggacaa 5100 ttttatggga acatgtgcat tctctatgtg agcttctatc atattcctgt tttattagca 5160 gaacctaaag gaatttattt aatgatgttg tgacattact gctttttctt ttttcttttc 5220 ttagttcata tttgcatttt cgttcaagga tatgcttagc aataaaatgt tcttcccaaa 5280 accttgtatg ctgatgcact tttattttct taacatttga gaaaatctcg cactgaagct 5340 aattatgtca tatcttatta aaagccgagt aagagctaga ccactttcat gtgatagaag 5400 atattctaag cagttactaa ttattacatt atcaaaatgc catatttatg agataattat 5460 ctgttacttg aggcattatt ttttagattg ctatgataga ataaccagga gggagtgcat 5520 ttttctggaa agatgataga aacattgtat tctagaaaag attattggat actatggttt 5580 tgtttgtttg tttttgtttt ttgtttttcg ttttttgttt gttttttttt tgagacagag 5640 tctcgctctg tcgcccgggc tggagtgcag tggcacgatc tcggctcact gcaagctccg 5700 cctcccgggt tcacaccatt ctcctgcctc agccccccga gtaggtggga ctacaggtgc 5760 ccgccaccac gcccggctaa ttttttgtat ttttcgtaga gacggggttt caccgtgtta 5820 gccgggatgg tctcgatctc ctgacctcgt aatccacccg cctcggcctc ccaaagtgct 5880 gggattacag gcgtgagcca ccgcgcccgg cttggatact atgtttttta aaggcatttc 5940 gtacctttta cgtattttct ataagtcaac aagctttaaa cagtatttaa aactatgttc 6000 acatagtgcc ataagcacta gaaagtctta gatgtcttct ttccaagcct cccaccatat 6060 taaaatttaa aattaaaaaa cagaatccaa aaccaaaatt taaatgagtt cttcaatttt 6120 aacagcttct tacaagaatt tctgattaca acttgtttca tacacccatt gtagcagtaa 6180 tgtctcatat ttctcgttct ctcagcacac acttacttgg ccaattggat aatccatcta 6240 ccctttgttc ttcactgtaa tctagaaata tagatttaac tgaacagctg tcctttatcc 6300 atatgttggt taccagtttt caaagagtta gaattttaaa aatatatatt tagttaagcc 6360 tgtgccttca agataacatt agtggagtgg ttatactatc gactatgtta ggaatggggg 6420 ggagaaagtc aggttcagtg atgtcaaatt atgtaaagtt ttttttttgt tcctgtcttc 6480 aaagttctgt attagatgtt ctcccatcat tttttgagat ggagtcttgc agcctacagt 6540 gcagtggcat gatattggct cactgcaacc tctgcctctc aacctcaaac gattctcctg 6600 cctcagcctc ctgagtagct gcgactacag gcatgggcca ccacacccag ctcatttttt 6660 aatttatttt ttattttttt agtaaggaag ggtttcacca tgttggcaag gctggtctcg 6720 aactccttac ttcaagtgat ccacccacct tggccttgca aaatgctggg attataggtg 6780 tgagccactc ctcctgaaat ctttctaaat ctcactaata tataattcta ggactacttt 6840 aagcattcac tttttcttta attcaagaaa catttattga acacttatgt acaagctagt 6900 ctactattgg ctattgttac tttgtttcaa tgaaggcaga aaatggctag aaggatttta 6960 agcctttttg tctcttgtat aaatctatac aggtccagtc tctctttgct catattcaaa 7020 ttgaagtttg atctttctcc aaaaaatatc caagccctgt gtttgtccca gttgaactaa 7080 tatcttgatt atatagttta agatcagttt gataatgtct attgaatatt tactaaatga 7140 ttatgggata ttaaattgag agccttggga gcttatcatc tagtaaagat gaacaaaaaa 7200 tggtactata gtgaatgcaa ataagctatc aaaaagtaca aactaagttg ggagcttaga 7260 agaaattatg taagggaagg cttcatagaa ggggtgacat tttggtaaac cttggaaaac 7320 tgataggcag aaataagggc tgtatatcat tctaagcaaa cccttaaagt gggagcaagc 7380 aggatcaaaa ccataatttg gattgatgac agactgcaaa aagtacattg gaggaagata 7440 tgagtaggaa ggtttttgaa atcatgtcaa tgaatgggaa gagagaaatg ggagaatagc 7500 ttgagaagtt caaggtcaag ggctgctttg tcgagtacaa aggactcgag catatttgaa 7560 atgaaaggta ataactgatc tactcttatg gagcaaccga gtttcctgat agagatgttt 7620 atctggggga aaaaggcata agtcaatctt cttggagaga atgggatcag aaactgacat 7680 attgctacag aggttacaaa agctgtagtc agagggcttc agtgttctgg atatattaaa 7740 ggacaaggtc agatacccaa gtgggaccgt gagtgattaa tggcagcagt ccactgacag 7800 caccagtagg aaggcgctaa tgaaaagatc tctaaatatc agtaaggggt tagctgccat 7860 taataataca actttatagc tttactattt tttcttttat tgttgaaata gtgagggcac 7920 gtatttttct aattgtgttt attacaaaga aaacagaccc gaagaactta aatgacttct 7980 ccaaggtcac acagctaata catgacaatg tcatgactta aaatccagtc ttgtggttcc 8040 aaatttagag ctctttcata aacctgtctc tagagaagca agtcattttc tactttttcc 8100 agaagcattt gaagtggaag ctaaggcagg aaatgagagg atattgtgtt agtctactgg 8160 gattaccctg gcaaaatacc acaggctggg tagacaactg aaatgtattt ctcagttcca 8220 gaaacaaagt tgcagatcaa agtttgttag ggctcagttt ctgggaaggg ctctcttcct 8280 ggcttgtaga taataagcta ccttctcact atgtactcac agggcctttc ttctgttcat 8340 gcactgagag atttcttttt cttgctcttc ttataagacc accagtgcta ttggttaaag 8400 ccctgccatt atgactttgt ttgaccttaa ttacttccta aagacactac ctcccaatac 8460 agtcatgttt ggggttggga cttcaacata tgaatgttgg aggggatatg gttctgtttc 8520 tagcaaatgt atagtagtgg gaattgcaaa ggttgaagtt ccaaagtatc aagggaatca 8580 gaattgggaa gcaattctaa cctttttgaa gtggttacat ggcccaagta gaagagcaaa 8640 taattccaag agacaccaag ccacagagca ggtaggatca cgtgagtagg gcccaggata 8700 gaagagcagt gttagggttg catgagagtg agggcatata agacaacaac agctaaaagc 8760 aatgcatgct cagatcttgg gagatgtatt aaatgagtag agtgaatttc aagatatctg 8820 agtttttttt ttttaatgat tacatgggtt ctagagtcaa aatgccatgg ctcatctggt 8880 actgtaactt aagataaact gcttagctaa ggctcagctt tcatacctat aattttgtta 8940 tacttatctt gcaggtttct tgagaaatat tggatgaaat aattcatgtg aaatgcttaa 9000 catatgtgtg acaaataatt atccttaaat aaatgttggt cgttattaca attggctttg 9060 ttacttgatt caggcaggat caaaattagc tgctatatgc atgactaacc aggaccaaaa 9120 agttaataaa aatacgaaag tttggcactc tta 9153 <210> 3 <211> 2663 <212> DNA <213> NTRK1 <400> 3 tgcagctggg agcgcacaga cggctgcccc gcctgagcga ggcgggcgcc gccgcgatgc 60 tgcgaggcgg acggcgcggg cagcttggct ggcacagctg ggctgcgggg ccgggcagcc 120 tgctggcttg gctgatactg gcatctgcgg gcgccgcacc ctgccccgat gcctgctgcc 180 cccacggctc ctcgggactg cgatgcaccc gggatggggc cctggatagc ctccaccacc 240 tgcccggcgc agagaacctg actgagctct acatcgagaa ccagcagcat ctgcagcatc 300 tggagctccg tgatctgagg ggcctggggg agctgagaaa cctcaccatc gtgaagagtg 360 gtctccgttt cgtggcgcca gatgccttcc atttcactcc tcggctcagt cgcctgaatc 420 tctccttcaa cgctctggag tctctctcct ggaaaactgt gcagggcctc tccttacagg 480 aactggtcct gtcggggaac cctctgcact gttcttgtgc cctgcgctgg ctacagcgct 540 gggaggagga gggactgggc ggagtgcctg aacagaagct gcagtgtcat gggcaagggc 600 ccctggccca catgcccaat gccagctgtg gtgtgcccac gctgaaggtc caggtgccca 660 atgcctcggt ggatgtgggg gacgacgtgc tgctgcggtg ccaggtggag gggcggggcc 720 tggagcaggc cggctggatc ctcacagagc tggagcagtc agccacggtg atgaaatctg 780 ggggtctgcc atccctgggg ctgaccctgg ccaatgtcac cagtgacctc aacaggaaga 840 acgtgacgtg ctgggcagag aacgatgtgg gccgggcaga ggtctctgtt caggtcaacg 900 tctccttccc ggccagtgtg cagctgcaca cggcggtgga gatgcaccac tggtgcatcc 960 ccttctctgt ggatgggcag ccggcaccgt ctctgcgctg gctcttcaat ggctccgtgc 1020 tcaatgagac cagcttcatc ttcactgagt tcctggagcc ggcagccaat gagaccgtgc 1080 ggcacgggtg tctgcgcctc aaccagccca cccacgtcaa caacggcaac tacacgctgc 1140 tggctgccaa ccccttcggc caggcctccg cctccatcat ggctgccttc atggacaacc 1200 ctttcgagtt caaccccgag gaccccatcc ctgtctcctt ctcgccggtg gacactaaca 1260 gcacatctgg agacccggtg gagaagaagg acgaaacacc ttttggggtc tcggtggctg 1320 tgggcctggc cgtctttgcc tgcctcttcc tttctacgct gctccttgtg ctcaacaaat 1380 gtggacggag aaacaagttt gggatcaacc gcccggctgt gctggctcca gaggatgggc 1440 tggccatgtc cctgcatttc atgacattgg gtggcagctc cctgtccccc accgagggca 1500 aaggctctgg gctccaaggc cacatcatcg agaacccaca atacttcagt gatgcctgtg 1560 ttcaccacat caagcgccgg gacatcgtgc tcaagtggga gctgggggag ggcgcctttg 1620 ggaaggtctt ccttgctgag tgccacaacc tcctgcctga gcaggacaag atgctggtgg 1680 ctgtcaaggc actgaaggag gcgtccgaga gtgctcggca ggacttccag cgtgaggctg 1740 agctgctcac catgctgcag caccagcaca tcgtgcgctt cttcggcgtc tgcaccgagg 1800 gccgccccct gctcatggtc tttgagtata tgcggcacgg ggacctcaac cgcttcctcc 1860 gatcccatgg acctgatgcc aagctgctgg ctggtgggga ggatgtggct ccaggccccc 1920 tgggtctggg gcagctgctg gccgtggcta gccaggtcgc tgcggggatg gtgtacctgg 1980 cgggtctgca ttttgtgcac cgggacctgg ccacacgcaa ctgtctagtg ggccagggac 2040 tggtggtcaa gattggtgat tttggcatga gcagggatat ctacagcacc gactattacc 2100 gtgtgggagg ccgcaccatg ctgcccattc gctggatgcc gcccgagagc atcctgtacc 2160 gtaagttcac caccgagagc gacgtgtgga gcttcggcgt ggtgctctgg gagatcttca 2220 cctacggcaa gcagccctgg taccagctct ccaacacgga ggcaatcgac tgcatcacgc 2280 agggacgtga gttggagcgg ccacgtgcct gcccaccaga ggtctacgcc atcatgcggg 2340 gctgctggca gcgggagccc cagcaacgcc acagcatcaa ggatgtgcac gcccggctgc 2400 aagccctggc ccaggcacct cctgtctacc tggatgtcct gggctagggg gccggcccag 2460 gggctgggag tggttagccg gaatactggg gcctgccctc agcatccccc atagctccca 2520 gcagccccag ggtgatctca aagtatctaa ttcaccctca gcatgtggga agggacaggt 2580 gggggctggg agtagaggat gttcctgctt ctctaggcaa ggtcccgtca tagcaattat 2640 atttattatc ccttgaaaaa aaa 2663 <210> 4 <211> 10085 <212> DNA <213> TRIOBP <400> 4 actcccaccc cggcagcccc tgtgcgtgga aacccagcca aggtctgatg atggaggagc 60 cttggccctg gctgtcccag gggaggaggt gaaattcctc agctctccac caagattggc 120 cacaaaagcc tgatcccctg gaacacagca ggcctcacat agacggtcag ccattggatc 180 ataggaactg ccctggcctg actcacccaa tatggaggag gtgcctgggg atgccctgtg 240 tgaacacttt gaggccaaca tacttaccca gaaccgctgt caaaactgct tccaccctga 300 ggaggcccat ggagcaagat accaggagct caggagccct tcaggtgctg aggtgcccta 360 ctgcgacctg cctcgatgtc cacctgcccc tgaggaccca ctcagcgcct caacctccgg 420 ctgccagtct gtggtggacc caggcctcag gccagggccc aagaggggcc catccccctc 480 agcagggctc ccagaagagg gtcccacagc tgcccccagg agcaggagcc gggagcttga 540 ggcagtaccc tatctggagg gcctgaccac ttccttgtgt ggcagctgca acgaggaccc 600 cggctctgac cccacctcca gccctgactc cgccacccct gatgatacca gcaactcgtc 660 ctctgtggac tgggacactg ttgagaggca ggaggaggag gcccccagct gggacgagct 720 cgcagtgatg atcccgagga ggcctcggga ggggccgaga gctgacagct cccaaagggc 780 tccgtctctc ctcaccaggt cccctgtggg aggagatgct gcaggccaga aaaaggagga 840 caccggcggt gggggccgga gcgcaggaca gcactgggca aggctccggg gagaaagcgg 900 gttgtccctg gagcggcacc ggtcaacact gacccaggct tcctccatga caccacacag 960 tggacctcga agcaccacgt ctcaggcttc tcctgcccaa agggacactg ctcaggctgc 1020 ctctacacgt gaaatcccca gagcctcctc tccccatcga atcacccaaa gggacacctc 1080 cagggcctca tccacccaac aggaaatctc cagggcctca tccacccaac aggaaacctc 1140 cagggcctca tccacccaag aggacacccc tagggcctca tccacccaag aggacacccc 1200 cagggcctca tctacacagt ggaacacccc cagagcttcc tctccctcac gaagcaccca 1260 actggataac cccagaacct cttctaccca gcaggacaac ccccaaactt cttttcctac 1320 ttgtactccc cagcgggaaa accccaggac accctgtgtc cagcaggacg atcccagagc 1380 ctcctctccc aacagaacca ctcaacgaga gaattccaga acatcctgtg cccagcggga 1440 caatcccaaa gcctccagaa cctcctctcc caatagagcc acacgagaca accccagaac 1500 atcctgcgcc cagcgggaca atcccagagc ctcctctccc agtagagcta cacgagacaa 1560 ccccacaaca tcctgtgccc agcgggacaa tcccagagcc tccagaacct cctctcccaa 1620 tagagccaca cgagacaacc ccagaacatc ctgtgcccag cgggacaatc ccagagcctc 1680 ctctcccagt agagctacac gagacaaccc cacaacatcc tgtgcccagc gggacaatcc 1740 cagagcctcc agaacctcct ctcccaatag agccacacga gacaacccca gaacatcctg 1800 cgcccagcgg gacaatccca gagcctcctc tcccaataga gctgcacgag acaaccccac 1860 aacatcctgt gcccagcggg acaatcccag agcctccaga acctcctctc ccaatagagc 1920 cacacgagac aaccccagaa catcctgtgc ccagcgggac aatcccagag cctcctctcc 1980 caatagagct acacgagaca accccacaac atcctgtgcc cagcgggaca atcccagagc 2040 ctccagaacc tcctctccca atagagccac acgagataac cccagaacat cctgtgccca 2100 gcgggacaat cccagagcct cctctcccaa cagaaccacc caacaagaca gccccagaac 2160 atcctgtgcc cgacgggacg atcccagagc ctcctctcct aacagaacca tccaacaaga 2220 gaaccccaga acatcctgtg ccctacggga caatcccaga gcctcctctc ccagcagaac 2280 catccaacaa gagaacccca gaacatcctg tgcccaacgg gacgatccca gagcctcctc 2340 tcctaacaga accacccaac aagagaaccc cagaacatcc tgtgcccgac gggacaatcc 2400 cagagcctcc tctcgcaaca gaaccatcca gcgagacaac cccagaacat cctgtgccca 2460 gcgggacaat cccagagcct cctctcctaa cagaaccatc caacaagaga acctcagaac 2520 atcctgtacc cgacaggaca atcccaggac ctcctctccc aatagagcca cacgagacaa 2580 ccccagaaca tcctgtgccc agcgggacaa tctcagagcc tcctctccca tcagagccac 2640 ccaacaggac aaccccagaa cttgtattca acagaacatc cccagatcat cttctaccca 2700 acaagacaac cctaaaacct cttgtaccaa acgagataac ctcagaccca cttgtacaca 2760 gcgggaccgc acacagtcct tttcctttca acgagacaac cctggaacct cctcatctca 2820 atgctgcacc caaaaggaga atctgagacc atcatctccc caccgctcca ctcaatggaa 2880 caatcccagg aattcatctc cccatcgtac taacaaagac atcccctggg cctcgtttcc 2940 cctccggcca actcagagtg atggtccccg aacctcttcc ccatctcgct ccaagcaaag 3000 cgaggttccc tgggcatcca tcgccctccg gccaacccaa ggtgacaggc ctcagacatc 3060 ctctcccagc aggccagccc agcatgaccc accccagtcc tcctttggcc ccacccagta 3120 caacttgcca tcccgggcca cctcttcctc ccataaccca ggccaccaga gcacctcccg 3180 aacttcctca cctgtgtacc ccgctgccta tggggctccc ctgacctctc ctgagccctc 3240 ccagcctcca tgtgctgtgt gcattgggca ccgggatgcc cctcgagcct cttcgccccc 3300 tcgctatttg cagcacgacc ccttcccctt cttcccagag ccccgcgccc ctgagagtga 3360 accgccccac cacgagcctc cctatatacc acctgctgtg tgcattggac accgagatgc 3420 cccccgggcg tcctcgcccc cccgccacac ccaatttgac cccttcccct tcctcccaga 3480 cacatcagat gccgagcatc agtgtcagtc cccccaacac gagccccttc agctccctgc 3540 acctgtgtgt attgggtacc gagatgcacc ccgggcctcc tccccaccac gccaggcccc 3600 agagccttcc ctcttattcc aggacctccc cagggccagc acagagagcc ttgtcccttc 3660 catggactct ctgcacgagt gcccccacat ccccacccct gtgtgcattg ggcaccggga 3720 tgcaccctcc ttctcatccc caccacgcca ggctcctgag ccatccctct tcttccagga 3780 tccccctgga actagtatgg agagcctggc cccctccact gactctctgc atggctcccc 3840 agtgctgatc ccccaagtgt gcatcgggca ccgggatgca ccccgagcct cctccccacc 3900 ccgccaccca cccagtgacc tagcgttcct ggcaccctca ccttcaccgg gcagctctgg 3960 gggctcccgg ggctcagcgc ctcccgggga gaccaggcac aacttggagc gggaggagta 4020 cactgtgctg gccgacctgc ccccacccag gaggctggcc cagagacagc cagggcccca 4080 ggcgcagtgc agcagcgggg gccgcaccca cagccctggc cgtgcagagg tggagcgcct 4140 cttcgggcaa gagcgcagga agtccgaggc agcgggggcc ttccaggccc aggacgaggg 4200 acggtcacag cagcccagcc aaggccagag ccaacttctc cgaagacagt ccagccctgc 4260 ccccagcagg caggtgacca tgctccctgc caaacaggca gaactgaccc ggcggagcca 4320 agcagagccc cctcatcctt ggagtcctga gaagagacct gagggagatc ggcagctcca 4380 ggggtccccg ctgcccccca ggacatcagc caggacccct gagagggagc tgcggacaca 4440 gagacctctg gagagtggcc aagcaggccc aagacagcct ctgggggtgt ggcagagtca 4500 ggaggaaccg ccagggtccc agggccctca tagacaccta gaaaggagct ggagcagcca 4560 ggagggaggc ctgggccctg ggggctggtg gggatgtgga gagcccagcc tgggggcagc 4620 caaagccccg gagggagcat gggggggcac ttccagggag tacaaggaga gctgggggca 4680 gccagaggcc tgggaggaga agcccactca tgagctcccc agagaactag gaaagagaag 4740 cccactcacg agcccccctg agaactgggg aggccccgca gagtcctcac aatcctggca 4800 ctctgggaca cccactgctg tgggctgggg ggcagaggga gcgtgtccat acccgcgtgg 4860 ctctgagagg cgacccgagc ttgactggag ggatctgctt ggccttctcc gggcaccagg 4920 agagggggtc tgggcccgtg tccccagcct ggactgggag ggcctcttgg agctcctgca 4980 ggccaggctg ccccgcaagg acccagctgg acacagggat gacctggcca gggctttagg 5040 gccagagctg ggtcccccag gcacaaacga tgtccctgag caggagtcac acagccagcc 5100 agaaggctgg gccgaggcca ccccagtcaa tggacacagc cccgcactgc agtcccagag 5160 cccggtccag ctgcccagcc ctgcctgcac ctccacccag tggccaaaga tcaaagtgac 5220 aagaggacca gcgaccgcaa ctctggcagg cctggagcag acgggccccc tggggagcag 5280 gagcactgcg aagggcccca gcttgccaga gctgcagttc caaccagagg agcctgagga 5340 gtcagaacca agcagaggcc aagaccccct gactgaccag aagcaggcag actcggcaga 5400 caagaggcca gcagagggca aggctgggag cccgctcaag ggccgactgg tgacctcatg 5460 gcggatgccc ggggaccggc ccacgctgtt caatccgttc ctgctgtctc tgggggtcct 5520 caggtggcga aggcccgatc tgctcaactt caagaaggga tggatgtcga tcttggacga 5580 gcctggagag cctccctccc cctcgctcac caccacctct acttcgcagt ggaagaaaca 5640 ttggtttgtg ctgacagatt caagtctcaa atattacaga gactccactg ctgaggaggc 5700 agatgagctg gatggtgaga tcgacctgcg ttcctgcacg gatgtcactg agtacgcggt 5760 gcagcgcaac tatggcttcc agatccacac caaggatgct gtctatacct tgtcggccat 5820 gacctcaggc atccggcgga actggatcga ggctctgaga aagaccgtac gtccaacttc 5880 agccccagat gtcaccaagc tctcggactc taacaaggag aacgcgctgc acagctacag 5940 cacccagaag ggccccctga aggcagggga gcagcgggcg ggctctgagg tcatcagccg 6000 gggtggccct cggaaggcgg acgggcagcg tcaggccttg gactacgtgg agctctcgcc 6060 gctgacccag gcttccccgc agcgggcccg caccccagcc cgcactcctg accgcctggc 6120 caagcaggag gagctggagc gggacctggc ccagcgctcc gaggagcggc gcaagtggtt 6180 tgaggccaca gacagcagga ccccagaggt gcctgctggt gaggggccgc gccggggcct 6240 gggtgccccc ctgactgagg accagcaaaa ccggcttagt gaggagatcg agaagaagtg 6300 gcaggagctg gagaagctgc ccctgcggga gaataagcgg gtgcccctca ctgccctgct 6360 caaccaaagc cgcggagagc gccgagggcc cccaagtgac ggccacgagg cactggagaa 6420 ggaggttcag gctcttcggg cccagctgga ggcgtggcgt ctccaagggg aggctcctca 6480 gagtgcactg agatcccagg aggatggcca catccccccg ggctacatct cacaggaggc 6540 atgtgagcgc agcctggcag agatggagtc ctcgcaccag caggtgatgg aggagctgca 6600 gcggcaccac gagcgggagc tgcagcgcct gcagcaggag aaggagtggc tcctggctga 6660 ggagacggca gccacggcct cagccattga agccatgaag aaggcctacc aggaagagct 6720 gagccgagag ctgagcaaaa cacggagtct ccagcagggc ccggatggcc tccggaagca 6780 gcaccagtca gatgtggagg cactgaagcg agagctgcag gtgctatcgg agcagtactc 6840 gcagaagtgc ctggagattg gggcactcat gcggcaggct gaggagcgcg agcacacgct 6900 gcgccgctgc cagcaggagg gccaggagct gctgcgccac aaccaggagc tgcatggccg 6960 cctgtcagag gagatagacc agctgcgcgg cttcattgcc tcgcagggca tgggcaatgg 7020 ctgcgggcgc agcaacgagc ggagttcctg cgagctagag gtgctgcttc gcgtaaaaga 7080 aaacgaactc cagtacctaa agaaggaggt gcagtgcctc cgggacgagc tccagatgat 7140 gcagaaggac aagcgcttca cctcgggaaa gtaccaggac gtctatgtgg agctgagcca 7200 catcaagaca cggtctgagc gggagatcga gcagctgaag gagcacctgc gtcttgccat 7260 ggccgccctc caggagaagg agtcgatgcg caacagcctg gctgagtaga ggtcccgccc 7320 agctgcagac cctccaggct ggaggaccag ccgccctcct tccctcctgg atggaagtaa 7380 aaagccaagc tttctcccca ccctctgtgg gccacacgtg cacttgcacc caccacacac 7440 acacacacac acacacacac acacacagac acacagacac atacgcacac acgtgcacac 7500 atgtacacac ggatacacac acacacacac acactgcata tctgagcgcg cccctcgcac 7560 tgggtctcac cttgcacctt cttcaggatt ttatatgtga agagattttt atatagattt 7620 ttttcctttt tttccaaaac actttatact ttaaaaaaaa