KR20210143254A

KR20210143254A - 마취 조성물 및 안구의 마취 방법

Info

Publication number: KR20210143254A
Application number: KR1020217034148A
Authority: KR
Inventors: 마틴 우람
Original assignee: 마틴 우람
Priority date: 2019-03-26
Filing date: 2020-03-16
Publication date: 2021-11-26
Also published as: JP2022527621A; SG11202110423UA; CN114072139A; MX2021011589A; EP3946311A1; WO2020197816A1; CA3134531A1; AU2020245203A1; BR112021019039A2; IL286624A; EP3946311A4

Abstract

국소 안과용 마취 조성물은 안구에 국소적으로 적용되었을 때 마취 특성을 제공하기 위한 소정량의 아르티카인, 효능 및 안전성을 달성하기 위한 pH, 점도, 오스몰농도, 해리 상수, 및 항산화제, 완충제, 메틸셀룰로스와 같은 첨가제를 갖는 제제를 포함한다. 상기 조성물은 약 4.0 % w/v 내지 약 12.0 % w/v의 양으로 아르티카인을 함유할 수 있으며, 약 pH 3.5 내지 pH 7.0의 pH를 가진다. 상기 완충제는 붕산 또는 그의 염 및 D-만니톨로부터 수득되는 보레이트/만니톨 복합체일 수 있다. 상기 아르티카인 제제는 주사가능 마취제의 사용 없이 국소 적용에 의해 안구 벽 내부 측면의 적정한 마취를 달성할 수 있다. 제제를 포함하는 본 개시내용의 대표적인 구현양태는 적어도 7.0 % w/v의 양으로 아르티카인을 포함하고, 여기서 제제는 수성 용액, 젤, 연고 또는 캡슐화된 형태이다.

Description

마취 조성물 및 안구의 마취 방법

일반적으로, 본 개시내용의 대표적인 실시양태는 마취 조성물, 및 특히 안구의 적어도 일 부분을 마취시키기 위한 환자에의 상기 마취 조성물의 투여 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 안구의 표면에 국소적으로 적용될 수 있는 국소 마취 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 특정 실시양태의 대표적인 구현양태는 환자의 과도한 불편 없이 유리체내 주사를 가능하게 하기에 충분한 높은 수준의 편평 부분(pars plana) 마취를 달성하기 위하여 국소 마취 제제, 예를 들면 액적을 국소적으로 적용하기 위한 방법을 제공한다. 본 개시내용의 특정 실시양태의 대표적인 구현양태는 안구 표면은 물론 안구 벽 내부 측면(internal aspect)의 마취를 달성하기 위하여 아르티카인(articaine)을 포함하는 국소 용액을 적용하기 위한 방법을 제공한다.

망막의 다양한 장애는 물론 안구내 염증성 질환을 치료할 것을 목적으로 하는 유리체 강에의 약학 작용제의 주사는 주류가 되어 있다. 2016년에, CMS로만 대략 2백7십5만회의 주사를 보상하였다. 거의 모든 경우에서, 해당 주사들은 통상적으로 편평 부분을 통하여 이루어진 것이었다. 적정하게 배향된 바늘을 사용한 편평 부분을 통한 안구에의 주사는 인간 수정체 또는 안구내 수정체 이식물보다는 후방이지만 망막보다는 전방이어서, 수정체 및 망막의 손상을 방지하게 된다. 편평 부분은 각막의 가장자리로부터 3.0 내지 5.5 mm 연장되는 안구 주변부를 둘러싸고 있는 고리 영역이다. 프로파라카인과 같은 선행 국소 작용제는 안구의 외부 표면상에서는 마취를 달성할 수 있지만, 극히 민감한 편평 부분의 내부 측면을 마비시키거나 마취시키지는 못한다.

편평 부분 내부 측면의 마취를 야기하는 공지의 승인된 국소 마취제는 존재하지 않는다. 현재, 의사들은 먼저 결막 (안구의 조직을 덮고 있음) 아래에 리도카인을 주사한 다음, 편평 부분을 통한 이차 주사를 실행하고 있다. 일부 적용분야에서는, 유리체내 주사를 수행하기 전에, 리도카인 젤이 사용된다. 이러한 접근법들 각각에 있어서, 환자들은 종종 중등도 내지 중증의 불편함을 보고하고 있다.

안구 내부에서 감염이 발생하는 안구내염을 포함하여, 유리체내 주사의 소정 합병증들이 발생할 수 있다. 안구내염의 치료가 종종 성공적이기는 하지만, 적어도 어느 정도까지의 영구적인 시각 상실은 흔하다. 치료법은 항생제 및/또는 스테로이드의 추가적인 유리체내 주사, 및 유리체절제술 수술을 포함한다. 실명 또는 안구 상실이 드물지 않다. 안과의사들이 감염에 의해 야기되는 합병증을 방지하고자 하기는 하지만, 사용되는 많은 마취제들이 항상 멸균되어 있는 것은 아니다.

통상적으로 아르티카인은 주사가능한 경로를 통해서만 사용되어 왔다. 현재 가용한 국소 안과용 마취제들은 외부 안구 표면상에서는 작용하나, 안구 벽 내부 측면의 충분한 마취를 야기하기에 충분할 만큼 침투되지는 않는다. 이와 같은 영역은 완벽하게 침투, 압력, 및 레이저 또는 냉동 적용에 민감하다. 한 가지 흔하게 수행되는 안과용 시술은 안구에의 다양한 약학 작용제들의 주사이다. 이와 같은 주사를 위한 균일하고 적정한 마취를 달성하기 위하여, 의사는 먼저 마취 작용제의 안구주위 주사를 수행하고, 마취제가 효과적이 되기를 기다린 다음, 안구내 주사를 수행한다.

4 % 이하의 아르티카인 및 통상적으로 에피네프린인 혈관수축제를 함유하는 아르티카인 제제가 환자에서의 조직에의 주사용으로 제제화되는 주사가능 마취제로서의 용도로 알려져 있다. 그와 같은 제제는 일반적으로 치과 시술을 수행하기 위하여 치과에서 사용되고 있다. 선행 조성물은 일반적으로 안구에서의 국소 투여 또는 적용용으로는 적합하거나 효과적이지 않다.

현재, 안구 마취 및 유리체내 주사의 준비를 위한 표준 시술은 존재하지 않는다. 또한, 유리체내 주사 전에 특별히 안구를 처리하기 위하여 승인된 약물은 존재하지 않는다. 편평 부분은 안구의 독특한 영역이다. 표준 국소 안과용 작용제는 안구 외부 표면의 마취를 달성한다. 그러나, 주사 바늘이 편평 부분의 내부 측면으로 관통하여 유리체 강으로 침투되기 때문에, 마취가 없는 환자는 주사의 완료가 가능하지 않은 정도까지 중증의 통증을 경험하게 된다.

선행 조성물 및 제제가 일반적으로 예정 목적에 적합하였기는 하지만, 개선된 마취 조성물에 대한 계속되는 요구가 존재한다.

[발명의 개요]

본 개시내용의 대표적인 실시양태는 아르티카인을 함유하는 마취 조성물을 제공한다. 상기 마취 조성물은 유리체내 주사 및 다른 의료 시술에 충분한 마취 수준을 달성하는 안구 표면에의 국소 적용에 의한 국소 안과용 용도에 적합하다. 상기 마취 조성물은 환자의 과도한 불편함 없이 안구에서의 유리체내 주사를 가능하게 하는 데에 충분한 양으로 투여될 수 있다.

상기 국소 안과용 조성물은 수술 시술을 포함한 다양한 의료 시술을 수행하기 전에 국소 투여에 의해 안구의 마취를 유도하기에 충분하게 높은 농도로 아르티카인을 포함한다. 상기 조성물은 환자의 최소 통증으로, 또는 통증 없이 안구의 편평 부분으로 또는 그를 통한 주사를 가능하게 하기 위하여 안구에 마취를 제공하는 데에 특히 적합하다.

본 개시내용의 대표적인 실시양태는 아르티카인을 포함하고 중간 효능의 단기 작용 아미드 국소 마취제일 수 있는 제제, 및/또는 그의 변형 및/또는 용도를 포함한다. 분자 구조 중 에스테르 기의 존재로 인하여, 아르티카인의 대사는 빠를 수 있다. 아르티카인은 이전에 말초 신경, 척수, 경막외, 안구주위, 또는 영역 신경 차단용 주사로서 투여된 바 있다.

