KR20210133224A

KR20210133224A - A2a/a2b 저해제로서의 피라졸로피리딘 및 트라이아졸로피리딘

Info

Publication number: KR20210133224A
Application number: KR1020217027429A
Authority: KR
Inventors: 타이성 황; 샤오자오 왕
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2019-01-29
Filing date: 2020-01-28
Publication date: 2021-11-05
Also published as: AU2020215673A1; JP7447128B2; EA202192093A1; CN113906022A; ECSP21063186A; DK3917925T3; US11390624B2; SG11202108180VA; TWI829857B; CR20210456A; MA54870B1; EP3917925A1; FI3917925T3; CA3127939A1; MA54870A; IL285127A; US20230033393A1; US11884665B2; CL2021001984A1; WO2020159905A1

Abstract

본 출원은, 아데노신 수용체, 예컨대, 아형 A2A 및 A2B 수용체의 활성도를 조절하고, 예를 들어, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환을 비롯하여, 아데노신 수용체의 활성도에 영향을 미치는 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

Description

A2A/A2B 저해제로서의 피라졸로피리딘 및 트라이아졸로피리딘

본 발명은, 아데노신 수용체, 예컨대, 아형 A2A 및 A2B의 활성도(activity)를 조절하고, 예를 들어, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환을 비롯하여, 아데노신 수용체의 활성도에 영향을 미치는 질환의 치료에 유용한, 융합된 헤테로사이클 및 이의 유도체를 제공한다.

아데노신은 많은 면역 세포 유형을 통해 면역 반응을 조절할 수 있는 세포외 신호전달 분자이다. 아데노신은 Drury 및 Szent-

(Sachdeva, S. and Gupta, M. Saudi Pharmaceutical Journal, 2013, 21, 245-253)에 의해 관상 동맥의 혈관 긴장도의 생리적 조절인자로서 처음 인식되었지만, 그러나 1970년 이후에야 비로소 Sattin 및 Rall이 세포 표면의 특정 수용체의 점유를 통해서 세포 기능을 조절한다고 제시하였다(Sattin, A., and Rall, T.W., 1970. Mol. Pharmacol. 6, 13-23;

, G., at al., 2007, Pharmacol. Ther. 113, 264-275).

아데노신은 다양한 기타 생리적 기능에서 중요한 역할을 한다. 이는 핵산의 합성에 관여하고, 3개의 인산기에 연결될 경우, 세포 에너지 시스템의 필수 성분인 ATP를 형성한다. 아데노신은 세포외 ATP의 효소적 분해에 의해 생성될 수 있거나, 또는 손상된 원형질막을 통과하여 손상된 뉴런 및 신경교 세포로부터 방출될 수도 있다(Tautenhahn, M. et al. Neuropharmacology, 2012, 62, 1756-1766). 아데노신은, 세포막에 국재화된 특정 수용체에 대한 작용을 통해서 말초 및 중추 신경계(CNS) 둘 다에서 다양한 약리 효과를 생성한다(Matsumoto, T. et al. Pharmacol. Res., 2012, 65, 81-90). 세포외 아데노신 생성을 위한 대안적인 경로는 설명되어 있었다. 이들 경로는 CD38, CD203a 및 CD73의 공동 작용에 의한 ATP 대신에 니코틴아마이드 다이뉴클레오타이드(NAD)로부터의 아데노신의 생산을 포함한다. 아데노신의 CD73-독립적 생산은 또한 다른 인산염, 예컨대, 알칼리성 포스파타제 또는 전립선-특이적 포스파타제에 의해 일어날 수 있다.

인간에서의 아데노신 수용체의 공지된 아형에는 4가지, 예컨대, A1, A2A, A2B 및 A3 수용체가 있다. A1 및 A2A는 고친화성 수용체인 반면 A2B 및 A3은 저친화성 수용체이다. 아데노신 및 이의 작용제는 이들 수용체 중 하나 이상을 통해서 작용할 수 있고, 순환 AMP(cAMP)의 증가를 담당하는 효소인 아데닐레이트 사이클라제의 활성도를 조절할 수 있다. 상이한 수용체는 이 효소에 대해 차별적인 자극 및 저해 효과를 갖는다. cAMP의 증가된 세포내 농도는 면역 및 염증 세포의 활성도를 억제할 수 있다(Livingston, M. et al., Inflamm. Res., 2004, 53, 171-178).

A2A 아데노신 수용체는 말초 및 CNS에서 신호 전달할 수 있고, 작용제는 항-염증성 약물로서 탐구되었고, 길항제는 신경퇴행성 질환용으로 탐구되었다(Carlsson, J. et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3748-3755). 대부분의 세포 유형에서, A2A 아형은 세포내 칼슘 수준을 저해하는 한편 A2B는 이를 촉진시킨다. A2A 수용체는 일반적으로 면역 세포로부터 염증 반응을 저해하는 것으로 보인다(Borrmann, T. et al., J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3994-4006).

A2B 수용체는 위장관, 방광, 폐 및 비만 세포에서 고도로 발현된다(Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). A2B 수용체는, 구조적으로 A2A 수용체와 밀접하게 관련되어 있고 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시킬 수 있지만, 기능상 상이하다. 이것은 이러한 아형이 아데닐레이트 사이클라제 이외의 신호 전달 시스템을 이용할 수 있음을 상정하였다(Livingston, M. et al., Inflamm. Res., 2004, 53, 171-178). 모든 아데노신 수용체 중에서, A2B 아데노신 수용체는 생리학적 조건 하에서 침묵을 유지하고 증가된 세포외 아데노신 수준의 결과로 활성화되는 것으로 여겨지는 저친화성 수용체이다(Ryzhov, S. et al. Neoplasia, 2008, 10, 987-995). A2B 아데노신 수용체의 활성화는, 각각 Gs 및 Gq 단백질의 활성화를 통해서 아데닐레이트 사이클라제 및 포스포리파아제 C를 자극시킬 수 있다. 미토겐 활성화 단백질 키나제에 대한 커플링이 또한 기술되어 있다(Borrmann, T. et al., J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3994-4006).

면역계에서, 아데노신 신호전달의 관여는 과도한 면역 반응에 대해서 조직을 보호하는 중요한 조절 기전일 수 있다. 아데노신은 T-세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포 및 골수-유래 억제 세포를 비롯한 많은 면역 세포 유형을 통해서 면역 반응을 부정적으로 조절할 수 있다(Allard, B. et al. Current Opinion in Pharmacology, 2016, 29, 7-16).

종양에서, 이 경로는 종양 미세 환경에 의해 납치되고 면역 체계의 항종양 능력을 방해하여, 암 진행을 촉진시킨다. 종양 미세 환경에서, 아데노신은 주로 CD39 및 CD73에 의해 세포외 ATP로부터 생성되었다. 다수의 세포 유형은 CD39 및 CD73을 발현함으로써 아데노신을 생성할 수 있다. 이것은 종양 세포, T-효과기 세포, T-조절 세포, 종양 연관 대식세포, 골수 유래 억제 세포(MDSC), 내피 세포, 암-연관 섬유아세포(CAF) 및 중간엽 간질/줄기 세포(MSC)의 경우이다. 종양 미세 환경에서 저산소증, 염증 및 기타 면역-억제 신호 전달은 CD39, CD73 및 후속 아데노신 생산의 발현을 유도할 수 있다. 그 결과, 고형 종양의 아데노신 수준은 정상적인 생리학적 조건에 비해서 비정상적으로 높다.

A2A는 대부분 T-효과기 세포, T 조절 세포 및 자연 살해 세포를 비롯한 림프계-유래 세포에서 발현된다. A2A 수용체를 차단하면, T 세포를 일시적으로 비활성화시키는 다운스트림 면역억제 신호를 방지할 수 있다. A2B 수용체는 주로 수지상 세포, 종양 관련 대식세포, 골수 유래 억제 세포(MDSC) 및 중간엽 간질/줄기 세포(MSC)를 포함한 단핵구 유래 세포에서 발현된다. 전임상 모델에서 A2B 수용체를 차단하면 종양 성장을 억제하고 전이를 차단하며 종양 항원의 제시를 증가시킬 수 있다.

ADORA2A/ADORA2B(A2A/A2B) 봉쇄의 안전 프로파일의 관점에서, A2A 및 A2B 수용체 넉아웃(KO) 마우스는 모두 생존 가능한데, 이는 성장 이상을 나타내지 않으며 생식력 있다(Allard, B. et al. Current Opinion in Pharmacology, 2016, 29, 7-16). A2A KO 마우스는 LPS에 대한 공격 시에만 증가된 수준의 전염증성 사이토카인을 나타내었고 기준선에서는 염증의 증거가 없었다(Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). A2B KO 마우스는 정상적인 혈소판, 적혈구 및 백혈구 수를 나타내었지만, 미경험 A2B KO 마우스에서 기준선(TNF-알파, IL-6)에서 염증이 증가하였다(Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). LPS 처리 후 TNF-알파 및 IL-6의 과도한 생산이 검출되었다. A2B KO 마우스는 또한 염증뿐만 아니라 백혈구 부착/롤링을 매개하는 증가된 혈관 부착 분자; 강화된 비만세포 활성화; IgE-매개 아나필락시스에 대한 민감도 증가 및 저산소 상태 하에서의 혈관 누출 및 호중구 유입 증가를 나타내었다(Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857).

요약하면, 질환, 예컨대, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료를 위한, 신규한 아데노신 수용체 선택적 리간드, 예컨대, 아형 A2A 및 A2B를 개발할 필요가 있다. 본 출원은 이러한 필요성 및 기타에 관한 것이다.

본 발명은, 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

식 중, 구성원은 본 명세서에 정의되어 있다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 더 제공한다.

본 발명은, 아데노신 수용체의 활성도를 저해하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은 수용체를 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은, 아데노신 수용체의 비정상 발현과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은, 본 명세서에 기재된 방법의 어느 하나에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.

본 발명은, 본 명세서에 기재된 방법의 어느 하나에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.

화합물

본 출원은, 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

X³은 N 또는 CR³이고;

X⁴는 N 또는 CR⁴이고;

Cy¹은 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy¹ 중 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환되고;

Cy²는 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy² 중 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고;

R¹은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되, 여기서 R¹ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되, R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e1은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되고;

각각의 R^1A는 독립적으로 OH, CN, 할로, C_1-3 알킬, C_2-3 알켄일, C_2-3 알킨일, C_1-3 할로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되고;

R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되, R² 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e2는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;

각각의 R^2A는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a21, SR^a21, NHOR^a21, C(O)R^b21, C(O)NR^c21R^d21, C(O)NR^c21(OR^a21), C(O)OR^a21, OC(O)R^b21, OC(O)NR^c21R^d21, NR^c21R^d21, NR^c21NR^c21R^d21, NR^c21C(O)R^b21, NR^c21C(O)OR^a21, NR^c21C(O)NR^c21R^d21, C(=NR^e21)R^b21, C(=NR^e21)NR^c21R^d21, NR^c21C(=NR^e21)NR^c21R^d21, NR^c21C(=NR^e21)R^b21, NR^c21S(O)NR^c21R^d21, NR^c21S(O)R^b21, NR^c21S(O)₂R^b21, NR^c21S(O)(=NR^e21)R^b21, NR^c21S(O)₂NR^c21R^d21, S(O)R^b21, S(O)NR^c21R^d21, S(O)₂R^b21, S(O)₂NR^c21R^d21, OS(O)(=NR^e21)R^b21, OS(O)₂R^b21, SF₅, P(O)R^f21R^g21, OP(O)(OR^h21)(ORⁱ²¹), P(O)(OR^h21)(ORⁱ²¹) 및 BR^j21R^k21로부터 선택되되, R^2A 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a21, R^b21, R^c21 및 R^d21은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a21, R^b21, R^c21 및 R^d21 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c21과 R^d21은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e21은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;

각각의 R^f21 및 R^g21은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^h21 및 Rⁱ²¹은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^j21 및 R^k21은 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;

또는 임의의 R^j21 및 R^k21은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^2B는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a22, SR^a22, NHOR^a22, C(O)R^b22, C(O)NR^c22R^d22, C(O)NR^c22(OR^a22), C(O)OR^a22, OC(O)R^b22, OC(O)NR^c22R^d22, NR^c22R^d22, NR^c22NR^c22R^d22, NR^c22C(O)R^b22, NR^c22C(O)OR^a22, NR^c22C(O)NR^c22R^d22, C(=NR^e22)R^b22, C(=NR^e22)NR^c22R^d22, NR^c22C(=NR^e22)NR^c22R^d22, NR^c22C(=NR^e22)R^b22, NR^c22S(O)NR^c22R^d22, NR^c22S(O)R^b22, NR^c22S(O)₂R^b22, NR^c22S(O)(=NR^e22)R^b22, NR^c22S(O)₂NR^c22R^d22, S(O)R^b22, S(O)NR^c22R^d22, S(O)₂R^b22, S(O)₂NR^c22R^d22, OS(O)(=NR^e22)R^b22, OS(O)₂R^b22, SF₅, P(O)R^f22R^g22, OP(O)(OR^h22)(ORⁱ²²), P(O)(OR^h22)(ORⁱ²²) 및 BR^j22R^k22로부터 선택되되, R^2B 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체이고;