aaaaaaaaag caattcctgg 7680 tggctgtgtg cctccaaccc tggtccccct ctgtctccag ccaccctctg cttgggcttc 7740 tgagctggtg gccctggccc agaggtctgg cggaggccca ggcagcagcc atggcggggt 7800 gtctctacag gggagaggcg ggagcctgcc accctcttcc tgccctacct cctactaaca 7860 cttcctgccc catttggacc cgtaccatgg ggctcaggac agagggagct agcagctggc 7920 ctccatggcc ccacagcctc cttcgaggct gtgctgggtg cagaaccgcc agagccaccc 7980 aaaaggtgtt tctcttctgc tccctgaacc tcttaactta ataaaacgtt ccagcagctc 8040 tggtgtccta gatggctggc agaacaggaa tggagattgg ggtttcttga agtggcttcc 8100 ccactcacac cctacccaca ccccaccctt cctaaagcag cggcctctag gcttctgagg 8160 gtggggctga aaatccaagg tctcccttag tacagactgt gacgccccca gtgtggcttg 8220 caggctagtg gcagcggaag catgtgggaa atagcaagtc cagtcccacc ccaacctact 8280 gaaccagcgt ctgcatttta acagggtgcc ccagtgattc acgtgacctt caaagtctga 8340 ggagccctgg agtagggccc agggcccagg cctgagagag aggcctgggg ctaagactag 8400 ccctgaccat gaccttgggc aagtcacacc cctcactgag cctcagtttg cttctccatc 8460 aaatgggtgt ttttctttca gtcccagtcc tctcctgagg cttttcccag aggtcatgcc 8520 cagccctggg caggggtgag ggcagggttg tggctgccag gcacaggtcc agcgggctgg 8580 gagtcctcac catggctggc tgtgctgatt atggttgcat ggggctggga agaggtccca 8640 tttctgagcc acagaaacag gccacatcca gtaggggtcc tggaaggctg tgagaaccca 8700 gaggagaccc tgacccagcc tgcaggtaga agactgcctt tggaggcagc tttgaaagat 8760 gactcttcca gatggaagaa tcaggaaggg ccttcccacg tggaggcacc agcaggagca 8820 aacgtccctg gtgtgttcag gcaaagagcc acaggagagt gacctcgtgg agtgggaaga 8880 gattgtttcc cattcccttg ccagggattg gttgaggaat ggacaaggct tgcagttcac 8940 gcaagccagt gaaatgcgag gggaagtctt gggagtgggg tggaggaggt catctgggaa 9000 gggtgtcctt ggtcttaaaa agaggcacaa gaggccgggc gcggtggctc ttgcctatta 9060 tcctagcact ttgggaggcc aaggcagggg gatcacttga ggtcaggagt tcgagaccag 9120 cctggccaac atggtgaaac cccgtctcta ctaaaaatac aaaaaattag ccagacgtgg 9180 tgccaagcac ctgtaatccc agctactcag gaggctgagg caggagaatc acttgaaccc 9240 aggaggcaga agttgcagtg agccaagatc gcgccactgc actccagcct gtgtgacaag 9300 ggcgaaactc catctcaaaa aaaaaggggg agggtggcgc aaggagagga cacctctctc 9360 ctggccctgt cgccatcttc cctcatcaat agctaaaaat ggcaaagaag aaagagccag 9420 gaccccgtgc catcaaatcc tccggccttg tgctgccctg tctcggcact gcttgcctta 9480 ggagatcagg agtgttccta gccactggga gatgggatgc ctgccactgg cagctctgcc 9540 gtccatcctc accatcccac cgtcccccca agacagctct ccatcccatc ctctgcctcc 9600 cttctagcct caacctaact cagggctccc ccgtctcaca cctgggttgc aggaacatcc 9660 tcttcaccaa cccccctccc atccctcctc agggctgcct agggcagcta caaaaaccag 9720 gccagcctct gaaaggtgct ccacatctca ttaaaaaccg tgaaatcgca ctgccccact 9780 atcagaatag ctcagaggag aaggtctgcc agtaccaagt gctggtgggg atacggagaa 9840 gagcagctcc caggcgctgc tggtgcaaat gtgctttgtt gcacccacgg caggaaactg 9900 accagcttct catcaagtta aatacgcatc taccctatgg cctagcattt ccactcttgc 9960 ttacacatcc aggagaaatg agtccttaca tgcacaaaag gatgagtacc gtaatactca 10020 catcagcaaa taaacaatac agctgtgtgt cagtagtaga atgaataaat tgtggtcgat 10080 tcata 10085 <210> 5 <211> 6394 <212> DNA <213> COL22A1 <400> 5 agcttgcccc tggggaggct ccagacagct ttgttcctgg gcagtggcgg ggctggccga 60 ggctgcggcg tttctcccca aggaagtgtc ttctccgctt tccctgttct tctgtttctc 120 acacactttc tatctcattc tgtaactttc aagcctttcc ttctaactgt atgtatttag 180 ttacttgttt tcaagctggt tccctctctg gccccctggc ctggggaaag cctccacact 240 tactgcgggt cttgtttaga gtctgagttt gtgagattat ttgggggaga gtgggcgagt 300 ggctgacagg tgacccccag gaggaggatt cctggggctg gtgtcttctc ccagctgctg 360 cttccagtgg gcctgggccc aggactggac ctccgctggc acccctgagt gcctccctgc 420 caggccatgc tgctgtagac cctaacagcg tctcttcctg gccaagagaa gcctgtcccc 480 aagaacagga gagccatggc cggcctccga gggaacgctg tggctggcct cctctggatg 540 ctgctgctgt ggagtggggg cggcggctgc caggctcagc gggcaggttg caaaagtgtc 600 cactacgatc tggtcttcct cctggacacc tcctccagcg tgggcaagga ggactttgag 660 aaggtccggc agtgggtggc caacctggtg gacaccttcg aggtgggccc cgaccgcacc 720 cgtgtggggg tcgtgcgcta cagcgaccgg cccaccacgg ccttcgagtt gggactcttt 780 ggctcgcagg aggaggtcaa ggcggctgcc cggcgtctcg cctaccacgg gggcaacacc 840 aacacgggag acgcgctccg ctacatcacg gcccgcagct tctccccaca cgccggcggc 900 cgccccaggg accgcgccta caagcaggtg gccatcctgc tcaccgacgg ccgcagccag 960 gacctggtgc tggacgccgc ggcggcagcc caccgcgctg gcatccgcat ctttgccgtg 1020 ggcgtgggcg aggcactcaa ggaggagctg gaggagatcg cctcagagcc caagtccgcc 1080 cacgtcttcc acgtgtccga cttcaatgcc atcgacaaga tccggggcaa gctgcggcgc 1140 cgtctttgtg aaaatgtgct ctgtcctagc gttcgtgtag aaggagatcg ctttaagcac 1200 accaatggag gaaccaagga aatcacaggt tttgacctga tggatttgtt cagtgtgaag 1260 gaaatcttgg ggaagagaga gaatggagct cagagttcct atgtacggat gggatccttc 1320 cctgtggtgc aaagtactga ggatgtgttc ccccaaggtt tacctgatga gtacgccttt 1380 gtcacaacct tccggttcag gaaaacctct cggaaggaag actggtatat ctggcaggtc 1440 atcgaccagt acagcatccc acaggtctcc atccggctgg atggtgaaaa caaggcagtc 1500 gagtacaacg ctgtgggtgc catgaaagat gctgtcaggg tggtcttccg aggttctcgg 1560 gtcaatgacc tctttgaccg ggactggcac aagatggccc tgagcatcca ggcccagaac 1620 gtctccctgc acattgactg tgcgctggtg cagacactac ccatcgagga acgggagaac 1680 attgacatcc agggcaagac tgtgattggc aagcgcctct acgacagtgt gcccattgac 1740 tttgacctac agcggattgt gatctattgt gactcgagac acgcagaatt ggagacttgt 1800 tgtgatatcc cctcgggtcc gtgccaggtg accgtggtga cagagcctcc acctccaccc 1860 ccaccccagc ggcctcccac cccaggcagt gaacagattg ggtttttgaa gaccatcaac 1920 tgctcctgcc cagctggaga gaagggtgaa atgggagttg ctggccccat ggggctccct 1980 ggtccaaagg gagacatagg agccattggg ccggttggcg ctcctggacc taagggagag 2040 aaaggtgatg tgggcatagg accttttggc caaggggaaa agggtgaaaa gggttccctg 2100 ggcctgcccg gcccccctgg gagagacggc agcaaaggca tgagagggga gccaggagag 2160 ctgggagagc cggggctgcc gggtgaggtc ggcatgcggg ggccccaagg accacctgga 2220 ctccccggac ctcctggacg tgtcggagct cctggtctcc aaggagaacg aggtgaaaag 2280 ggaactcgag gagaaaaggg agagcgaggc ctggatggat tccctgggaa gcctggggac 2340 acaggacagc agggcaggcc cggcccttct ggtgtggcag gaccccaggg agaaaagggt 2400 gacgtgggac ctgcggggcc acctggtgta ccaggctcag tggtgcagca agagggcttg 2460 aaaggggaac agggagctcc aggacccaga ggtcaccaag gcgcccccgg tcctccagga 2520 gctcggggtc caataggccc agaaggcagg gatggacctc ctggtttgca aggtctccga 2580 gggaagaaag gtgacatggg accacctgga atccctggat tgctggggct gcagggccct 2640 ccaggacccc ctggtgtccc aggcccccct ggaccgggag gttctccggg tttgcctgga 2700 gagatcggct tcccgggaaa gcctggacct cctgggccca cgggaccccc tggaaaggac 2760 gggccaaatg gaccaccagg tccgccagga accaagggag aaccaggaga aagaggggaa 2820 gatggtctgc ctggaaaacc aggccttcgg ggagaaattg gggagcaggg cctggcaggc 2880 cgacctggag agaagggaga agcaggcctc ccaggggctc caggcttccc aggtgtgaga 2940 ggagagaaag gagaccaggg agaaaaaggt gaactgggac ttccaggact gaaaggtgac 3000 cgaggtgaaa agggtgaagc tggtcctgca ggccctcccg ggttacctgg aactacatcc 3060 ctgttcacac cacatccacg gatgcccgga gaacaagggc ccaaaggaga gaagggcgat 3120 ccaggcctgc ctggggaacc gggactgcag ggccgtcctg gagaattggg gcctcaggga 3180 cccactggac caccgggtgc caagggacag gaaggtgcac atggggctcc tggagcagct 3240 ggaaaccccg gtgctcccgg acatgtcggt gcccccggtc ccagtggccc tccaggaagt 3300 gtgggtgctc ccggcctcag aggcacccca gggaaagatg gggagcgtgg tgagaagggt 3360 gcagcggggg aagaaggcag cccagggcca gttggtccca ggggagatcc tggtgctcct 3420 gggctccctg ggccacccgg aaaagggaag gatggagagc cgggactccg tggatcacct 3480 ggactccctg gacccctagg aaccaaggct gcttgcggaa aagtcagagg gtcagaaaac 3540 tgtgcactgg gagggcaatg tgttaagggg gatcgaggag ctcctgggat ccctggttct 3600 cctggcagcc gtggtgaccc aggcattggg gttgctggcc ctcctggccc ttccggacca 3660 ccaggagaca aaggatcccc gggatcacga ggcttacctg gattccctgg cccccagggc 3720 ccagccggcc gggacggtgc accaggaaat ccaggagaaa gagggcctcc tggcaagccg 3780 ggcctctctt cactactgtc tccaggggac ataaatctct tggctaagga tgtgtgcaat 3840 gactgccctc ctggcccccc aggcctccct ggtctaccag gttttaaagg ggacaaaggt 3900 gtcccaggaa agccagggag agaaggcaca gaagggaaaa agggagaggc tgggcctcca 3960 ggcctaccag ggcccccagg aatagctgga ccacagggaa gtcaaggaga acgtggtgca 4020 gatggtgagg ttgggcagaa aggtgatcag ggtcatcctg gagttccagg tttcatgggg 4080 cccccaggga accctgggcc accaggggca gatggaattg caggagctgc tggaccacca 4140 ggaatccaag ggtcacctgg gaaagaaggc cctcctggcc cccaaggccc atctggatta 4200 cccggaatcc caggagaaga aggcaaagag ggcagagatg gaaagccggg tccccctgga 4260 gagccgggca aagcaggaga gccaggtcta ccaggaccag agggtgcccg aggcccacct 4320 ggcttcaagg gacacacagg cgattctggt gcacccggtc cccggggaga gtctggtgcc 4380 atggggcttc ctggtcagga agggttacca ggaaaagatg gtgacactgg acccactggg 4440 ccacagggtc cccaaggacc aaggggccca ccgggcaaga atggatcacc gggatctcca 4500 ggagagcctg gcccttcagg aacccctggc cagaaaggaa gcaaagggga aaatggcagc 4560 ccaggacttc ctggcttcct gggtccccgt gggcctccgg gagaaccagg agagaaagga 4620 gtcccaggca aggagggggt ccctgggaag cctggagagc ctggattcaa aggagaaagg 4680 ggagatcctg ggatcaaagg tgacaaagga cctcctggtg gaaaaggcca gcctggggac 4740 cctggaatcc caggccacaa aggccacaca ggcctgatgg gtccccaagg actacctggg 4800 gagaatggac cagttggacc cccagggcct ccaggccagc cgggatttcc aggactgagg 4860 ggggagtctc catccatgga aaccctgcgt cggcttattc aagaagagct ggggaagcag 4920 cttgaaacca gactcgccta cctcctggcc cagatgcccc cggcgtacat gaagtcatct 4980 caaggcagac ctgggccccc agggccccct ggaaaagatg ggcttccagg ccgggccggc 5040 cccatggggg agccaggtcg tcctgggcag gggggtctgg aaggaccctc tggacccata 5100 ggtcccaaag gtgagcgagg agccaaaggt gacccaggtg cacctggagt tggcctccga 5160 ggcgagatgg gaccccctgg aatcccaggt caacccgggg aacctggcta tgctaaagat 5220 ggacttcctg ggatccctgg ccctcaaggg gagacaggac cagctggaca tcctggcctc 5280 ccaggacctc ccggtccccc aggccaatgt gacccttccc agtgtgccta cttcgccagc 5340 cttgctgccc ggccgggtaa tgtgaagggt ccctaaagga ctctggaaag ccagaagact 5400 gcagtggatt tctgaaactt gaactcagag cccagtggga agccagaggt cttgaaagac 5460 ttcagccatg tgttcctttt ttttttcttt cttttatcgt ttgctttttg ttttattttc 5520 ttgagagacc tcaaaattat taaatccaac agacgctgcc ggtcggtcag attattatta 5580 atattattgt tgttgttaat tattattatt atttcatatg ctgatgcttt gtgagttctt 5640 ttccactcct ttaaagttgg gaaaacttga ttcgtggggc aggagattgt ttcttcattc 5700 ttctgacagc ccccatctga cgcgtaactg cccattttaa ggaaactctt ggtgctacaa 5760 aaccctgacc agacacttgg caaatttacc tctttcttca aaagaaaaac tttaagaaaa 5820 tgagccaatg ggcttcattc tcagtcatgc ccggagatca cccaggagaa ataatacaaa 5880 caccaccact gtccagagag agtaaagaag cagaaagaga aagaatttgc aaccatgagg 5940 aatgttccca cctcccgacg ggacgtgcat ttggaaaaca cagaatcagc cctcagggtg 6000 cactccagcc acctcagtgc tctaagctca cagaagtgaa ataatgtctg tgggttggca 6060 atggctttgt gggatcatat gtcttggcca aagatgggaa aacctatgtt gaagaggcag 6120 cccttgagtg ttaatttgtc ttctaaactg tgtaaggccc cttcaagttc ctcttgttgg 6180 tttcaattat attaattata aaacaagtgg atgtggtgac catccacttg tgtttcccta 6240 atgatgggca gttggccagg gcactgacca gagctgggaa atttgtatct ccaaggcggc 6300 tctgtctctg aaataaatgg catcaagtgc atgtgtgtat gcgacatgcc ctgcctgaac 6360 aggtgctcaa taaatccaag tttccttctc ttga 6394 <210> 6 <211> 5082 <212> DNA <213> FHOD3 <400> 6 gagcctgcga gtccgcgagc cagcgagctg cggctgcggc ctcccctgcg cgcagctacc 60 cgggcgtccc ggcccgcggc cccgctaacc ccggggcccg cgcccccgcg gcagggatgc 120 atcatggcca cgctggcttg ccgggtgcag ttcttggacg acacggaccc tttcaacagc 180 accaacttcc ccgagcccag ccggccgccg ctgttcacgt tccgcgagga cctcgcgctc 240 ggcacccagc tggcgggggt ccataggctg ctgcaggcgc cgcacaagct ggatgactgt 300 actctgcagc tctctcacaa tggcgcctac ctggatttgg aggccaccct ggcagagcag 360 cgggatgagt tggaaggctt ccaggatgac gccgggcggg gcaagaagca cagcatcatc 420 ctaaggacgc agctgtctgt gagggtccat gcctgcatcg aaaaactata caactccagc 480 ggacgagatt tgagaagggc cctcttctcc ctgaagcaga tatttcagga tgacaaggat 540 ttggtgcatg aatttgtagt ggctgaaggt ctgacatgtt tgatcaaggt gggagctgag 600 gctgatcaga actatcagaa ctacatctta agggctttgg gccagattat gttgtatgtg 660 gatggaatga atggagtaat aaaccgcaat gaaaccattc agtggctgta cactctcatt 720 gggtcaaagt tccgcctggt ggtgaagaca gccctgaagc tgctgctcgt ctttgtagag 780 tactcggagt ccaacgcacc tctcctaatt caggctgtca ctgctgttga cacgaaaaga 840 ggggtcaaac cttggtcaaa tatcatggaa atcctggagg aaaaagatgg agttgatacg 900 gagctactgg tttatgcaat gactttggtg aacaagacgt tatcaggact accagaccaa 960 gacaccttct acgacgtcgt ggactgcctg gaggagctgg gcattgctgc tgtgtcccag 1020 aggcacttga acaagaaagg gactgacctg gacttagtgg agcaactcaa catttatgag 1080 gtggcgctca ggcacgagga tggcgatgag accacggagc caccccccag tgggtgccgg 1140 gaccggagga gggccagcgt gtgttccagt ggcggaggcg agcaccgggg cctggaccgc 1200 agaaggagcc gcaggcactc ggtgcagagc atcaagagca ccctgtcggc ccccaccagt 1260 ccctgctccc agtcagctcc cagcttcaag cccaaccaag tgcgagatct gcgtgaaaaa 1320 tacagcaatt ttggcaataa ctcttatcac tcctcaagac cctcatctgg atccagtgtg 1380 cccaccaccc ccacatcatc cgtctcaccc ccacaggagg ccaggttgga aaggtcatca 1440 ccgagtggtc ttctcacatc atccttcagg cagcaccaag agtcactggc agcagagaga 1500 gagaggcggc ggcaggagag agaagaaagg ttgcagagaa tagagcggga agaaagaaac 1560 aaattcagat acaaatactt ggaacagttg gcagctgagg agcacgagaa ggagctgaga 1620 agccggagtg tgagccgggg cagagccgac ctctccttgg acctgacctc gccagcagcc 1680 ccagcctgcc tggctcctct gagccatagc ccctcatctt cagactctca agaggctctc 1740 acggtgtctg cctcctcccc aggaacccct caccatcccc aagcaagtgc cggggatcct 1800 gaacccgaat cagaggcaga accggaagca gaggcagggg cggggcaggt tgctgatgaa 1860 gctggccagg acatagcctc tgcccacgag ggtgcagaga ctgaagtgga gcaggcacta 1920 gagcaagagc cggaagaaag agcctccctc agtgaaaaag agaggcagaa cgagggggtg 1980 aacgagaggg acaactgctc tgcctccagc gtctcgtcct ccagcagcac gttggagagg 2040 gaggagaagg aggacaagct ctccagggac aggacaactg gtttgtggcc cgcaggtgtc 2100 caggatgcag gtgtaaatgg acagtgtggc gacatcctca ccaacaaacg gttcatgctt 2160 gacatgctgt atgcccataa caggaagtct ccggatgatg aggagaaggg ggatggggag 2220 gctgggagga cccagcagga ggcagaggcg gtagccagcc ttgctaccag gatatccacc 2280 ctgcaggcca actctcagac ccaggatgag agtgtcagga gggtggatgt cggctgtttg 2340 gacaatcggg gcagtgtgaa agcatttgct gagaaattca acagtgggga cctggggaga 2400 ggttccatct cccctgatgc tgagcccaat gacaaggtcc cagaaacagc gccggtgcag 2460 ccgaagacag agtctgatta catctgggac cagctcatgg ccaatccaag agagctcaga 2520 atccaagaca tggatttcac tgacctgggg gaggaggatg acattgatgt cctagatgtg 2580 gacctgggtc acagggaggc ccctgggcca cctcccccac ccccacccac ctttctgggt 2640 ttgccgcccc caccccctcc gcccctgttg gacagcattc ctccccctcc tgtccctggt 2700 aatttattgg ttcctcctcc tccagtgttc aacgctcctc agggcttagg gtggtcccag 2760 gtacccaggg gtcagcccac attcactaag aaaaagaaga ccatccgttt gttctggaat 2820 gaagttcggc cttttgactg gccatgtaaa aacaaccgac gctgcagaga attcctgtgg 2880 tcaaaactgg aacccattaa ggtggacact tccagactgg agcacctgtt tgagtctaaa 2940 tccaaggaac tgtctgtctc aaagaaaact gctgcagatg gaaaaaggca agagatcatt 3000 gttctggatt ccaagaggag taacgccatc aatattggtc tgacggtgct gccccctcca 3060 aggacgatta agatcgccat tttgaatttt gatgagtatg ccttaaacaa agaaggaatc 3120 gagaaaattc taacgatgat tcccaccgat gaggagaagc agaaaatcca ggaagctcag 3180 ctggccaacc ctgaaatccc cctgggcagt gcagagcagt tcctcctcac cctgtcctcc 3240 atcagcgagc tctctgcacg acttcacctc tgggcattca aaatggatta tgaaactaca 3300 gaaaaggaag tagcagaacc actcctggac ctgaaggaag gaatagacca gttggagaac 3360 aataaaacct tgggctttat cctgtctact ctcttagcca ttgggaactt tctaaatgga 3420 actaatgcca aagcgtttga gttaagctac ctcgagaagg ttccagaagt caaagacaca 3480 gtgcacaagc agtcgcttct ccaccatgtg tgcaccatgg tggtagaaaa cttcccagac 3540 agctccgatc tgtactcgga gatcggggcc atcaccaggt cagccaaggt tgactttgat 3600 caacttcagg ataatttatg tcagatggag agaagatgca aagcttcatg ggatcacctc 3660 aaggcaattg caaaacatga aatgaaacca gttttaaaac aacggatgtc agagttcctg 3720 aaagactgtg cagagcgaat tataatttta aagattgtcc atagaaggat aatcaacaga 3780 ttccactcct ttttactctt tatgggccat ccaccttatg caattcggga agtgaacata 3840 aacaaattct gcaggattat tagtgaattt gcactagagt atcgcacaac cagggaaagg 3900 gttttgcagc agaaacagaa acgggccaac cacagagaga gaaataagac cagagggaag 3960 atgatcaccg attctggcaa gttctccggc agttctccgg cgcccccaag ccagccgcag 4020 ggtctgagct atgcggagga cgcggctgag cacgagaaca tgaaggctgt gctgaaaacc 4080 tcgtccccct ccgtggagga cgccaccccc gcgctgggcg tccgcacacg cagccgagca 4140 agccgaggat ccactagttc ctggactatg ggaactgatg actcgcccaa tgtcacagat 4200 gatgcagctg atgagatcat ggaccgcatc gtcaagtcag ccacccaagt gcccagtcag 4260 cgagtggtgc cgagggagag gaaacgatcc cgggccaacc ggaaatcttt gcgaagaacc 4320 ctgaagagcg gcctgacccc agaagaagcc agagccctgg gcttggttgg cacctcggag 4380 ttgcagctgt gacactcata ggttactccc aggagtgtgc tgagcagaag gcaagctctt 4440 gctggatgaa acccctccag gtggggttgg ggagacttga tattcacatc caacagtttg 4500 aaaagggaga gctcaattcc cagcgtcacc ccatggcttg tgttgcctgc tacgcattga 4560 cttggatctc caggagtccc ctgcacatac cttctccatc gtgtcagctg tgtttctctt 4620 gattccgtga cacccggttt attagttcaa aagtgtgaca ccttttctgg gcaaggaaca 4680 gcccctttaa ggagcaaatc acttctgtca cagttattat ggtaatatga ggcaatctga 4740 ttagcttcac agactgagtc tccacaacac caaaatatcc agatgtaaac cccaaacttg 4800 tacacaaaag aaagcacaga ttgtttacct gttgtggatt ttagatgtaa caaatgttta 4860 tacaaataca tacatgtaca ccatgtttca aatactaaat aaatagagtt taatgccata 4920 atgagaaact tttattcttc tgggaacagg accttaaaca gttccacagg ctcgcctctt 4980 cagaatggca aaactcttct cagtgtcctc agaagcaccc tcgcttggaa cggccttcag 5040 atcctttggg ctgtattttg ttaatagagt gagtaacatc aa 5082 <210> 7 <211> 6880 <212> DNA <213> MYH11 <400> 7 gagatttgga cgctccggcc tgggaggtgc gtcagatccg agctcgccat ccagtttcct 60 ctccactagt ccccccagtt ggagatctgg gaccaacaag gcaccatggc gcagaagggc 120 caactcagtg acgatgagaa gttcctcttt gtggacaaaa acttcatcaa cagcccagtg 180 gcccaggctg actgggccgc caagagactc gtctgggtcc cctcggagaa gcagggcttc 240 gaggcagcca gcattaagga ggagaagggg gatgaggtgg ttgtggagct ggtggagaat 300 ggcaagaagg tcacggttgg gaaagatgac atccagaaga tgaacccacc caagttctcc 360 aaggtggagg acatggcgga gctgacgtgc ctcaacgaag cctccgtgct acacaacctg 420 agggagcggt acttctcagg gctaatatat