일 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 안구에의 마취제의 반복되는 적용 또는 주사에 대한 필요 없이 환자의 안구에 마취 효과를 제공하는 데에 효과적인 양으로 아르티카인을 포함한다. 아르티카인은 조절되는 투약에 의해 원하는 마취 특성을 제공하는 양 및 농도로 국소 마취 조성물에 포함될 수 있다. 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 13 % w/v 이하의 양으로 아르티카인을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 4 % w/v 내지 약 12 % w/v의 양으로 아르티카인을 포함할 수 있다. 더 높은 농도의 안과용 조성물 중 아르티카인은 더 적은 투약량으로 투여되면서도 안구에 원하는 마취 효과를 제공할 수 있다.

일 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 약 7.0 % w/v 내지 약 8.5 % w/v의 아르티카인, 및 아르티카인과 반응성이 아니고/거나 아르티카인의 분해를 촉진하지 않는 완충제를 함유하는 수성 조성물이다. 일 실시양태의 상기 완충제는 약 pH 3.5 내지 약 pH 7.0의 pH 및 약 280 내지 약 320 mOsm/kg의 오스몰농도를 제공할 수 있다. 일 실시양태에서, 안과용 마취 조성물은 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0의 pH를 가진다. 일 실시양태에서, 완충제는 산 및 당 알콜로부터 수득되는 복합체이다. 상기 산은 붕산, 시트르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적인 일 실시양태에서, 산은 붕산이다. 상기 당 알콜은 D-만니톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물일 수 있다. 특히 적합한 완충제는 붕산 또는 보레이트 염과 D-만니톨로부터 수득되는 보레이트/만니톨 복합체이다. 완충제는 붕산과 D-만니톨의 총 중량을 기준으로 약 13 중량% 내지 약 17 중량%의 붕산 및 약 83 중량% 내지 약 88 중량%의 D-만니톨로부터 수득되는 복합체일 수 있다. 상기 실시양태의 마취 조성물은 소듐 아세테이트 3수화물, 아세트산 및 디소듐 에데테이트 2수화물을 포함할 수 있다. 마취 조성물은 약 pH 4.5 내지 약 pH 7.0의 pH 범위를 가질 수 있다.

일 실시양태의 국소 안과용 마취 조성물은 적어도 약 7.5 % w/v의 아르티카인, 붕산과 D-만니톨로부터 형성되는 복합체를 포함한 완충제, 소듐 아세테이트, 아세트산, 디소듐 에데테이트, 및 잔량의 물(balance water)의 수성 혼합물로서, 조성물은 pH 4.5 내지 약 pH 5.0의 pH를 가진다. 약 pH 5.0 미만의 pH는 아르티카인 조성물의 장기 안정성을 향상시킨다는 것이 발견되었다.

또 다른 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5인 pH의 적어도 약 8 % w/v 양의 아르티카인, 수성 조성물 중에서 아르티카인과 반응성이 아니며 아르티카인의 분해를 촉진하지 않는 완충제 및 부형제를 함유하는 안정한 수성 조성물이다. 상기 조성물은 유일한 마취 작용제 또는 화합물로서 아르티카인을 포함할 수 있으며, 통상적으로 에피네프린과 같은 혈관수축제의 부재하에 존재한다. 일 실시양태에서, 조성물은 소듐 메타비술파이트 및/또는 소듐 비술파이트의 부재하에 존재한다. 이와 같은 실시양태의 완충제는 보레이트/만니톨 복합체이다.

상기 수성 국소 안과용 마취 조성물의 특징은 약 4.0 % w/v 내지 약 12.0 % w/v의 아르티카인, 및 약 pH 3.5 내지 약 pH 7.0의 pH를 제공하는 양의 완충제를 포함하고, 여기서 완충제는 아르티카인과 비-반응성이고 아르티카인을 안정화한다. 완충제는 붕산 및 D-만니톨로부터 수득되는 복합체일 수 있다.

일 실시양태에서, 수성 안과용 마취 조성물은 약 4 % w/v의 아르티카인, NaOH 및 HCl을 포함하는 완충제, 약 pH 5.5의 pH, 약 7.8의 pKa, 약 20-25 cp의 점도, 약 275 내지 1171 mOsm/kg의 오스몰농도, 및 약 0.5 내지 5.0 %의 장성을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 수성 국소 마취 조성물은 80 mg/g의 아르티카인 HCl, 1.373 mg/g의 소듐 포스페이트 1염기성 1수화물, 1.413 mg/g의 소듐 포스페이트 2염기성 무수물, 8.1 mg/g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 4 mg/g의 PEG400을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 pH 6.0 내지 pH 7.0의 pH, 743-803 cp의 점도, 및 517 mOsm/kg의 오스몰농도를 가진다.

본 개시내용의 또 다른 특징은 안구에서의 다양한 수술 시술 및/또는 바늘에 의한 안구에서의 주사 동안의 환자 안구의 통증 및/또는 불편함의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 안구의 마취를 유도하는 양으로 안구에 국소 마취 조성물을 도입하는데, 여기서 상기 마취 조성물은 안구의 표면, 및 편평 부분을 포함한 표면 아래 조직을 치료하기 위한 유효량의 아르티카인을 함유한다. 상기 방법은 안구의 표면이 적어도 4.0 % w/v의 아르티카인, 및 약 pH 4.5 내지 약 pH 7.0 및 일반적으로 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5의 pH를 제공하는 비-반응성 완충제를 함유하는 국소 조성물로 처리되는, 안구에 물질 또는 약제를 주사하기 위한 시술에 특히 적합하다. 다른 실시양태에서, 국소 조성물은 pH 4.5 내지 약 pH 5.0을 가진다.

이들 및 다른 특징들은 하기의 상세한 설명에서 드러나게 될 것이다.

본 상세한 설명에서 예시되는 문제들은 본 개시내용의 대표적인 실시양태에 대한 포괄적인 이해를 돕기 위하여 제공된다. 따라서, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 개시내용의 영역 및 기술사상에서 벗어나지 않고도 본원에서 기술되는 실시양태들의 다양한 변화 및 변형들이 이루어질 수 있다는 것을 인식하고 있을 것이다. 또한, 명료성 및 간결성을 위하여, 잘-알려져 있는 기능 및 구성에 대한 설명은 생략된다. 본 개시내용에서, 조성물의 다양한 성분 및 특징들의 영역은 다른 실시양태의 영역 또는 특징들과 조합될 수 있다. 기술되는 실시양태들은 제한하고자 하는 것이 아니어서, 일 실시양태의 특징이 다른 실시양태와 조합될 수 있다.

본원에서 사용되는 어법 및 용어는 설명을 목적으로 하는 것으로서, 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다. 본원에서, "포함한", "포함하는" 또는 "가지는" 및 이들의 변형의 사용은 그 이후에 열거되는 항목 및 그 등가물은 물론, 추가적인 항목들도 포괄하는 것이다. 실시양태들은 상호 배제적이고자 하는 것이 아니어서, 일 실시양태의 특징은 그들이 서로 모순되지 않는 한 다른 실시양태와 조합될 수 있다. "실질적으로", "약" 및 "대략"과 같은 정도에 관한 용어들은 부근의 합리적인 범위를 지칭하며 주어지는 값 및 주어지는 값 외부의 범위, 예를 들면 실시양태의 제조, 조립 및 사용과 연관되는 일반적인 공차를 포함하는 것으로 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 이해된다. 구조 또는 특징을 지칭할 때의 "실질적으로"라는 용어는 그 특징 또는 구조에 존재하는 대부분 또는 전체인 특징을 포함한다.

본 개시내용의 대표적인 실시양태는 향상된 안구 마취 효과 및 감소된 안구 감염 위험성을 갖는 아르티카인을 함유하는 국소 마취 조성물 또는 제제를 사용하는 방법론을 제공한다. 본원에서 사용될 때, 조성물 및 제제라는 용어는 활성 화합물 및 부형제를 포함한 화합물들의 혼합물 또는 조합을 지칭하여 호환가능하게 사용된다. 기술되는 실시양태에서, 조성물은 안구에의 국소 적용용으로 적합한 pH, 오스몰농도 및 아르티카인 농도를 갖는 안정한 조성물을 수득하기 위하여 아르티카인, 완충제 및 다른 부형제를 함유하는 수성 혼합물이다.

상기 국소 안과용 마취 조성물은 유리체내 주사와 같은 다양한 의료 시술을 수행하기 위하여 국소 투여에 의해 환자 안구의 표면 및 내부 측면을 마취시키기 위한 유효량의 마취 작용제를 함유하는 마취 조성물이다. 일 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 국소 조성물로 제조되어, 안구의 표면 및 안구의 내부 측면을 마취시키기 위해 바로 안구 표면에 적용된다. 국소 안과용 마취 조성물은 안구에 마취 효과를 제공함으로써, 유리체내 주사 또는 다른 수술 시술과 같은 안구에서의 의료 시술 동안 환자의 통증 및/또는 불편함을 감소시키거나 억제하는 데에 효과적인 양으로 아르티카인을 함유한다.