각각의 R^a22, R^b22, R^c22 및 R^d22는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a22, R^b22, R^c22 및 R^d22 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c22와 R^d22는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e22는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;

각각의 R^f22 및 R^g22는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^h22 및 Rⁱ²²는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^j22 및 R^k22는 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;

또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j22와 R^k22는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^2C는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a23, SR^a23, NHOR^a23, C(O)R^b23, C(O)NR^c23R^d23, C(O)NR^c23(OR^a23), C(O)OR^a23, OC(O)R^b23, OC(O)NR^c23R^d23, NR^c23R^d23, NR^c23NR^c23R^d23, NR^c23C(O)R^b23, NR^c23C(O)OR^a23, NR^c23C(O)NR^c23R^d23, C(=NR^e23)R^b23, C(=NR^e23)NR^c23R^d23, NR^c23C(=NR^e23)NR^c23R^d23, NR^c23C(=NR^e23)R^b23, NR^c23S(O)NR^c23R^d23, NR^c23S(O)R^b23, NR^c23S(O)₂R^b23, NR^c23S(O)(=NR^e23)R^b23, NR^c23S(O)₂NR^c23R^d23, S(O)R^b23, S(O)NR^c23R^d23, S(O)₂R^b23, S(O)₂NR^c23R^d23, OS(O)(=NR^e23)R^b23, OS(O)₂R^b23, SF₅, P(O)R^f23R^g23, OP(O)(OR^h23)(ORⁱ²³), P(O)(OR^h23)(ORⁱ²³) 및 BR^j23R^k23으로부터 선택되되, R^2C 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2D 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a23, R^b23, R^c23 및 R^d23은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a23, R^b23, R^c23 및 R^d23 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2D 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c23과 R^d23은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2D 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e23은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;

각각의 R^f23 및 R^g23은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^h23 및 Rⁱ²³은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^j23 및 R^k23은 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;

또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j23과 R^k23은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^2D는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a24, SR^a24, NHOR^a24, C(O)R^b24, C(O)NR^c24R^d24, C(O)NR^c24(OR^a24), C(O)OR^a24, OC(O)R^b24, OC(O)NR^c24R^d24, NR^c24R^d24, NR^c24NR^c24R^d24, NR^c24C(O)R^b24, NR^c24C(O)OR^a24, NR^c24C(O)NR^c24R^d24, C(=NR^e24)R^b24, C(=NR^e24)NR^c24R^d24, NR^c24C(=NR^e24)NR^c24R^d24, NR^c24C(=NR^e24)R^b24, NR^c24S(O)NR^c24R^d24, NR^c24S(O)R^b24, NR^c24S(O)₂R^b24, NR^c24S(O)(=NR^e24)R^b24, NR^c24S(O)₂NR^c24R^d24, S(O)R^b24, S(O)NR^c24R^d24, S(O)₂R^b24, S(O)₂NR^c24R^d24, OS(O)(=NR^e24)R^b24, OS(O)₂R^b24, SF₅, P(O)R^f24R^g24, OP(O)(OR^h24)(ORⁱ²⁴), P(O)(OR^h24)(ORⁱ²⁴) 및 BR^j24R^k24로부터 선택되되, R^2D 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2E 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a24, R^b24, R^c24 및 R^d24는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a24, R^b24, R^c24 및 R^d24 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2E 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c24와 R^d24는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2E 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e24는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;

각각의 R^f24 및 R^g24는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^h24 및 Rⁱ²⁴는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^j24 및 R^k24는 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;

또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j24와 R^k24는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^2E는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-3 알킬, C_2-3 알켄일, C_2-3 알킨일, C_1-3 할로알킬, 사이아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-5사이클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 다이(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;

R³은 H, D, 할로, OH, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, 사이아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-5사이클로알킬, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 다이(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;

R⁴는 H, D, 할로, OH, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, 사이아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-5사이클로알킬, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 다이(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)NR^c5(OR^a5), C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)R^b5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, S(O)₂NR^c5R^d5, OS(O)(=NR^e5)R^b5, OS(O)₂R^b5, SF₅, P(O)R^f5R^g5, OP(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵), P(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵) 및 BR^j5R^k5로부터 선택되되, R⁵ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5와 R^d5는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e5는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;

각각의 R^f5 및 R^g5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^h5 및 Rⁱ⁵는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^j5 및 R^k5는 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;

또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j5와 R^k5는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^5A는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 사이아노-C_1-6 알킬, HO-C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노, 티오, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬설피닐, C_1-6 알킬설포닐, 카바밀, C_1-6 알킬카바밀, 다이(C_1-6 알킬)카바밀, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, C_1-6 알콕시카보닐, C_1-6 알킬카보닐아미노, C_1-6 알콕시카보닐아미노, C_1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;

각각의 R⁶은 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a6, SR^a6, NHOR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)NR^c6(OR^a6), C(O)OR^a6, OC(O)R^b6, OC(O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6C(O)NR^c6R^d6, C(=NR^e6)R^b6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)NR^c6R^d6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, S(O)₂NR^c6R^d6, OS(O)(=NR^e6)R^b6, OS(O)₂R^b6, SF₆, P(O)R^f6R^g6, OP(O)(OR^h6)(ORⁱ⁶), P(O)(OR^h6)(ORⁱ⁶) 및 BR^j6R^k6으로부터 선택되되, R⁶ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성하고;

각각의 R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고, R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c6과 R^d6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^e6은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;

각각의 R^f6 및 R^g6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^h6 및 Rⁱ⁶은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;

각각의 R^j6 및 R^k6은 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;

또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j6와 R^k6은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 그리고

각각의 R^6A는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 사이아노-C_1-6 알킬, HO-C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노, 티오, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬설피닐, C_1-6 알킬설포닐, 카바밀, C_1-6 알킬카바밀, 다이(C_1-6 알킬)카바밀, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, C_1-6 알콕시카보닐, C_1-6 알킬카보닐아미노, C_1-6 알콕시카보닐아미노, C_1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, X³은 N이고 X⁴는 N이다.

몇몇 실시형태에 있어서, X³은 CR³이고 X⁴는 N이다.

몇몇 실시형태에 있어서, X³은 N이고 X⁴는 CR⁴이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R³은 H 및 C_1-6알킬로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R³은 H 및 메틸로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R³은 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁴는 H 및 C_1-6알킬로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁴는 H 및 메틸로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁴는 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 C_6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이되, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고

각각의 R⁵는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)NR^c5(OR^a5), C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)R^b5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, S(O)₂NR^c5R^d5, OS(O)(=NR^e5)R^b5 및 OS(O)₂R^b5로부터 선택되되, R⁵ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고

각각의 R⁵는 독립적으로 할로, C_1-6알킬, C_1-6 할로알킬, CN, 및 NO₂로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 플루오로로 선택적으로 치환된 사이아노페닐이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 사이아노페닐이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 3-벤조나이트릴이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 3-(2-플루오로벤조나이트릴)이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy²는 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이되, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy²는 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이되, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고

각각의 R⁶은 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a6, SR^a6, NHOR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)NR^c6(OR^a6), C(O)OR^a6, OC(O)R^b6, OC(O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6C(O)NR^c6R^d6, C(=NR^e6)R^b6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)NR^c6R^d6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, S(O)₂NR^c6R^d6, OS(O)(=NR^e6)R^b6 및 OS(O)₂R^b6으로부터 선택되되, R⁶ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나,

또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성한다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy²는 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이되, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고

각각의 R⁶은 독립적으로 할로, C_1-6알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, C_1-6 알킬은 OH로 선택적으로 치환되거나,

또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성한다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy²는 피리미딘일, 피라졸릴, 피리딘일, 다이하이드로피리딘일, 옥사졸릴, 퀴놀린일 및 퀴녹살린일로부터 선택되되, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리딘일, 다이하이드로피리딘일, 옥사졸릴, 퀴놀린일 및 퀴녹살린일은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고

또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성한다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy²는 피리미딘-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 피리딘-4-일, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일, 3-메틸피리딘-4-일, 4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일, 4-메틸옥사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 퀴놀린-6-일 및 퀴녹살린-6-일로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고

각각의 R^2A는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a21, SR^a21, NHOR^a21, C(O)R^b21, C(O)NR^c21R^d21, C(O)NR^c21(OR^a21), C(O)OR^a21, OC(O)R^b21, OC(O)NR^c21R^d21, NR^c21R^d21, S(O)R^b21, S(O)NR^c21R^d21 및 S(O)₂R^b21로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 페닐-C_1-3알킬- 또는 (5-10원 헤테로아릴)-C_1-3알킬-이되, 페닐-C_1-3알킬- 및 (5-10원 헤테로아릴)-C_1-3알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고

각각의 R^2A는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 벤질, 피리딘일메틸, 피라졸릴메틸 및 피리딘일에틸로부터 선택되되, 벤질, 피리딘일메틸, 피라졸릴메틸 및 피리딘일에틸은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 피리딘-2-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, (6-메틸피리딘-2-일)메틸, 1-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-2-일)에틸 및 2-플루오로벤질로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R¹, R², Cy¹ 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R², Cy¹ 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R² 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R¹, R², R³, Cy¹ 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R², R³, Cy¹ 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IIIb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R², R³ 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R¹, R², R⁴, Cy¹ 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (IV), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R², R⁴, Cy¹ 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (IV), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (IVb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, 변수 R², R⁴, 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

식 중, n은 0, 1 또는 2이고; 그리고

변수 X³, X⁴, R¹, R², R⁵, 및 Cy²는, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물에 대해서 본 명세서에서 제공된 정의에 따라서 정의된다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몇몇 실시형태에 있어서,

X³은 N 또는 CR³이고;

X⁴는 N 또는 CR⁴이고;

Cy¹은 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy¹ 중 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환되고;

Cy²는 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy² 중 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고;

R¹은 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, R² 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^2A는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a21, SR^a21, NHOR^a21, C(O)R^b21, C(O)NR^c21R^d21, C(O)NR^c21(OR^a21), C(O)OR^a21, OC(O)R^b21, OC(O)NR^c21R^d21, NR^c21R^d21, S(O)R^b21, S(O)NR^c21R^d21 및 S(O)₂R^b21로부터 선택되고;

각각의 R^a21, R^b21, R^c21 및 R^d21은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c21과 R^d21은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R⁵는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)NR^c5(OR^a5), C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5 및 S(O)₂R^b5로부터 선택되되, R⁵ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5와 R^d5는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁶은 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a6, SR^a6, NHOR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)NR^c6(OR^a6), C(O)OR^a6, OC(O)R^b6, OC(O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6 및 S(O)₂R^b6으로부터 선택되되, R⁶ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나,

또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성하고;

각각의 R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c6과 R^d6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고

각각의 R^6A는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 사이아노-C_1-6 알킬, HO-C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노, 티오, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬설피닐, C_1-6 알킬설포닐, 카바밀, C_1-6 알킬카바밀, 다이(C_1-6 알킬)카바밀, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, C_1-6 알콕시카보닐, C_1-6 알킬카보닐아미노, C_1-6 알콕시카보닐아미노, C_1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6 알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택된다.

X³은 N 또는 CR³이고;

X⁴는 N 또는 CR⁴이고;

X³ 및 X⁴ 중 적어도 하나는 N이고;

Cy¹은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴이고;

Cy²는 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy² 중 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고;

R¹은 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R²는 C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, R² 중 C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^2A는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN 및 OR^a21로부터 선택되되, R^2A 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되고;

R^a21은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^2B는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN 및 OR^a22로부터 선택되되, R^2B 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체로 선택적으로 치환되고;

R^a22는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^2C는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, 및 OR^a23로부터 선택되고;

R^a23은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.

R³은 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

R⁴는 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a5 및 NR^c5R^d5로부터 선택되고;

각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5와 R^d5는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R⁶은 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a6 및 NR^c6R^d6으로부터 선택되거나, R⁶ 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나,

또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성하고;

각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c6과 R^d6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 그리고

각각의 R^6A는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 사이아노-C_1-6 알킬, HO-C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노 및 C_1-6 알킬아미노로부터 선택된다.

X³은 N 또는 CH이고;

X⁴는 N 또는 CH이고;

X³ 및 X⁴ 중 적어도 하나는 N이고;

Cy¹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 치환된 페닐이고;

Cy²는 피리미딘-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 피리딘-4-일, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일, 3-메틸피리딘-4-일, 4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일, 4-메틸옥사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 퀴놀린-6-일 및 퀴녹살린-6-일로부터 선택되고;

R¹은 H이고;

R²는 피리딘-2-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, (6-메틸피리딘-2-일)메틸, 1-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-2-일)에틸 및 2-플루오로벤질로부터 선택되고; 그리고

각각의 R⁵는 독립적으로 F 및 CN으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 선행하는 화합물 중 하나의 (S)-거울상이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 선행하는 화합물 중 하나의 (R)-거울상이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 임의의 "알킬", "알켄일", "알킨일", "아릴", "페닐", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", 또는 "헤테로아릴" 치환체 또는 "-C_1-6알킬-", "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌" 연결기의 탄소 원자에 부착된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 수소 원자는 각각 선택적으로 중수소 원자에 의해 대체된다.