acgtactctg gcctcttctg cgtggtggtc 480 aacccctata aacacctgcc catctactcg gagaagatcg tcgacatgta caagggcaag 540 aagaggcacg agatgccgcc tcacatctac gccatcgcag acacggccta ccggagcatg 600 cttcaagatc gggaggacca gtccattcta tgcacaggcg agtctggagc cgggaaaacc 660 gaaaacacca agaaggtcat tcagtacctg gccgtggtgg cctcctccca caagggcaag 720 aaagacacaa gtatcacggg agagctggaa aagcagcttc tacaagcaaa cccgattctg 780 gaggctttcg gcaacgccaa aacagtgaag aacgacaact cctcacgatt cggcaaattc 840 atccgcatca acttcgacgt cacgggttac atcgtgggag ccaacattga gacctatctg 900 ctagaaaaat cacgggcaat tcgccaagcc agagacgaga ggacattcca catcttttac 960 tacatgattg ctggagccaa ggagaagatg agaagtgact tgcttttgga gggcttcaac 1020 aactacacct tcctctccaa tggctttgtg cccatcccag cagcccagga tgatgagatg 1080 ttccaggaaa ccgtggaggc catggcaatc atgggtttca gcgaggagga gcagctatcc 1140 atattgaagg tggtatcatc ggtcctgcag cttggaaata tcgtcttcaa gaaggaaaga 1200 aacacagacc aggcgtccat gccagataac acagctgctc agaaagtttg ccacctcatg 1260 ggaattaatg tgacagattt caccagatcc atcctcactc ctcgtatcaa ggttgggcga 1320 gatgtggtac agaaagctca gacaaaagaa caggctgact ttgctgtaga ggctttggcc 1380 aaggcaacat atgagcgcct tttccgctgg atactcaccc gcgtgaacaa agccctggac 1440 aagacccatc ggcaaggggc ttccttcctg gggatcctgg atatagctgg atttgagatc 1500 tttgaggtga actccttcga gcagctgtgc atcaactaca ccaacgagaa gctgcagcag 1560 ctcttcaacc acaccatgtt catcctggag caggaggagt accagcgcga gggcatcgag 1620 tggaacttca tcgactttgg gctggaccta cagccctgca tcgagctcat cgagcgaccg 1680 aacaaccctc caggtgtgct ggccctgctg gacgaggaat gctggttccc caaagccacg 1740 gacaagtctt tcgtggagaa gctgtgcacg gagcagggca gccaccccaa gttccagaag 1800 cccaagcagc tcaaggacaa gactgagttc tccatcatcc attatgctgg gaaggtggac 1860 tataatgcga gtgcctggct gaccaagaat atggacccgc tgaatgacaa cgtgacttcc 1920 ctgctcaatg cctcctccga caagtttgtg gccgacctgt ggaaggacgt ggaccgcatc 1980 gtgggcctgg accagatggc caagatgacg gagagctcgc tgcccagcgc ctccaagacc 2040 aagaagggca tgttccgcac agtggggcag ctgtacaagg agcagctggg caagctgatg 2100 accacgctac gcaacaccac gcccaacttc gtgcgctgca tcatccccaa ccacgagaag 2160 aggtccggca agctggatgc gttcctggtg ctggagcagc tgcggtgcaa tggggtgctg 2220 gaaggcattc gcatctgccg gcagggcttc cccaaccgga tcgtcttcca ggagttccgc 2280 caacgctacg agatcctggc ggcgaatgcc atccccaaag gcttcatgga cgggaagcag 2340 gcctgcattc tcatgatcaa agccctggaa cttgacccca acttatacag gatagggcag 2400 agcaaaatct tcttccgaac tggcgtcctg gcccacctag aggaggagcg agatttgaag 2460 atcaccgatg tcatcatggc cttccaggcg atgtgtcgtg gctacttggc cagaaaggct 2520 tttgccaaga ggcagcagca gctgaccgcc atgaaggtga ttcagaggaa ctgcgccgcc 2580 tacctcaagc tgcggaactg gcagtggtgg aggcttttca ccaaagtgaa gccactgctg 2640 caggtgacac ggcaggagga ggagatgcag gccaaggagg atgaactgca gaagaccaag 2700 gagcggcagc agaaggcaga gaatgagctt aaggagctgg aacagaagca ctcgcagctg 2760 accgaggaga agaacctgct acaggaacag ctgcaggcag agacagagct gtatgcagag 2820 gctgaggaga tgcgggtgcg gctggcggcc aagaagcagg agctggagga gatactgcat 2880 gagatggagg cccgcctgga ggaggaggaa gacaggggcc agcagctaca ggctgaaagg 2940 aagaagatgg cccagcagat gctggacctt gaagaacagc tggaggagga ggaagctgcc 3000 aggcagaagc tgcaacttga gaaggtcacg gctgaggcca agatcaagaa actggaggat 3060 gagatcctgg tcatggatga tcagaacaat aaactatcaa aagaacgaaa actccttgag 3120 gagaggatta gtgacttaac gacaaatctt gcagaagagg aagaaaaggc caagaatctt 3180 accaagctga aaaacaagca tgaatctatg atttcagaac tggaagtgcg gctaaagaag 3240 gaagagaaga gccgacagga gctggagaag ctgaaacgga agctggaggg tgatgccagc 3300 gacttccacg agcagatcgc tgacctccag gcgcagatcg cagagctcaa gatgcagctg 3360 gccaagaagg aggaggagct gcaggcggcc ctggccaggc ttgacgatga aatcgctcag 3420 aagaacaatg ccctgaagaa gatccgggag ctggagggcc acatctcaga cctccaggag 3480 gacctggact cagagcgggc cgccaggaac aaggctgaaa agcagaagcg agacctcggc 3540 gaggagctgg aggccctaaa gacagagctg gaagacacac tggacagcac agccactcag 3600 caggagctca gggccaagag ggagcaggag gtgacggtgc tgaagaaggc cctggatgaa 3660 gagacgcggt cccatgaggc tcaggtccag gagatgaggc agaaacacgc acaggcggtg 3720 gaggagctca cagagcagct tgagcagttc aagagggcca aggcgaacct agacaagaat 3780 aagcagacgc tggagaaaga gaacgcagac ctggccgggg agctgcgggt cctgggccag 3840 gccaagcagg aggtggaaca taagaagaag aagctggagg cgcaggtgca ggagctgcag 3900 tccaagtgca gcgatgggga gcgggcccgg gcggagctca atgacaaagt ccacaagctg 3960 cagaatgaag ttgagagcgt cacagggatg cttaacgagg ccgaggggaa ggccattaag 4020 ctggccaagg acgtggcgtc cctcagttcc cagctccagg acacccagga gctgcttcaa 4080 gaagaaaccc ggcagaagct caacgtgtct acgaagctgc gccagctgga ggaggagcgg 4140 aacagcctgc aagaccagct ggacgaggag atggaggcca agcagaacct ggagcgccac 4200 atctccactc tcaacatcca gctctccgac tcgaagaaga agctgcagga ctttgccagc 4260 accgtggaag ctctggaaga ggggaagaag aggttccaga aggagatcga gaacctcacc 4320 cagcagtacg aggagaaggc ggccgcttat gataaactgg aaaagaccaa gaacaggctt 4380 cagcaggagc tggacgacct ggttgttgat ttggacaacc agcggcaact cgtgtccaac 4440 ctggaaaaga agcagaggaa atttgatcag ttgttagccg aggagaaaaa catctcttcc 4500 aaatacgcgg atgagaggga cagagctgag gcagaagcca gggagaagga aaccaaggcc 4560 ctgtccctgg ctcgggccct tgaagaggcc ttggaagcca aagaggaact cgagcggacc 4620 aacaaaatgc tcaaagccga aatggaagac ctggtcagct ccaaggatga cgtgggcaag 4680 aacgtccatg agctggagaa gtccaagcgg gccctggaga cccagatgga ggagatgaag 4740 acgcagctgg aagagctgga ggacgagctg caagccacgg aggacgccaa actgcggctg 4800 gaagtcaaca tgcaggcgct caagggccag ttcgaaaggg atctccaagc ccgggacgag 4860 cagaatgagg agaagaggag gcaactgcag agacagcttc acgagtatga gacggaactg 4920 gaagacgagc gaaagcaacg tgccctggca gctgcagcaa agaagaagct ggaaggggac 4980 ctgaaagacc tggagcttca ggccgactct gccatcaagg ggagggagga agccatcaag 5040 cagctacgca aactgcaggc tcagatgaag gactttcaaa gagagctgga agatgcccgt 5100 gcctccagag atgagatctt tgccacagcc aaagagaatg agaagaaagc caagagcttg 5160 gaagcagacc tcatgcagct acaagaggac ctcgccgccg ctgagagggc tcgcaaacaa 5220 gcggacctcg agaaggagga actggcagag gagctggcca gtagcctgtc gggaaggaac 5280 gcactccagg acgagaagcg ccgcctggag gcccggatcg cccagctgga ggaggagctg 5340 gaggaggagc agggcaacat ggaggccatg agcgaccggg tccgcaaagc cacacagcag 5400 gccgagcagc tcagcaacga gctggccaca gagcgcagca cggcccagaa gaatgagagt 5460 gcccggcagc agctcgagcg gcagaacaag gagctccgga gcaagctcca cgagatggag 5520 ggggccgtca agtccaagtt caagtccacc atcgcggcgc tggaggccaa gattgcacag 5580 ctggaggagc aggtcgagca ggaggccaga gagaaacagg cggccaccaa gtcgctgaag 5640 cagaaagaca agaagctgaa ggaaatcttg ctgcaggtgg aggacgagcg caagatggcc 5700 gagcagtaca aggagcaggc agagaaaggc aatgccaggg tcaagcagct caagaggcag 5760 ctggaggagg cagaggagga gtcccagcgc atcaacgcca accgcaggaa gctgcagcgg 5820 gagctggatg aggccacgga gagcaacgag gccatgggcc gcgaggtgaa cgcactcaag 5880 agcaagctca ggcgaggaaa cgagacctct ttcgttcctt ctagaaggtc tggaggacgt 5940 agagttattg aaaatgcaga tggttctgag gaggaaacgg acactcgaga cgcagacttc 6000 aatggaacca aggccagtga ataagcaact ttctacagtt ttgcaccacg gcaagaaaac 6060 caaaaaccaa aacaaacaaa caaaaaaaac ccaacaacaa cccagaacaa agcaaaaccc 6120 agcagactgt acttagcatt gtctaaatcc attctcaaat tccaaatatc acagacaccc 6180 ctcacacaag gaatataaaa accaccaccc tccagcctgg gcaacgtagt aaaacctcat 6240 ctatacaaga atttaaaaat aagctgggcg tggtggtaca cacctgtggt cccagctact 6300 agggaggctg agccaggaag aacgctccag cccaggactt cgaggctgca atgagctata 6360 attgcatcat tgcactccag cctgggcaac agagaccctg tctcaaccac caccaccacc 6420 accaccccta ctacccctgt attcaaggta aaaattgaag tttgtatgat gtaagagatg 6480 agaaaaaccc aacaggaaac acagacacat cctccagttc tatcaatgga ttgtgcagac 6540 actgagtttt tagaaaaaca tatccacggt aaccggtccc tggcaattct gtttacatga 6600 aatggggaga aagtcaccga aatgggtgcc gccggccccc actcccaatt cattccctaa 6660 cctgcaaacc tttccaactt ctcacgtcag gcctttgaga attctttccc cctctcctgg 6720 tttccacacc tcagacacgc acagttcacc aagtgccttc tgtagtcaca tgaattgaaa 6780 aggagacgct gctcccacgg aggggagcag gaatgctgca ctgtttacac cctgactgtg 6840 cttaaaaaca ctttcactaa taaatggtta taaatcacaa 6880 <210> 8 <211> 1371 <212> DNA <213> ACY3 <400> 8 actttcttcc ctgaaggagc agcacagaac aaaagctcca ggcagctgct tccgctgttt 60 cgggggtagg gcggagtgac agccccacgg gccacgcagc aagcagaaga tccccgggag 120 tcaccctcaa ccctctgggg ccacgtgggc ccatgaatac cagcctgtct gcgagttaga 180 cgccagtcct ggtggcccgg gaagcccaga tccgcatcag cggttctgca ccccacacca 240 gcatgtgctc actgcctgtg ccccgggagc ccctgcgtcg cgtggctgtg actgggggca 300 cgcatggcaa cgagatgtcg ggcgtctacc tggcccggca ctggctgcat gcccccgcag 360 agctgcagag agccagcttc tccgctgtgc ctgtgctggc caacccggca gccacatccg 420 gctgccgccg ctacgtggac catgacctca accgcacctt caccagcagc ttcctcaatt 480 ccaggcccac cccggacgac ccatatgagg tgacaagagc ccgagagctg aaccagctgc 540 tggggcccaa ggcctcgggc caggcctttg actttgtcct tgacctgcac aacaccacgg 600 ccaacatggg cacctgctta atcgcgaagt cctcccacga agtctttgcc atgcacctgt 660 gccgccatct gcagctgcag taccccgagc tgtcctgcca ggtcttcctg taccagcggt 720 ctggggagga gagctacaac ctggactctg tggccaaaaa tggactgggt ctggagctgg 780 gcccccagcc acagggtgtg ctgcgggctg acattttctc aaggatgagg accctggtgg 840 ccacagttct ggacttcatc gaactcttca accagggtac ggcctttcct gcctttgaga 900 tggaagccta tagacccgtg ggcgtcgtgg acttcccccg caccgaggcc gggcacctgg 960 caggcactgt gcatcctcag ctgcaggacc gagacttcca gccactgcag cctggtgctc 1020 ccatcttcca gatgttcagt ggggaggacc tgctctatga gggagagtcc acggtgtacc 1080 ccgtgttcat taacgaggct gcctactatg agaagggcgt tgcctttgtc cagactgaga 1140 agttcacatt caccgtgcct gccatgcccg cgctgacccc tgccccgagc ccagcttcct 1200 aacccaagac acacctcccc aacctcagtc ttcccatctg aacgatgggt cctgaggcac 1260 agctctgagc acagaggtcc cttctgccac ctaccatgca ccatgttcct tgccaggcct 1320 ccccaacccc tggcctcaat ttccctttct ataaaatgga agatgtccag a 1371 <210> 9 <211> 1042 <212> DNA <213> C8orf74 <400> 9 agtctggctc cgtctcctgg caaccagatg caggggccat ggcactctta acaccccagg 60 gagtgaaaga agtcttccaa cttcagagac cacaaggtcg ggagcgcctg cggaggcttc 120 tgaactggga ggagtttgac gaacagagag actcccggag gagcatcctg ctggacaccc 180 tctacgagag catcatcttt gcagtgggca aaggcttccc atgggtggag gtggcccagg 240 tggtcaagtt cacagaagag ctgctaaggg aaaccaaagg ctgctccatt actgaggctg 300 tgacgatcct ggggaacaag cttagagatt accggggcca tttcaacacc acccacctgc 360 tggccctctg tgactacttc caccacacct tcatccgcca ctacaaactc taccagtatg 420 tcctgggcca ggaccagcag gtcgacctga ccgttgccca cctggaggtg tgcatgccac 480 cccatcccct cccgctggcc gagggcatgg acagggactt gtggatccac gagcagcagg 540 tggccacact gacggaggcc gaggcacaga agcgcgccga cgtgctgctc ctgaaagagg 600 cgctgcgcct ggagcgggag aactcgctgc agaaggcgtt cgctgccgcc gcgcctgcgc 660 agcccggcca ggtcctggag agacaggagt tggagagcct catctgccag gcagtccaca 720 cccagatgga gctcctgcag gagctgctgc agcgccagat ccagaacaca ttcgccatct 780 tggacctgaa gcttcagaag aagactctga acctcaacgc ccccacccct atcccgcccc 840 ccatcaccag ccacgcaggc caggaggaag ccctgaagcc ccaaagagcg agcaaaggaa 900 agaaagcgaa ggcaaggaag tagaaggtcc cgactgccac acgagactga ctggggacca 960 gccacccata accatgagcc ttgcggcacg gtgagctcag cacccacaga gagacttctt 1020 gtgattaaaa gaaacaaacc ca 1042 <210> 10 <211> 5238 <212> DNA <213> CPT1A <400> 10 aatccgctgc tgccggcgtc gggtgcgctc ggcctcgccc gcggccctcc ttccccggct 60 cccgctcgcc gctcgttcac tccaccgccg ccgccgccgc cgccgctgcc gctgccgctg 120 ccgcacctcc gtagctgact cggtactctc tgaagatggc agaagctcac caagctgtgg 180 cctttcagtt cacggtcact ccggacggga ttgacctgcg gctgagccat gaagctctta 240 gacaaatcta tctctctgga cttcattcct ggaaaaagaa gttcatcaga ttcaagaacg 300 gcatcatcac tggcgtgtac ccggcaagcc cctccagttg gcttatcgtg gtggtgggcg 360 tgatgacaac gatgtacgcc aagatcgacc cctcgttagg aataattgca aaaatcaatc 420 ggactctgga aacggccaac tgcatgtcca gccagacgaa gaacgtggtc agcggcgtgc 480 tgtttggcac cggcctgtgg gtggccctca tcgtcaccat gcgctactcc ctgaaagtgc 540 tgctctccta ccacgggtgg atgttcactg agcacggcaa gatgagtcgt gccaccaaga 600 tctggatggg tatggtcaag atcttttcag gccgaaaacc catgttgtac agcttccaga 660 catcgctgcc tcgcctgccg gtcccggctg tcaaagacac tgtgaacagg tatctacagt 720 cggtgaggcc tcttatgaag gaagaagact tcaaacggat gacagcactt gctcaagatt 780 ttgctgtcgg tcttggacca agattacagt ggtatttgaa gttaaaatcc tggtgggcta 840 caaattacgt gagcgactgg tgggaggagt acatctacct ccgaggacga gggccgctca 900 tggtgaacag caactattat gccatggatc tgctgtatat ccttccaact cacattcagg 960 cagcaagagc cggcaacgcc atccatgcca tcctgcttta caggcgcaaa ctggaccggg 1020 aggaaatcaa accaattcgt cttttgggat ccacgattcc actctgctcc gctcagtggg 1080 agcggatgtt taatacttcc cggatcccag gagaggagac agacaccatc cagcacatga 1140 gagacagcaa gcacatcgtc gtgtaccatc gaggacgcta cttcaaggtc tggctctacc 1200 atgatgggcg gctgctgaag ccccgggaga tggagcagca gatgcagagg atcctggaca 1260 atacctcgga gcctcagccc ggggaggcca ggctggcagc cctcaccgca ggagacagag 1320 ttccctgggc caggtgtcgt caggcctatt ttggacgtgg gaaaaataag cagtctcttg 1380 atgctgtgga gaaagcagcg ttctttgtga cgttagatga aactgaagaa ggatacagaa 1440 gtgaagaccc ggatacgtca atggacagct acgccaaatc tctactacac ggccgatgtt 1500 acgacaggtg gtttgacaag tcgttcacgt ttgttgtctt caaaaacggg aagatgggcc 1560 tcaacgctga acactcctgg gcagatgcgc cgatcgtggc ccacctttgg gagtacgtca 1620 tgtccattga cagcctccag ctgggctatg cggaggatgg gcactgcaaa ggcgacatca 1680 atccgaacat tccgtacccc accaggctgc agtgggacat cccgggggaa tgtcaagagg 1740 ttatagagac ctccctgaac accgcaaatc ttctggcaaa cgacgtggat ttccattcct 1800 tcccattcgt agcctttggt aaaggaatca tcaagaaatg tcgcacgagc ccagacgcct 1860 ttgtgcagct ggccctccag ctggcgcact acaaggacat gggcaagttt tgcctcacat 1920 acgaggcctc catgacccgg ctcttccgag aggggaggac ggagaccgtg cgctcctgca 1980 ccactgagtc atgcgacttc gtgcgggcca tggtggaccc ggcccagacg gtggaacaga 2040 ggctgaagtt gttcaagttg gcgtctgaga agcatcagca tatgtatcgc ctcgccatga 2100 ccggctctgg gatcgatcgt cacctcttct gcctttacgt ggtgtctaaa tatctcgctg 2160 tggagtcccc tttccttaag gaagttttat ctgagccttg gagattatca acaagccaga 2220 cccctcagca gcaagtggag ctgtttgact tggagaataa cccagagtac gtgtccagcg 2280 gagggggctt tggaccggtt gctgatgacg gctatggtgt gtcgtacatc cttgtgggag 2340 agaacctcat caatttccac atttcttcca agttctcttg ccctgagacg gattctcatc 2400 gctttggaag gcacctgaaa gaagcaatga ctgacatcat cactttgttt ggtctcagtt 2460 ctaattccaa aaagtaattc cactggagct gctgggaagg aaaacgagct cttctgatgc 2520 aaaccaaatg aaaaataggc attaatcctg accttagctc gggatgaaac actgctctta 2580 aaaaaactca gttttccttc cagaaaatgt gggtgttttt ttttcctaga acagtatctc 2640 tcccctgtga agcataaccc cactacttcc agacttgccc tcccttgggg gacatctgat 2700 aaagtctccc ctgatgtctc cgcatcggct tggatttatt aagggatgca aatcttgttg 2760 agttaatgaa ggaattagta gggttgtggc ttcacacaca gtggaatgga aatggtgtgc 2820 tttctcagtg gcaaccgaag gcctagtgct taagggcatt tagcatcatc caagcagggt 2880 aaacttttgt tttgttaaaa gaaaaatgtg ttattcaagt tggtgtcccc agttgtagct 2940 aacacatctg gaatgcacta accaaaatgc tgtgctttgg agacctgctt ttgtcaccgt 3000 gggtaaccgt tcccgtctgg tccagtagcc tgtgtttgcc tctccacatt tgaagcaagc 3060 aggatgcaag gtcttcagtt ttactgacct tgtatgtctt caagtcttca caacccagtg 3120 ccttaaaaat gaaaggccct aaatgtaagg gagatggaga gaaagattta ttttgtagag 3180 tctttgggtg gaattgtggg tatactgttc ccttcacaat tgactgagta tggataaccg 3240 tacataagca tttgctacac cccaccagcc ccctccccct cagaaacacc agttccttcc 3300 caagggcagc tgtgccagac tcccctcccg ggactgcctt cttgtcatca taagcaacaa 3360 aagaaataac aggcacatgt cataaaaggg gagcaagggc cgtgatggtc agataattca 3420 ctcaagaata aaacatgaca cgtgcctcag gaggatctct ttcccaaagt gacagcaagg 3480 agggcagggc atcggccacc aagcggggac tagcaagtga ggaaggggag ggcagcccac 3540 cgtggtgagg agagagtggc tccacgaccc caagggatgg ccttctcctc ccacccggtg 3600 aggggaaaga ctcaccagag ggtgatggag acagtatgcc ggctcacctt ggtgaccagc 3660 caagatgtct caagtgacag tgctaggtgt tcacccagcc tgtccttcag ataggagtgc 3720 cttcacgaaa gcgtctcatg gaccacaaag caattatgca ctgagtcatc ttcagtattt 3780 aatgcaaaaa tgaagcatca tggaatgaaa ttcccactgt ctgtcatgac aagcttagct 3840 gtccattgtt ttaaattgtg tatttatttt tttgaccact tggttctagt tgggcctgac 3900 tccttcagag tgctgcaccc cgatagtaca acagcgatgg ctgaactgtt ggagtcgatg 3960 gaaggtgctt gccggagaac acgtgccttt tttttttttt ttttttttga gatggagttt 4020 cactcttgtt gcccaggctg gagtgcagtg gtgcaatctc ggctcactgc agcatctgcc 4080 ttgcaggttc aagcgattct cctgtctcag cctcccaagt agctgggatt acacgcccaa 4140 caccatgccc tgctaatttt tgtattttta gtagagacgg ggtttcatca tattggtcag 4200 gctggtctcg aactcctgac ctcaggtgat ccacctgcct cagcctccca aagtgctggg 4260 attacaggca tgagccacca tgcgcggccc acatgcatgt tttatgtatg tatacttcat 4320 gatgtaaaaa tcccaccttt atgggccaaa gatttttttt ctcctgaaag caagaaaaaa 4380 tgaaaacaaa agacaaaaaa aaaaaaaaaa gcgtccaggc gcggtggctc atgcgtgtaa 4440 tcccagcact ttgggaggcc aaggcgggcg gatcacgagg tcaggagatg gagaccatcc 4500 tggctaacac ggtgaaaccc cgtctctact aaaaattcaa aaaatgagcc gggcgtggtg 4560 gcgggcgcct gtagtcccag ctactcagga ggctgaggca ggagaatggc gtgaacccgg 4620 gaggcggagc ttgcagtgag ccgagatcgc tccactgcac tccagcctgg gcgacagagc 4680 gagactccgt ctaaaaaaaa aagcaaaaac aaaccaacaa caaaagcccc tgactgtccg 4740 tcaagcaggc agcggggatg tagctctctc tgccctgggc aagaatagca cttcccgtta 4800 aaagccagca gccggcgtca gtccctatca gagccagcta gatcatgcac tgttgaccac 4860 tgagcaatct gtgttacact agagttcaca gggcattttg agtgtagacg tgagtgctta 4920 aacatatttg ggtttctctc tcaggtttta aatgtttcaa atgtaattgt tgctcatcag 4980 tgcagttatc aatgcaattt tatattcctt gaggggagaa agaggggtct tattgtacat 5040 gtccaagggg ggtgataaga gtattatctg tttaatttaa ttggaacaaa ccattgtctt 5100 aacgcagcca tggtttgaat ttgttatctt gggctgaccg gtgcatgtaa atacagtatg 5160 ctctttggat gtaaatctta gaaatgcagt gtgaatgtag gttatcatta ataaaacatt 5220 aaccccagtc tactacaa 5238 <210> 11 <211> 1498 <212> DNA <213> DDX39A <400> 11 gtctgagcgc ccggcggaaa accgaagttg gaagtgtctc ttagcagcgc gcggagaaga 60 acggggagcc agcatcatgg cagaacagga tgtggaaaac gatcttttgg attacgatga 120 agaggaagag ccccaggctc ctcaagagag cacaccagct ccccctaaga aagacatcaa 180 gggatcctac gtttccatcc acagctctgg cttccgggac tttctgctga agccggagct 240 