아르티카인을 함유하는 국소 안과용 마취 조성물은 마취 조성물에 포함되는 완충제 및 안정화제에 따라 다양한 pH 범위 및 다양한 아르티카인 양을 가질 수 있다. 마취 조성물의 실시양태에서, 완충제 및 안정화제는 효과적인 국소 마취 조성물을 제공하는데, 여기서 완충제 및 안정화제는 조성물을 안정화하고 조성물의 적합한 오스몰농도를 유지하기 위한 여러 pH 범위를 가능하게 한다.

다양한 실시양태에서의 국소 안과용 마취 조성물은 아르티카인을 안정화하는 pH 및 환자의 불편함을 최소화하는 pH에서 약 4.0 % w/v 내지 약 13 % w/v의 아르티카인을 함유한다. 적합한 마취 조성물은 적어도 6 % w/v 의 아르티카인을 함유하도록 제조될 수도 있다. 기술되는 실시양태에서의 조성물은 수성 안과용 마취 조성물이다. 일 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 아르티카인 적어도 약 7.0 % w/v 및 일반적으로는 적어도 약 8.0 % w/v의 양으로 아르티카인을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 아르티카인 적어도 약 8.5 % w/v의 양으로 아르티카인을 함유한다. 본원에서 사용될 때, w/v는 조성물 100 ml 당 그램을 지칭한다. 상기 안과용 조성물은 일반적으로 적어도 약 4 % w/v의 아르티카인 및 약 8.5 % w/v 이하의 아르티카인을 포함한다. 일 실시양태에서, 국소 조성물은 적어도 약 7.0 % 및 일반적으로는 적어도 약 8.0 % w/v의 아르티카인을 포함한다. 국소 조성물에서 사용될 때의 아르티카인은 통상적으로 염산염으로부터 제조된다.

실시양태의 국소 안과용 조성물은 적어도 약 4 % w/v 양의 아르티카인 및 원하는 범위의 pH를 조절하는 완충제를 포함한다. 일 실시양태에서, 국소 조성물은 pH 4.5 내지 pH 7.0 범위의 pH를 가진다. 다른 실시양태는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0의 pH를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 국소 조성물은 pH 5.0 미만의 pH를 가질 수 있다. 완충제는 pH 4.0 내지 pH 7.0에서는 아르티카인과 비-반응성이어서, 아르티카인의 분해를 억제하고 저장 안정한 조성물을 제공한다. 국소 안과용 조성물은 약 4.0 % w/v를 초과하는 양의 아르티카인, 및 아르티카인과 반응성이 아닌 약 pH 6.0 이하의 pH에서 안정한 혼합물을 제공하는 완충제를 포함할 수 있다.

국소 안과용 조성물의 pH는 일반적으로 아르티카인의 원하는 장기 안정성을 유지하고 안구의 표면에 국소적으로 적용될 때 환자의 불편함을 최소화하도록 조정된다. pH는 일반적으로 약 pH 4.5 내지 약 pH 7.0의 범위이다. 약 4.0 % 초과, 통상적으로는 약 6.0 % w/v 초과 양의 아르티카인을 함유하는 조성물의 경우, 아르티카인 조성물의 특히 적합한 pH는 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5이다. 적어도 7.0 % w/v 이상을 함유하는 한 가지 적합한 조성물은 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5의 pH 범위를 가지는데, 실온에서 수개월 동안의 조성물 중 아르티카인 장기 저장을 나타낸다는 것이 발견되었다. pH 5.0 이하를 갖는 조성물은 저장 동안 아르티카인의 분해를 억제하는 장기 아르티카인 저장을 제공한다. 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0을 갖는 조성물은 국소적으로 적용될 때 환자의 불편함 없이 뛰어난 장기 저장을 제공한다.

아르티카인을 함유하는 국소 안과용 마취 조성물은 저장 동안 조성물 중에서 아르티카인과 상호작용하거나 아르티카인의 분해를 야기하지 않고 아르티카인을 안정화하기 위하여 원하는 범위 내로 pH 및 오스몰농도를 조정, 변형 및/또는 유지하는 완충제를 포함한다. 국소 안과용 마취 조성물 중 완충제 및 다른 부형제들은 조성물이 안구 표면에 국소적으로 투여될 때의 최소한의 환자의 불편함으로, 용액 또는 현탁액 중에 아르티카인을 유지하는 동안의 아르티카인의 분해 없이 7.5 % w/v 내지 8.5 % w/v 또는 그 이상인 더 높은 아르티카인 농도를 가능하게 한다. 조성물의 실시양태에 따른 완충제는 선행 조성물에서는 존재하지 않는 더 높은 아르티카인 농도에서 안정한 조성물을 제공한다.

아르티카인은 특정 세균, 예컨대 슈도모나스 아에루지노사 ( Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스( Proteus mirabilis ), 스태필로코쿠스 아우레우 스(Staphylococcus aureus ) 및 에셰리키아 콜리(Escherichia coli)의 성장을 억제할 수 있다. 항세균 작용의 메커니즘은 세포 벽 합성의 억제 또는 세포질 멤브레인의 왜곡에 의해 매개되는 것으로 이해된다.

기술되는 바와 같은 국소 안과용 마취 조성물은 부정적인 효과 없이 안구의 표면에 국소적으로 적용될 수 있는 안정한 조성물이다. 국소 안과용 마취 조성물은 액적 형태로 바로 안구 표면에 적용될 수 있다. 국소 안과용 마취 조성물은 안구 표면에의 단일 투약에 의해 안구에 마취 효과를 제공할 수 있는 양의 아르티카인을 함유한다. 투약량은 조성물 중 아르티카인 및 다른 완충제, pH 조정제 및 다른 부형제의 최종 농도를 기준으로 원하는 마취 효과를 제공하도록 선택된다. 일 실시양태에서, 국소 조성물은 마취 조성물 중 약 8.0 mg/g의 아르티카인 농도에서 약 2 μl 내지 약 30 μl 단일 액적의 단일 투약량으로 적용된다. 액적 크기의 한 가지 예는 약 15 μl이다. 일 실시양태에서, 약 8 % w/v의 아르티카인을 함유하는 안과용 조성물의 경우, 적합한 투약량은 약 0.5 μl이다. 다른 실시양태에서, 아르티카인 조성물은 약 20 μl의 투약량 또는 약 100 μl까지의 유닛을 제공하기 위하여 약 3-5 액적까지 안구의 표면에 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 약 8 % w/v의 아르티카인을 함유하는 조성물 약 40 μl 내지 약 80 μl의 투약량을 제공하기 위하여, 안구의 표면에 3-8 액적, 통상적으로는 약 3-5 액적의 투약량으로 적용된다.

국소 마취 조성물의 제1 실시양태에서, 조성물은 완충제를 함유하는 수성 혼합물이며, 약 pH 3.5 내지 약 pH 7.0의 pH 범위를 가진다. 조성물은 조성물을 안정화하고 조성물 중 아르티카인 및/또는 다른 화합물들의 산화를 억제하기 위하여 2 ppm 미만의 용해 산소 함량을 가질 수 있다. 특히 적합한 pH 범위는 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0이며, 오스몰농도는 약 580 내지 약 630 mOsm/kg이다. 적합한 조성물 중 아르티카인 양은 아르티카인 약 7.0 % 내지 약 8.5 % w/v이다. 이와 같은 실시양태의 완충제는 붕산과 D-만니톨의 혼합물로부터 수득되는 복합체일 수 있다. 붕산과 D-만니톨로부터 형성되는 보레이트/만니톨 복합체는 아르티카인을 안정화하여 안구 표면에 국소적으로 적용될 때 안구의 자극 없이 pH 4.5 내지 pH 5.0 범위의 pH로 약 4 % w/v 초과 및 7 % w/v 초과의 아르티카인 농도에서 조성물 중 아르티카인의 긴 저장 안정성을 제공한다는 것이 발견되었다. 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 보레이트/만니톨 복합체의 보레이트 성분이 아르티카인에 적합한 안정화 효과를 제공함으로써, 약 pH 5.5 미만 pH에서 적어도 7 % w/v의 안정한 아르티카인 농도를 가능하게 하는 것으로 이해된다. 상기 완충제는 아르티카인에 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0의 안정한 pH 범위를 제공함으로써, 안구에 대한 자극 없이 4 % w/v를 초과하는 아르티카인 농도를 가능하게 한다.