명확을 기하기 위하여, 개별의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 소정의 특징은, 또한 단일의 실시형태에 있어서 조합하여 제공될 수 있는 것이 더욱 이해된다. 역으로, 간략화를 기하기 위하여, 단일의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 각종 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.

본 명세서에서의 다양한 개소에서, 2가의 결합 치환체가 기재된다. 각 2가 연결 치환체는 결합 치환체의 앞뒤 형태 둘 다를 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R'')_n-은 -NR(CR'R'')_n- 및 -(CR'R'')_nNR-을 둘 다 포함한다. 이 구조가 연결기를 명확하게 필요로 할 경우, 그 기에 대해서 열거된 마쿠시 변수는 연결기인 것으로 이해된다.

용어 "n-원"(여기서 n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 개수가 n인 모이어티 내 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환된"은 미치환된 또는 치환된을 의미한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은, 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체된 것을 의미한다. 단일의 2가 치환체, 예컨대, 옥소는, 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "각각의 '변수'가 로부터 독립적으로 선택되는"이란 "각각의 경우에 '변수'가 로부터 선택되는" 것과 실질적으로 동일한 것을 의미한다.

정의를 통해서, 용어 "C_n-m"은 종말점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 그 예는 C_1-3, C_1-4, C_1-6 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "C_n-m알킬"은, n 내지 m개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 모이어티의 예는, 화학기, 예컨대, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(n-Pr), 아이소프로필(iPr), n-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, sec-부틸; 고차 동족체, 예컨대, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "C_n-m 알켄일"은 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알켄일기의 예는, 에틴일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-부텐일, sec-부텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "C_n-m 알킨일"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킨일기의 예는, 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "C_n-m 알콕시"는, 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 알콕시기의 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), 부톡시(예컨대, n-부톡시 및 tert-부톡시) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 화학식 -NH₂의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "아릴"은, 단환식 또는 (예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 다환식일 수 있는, 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "C_n-m아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴은 페닐이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로는 F, Cl 또는 Br이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로는 F 또는 Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로는 F이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로는 Cl이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "C_n-m할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 할로알콕시기의 예는 OCF₃ 및 OCHF₂를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알콕시기는 단지 플루오린화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "C_n-m할로알킬"은, 1개의 할로겐 원자 내지 동일 또는 상이할 수 있는 2s+1 할로겐 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, 여기서 "s"는 알킬기 내 탄소원자의 수이고, 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 단지 플루오린화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬기의 예는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "티오"는 화학식 -SH의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카바밀"은 화학식 -C(O)NH₂의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "카보닐"은 -C(O)-기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)O-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂NH₂의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂NH(알킬)의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다이(C_n-m 알킬)아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂N(알킬)₂의 기를 지칭하되, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂NH₂의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂NH(알킬)의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다이(C_n-m알킬)아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂N(알킬)₂의 기를 지칭하되, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "아미노카보닐아미노"는, 화학식 -NHC(O)NH₂의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m 알킬아미노카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH(알킬)의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다이(C_n-m 알킬)아미노카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)N(알킬)₂의 기를 지칭하되, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬카바밀"은 화학식 -C(O)-NH(알킬)의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬설피닐"은 화학식 -S(O)-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m알킬설포닐"은 화학식 -S(O)₂-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사이아노-C_1-n알킬"은 화학식 -(C_1-n알킬렌)-CN의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 예컨대, -(C_1-3알킬렌)-CN이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "HO-C_1-n알킬"은 화학식 -(C_1-n알킬렌)-OH의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 예컨대, -(C_1-3알킬렌)-OH이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_1-n알콕시-C_1-n알킬"은 화학식 -(C_1-n알킬렌)-O(C_1-n알킬)의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 예컨대, -(C_1-6알킬렌)-O(C_1-6알킬)이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카복시"는 화학식 -C(O)OH의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다이(C_n-m-알킬)아미노"는 화학식 -N(알킬)₂의 기를 지칭하되, 여기서 2개의 알킬기는 각각, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다이(C_n-m-알킬)카바밀"은 화학식 -C(O)N(알킬)₂의 기를 지칭하되, 여기서 2개의 알킬기는 각각, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_n-m 알킬카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아미노카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-NH₂의 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "C_n-m 알킬아미노카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-NH-알킬의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "다이(C_n-m알킬)아미노카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-N(알킬)₂의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "C_n-m 알콕시카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)O(C_n-m 알킬)의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비-방향족 환식 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예컨대, 2개의 융합된 고리를 갖는) 기, 스피로환 및 브리지된 고리(예컨대, 브리지된 바이사이클로알킬기)를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도(예컨대, C(O) 또는 C(S))에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등의 사이클로알킬 고리, 예를 들어, 벤조 또는 티엔일 유도체에 융합된 (즉, 공통으로 결합을 갖는) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해서 부착될 수 있다. 사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리-형성 탄소(즉, C_3-10)를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 C_3-10 단환식 또는 이환식 사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 C_3-7 단환식 사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 C_4-7 단환식 사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 C_4-10 스피로환 또는 브리지된 사이클로알킬(예컨대, 브리지된 바이사이클로알킬)이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노보닐, 노르피닐, 노르카닐, 큐베인(cubane), 아다만탄, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 스피로[3.3]헵탄일 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 N, O, S 및 B로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식(예컨대, 2개의 융합된 고리) 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 고리는 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 모이어티 내 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5-6 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5-6 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 3 내지 10, 4 내지 10, 5 내지 10, 5 내지 7, 3 내지 7, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 고리-형성 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리-형성 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리-형성 헤테로원자 또는 1개의 고리-형성 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기가 1개 초과의 헤테로원자 고리 구성원을 함유할 경우, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 티엔일, 트라이아졸릴(예컨대, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴), 테트라졸릴, 티아다이아졸릴(예컨대, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴), 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란, 벤즈아이소옥사졸, 이미다조[1, 2-b]티아졸릴, 퓨린일, 트라이아진일, 티에노[3,2-b]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1,5-나프티리딘일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘일, 및 옥사다이아졸릴(예컨대, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"은, 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자 중 1개 이상이 N, O, S 및 B로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자가 1개 이상의 옥소 또는 설피도(예컨대, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)₂ 등)로 선택적으로 치환될 수 있는, 적어도 1개의 비-방향족 고리(포화 또는 부분 불포화 고리)를 갖는 단환식 또는 다환식 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 및 (예컨대, 2개의 융합된 고리를 갖는) 다환식계를 포함한다. 헤테로사이클로알킬에는 단환식 및 다환식 3 내지 10, 4 내지 10, 5 내지 10, 4 내지 7, 5 내지 7 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬기가 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 스피로환 및 브리지된 고리(예컨대, 1개 이상의 고리-형성 탄소 원자가 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된 5 내지 10원 브리지된 바이헤테로사이클로알킬 고리)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다.

또한, 헤테로사이클로알킬의 정의에는, 비-방향족 헤테로사이클릭고리에 융합된 (즉, 이와 공통으로 결합을 가진) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 피페리딘, 몰폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티엔일 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 4 내지 10개의 고리-형성 원자, 3 내지 7개의 고리-형성 원자 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환식 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 이환식 5-10원 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 이환식 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환식 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.

헤테로사이클로알킬기의 비제한적인 예는 피롤리딘-2-온, 1,3-아이소옥사졸리딘-2-온, 피란일, 테트라하이드로피란, 옥세탄일, 아제티딘일, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 피라졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 아제판일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린, 벤즈아자펜, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 다이아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥사바이사이클로[2.1.1]헥산일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아자아다만탄일, 다이아자아다만탄일, 옥사-아다만탄일, 아자스피로[3.3]헵탄일, 다이아자스피로[3.3]헵탄일, 옥사-아자스피로[3.3]헵탄일, 아자스피로[3.4]옥탄일, 다이아자스피로[3.4]옥탄일, 옥사-아자스피로[3.4]옥탄일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 다이아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[4.4]노난일, 다이아자스피로[4.4]노난일, 옥사-아자스피로[4.4]노난일, 아자스피로[4.5]데칸일, 다이아자스피로[4.5]데칸일, 다이아자스피로[4.4]노난일, 옥사-다이아자스피로[4.4]노난일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 다른 예는 1,6-다이하이드로피리딘일(예컨대, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘일)을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "C_o-p사이클로알킬-C_n-m알킬-"은 화학식 사이클로알킬-알킬렌-의 기를 지칭하되, 사이클로알킬은 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖고, 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "C_o-p아릴-C_n-m알킬-"은 화학식 아릴-알킬렌-의 기를 지칭하되, 아릴은 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖고, 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴-C_n-m알킬-"은 화학식 헤테로아릴-알킬렌-의 기를 지칭하되, 여기서 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "헤테로사이클로알킬-C_n-m알킬-"은 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬렌-의 기를 지칭하되, 알킬렌 연결기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬 연결기"는 2가 직쇄 또는 분지형 알킬 연결기("알킬렌기")이다. 예를 들어, "C_o-p사이클로알킬-C_n-m알킬-", "C_o-p아릴-C_n-m알킬-", "페닐-C_n-m알킬-", "헤테로아릴-C_n-m알킬-" 및 "헤테로사이클로알킬-C_n-m알킬-"은 알킬 연결기를 함유한다. "알킬 연결기" 또는 "알킬렌기"의 예는 메틸렌, 에탄-1,1-다이일, 에탄-1,2-다이일, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일, 프로판-1,1-다이일 등을 포함한다.

소정의 개소에서, 정의 또는 실시형태는 특정 고리(예컨대, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가가 초과되지 않는 조건으로 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 피리딘-3-일 고리는 3번 위치에 부착된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는, 탄소에 부착된 경우 카보닐기(예컨대, C=O 또는 C(O))를 형성하거나, 또는 나이트로소, 설피닐 또는 설포닐기를 형성하는 질소 또는 황 헤테로원자에 부착된 2가 치환체로서 산소 원자(즉, =O)를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "로부터 독립적으로 선택된"은 변수 또는 치환체, 예컨대, R^2A의 각 경우가 적용 가능한 리스트로부터 각 경우에 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.

본 명세서에 기재된 화합물은 (예컨대, 1개 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 나타내지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 어떻게 제조할지에 대한 방법은, 예컨대, 라세미 혼합물의 분할에 의하는 또는 입체선택적 합성에 의하는 등과 같이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체는 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정적인 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 (R)-입체형태를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 (S)-입체형태를 갖는다. 본 명세서에서 제공되는 화학식(예컨대, 화학식 (I), (II) 등)은 화합물의 입체이성질체를 포함한다.

화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 많은 방법 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인, 염-형성 유기산인 카이럴 분할 산을 사용하는 분별 결정을 포함한다. 분별 재결정 방법을 위한 적합한 분할제는, 예를 들어, 광학적 활성 산, 예컨대, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 각종 광학적 활성 캄퍼설폰산, 예컨대, β-캄퍼설폰산의 D 및 L 형태이다. 분별 결정 방법에 적합한 기타 분할제는 α-메틸벤질아민(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.

라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 다이나이트로벤조일페닐글리신)가 충전된 칼럼 상에서의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 명세서에서 제공된 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합과 교환하는 것에 기인된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 양성자가 헤테로사이클릭계, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌, 2-하이드록시피리딘 및 2-피리돈, 및 1H- 및 2H-피라졸의 둘 이상의 위치를 점유할 경우 케톤 - 엔올 쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍 및 환형 형태를 포함한다. 호변이성질체성 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체 잠금되거나 평형화될 수 있다.

모든 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)와 같은 기타 물질과 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화합물의 제조는, 예를 들어, 산 부가염과 같은 염 형태의 바람직한 반응 또는 형성의 촉매작용에 영향을 미치도록 산 또는 염기의 부가를 포함할 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 화합물, 또는 이의 염은, 실시형태 단리된다. "실질적으로 단리된"이란 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 단리된 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물에 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는, 본 명세서에서 제공되는 화합물, 또는 이의 염을 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량% 또는 적어도 약 99 중량% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리시키는 방법은 당업계에서 일상적이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조가 식별되는 본 명세서에서의 화합물은 달리 특정되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.

어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/유해비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형태를 지칭하도록 사용된다.

본 출원은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산염, 카복실산과 같은 산성염의 알칼리 또는 유기염; 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 물 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서, 화학량론량의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(ACN)과 같은 비-수성 매체가 바람직하다. 적합한 염의 일람은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되며, 이들 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.

합성

당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 본 명세서에서 제공된 화합물(이의 염 및 입체이성질체 포함)은, 공지된 유기 합성 수법을 이용해서 제조될 수 있고 다수의 가능한 합성 경로, 예컨대, 이하의 반응식에 제공된 것들 중 어느 것인가에 따라서 합성될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 적합한 용매 또는 특정 반응 단계가 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현, "주위 온도" 또는 "실온" 또는 "rt"는, 당해 기술 분야에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예컨대, 반응이 수행되는 실내의 대략적인 온도인 반응 온도, 예컨대, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.