cctgcgggcc atcgtggact gtggctttga gcatccttct gaggtccagc atgagtgcat 300 tccccaggcc atcctgggca tggacgtcct gtgccaggcc aagtccggga tgggcaagac 360 agcggtcttc gtgctggcca ccctacagca gattgagcct gtcaacggac aggtgacggt 420 cctggtcatg tgccacacga gggagctggc cttccagatc agcaaggaat atgagcgctt 480 ttccaagtac atgcccagcg tcaaggtgtc tgtgttcttc ggtggtctct ccatcaagaa 540 ggatgaagaa gtgttgaaga agaactgtcc ccatgtcgtg gtggggaccc cgggccgcat 600 cctggcgctc gtgcggaata ggagcttcag cctaaagaat gtgaagcact ttgtgctgga 660 cgagtgtgac aagatgctgg agcagctgga catgcggcgg gatgtgcagg agatcttccg 720 cctgacacca cacgagaagc agtgcatgat gttcagcgcc accctgagca aggacatccg 780 gcctgtgtgc aggaagttca tgcaggatcc catggaggtg tttgtggacg acgagaccaa 840 gctcacgctg cacggcctgc agcagtacta cgtcaaactc aaagacagtg agaagaaccg 900 caagctcttt gatctcttgg atgtgctgga gtttaaccag gtgataatct tcgtcaagtc 960 agtgcagcgc tgcatggccc tggcccagct cctcgtggag cagaacttcc cggccatcgc 1020 catccaccgg ggcatggccc aggaggagcg cctgtcacgc tatcagcagt tcaaggattt 1080 ccagcggcgg atcctggtgg ccaccaatct gtttggccgg gggatggaca tcgagcgagt 1140 caacatcgtc tttaactacg acatgcctga ggactcggac acctacctgc accgggtggc 1200 ccgggcgggt cgctttggca ccaaaggcct agccatcact tttgtgtctg acgagaatga 1260 tgccaaaatc ctcaatgacg tccaggaccg gtttgaagtt aatgtggcag aacttccaga 1320 ggaaatcgac atctccacat acatcgagca gagccggtaa ccaccacgtg ccagagccgc 1380 ccacccggag ccgcccgcat gcagcttcac ctcccctttc caggcgccac tgttgagaag 1440 ctagagattg tatgagaata aacttgttat tatggaagcc tggctcccac cccatcta 1498 <210> 12 <211> 8058 <212> DNA <213> FBXL4 <400> 12 ccttccgggt cgcgctaggc cgggcttgcg gcggttgtgc cgcatctaga gagtcgggga 60 gccgcccccg cacccaggcc ttctcgcgct gcctggtcgc tggtgaagcc cgcggcgcgc 120 gcctctcccg gaccctgcag gatttttctt cctggcctgg ttcccttgcc ttctccattt 180 gcttcattcg cttggatttt caagaagctt tgaagctgga taggagtctc cagtcttcct 240 cttgatccat atgtttcagg taaaagaatg tcacatgtca gcatttgtac ctgaagtcag 300 catgcaaagt tcagggtacc tggatgaatg ccaacttttg catttcccat gtgtatcctg 360 tgaccattct atctgggaac atccttcaaa gagttcatgc atcttactga ggacacctga 420 ccttttgaag cttcataatt cacatctaga tgtcaccggt ctttcccatg ttaacagttc 480 tgaccatgtt ttattatata tgccttcggc gccgagccag gacagctaca agaggagaaa 540 tgatgaacac ccatagagct atagaatcaa acagccagac ttcccctctc aatgcagagg 600 tagtccagta tgccaaagaa gtagtggatt tcagttccca ttatggaagt gagaatagta 660 tgtcctatac tatgtggaat ttggctggtg taccaaatgt attcccaagt tctggtgact 720 ttactcagac agctgtgttt cgaacttatg ggacatggtg ggatcagtgt cctagtgctt 780 ccttgccatt caagaggacg ccacctaatt ttcagagcca ggactatgtg gaacttactt 840 ttgaacaaca ggtgtatcct acagctgtac atgttctaga aacctatcat cccggagcag 900 tcattagaat tctcgcttgt tctgcaaatc cttattcccc aaatccacca gctgaagtaa 960 gatgggagat tctttggtca gagagaccta cgaaggtgaa tgcttcccaa gctcgccagt 1020 ttaaaccttg tattaagcag ataaatttcc ccacaaatct tatacgactg gaagtaaata 1080 gttctcttct ggaatattac actgaattag atgcagttgt gctacatggt gtgaaggaca 1140 agccagtgct ttctctcaag acttcactta ttgacatgaa tgatatagaa gatgatgcct 1200 atgcagaaaa ggatggttgt ggaatggaca gtcttaacaa aaagtttagc agtgctgtcc 1260 tcggggaagg gccaaataat gggtattttg ataaactacc ttatgagctt attcagctga 1320 ttctgaatca tcttacacta ccagacctgt gtagattagc acagacttgc aaactactga 1380 gccagcattg ctgtgatcct ctgcaataca tccacctcaa tctgcaacca tactgggcaa 1440 aactagatga cacttctctg gaatttctac agtctcgctg cactcttgtc cagtggctta 1500 atttatcttg gactggcaat agaggcttca tctctgttgc aggatttagc aggtttctga 1560 aggtttgtgg atccgaatta gtacgccttg aattgtcttg cagccacttt cttaatgaaa 1620 cttgcttaga agttatttct gagatgtgtc caaatctaca ggccttaaat ctctcctcct 1680 gtgataagct accacctcaa gctttcaacc acattgccaa gttatgcagc cttaaacgac 1740 ttgttctcta tcgaacaaaa gtagagcaaa cagcactgct cagcattttg aacttctgtt 1800 cagagcttca gcacctcagt ttaggcagtt gtgtcatgat tgaagactat gatgtgatag 1860 ctagcatgat aggagccaag tgtaaaaaac tccggaccct ggatctgtgg agatgtaaga 1920 atattactga gaatggaata gcagaactgg cttctgggtg tccactactg gaggagcttg 1980 accttggctg gtgcccaact ctgcagagca gcaccgggtg cttcaccaga ctggcacacc 2040 agctcccaaa cttgcaaaaa ctctttctta cagctaatag atctgtgtgt gacacagaca 2100 ttgatgaatt ggcatgtaat tgtaccaggt tacagcagct ggacatatta ggaacaagaa 2160 tggtaagtcc ggcatcctta agaaaactcc tggaatcttg taaagatctt tctttacttg 2220 atgtgtcctt ctgttcgcag attgataaca gagctgtgct agaactgaat gcaagctttc 2280 caaaagtgtt cataaaaaag agctttactc agtgacttaa tatatgttct gtattaaaat 2340 taatgtgctt tgttggggtt taattttggg attggttttg ggttttgttt ttagttgttt 2400 taatggtaag aattaagaca tttgtagatt ttaaagaaaa atatgaaatt gtccattaaa 2460 tcaagtaaaa atgtgcacaa atgttttcat aaaatactgc aagcacttct cttcaagaat 2520 atgagtggat attattttta ccttatgtta atcagtgata tgctttagtc aataatatga 2580 ttgataaaag aataacatgg aatcatgcta acttattttc aaaggaacac tgagcaataa 2640 agtatcgtgg catttatgca aaaaaaaaag ttaatttttt acaccttcat gtaaggatgt 2700 cttattaagc ctgtgacctg gcaagtgttt tgtttggtat gtacaaaatg gtcagagcta 2760 gttggagaat gagacatgct tttccagctg tttggttatt tctctggatt aactgttcaa 2820 ctggaaaatt tttagttttt ctagccaggt gtggtggcac acacttgtag tcctagcgac 2880 acaggaggtg gaggcaggag gattacttga gatgggattt tgagactcta gtgtacttat 2940 gattgcacct gtgagcagcc actgcactcc aacctgggca atatagcaag tccctttctc 3000 ttaaaaaaaa ttgtagtgtt tccacttttc ttctgatatt tttgtctatt tcactactgg 3060 ataatgccaa tataaaaatt tgggtataat caagaataag aggtaaacta ctaaataaaa 3120 aaagctttcc aactgttaga agcagatgcc ttaacatttt gtgaaaggta aagttttgag 3180 gtttctgaat tatataaaaa aacataaatg tggagatata tattatatat acacattata 3240 tatacatatt atagataata tatatccaca tttatgattt ttaatatata catgtatata 3300 ttatatatta tataattata tattacattt atattatatg taatgtacat gtatatatta 3360 tatacatata tataattata tatattatat agagagagat atatatcttg ctagggtgtg 3420 tggatgctgg aatataacga ttttgcactt aacaggacaa tgaattttgt tatactacag 3480 ttaatattag ttttgtgttc aaaacagctg tgccttttca tgccacaaaa tattttctgt 3540 ctactttctg agtagcagaa ttaattcatt tttttaacaa aacgatgtat gtcaagtgtt 3600 cagtagtcac atgaggagaa tgcttccttt gtgcctggca ctgtttcttg tgctttgcat 3660 tgactaattc aattctcaca acaaccctgt aagataaatg ccattactta cccccattta 3720 cagatgagga aactgaggca aagaaagatt gaagaattta tttatgatca tacagctgct 3780 agtggcagag ccaacatata aacccaggcc atctggcttc tgaagcattg cattaaacct 3840 gtgcttttag gtgttcaggg tagcttctgg ctctagggca gaggtcagga aactttttct 3900 ataaagggcc agatagtaaa tattttaggc tttgtgggct aagaggtaaa actgagattg 3960 ttatgtagat acttaaataa ctagagagaa ataaaatttg cacgaaaatt ttattgacaa 4020 aattcaaaac aataatttag aacaattttt tttgtaatac gggtttacta atgaaaagaa 4080 ttaaatattt acagggagga tcaaagttaa tgtttcgtgt cattaaagtt gattgtaagt 4140 actcatttgt taatgctgat ctgtaataag attttatgta ttttacttct gaaaattcct 4200 tgcagatagg tattgtcaaa tacttacatt aatccatgag aatatgattt ttgttgagca 4260 tattcatcac ttgaaaggtt acttcttctc tggatatttt ccttttagca tgttattaca 4320 ttgcagctta atcacttcca attgaagact aggcagaagc tcctcaattg cactgttaaa 4380 ttgattttga aaaatggaaa tttcctttac atttgcaaac tccaaaaaat actgcaggca 4440 ctatggtgtg agctacaaat ttgtgtgaga gtggagatct cgcttctttg tcttaccttt 4500 tgatagcaca ggaaatgtgt aaagcagctt gttgttactt gtaattcaaa caatgttgtc 4560 atcaaaatga cttatgtttt gcttgtaaac acgttttgcc ttgtaatttt ggcttgaatt 4620 catttcaaaa ttttattaag tcttgagcaa aagctaaatt ccaaagccat tcagtgttcc 4680 ataatagtga ttgaggacat gtcttctttt tcagaaaaat gtcaatatca gccctgaacg 4740 caaaagctca caatagaact aacactatta tgccaatgtg gttgggcaaa tcagcatatt 4800 catcttctgt atctgacaaa agataactga accattgatg tttaatctat cagaaactat 4860 gagagcaaat gaagttcacc attgctacca gtagttcagt aatacaaaat tgaatcaaat 4920 atatcccaca aagtacctgc tgatgaataa tacagtaaat aaccatagat tttaaatacc 4980 ttcttacctt ttcacaggct ttataaattt gacaaacgta atcattttgc ttcacacatt 5040 tttaacacca ccagttgtaa cacatcttag cagattctac ttcaggttgc atgaaatttg 5100 tgttttcttc ttataaaata ttcatgcttg taattgtgcc acacagataa ttcatagaga 5160 ctaatttcag tcacttcaac gttggcattg acttatcaaa taagcaataa ctaggcagtg 5220 tcagtaacat ctgttgactc atcaagagcc aaggaaaacc actcagggtc atttgccttg 5280 ttttttattg actgttgatg ttgttcccag tgttctcaat tctttaagca accattcttg 5340 ccaaaaggct aatttaatag tcttaagttt actttggaca cagtccttca gccgatagaa 5400 tcaaacacaa tttagttatc gttagtaaaa tgttttcctt gcttggttaa catctgagtc 5460 actttggctg caactttatt ttcatttttg agtttgtttt tttttttttt tgagactgag 5520 tctcattctt ttgcccaggc tggagtgcag tggcacaatc tcagttcact gcaacctcca 5580 ccctgcaggt tcaagcgagt ctcctgcctc agcctcccaa gtagctgaga ttacaggcac 5640 atgccaccac acctaactaa tttttatgtt tttagtagaa atggggtttt accatgttgt 5700 ccaggctggt cttgaactcc tgacctcaag tgatccaccc acttcagcct cccaaaatgc 5760 ttggattaca ggcatgaacc actgcatctg acctccctat agtattcttt aagaacagct 5820 ataatgacat tgcatattaa acatcatact ctgacatcta atctgatttt taaaaattca 5880 tatactaatg tgccttaaaa atgtcacttc aagtctactt ttcttttttt ctcttgtttt 5940 gatgttatgg gtaagcacta gtaataaaaa atttaaaaat attgtggtat gacaacatat 6000 gtggcactca aaatgctggt aactgcatta ctgcagtttt tagtgtgcca agtagcagtg 6060 caaaatgatg acagcaccac ataagtctcc tttgcatttg ttcaactctg ccattctaat 6120 gtgaaagcaa tcatagacag tacctaaacg aatgagtgtg gccatgttcc aataaaattt 6180 catgagcact gaaagttgaa ttttacataa ttttgatgtg ttacaaaata ctactgtgtt 6240 agccattaga ttttttcagc cattagaaaa tgtgaaactg ttcttatgag ctggctggat 6300 ttggcttgtg gaccaaattt gtgaccccta ttccagagta ttttcgagtc agttaatcca 6360 tgtttgccca ttcctaattt tataaaccac attcaaacct gttaattcgc tgttatcatt 6420 ctcattttgc catttagatt ttaaaatgaa gagcagtgtt ttgttagaaa aaacaaaatg 6480 tttaccataa caagaaagat gtgtagacaa gaaagatatt tatgtagact ctttgtttgt 6540 taaattttga agccaggtga tgcattgtta gctttgacaa ctgacttaaa tttttgtata 6600 attatttatc tttgcatttt gctcaggtaa attatcttcc cagagtctag aaataaagat 6660 atccctgatc ctgtttaaga gcataaataa tactctcaat gtaaattgtt ttgaaataag 6720 atcttaaaaa tacaaaatgt agacaattaa tattcaggtg cttacttttg agccaatatg 6780 tagcagagaa aaactaattt ctctgtggca gtatttttat ttttggcatt tcccaggaat 6840 taactgaaga ctaaaactca tatgtgaagt gtaatgatac taatcaaaga gtcagtaaaa 6900 tttccatttg gctaccatgt atgtgtgtat atatttatgt atgtatgtgt gtgttacata 6960 tttgagacag ggtctcactc tattgcccca ggctggagtg cagtggcatg atctcagctt 7020 actgcagcct cagtctccca ggctcaagcg atcctcccac ctcggcctcc cgagtacctg 7080 ggactacaga caccaccaca cctggctaat ttttttattt tttatagaga cacagtcttt 7140 ccatgttgcc tatgttggtc ttgaactcct gggctcaaat aattttccca ccttggcctc 7200 ctgtagtgct gggattacgg gcataagcca ctgtgtcagg ccccatgtat gttaatagtg 7260 aatgtttggc ttttcatttg ttactttcag ctattaaagg atacctatta cagacacagg 7320 aatttacatt ttcaaagtca tttttgacac atcagtgctg catctacttt tctcctttta 7380 gcacatttga tattgatact tcagagaaac ttttttaact acccttaaaa tcttgtcaat 7440 gaccattaac tgccaatcat cacctcattt gctttttttg acaacatact actagaaacc 7500 taggctgtga gtgtaaaacc ataactgtta gaatcatttt tttggcaata gctcacattc 7560 tgttaagagt catttgcttt aatcaaagat catgatttat tatatatttt ttataagtag 7620 ggatggggcc aagattattc ctttggcaca gcagtaagtg tgctcaagat ctttgcctgt 7680 aagcttgaat atttggctta aattttgtgc atatgaatac tgttaaaggt atatttgact 7740 acattttgaa aggaaaaagg tagtcctgct aaaattgaca tttagggata ttttaatcta 7800 tgtatttggt aaagtaatta gtgaagtatt agttataaaa attttaagga aaacatttaa 7860 aagcaaaata gtcgtatcag ataaatagag tagaatacac taaagataaa acaagtctct 7920 gttacaaatg aagttgtctg tacagacgac tgagatattt taattttatt tacataaaaa 7980 tgctgttcaa tatctaatga tttctgttgt ttgtattctg tactttagag taataaaata 8040 agtttgagta tctcatta 8058 <210> 13 <211> 2967 <212> DNA <213> ICAM1 <400> 13 gagctcctct gctactcaga gttgcaacct cagcctcgct atggctccca gcagcccccg 60 gcccgcgctg cccgcactcc tggtcctgct cggggctctg ttcccaggac ctggcaatgc 120 ccagacatct gtgtccccct caaaagtcat cctgccccgg ggaggctccg tgctggtgac 180 atgcagcacc tcctgtgacc agcccaagtt gttgggcata gagaccccgt tgcctaaaaa 240 ggagttgctc ctgcctggga acaaccggaa ggtgtatgaa ctgagcaatg tgcaagaaga 300 tagccaacca atgtgctatt caaactgccc tgatgggcag tcaacagcta aaaccttcct 360 caccgtgtac tggactccag aacgggtgga actggcaccc ctcccctctt ggcagccagt 420 gggcaagaac cttaccctac gctgccaggt ggagggtggg gcaccccggg ccaacctcac 480 cgtggtgctg ctccgtgggg agaaggagct gaaacgggag ccagctgtgg gggagcccgc 540 tgaggtcacg accacggtgc tggtgaggag agatcaccat ggagccaatt tctcgtgccg 600 cactgaactg gacctgcggc cccaagggct ggagctgttt gagaacacct cggcccccta 660 ccagctccag acctttgtcc tgccagcgac tcccccacaa cttgtcagcc cccgggtcct 720 agaggtggac acgcagggga ccgtggtctg ttccctggac gggctgttcc cagtctcgga 780 ggcccaggtc cacctggcac tgggggacca gaggttgaac cccacagtca cctatggcaa 840 cgactccttc tcggccaagg cctcagtcag tgtgaccgca gaggacgagg gcacccagcg 900 gctgacgtgt gcagtaatac tggggaacca gagccaggag acactgcaga cagtgaccat 960 ctacagcttt ccggcgccca acgtgattct gacgaagcca gaggtctcag aagggaccga 1020 ggtgacagtg aagtgtgagg cccaccctag agccaaggtg acgctgaatg gggttccagc 1080 ccagccactg ggcccgaggg cccagctcct gctgaaggcc accccagagg acaacgggcg 1140 cagcttctcc tgctctgcaa ccctggaggt ggccggccag cttatacaca agaaccagac 1200 ccgggagctt cgtgtcctgt atggcccccg actggacgag agggattgtc cgggaaactg 1260 gacgtggcca gaaaattccc agcagactcc aatgtgccag gcttggggga acccattgcc 1320 cgagctcaag tgtctaaagg atggcacttt cccactgccc atcggggaat cagtgactgt 1380 cactcgagat cttgagggca cctacctctg tcgggccagg agcactcaag gggaggtcac 1440 ccgcaaggtg accgtgaatg tgctctcccc ccggtatgag attgtcatca tcactgtggt 1500 agcagccgca gtcataatgg gcactgcagg cctcagcacg tacctctata accgccagcg 1560 gaagatcaag aaatacagac tacaacaggc ccaaaaaggg acccccatga aaccgaacac 1620 acaagccacg cctccctgaa cctatcccgg gacagggcct cttcctcggc cttcccatat 1680 tggtggcagt ggtgccacac tgaacagagt ggaagacata tgccatgcag ctacacctac 1740 cggccctggg acgccggagg acagggcatt gtcctcagtc agatacaaca gcatttgggg 1800 ccatggtacc tgcacaccta aaacactagg ccacgcatct gatctgtagt cacatgacta 1860 agccaagagg aaggagcaag actcaagaca tgattgatgg atgttaaagt ctagcctgat 1920 gagaggggaa gtggtggggg agacatagcc ccaccatgag gacatacaac tgggaaatac 1980 tgaaacttgc tgcctattgg gtatgctgag gccccacaga cttacagaag aagtggccct 2040 ccatagacat gtgtagcatc aaaacacaaa ggcccacact tcctgacgga tgccagcttg 2100 ggcactgctg tctactgacc ccaacccttg atgatatgta tttattcatt tgttatttta 2160 ccagctattt attgagtgtc ttttatgtag gctaaatgaa cataggtctc tggcctcacg 2220 gagctcccag tcctaatcac attcaaggtc accaggtaca gttgtacagg ttgtacactg 2280 caggagagtg cctggcaaaa agatcaaatg gggctgggac ttctcattgg ccaacctgcc 2340 tttccccaga aggagtgatt tttctatcgg cacaaaagca ctatatggac tggtaatggt 2400 tacaggttca gagattaccc agtgaggcct tattcctccc ttccccccaa aactgacacc 2460 tttgttagcc acctccccac ccacatacat ttctgccagt gttcacaatg acactcagcg 2520 gtcatgtctg gacatgagtg cccagggaat atgcccaagc tatgccttgt cctcttgtcc 2580 tgtttgcatt tcactgggag cttgcactat gcagctccag tttcctgcag tgatcagggt 2640 cctgcaagca gtggggaagg gggccaaggt attggaggac tccctcccag ctttggaagc 2700 ctcatccgcg tgtgtgtgtg tgtgtatgtg tagacaagct ctcgctctgt cacccaggct 2760 ggagtgcagt ggtgcaatca tggttcactg cagtcttgac cttttgggct caagtgatcc 2820 tcccacctca gcctcctgag tagctgggac cataggctca caacaccaca cctggcaaat 2880 ttgatttttt ttttttttcc agagacgggg tctcgcaaca ttgcccagac ttcctttgtg 2940 ttagttaata aagctttctc aactgcc 2967 <210> 14 <211> 2954 <212> DNA <213> KIFAP3 <400> 14 aggcgactct gggcgggtct gggccgctcc agtgttttgg ggcacagaag ctgtgggagg 60 agctggaggc ttcaccgtgg taaccacagc gccgctgctg ccccgccttg caggcctcag 120 gactgtcatc gcctctgggt gtgagggtac tttggccacc gtccccggaa ataaccgcgc 180 ctgcctctca agatacccca tcctctccac gccgctgccg ctgccgccat gcaaggggag 240 gacgccagat acctcaaaag gaaagttaaa ggagggaata tagatgtaca tccatcagaa 300 aaagcactca ttgttcacta tgaagtggaa gctaccattc ttggagaaat gggggacccc 360 atgttgggag aacgaaaaga atgtcaaaaa atcattcgac ttaagagtct caatgccaac 420 acagatataa cttccctggc aaggaaggtg gttgaagaat gtaaactcat tcatccttca 480 aaactaaatg aggtagaaca gctgttgtac tatctacaga accgccgtga ttcattgtca 540 ggaaaagaga aaaaagaaaa atcaagcaag cctaaagatc cacctccttt tgaaggaatg 600 gagattgatg aagttgctaa cattaatgac atggatgaat atattgagtt attatatgaa 660 gatattcctg acaaagttcg gggttctgct ttgatcctgc agcttgctcg aaatcctgat 720 aacttggaag aactactatt gaatgaaact gcccttggtg cattagcaag ggtcctgaga 780 gaagactgga agcaaagtgt cgagttagct acaaacataa tttacatctt tttttgtttc 840 tccagctttt ctcaatttca tggacttatt actcactata aaattggagc tctgtgtatg 900 aatattattg atcatgagtt aaaaagacat gagctttggc aagaagaact ctcaaagaag 960 aagaaagctg ttgatgaaga ccctgaaaac caaaccttga gaaaggatta tgaaaaaacc 1020 tttaaaaagt accaggggct tgtggtaaaa caggaacagc tattacgagt tgctctttat 1080 ttgcttctga atcttgctga ggatactcgt accgaactga aaatgaggaa caagaacata 1140 gttcacatgt tggtgaaagc ccttgatcgg gacaattttg agctgctaat tttagttgtg 1200 tcattcttga agaaactcag catttttatg gagaataaaa atgatatggt ggaaatggat 1260 attgttgaaa aactggtgaa aatgatacct tgtgagcatg aagacctgct gaatatcacc 1320 ctccgacttt tactaaacct atcctttgac acaggactga ggaataagat ggtacaagtt 1380 ggactgcttc ccaagctcac tgcactccta ggcaatgaca actacaaaca aatagcaatg 1440 tgtgttcttt accacataag catggatgac cgctttaaat caatgtttgc atacactgac 1500 tgtataccac agttaatgaa gatgctgttt gaatgttcag atgaacgaat tgacttggaa 1560 ctcatttctt tctgcattaa tcttgctgct aacaaaagaa atgtacagct tatctgtgaa 1620 ggaaatgggc tgaagatgct catgaagagg gctctgaagt ttaaggatcc attgctgatg 1680 aaaatgatta gaaacatttc tcagcatgat ggaccaacta aaaatctgtt tattgattat 1740 gttggggacc ttgcagccca gatctctaat gatgaagaag aggagtttgt gattgaatgt 1800 ttgggaactc ttgcaaactt gaccattcca gacttagact gggaattggt tcttaaagaa 1860 tataagttgg ttccatacct caaggataaa ctaaaaccag gtgctgcaga agatgatctt 1920 gttttagaag tggttataat gattggaact gtatccatgg atgactcttg tgctgcattg 1980 ctagccaaat ctggcataat ccctgcactc attgaattgc taaatgctca acaagaagat 2040 gatgaatttg tgtgtcagat aatttatgtc ttctaccaga tggttttcca