다른 실시양태에서, 완충제는 보레이트 염과 같은 또 다른 보레이트 음이온 공급원으로부터 수득될 수 있다. 보레이트 염의 예에는 소듐 보레이트, 칼슘 보레이트, 마그네슘 보레이트, 망가니즈 보레이트 등이 포함된다. 완충제 복합체는 붕산, 시트르산 또는 이들의 혼합물과 당 알콜, 예컨대 D-만니톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물의 반응 혼합물로부터 수득될 수 있다. 보레이트/만니톨 복합체가 아르티카인 8 % w/v 또는 그 이상과 같은 높은 아르티카인 농도를 안정화하는 데에 특히 적합하다는 것이 발견되었다. 보레이트 염 및/또는 시트레이트 염은 반응 혼합물에 대한 보레이트 및/또는 시트레이트의 공급원으로 사용되어, 보레이트/만니톨 복합체, 시트레이트/만니톨 복합체 및/또는 보레이트/시트레이트/만니톨 복합체를 형성할 수 있다.

일 실시양태의 마취 조성물은 붕산 및 당 알콜 예컨대 D-만니톨로부터 수득되는 완충제 복합체를 포함하는데, 여기서 완충제 복합체는 보레이트/만니톨 복합체이다. 붕산과 알콜 당의 비 또는 상대적 양은 원하는 pH, 오스몰농도, 아르티카인과의 상용성, 및 마취 조성물 중 아르티카인 농도를 기준으로 선택된다. 완충제는 붕산과 D-만니톨 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 13 중량% 내지 약 15 중량% 양인 붕산과 약 85 중량% 내지 약 87 중량% 양인 D-만니톨의 혼합물로부터 수득될 수 있다. 일 실시양태의 완충제는 붕산과 D-만니톨의 조합된 중량을 기준으로 약 14 중량% 붕산과 약 86 중량% D-만니톨의 혼합물로부터 수득될 수 있다. 국소 안과용 마취 조성물의 총 부피를 기준으로, 보레이트/만니톨 복합체를 형성하는 국소 안과용 마취 조성물 중 붕산은 약 0.08 % w/v 내지 약 0.10 % w/v의 양일 수 있으며, D-만니톨은 0.50 % w/v 내지 약 0.60 % w/v의 양으로 포함될 수 있다.

국소 안과용 마취 조성물에 포함되는 보레이트/만니톨 복합체의 양은 아르티카인을 안정화하고 안과용 조성물의 장기 저장을 제공하는 최종 조성물 중 아르티카인의 양을 기준으로 한다. 보레이트/만니톨 복합체의 양은 안과용 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.4 % w/v 내지 약 0.75 % w/v일 수 있다. 일 실시양태에서, 보레이트/만니톨 복합체의 양은 안과용 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.5 % w/v 내지 약 0.75 % w/v일 수 있다. 다른 실시양태에서, 최종 안과용 조성물에 포함되는 보레이트/만니톨 복합체는 안과용 조성물 중 아르티카인 100 중량부를 기준으로 약 6.5 중량부 내지 약 7.5 중량부의 양이다.

다른 실시양태에서, 완충제 복합체는 붕산, 시트르산 및 이들의 혼합물과 같은 산, 및 만니톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물과 같은 당 알콜로부터 제조되며, 여기서 산 대 당 알콜의 비는 약 1:10 내지 10:1의 범위일 수 있다. 기술되는 실시양태에서, 당 알콜의 양은 산의 양에 비해 더 큰 바, 다시 말하자면 산 대 당 알콜이 1:3 내지 1:10의 범위이다. 붕산 대 만니톨 비는 중량 기준 약 1:3 내지 약 1:7일 수 있다. 일 실시양태에서, 붕산 대 만니톨의 비는 중량 기준 약 1:4 내지 약 1:6일 수 있다. 적합한 붕산 대 만니톨 비의 다른 예는 중량 기준 약 1:4.5 내지 약 1:5.5일 수 있다. 적합한 완충제 복합체의 또 다른 예는 붕산, 시트르산 및 만니톨의 혼합물로부터 수득되는 보레이트/시트레이트/만니톨 복합체이다.

붕산 및 D-만니톨 이외에, 실시양태의 다른 완충제 및 항산화제 성분들이 포함될 수 있다. 추가적인 완충제 및/또는 항산화제 화합물의 예에는 아세테이트 음이온, 예컨대 소듐 아세테이트 3수화물이 포함된다. 추가적인 완충제 및/또는 항산화제 화합물은 국소 안과용 마취 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.3 % 내지 약 0.5 % w/v의 양으로 포함될 수 있다. 이와 같은 실시양태에서, 소듐 아세테이트 3수화물은 국소 안과용 마취 조성물의 총 부피를 기준으로 0.33 % w/v의 양으로 포함된다. 소듐 아세테이트는 붕산, D-만니톨 및 소듐 아세테이트를 포함하는 완충제의 조합된 중량 기준 약 33 중량% 내지 약 35 중량% 및 통상적으로는 약 34 중량%의 양인 붕산 및 D-만니톨 유래 복합체와의 조합으로서 포함될 수 있다.

다른 국소 안과용 마취 조성물 중 부형제로는 pH 조정제 또는 방부 화합물이 포함된다. 빙초산과 같은 아세트산이 아르티카인을 함유하는 국소 안과용 마취 조성물과 상용성인 pH를 조정하며 방부 특성을 갖는 적합한 산의 예이다. 통상적으로 빙초산으로 첨가되는 아세트산은 마취 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.05 % w/v 내지 약 0.07 % w/v의 양으로 포함된다. 다른 부형제로는 킬레이팅제, 예컨대 디소듐 에데테이트 2수화물이 포함될 수 있다.

일 실시양태의 국소 안과용 마취 조성물은 약 4.5 % 내지 약 8.5 % w/v 양의 아르티카인, 완충제로서의 붕산 및 D-만니톨로부터 형성된 복합체, 소듐 아세테이트, 아세트산, 디소듐 에데테이트 및 잔량의 물을 포함한다. 적합한 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 7.5 % 내지 약 8.5 % w/v의 아르티카인, 약 0.08 % w/v 내지 약 0.10 % w/v의 붕산 및 약 0.5 % w/v 내지 약 0.6 % w/v의 D-만니톨로부터 수득되는 복합체, 약 0.30 내지 0.36 % w/v의 소듐 아세테이트, 약 0.05 % w/v 내지 약 0.07 % w/v의 빙초산, 약 0.05 % w/v 내지 약 0.07 % w/v의 디소듐 에데테이트 2수화물을 함유한다. 상기 국소 조성물은 약 580 내지 630 mOsm/kg의 오스몰농도를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 아르티카인, 붕산 및 D-만니톨로부터 수득되는 완충제, 소듐 디아세테이트, 아세트산, 디소듐 에데테이트 및 물로 본질적으로 이루어진다.

적합한 국소 안과용 조성물의 또 다른 적합한 예는 조성물의 총 부피를 기준으로 약 7.5 % 내지 약 8.5 % w/v의 아르티카인, 보레이트/만니톨 복합체 완충제, 및 아르티카인 안정화제 화합물을 포함하고, 여기서 조성물은 약 pH 4.5 내지 pH 7.0의 pH, 약 500 내지 700 mOsm/kg의 오스몰농도, 및 약 700 내지 850 cp의 점도를 가진다.

또 다른 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 적어도 4 % w/v의 아르티카인, 및 아르티카인과 비-반응성이어서 아르티카인의 분해 없이 및 안구에 대한 최소한의 자극으로 안정한 조성물을 제공하는 완충제를 함유하는 수성 조성물이다. 다른 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 5.0 % 내지 8.5 % w/v의 양으로 아르티카인을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 조성물의 총 부피를 기준으로 적어도 약 8.0 % w/v의 양으로 아르티카인을 함유한다.

완충제는 아르티카인과 상용성이어서 아르티카인과의 반응을 피하고, 저장 동안의 아르티카인의 분해를 억제하고, 아르티카인을 안정화하는 pH를 제공하고, 안구에 대한 최소한의 자극으로 원하는 조성물 중 아르티카인 농도를 제공하도록 선택된다. 완충제는 아미노 기와 같은 반응성 기를 안정화하는 것에 의해 아르티카인을 안정화한다. 안정화제에는 산소 및/또는 옥소 라디칼에 의한 아르티카인상 반응성 기의 산화를 억제하는 화합물이 포함된다. 특정 실시양태에서는, 소듐 술파이트가 산화를 억제하는 안정화제의 예이다. 다른 항산화제에는 소듐 EDTA, 소듐 메타술파이트 및 아스코르브산이 포함된다. 일 실시양태의 국소 안과용 마취 조성물은 약 pH 4.5 내지 약 pH 7.0의 pH 및 280 내지 320 mOsm/kg의 오스몰농도를 가진다. 다른 실시양태에서, 완충제는 약 pH 5.0 내지 pH 7.0인 국소 안과용 마취 조성물에서의 pH를 유지하는 화합물을 함유한다. 완충제는 조성물 및 완충제에 따라서는 약 pH 4.7 내지 약 pH 5.5를 갖는 조성물을 산출할 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 국소 안과용 마취 조성물은 적어도 pH 5.4의 pH를 가질 수 있다. pH는 완충제, 및 국소 안과용 마취 조성물 중 아르티카인 농도에 따라 달라질 수 있다.