본 명세서에 기재된 화합물의 정제는 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 내포할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 그리고 적절한 보호기의 선택은, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있다.

반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량 분광분석법에 의해서, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(LCMS) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해서 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 정상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 각종 방법에 의해 당업자에 의해 정제될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은, 예컨대, 이하의 반응식에 예시된 바와 같은 과정을 이용해서 제조될 수 있다:

반응식 1

화학식 1-11의 화합물은 반응식 1에 개요된 합성 경로를 통해서 제조될 수 있다. 적절한 반응, 예컨대, 출발 물질 1-1과 1-2 간의 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 적합한 조건 하에 (예컨대, DEAD 및 Ph₃P를 이용해서) 수행하여 중간체 1-3을 생성할 수 있다. 중간체 1-3 과 아민 1-4(PG는 적합한 보호기, 예컨대, 2,4-다이메톡시벤질임)의 친핵체 방향족 치환(S_NAr) 반응은 화합물 1-5를 제공한다. 이어서, 화합물 1-5는, 표준 스즈키(Suzuki) 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하), 또는 표준 스틸(Stille) 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하), 또는 표준 네기시(Negishi) 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하) 하에 M이 보론산, 보론산 에스터 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, M은 B(OR)₂, Sn(알킬)₃ 또는 Zn-Hal임)인 화학식 1-6의 부가체와 가교결합되어, 가교결합 생성물을 제공할 수 있고, 이는 보호기 제거를 겪어 중간체 1-8을 생성한다. 1-8의 적절한 시약, 예컨대, N-브로모석신이미드(NBS)에 의한 할로겐화는, 중간체 1-9를 생성한다. 이어서, 최종 생성물 1-11은, 1-5로부터 1-7의 제조에 대한 설명과 유사한 반응 조건을 이용해서, 화합물 1-9를 화학식 1-10의 부가체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 위에서 언급된 합성 단계의 수순은, 각 유사한 합성에 적합하도록, 적절하다고 간주되는 바와 같이, 재배열될 수 있다.

반응식 2

화학식 2-7의 화합물은 반응식 2에 개요된 합성 경로를 통해서 제조될 수 있다. 출발 물질 2-1과 아민 1-4(여기서 PG는 적합한 보호기, 예컨대, 2,4-다이메톡시벤질임)의 친핵체 방향족 치환(S_NAr) 반응은 화합물 2-2를 제공한다. 이어서, 적절한 반응, 예컨대, 2-2와 알코올 1-2 간의 미츠노부 반응을 적합한 조건 하에 (예컨대, DEAD 및 Ph₃P를 이용해서) 수행하여 중간체 2-3을 생성할 수 있다. 화합물 2-3은, 표준 스즈키 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하), 또는 표준 스틸 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하), 또는 표준 네기시 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하) 하에, 화학식 1-6의 부가체(M은 보론산, 보론산 에스터 또는 적절하게 치환된 금속(예컨대, M은 B(OR)₂, Sn(알킬)₃ 또는 Zn-Hal)임)와 가교결합하여 가교결합 생성물을 생성할 수 있고, 이것은 보호기 제거를 겪어 중간체 2-5를 생성한다. 2-5의 적절한 시약, 예컨대, N-브로모석신이미드(NBS)에 의한 할로겐화는, 중간체 2-6을 생성한다. 최종 생성물 2-7은, 2-3으로부터 2-4의 제조에 대한 설명과 유사한 반응 조건을 이용해서, 화합물 2-6을 화학식 1-10의 부가체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 위에서 언급된 합성 단계의 수순은, 각 유사한 합성에 적합하도록, 적절하다고 간주되는 바와 같이, 재배열될 수 있다.

반응식 3

화학식 3-8의 화합물은 반응식 3에 개요된 합성 경로를 통해서 제조될 수 있다. 적절한 시약, 예컨대, NaNO₂ 및 HCl을 이용한 출발 물질 3-1의 고리화 반응은 이환식 화합물 3-2를 제공한다. 이어서, 커플링 반응, 예컨대, 3-2와 알코올 1-2 간의 미츠노부 반응을 적합한 조건 하에 (예컨대, DEAD 및 Ph₃P를 이용해서) 수행하여 중간체 3-3을 생성할 수 있다. 3-3과 아민 1-4(PG는 적합한 보호기, 예컨대, 2,4-다이메톡시벤질임)과의 친핵체 방향족 치환(S_NAr) 반응은 화합물 3-4를 제공한다. 이어서, 중간체 3-4는, 표준 스즈키 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하), 또는 표준 스틸 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하), 또는 표준 네기시 가교결합 조건(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재 하) 하에, 화학식 1-6의 부가체(여기서 M은 보론산, 보론산 에스터 또는 적절하게 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)₂, Sn(알킬)₃ 또는 Zn-Hal임]임)와 가교결합되어 가교결합 생성물 3-5를 제공할 수 있고, 이것은 보호기 제거를 겪어 3-6을 생성한다. 3-6의 적절한 시약, 예컨대, N-브로모석신이미드(NBS)에 의한 할로겐화는 화합물 3-7을 생성한다. 이어서, 최종 생성물 3-8은, 3-4로부터 3-5의 제조에 대한 설명과 유사한 반응 조건을 이용해서, 화합물 3-7을 화학식 1-10의 부가체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 위에서 언급된 합성 단계의 수순은, 각 유사한 합성에 적합하도록, 적절하다고 간주되는 바와 같이, 재배열될 수 있다.

사용 방법

본 개시내용의 화합물은 아데노신 수용체, 예컨대, 아형 A2A 및 A2B 수용체의 활성도를 조절할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 입체이성질체는, 수용체를 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 조성물 중 어느 1종과 접촉시킴으로써 아데노신 수용체(예컨대, A2A 및/또는 A2B 수용체)를 저해하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 또는 염은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 염을 투여함으로써 저해를 필요로 하는 개체/환자에서 아데노신 수용체의 활성도를 저해하는 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조절하는 것은 저해하는 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 접촉은 생체내에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 접촉은 생체외 또는 시험관내에서 수행된다.

본 명세서에 기재된 화합물 또는 염은 선택적일 수 있다. "선택적"이란, 화합물이, 적어도 하나의 기타 수용체, 키나제 등과 비교하여, 보다 큰 친화도 또는 역가를 가진 아데노신 수용체에 결합하거나 또는 이를 저해하는 것을 의미한다. 본 개시내용의 화합물은 또한 아데노신 수용체, 예컨대, A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 이중 길항제(즉, 저해제)일 수 있다.

본 개시내용의 또 다른 양상은, 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량 또는 용량의 본 개시내용의 1종 이상의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 개체(예컨대, 환자)에서 아데노신 수용체 연관 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 아데노신 수용체 연관 질환 또는 장애는, 과발현 및/또는 비정상 활성도 수준을 비롯하여 아데노신 수용체의 발현 또는 활성도와 직접적으로 또는 간접적으로 관련되는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 면역조절 장애, 중추신경계 질환 및 당뇨병을 포함하는, 아데노신 수용체의 활성도와 관련된 질환의 치료에 유용하다.

다중 면역억제 기전에서 아데노신, 예컨대, A2A, A2B, 수용체의 강제 역할에 기초하여, 저해제의 발달이 종양 진행을 억제하는 면역계를 부스팅할 수 있다. 아데노신 수용체 저해제는, 단독으로 또는 기타 요법과 병용하여, 방광암, 폐암(예컨대, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 전이), 흑색종(예컨대, 전이성 흑색종), 유방암, 자궁경부암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 신장암, 피부암, 갑상선암, 간암, 자궁암, 두경부암 및 콩팥세포암종을 치료하는데 사용될 수 있다(Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). 또한 문헌[https://globenewswire.com/news-release/2017/04/04/954192/0/en/Corvus-Pharmaceuticals-Announces-Interim-Results-from-Ongoing-Phase-1-1b-Study-Demonstrating-Safety-and-Clinical-Activity-of-Lead-Checkpoint-Inhibitor-CPI-444-in-Patients-with-Adva.html; Cekic C. et al., J Immunol, 2012, 188:198-205; Iannone, R. et al., Am. J. Cancer Res. 2014, 4:172-181](연구는 A2A 및 CD73 봉쇄가 둘 다 B16F10 뮤린 흑색종 모델에서 항-CTLA-4 mAb 요법의 항종양 활성도를 증대시키는 것을 나타냄); 문헌[Iannone, R. et al., Neoplasia, 2013, 15:1400-1410 및 Beavis PA., et al., Proc Natl Acad Sci. USA, 2013, 110:14711-14716](연구는 A2A 및 CD73 봉쇄가 높은 CD73 발현을 갖는 4T1 유방 종양 모델에서의 전이를 감소시키는 것을 나타냄)을 참조한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암종(mCRPC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 결장직장암은 결장직장암종(CRC)이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 폐암(예컨대, 비소세포 폐암), 흑색종, 췌장암, 유방암, 두경부 편평세포암종, 전립선암, 간암, 결장암, 자궁내막암, 방광암, 피부암, 자궁암, 신장암, 위암 또는 육종이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 육종은 아스킨 종양(Askin's tumor), 포도상 육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 혈관내피종, 악성 신경초종, 골육종, 포상연부 육종, 혈관육종, 엽상낭육종, 융기성 피부섬유육종, 데스모이드 종양(desmoid tumor), 결합조직성 소원형세포종양, 상피 육종, 골외성 연골육종, 골외성 골육종, 섬유육종, 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종, 펼활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 악성 말초신경초종양(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 신경섬유육종, 횡문근육종, 활막 육종, 또는 미분화 다형 육종이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 중피종 또는 선암종이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 중피종이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 선암종이다.

MDSC(골수-유래 억제세포(myeloid-derived suppressor cell))는 골수 계통(골수 줄기세포로부터 기원되는 세포의 계열)으로부터의 면역세포의 이종 그룹이다. MDSC는, 변형된 혈액생성의 결과로서 만성 감염 및 암과 같은 병리적 상태에서 강력하게 확장된다. MDSC는 면역자극 특성보다 오히려 강력한 면역억제 활성을 갖는 다른 골수성 세포 유형과는 구별된다. 기타 골수성 세포와 유사하게, MDSC는 T 세포, 수지상 세포, 대식세포 및 자연살해 세포를 비롯한 기타 면역세포 유형과 상호작용하여 그들의 기능을 조절한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 등은 높은 기저 수준의 대식세포 및/또는 MDSC 침윤을 갖는 고형 종양을 비롯한, MDSC의 높은 침윤을 갖는 암 조직(예컨대, 종양)에 관련된 방법에서 사용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 폐 염증, 예컨대, 블레오마이신-유도 폐 섬유증 및 아데노신 탈아미노효소 결핍증과 연관된 손상을 치료하는데 사용될 수 있다(Baraldi, et al., Chem. Rev., 2008, 108, 238-263).

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 염증성 질환, 예컨대, 알러지 반응(예컨대, A2B 아데노신 수용체 의존성 알러지 반응) 및 기타 아데노신 수용체 의존성 면역 반응의 치료제로서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 염증성 질환은 호흡기 장애, 패혈증, 재관류 손상 및 혈전증을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 심혈관 질환, 예컨대, 관상동맥질환(심근경색증, 협심증, 심부전), 뇌혈관 질환(뇌졸중, 일과성 허혈성 발작), 말초 동맥 질환, 및 대동맥 죽상경화증 및 동맥류의 치료제로서 사용될 수 있다. 죽상경화증은 많은 유형의 심혈관 질환에서 기저 병인 인자이다. 죽상경화증은 지방 줄무늬를 가진 청소년에서 시작하여, 성인에서 플라크로 진행되고, 최종적으로 임상적으로 유의한 이환율 및 사망률을 초래하는 혈관의 폐색을 유발하는 혈전성 사고를 가져온다. A2B 아데노신 수용체 및 A2A 아데노신 수용체에 대한 길항제는 죽상동맥경화반 형성을 방지하는데 유익할 수 있다(Eisenstein, A. et al., J. Cell Physiol., 2015, 230(12), 2891-2897).

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 운동 활동의 장애; 선조체흑질 도파민 시스템의 변성에 의해 초래되는 결핍증; 및 파킨슨병; 몇몇 우울증의 동기 증상에 대한 치료제로서 사용될 수 있다(Collins, L. E. et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 2012, 100, 498-505.).

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 당뇨병 및 관련 장애, 예컨대, 인슐린 저항성에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. 당뇨병은 아데노신의 생산 및 A2B 아데노신 수용체(A2BRs)의 발현에 영향을 미쳐, IL-6 및 CRP 생산, 인슐린 저항성, 및 A_2BR 유전자 단일-뉴클레오타이드 다형체(ADORA2B SNP)와 면역 마커 간의 회합을 자극시킨다. 당뇨병에서의 증가된 A2BR 신호 전달은 전염증성 매개체를 상승시킴으로써 인슐린 저항성을 부분적으로 증가시킬 수 있다. 선택적 A2BR 차단제는 인슐린 저항성을 치료하는데 유용할 수 있다(Figler, R. A. et al. Diabetes, 2011, 60 (2), 669-679).