ccaagccaca 2100 agagacgtca taatcaagga aacacaggct ccagcatatc tcatagacct aatgcatgat 2160 aagaataatg aaatccgaaa ggtctgtgat aatacattag atattatagc ggaatatgat 2220 gaagaatggg ctaagaaaat tcagagtgaa aagtttcgct ggcataactc tcagtggctg 2280 gagatggtag agagtcgtca gatggatgag agtgagcagt acttgtatgg tgatgatcga 2340 attgagccat acattcatga aggagatatt ctcgaaagac ctgacctttt ctacaactca 2400 gatggattaa ttgcctctga aggagccata agtcccgatt tcttcaatga ttaccacctt 2460 caaaatggag atgttgttgg gcagcattca tttcctggca gccttggaat ggatggcttt 2520 ggccaaccag ttggcattct tggacgccct gccacagcat atggattccg ccctgatgaa 2580 ccttactact atggctatgg atcttgataa agtatctgtt tccatgtgta atctcagctt 2640 agaagaaatc tgtgtgggtt gggttaattt tggatctttg cctaataatg catgttgatg 2700 ttattgtggg tctgtgtttg tttttatttt tatatgttgt tagctgcaga ttaaccccag 2760 cccctctgtc ttctgttaag tacagttgat actgacattg ttcactcatc aaaccacatc 2820 ttgatgctaa gtaacatttc ccatgagcca caaaactgaa tgctgaaaag ctactagact 2880 ggaaaacaaa cactgcatta tgtatgttaa gtgactaatt taatttcaat taaaaagcgt 2940 aaagtgaaaa tgaa 2954 <210> 15 <211> 3498 <212> DNA <213> IPO4 <400> 15 ggcccagtag cggcggctca gttgctgcca tggagtcagc cgggctagag cagctcctac 60 gggagctgct gctaccggac accgagcgca tccgtcgggc cacggaacag ctccagatcg 120 ttcttcgggc ccccgccgct ttgccggctc tctgcgacct gctagcctcg gcggccgacc 180 cccagatccg ccagtttgcg gccgtgctga cccgcagacg actgaacacc cgctggcgac 240 ggctggcggc ggagcaacgg gagagcctca agtccctgat cctgacggcc ctgcagagag 300 aaacagagca ctgtgtgagc ctcagcctgg cccagctctc agccaccatt tttcgaaagg 360 aaggcttgga ggcctggcca cagcttttgc agctgcttca gcacagtacc cacagccccc 420 acagcccaga gagagagatg gggcttttgc tgctaagtgt ggtggtgacc tcccggcccg 480 aggccttcca accccaccac cgggagcttc ttcggcttct gaatgagact cttggtgagg 540 tgggctctcc tgggctgctc ttctactccc tgcgcactct gaccaccatg gctccctacc 600 tcagcactga agatgtgcct ctcgctcgga tgttggtgcc caagctgatc atggccatgc 660 agactctgat ccccatagat gaggcaaagg cctgtgaggc ccttgaggct ttggatgaac 720 tgttggagtc agaggtgccg gtcatcaccc cctacctctc tgaagtcctc acattctgcc 780 tggaggtagc tagaaatgtg gccctgggca atgcgatacg catacgtatt ctctgctgcc 840 tcactttctt ggtcaaagtc aagagcaagg ccttactgaa gaatcgtctc ctgccaccct 900 tgctgcacac ccttttcccc attgtggctg ctgagccccc accaggccag ttggatcccg 960 aggaccagga ttcagaagag gaagagttgg agattgagct gatgggggag actcccaagc 1020 atttcgctgt acaagttgtg gacatgctgg cactacacct gccccccgag aagctctgtc 1080 cccagctgat gcccatgttg gaagaggctt tgcggagcga gagcccatac cagcgcaaag 1140 ctggactcct ggtgctggcc gtgctgtctg acggagctgg cgaccacatc aggcagagac 1200 tgctgccccc actgctgcag attgtgtgca agggcctgga ggacccctcg caagttgtac 1260 gcaatgctgc gctgtttgcc ctgggccagt tctcagaaaa cctacagccc catatcagca 1320 gctattcaag ggaggtaatg ccactgctcc tcgcctactt gaagtcggtg cctcttggac 1380 acacacacca cctagccaag gcctgctatg ccctggagaa ttttgtggag aacctagggc 1440 ccaaggtgca gccctacctt ccggagctta tggaatgcat gctgcagctt ctgaggaacc 1500 ccagcagtcc ccgggccaag gagctggctg tgagcgccct gggagccatt gctacggctg 1560 cccaggcctc gctgctgccc tacttccctg ccatcatgga gcacctgcgg gaattcctgt 1620 taacaggccg tgaggacctt cagcctgtgc agatccagag cctggagaca ctgggggtgc 1680 tggcacgagc agtgggggag cccatgaggc cgctggctga ggaatgctgc cagctgggtc 1740 tgggcctctg cgaccaggta gacgaccctg acttgcggcg ctgcacgtac agcctatttg 1800 cagccttatc gggtctgatg ggtgagggcc tggcgcccca cttggaacag atcaccacgc 1860 tcatgctgct gtcactgcgt tccaccgagg gcattgtgcc tcagtatgac gggagcagct 1920 ccttccttct gtttgacgat gagagtgatg gggaagaaga ggaggagctc atggatgagg 1980 atgtggaaga agaggatgac tcagagatct cagggtacag cgtggagaat gccttcttcg 2040 atgagaagga agacacctgt gctgccgtgg gggagatctc tgtgaacacc agtgtggcct 2100 tccttccata catggaaagt gtctttgaag aagtatttaa actgctggag tgccctcacc 2160 tgaatgtgcg gaaggcagcc catgaggctc tgggtcagtt ttgctgtgca ctgcacaagg 2220 cctgtcaaag ctgcccctcg gaacccaaca ctgctgcttt gcaggctgcc ctggcccgag 2280 tcgtgccatc ctacatgcag gcagtgaaca gggagcggga acgccaggtg gtgatggccg 2340 tgctggaggc cctgacaggg gtgctccgca gctgtgggac cctcacactg aagccccctg 2400 ggcgcctcgc tgagctctgt ggcgtgctca aggctgtgct gcagaggaag acagcctgtc 2460 aggatactga cgaggaggag gaagaggaag atgatgatca ggctgaatac gacgccatgt 2520 tgctggagca cgctggagag gccatccctg ccctggcagc cgcggctggg ggagactcct 2580 ttgccccatt ctttgccggt ttcctgccat tattggtgtg caagacaaaa cagggctgca 2640 cagtggcaga gaagtccttt gcagtgggga ccttggcaga gactattcag ggcctgggtg 2700 ctgcctcagc ccagtttgtg tctcggctgc tccctgtgct gttgagcacc gcccaagagg 2760 cagaccccga ggtgcgaagc aatgccatct tcgggatggg cgtgctggca gagcatgggg 2820 gccaccctgc ccaggaacac ttccccaagc tgctggggct cctttttccc ctcctggcgc 2880 gggagcgaca tgatcgtgtc cgtgacaaca tctgtggggc acttgcccgc ctgttgatgg 2940 ccagtcccac caggaaacca gagccccagg tgctggctgc cctactgcat gccctgccac 3000 tgaaggagga cttggaggag tgggtcacca ttgggcgcct cttcagcttc ctgtaccaga 3060 gcagccctga ccaggttata gatgtggctc ccgagcttct gcgtatctgc agcctcattc 3120 tggctgacaa caagatccca ccagacacca aggccgcact gttgctgctc ctgacgttcc 3180 tggccaaaca gcacaccgac agctttcaag cagctctggg ctcactgcct gttgacaagg 3240 ctcaggagct ccaggctgta ctgggcctct cctagactgc aggctgcagc cagtccagag 3300 agaatagagc ctgcccaggc cttaagacca cctctcagcc cagttcagtt ctgccttacc 3360 aaagattctg agactcatac ccatttggag ccagccccac ttgctgcctt acagggctgt 3420 ccctgaggct ggatctgtta caaatgagtc atgacatcat actgtaataa aagcagcttg 3480 ttttctgctt gaacaata 3498 <210> 16 <211> 1285 <212> DNA <213> NAT2 <400> 16 actttattac agaccttgga agcaagagga ttgcattcag cctagttcct ggttgctggc 60 caaagggatc atggacattg aagcatattt tgaaagaatt ggctataaga actctaggaa 120 caaattggac ttggaaacat taactgacat tcttgagcac cagatccggg ctgttccctt 180 tgagaacctt aacatgcatt gtgggcaagc catggagttg ggcttagagg ctatttttga 240 tcacattgta agaagaaacc ggggtgggtg gtgtctccag gtcaatcaac ttctgtactg 300 ggctctgacc acaatcggtt ttcagaccac aatgttagga gggtattttt acatccctcc 360 agttaacaaa tacagcactg gcatggttca ccttctcctg caggtgacca ttgacggcag 420 gaattacatt gtcgatgctg ggtctggaag ctcctcccag atgtggcagc ctctagaatt 480 aatttctggg aaggatcagc ctcaggtgcc ttgcattttc tgcttgacag aagagagagg 540 aatctggtac ctggaccaaa tcaggagaga gcagtatatt acaaacaaag aatttcttaa 600 ttctcatctc ctgccaaaga agaaacacca aaaaatatac ttatttacgc ttgaacctcg 660 aacaattgaa gattttgagt ctatgaatac atacctgcag acgtctccaa catcttcatt 720 tataaccaca tcattttgtt ccttgcagac cccagaaggg gtttactgtt tggtgggctt 780 catcctcacc tatagaaaat tcaattataa agacaataca gatctggtcg agtttaaaac 840 tctcactgag gaagaggttg aagaagtgct gagaaatata tttaagattt ccttggggag 900 aaatctcgtg cccaaacctg gtgatggatc ccttactatt tagaataagg aacaaaataa 960 acccttgtgt atgtatcacc caactcacta attatcaact tatgtgctat cagatatcct 1020 ctctaccctc acgttatttt gaagaaaatc ctaaacatca aatactttca tccataaaaa 1080 tgtcagcatt tattaaaaaa caataacttt ttaaagaaac ataaggacac attttcaaat 1140 taataaaaat aaaggcattt taaggatggc ctgtgattat cttgggaagc agagtgattc 1200 atgctagaaa acatttaata ttgatttatt gttgaattca tagtaaattt ttactggtaa 1260 atgaataaag aatattgtgg aaaaa 1285 <210> 17 <211> 6010 <212> DNA <213> NFIX <400> 17 gtctaaactt tcactttcac agcgcggcgg ctgcggcggc ggcggcggcg ggcgagggtg 60 accggccgag cggcggcggc atggagtaga cgcgcggcgg cagcggcggc ggcggcggac 120 gcgagaggca gcggcgagcg cggcggcggc ggcggcagcg gcggccccgg agccggcggg 180 gccgagcttg cgagcggcga gcgcggagcg gcgccgggcc gagcgcgggg ccgcgggccg 240 ggcgggcgca gcgcggcgga ggccggagga gccgagccgg agcccgagcc cgagcgcggc 300 cgccgcctgc cgggcctccc ctcgccgcgg ccggccgccg cgctcccgcc cgggcgccca 360 gctatgtact ccccgtactg cctcacccag gatgagttcc acccgttcat cgaggcactg 420 ctgcctcacg tccgcgcttt ctcctacacc tggttcaacc tgcaggcgcg gaagcgcaag 480 tacttcaaga agcatgaaaa gcggatgtcg aaggacgagg agcgggcggt gaaggacgag 540 ctgctgggcg agaagcccga gatcaagcag aagtgggcat cccggctgct ggccaagctg 600 cgcaaggaca tccggcccga gttccgcgag gacttcgtgc tgaccatcac gggcaagaag 660 cccccctgct gcgtgctctc caaccccgac cagaagggca agatccggcg gattgactgc 720 ctgcgccagg ctgacaaggt gtggcggctg gacctggtca tggtgatttt gtttaagggg 780 atccccctgg aaagtactga tggggagcgg ctctacaagt cgcctcagtg ctcgaacccc 840 ggcctgtgcg tccagccaca tcacattgga gtcacaatca aagaactgga tctttatctg 900 gcttactttg tccacactcc ggaatccgga caatcagata gttcaaacca gcaaggagat 960 gcggacatca aaccactgcc caacgggcac ttaagtttcc aggactgttt tgtgacttcc 1020 ggggtctgga atgtgacgga gctggtgaga gtatcacaga ctcctgttgc aacagcatca 1080 gggcccaact tctccctggc ggacctggag agtcccagct actacaacat caaccaggtg 1140 accctggggc ggcggtccat cacctcccct ccttccacca gcaccaccaa gcgccccaag 1200 tccatcgatg acagtgagat ggagagccct gttgatgacg tgttctatcc cgggacaggc 1260 cgttccccag cagctggcag cagccagtcc agcgggtggc ccaacgatgt ggatgcaggc 1320 ccggcttctc taaagaagtc aggaaagctg gacttctgca gtgccctctc ctctcagggc 1380 agctccccgc gcatggcttt cacccaccac ccgctgcctg tgcttgctgg agtcagacca 1440 gggagccccc gggccacagc atcagccctg cacttcccct ccacgtccat catccagcag 1500 tcgagcccgt atttcacgca cccgaccatc cgctaccacc accaccacgg gcaggactca 1560 ctgaaggagt ttgtgcagtt tgtgtgctcg gatggctcgg gccaggccac cggacagccc 1620 aacggtagcg gccagggcaa agtcccgggg tcatttttgc taccgccgcc gcctccagtg 1680 gccagacctg tgccccttcc tatgcctgat tccaaatcca ccagcactgc cccagacggc 1740 gccgccttga ctcctccatc accttcattc gcaacgacag gcgcctcctc tgccaaccgg 1800 tttgtcagca tcggaccccg ggacggcaac tttctgaaca tcccacagca gtctcagtcc 1860 tggttcctct gataagatcg acaaaagaaa caacaaaatg agaagaagag gttcctcgaa 1920 aggggggaga agaaattttg agaatggaaa aatcccccag cccagcccag ccccaccgaa 1980 aagcaaaaat tacacgtcgt cagccactca gcccttctct cctccagccc ggggaccccc 2040 gcgggcccca gaagcagccc agttctcaga gagcccttgg aaggggtctc ggtggagctg 2100 tgcaccagca gccaagcaga aagaaacacg cgacatggac tctgtcaagt agaggacaga 2160 aagcaagaaa ggatgcagaa ctgccttcct ccccctgacc ccgccccggc cttctgggga 2220 aggaacaaag tccccaaaca aagcaaccag cacaattctg aaggggcctg gcctccaccc 2280 tcaccccttc ctaggggaac cccaccctcc acacagccgg agctgcccta gggagcctgg 2340 agggccagct tgtaaagatg atggggttta gatccctcag gctctcccct ccagactccg 2400 cccttccctc cctccctccc tccctccctc tctgccaagg ctccagcttc ttcccccagc 2460 tgctcccgac caggaggggg agagcagcct ccacttaccc caccccaccc ttgggctaaa 2520 agcccccagg cgggcagggg gtgacccctg gagctagttg cgtgtcccag aatggagggt 2580 gttctgacac cccaccctga gccgcaagag cagtcctggg gccctggacc cctctgtaca 2640 gtccgtagga aaaagtcgga atgctctcga cggcctcgtc ccagcctggg acaggccccc 2700 tttcccctct ctctgcaggc caggagggcc tccttcctgc cacgagggag gggagtcggg 2760 ccccaggtcg cccccgcccc cagccctgca tgcaggtgcc ctcgctccgc cccatcagtt 2820 cctgcccctg cccctcatgc agactgccct gctggggccg ggccggaggg tggagcagaa 2880 aggggacccc ggagccgagc gaggaggacc aggcagccgc cgctgccgcg ctaagccacc 2940 acctgcgctt aggtaggcgt cctgctcgcc gactttcagt tccttgggag ggtgttgggt 3000 gtcgtccttt tcaaaagtgt tttggagctt tctgtgcccc ccgactttcc cccgcctccc 3060 cgccccccac gtggccactt ttctctggat tttagctgta atgtctttac tctttattta 3120 ggggtggggc attcattgtt tgggtctttt gctgttggaa tgggaactcc tcctccattt 3180 gagcaacttg ggaacaattt ggtaacacac cacaggaagt agctctcccc cccagccccc 3240 tcctccctca agggagggtt ggggggcctg tccagagggt cttcagaagc ccccctggga 3300 gggaggggag gatgagcacg cccagctccc ctccagggtg tgacttggcc cctctggctt 3360 gtctttctgt gccttactcc tcctcctgcg tctcccgttc ctggcccctt cttgagtcct 3420 tgtgcctctc tctttctctc tctttcttaa ttgtatgaaa acacaaagca caggtcagga 3480 tcctctgaga gaaaatcaac attgcaccac gtaggggtgg gctatgggct gtatttattg 3540 tgaatctagt ttgtgaggct gtggccccga gctggcggag ggagggaaga ggagggagtg 3600 acgggagggg aggaggtcag cgacctgggg ccgtagcggc aggcgaacgg tgcctgctac 3660 ccagctggaa gccacaaggt ggctggctcc aggggcggct tttgttggaa gttgagtgaa 3720 gccctccccc tgtcctcagc gtgcagccct agaggacccc agggctgagg ggcagtggat 3780 cctgcgggag tctcccgggg cgtggggagt aaggccccgg gggtgggggg ccgggtgggc 3840 cgggcgtgac gcgcggtcaa agtgcaatga tttttcagtt cggttggcta aacagggtca 3900 gagctgagag cgaagcagaa ggggctccct gtccggccca cgtgcccttt ccctcgacga 3960 cagtcgaggg ctcgggctct gtgggactgt gggagctagg gtctgcgggg cgcctgcccg 4020 ggcgaggtcg gaagctgcag gccagctggg cccgggccgg agcgtgcccg gcggggctgc 4080 ccgggcgggc agggggtggg ggctgctcct ttcccaagtg gtgttgtgag gggcaatgag 4140 ggcaacagga gatgtgggga cgtgttagga gagaaaaaaa aaaaaacaaa aatatatatg 4200 ggggaaatta actttttttt ttcattgaac caagtgcaat gcatcagaga gttttcctat 4260 ctttgtatgt taagagatta agaaaaaaaa attctatttt tgttgtaatg tcctcgcggc 4320 tctggggacg ctaaaagaac cgggcctgcc ccgccctgcg cggggataac gaaagctgag 4380 tgtttttccc ttttttttgt tcgtttttag tttttttttt tttaagtcgt tttcctgcgt 4440 tgacgaggat gatctggggt ttttatttgt ttcgtcgttc gttctgtttc ggtgggaggg 4500 ctgaaggaaa cgttcacatt ttagagttta aaaaaaacac ctcgacattt aaaaaatcaa 4560 ccaacacaag atcaaaaagg aaaaggacga gagaaaaatt atttttaaga taattaaaca 4620 taaaaccctg gtgcttctta cattataaag tacgttttaa agaacccaca aactattata 4680 cataagttta tgaatcaatt aaatatcctg cacttgttag gaatacgcat atcccttctt 4740 tgttgagttt aacggaacgg gacagcggcg tgcccccggc ggctggactg ctccggccgc 4800 gggtctcccc gggcgcccct ccctggggcc cagcacccct cctcgcccca tccccgtccg 4860 ggtacggggg cgcggcaggg gtccccggcc cctcccccgc agaggtcaat gccaacgaac 4920 aaacgtcccc tccctccctc cctctccgcc ccgagcgccc ttctttgagc cagacgccaa 4980 cttgaccctc accagcatta tcaggagcgc gctcagcaag ttggtagttt cctcccccct 5040 ttcccggcgc ccctcccgcc cccattcaac atctctcatc ctatccccga ccccctccgg 5100 ggaacaccgg gaaggctcga cgctccagga caggaccagc cacgctgaca ggtcgatttg 5160 cccaggcccg cgcccgcacg cacgcacgca cacggccccg cacacagccc cgccccaccc 5220 cgcaaccagc cctgtcgact gccttataca cccgcccccg cgctggccgg ccgacctagt 5280 gccttgttct cacccccgtg ctggcggagc ggacgccgcg ctctgggtcc cagaggggcc 5340 gggtggctca gacgacccac cactccccca ccctgaccgt gctgaacaga cccccccaca 5400 cgagagaaaa taaaggagca ataaagtcac gagaactttc gtcccccaat cgagagcccg 5460 aggggcaccc cagccccgcc tctgctcccc cccaccccac ccaccctcgg ggcgcccccc 5520 tccccccgca agccagcctg ggccagcccc gcttcggccc ctcccgggag atccgtgcgc 5580 ccgaccagca ccagcatcgc ggaccgcaaa ggccgcccgt cccgtcaaac aagtttcttc 5640 ttaggctaag aaacgcagta tatacgagta tctctatata tagtactaat ggatttggtg 5700 tgcttccccc ttagcgtccc cctccctctg ctcctcctcc ttcagcctgg tctccccctc 5760 ttctctgccc tccacccccg tctctgcact gagatacata agaaacaagg gtagtttact 5820 gtctgttttg ttttctgggt tttcagtgtc ctagcggaat gcaagtaggc agccagcccg 5880 tctgttccct ctccgccccg ccccgccccg cccccgtcac tgcgcttctg ttataccatc 5940 tttgcctgac tctctccggc ttctccattg aatggctaat gtgtatgtga aataaagaaa 6000 taaagaaaaa 6010 <210> 18 <211> 6353 <212> DNA <213> PLIN4 <400> 18 atgcagaccc tgggcagctt ctttgggtcc ctgcctggct tcagctctgc ccggaacctg 60 gtggccaacg cacatagctc ggcgagagcc cggccggccg ctgaccccac aggagcgcct 120 gctgccgagg ctgcccaacc acaggctcag gtggctgccc acccagagca gacggcccca 180 tggacggaga aggagctgca accttcggaa aagcagatgg tgtccggggc caaagacctg 240 gtgtgttcca agatgtccag ggccaaggat gccgtgtcct ccggggtggc cagcgtggtg 300 gacgtggcta agggagtggt ccagggaggc ctggacacca ctcggtctgc acttacgggc 360 accaaggagg tggtgtccag cggggtcaca ggggccatgg acatggctaa gggggccgtc 420 caagggggtc tggacacctc gaaggctgtc ctcaccggca ccaaggacac ggtgtccact 480 gggctcacgg gggcagtgaa tgtggccaaa gggaccgtac aggccggtgt ggacaccacc 540 aagactgtgc tgaccggcac caaagacaca gtgactactg gggtcatggg ggcagtgaac 600 ttggccaaag ggactgtcca gactggcgtg gaaacctcca aggctgtgct gaccggcacc 660 aaagatgctg tgtccactgg gctcacaggg gcagtgaatg tggccagagg aagcattcag 720 accggtgtgg acaccagtaa gactgtccta acaggtacca aggacaccgt ctgtagtggg 780 gtgactggtg ccatgaatgt ggccaaagga accatccaga ccggcgtgga caccagtaag 840 actgtcctaa caggtaccaa ggacaccgtc tgtagtgggg tgactggtgc catgaatgtg 900 gccaaaggaa ccatccagac cggcgtggac accagtaaga ctgtcctaac aggtaccaag 960 gacaccgtct gtagtggggt gactggtgcc atgaatgtgg ccaaaggaac catccagacc 1020 ggcgtggaca ccaccaagac tgtcctaact ggcaccaaga acactgtctg cagtggggtg 1080 accggtgccg tgaacttggc caaagaggcc atccaggggg gcctggatac caccaagtct 1140 atggtcatgg gtacgaaaga cacgatgtcc actgggctca caggggcagc gaatgtggcc 1200 aagggggcca tgcaaactgg gctgaacaca acccaaaata tcgcaacagg tacaaaggac 1260 accgtctgca gtggggtgac tggtgccatg aatttggcca gaggaaccat ccagacaggc 1320 gtggacacca ccaagatcgt tctaactggt accaaggaca ctgtctgcag tggggtcacc 1380 ggtgctgcga atgtggccaa aggggccgtc cagggcggcc tggacactac aaagtctgtc 1440 ctgactggca ctaaagatgc tgtgtccact gggctcacag gggctgtgaa cgtggccaaa 1500 gggaccgtcc agaccggcgt agacaccacc aagactgtcc taaccggcac caaggacacc 1560 gtctgcagtg gggtgaccag tgctgtgaac gtggccaaag gggccgtcca ggggggcctg 1620 gacaccacca agtctgtggt cataggtaca aaagacacga tgtccactgg gctcacgggg 1680 gcagcgaatg tggccaaggg ggctgtccag acaggtgtag acacagccaa gaccgtgctg 1740 accggcacca aggacacagt gactactggg ctcgtggggg cagtgaatgt cgccaaaggg 1800 accgtccaga caggcatgga caccaccaaa actgtcctaa ccggtaccaa ggacaccatc 1860 tacagtgggg tcaccagtgc cgtgaacgtg gccaaggggg ctgtgcaaac tgggctgaaa 1920 acgacccaaa atatcgcgac aggtacaaag aacacctttg gcagtggggt gaccagtgct 1980 gtgaatgtgg ccaaaggggc tgcccagaca ggtgtagaca cggccaagac cgtgctgacc 2040 ggcaccaagg acacagtcac tactgggctc atgggggcag tgaatgtcgc caaagggact 2100 gtccagacca gtgtggacac caccaagact gtcctaactg gtaccaagga caccgtctgc 2160 agtggggtga ccggtgctgc gaatgtggcc aaaggggcca tccaaggggg cctggacact 2220 acaaagtctg tcctgactgg cactaaagat gctgtgtcca ctgggctcac aggggctgtg 2280 aagttggcca aagggactgt ccagaccggc atggacacca ccaagactgt gttaactggt 2340 accaaggatg ctgtgtgcag tggggtgacc ggtgctgcga atgtggccaa gggggccgtc 2400 cagatgggtg tagacacggc caagaccgtg ctgaccggta ccaaggacac tgtctgcagt 2460 ggggtcaccg gtgctgcgaa cgtggccaag ggtgctgtgc aaactgggct gaaaacgacc 2520 caaaatatcg caacaggtac aaagaacacc cttggcagtg gggtgaccgg tgctgcgaaa 2580 gtggccaaag gggccgtcca ggggggcctg gacactacaa agtctgtcct gactggcact 2640 aaagatgccg tgtccactgg