국소 안과용 마취 조성물은 안구에의 국소 적용에 적합한 조성물을 수득하기 위한 방법 또는 절차에 의해 제조될 수 있다. 완충제 복합체를 함유하는 실시양태에서, 복합체는 일반적으로 아르티카인에 안정화 효과를 제공하기 위하여 아르티카인과 혼합 또는 조합되기 전에 제조된다. 일 실시양태에서, 조성물의 제조 방법은 먼저 산 성분을 물에 첨가하여 산 용액을 형성시키는 것에 의해 수성 매체 중 복합체를 제조한다. 상기 산 화합물은 붕산, 시트르산 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 다음에, 만니톨, 소르비톨 또는 이들의 혼합물과 같은 당 알콜이 산 용액에 첨가되고, 보레이트/만니톨 복합체와 같은 복합체를 형성하기에 충분한 시간 동안 반응된다. 다음에, 원하는 pH 및 최종 조성물을 수득하기 위하여, 부형제들이 보레이트/만니톨 복합체의 용액에 첨가된다. 부형제의 예에는 용해될 때까지의 보레이트/만니톨 복합체 용액에의 소듐 아세테이트 3수화물의 첨가가 포함된다. 용액을 산성화하기 위하여, 빙초산과 같은 아세트산이 첨가된다. 다음에, 원하는 pH를 수득하기 위하여, EDTA 2수화물이 첨가된다. 아르티카인 HCl 염이 첨가되고, 용해됨으로써, 원하는 아르티카인 농도를 갖는 안과용 조성물을 수득하기 위한 아르티카인 조성물이 수득된다.

상기 국소 안과용 마취 아르티카인 조성물을 사용하여 환자의 안구에 투여하고 그것을 마취시키는 데에는 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 수성 국소 마취 조성물은 안구에 충분한 마취를 제공하기 위한 유효량으로 직접 안구 표면에 투여된다. 7 % w/v 이상을 함유하는 국소 안과용 마취 조성물은 안구 표면에 1액적씩 투여되어, 안구에 충분한 마취를 제공할 수 있다. 적어도 약 7 % w/v의 아르티카인을 함유하는 조성물의 경우, 적합한 투약량은 통상적으로 약 30 μl이다. 7 % w/v 미만의 아르티카인을 함유하는 조성물은 안구 표면에 유효량의 아르티카인을 투여하여 원하는 마취 효과를 달성하는 데에 더 큰 투약량 또는 반복 투약을 필요로 할 수 있다.

다른 실시양태에서, 완충제는 보레이트/만니톨 (pH 6.0), 시트레이트 (pH 5.5), 아세테이트 (pH 5.5) 또는 포스페이트 (pH 6.5, 7.0, 7.5)일 수 있다. 완충제는 25 mM 이하의 양으로 포함될 수 있으며, pH 7.0 미만 및 일반적으로는 pH 5.5 미만의 pH를 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 완충제는 소듐 히드록시드와 염산의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 적합한 완충제에는 1염기성 소듐 포스페이트 및 2염기성 소듐 포스페이트가 포함된다.

국소 마취 조성물은 임의적인 윤활제 및 점도 변형제도 포함할 수 있다. 다른 첨가제 및 부형제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 소듐 술파이트, 소듐 메타술파이트, 세틸 알콜, 히드록시프로필 B-시클로덱스트린, 폴락스머, 틸록사폴 및 아스코르베이트를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 대표적인 실시양태는 효능 및 안전성을 달성하기 위하여 원하는 아르티카인 농도, pH, 점도, 해리 상수를 갖는 고유 제제, 및 첨가제 예컨대 항산화제, 완충제, 점성화제, 예컨대 메틸셀룰로스를 포함하는 국소 안과용 마취제를 제공한다. 본 개시내용의 대표적인 구현양태는 액체, 젤, 연고 또는 캡슐화된 형태를 포함하는 제제를 포함한다.

본 개시내용의 다른 대표적인 구현양태는 대표적인 실시양태에 따른 제제 제조의 실용성을 고려할 수 있다. 예를 들어, 안과용 용액을 포함하는 대표적인 구현양태의 경우, 점도를 증가시켜 외부 안구 표면과의 접촉 시간을 증가시킴으로써 아르티카인의 효능을 증가시키기 위하여 가변적인 양의 메틸셀룰로스가 첨가될 수 있다. 적합한 점도 변형제는 아르티카인과 부정적으로 상호작용하거나 그것을 불안정화하지 않는다. 다른 점도 변형제에는 폴리비닐 알콜 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스가 포함된다.

국소 안과용 마취 조성물의 또 다른 대표적인 구현양태는 안과용 액적에 의한 국소 적용용 멸균 조성물로서의 에피네프린 1:100,000이 보충된 약 4 % 내지 약 8.0 % w/v 양의 아르티카인을 포함한다. 조성물은 유리체내 주사용 조제물로서 안구를 치료하기 위하여 국소적으로 적용될 수 있다. 국소 조성물은 단일 액적으로서 또는 수회 적용에 의해 적용됨으로써, 안구에 원하는 마취 효과를 제공할 수 있다. 국소 안과용 조성물은 적용 사이 3-5분 시간으로 3 내지 6회 적용에 의해 액적으로 적용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 국소 조성물은 단일 액적으로서 적용 또는 투여되고, 2-5분 후에 3-5회 재적용될 수 있다.

또 다른 대표적인 실시양태는 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5의 pH 및 약 7.0 내지 약 8.5의 pKa를 갖는 4 % 내지 8.0 % w/v의 아르티카인을 포함하는 국소 안과용 마취제로서 아르티카인을 포함하는 국소 안과용 마취 조성물을 제공한다. 수성 마취 조성물의 예는 pH 5.5, pKa 7.8, 20-25 cp (센티푸아즈)의 점도, 275-1171 mOsms/kg의 오스몰농도, 0.5 % - 5.0 %의 장성을 갖는 약 4 % w/v 내지 약 5 w/v의 아르티카인, NaOH 완충제 및 HCl 완충제를 포함한다.

적합한 수성 국소 안과용 조성물의 다른 예는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0의 pH로 약 4 % w/w 내지 약 13 % w/v의 아르티카인 및 일반적으로 적어도 약 7 % w/v의 아르티카인, 소듐 포스페이트 1염기성 1수화물, 2염기성 소듐 포스페이트, 점도 향상제, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 마취 조성물의 예는 80 mg/g의 아르티카인 HCl, 1.373 mg/g의 소듐 포스페이트 1염기성 1수화물, 1.413 mg/g의 소듐 포스페이트 2염기성 무수물, 8.1 mg/g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 4 mg/g PEG400을 포함하고, 여기서 조성물은 pH 6.0 내지 pH 7.0의 pH, 743-803 cp의 점도, 및 517 mOsm/kg의 오스몰농도를 가진다.

1 또는 2회 투여분으로 적용되는 4 % w/v의 아르티카인을 함유하는 국소 조성물은 완전한 마취 효과를 제공하지 못하였다. 그러나, 3-5분 간격인 적용 당 1 액적의 3회 이상 투여는 효과적인 마취를 발생시킨다는 것이 관찰되었다. 또한, 환자는 현재 사용되는 국소 안과용 마취제에서 일반적으로 경험되는 작열감, 가려움, 발적 또는 다른 안구 표면 자극 소견에 대한 호소를 하지 않았다.

본 개시내용의 특징은 상기 국소 마취 안과용 조성물의 안구에의 국소 적용 또는 전달에 의한 안구에의 마취의 제공 방법이다. 마취제는 안구내 주사, 편평 부분 유리체절제술 등의 전과 같은 수술 전에 국소적으로 투여된다.

통상적으로, 의사는 안구를 마취하기 위하여 주사가능한 마취제를 투여한 다음, 시술을 시작하기 전에 마취제가 효과를 발휘할 때까지 적합한 시간 기간 동안 기다려야 한다. 본 개시내용의 대표적인 구현양태에 따른 국소적 접근법의 이점은 안구에 마취제를 주사할 필요 없이 조성물을 국소적으로 적용하는 것에 의한 마취제 투여의 용이성이다.