본 명세서에서 제공되는 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물) 또는 이의 실시형태 중 어느 하나는, 만족스러운 약리학적 프로파일 및 유망한 생물약제학적 특성, 예컨대, 독성학적 프로파일, 대사 및 약동학 특성, 용해도 및 투과성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 적절한 생물약제학적 특성의 결정은 당업자의 지식 이내, 예컨대, 잠재적인 독성을 결정하기 위하여 소정 표적 또는 통로의 저해 또는 세포내 세포독성의 결정인 것으로 이해될 것이다.

호환 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.

어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 저해시키는 것; 예컨대, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후군을 경험하고 있거나 또는 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해시키는 것(즉, 병리 및/또는 증후군의 추가의 발생을 저지시키는 것); 및 (2) 질환을 개선하는 것; 예컨대, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후군을 경험하고 있거나 또는 나타내고 있는 (즉, 병리 및/또는 증후군을 반전시키고 있는) 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선하는 것, 예컨대, 질환의 중증도를 저감시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 지칭되는 질환 중 어느 하나가 발병할 위험을 예방 또는 저감시키고; 예컨대, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증후군을 경험 또는 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 발병시킬 위험을 예방 또는 저감시키는데 유용하다.

병용 요법

I. 면역-관문 요법

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 A2A 및 A2B 이중 저해제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 암 치료용의 1종 이상의 면역 관문 저해제와 병용해서 사용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 면역 관문 저해제와의 병용물은 흑색종의 치료를 위하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 면역 관문 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는, 면역 관문 분자, 예컨대, CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, HPK1, CD137(4-1BB로도 공지됨), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2에 대한 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT 및 VISTA로부터 선택된 저해 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 본 개시내용의 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택된 1종 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 A2A 및 A2B 이중 저해제는 면역 관문 분자의 1종 이상의 작용제, 예컨대, OX40, CD27, OX40, GITR 및 CD137(4-1BB로도 공지됨)와 병용하여 사용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA-4 항체이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1의 저해제, 예컨대, 항-PD-1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(또한 MK-3475로도 공지됨), 두르발루맙(Imfinzi®), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 또는 AMP-224이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1 단클론성 항체는 MGA012이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 기타 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대, 4-1BB(예컨대, 우렐루맙, 우토밀루맙)를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(또한 RG7446으로 공지됨) 또는 MSB0010718C이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1 및 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-1/PD-L1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1/PD-L1은 MCLA-136이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 저해제는 MCLA-145이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙 AGEN1884 또는 CP-675,206이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예컨대, 항-LAG3 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525 또는 INCAGN2385이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 TIM3의 저해제, 예컨대, 항-TIM3 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453 또는 TSR-022이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 GITR의 저해제, 예컨대, 항-GITR 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 또는 MEDI1873이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 OX40의 작용제, 예컨대, OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 또는 BMS-986178이다. 몇몇 실시형태에 있어서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 CD20의 저해제, 예컨대, 항-CD20 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.

본 개시내용의 화합물은 이중특이적 항체와 병용하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3, 종양 특이적 항원(예컨대, CD70) 또는 TGFβ 수용체를 표적화한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 대사 효소 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대사 효소 저해제는 IDO1, TDO 또는 아르기나제의 저해제이다. IDO1 저해제의 예는 에파카도스타트(epacadostat), NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다.

전체를 통하여 제공되는 바와 같이, 추가의 화합물, 저해제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여 형태(dosage form)로 본 발명의 화합물과 병용될 수 있거나, 또는 이들은 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다.

II. 암 요법

암세포 성장 및 생존은 다수의 신호전달 경로에 의해 영향받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태의 활성도를 조절하고 이러한 병태를 치료하는 표적의 상이한 우선권을 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 저해제를 조합하는 것이 유용하다. 하나 초과의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 내포된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 모집단에서 일어나는 약물-내성의 가능성을 저감시킬 수 있고/있거나 치료 독성을 저감시킬 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 기타 효소/단백질/수용체 저해제 또는 질환, 예컨대, 암의 치료를 위한 하나 이상의 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 병용 요법으로 치료 가능한 질환 및 적응증의 예는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들을 포함한다.

본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 약제학적 제제, 예를 들어, 화학요법제, 면역-종양 제제, 대사 효소 저해제, 케모카인 수용체 저해제 및 포스파타제 저해제뿐만 아니라, 표적화 요법, 예컨대, Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF 및 FAK 키나제 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 1종 이상의 추가의 약제학적 제제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은 본 명세서에 기재된 암 및 기타 질환 및 장애의 치료를 위하여 이하의 키나제의 하나 이상의 저해제와 병용될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 저해제의 비제한적인 예는 본 명세서에 기재된 암 및 기타 질환 및 장애의 치료를 위하여 본 개시내용의 화합물과 병용될 수 있는 저해제의 비제한적인 예는 FGFR 저해제(FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예컨대, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 저해제(JAK1 및/또는 JAK2, 예컨대, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 저해제(예컨대, 에파카도스타트, NLG919 또는 BMS-986205), LSD1 저해제(예컨대, INCB59872 및 INCB60003), TDO 저해제, PI3K-델타 저해제(예컨대, INCB50797 및 INCB50465), Pim 저해제, CSF1R 저해제, TAM 수용체 티로신 키나제(Tyro-3, Axl 및 Mer), 히스톤 데아세틸라제 저해제(HDAC), 예컨대, HDAC8 저해제, 혈관신생 저해제, 인터류킨 수용체 저해제, 브로모 및 여분의 말단 패밀리 구성원 저해제(예를 들어, 브로모도메인 저해제 또는 BET 저해제, 예컨대, INCB54329 및 INCB57643) 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이들의 조합물을 포함한다.

병용 요법에서 사용하기 위한 예시적인 항체는 트라스투주맙(Trastuzumab)(예컨대, 항-HER2), 라니비주맙(Ranibizumab)(예컨대, 항-VEGF-A), 베바시주맙(Bevacizumab)(상표명 아바스틴(Avastin), 예컨대, 항-VEGF, 파니투무맙(Panitumumab)(예컨대, 항-EGFR), 세툭시맙(Cetuximab)(예컨대, 항-EGFR), 리툭산(Rituxan)(항-CD20) 및 c-MET에 지향된 항체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

이하의 제제 중 1종 이상이 본 개시내용의 화합물과 병용하여 사용될 수 있고 비제한적인 리스트로서 제시된다: 세포정지제(cytostatic agent), 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포사이드, 이리노테칸, 캄프토스타(camptostar), 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에토틸론, 타목시펜, 5-플루오로유라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파마이드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(게피티닙), TARCEVA™(에를로티닙), EGFR에 대한 항체, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 유라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로라부실, 피포브로만, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, ELOXATIN™(옥살리플라틴), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포사이드 17.알파.-에티닐라스트라다이올, 다이에틸스틸베스트롤, 테트토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트라이암시놀론, 클로로트라이아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티마이드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류플롤라이드 플루타마이드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시유레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡사트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, HERCEPTIN™(트라스투주맙), BEXXAR™(토시투모맙), VELCADE™(보르테조밉), ZEVALIN™(리브리투모맙 티욱세탄), TRISENOX™(삼산화비소), XELODA™(카페시타빈), 비노렐빈, 포르피머, ERBITUX™(세툭시맙), 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포마이드, 리툭시맙, C225(세툭시맙), 캄패스(Campath), (알렘투주맙), 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 수니티닙, 다사티닙, 데자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트라이미톡스 아미독스, 3-AP 및 MDL-101,731.

본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 화학요법, 조사 요법(irradiation therapy), 종양 표적화 요법, 애주번트 요법, 면역요법 또는 수술에 의해 암을 치료하는 기타 방법과 병용하여 더욱 이용될 수 있다. 면역요법의 예는 사이토카인 치료(예컨대, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단클론성 항체, 입양 T 세포 이식(adoptive T cell transfer), 톨(Toll) 수용체 작용제, STING 작용제, 종양세포 붕괴성 바이로테라피 및 면역조절 소분자, 예컨대, 탈리도마이드 또는 JAK1/2 저해제 등을 포함한다. 화합물은 1종 이상의 항암약물, 예컨대, 화학요법제와 병용하여 투여될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 글라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조카미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔,로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파가제(pegaspargase), 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 루카파립, 스트렙토조신, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 유라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 니라파립, 벨리파립, 텔라조파립 및 졸레드로네이트 중 어느 하나를 포함한다.

화학요법제의 추가의 예는 프로테아좀 저해제(예컨대, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 DNA-손상제, 예컨대, 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 카무스틴 등을 포함한다.

예시적인 Bcr-Abl 저해제는 이마티닙 메실레이트(GLEEVAC™), 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙 및 포나티닙 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.　 기타 예시적인 적합한 Bcr-Abl 저해제는, 미국 특허 제5,521,184호, WO 04/005281, 및 미국 일련 번호 60/578,491에 개시된 속 및 종의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

예시적인 적합한 Flt-3 저해제는 미도스타우린, 레스타우르티닙, 리니파닙, 수니티닙, 수니티닙, 말레에이트, 소라티닙, 퀴자르티닙, 크레올라닙, 파크리티닙, 난두티닙, PLX3397 및 ASP2215, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 기타 예시적인 적합한 Flt-3 저해제는 WO 03/037347, WO 03/099771 및 WO 04/046120에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

예시적인 적합한 RAF 저해제는 다브라페닙, 소라페닙 및 베무라페닙 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 기타 예시적인 적합한 RAF 저해제는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

예시적인 적합한 FAK 저해제는 VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 및 GSK2256098, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.　기타 예시적인 적합한 FAK 저해제는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 및 WO 01/014402에 개시된 바와 같은, 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은, 이마티닙 또는 기타 키나제 저해제에 내성이 있는 환자를 치료하기 위한, 이마티닙을 포함하는 1종 이상의 기타 키나제 저해제와 병용하여 사용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료에서의 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있고, 이의 독성 효과의 악화 없이, 화학치료제 단독에 대한 반응에 비해서 치료 반응을 개선할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 본 명세서에서 제공된 화학요법과 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 약제학적 제제는, 제한 없이, 멜팔란, 멜팔란 + 프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨케이드(Velcade)(보르테조밉)를 포함할 수 있다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가의 추가 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제는 알킬화제, 프로테아좀 저해제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파마이드(CY), 멜팔란(MEL) 및 벤다무스틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 프로테아좀 저해제는 카필조밉(carfilzomib)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다. 상가적 또는 상승작용적 효과는 본 개시내용의 PI3K 저해제를 추가제와 조합하는 바람직한 성과이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 JAK 또는 PI3Kδ의 저해제와 병용하여 사용될 수 있다.

이러한 제제는 단일 또는 연속 투여 형태로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나, 또는 이러한 제제는 별도의 투여 형태로서 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 감염 치료를 위한 1종 이상의 기타 저해제 또는 1종 이상의 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 감염의 예는 바이러스 감염증, 세균 감염증, 진균 감염 또는 기생충 감염을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손은, 덱사메타손이 연속적인 것과는 대조적으로 간헐적으로 투여될 경우 본 개시내용의 화합물과 병용하여 환자에게 투여된다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 중 어느 하나, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본 명세서에 기재된 것과 같은 화합물, 또는 이들의 염은 다른 면역원 제제, 예컨대, 암성 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드 및 탄수화물 분자를 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포와 병용될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비-제한적인 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대, gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩타이드, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 중 어느 하나, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본 명세서에 기재된 것과 같은 화합물, 또는 이들의 염은 암의 치료를 위하여 백신접종 프로토콜과 병용하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV) 등과 같은 인간 암과 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 종양 조직 자체로부터 단리된 열 충격과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 중 어느 하나, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본 명세서에 기재된 것과 같은 화합물, 또는 이들의 염은 강력한 항-종양 반응을 활성화시키기 위하여 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 종양 세포에 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 효과기 세포를 표적화하는 이중특이적 거대세포 펩타이드와 병합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 숙주 면역 반응을 활성화시키는 거대세포 펩타이드와 병용될 수 있다.