gctcacaggg gctgtgaact tggccaaagg gactgtccag 2700 accggcgtgg acaccagcaa gactgtcctg accggtacca aggacaccgt ctgcagtgga 2760 gtcactggtg ccgtaaatgt ggccaaaggg accgtccaga caggtgtgga cacagccaag 2820 acggtgctga gtggcgctaa ggatgcagtg actactggag tcacgggggc agtgaatgtg 2880 gccaaaggaa ccgtgcagac cggcgtggac gcctccaagg ctgtgcttat gggtaccaag 2940 gacactgtct tcagtggggt taccggtgcc atgagcatgg ccaaaggggc cgtccagggg 3000 ggcctggaca ccaccaagac agtgctgacc ggaaccaaag acgcagtgtc cgctgggctc 3060 atggggtcag ggaacgtggc gacaggggcc acccacactg gcctcagcac cttccagaac 3120 tggttaccta gtacccccgc cacctcctgg ggtggactca ccagttccag gaccacagac 3180 aatggtgggg agcagactgc cctgagcccc caagaggccc cgttctctgg catctccacg 3240 cccccggatg tgctcagtgt aggcccggag cctgcctggg aagccgcagc cactaccaag 3300 ggccttgcga ctgacgtggc gacgttcacc caaggggccg ccccaggcag ggaggacacg 3360 gggcttttgg ccaccacaca cggccccgaa gaagccccac gcttggcaat gctgcagaat 3420 gagttggagg ggctggggga catcttccac cccatgaatg cggaggagca agctcagctg 3480 gctgcctccc agcctgggcc aaaggtgctg tcggcggaac aggggagcta cttcgttcgt 3540 ttaggtgacc tgggtcccag cttccgccag cgggcatttg aacacgcggt gagccacctg 3600 cagcacggcc agttccaagc cagggacact ctggcccagc tccaggactg cttcaggctg 3660 attgaaaagg cccagcaggc tccagaaggg cagccacgtc tggaccaggg ctcaggtgcc 3720 agtgcggagg acgctgctgt ccaggaggag cgggatgccg gggttctgtc cagggtctgc 3780 ggccttctcc ggcagctgca cacggcctac agtggcctgg tctccagcct ccagggcctg 3840 cccgccgagc tccagcagcc agtggggcgg gcgcggcaca gcctctgtga gctctatggc 3900 atcgtggcct cagctggctc tgtagaggag ctgcccgcag agcggctggt gcagagccgc 3960 gagggtgtgc accaggcttg gcaggggtta gagcagctgc tggagggcct acagcacaat 4020 cccccgctca gctggctggt agggcccttc gccttgcccg ctggcgggca gtagctgtag 4080 gagcctgcag gcccggcgcg gggtcgccct gctctgtcca gggaggagct gcctcagaac 4140 tttctccccg cccccaaacc tggatcggtt ccctaaagcc ctagaccttt ggggctgcag 4200 ctggctgagc gccgaggggc tgcggaggca gtgaccttct taactgagcc accccacgcc 4260 ctgctccggg cctgcctgca tctcccacct cctccccagc gctgcctgcc cctctcggag 4320 cctggggtca ctcagaccac cagccaagag ccttcccttg aagtccccaa gcaagcactg 4380 caattaggaa agagaaaaag cagcgtgccc agcctggaag ggcatctgtt tgccccgcta 4440 gcaacccttt tatatctagc agggctcttc cagtcctgca gcacgggccc ccagctatca 4500 gcggtgcagg cagtgctgtg gcatcccagg ctccgggcag ctccgttctc atgctgaaag 4560 tgggtctccg gccttagcac acacaccttg agggtcttaa gaaccacatt ccctcatagt 4620 agaaagtact agaaaaagcg acactgccat catcatccca aggcaggctg ctactgcctt 4680 tgctgacccc cggggtggcc tcacggtggg gacaaagctg ccaggagcca cagcagccac 4740 agctggggct ttgcaccagc ctggcttgag actgagcagt ttgcaggggg tggggggtgc 4800 aaaaaacaag caaacaggct gctgctgcct ccagctgccc accacaggcc tgccccaggc 4860 acctggggct ctgaggcccc tggggaggct gggcccagca gctgcccctg gagaacacag 4920 acaaaggact tccccgcagg gaactgtgcc ctatggaggg atcagacagg gctgggaaca 4980 gccacagagg ctgcgtgcct atggcacagc ccttcctccg ccgcacactc cccctgggtc 5040 ctcaggccca cccaagcgcc gggctgcaga ggaagcgggg ctggggaggc tgcaggcatc 5100 agagacactg gtggtggcgg acccggccgc cgggccccgt gctctcaggc tagcccaggt 5160 cgtggaggct ggcaggctca ggtcgggtgt gagacgtgcc gtggctgcgc tcagtccagc 5220 ggggaggagc cgttcagccc ggcctcccca ggaagccata tccccactca cccggtaaga 5280 gaaccttgtc gtcccctttc catgctctcc taggacacga gcccaggaac cccagaccca 5340 gggggaggaa gggtggaggg gccccagggg tcaccgtgtg caccaggggc cgtgaggggc 5400 cggggcattc agctcagctc tgaaccgggg aagctggcac ggcaaggact gcctcaggtg 5460 acgggccgtg agaggggacg ggtcaggagc cttcccaagc cttctcctca gcccgacacc 5520 catggccatc ggaggctagg atgccagaca cagccatttg cagaaatcag gcacagtgac 5580 tgcagctcac gtccagccaa ccaagcatgg ggccgcagct caggaagtcc cttcccgcca 5640 caccacagcc taattcttac tgggacggag gcaactcggc tacgctgggc aggacgacaa 5700 acacgagacg ccactgtgga atgagcaact tcggagcacg gggtgacttg cttgggaccg 5760 tgcccacgtg acagcccctt atgcagagga ggaaagagaa gccccgagtg ggaggggaac 5820 ctgtccaaag tcacacggtg tgtgggtgac acagctgggg tgagtcgagg ctggcccctg 5880 aggcccatgc tccctgaacg ctggagacca ctgtcggcta gcagcggctc tcagggaagg 5940 cctggtctcc accctcccag cctagcctcg cggaccctcg tcctccccac atcggacctg 6000 ctcacctgcc tggaccctgg gctgccagat gcaggaagca tcaaaccccc cagcctcgtg 6060 ggtgcggggc agggcgcagg cagcacagct tagatgccct ggtttgtccc tcttgtctcc 6120 tgggaagagc ttgctcccgc ccagctctcc tgccactggc ctttcagggt tgggctgggc 6180 ccagagtgcc ttttagtcgc ttctcacggt ggcctgatgg ctcaacccag tcccaaacgg 6240 gcccagtgac actgccgcct gcgccccagc tcaggccccc actgcaccag caatgctaga 6300 aaaccaagcc aataaaagtg atttcttttt tcattaaaaa accatttata gtc 6353 <210> 19 <211> 5532 <212> DNA <213> SCRIB <400> 19 ggactcggct tcccgacggg ctgcgcggcg gccgggtggg tgtcggcggg gcagtccggc 60 gggcagcggc ggttccggtg cggcacagcg ggcggacgag cgggcgggac gagctgagca 120 ggaccaagcg ggatgcggag ccgccgccgc cgccgctccc cgcgcttcct aagagtctga 180 gacccgccgg gccgcgcccc ctgcccaggc ccgcagtccg agcgttccga gcgcgggccg 240 ggcccagcgc cggccgcggc cgcgtccccg tccagtctcg ggcggcccgc cccctgcctg 300 cgccccctcc ccatgcgcgg cgcccatgcg gactgagccc cgccccccgg ccccgagccc 360 gccgagcgcc gccgccggag cccgcgccgc ccacccgcac catgctcaag tgcatcccgc 420 tgtggcgctg caaccggcac gtggagtcgg tggacaagcg gcactgttcg ctgcaggccg 480 tgccggagga gatctaccgc tacagccgca gcctggagga gctgctgctc gacgccaacc 540 agctgcgcga gctgcccaag ccttttttcc ggctgctgaa cttgcgcaag ctgggcctga 600 gcgacaacga gatccagcgg ttgcctcccg aggtggccaa cttcatgcag ctggtggagc 660 tggacgtgtc ccggaacgat atccctgaga tcccggagag catcaagttc tgcaaggctc 720 tggagatcgc ggacttcagc gggaaccccc tctccaggct ccctgatggc ttcactcagc 780 tgcgcagcct ggctcacctg gccctgaatg atgtgtctct gcaggcactg cccggggacg 840 tgggcaacct cgccaacctg gtgaccctgg agctccggga gaacctgctc aagtccctgc 900 cagcgtccct gtcatttctg gtcaagctgg aacagctgga tctgggaggc aacgatctgg 960 aagtgctgcc agacactctg ggggctctgc ccaatcttcg ggagctgtgg cttgaccgga 1020 accagctgtc agcactgccc ccggagctcg ggaacctgcg gcgcctggtg tgcctggacg 1080 tgtcggaaaa ccggctggag gagctgcctg ctgagctcgg cgggctggtg ctgctcactg 1140 acctgctgct gtcccagaac ctgctgcgga ggctgcccga cggcatcggt cagctgaagc 1200 agctatccat cctaaaggta gaccagaatc ggctgtgcga ggtgaccgag gccatcgggg 1260 actgtgagaa cctctctgag ctgatcctca cggagaacct gctgatggcc ctgccccgct 1320 ccctgggaaa gctgactaag ctgaccaacc tcaacgtgga ccggaaccac ctcgaggcgc 1380 tgccgcccga gatcgggggc tgtgtggcac tcagcgtcct ctccttgagg gacaaccgcc 1440 tggccgtcct gccaccagag ctggcccaca cgacagagct gcacgtgctg gacgtggcgg 1500 ggaaccgcct gcagagtctg ccgttcgcgc tcacccacct caatctcaag gccctgtggc 1560 tggcagagaa ccaggcgcag cccatgctcc ggttccagac ggaggatgat gcccggaccg 1620 gcgagaaggt gctcacctgc tacttgctgc cccagcagcc cccacccagc ctcgaggatg 1680 ctgggcagca ggggagcctc tcggagacct ggagcgatgc cccgccgagc cgcgtcagcg 1740 tcatccagtt cctggaggcc cccataggtg atgaggacgc tgaggaagct gcagctgaga 1800 agcggggcct acagcgccgg gccacacctc accccagcga gctcaaggtg atgaagagga 1860 gcatcgaggg gcggcggagc gaggcctgcc cttgccagcc agactctggg tcgcccttgc 1920 ctgcagagga ggagaagcgg ctgagtgccg agtctggcct gagtgaagac tctcgcccat 1980 ctgccagcac agtctctgag gctgagcccg agggcccgtc ggctgaggca cagggtggga 2040 gccagcagga agccacgact gctggcgggg aggaagacgc cgaagaggac taccaggagc 2100 ccacggtgca tttcgcagag gacgcactgc tgcccgggga tgacagggag atcgaggagg 2160 ggcagcctga ggccccctgg accctgccag gcgggaggca gcggctcatc cgcaaggaca 2220 cacctcacta caaaaagcac ttcaagatct ccaagctgcc ccagcccgag gccgttgtgg 2280 ctctgctgca gggcatgcag cctgatgggg agggccctgt ggctcccggg ggctggcaca 2340 atggccccca cgcaccctgg gctcctcggg cccagaagga ggaggaggag gaggaagagg 2400 gtagtcctca ggaggaggag gaagaggagg aggaggaaaa cagggctgaa gaggaagagg 2460 ccagcactga ggaggaggac aaggaggggg ccgtggtttc tgcgccctct gtcaagggag 2520 tgtcgtttga ccaggccaat aacctgctga tagagcctgc tcgcattgag gaggaagagc 2580 tgaccctcac tatcctgcgg cagactgggg gcctgggcat cagcattgcg ggcggcaagg 2640 gctccacacc ctataagggg gacgacgagg gcatattcat ctctcgggtg tccgaggaag 2700 gccctgcggc ccgggctgga gtccgtgtgg gtgacaagct cctggaggtg aatggtgtgg 2760 ctctgcaggg cgccgagcac cacgaggccg tggaggcgct ccggggggcc ggcactgccg 2820 tgcagatgcg agtgtggcgg gagcgcatgg tggagcctga gaacgcggtc accatcacgc 2880 cgctgcggcc cgaggatgat tacagccccc gagagcggcg gggagggggg ctgcgcctgc 2940 ccctgctccc gcctgagagc cccgggcccc tccgtcagcg ccacgtggcc tgcctggcac 3000 gcagcgagag ggggctgggc ttcagcattg ctggtgggaa aggctccaca ccctacaggg 3060 ctggtgatgc gggcatcttc gtctcccgca ttgccgaggg cggtgctgct caccgcgcgg 3120 gcacactgca ggttggcgac cgcgtcctct ctattaatgg agtggacgtg actgaggcca 3180 ggcatgacca cgccgtctcc ctgctgaccg ctgcctcccc caccatcgcc ctgctgttgg 3240 agcgggaggc tgggggccct cttcctccca gccctctgcc acattcctca ccccccaccg 3300 ctgctgttgc caccaccagc ataaccactg ccacccccgg ggtgcctggg ttgccgagcc 3360 tggcccccag cctgctggct gccgcgttgg aagggccata cccagtggag gagatccgtc 3420 tgccaagagc tgggggccct ctggggctta gtattgtcgg aggctccgac cattccagcc 3480 acccgtttgg tgtccaggag cctggtgtgt tcatctccaa ggtgctcccg cggggcctgg 3540 ccgctcgcag cggcctgcgg gttggggacc gcatcctggc agtgaacggg caagacgtgc 3600 gggatgccac gcaccaagaa gcagtcagtg ccctgctccg gccctgcctg gagctgtcgc 3660 tgctggtgcg gagggacccg gcacccccgg gcctacggga actgtgcatc cagaaggcac 3720 ctggggagag gctgggcatc agcatccgcg ggggtgccag gggccacgct ggcaaccccc 3780 gcgaccccac agacgagggc atcttcatct ccaaggtgag ccccacgggg gcagccgggc 3840 gcgacggtcg gctgcgtgtg ggtttgcggc tgttggaggt gaaccagcag agcctgctgg 3900 gcctgacgca cggcgaggcg gtgcagctgc tccgcagtgt gggcgacacc ctcaccgtgc 3960 tggtctgtga cggctttgag gccagcaccg acgcagccct ggaggtgtcc ccaggtgtca 4020 ttgccaaccc ctttgcggca ggcatcggcc accggaacag cctggagagc atctcttcca 4080 tcgaccggga gctgagccct gagggcccag gcaaggagaa ggagctgcct ggacagaccc 4140 tgcactgggg gcccgaggcc acagaagccg caggtcgggg tctgcagccc ctgaagctgg 4200 actaccgcgc cctggccgcc gtgcccagcg ctggcagcgt gcagagggta ccgtctggag 4260 cagctggagg gaagatggct gaatctccct gctcccctag tggccagcag ccgccctccc 4320 cgccttctcc ggatgagctg cccgccaatg tgaagcaggc ctacagggcc ttcgcggccg 4380 tgcccacttc tcacccgcct gaggatgccc ctgcccagcc ccccacgcct gggcctgcag 4440 cctccccgga gcagctgtcc ttccgggagc ggcagaagta ctttgagctg gaggtgcgcg 4500 tgccccaggc cgagggcccc cctaagcgcg tgtccctggt gggtgctgac gacctgcgga 4560 agatgcagga ggaggaagcc agaaaactac agcagaagag agcgcagatg ctgcgggagg 4620 cggcagaggc tggggccgaa gcgaggctcg ccctggacgg ggagacgctg ggcgaggagg 4680 aacaggagga tgagcagcca ccctgggcca gcccgagccc cacctcaagg cagagcccgg 4740 cgtccccccc acccctggga ggtggcgccc cggtgcggac ggccaaagct gaacggcgcc 4800 accaggagcg gctgcgcgtg cagagtccgg agccaccggc acccgagcgt gccctgtccc 4860 ctgccgagct ccgggccctg gaggccgaga agcgtgcgct gtggagggca gccaggatga 4920 agtcattgga acaggacgct ctccgagcac agatggtcct cagcaggtcc caggaaggcc 4980 ggggcacgcg ggggcccctg gagcgactgg ccgaggcccc ttcccctgcg cccaccccgt 5040 cgcccacccc tgtggaagac ctcggccccc agaccagcac ctccccggga cgcctgtcac 5100 cggactttgc tgaggagttg aggtccctgg aaccatctcc cagccctggc ccgcaggagg 5160 aggatggaga agtggctctg gtgcttctgg gcaggccctc acccggcgct gtgggccctg 5220 aagatgtggc actgtgcagc agccgccgcc ccgtaaggcc tgggcgccgt ggcctgggcc 5280 ctgtgccctc ctagaggagc aggcacctcc cccagacttg gggtgggggc cctgccagct 5340 ccagcaccac ccttgcccca agtcttttaa cctgggtgtt agcattttaa agagacccca 5400 caggagttct ggcctgtgac taactaactg ccccacccca gccgagacct cggcgagact 5460 gtaactagtg atgtttgtac aaccaaagac tctattttgt ggtttaagga gaataaagtt 5520 gactacattt ta 5532 <210> 20 <211> 5027 <212> DNA <213> SHC4 <400> 20 attcacagat ttattagctt gcacacacac agagaaattc attcggcaaa gttcattcat 60 aaaaatttca acacgctgcg tatcatcctg cacatctcag ctttcggctg caaatgggct 120 tctgaaaaaa gctccgagag gaatccagga gggagggaag ctctgagcga gggtaggcag 180 gctgggaggg gatctgagga acacggaccc atcacaagtc agtgaaacaa tgcggagcag 240 cgcccgtcag tagtactcct ggctggtggc ccagaacggg atgcaagaca agatcttcca 300 agagagggca gcctttggaa tcaacgaacc caggcaaaag ggcctttggt tcatagatac 360 attttttttt cctttttaaa tgaacaatca ctggaacaaa taaagggtta ataggccagt 420 catttgcccc gccctgtgag agccgaaggg agcaggttcg aaagttcctg tgtgcagaac 480 agaaggctgg ggtgagggtg ggagtcgggt gctaaatatt tctactaggc tcctgcaagg 540 ctagtgatgc agcgggcccc ccgaccggcg ctcgcccggg ttctgcgcct aagagttggc 600 cgtgagcgac ccgcgccgcc gggagcctgg gtctaggctc tcccgacaag gattccaagg 660 cgagaacact ggtgcctctg cctgggccag ggagagactg aaatcagagc aggggaggcg 720 tttcccccat gggctgtcac ccttaagggg ccgggagccg aggtgggcga gctcgagagc 780 agagttggag aggtggctgc tgtgagttgc atcgggcgtt gaggtatctg atgtctgcac 840 cgtttatcta ccagacgacg aggcgattta tgcaacagta tcctgtttca gcactgccaa 900 ggctatgcga gaacgcggcc aggacagcct ggcaggactc gtgctgtatg taggactctt 960 cgggcacccc gggatgctgc acagggccaa gtacagccgc tttcggaacg agtcgatcac 1020 gtccttggac gaaggtagct ccggaggctc ggtcgggaac aagggctcgc cgcagcctcc 1080 ccaccccgcc ctggcacctc acctgccgac tgaagatgcc accttgccgt cgcaggagag 1140 ccccacccca ctgtgcacct tgatcccccg catggcaagc atgaagctgg ccaacccggc 1200 cactttgctg agtctgaaaa acttttgcct gggtaccaaa gaggtgcctc ggctgaagct 1260 ccaggaaagc cgggacccag gttccagcgg cccctcttcc ccagaaacca gtttaagtag 1320 gtccgggact gcacctccac cgcagcagga cctggtggga cacagggcaa ccgccctaac 1380 ccctgattcg tgcccgcttc ctggccctgg ggagccaaca cttaggagca ggcaggacag 1440 gcactttcta cagcacctgt tggggatggg catgaactac tgtgtgaggt acatgggctg 1500 tgttgaagtg ctgcaatcaa tgagatcact ggattttgga atgagaaccc aagttacaag 1560 ggaagcaata agtcgcctgt gtgaagctgt ccccggggca aatggagcca ttaaaaagcg 1620 aaagcctcca gttaagttcc tatcaacagt ccttggcaaa agtaatcttc agttttcagg 1680 aatgaatata aaactgacca tctcaacatg cagtctcaca ttgatgaatc ttgacaacca 1740 acagattatt gcaaatcatc atatgcagtc tatttcattt gcctctggag gggatcctga 1800 tactacagac tatgttgcct acgtagctaa agatccagtt aatcaacgag cctgtcacat 1860 attggaatgc cacaatggaa tggcccaaga cgtcataagt accatagggc aggcttttga 1920 actccggttt aaacagtact tgaaaaatcc ttctttgaat acttcttgtg aaagtgagga 1980 ggtgcatatt gatagccatg ccgaggagag agaagatcat gaatattaca atgaaattcc 2040 agggaagcag ccaccagtag gtggtgtttc agatatgcgg atcaaagttc aagccacgga 2100 acaaatggct tactgcccca tacagtgtga aaagttgtgc tatttgcctg gaaactccaa 2160 gtgcagcagt gtatatgaga actgtttaga acaaagcagg gcaataggta atgtccatcc 2220 aagaggggtg cagtcccagc gagatacctc attattgaag cacacgtgcc gagtggatct 2280 ctttgatgac ccctgctaca ttaatacaca ggctcttcaa agtacacctg gctctgctgg 2340 aaatcaaagg tcagcccaac cactggggag cccatggcac tgcggaaagg caccagaaac 2400 tgttcagccg ggtgccacag cccagcctgc cagctcacat tctttgccac acattaagca 2460 gcagctgtgg agcgaagaat gctatcatgg caagctgagc aggaaggcgg cagagagcct 2520 cttggtaaag gatggggact ttttggttcg agagagtgca acatcccctg gccaatatgt 2580 gctgagtgga ctacagggag gccaagcaaa acatcttctc ctggtggatc ctgaaggcaa 2640 ggtgaggacc aaggatcatg tatttgataa tgtcggccac cttatcagat accatatgga 2700 taacagtttg ccaatcatct cctctggaag cgaagtaagc cttaaacaac cagtgagaaa 2760 agataataat ccagcacttt tgcattccaa caaatgacag tattgaagca ccatcacact 2820 gatatttcaa gaaaccccat tttgtattag gacacaaaga taatttaaac tttgtttgta 2880 gataaaatag agcacaaact gtgaagtgca tctttccaag accatcatgg accaggtcct 2940 ctataaaatg aagaactaac aaaaattagt cttcagaaat gaaaatcaga aaagaggaag 3000 agggttggtc attttaaaag aaattatatg tatgcacgga tgtcactttt taaggccata 3060 ttgcattgat aacaagctaa aagcacaact aaaatttcac atgctaacga caacttgaat 3120 gaactgctgg ggcagtggta tgtgcctttc aacttgataa tttgggggac attttcatat 3180 tgggagatta attctaagta tcttcatgtt ctatgactat agaaccattt gccaaaaaaa 3240 aaagcttttc ttgctacaaa aaataagcaa ttttcttgag ccttattgac tttattacat 3300 tttctgttta gcagcatttt tcactgcaat gttaaaataa atatgacatt gaattcgaac 3360 tgtgtgtatg tcagtggaat caaatcaaaa gccactaaca tggctgtctg tttcattgga 3420 ctgtcccatt tgctggttaa aaggattggg gcccaaatcc tctggcctag catttctcag 3480 tgtttgctat tcagactgtc taaatacagc atgtgacaag ctgaagaagc caaatctatc 3540 agtcatttct gatttcatta tattctcccc ctcttcctgc taaaaagaca aaaaacaaaa 3600 aacaaaaaaa acaaaaaaaa cctcatgagt gcatggattt aaaagagggc aaacaaaacc 3660 agtattcttc atatttacta ttcaaattgg tttcattctt agtaaaagta cagaatctat 3720 ttgaaattat agtaaaattt cttcttgatt ggctgacact gaatcatagt ttctcaccta 3780 catatatcct tagcacctcg tatagatatg atcagacaaa atgcagaagg aaaaaaaaac 3840 atattgaatg aagcacttgg aaagattttc cacatgtaga ccaactggta aactaacaga 3900 gtgattaagc atggtgtaca gaaaagcatt acgctgagtc ttaccagtgt gaccttcagc 3960 aagttgctga atctgtttgg gttccagttt ccttggcaat aaaatgagct aaatgggcta 4020 ggtgaatttg gaggactact tcagtcctaa cttatagtat gagtctctaa aaagcaagtt 4080 tttcatttgt tagaggtcgt tattgataac cagtctgtat agttaaggta aaaaattaag 4140 cttttcttct atagtctgtg tccatactca cagaatgaat ggcacacctg agatcaacat 4200 tcacatagtt tagactccaa accattcagt ctaaaatact gaaactttgg aatataggga 4260 atgatgataa aagtggattt ggtttgagta gcagaaaact acttatgtcc ttttcttgcc 4320 tttccaagaa aaatgttttt tgtttttttt tttaatcttg agttatctgg atattgcctt 4380 gactccattt cattttggct atgtagatac aacttagtct ttgtgattgt gatatatttg 4440 ctaagtttta aataaaactt cttttggata gaaatcatta gaaaccaagc atactgcact 4500 ctaatatttt actgtaaagg cttatgattt ttatttctac tgccattaat tttttagatg 4560 gatttgtttc ctcttacaca actagaatta atgtattttt caccagtttt ccatatacct 4620 taggtcttga tcgtttgtcc ttaaaaaggg gatcagcatg agtatagaca gtagaaatgt 4680 atgggtagtc taaccacttt tatcagagac agagcagggc tgtggtctca ctctagctga 4740 gcagagtatt aacttggtag caagagttcc tgatacaaat agatgcaatg actgtaaatg 4800 gtgtcagcag tacacatgga taatcagtat ttgactgtaa tagtatagta gttaaataca 4860 gcacttaaaa ataccacaga cacagttaaa gcaaaaggaa acaataaaag gaatgtctgc 4920 atgctatttt aatctcacat tctttatctg tcttaaagtg gaaatccatt tgcctataaa 4980 tacctgtaaa cgactttaaa aaataaatga ttattgcttt gtgacaa 5027 <210> 21 <211> 1416 <212> DNA <213> SOD3 <400> 21 agggacagcc tgcgttcctg ggctggctgg gtgcagctct cttttcagga gagaaagctc 60 tcttggagga gctggaaagg tgcccgactc cagccatgct