아르티카인의 효능 및 안전성에 대해서는 치과 산업에서의 것과 같은 주사에 의한 마취제로서의 용도로 잘 알려져 있다. 아르티카인 HCl은 4-메틸-3 (2-[프로필아미노] 프로프리오아미도)-2-티오펜카르복실산, 메틸 에스테르 염산염의 분자 화학식을 갖고, 320.84 g/mol의 분자량을 갖고, 고도로 단백질 결합성이며, 7.8의 pKa를 가진다. 아르티카인은 티오펜 고리 및 추가적인 에스테르 기를 포함하는 아미드-포함 마취제이다. 상기 티오펜 고리는 다른 아미드-포함 마취제에 대비한 아르티카인의 지질 용해도 증가를 제공한다. 아르티카인은 고도로 확산성이어서, 주사에 의해 투여되었을 때 효과적으로 조직 및 골에 침투한다. 아미드 기 및 에스테르 연결의 존재는 혈장 (혈장 에스테라제에 의한 가수분해) 및 간 (마이크로좀 효소) 둘 다에서 생체변환이 이루어질 때 독성 반응을 최소화한다. 대사는 유리 카르복실 기를 생성시키기 위한 에스테르 기의 가수분해에 의해 개시된다. 아르티카인산이 일차 대사물이다. 추가적인 불활성 대사물들이 소량으로 검출되고 있다. 5 내지 10 %가 변화없이 신장으로 배설되며, 89 %는 대사물로서 배설된다. 아르티카인의 주사가능한 형태는 보통 산업에서 마취제로 사용되고 있다.

아르티카인은 조직에서의 소듐 채널의 봉쇄를 통하여 신경 전도를 억제하는 것에 의해 작용한다. 아르티카인은 신경 내 전압 개폐식 소듐 채널의 알파 서브유닛에 가역적으로 결합하는 것에 의해 작용한다. 이는 소듐 유입을 감소시키며, 그에 따라 신경의 임계 전위에 도달하지 못하게 됨으로써, 자극 전도를 멈추게 된다. 아르티카인은 단기로 작용하며 빠르게 작용 개시되는 조직 침투형 국소 마취제이다. 아르티카인은 국소적 혈관수축을 야기하고 흡수를 증가시키며 작용 기간을 증가시키는 주사가능 조성물 중 에피네프린과의 조합으로서 사용되어 왔다. 주사가능 적용분야에서, 아르티카인은 통상적으로 4 % w/v 농도로 사용된다. 시중에서 구입가능한 주사가능 제제는 1:1000,000 (0.01 mg/ml) 양의 에피네프린과 함께 아르티카인 염산염 (4 %)을 포함한다.

시중에서 구입가능한 주사가능 형태의 아르티카인에서 중증의 부작용은 보고된 바 없다. 알레르기 반응이 드물기는 하지만, 일부 시중 조제물 중 보존제로서의 소듐 비술파이트는 일부 환자에서 부종, 두드러기, 홍반 및 아나플락시스 쇼크와 같은 알레르기 반응을 야기할 수 있다. 아르티카인은 메트헤모글로빈의 증가와는 연관되지 않는다. 아르티카인은 아미드-포함 마취제 및 메타비술파이트에 대하여 알레르기성인 환자에서는 금기된다. 아르티카인 티오펜 고리의 티올 기와 술폰아미드 사이에 교차 알레르기원성이 존재하지 않는다는 점에서, 아르티카인은 술파 알레르기가 있는 환자에서는 금기되지 않는다.

[ 실시예 ]

적합한 조성물 및 방법을 나타내기 위하여 하기 실시예들을 제공하는 바이지만, 본 상세한 설명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

네덜란드 줄무늬 토끼(Dutch Belted rabbit)에서, 한 가지 연구의 2개 하위부분, 즉 안구 허용성 연구 후 이어지는 안구 생체분포 연구를 수행하였다.

안구 허용성 연구에서는, 무작위로 4개 군으로 분할된 총 12 마리의 수컷 네덜란드 줄무늬 토끼에 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)의 위약 또는 각각 4 %, 8 % 또는 12 %인 아르티카인을 투여하였다. 양측 국소 투여 (35 μL/안구 2 액적)를 통하여 투여분을 투여하였다. 투여량 허용성 연구의 토끼들은 처리 후 24시간 동안 부정적인 약물 효과의 임의의 징후/증상에 대하여 관찰하였다. 변형 하켓-맥도날드 점수화 시스템(modified Hackett-McDonald Scoring System)을 사용하여 각 안구에서 투여 전, 및 제2 안구 액적 투여 후 5, 10 및 20분, 1, 2, 4 및 24시간에 투여량 허용성 동물들 (군 1 내지 4)에서 안과적 조사를 수행하였다. 변형 하켓-맥도날드 점수화에 이어서, 각 안구에서 투여 전, 및 제2 안구 액적의 투여 후 대략 5, 10 및 20분, 1시간에 코체트-보네트(Cochet-Bonnet) 촉각측정계에 의해 각 안구의 국소 마취 효과를 모니터링하였다. 아르티카인 안구 액적은 12 % w/v 이하 농도의 모든 동물에서 충분히 허용성이었으며, 처리 관련 부정적인 효과는 나타나지 않았다. 아르티카인의 국소 안구 투여는 눈에 띄는 허용성 문제 없이 투여 후 길게는 20분까지 마취 효과를 제공하였다.

안구 생체분포 연구에서는, 안구 허용성 연구 완료에 이어 최소 72시간 후, 12 마리의 토끼를 안구 생체분포 연구를 위한 군 5로 재-할당하였다. 군 6을 추가하였는데, 3 마리의 미접촉 토끼로 이루어졌다. 군 6은 처리 후 72시간 기간에 걸친 아르티카인의 잠재적 캐리오버(carryover) 효과를 평가하기 위하여 포함시켰다. 군 5 및 6 동물들에 각각 8 % 및 12 % w/v의 아르티카인을 투여하였다. 투여분은 양측 국소 투여 (35 μL/안구 2 액적)를 통하여 투여하였다. 처리 후 10분, 1, 4 및 8시간에, 군 5의 동물들을 희생시켰다 (매 시점에 N=3). 군 6 토끼들은 처리 후 24, 48 및 72시간에 희생시켰다 (매 시점에 N=1). 희생시키기 직전에, 각 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 다음에, 동물들을 안락사시키고, 수성 체액, 결막 (안검 및 안구), 수정체, 각막, 유리체 액, 홍채-섬모체 [ICB], 시신경, 누선, 망막 및 맥락막을 수집하였다. 혈장, 수성 체액, 결막 (안검 및 안구), 수정체, 각막, ICB, 맥락막 및 누선 조직을 아르티카인 (활성 모체) 및 아르티카인산 (불활성 대사물)의 농도에 대하여 분석하고, 나머지 조직은 있을 수 있는 미래의 분석을 위하여 냉동 저장하였다. 아르티카인 농도는 8 % 제제 국소 안구 투여 후의 통상적인 프로파일을 나타내었는데; 최고는 조사된 최초 시점 (0.167시간)이었으며, 이후 나중 시점 (1, 4 및 8시간)에는 감소하였다. 아르티카인산 농도는 모든 매트릭스에서 유사한 프로파일을 따랐으나, 수성 체액에서는 예외여서, 0.167시간에서 1시간까지는 농도가 증가한 다음, 나중 시점 (4 및 8시간)에는 감소하였다. 투여 후 24, 48 및 72시간에 조사된 모든 안구 매트릭스에서 12 % 아르티카인 국소 안구 투여 후 아르티카인 및 아르티카인산의 낮은 잔류 농도가 검출되었다 (맥락막에서의 아르티카인산은 예외). 각막을 제외한 모든 안구 매트릭스에서, 아르티카인 농도는 아르티카인산에 비해 더 높았다. 예상대로, 아르티카인의 국소 안구 투여 후 Tmax는 모든 안구 매트릭스 및 혈장에서 조사된 첫 번째 시점 (0.167시간)에 기록되었다. 아르티카인의 Cmax는 홍채-섬모체 (294,000 ng/g)에서 가장 높았으며, 안검 결막 (131,000 ng/g), 맥락막 (103,000 ng/g), 안구 결막 (94,000 ng/g) 및 각막 (53,500 ng/g)이 뒤를 이었다. 혈장 Cmax는 조사된 모든 매트릭스 중 최저인 457 ng/mL였다. 아르티카인에의 매트릭스의 노출을 나타내는 AUC 값은 일반적으로 Cmax 값에서 나타난 것과 동일한 최고 (즉 홍채-섬모체)에서 최저 (즉 혈장)까지의 순서를 따랐다. 안구 매트릭스에서의 아르티카인의 T1/2 (반감기)은 1.95 내지 3.83시간 범위였으나, 6.31시간의 T1/2을 가진 안검 결막은 예외였는데, 투여 후 저부 눈꺼풀에서의 국소 투여분 고임과 관련되는 것으로 보였다. 혈장에서의 아르티카인의 T1/2은 대략 0.5시간이었다. 아르티카인산의 Cmax는 최고로 안검 결막 (71,100 ng/g)에서, 각막 (53,500 ng/g), 안구 결막 (29,100 ng/g) 및 홍채-섬모체 (12,600 ng/g) 순이었다. 혈장 Cmax는 조사된 모든 매트릭스 중 최저인 217 ng/mL였다. 아르티카인산에의 매트릭스의 노출을 나타내는 AUC 값은 일반적으로 아르티카인과 동일한 고도에서 저도까지의 순서를 따랐으나, 각막 및 혈장을 제외하고는 실질적으로 아르티카인의 것 미만이었다. AUC0-last 아르티카인에 대한 AUC0-last 아르티카인산의 비로 나타낼 때, 상기 비는 각막 및 혈장 둘 다에서 대략 2로서, 이들 2종 매트릭스에서에서 아르티카인에 대비한 아르티카인산에의 더 큰 노출을 표시하였다. 다른 모든 매트릭스에서, 상기 비는 < 0.7이었다. 대부분 안구 매트릭스에서의 아르티카인산의 T1/2 (반감기)은 1.70 내지 3.29시간의 범위였다. 혈장에서의 아르티카인산의 T1/2은 대략 1.5시간이었다.