몇몇 추가의 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물과 기타 치료제와의 병용물이 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 동안 그리고/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 조혈 기원의 각종 종양의 치료를 위하여 골수 이식과 병용하여 사용될 수 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 중 어느 하나, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본 명세서에 기재된 것과 같은 화합물, 또는 이들의 염은 병원균, 독소, 및 자체 항원에 면역 반응을 자극시키기 위하여 백신과 병용하여 사용될 수 있다. 이 치료적 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원균의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원균, 또는 통상의 백신이 완전히 효과적인 것보다 적은 병원균을 포함한다. 이들은, HIV, 간염(A, B 및 C형), 인플루엔자, 헤르페스, 기아르디아(Giardia), 말라리아, 리슈마니아, 스타필로커커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 바이러스는 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순포진 바이러스, 인간 거대세포바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스(예컨대, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인바 바이러스), 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕새키 바이러스, 코르노바이러스, 호흡 세포융합 바이러스, 멈프스바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스성 뇌염 바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아는, 클라미디아, 리케차 박테리아, 마이코박테리아, 포도상구균, 연쇄구균, 폐렴구균, 뇌척수막염균 및 임균, 클렙시엘라, 프로테우스, 셀라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 간균, 콜레라, 파상풍, 보툴리즘, 탄저병, 흑사병, 렙토스피로증, 및 라임병 세균을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충은 칸디다(Candida)(알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus)(푸미가투스(fumigatus), 니제르(niger) 등), 제누스 무코랄레스(Genus Mucorales)(무코르(mucor), 압시디아(absidia,), 리조퍼스(rhizophus)), 스포르트릭스 센키(Sporothrix schenkii), 블라스노마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충은 이질 아메바, 대장 발란티, 파울러자유아메바, 가시아메바종, 기아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리듐종(Cryptosporidium sp.), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 도너반 리슈만편모충(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondi) 및 브라질 구충(Nippostrongylus brasiliensis)을 포함한다.

이들 화학요법제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이러한 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 화학요법제의 다수의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR, 예컨대, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 마치 이의 전문에 제시된 것처럼 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.

약제학적 제형 및 투여 형태

약제로서 사용될 경우, 본 개시내용의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지의 여부, 및 치료될 영역에 따라서 각종 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안구를 포함하며, 그리고 비강내, 질내 및 직장 전달을 포함하는 점막으로), 폐(예컨대, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡기에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여용의 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요할 수 있거나 또는 바람직할 수 있다.

본 개시내용은 또한 활성 성분으로서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 개시내용의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나 또는 예를 들어, 캡슐, 샤셰, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 역할할 경우, 이것은 고체, 반-고체, 또는 액체 재료일 수 있고, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용한다. 따라서, 조성물은, 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는, 정제, 환제, 분말, 로렌지, 샤셰, 카세제, 엘릭서, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매체에), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 배합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메시 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형에 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예컨대, 약 40 메시로 밀링됨으로써 조절될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 정제 제형을 위하여 그리고 다른 제형 유형을 위하여 적절한 입자 크기를 얻기 위하여 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 이용해서 밀링될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 미세하게 분할된 (나노미립자) 제제는 당업계에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 예컨대, 국제 출원 번호 WO 2002/000196을 참조한다.

적합한 부형제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 부가적으로 탤크, 스테아르산마그네슘 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 방부제, 예컨대, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있고, 각 투여량은 약 5 내지 약 1000㎎(1g), 더욱 통상적으로 약 100 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"란, 인간 대상체 및 기타 포유류에 대해서 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 연관하여, 목적하는 치료 효과를 내기 위하여 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 조성물은 약 5 내지 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 당업자라면 이것이 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50㎎의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 조성물은 약 50 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 당업자라면, 이것이 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 약 250, 약 250 내지 약 300, 약 350 내지 약 400, 또는 약 450 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 조성물은 약 500 내지 약 1000㎎의 활성 성분을 함유한다. 당업자라면, 이것이 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 또는 약 950 내지 약 1000㎎의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.

유사한 투여량은 본 개시내용의 방법 및 용도에서 본 명세서에 기재된 화합물로 사용될 수 있다.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 대해서 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은, 통상, 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련된 환경에 따라서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.

정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위하여, 주된 활성 성분이 본 개시내용의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물을 형성하기 위하여 약제학적 부형제과 혼합된다. 이들 예비제형 조성물을 균질물로서 지칭할 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체를 통해서 균질하게 분산되므로, 해당 조성물은 정제, 환제 및 캡슐과 같은 균등하게 유효한 단위 투여 형태로 용이하게 더욱 분할될 수 있다. 이어서, 이 고형 예비제형은, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 개시내용의 활성 성분을 함유하는 위에서 기재된 유형의 단위 투여 형태로 더욱 분할된다.

본 개시내용의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위하여 코팅되거나 또는 다르게는 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약량 성분과 외부 투약량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 비해서 외피의 형태이다. 이들 두 성분은 위에서의 소화를 저지시켜서 내부 성분이 그대로 십이지장에 통과하거나 또는 방출이 지연될 수 있게 역할하는 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 각종 재료가 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 그러한 재료는 다수의 중합체산 및 그러한 재료와 중합체 산의 혼합물, 예컨대, 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.

본 개시내용의 화합물 및 조성물이 경구 투여에 의해 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는, 수성 용액, 면실유, 참깨유, 야자유, 또는 땅콩유와 같은 식용유뿐만 아니라, 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클과의 적합하게 착향 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 착향 에멀션을 포함한다.

흡입(inhalation) 또는 흡기(insufflation)용의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에서 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무화될 수 있다. 분무화된 용액은 분무화 디바이스로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 분무화 디바이스가 안면 보호마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

국소 제형은 1종 이상의 통상의 담체를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연고는, 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 프로필렌 글라이콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 성분, 예컨대, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물에 기반할 수 있다. 겔은, 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 기타 성분과 적합하게 조합되어, 아이소프로필 알코올 및 물을 사용해서 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 중량%의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택 적응증, 예를 들어, 건선 또는 기타 피부 병태의 치료를 위한 설명서와 선택적으로 연관된, 예컨대, 100g의 튜브에 적합하게 포장될 수 있다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여 중인 것, 투여 목적, 예컨대, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라서 담당 의사의 판단에 의해서뿐만 아니라 치료 중인 질환 상태에 좌우될 것이다.

환자에게 투여된 조성물은 위에서 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 멸균 수법에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위하여 포장될 수 있거나, 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정제 중 소정의 것의 사용이 약제학적 염의 형성을 초래할 것이라는 것이 이해될 것이다.

본 개시내용의 화합물의 치료적 투약량은, 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라서 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 많은 인자에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 비경구 투여를 위하여 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리적 완충액 용액으로 제공될 수 있다. 몇몇 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 1 g/㎏(체중)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용량 범위는 1일당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏(체중)이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우되기 쉽다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

본 개시내용의 조성물은 1종 이상의 추가의 약제학적 제제, 예컨대, 화학요법제, 스테로이드, 항염증성 화합물 또는 면역억제제를 더 포함할 수 있으며, 그 예는 본 명세서에 열거되어 있다.

표지된 화합물 및 검정 방법

본 개시내용의 또 다른 양상은 인간을 비롯한 조직 샘플 내 A2A 및/또는 A2B 수용체를 국재화시키고 정량하기 위하여, 그리고 표지된 화합물의 저해 결합에 의해 A2A 및/또는 A2B 길항제를 식별하기 위하여, 시험관내 및 생체내 둘 다에서의 검정법에서뿐만 아니라 영상화 수법에서도 유용하게 될 본 개시내용의 표지된 화합물(방사성-표지된, 형광 표지된 등)에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물의 원자 중 하나 이상의 치환은 또한 차별화된 ADME(흡착, 분포, 대사 및 배설)를 발생시키는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 이러한 표지된 또는 치환된 화합물을 함유하는 아데노신 수용체(예컨대, A2A 및/또는 A2B) 검정법을 포함한다.

본 개시내용은 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물을 더 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은, 하나 이상의 원자가 전형적으로 자연에서 발견되는(즉, 천연형) 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 개시내용의 화합물이다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 ²H(또한 중수소에 대해서 D로서 표기됨), ³H(또한 삼중수소에 대해서 T로서 표기됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다(예컨대, 화학식 (I)의 C_1-6 알킬기의 하나 이상의 수소 원자는 선택적으로 중수소 원자로 치환될 수 있는데, 예컨대, -CH₃가 -CD₃로 치환된다). 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 화학식의 임의의 것, 예컨대, 화학식 (I)의 알킬기는 중수소로 치환될 수 있다.

본 명세서에 제시된 화합물의 하나 이상의 구성원자는 자연 또는 비자연 존재비로 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 하나의 중수소를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 제시된 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체 또는 치환될 수 있다(예컨대, C_1-6 알킬기의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있는데, 예컨대, CH₃가 -CD₃로 치환된다). 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 중의 수소 원자의 전부는 중수소 원자로 대체 또는 치환될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 임의의 "알킬", "알켄일", "알킨일", "아릴", "페닐", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", 또는 "헤테로아릴" 치환체 또는 "-C_1-6알킬-", "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌" 연결기의 탄소 원자에 부착된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 수소 원자는 각각 선택적으로 중수소 원자로 대체된다.

유기 화합물에 동위원소를 포함시키기 위한 합성 방법이 당업계에 공지되어 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험 및/또는 검정법과 같이 각종 연구에서 사용될 수 있다.

중수소와 같이 더 무거운 동위원소에 의한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다(예컨대, 문헌[A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312] 참조). 특히, 하나 이상의 대사 부위에서의 치환은 치료적 이점 중 하나 이상을 제공할 수 있다.

본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은, 그 방사성 표지된 화합물의 특정 용도에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 아데노신 수용체 표지화 및 경쟁 검정법을 위하여, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I 또는 ³⁵S를 혼입시키는 화합물이 유용할 수 있다. 방사성-영상화 용도를 위하여, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 유용할 수 있다.

"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 1종의 방사성 핵종이 혼입된 화합물인 것임이 이해된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 개시내용은 본 개시내용의 화합물에 방사성-동위원소를 혼입시키는 합성 방법을 더 포함할 수 있다. 유기 화합물에 방사성-동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 당업자라면 본 개시내용의 화합물에 적용 가능한 방법을 용이하게 인지할 것이다.

본 개시내용의 표지된 화합물은 화합물을 식별/평가하기 위하여 선별 검정법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지되는 새롭게 합성된 또는 식별된 화합물(즉, 시험 화합물)은, 아데노신 수용체와 접촉할 경우, 표지의 추적을 통해서, 그의 농도 변화를 모니터링함으로써 아데노신 수용체에 결합하는 그의 능력에 대해서 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물(표지됨)이 아데노신 수용체에 결합하는 것으로 공지된 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 저감시키는 그의 능력에 대해서 평가될 수 있다. 따라서, 아데노신 수용체에 결합하기 위하여 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접 상관 관계가 있다. 역으로, 몇몇 다른 선별 검정법에서, 표준 화합물이 표지되고 시험 화합물이 미표지된다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위하여 모니터링되고, 이에 따라서 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.

키트

본 개시내용은 또한, 예를 들어, 아데노신 수용체-연관 질환 또는 장애(예컨대, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 또는 신경퇴행성 질환)의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 키트를 포함하며, 해당 키트는 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는, 필요한 경우, 당업자에게 용이하게 명백하게 될 것인 바와 같은, 예를 들어, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 가진 용기, 추가의 용기 등과 같이 각종 통상의 약제학적 키트 부품의 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 지침 및/또는 성분을 혼합하기 위한 지침을 나타내는, 삽입물로서 또는 라벨로서의, 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 구체적인 실시예에 의해서 더욱 상세히 설명될 것이다. 이하의 실시예는 예시적인 목적을 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다. 당업자라면 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위하여 변화 또는 변경될 수 있는 각종 비임계적 파라미터를 용이하게 인지할 것이다. 실시예의 화합물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 검정법에 따라서 아데노신 수용체(예컨대, A2A 및/또는 A2B)의 활성도를 저해하는 것으로 확인되었다.

실시예

제조된 화합물의 일부의 분취 LC-MS 정제는 Waters mass directed fractionation systems 상에서 수행하였다. 기본적 장비 셋업, 프로토콜 및 이들 시스템의 조작을 위한 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기재되어 있었다(예컨대, 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)] 참조). 분리된 화합물은 전형적으로 이하의 조건 하에 순도 분석을 위한 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(LCMS)에 적용되었다: 기기; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: Waters Sunfire™ C₁₈ 5㎛, 2.1×50 mm, 완충액: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴; 유량 2.0 ㎖/분으로 3분에 구배 2% 내지 80%의 B.

제조된 화합물의 일부는 또한 실시예에 나타낸 바와 같이 MS 검출기를 구비한 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 제조 규모로 분리되었다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:

pH = 2 정제: Waters Sunfire™ C₁₈ 5㎛, 30×100㎜ 또는 Waters XBridge™ C₁₈ 5㎛, 30×100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수중 0.1% TFA(트라이플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 60 ㎖/분이었고, 분리 구배는 문헌(예컨대, "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조)에 기재된 바와 같은 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜(Compound Specific Method Optimization protocol)을 이용해서 각 화합물에 대해서 최적화시켰다.

pH = 10 정제: Waters XBridge™ C₁₈ 5㎛, 30×100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수중 0.1% NH₄OH 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 60 ㎖/분이었고, 분리 구배는 문헌(예컨대, 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)] 참조)에 기재된 바와 같은 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜(Compound Specific Method Optimization protocol)을 이용해서 각 화합물에 대해서 최적화시켰다.