ggcgctactg tgttcctgcc 120 tgctcctggc agccggtgcc tcggacgcct ggacgggcga ggactcggcg gagcccaact 180 ctgactcggc ggagtggatc cgagacatgt acgccaaggt cacggagatc tggcaggagg 240 tcatgcagcg gcgggacgac gacggcgcgc tccacgccgc ctgccaggtg cagccgtcgg 300 ccacgctgga cgccgcgcag ccccgggtga ccggcgtcgt cctcttccgg cagcttgcgc 360 cccgcgccaa gctcgacgcc ttcttcgccc tggagggctt cccgaccgag ccgaacagct 420 ccagccgcgc catccacgtg caccagttcg gggacctgag ccagggctgc gagtccaccg 480 ggccccacta caacccgctg gccgtgccgc acccgcagca cccgggcgac ttcggcaact 540 tcgcggtccg cgacggcagc ctctggaggt accgcgccgg cctggccgcc tcgctcgcgg 600 gcccgcactc catcgtgggc cgggccgtgg tcgtccacgc tggcgaggac gacctgggcc 660 gcggcggcaa ccaggccagc gtggagaacg ggaacgcggg ccggcggctg gcctgctgcg 720 tggtgggcgt gtgcgggccc gggctctggg agcgccaggc gcgggagcac tcagagcgca 780 agaagcggcg gcgcgagagc gagtgcaagg ccgcctgagc gcggccccca cccggcggcg 840 gccagggacc cccgaggccc ccctctgcct ttgagcttct cctctgctcc aacagacacc 900 ctccactctg aggtctcacc ttcgcctttg ctgaagtctc cccgcagccc tctccaccca 960 gaggtctccc tataccgaga cccaccatcc ttccatcctg aggaccgccc caaccctcgg 1020 agccccccac tcagtaggtc tgaaggcctc catttgtacc gaaacacccc gctcacgctg 1080 acagcctcct aggctccctg aggtaccttt ccacccagac cctccttccc caccccataa 1140 gccctgagac tcccgccttt gacctgacga tcttccccct tcccgccttc aggttcctcc 1200 taggcgctca gaggccgctc tggggggttg cctcgagtcc ccccacccct ccccacccac 1260 caccgctccc gcggcaagcc agcccgtgca acggaagcca ggccaactgc cccgcgtctt 1320 cagctgtttc gcatccaccg ccaccccact gagagctgct cctttggggg aatgtttggc 1380 aacctttgtg ttacagatta aaaattcagc aattca 1416 <210> 22 <211> 4195 <212> DNA <213> STRN3 <400> 22 agatggagga gggattgtaa tggcggcagc cggcagctcc ctgctctgac ccacggcagg 60 cacacagcaa cgaccccttc cccgcccctc tcccggccgg cctccgcccc gcagccagcg 120 cggggccacc ctctccggcc cttcccccag ctgtcggcgt ctcgccctgc gccccggccg 180 gggccccaca cacaatggac gagcttgccg gaggcggtgg tggcggcccg gggatggcgg 240 cccctccccg gcagcagcag ggacctgggg ggaacctggg cctttcgccc ggggggaacg 300 gagcggcggg cggcgggggt cctccggcct ccgagggagc gggtcccgcg gcaggccccg 360 agctgtcccg gccgcagcag tacactatcc cggggatact gcactacatc cagcacgagt 420 gggctcggtt cgagatggag cgggcgcact gggaggtgga acgggccgaa ctgcaggccc 480 ggattgcatt tctacaaggc gaaagaaaag gtcaagagaa cctgaagaag gacttagtaa 540 gaagaataaa gatgttagag tatgcattaa aacaagaaag ggcaaaatat cacaaattaa 600 aatatggcac ggaactgaac caaggtgact tgaaaatgcc aacctttgag tcagaagaaa 660 ccaaagacac agaggctccc acagcacctc agaatagcca gttaacgtgg aagcaaggca 720 gacagctttt aagacagtat cttcaggaag taggttatac agatacaata ttagatgtac 780 ggtctcagcg ggtaaggtca ttacttggac tatctaattc agaaccaaat ggatcagtag 840 aaacaaagaa tttagaacag atcctgaatg gaggtgaatc tcctaagcaa aagggacaag 900 aaataaaaag gtcctctggt gatgttcttg agacgttcaa tttcttagaa aatgccgatg 960 acagtgatga agatgaggaa aatgacatga tcgaaggcat cccagaagga aaagacaaac 1020 atcggatgaa taaacataaa ataggtaatg aaggtttagc tgctgaccta actgacgatc 1080 ctgatactga ggaagcactg aaagaatttg attttttagt gactgctgaa gatggtgaag 1140 gagctggaga agcacggagt tcgggggatg gcacagaatg ggataaagat gacctctccc 1200 caactgctga ggtttgggat gtagaccagg gactaataag taaactgaag gaacagtaca 1260 agaaggaacg aaaggggaag aaaggggtga agagggccaa caggacaaaa ctctacgaca 1320 tgatagctga tctgggagat gatgagctgc cccacatccc ttcaggaatc attaatcagt 1380 ctaggtcagc ctctactaga atgactgatc atgaaggtgc aagagcagag gaagctgaac 1440 caataacgtt tccatctgga ggaggcaagt catttattat gggttctgat gatgttttgt 1500 taagtgtact gggccttgga gaccttgcag acttgacggt aacaaatgat gcagactata 1560 gttatgattt gcctgctaat aaagatgcct ttcgaaagac atggaatccc aagtatacac 1620 tacgtagcca ttttgatgga gtacgggcat tagcttttca tcctgtagaa cctgtgctgg 1680 ttactgcttc tgaggaccat accctgaaac tttggaacct gcaaaaaaca gttcctgcca 1740 aaaagagtgc ctctttagat gtagagccta tctacacatt tagggcccac atcggccctg 1800 ttctgtcatt agctattagt tctaatggag aacagtgttt tagtggtggt attgatgcaa 1860 ccatccagtg gtggaatatg ccgagtccca gtgtagatcc atatgataca tatgagccaa 1920 atgttctagc tggcacttta gttggtcata cagatgcagt ttggggtctt gcttatagtg 1980 gcataaaaaa tcaattactg tcttgttcag cagatggcac tgttaggtta tggaatccac 2040 aagaaaaatt gccatgtatt tgcacttaca atggagataa aaagcatgga atacctacat 2100 cagttgactt tataggctgt gatccagctc atatggtaac ctctttcaac actggtagtg 2160 cagtaattta tgatttagaa acatcacagt cattggtgat actttcatca caggtagatt 2220 ctggtttaca atctaataat catatcaaca gagtagtaag tcatcccaca cttcctgtta 2280 caataactgc tcatgaagat agacacatca aattttttga caataaaacg ggtaaaatga 2340 tccattctat ggtagctcac ttggatgctg ttacaagtct agcagtagat cctaatggaa 2400 tctatttgat gtctggaagc catgactgtt ccatcagatt atggaattta gacagcaaga 2460 catgtgtgca agaaataaca gctcacagaa agaaattgga tgaatcaatt tatgatgttg 2520 ctttccactc gtcaaaagca tatatagcta gtgcaggagc tgatgctctt gccaaagtat 2580 ttgtatgaat caacaaaaac ttgcatcgta acaagatttg cttggacaga aagagggtct 2640 gcatcactgc catcagaaag gttactgata tgacactaca tgtgatctgc ctggtgaagg 2700 ctatctgggg caggcacaaa ttggtggaaa tcacatctta atgtcaagct cattaagtta 2760 actgtaatta ctgtattttg tgggacaaag aaaaaaggac tccagtattt gtggcctgta 2820 ctggatgtga actgagcgta tatctgtttt taggtgtctt taagccaatg tggagtctga 2880 tctttcaaaa aagttttttt ttttctcttc ttcttcttct tttttttttt tttttttttt 2940 tttttggact ctgtgtgctg ccttaggggt taggaatgtg gtgctcttgt tgggggaagt 3000 gagctccaag agtagctttt tttcatctct tagtgatctt ctgtttatcg gttgaatgcc 3060 acagattccc ttttaaactt attttgcttt aaaaaaaaaa aaaaagaaaa agaaaattta 3120 acttaaaata ttttagcatt agttgcacaa aatgtttgga taaaattcta gtttttataa 3180 gtctttttat atatttagcc tgtcacaaca gtgctcaaga ttgtattgaa gtttttctgc 3240 attatacaac cctaaaacac agagatctca ctgacccgtt gccctgtaac cactttcttt 3300 ccttcttttg cctaatacag ctcagctaag tccttccata aagatgctaa ataactttca 3360 tcatcacata aatgtcttca taaaccaagg actattaagt gtattaaaat gaaacagtgg 3420 ggtttagtac tccaaatgaa ctcttaaaga aaaaaactaa tcttggcatc ctatcactat 3480 gtgatatttt gtacatctta ctgtatttac aagtttattt atcaaggatt atccatcttg 3540 ctaatggcct attatttatt tcactttttg ttggtcttta tatcctttta ttaatgtgct 3600 aaaggaacct gtatatctat tttggaactc tttgaatagt ctaaaataga ctaaaaatgg 3660 agtattttat agtttaaatt acaaaccaag gtggttcccc ctaagatata tatcttggtt 3720 taccatgatt ccaaacaaaa ctaacttgtt taaaaatatt tggagtaaag ttttatttgc 3780 attacaaata ggatacaaaa atagttgaat caggatacag aaatctgctg tgttttgact 3840 agttatccct gttttatttt tttagatgtg cttaatttta tggtgtaact aaagattttg 3900 tttgtgtaat gcatgattaa gacaataaag tattttttct agtcttccga gaaacttttc 3960 tgatcagttt gcgagttttg atgagttttg taaggttttt gttttacaaa ctatgaatca 4020 gcaaattttt aagattgtac cacatagcaa acatacagct gttgaaaaat aatgtatata 4080 aaatgcatat aataaatatt aaattgtgta cctgtatgtt actgttggct acatcatttt 4140 gtgttgaata ataaagtgca atactttatt ctccataatt aaactaggaa atgga 4195 <210> 23 <211> 2591 <212> DNA <213> TP53 <400> 23 gatgggattg gggttttccc ctcccatgtg ctcaagactg gcgctaaaag ttttgagctt 60 ctcaaaagtc tagagccacc gtccagggag caggtagctg ctgggctccg gggacacttt 120 gcgttcgggc tgggagcgtg ctttccacga cggtgacacg cttccctgga ttggcagcca 180 gactgccttc cgggtcactg ccatggagga gccgcagtca gatcctagcg tcgagccccc 240 tctgagtcag gaaacatttt cagacctatg gaaactactt cctgaaaaca acgttctgtc 300 ccccttgccg tcccaagcaa tggatgattt gatgctgtcc ccggacgata ttgaacaatg 360 gttcactgaa gacccaggtc cagatgaagc tcccagaatg ccagaggctg ctccccccgt 420 ggcccctgca ccagcagctc ctacaccggc ggcccctgca ccagccccct cctggcccct 480 gtcatcttct gtcccttccc agaaaaccta ccagggcagc tacggtttcc gtctgggctt 540 cttgcattct gggacagcca agtctgtgac ttgcacgtac tcccctgccc tcaacaagat 600 gttttgccaa ctggccaaga cctgccctgt gcagctgtgg gttgattcca cacccccgcc 660 cggcacccgc gtccgcgcca tggccatcta caagcagtca cagcacatga cggaggttgt 720 gaggcgctgc ccccaccatg agcgctgctc agatagcgat ggtctggccc ctcctcagca 780 tcttatccga gtggaaggaa atttgcgtgt ggagtatttg gatgacagaa acacttttcg 840 acatagtgtg gtggtgccct atgagccgcc tgaggttggc tctgactgta ccaccatcca 900 ctacaactac atgtgtaaca gttcctgcat gggcggcatg aaccggaggc ccatcctcac 960 catcatcaca ctggaagact ccagtggtaa tctactggga cggaacagct ttgaggtgcg 1020 tgtttgtgcc tgtcctggga gagaccggcg cacagaggaa gagaatctcc gcaagaaagg 1080 ggagcctcac cacgagctgc ccccagggag cactaagcga gcactgccca acaacaccag 1140 ctcctctccc cagccaaaga agaaaccact ggatggagaa tatttcaccc ttcagatccg 1200 tgggcgtgag cgcttcgaga tgttccgaga gctgaatgag gccttggaac tcaaggatgc 1260 ccaggctggg aaggagccag gggggagcag ggctcactcc agccacctga agtccaaaaa 1320 gggtcagtct acctcccgcc ataaaaaact catgttcaag acagaagggc ctgactcaga 1380 ctgacattct ccacttcttg ttccccactg acagcctccc acccccatct ctccctcccc 1440 tgccattttg ggttttgggt ctttgaaccc ttgcttgcaa taggtgtgcg tcagaagcac 1500 ccaggacttc catttgcttt gtcccggggc tccactgaac aagttggcct gcactggtgt 1560 tttgttgtgg ggaggaggat ggggagtagg acataccagc ttagatttta aggtttttac 1620 tgtgagggat gtttgggaga tgtaagaaat gttcttgcag ttaagggtta gtttacaatc 1680 agccacattc taggtagggg cccacttcac cgtactaacc agggaagctg tccctcactg 1740 ttgaattttc tctaacttca aggcccatat ctgtgaaatg ctggcatttg cacctacctc 1800 acagagtgca ttgtgagggt taatgaaata atgtacatct ggccttgaaa ccacctttta 1860 ttacatgggg tctagaactt gacccccttg agggtgcttg ttccctctcc ctgttggtcg 1920 gtgggttggt agtttctaca gttgggcagc tggttaggta gagggagttg tcaagtctct 1980 gctggcccag ccaaaccctg tctgacaacc tcttggtgaa ccttagtacc taaaaggaaa 2040 tctcacccca tcccacaccc tggaggattt catctcttgt atatgatgat ctggatccac 2100 caagacttgt tttatgctca gggtcaattt cttttttctt tttttttttt ttttttcttt 2160 ttctttgaga ctgggtctcg ctttgttgcc caggctggag tggagtggcg tgatcttggc 2220 ttactgcagc ctttgcctcc ccggctcgag cagtcctgcc tcagcctccg gagtagctgg 2280 gaccacaggt tcatgccacc atggccagcc aacttttgca tgttttgtag agatggggtc 2340 tcacagtgtt gcccaggctg gtctcaaact cctgggctca ggcgatccac ctgtctcagc 2400 ctcccagagt gctgggatta caattgtgag ccaccacgtc cagctggaag ggtcaacatc 2460 ttttacattc tgcaagcaca tctgcatttt caccccaccc ttcccctcct tctccctttt 2520 tatatcccat ttttatatcg atctcttatt ttacaataaa actttgctgc cacctgtgtg 2580 tctgaggggt g 2591 <210> 24 <211> 6256 <212> DNA <213> ZNF24 <400> 24 gtttctgcgt ctgccgtgga cagcgaagct gctgcggttc ctgagccgga ggtttgcgcc 60 ggagtgcctg tgaagaaaac ggggtattgc cctgaggctt atattctgcc tcagttgtct 120 tttcttgaaa tattataaat cagaatgtct gcacagtcag tggaagaaga ttcaatactt 180 atcatcccaa ctccagatga agaggaaaaa attctgagag tgaagttgga ggaggatcct 240 gatggcgaag agggatcaag tatcccctgg aaccatctcc cagacccaga gattttccga 300 cagcgattca ggcagtttgg ataccaggat tcacctgggc cccgtgaggc tgtgagccag 360 ctccgagaac tttgccgtct gtggctcagg ccagagacgc acacaaaaga acaaatcttg 420 gagctggtag tgctggagca gtttgttgcc atcctaccca aagagctaca gacttgggtt 480 cgagatcatc atccagagaa tggagaggag gcagtgacag tgctggagga tttggagagt 540 gaacttgatg accctggaca accggtttct ctccgtcgac gaaaacggga agtactagta 600 gaagacatgg tatctcaaga agaagctcag ggattaccaa gttctgagct tgatgctgtg 660 gagaaccagc tcaagtgggc atcctgggag ctccattccc taaggcactg tgatgatgat 720 ggtaggactg aaaatggagc actagctcca aagcaggagc ttccttcagc attagaatcc 780 catgaagttc ctggcactct caatatgggt gttcctcaaa tttttaaata tggagaaacc 840 tgtttcccca agggcaggtt tgaaagaaag agaaatccct ctcgaaagaa acaacatata 900 tgtgatgaat gtggaaaaca cttcagtcag ggctcagccc ttattcttca tcaaagaatt 960 cacagtgggg agaaacctta tggatgtgtt gagtgtggga aagcattcag ccgaagttcc 1020 attcttgtgc aacaccagag agtccacact ggagaaaaac cttacaaatg tcttgaatgt 1080 gggaaagcct ttagccagaa ttcggggctt attaatcatc agagaatcca tactggggag 1140 aaaccttatg aatgcgttca gtgtgggaaa tcgtatagtc aaagctcaaa tctttttaga 1200 catcagagaa gacacaatgc agaaaaactt ctgaatgttg tgaaagttta agaaattgaa 1260 aaaaaaaaaa gaatcagcac tcaggtcttt ttcttcagaa atgaagacaa aatttaaaat 1320 atgaaatgat gcagaatagt tttttcccta ttgactgtca gaaaatccac tgggaaatgt 1380 aaaaatcttc actcaccatt atgatattta tcttgaaaga aatggtgtca tacctgccta 1440 gaaactgaaa ttttaaactt aattcaggtc ttaatgccta aattttccat gtgatgttta 1500 tagtctgtat tacttctcca aataatgaac tacctgattc attgtccctt tcttgaaagt 1560 ttctttttta agacaaatac attatttctg cattgatcat tgaaatgttc tttatatgga 1620 tacattccct tatatattaa aaggcaacag gaattacaaa gtctgaaaac cattttaaac 1680 catcttttaa aaatttaccc ttatttcctt ttacctaatt tgaatatgca tttgagaaaa 1740 taagaggata aaggatggct aagagcctca aaatgaacca taagatctca gataagaagt 1800 gatggtgata aaacatcaaa aagtgaatgg aacaccttga ttggggaaga tatgcaaata 1860 ctttgatcta agaattgaaa tgtatcaaga atttatattt tgcctgcagg aaaattcaaa 1920 agctactcat cctctctata atttggagtc atcttactaa tgaaaataat gttttcccat 1980 atattattaa aaagcataca gtctaaataa taaacagttg taaaataatg aaggtagaaa 2040 ttataacact agggaaaaat ttgtagcgga tggcagtgtt gaaggcaaat gtaaacataa 2100 gggtaatggt ctgtcatggc ttttagaaaa agatgataga gttcatcatt attttgcctt 2160 catctttgtt aaggacagaa aattccctga caggtgggca agtatcaggt tacctatttt 2220 ttattccttt ggtacaaaag ggttgaacgt caggctaaaa aagcagccat gcatttatta 2280 ttaaacattt tctaccgaca aggcactgtg ctaggtactg taatcctacc ataagtaggt 2340 aggtatttct tccactgtaa atcatagggg tttgctgttt tatgtgagtt agcctcttcc 2400 ccttgtctga gcattcctca ggggaggtca cctgtgaggt tcccagaact gtagtttttt 2460 ttaccagggt gttgtatttg gagggggagg aggactcggc tcaaaagagc tagctggctc 2520 tccagtgttc agaggtgagt ccacgatact cttaccacaa tttggaagtt tgtgaatctt 2580 tttaaagaac taatcaatct ctaatagcat tgaggttgta cctacatatt aagttgaatg 2640 gactgttcta tttaaaaaat aaacaactag acaattaact agtttattaa cctatcacaa 2700 ttgaattttt ttttaatttt cagtcttaac acatttttta aaatgtatta aagtaataca 2760 ttgtagtagt aggattatat actccttggc tgagaattcc aagtactgtg gttctactgt 2820 ttagtggaaa actctggaag ttaaaatata gaatatgaga ggaggctttt ttataatggg 2880 catcattgtg tggaaaatga cccatgtgaa tacaaatatt tcctagttca gagattttgg 2940 ttatatctgg tgcttggatc aagtttaaaa atggaaggtg agattttgca tgagcctatt 3000 aaaaagcata gtaataaatg caaggccagc tggtggaaaa gtgaggcaga atggagcttg 3060 tttataggtt ttctgataac aattataaaa aatgtgcttt atagattaag atttattgaa 3120 gtataaatat gtagtaatga tataatgtat tttaagttat acaagaaaat gtagggactt 3180 ttgtttgggt ctttttctct ttgtggctga ggggaaacaa gtcagtgtcc aataaagctg 3240 taaactcctc tgctctaaga taaatgatgt gatttattta tttataactg gcttctttcc 3300 aagtaggttt tcaggtggca tatttggaag acggctggaa tgacagaatt cttgtatcag 3360 agtaggtaag aagggagcaa cctctcaatg gctattatgt catgcttttt aagatcgtat 3420 gcggttccta tatacaagga agcttccctg tggtagattt gtcataaatg ccaaagatat 3480 ttggtaatgt gagtgtagaa aaagtagtat gagggttggc aaatactgtt tttgtcttgg 3540 cagctctaat atctgcattg ttcagaaagg attctgaggc taaggcaaag ctctgtggga 3600 aaaagggact ggaccaaaaa aaactggatg gtggcacaca agaagaggaa atgatgagat 3660 gtgtactttc tatctctggt taggcttagt ccccactaga caaattgatt ttaaatacta 3720 tgtagtgatt tttaaattcc atccacacat tcattaccca cacagataat catagaaatt 3780 tgggggagtg cctagcttct gatgaagtgg tgatatggca gtgccaagca gtggcatcgc 3840 cagagtatct gtttggttag caaatgagca gtcattttag gtcatgcaga ttgctgatat 3900 ctgcccagta gccactgagc atttgctggt tttttcttct ggctttcttg gaggttaagc 3960 tctctgtagt catacccagt tggtacttga tctttagcaa tatgtctcat attcatgtaa 4020 attgaaggga gggttacatg tactgaaata atctgcatgc taggcattgg cttagacacc 4080 gtacctatct cacttagatt tgtggactag gaaagcaaga ttcagagatc atgtgacttg 4140 catgtggcct agagataaaa ttcaaatctg gttctgtaga ctccagggac atattcacca 4200 tgccatgggt ggtggctatt aaaccttgat aaatttgtgt ttatggttaa caaatgtgaa 4260 agctattaaa cattgctggt ttgaattttt tacagtgcag aaatgtaaaa tgaaaaagga 4320 tatttccttt cacagtgtta ccgagaagtc atgataattt cgtttgttct tccagattta 4380 ggcatatact tatttaatca ataatgtgtt aacagctgac acctgtggtt gctgtgacag 4440 gcactatttg aagtgcttta tcatggatta actcttaatc ctcagctacc gtataaagta 4500 ggacataacc ccatttcaca tgcactacac tgagacttgc ctcctctccc cccacattga 4560 agatgttctt ttttcataac tatatactat tccattgcat gaatattctg taatttattt 4620 aatcccctat ggattgataa ttaggttcat tatagataga agtgtaatta acattcctgt 4680 acatgtattt tgctacttgt gtgggtattt ctgtaggatg aataactaga aatttattgg 4740 atcaggtttc acatttgcag ttttgaaaac tactaccaaa aagatttcac caatttacaa 4800 ctccatcatt agtaagaatg cctgtttgcc tatagtctgc caaccctgaa tccttaaaaa 4860 tttttgccaa tctggtaggc aaaatttctt tcttttcttt gaatattaat gaggaggaac 4920 atcttttcat gtttcttggc catttgcatt tcctattatg aattgctttt gcccattttc 4980 ctttttttaa ttatgaaagt ctaatgacta ccttctcatt gtataaaaaa cacagttctt 5040 tgaatagaga gacccttttc tccaatgcta ccaatcacat tccacttacc acagtttaac 5100 atacatcctc tagtcacctt tccgtacgaa tatacataca cataaaaaca ctttttacat 5160 aaataggatc tcatattctg tagcttttta aaattttggt ctcaaaaaaa gataacaggt 5220 ctttaaattt ctttaatggt tgaatatgat taaatactat gaaaatgcca ttatttattc 5280 ccttaatttt tttcctctcg ctattacatt gccaaagtaa acatcctatt cagatgtctt 5340 tgtgcatgtg tgtgaatatt tctttagtct ggagtccagt aaggtggatt tttggatcaa 5400 agggtttgtt ctctgtccac cttcagtctt cccaaaggcc ttcataactg tattttcacc 5460 aagtgtatgg agaatgttca tttccccata taaccatacc tacacttgat agtttttatc 5520 tgttgggcga aaaagaacct tttcttattt tgcatttccc tgattataaa aaaaaatggt 5580 gagattgggg ttattttcat gtttattggc catttatagt ttactgtgga ttgtttgtat 5640 cccttacctg ctttctattg ggttatgtgt ggatatattg tttttatttg ttcagcatct 5700 ccttccccat cttctggtaa cacaaccttt atttatttgt ggggaaccta ttccctgtgg 5760 cttaggtgag catgtgacca ggcctggcct cctgagtccc acagcttcct agccacagtg 5820 ataaaagaat gggtatataa cttaagccag gctaaggaaa gcccttaaca gaacttctgc 5880 tggaactact ggaaagaagg ctttatggag atcccaggaa ccaaggacca tgtaagcctg 5940 aatttgtgcc atgtggagag agtctgtctg aggagaaact cggatgctag cagaaatgga 6000 aagagaacta agttctgatg tcatttttct ggaggcccta gatccagctg tgcctaaagc 6060 ctgccctacc tccggacttt aaagttttgt gagccaataa agtccctttc ttgtttaaga 6120 taattgaatt gagtttctgt tctgattaat ataggttatt tgtattttct tattgatttg 6180 tagaaaacct ttgtaatttt aaattctaga ctttatgcac tatataagtt aataaaatta 6240 gcatggcctt ccatga 6256