요약하면, 아르티카인의 국소 안구 투여는 눈에 띄는 허용성 문제 없이 투여 후 길게는 20분까지 마취 효과를 제공하였다. 아르티카인 및 아르티카인산은 조사된 모든 안구 매트릭스에서 검출되었는데, 최고 노출은 홍채-섬모체에서 발견되었으며, 안구 및 안검 결막 및 각막 순이었다. 안구 조직 중 에스테라제 활성의 존재로 볼 때, 아르티카인산으로의 아르티카인의 빠른 대사가 예상된다. 혈장 AUC로 표시될 때의 전신 노출은 최소한이었다.

본 연구의 목적은 국소 안구 액적 투여 후 위약, 및 4, 8 및 12 % (w/v) 농도에서의 아르티카인 HCl 안과용 용액의 허용성을 확인하는 것, 및 8 % 아르티카인 HCl 안과용 용액의 국소 안구 액적 투여 후 아르티카인 및 아르티카인산의 안구 약동학 및 생체분포를 확인하는 것이었다. 토끼는 새로운 화학 물질 및 여러 시험 항목 제제들의 안구 약동학을 포함한 전임상 약동학 연구에 사용되는 표준 비-설치류 종이었다. 동물의 수는 본 허용성 및 안구 생체분포 연구를 적정하게 수행하고 동물들 간의 가변성을 감당하는 것은 물론, 기술 통계학 분석의 생성을 가능하게 하는 데에도 필요한 적절한 수인 것으로 생각된다. 국소 경로는 그것이 인간에서의 예정 투여 경로이기 때문에 선택되었다. 스폰서(Sponsor)에 의해 선택된 안구 제제 투여량 수준은 시험 항목의 치료 안구 조직 농도를 달성하도록 설계되었다. 약동학의 측정을 위하여, 시험 항목의 단일 투여량은 공통이었다.

승인된 수성 아르티카인 제제를 사용한 연구를 인간에서 수행하였는데, 매우 긍정적인 최초 결과로서 토끼 연구의 결과를 확인해 주었다.

실시예 2

하기 표 1에 나타낸 바와 같이 8.0 % w/v의 농도로 아르티카인 HCl을 함유하는 국소 안과용 마취 조성물을 제조하였다.

일정 부피의 물이 들어있는 혼합 용기에 용해될 때까지 붕산을 첨가하는 것에 의해, 조성물을 제조하였다. 다음에, 만니톨을 첨가한 후, 용해될 때까지 혼합하고 교반하여 보레이트/만니톨 완충제 복합체를 형성시켰다. 다음에, 소듐 아세테이트 3수화물을 첨가하고, 용해될 때까지 교반한 후, 이어서 빙초산을 첨가하였다. EDTA 2수화물을 첨가하여 약 pH 4.5 내지 pH 5.2의 pH를 수득하였다. 아르티카인 HCl을 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 생성되는 조성물은 pH 4.7 내지 pH 4.9의 pH 및 580 내지 630 mOsm/kg의 오스몰농도를 가졌다.

실시예 3

하기 표 2에 나타낸 조성을 갖는 국소 안과용 조성물들을 제조하였다. 여기에서는 시스탄 및 시스탄 + 8 % 아르티카인 HCl을 포함시켰는데, 오로지 이들이 점도 비교용으로 사용되었을 뿐, 달리 제제 연구의 일부는 아니기 때문이다.

제제 C 및 F를 5 ℃, 25 ℃ 및 45 ℃로 저장되는 용기에서 8주 기간에 걸쳐 제제 안정성에 대하여 평가하였다.

5 ℃, 25 ℃ 및 45 ℃에서의 저장 결과는 허용가능한 불순물 수준, 안정한 pH, 점도 및 오스몰농도를 나타내었다. 제제 F는 분해 수준으로 볼 때 유용한 것으로 나타났다. PEG400은 아르티카인과 고도로 반응성인 것으로 보였다. 가능한 한 낮은 pH를 갖는 완충제가 여전히 환자에게 허용되는 것으로 표시되었다. 붕산/만니톨 완충제는 요구되는 안정성을 달성하였다.

일 실시양태에서, 조성물은 35 mM의 아세테이트, pH 4.8, 15 mM의 보레이트-만니톨 복합체 및 0.055 %의 EDTA (디소듐, 탈수 염)으로 이루어졌다. 아세테이트는 아세트산, 소듐 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터 수득될 수 있다. 이와 같은 제제는 안정한 pH를 나타내었으며, 또한 40 ℃에서의 4-주 기간에 걸친 주 당 형성되는 아르티카인산 ~0.04 %의 낮은 가수분해율 (8주에 걸쳐 총 1.53 %) 및 25 ℃에서의 0.061 %/주인 속도의 가수분해 (8주에 걸쳐 총 0.49 %)를 나타내었다. 이는 지금까지 알려져 있는 제제에 비해 4배가 넘게 더 낮은 것이다.

100-g 규모의 실험에서 몇 가지 공정상의 측면들을 확인한 다음, 500-g으로 규모를 증대시켜 확인하였다.

다른 부형제 또는 완충제의 부재하에 해당 2종 부형제가 조합될 경우, 붕산 (pKa 9.14) 단독에 비해 훨씬 더 산성인 보레이트-만니톨 복합체가 용이하게 형성되어, 약 4.2의 pH를 발생시킨다. 첨가 순서 면에서는, 이들 2종 부형제가 먼저 첨가된 후, 제제가 혼합됨으로써, 복합체가 완전히 형성되도록 한다.

아르티카인 HCl 용해 후의 임의의 pH 조정에 대한 필요성을 방지하기 위하여, 소듐 아세테이트 대 아세트산의 적합한 몰 비는 70:30 (24.5 mM 내지 10.5 mM)이다. 이와 같은 비가 사용되었을 때, 아르티카인 HCl 90.2 mg/mL (유리 염기로서의 아르티카인 80 mg/mL에 상당) 첨가 후의 최종 pH는 재현가능하게 약 pH 4.80 ± 0.05이었다.

공정은 4.80의 최종 pH 및 622 mOsm/kg의 최종 오스몰농도를 사용하는 500 mL로 용이하게 규모 증대되었다. 나중에는, 그것이 1 L로도 규모 증대되었는데, 여과 후 최종 제제가 4.85의 pH 및 597 mOsm/kg의 오스몰농도를 가졌다.

다음에, PVDF가 이와 같은 제제를 위한 적절한 필터 재료였는지 여부를 확인하고 적절한 필터 크기를 확인하기 위하여, 공정 개발 실험에서 제조된 약물 생성물을 여과 연구에 사용하였다.

여과 전 및 후 모두의 약물 농도가 일관되었으며 초기 분취량 농도의 손실이 없었으므로, PVDF 필터 재료에 대한 API 결합의 징후는 존재하지 않았다. 따라서, 폐기 부피는 필요하지 않다.