실시예 1. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

단계 A. 4,6-다이클로로-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘

DCM(10㎖) 중 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1000㎎, 5.32 m㏖), 피리딘-2-일메탄올(0.77㎖, 7.98 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(2790㎎, 10.64 m㏖)의 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.57㎖, 7.98 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 크로마토그래피는 목적하는 생성물(571㎎, 39%)을 제공하였다. C₁₂H₉Cl₂N₄에 대한 LC-MS 계산치: 279.0 (M+H)⁺; 확인치: 279.3 (M+H)⁺.

단계 B. 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민

1,4-다이옥산(10㎖) 중 4,6-다이클로로-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(500㎎, 1.791 m㏖), (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(0.30㎖, 1.97 m㏖)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.30㎖, 2.15 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 크로마토그래피는 목적하는 생성물(609㎎, 83%)을 제공하였다. C₂₁H₂₁ClN₅O₂: 410.1 (M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치; 확인치: 410.3 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민(609㎎, 1.486 m㏖), (3-사이아노페닐)보론산(327㎎, 2.229 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(968㎎, 2.97 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 탈기시키고, 이어서 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(117㎎, 0.149 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 마이크로파 하에 90분 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₈H₂₅N₆O₂에 대한 LC-MS 계산치: 477.2 (M+H)⁺; 확인치: 477.3 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

TFA(5.00㎖) 중 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(500㎎, 1.049 m㏖)의 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(273㎎, 80%)을 제공하였다. C₁₉H₁₅N₆: 327.1 (M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치; 확인치: 327.3 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(273㎎, 0.836 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(156㎎, 0.878 m㏖)의 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고,여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(251㎎, 74.0%)을 제공하였다. C₁₉H₁₄BrN₆에 대한 LC-MS 계산치: 405.0 (M+H)⁺ 및 407.0 (M+H)⁺; 확인치: 405.2 (M+H)⁺ 및 407.3 (M+H)⁺.

단계 F. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(25㎎, 0.062 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(34.2㎎, 0.093 m㏖) 및 요오드화구리(I)(7.33㎎, 0.074 m㏖), 염화리튬(3.14㎎, 0.074 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(7.13㎎, 6.17 μ㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서, 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH=2)로 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₇N₈에 대한 LC-MS 계산치: 405.2 (M+H)⁺; 확인치: 405.3 (M+H)⁺.

실시예 2. 3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(20㎎, 0.049 m㏖) 및 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)-1H-피라졸(21.92㎎, 0.099 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(16.08㎎, 0.049 m㏖)을 포함한다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 이어서 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(3.88㎎, 4.94 μ㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₁N₈: 421.2 (M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치; 확인치: 421.3 (M+H)⁺.

실시예 3. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 대신에 (3-플루오로피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₃H₁₆FN₈에 대한 LC-MS 계산치: 423.1 (M+H)⁺; 확인치: 423.3 (M+H)⁺.

실시예 4. 3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₂H₁₈N₉에 대한 LC-MS 계산치: 408.2 (M+H)⁺; 확인치: 408.3 (M+H)⁺.

실시예 5. 3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 대신에 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₁₉N₈에 대한 LC-MS 계산치: 419.2 (M+H)⁺; 확인치: 419.3 (M+H)⁺.

실시예 6. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용하는 대신에 피리딘-4-일보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 2에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₁₈N₇에 대한 LC-MS 계산치: 404.2 (M+H)⁺; 확인치: 404.3 (M+H)⁺.

실시예 7. 3-(4-아미노-2-(2-플루오로벤질)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 대신에 (2-플루오로페닐)메탄올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₁₇FN₇에 대한 LC-MS 계산치: 422.2 (M+H)⁺; 확인치: 422.3 (M+H)⁺.

실시예 8. 3-(7-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-4-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

단계 A. 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민

1,4-다이옥산(10㎖) 중 5,7-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1000㎎, 5.32 m㏖), (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(0.879㎖, 5.85 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.890㎖, 6.38 m㏖)의 반응 혼합물을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(1.35g, 80%)을 제공하였다. C₁₅H₁₆ClN₄O₂에 대한 LC-MS 계산치: 319.1 (M+H)⁺; 확인치: 319.3 (M+H)⁺.

단계 B. 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민

DCM(20㎖) 중 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(1350㎎, 4.24 m㏖), 피리딘-2-일메탄올(555㎎, 5.08 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(2222㎎, 8.47 m㏖)의 반응 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.0㎖, 5.08 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(535㎎, 31%)을 제공하였다. C₂₁H₂₁ClN₅O₂에 대한 LC-MS 계산치: 410.1 (M+H)⁺; 확인치: 410.2 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(7-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1㎖) 중 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(535㎎, 1.305 m㏖) 및 (3-사이아노페닐)보론산(384㎎, 2.61 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(851㎎, 2.61 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N₂로 퍼지시키고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(103㎎, 0.131 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 90분 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(420㎎, 68%)을 제공하였다. C₂₈H₂₅N₆O₂에 대한 LC-MS 계산치: 477.2 (M+H)⁺; 확인치: 477.3 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(7-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

TFA(5㎖) 중 3-(7-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(420.3㎎, 0.882 m㏖)의 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(244㎎, 85%)을 제공하였다. C₁₉H₁₅N₆에 대한 LC-MS 계산치: 327.1 (M+H)⁺; 확인치: 327.2 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(7-아미노-4-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(7-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(357㎎, 1.094 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(204㎎, 1.149 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO₃ 수용액으로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(314㎎, 71%)을 제공하였다. C₁₉H₁₄BrN₆에 대한 LC-MS 계산치: 405.0 (M+H)⁺ 및 407.0 (M+H)⁺; 확인치: 405.1 (M+H)⁺ 및 407.2 (M+H)⁺.

단계 F. 3-(7-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-4-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(7-아미노-4-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(40㎎, 0.099 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(109㎎, 0.296 m㏖) 및 요오드화구리(I)(11.73㎎, 0.118 m㏖), 염화리튬(5.02㎎, 0.118 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(11.41㎎, 9.87 μ㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH 2)로 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₇N₈에 대한 LC-MS 계산치: 405.2 (M+H)⁺; 확인치: 405.3 (M+H)⁺.

실시예 9. 3-(7-아미노-4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(7-아미노-4-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(162㎎, 0.400 m㏖) 및 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산(55.9㎎, 0.400 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(260㎎, 0.799 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.040 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₁N₈에 대한 LC-MS 계산치: 421.2 (M+H)⁺; 확인치: 421.3 (M+H)⁺.

실시예 10. 3-(7-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 대신에 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 8에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₁₉N₈에 대한 LC-MS 계산치: 419.2 (M+H)⁺; 확인치: 419.3 (M+H)⁺.

실시예 11. 3-(7-아미노-4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(7-아미노-4-브로모-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(60㎎, 0.143 m㏖) 및 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산(20.03㎎, 0.143 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(93㎎, 0.286 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.014 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 (pH=2) 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₂₃N₈에 대한 LC-MS 계산치: 435.2 (M+H)⁺; 확인치: 435.3 (M+H)⁺.

실시예 12. 3-(7-아미노-4-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

단계 A. 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸

N₂ 분위기 하에, 플라스크에 [Ir(OMe)(1,5-cod)]₂(33㎎, 0.050 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란(0.22㎖, 1.50 m㏖) 및 펜탄(2.0㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-다이피리딜(dtbpy)(26.8㎎, 0.10 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸 에터(2.0㎖) 중 4-메틸옥사졸(83.1㎎, 1.0 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 재료를 펜탄으로 세척하여 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₀H₁₇BNO₃에 대한 LC-MS 계산치: 210.1 (M+H)+; 확인치: 210.1 (M+H)+.

단계 B. 3-(7-아미노-4-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

탄산세슘(80㎎, 0.247 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(7-아미노-4-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(50㎎, 0.123 m㏖) 및 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸(25.8㎎, 0.123 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(9.71㎎, 0.012 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₈N₇O에 대한 LC-MS 계산치: 408.2 (M+H)⁺; 확인치: 408.2 (M+H)⁺.

실시예 13. 3-(7-아미노-4-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

탄산세슘(78㎎, 0.239 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(7-아미노-4-브로모-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(50㎎, 0.119 m㏖), 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸(24.93㎎, 0.119 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하였다. 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.012 m㏖)을 첨가한 후, 이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₀N₇O에 대한 LC-MS 계산치: 422.2 (M+H)⁺; 확인치: 422.2 (M+H)⁺.

실시예 14. 3-(7-아미노-4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

단계 A. 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민

DCM(15㎖) 중 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(1000㎎, 3.14 m㏖), (3-플루오로피리딘-2-일)메탄올(0.379㎖, 3.76 m㏖) 및 트라이페닐포스핀 (1646㎎, 6.27 m㏖)의 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.741㎖, 3.76 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(477㎎, 36%)을 제공하였다. C₂₁H₂₀ClFN₅O₂에 대한 LC-MS 계산치: 428.1 (M+H)⁺; 확인치: 428.2 (M+H)⁺.

단계 B. 3-(7-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

1,4-다이옥산(10.0㎖) 및 물(1.00㎖) 중 5-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-아민(1150㎎, 2.69 m㏖) 및 (3-사이아노페닐)보론산(790㎎, 5.38 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(1751㎎, 5.38 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(211㎎, 0.269 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 90분 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(647㎎, 49%)을 제공하였다. C₂₈H₂₄FN₆O₂에 대한 LC-MS 계산치: 495.2 (M+H)⁺; 확인치: 495.2 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(7-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

TFA(5㎖) 중 3-(7-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(647.3㎎, 1.309 mmol, 48.7% 수율)의 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(374㎎, 83%)을 제공하였다. C₁₉H₁₄FN₆에 대한 LC-MS 계산치: 345.1 (M+H)⁺; 확인치: 345.3 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(7-아미노-4-브로모-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(7-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(2000㎎, 5.81 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(2067㎎, 11.62 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₉H₁₃BrFN₆에 대한 LC-MS 계산치: 423.0 (M+H)⁺ 및 425.0 (M+H)⁺; 확인치: 423.0 (M+H)⁺ 및425.0 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(7-아미노-4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

탄산세슘(30.8㎎, 0.095 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(2㎖) 중 3-(7-아미노-4-브로모-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(20㎎, 0.047 m㏖) 및 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)-1H-피라졸(10.49㎎, 0.047 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 이어서 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(4.73 μ㏖)을 첨가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₀FN₈에 대한 LC-MS 계산치: 439.2 (M+H)⁺; 확인치: 439.3 (M+H)⁺.

실시예 15. 3-(7-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(7-아미노-4-브로모-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴(20㎎, 0.047 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(52.3㎎, 0.142 m㏖), 요오드화구리(I)(5.61㎎, 0.057 m㏖), 염화리튬(2.404㎎, 0.057 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5.46㎎, 4.73 μ㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH=2)로 정제시켜, 최종 목적 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₆FN₈에 대한 LC-MS 계산치: 423.1 (M+H)⁺; 확인치: 423.3 (M+H)⁺.

실시예 16. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

단계 A. 4,6-다이클로로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘

물(3㎖) 중 NaNO₂(3.88g, 56.2 m㏖)의 용액을 염산 37%(5㎖) 중 2,6-다이클로로피리딘-3,4-다이아민(10g, 56 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₅H₃Cl₂N₄에 대한 LC-MS 계산치: 189.0 (M+H)⁺; 확인치: 189.0 (M+H)⁺.

단계 B. 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민

1,4-다이옥산(10㎖) 중 4,6-다이클로로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘(600㎎, 3.17 m㏖), (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(0.53mLl, 3.49 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.53㎖, 3.81 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(875㎎, 86%)을 제공하였다. C₁₄H₁₅ClN₅O₂에 대한 LC-MS 계산치: 320.1 (M+H)⁺; 확인치: 320.3 (M+H)⁺.

단계 C. 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민

DCM(20㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(875㎎, 2.74 m㏖), 피리딘-2-일메탄올(0.317㎖, 3.28 m㏖) 및 트라이페닐포스핀 (1436㎎, 5.47 m㏖)의 혼합물을 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.647㎖, 3.28 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(375㎎, 33.4% 수율)을 제공하였다. C₂₀H₂₀ClN₆O₂에 대한 LC-MS 계산치: 411.1 (M+H)⁺; 확인치: 411.2 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1.00㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(375㎎, 0.913 m㏖) 및 (3-사이아노페닐)보론산(268㎎, 1.825 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(595㎎, 1.825 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N₂로 퍼지시키고, 이어서, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(71.8㎎, 0.091 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 90분 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(300㎎, 68.9%)을 제공하였다. C₂₇H₂₄N₇O₂에 대한 LC-MS 계산치: 478.2 (M+H)⁺; 확인치: 478.3 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

TFA(5㎖) 중 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(300.3㎎, 0.629 m㏖)의 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(175㎎, 85%)을 제공하였다. C₁₈H₁₄N₇에 대한 LC-MS 계산치: 328.1 (M+H)⁺; 확인치: 328.2 (M+H)⁺.

단계 F. 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(175㎎, 0.535 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(100㎎, 0.561 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO₃ 수용액으로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(135㎎, 62.2%)을 제공하였다. C₁₈H₁₃BrN₇에 대한 LC-MS 계산치: 406.0 (M+H)⁺ 및 408.0 (M+H)⁺; 확인치: 406.1 (M+H)⁺ 및 408.2 (M+H)⁺.