Claims (10)

1. ALMS1, NRXN3, NTRK1 및 TRIOBP를 암호화하는 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물.
   
2. 제 1항에 있어서,
   상기 진단용 조성물은 COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24 로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 암호화하는 유전자의 돌연변이를 검출할 수 있는 제제를 더 포함하는, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물.
   
3. 제 1항에 있어서,
   상기 ALMS1를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에서, T196A, P1387L, T2308M, A1618V 및 A1157V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, Y2936*인 넌센스 돌연변이거나, R4154Efs*40인 프레임 시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이고;
   상기 NRXN3를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 2의 아미노산 서열에서, L309I, A228S, R654H, R654C, D166Y, A85T, D308A 및 F23I로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이고;
   상기 NTRK1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 3의 아미노산 서열에서, R342Q, R507C, P63S, P695S, G714S, A612V, R574H 및 R599H로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, Q730_L731del인 인-프레임 결실(in-frame delete, IF del) 돌연변이고;
   상기 TRIOBP을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 4의 아미노산 서열에서, P1125L, S1252F, R2259H 및 Q702R로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, Q2245*, Q350*, R1554* 및 R448*로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 넌센스 돌연변이인; 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물.
   
4. 제 2항에 있어서,
   상기 COL22A1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 5의 아미노산 서열에서, N1115D, R210W, T117M, G490D, L1427M 및 D1133G로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R592*인 넌센스 돌연변이거나, K529Rfs*21 (diploid) 및 K529Rfs*21 (amp) 중 적어도 하나의 프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이고;
   상기 FHOD3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 6의 아미노산 서열에서, T1328P, R188H,G120R, A1330T 및 A1051T로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R461Afs*31인 프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이고;
   상기 MYH11을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 7의 아미노산 서열에서, A815T, E1888K, T975M, A732V, A1259V 및 A334V로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R1609*인 넌센스 돌연변이고;
   상기 ACY3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 8의 아미노산 서열에서R233C인 미스센스 돌연변이고;
   상기 C8orf74을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 9의 아미노산 서열에서, A273T인 미스센스 돌연변이고;
   상기 CPT1A을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 10의 아미노산 서열에서, A577V인 미스센스 돌연변이고;
   상기 DDX39A을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 11의 아미노산 서열에서A96V인 미스센스 돌연변이고;
   상기 FBXL4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 12의 아미노산 서열에서, D550A인 미스센스 돌연변이고;
   상기 ICAM1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 13의 아미노산 서열에서, P63L인 미스센스 돌연변이고;
   상기 KIFAP3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 14의 아미노산 서열에서, Q492*인 넌센스 돌연변이고;
   상기 IPO4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 15의 아미노산 서열에서, R916*인 넌센스 돌연변이고;
   상기 NAT2을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 16의 아미노산 서열에서, L52F인 미스센스 돌연변이고;
   상기 NFIX을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 17의 아미노산 서열에서, R343H인 미스센스 돌연변이고;
   상기 PLIN4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 18의 아미노산 서열에서, A646T인 미스센스 돌연변이고;
   상기 SCRIB을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 19의 아미노산 서열에서, P422S인 미스센스 돌연변이고;
   상기 SHC4을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 20의 아미노산 서열에서, P80L인 미스센스 돌연변이고;
   상기 SOD3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 21의 아미노산 서열에서, D54N인 미스센스 돌연변이고;
   상기 STRN3을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 22의 아미노산 서열에서, L206I 및 L792I 중 적어도 하나인 미스센스 돌연변이고;
   상기 TP53을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 23의 아미노산 서열에서, R273C, R248Q, E285K, R282W, R248W, R175H, G245D, H193R, M237I, G245S, C135F, C135Y, C135W, V157F, R181C, Y163H, V173M, N239D, R337C, R249G, C176R, C141G, E271V, H193N, G266V, G279E, P177R, G199V, T256I, A74T 및 P82L로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 미스센스 돌연변이거나, R342* 및 E298* 중 적어도 하나인 넌센스 돌연변이거나, Q165Hfs*17 및 C124Wfs*25 중 적어도 하나인 프레임 시프트 삽입(frame shift insert, FS ins) 돌연변이거나, A86Vfs*55, R209Kfs*6, V203Wfs*44, K319Rfs*26, S90Ffs*53, S149Pfs*21 및 Q144Gfs*24로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 프레임 시프트 결실(frame shift delete, FS del) 돌연변이거나, X126_splice, X307_splice, X33_splice, X331_splice, X126_splice 및 X126_splice로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스플라이스 돌연변이고;
   상기 ZNF24를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 서열번호 24의 아미노산 서열에서, Y344C인 미스센스 돌연변이인; 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물.
   
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
   상기 제제는 상기 유전자의 돌연변이에 대한 프라이머 세트, 프로브 또는 항체를 포함하는 것인, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 조성물.
   
6. 제 1항 또는 제 2항의 조성물을 포함하는, 전립선암 환자의 병리등급에 따른 치료 효과 예측 또는 예후 진단용 키트.
   
7. 전립선암 환자의 샘플로부터 시료 DNA를 준비하는 단계;
   상기 시료 DNA를 청구항6의 키트를 이용하여 증폭하는 단계; 및
   상기 증폭 결과로부터 병리등급 특이적 마커의 유무를 확인하는 단계;를 포함하는 전립선암 환자의 병리등급에 따른 전립선암의 예후 진단을 위해 필요한 정보를 제공하는 방법.
   
8. 제 7항에 있어서,
   상기 방법은 전립선암 환자의 총 생존율 또는 무병 생존율을 예측하는 방법.
   
9. 제 8항에 있어서,
   ALMS1, NRXN3, NTRK1 및 TRIOBP를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인되고, 전립선암 환자인 경우, 상기 전립선암 환자의 생존율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 생존율보다 낮거나, 상기 전립선암 환자의 전립선암의재발율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 전립선암의재발율보다 높은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
   
10. 제 9항에 있어서,
    COL22A1, FHOD3, MYH11, ACY3, C8orf74, CPT1A, DDX39A, FBXL4, ICAM1, KIFAP3, IPO4, NAT2, NFIX, PLIN4, SCRIB, SHC4, SOD3, STRN3, TP53 및 ZNF24로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 암호화하는 유전자에서 돌연변이가 확인될 경우, 전립선암 환자의 생존율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 생존율보다 낮거나, 상기 전립선암 환자의 전립선암의 재발율이 상기 유전자에서 돌연변이가 확인되지 않은 사람의 전립선암의 재발율보다 높은 것으로 판단하는 단계;를 더 포함하는 방법.
    
    
    
    
    
    
    
    
    

Images