Vmax 연구는 시간 경과에 따른 매우 적은 유량의 감소를 나타냄으로써, 이와 같은 제제에서 필터 부착물은 문제가 되지 않는다는 것, 및 약물 생성물의 1-L 배치를 여과하는 데에 상대적으로 작은 여과 면적이 사용될 수 있다는 것을 표시하였다. 따라서, 필터 크기는 대부분 요구되는 유량을 기준으로 선택될 수 있으며, 그것은 다시 더 높은 압력의 사용에 의해 조정될 수 있다.

본 개시내용이 그의 대표적인 특정 실시양태를 참조하여 나타내고 기술되기는 하였지만, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 개시내용의 기술사상 및 영역에서 벗어나지 않고도 그 안에서 형태 및 세부사항에 있어서의 다양한 변화들이 이루어질 수 있다는 것을 이해하고 있을 것이다.

본 문서 전체에 걸쳐 인용된 공개들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 기술되는 각 특징 및 그와 같은 특징들 2종 이상의 각 조합은 그와 같은 조합에 포함되는 특징들이 상호 배제적이 아니라는 전제하에 본 개시내용의 영역 내에 포함된다.

Claims

수성 안과용 마취 조성물이며,
조성물의 부피를 기준으로 약 4.0 % w/v 내지 약 12.0 % w/v 양의 아르티카인; 및 약 pH 3.5 내지 약 pH 7.0의 pH를 제공하는 양의 완충제를 포함하고, 여기서 상기 완충제는 아르티카인과 비-반응성이고 그것을 안정화하는 것인
수성 안과용 마취 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5의 pH를 갖고, 여기서 상기 완충제는 시트레이트, 아세테이트 또는 이들의 혼합물, 및 만니톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 당 알콜로부터 수득되는 복합체를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 약 7.5 % w/v 내지 8.5 % w/v의 아르티카인을 포함하고, 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0의 pH를 갖는 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 약 7.0 % w/v의 아르티카인을 함유하고, 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0의 pH를 갖는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 완충제가 보레이트 및 D-만니톨로부터 수득되는 보레이트/만니톨 복합체를 포함하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 상기 보레이트/만니톨 복합체가 조성물의 부피를 기준으로 약 0.5 % w/v 내지 약 0.75 % w/v의 양으로 포함되는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 상기 보레이트/만니톨 복합체가 조성물 중 아르티카인 100 중량부를 기준으로 약 6.5 중량부 내지 약 7.5 중량부의 양으로 포함되는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 상기 보레이트/만니톨 복합체가 중량 기준 약 1:3 내지 약 1:7의 보레이트/만니톨 비로부터 수득되는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 소듐 아세테이트, 아세트산 및 디소듐 에데테이트를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 약 7.0 % w/v의 아르티카인을 포함하고, 상기 완충제가 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0의 pH를 제공하는 양으로 붕산과 D-만니톨의 복합체를 포함하고, 상기 조성물이 소듐 아세테이트, 아세트산 및 디소듐 에데테이트를 추가로 포함하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 조성물의 총 부피를 기준으로 상기 아르티카인이 적어도 약 7.0 % w/v의 양으로 존재하며, 상기 붕산 및 D-만니톨 복합체가 약 0.08 % w/v 내지 약 0.10 % w/v의 붕산 및 약 0.50 % w/v 내지 약 0.6 % w/v의 D-만니톨로부터 수득되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 약 8.0 % w/v의 아르티카인, 약 0.08 % w/v 내지 약 0.10 % w/v의 붕산 및 약 0.5 % w/v 내지 약 0.60 % w/v의 D-만니톨로부터 수득되는 완충제 복합체, 약 0.3 내지 0.36 % w/v의 소듐 아세테이트, 약 0.05 % w/v 내지 약 0.07 % w/v 의 디소듐 에데테이트 및 잔량의 물을 포함하고, 약 280 내지 320 mOsm/kg의 오스몰농도를 갖고, 양들은 조성물의 총 부피를 기준으로 한 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 4 % w/v 아르티카인을 포함하고, 상기 완충제가 NaOH 및 HCl을 포함하고, 상기 조성물이 약 pH 5.5의 pH, 약 7.8의 pKa, 약 20-25 cp의 점도, 약 275 내지 1171 mOsm/kg의 오스몰농도 및 약 0.5 내지 5.0 %의 장성을 갖는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 80 mg/g의 아르티카인 HCl, 1.373 mg/g의 소듐 포스페이트 1염기성 1수화물, 1.413 mg/g의 소듐 포스페이트 2염기성 무수물, 8.1 mg/g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 4 mg/g의 PEG400을 포함하고, pH 6.0 내지 pH 7.0의 pH, 743-803 cp의 점도 및 517 mOsm/kg의 오스몰농도를 갖는 조성물.
수성 안과용 마취 조성물이며,
조성물의 부피를 기준으로 적어도 약 7.0 % w/v 양의 아르티카인; 및 약 pH 4.0 내지 약 pH 5.5의 pH를 제공하고 아르티카인을 안정화하는 양의 완충제를 포함하고, 여기서 상기 완충제는 붕산 또는 붕산염 및 당 알콜로부터 수득되는 복합체인
수성 안과용 마취 조성물.
제15항에 있어서, 상기 완충제가 조성물 중 아르티카인 100 중량부를 기준으로 약 6.5 중량부 내지 약 7.5 중량부 양의 보레이트/만니톨 복합체인 수성 안과용 마취 조성물.
제16항에 있어서, 상기 보레이트/만니톨 복합체가 중량 기준 약 1:3 내지 약 1:7의 보레이트/만니톨 비로부터 수득되는 것인 수성 안과용 마취 조성물.
제17항에 있어서, 소듐 디아세테이트, 아세트산 및 디소듐 에데테이트를 추가로 포함하는 수성 안과용 마취 조성물.
제1항에 따른 조성물을 환자의 안구를 마취시키는 데에 효과적인 양으로 환자의 안구 표면에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는, 안구에 마취를 제공하는 방법.
제19항에 있어서, 조성물의 총 부피를 기준으로 상기 조성물이 적어도 약 5.0 %의 양으로 아르티카인을 포함하고, 상기 완충제 복합체가 약 0.08 % w/v 내지 약 0.10 % w/v의 붕산 및 약 0.50 % w/v 내지 약 0.6 % w/v의 D-만니톨로부터 수득되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 약 7.5 % w/v의 아르티카인; 아르티카인과 비-반응성인 양의, 붕산 및 D-만니톨로부터 수득되는 복합체를 포함하는 완충제; 소듐 아세테이트; 아세트산; 디소듐 에데테이트; 및 잔량의 물을 포함하고, 상기 조성물이 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.5의 pH를 갖는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 약 7 % w/v의 아르티카인을 포함하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 상기 조성물이 약 pH 4.5 내지 약 pH 5.0의 pH를 갖는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 제제가 4 % w/v의 아르티카인을 포함하고, pH 5.5, 7.8의 pKa, 20-25 cp의 점도, 275-1171 mOsms/kg의 오스몰농도, 0.5 % - 5.0 %의 장성을 갖고, NaOH 완충제 및 HCl 완충제를 포함하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 조성물이 80 mg/g의 아르티카인 HCl, 1.373 mg/g의 소듐 포스페이트 1염기성 1수화물, 1.413 mg/g의 소듐 포스페이트 2염기성 무수물, 8.1 mg/g의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 4 mg/g의 PEG400을 포함하고, 상기 조성물이 pH 6.0 내지 pH 7.0의 pH, 743-803 cp의 점도 및 517 mOsm/kg의 오스몰농도를 갖는 것인 방법.
제1항에 따른 조성물의 제조 방법이며,
용액 중에서 산 또는 그의 염과 당 알콜을 혼합하여 복합체를 형성시키는 단계;
약 3.5 내지 약 pH 7.0으로 pH를 조정하는 단계; 및
생성되는 용액에 아르티카인을 조성물의 부피를 기준으로 약 4.0 % w/v 내지 약 12.0 % w/v를 갖는 상기 조성물을 수득하는 양으로 첨가하는 단계
를 포함하는, 제1항에 따른 조성물의 제조 방법.
제26항에 있어서, 상기 산이 아세트산, 시트르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 당 알콜이 D-만니톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 산 또는 그의 염이 보레이트 염이고, 상기 당 알콜이 D-만니톨이고, 상기 복합체가 보레이트/만니톨 복합체이고, 상기 조성물이 적어도 7.0 %의 아르티카인을 포함하고 약 pH 6.0 내지 pH 7.0의 pH를 갖는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 보레이트/만니톨 복합체가 중량 기준 약 1:3 내지 약 1:7의 보레이트/만니톨 비로부터 수득되는 것인 방법.