단계 G. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(182㎎, 0.448 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(496㎎, 1.344 m㏖) 및 요오드화구리(I)(53.2㎎, 0.538 m㏖), 염화리튬(22.79㎎, 0.538 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(51.8㎎, 0.045 m㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH=2)로 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₂H₁₆N₉에 대한 LC-MS 계산치: 406.2 (M+H)⁺; 확인치: 406.2 (M+H)⁺.

실시예 17. 3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(30.8㎎, 0.095 m㏖)을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(20㎎, 0.047 m㏖) 및 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸(9.88㎎, 0.047 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(3.5㎎, 4.73 μ㏖)을 첨가하였다.　이 반응물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 (pH=2) 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₂H₁₇N₈O에 대한 LC-MS 계산치: 409.2 (M+H)⁺; 확인치: 409.2 (M+H)⁺.

실시예 18. 3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(292㎎, 0.896 m㏖)을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(182㎎, 0.448 m㏖) 및 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산(62.7㎎, 0.448 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 이어서 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.045 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₂₀N₉에 대한 LC-MS 계산치: 422.2 (M+H)⁺; 확인치: 422.3 (M+H)⁺.

실시예 19. 3-(4-아미노-7-(3-메틸피리딘-4-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 (3-메틸피리딘-4-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 18에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₁₉N₈에 대한 LC-MS 계산치: 419.2 (M+H)⁺; 확인치: 419.3 (M+H)⁺.

실시예 20. 3-(4-아미노-7-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(80㎎, 0.246 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(50㎎, 0.123 m㏖)과 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸옥사졸-5-일)보론산(66.8㎎, 0.246 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 1분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.012 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TFA(1.0㎖, 12.98 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 60분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₉N₈O₂에 대한 LC-MS 계산치: 439.2 (M+H)⁺; 확인치: 439.3 (M+H)⁺.

실시예 21. 3-(4-아미노-7-(옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 옥사졸-5-일보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 18에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₁H₁₅N₈O에 대한 LC-MS 계산치: 395.1 (M+H)⁺; 확인치: 395.3 (M+H)⁺.

실시예 22. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(퀴놀린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 퀴놀린-6-일보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 18에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₇H₁₉N₈에 대한 LC-MS 계산치: 455.2 (M+H)⁺; 확인치: 455.3 (M+H)⁺.

실시예 23. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(퀴녹살린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 퀴녹살린-6-일보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 18에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₆H₁₈N₉에 대한 LC-MS 계산치: 456.2 (M+H)⁺; 확인치: 456.3 (M+H)⁺.

실시예 24. 3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

단계 A 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-N-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민

1,4-다이옥산(1.7㎖) 중 4,6-다이클로로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘(600㎎, 3.17 m㏖), 비스(4-메톡시벤질)아민(899㎎, 3.49 m㏖) 및 트라이에틸아민(531㎕, 3.81 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(875㎎, 63%)을 제공하였다. C₂₂H₂₃ClN₅O₃에 대한 LC-MS 계산치: 440.1 (M+H)⁺; 확인치: 440.3 (M+H)⁺.

단계 B. 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민

DCM(20㎖) 중 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(875㎎, 2.135 m㏖), (6-메틸피리딘-2-일)메탄올(315㎎, 2.56 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(1120㎎, 4.27 m㏖)의 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.504㎖, 2.56 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 실리카겔 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(353㎎, 32%). C₂₈H₂₈ClN₆O₂에 대한 LC-MS 계산치: 515.2 (M+H)⁺; 확인치: 515.2 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(447㎎, 1.371 m㏖)을 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1.00㎖) 중 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(353㎎, 0.685 m㏖) 및 (3-사이아노페닐)보론산(201㎎, 1.371 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하였다. 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(53.9㎎, 0.069 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 120℃에서 마이크로파 조사 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(280㎎, 70.3%)을 제공하였다. C₃₅H₃₂N₇O₂에 대한 LC-MS 계산치: 582.3 (M+H)⁺; 확인치: 582.3 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

TFA(5㎖) 중 3-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(280.3㎎, 0.482 m㏖)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(136㎎, 58%)을 제공하였다. C₁₉H₁₆N₇에 대한 LC-MS 계산치: 342.1 (M+H)⁺; 확인치: 342.3 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(4-아미노-7-브로모-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(136㎎, 0.398 m㏖)과 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(142㎎, 0.797 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(133㎎, 79%)을 제공하였다. C₁₉H₁₅BrN₇에 대한 LC-MS 계산치: 420.1 (M+H)⁺ 및 422.1 (M+H)⁺; 확인치: 420.1 (M+H)⁺ 및 422.2 (M+H)⁺.

단계 F. 3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(182㎎, 0.433 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(480㎎, 1.299 m㏖) 및 요오드화구리(I)(51.4㎎, 0.520 m㏖), 염화리튬(22.03㎎, 0.520 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(50.0㎎, 0.043 m㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH=2)로 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₈N₉에 대한 LC-MS 계산치: 420.2 (M+H)⁺; 확인치: 420.3 (M+H)⁺.

실시예 25. 3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(피리딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(78㎎, 0.238 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(50㎎, 0.119 m㏖)과 피리딘-4-일보론산(14.62㎎, 0.119 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(9.36㎎, 0.012 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₁₉N₈에 대한 LC-MS 계산치: 419.2 (M+H)⁺; 확인치: 419.3 (M+H)⁺.

실시예 26. 3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(3-메틸피리딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 (3-메틸피리딘-4-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 25에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₅H₂₁N₈에 대한 LC-MS 계산치: 433.2 (M+H)⁺; 확인치: 433.3 (M+H)⁺.

실시예 27. 3-(4-아미노-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 (1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 25에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₅H₂₁N₈O에 대한 LC-MS 계산치: 449.2 (M+H)⁺; 확인치: 449.3 (M+H)⁺.

실시예 28. 3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 25에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₂₂N₉에 대한 LC-MS 계산치: 436.2 (M+H)⁺; 확인치: 436.3 (M+H)⁺.

실시예 29. 3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 25에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₃H₁₉N₈O에 대한 LC-MS 계산치: 423.2 (M+H)⁺; 확인치: 423.3 (M+H)⁺.

실시예 30. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

단계 A. 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민

DCM(1.7㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(1000㎎, 3.13 m㏖), (3-플루오로피리딘-2-일)메탄올(477㎎, 3.75 m㏖) 및 트라이페닐포스핀 (1641㎎, 6.25 m㏖)의 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(739㎕, 3.75 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(433㎎, 32%)을 제공하였다. C₂₀H₁₉ClFN₆O₂에 대한 LC-MS 계산치: 429.1 (M+H)⁺; 확인치: 429.3 (M+H)⁺.

단계 B. 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(658㎎, 2.019 m㏖)을 1,4-다이옥산(10.0㎖) 및 물(1.0㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(433㎎, 1.010 m㏖) 및 (3-사이아노페닐)보론산(297㎎, 2.019 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, (SP-4-4)-[2'-아미노[1,1'-바이페닐]-2-일]클로로[다이사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]포스핀]팔라듐(79㎎, 0.101 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(357㎎, 71%)을 제공하였다. C₂₇H₂₃FN₇O₂에 대한 LC-MS 계산치: 496.2 (M+H)⁺; 확인치: 496.3 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

TFA(5㎖) 중 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(357.3㎎, 0.721 m㏖)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(213㎎, 61%)을 제공하였다. C₁₈H₁₃FN₇에 대한 LC-MS m/z 계산치: 346.1 (M+H)⁺; 확인치: 346.3 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(4-아미노-7-브로모-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(5㎖) 중 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(213㎎, 0.617 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(220㎎, 1.234 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(175㎎, 67%). C₁₈H₁₂BrFN₇에 대한 LC-MS 계산치: 424.0 (M+H)⁺ 및 426.0 (M+H)⁺; 확인치: 424.3 (M+H)⁺ 및 426.3 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(220㎎, 0.519 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(383㎎, 1.037 m㏖) 및 요오드화구리(I)(61.6㎎, 0.622 m㏖), 염화리튬(26.4㎎, 0.622 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(59.9㎎, 0.052 m㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH=2)로 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) ppm 8.98 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.38 (dd, J ₁ = 4.60 Hz, J ₂ = 1.32 Hz, 1H), 7.90-8.30 (bs, 2H), 7.76-7.89 (m, 3H), 7.66 (dd, J ₁ = 5.25 Hz, J ₂ = 1.25 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 6.25 (s, 2H). C₂₂H₁₅FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 424.1 (M+H)⁺; 확인치: 424.3 (M+H)⁺.

실시예 31. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(피리딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(46.1㎎, 0.141 m㏖)을 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(30㎎, 0.071 m㏖) 및 피리딘-4-일보론산(17.38㎎, 0.141 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(5.56㎎, 7.07 μ㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₆FN₈에 대한 LC-MS 계산치: 423.1 (M+H)⁺; 확인치: 423.3 (M+H)⁺.

실시예 32. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 (1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₁₈FN₈O에 대한 LC-MS 계산치: 453.2 (M+H)⁺; 확인치: 453.3 (M+H)⁺.

실시예 33. 3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₃H₁₉FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 440.2 (M+H)⁺; 확인치: 440.3 (M+H)⁺.

실시예 34. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 (1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₂₁FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 454.2 (M+H)⁺; 확인치: 454.3 (M+H)⁺.

실시예 35. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₂H₁₇FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 426.2 (M+H)⁺; 확인치: 426.3 (M+H)⁺.

실시예 36. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₂H₁₆FN₈O에 대한 LC-MS 계산치: 427.1 (M+H)⁺; 확인치: 427.3 (M+H)⁺.

실시예 37. 3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(퀴녹살린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 피리딘-4-일보론산을 이용하는 대신에 퀴녹살린-6-일보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₆H₁₇FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 474.2 (M+H)⁺; 확인치: 474.3 (M+H)⁺.

실시예 38. 3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

단계 A. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(300㎎, 0.730 m㏖) 및 (3-사이아노-2-플루오로페닐)보론산(241㎎, 1.460 m㏖)의 혼합물에 탄산세슘(476㎎, 1.460 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하였다.　이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(260㎎, 72%)을 제공하였다.

TFA(5.0㎖) 중 이전 단계로부터 얻어진 중간체(260㎎, 0.525 m㏖) 및 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(151㎎, 83%)을 제공하였다. C₁₈H₁₃FN₇에 대한 LC-MS 계산치: 346.1 (M+H)⁺; 확인치: 346.3 (M+H)⁺.

단계 B. 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴(151㎎, 0.437 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(86㎎, 0.481 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(144㎎, 78%)을 제공하였다. C₁₈H₁₂BrFN₇: 424.0 (M+H)⁺ 및 426.0 (M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치; 확인치: 424.3 (M+H)⁺ 및 426.3 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

탄산세슘(23.04㎎, 0.071 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴(30㎎, 0.071 m㏖) 및 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산(19.79㎎, 0.141 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(7.07 μ㏖)을 첨가하였다.　이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₉FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 440.2 (M+H)⁺; 확인치: 440.3 (M+H)⁺.

실시예 39. 3-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 38에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₂H₁₇FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 426.2 (M+H)⁺; 확인치: 426.3 (M+H)⁺.

실시예 40. 3-(4-아미노-7-(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 (1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 38에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₄H₂₁FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 454.2 (M+H)⁺; 확인치: 454.3 (M+H)⁺.

실시예 41. 3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 (4-메틸옥사졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 38에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₂H₁₆FN₈O에 대한 LC-MS 계산치: 427.1 (M+H)⁺; 확인치: 427.3 (M+H)⁺.

실시예 42. 3-(4-아미노-7-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

단계 A. 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸옥사졸

N₂ 하에 둥근 바닥 플라스크에, CH₂Cl₂(56.0㎖) 중 2-메틸옥사졸-4-일)메탄올(5.40g, 26.8 m㏖)의 용액을 실온에서 tert-부틸클로로다이메틸실란(8.52g, 53.7 m㏖)으로 처리하고 나서 이미다졸(3.69g, 53.67 m㏖)로 처리하고, 얻어지는 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트)를 통해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₁H₂₂NO₂Si에 대한 LC-MS 계산치: 228.1 (M+H)⁺; 확인치: 228.3 (M+H)⁺.

단계 B. 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸

N₂ 분위기 하에, 플라스크에 [Ir(OMe)(1,5-cod)]₂(13㎎, 0.019 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란(0.085㎖, 0.58 m㏖) 및 펜탄(2.0㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-다이피리딜(dtbpy)(10.5㎎, 0.039 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸 에터(2.0㎖) 중 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸옥사졸(83㎎, 0.39 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 재료를 펜타으로 세척하여 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₇H₃₃BNO₄Si에 대한 LC-MS 계산치: 354.2 (M+H)⁺; 확인치: 354.2 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(4-아미노-7-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

탄산세슘(77㎎, 0.236 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.20㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴(50㎎, 0.118 m㏖) 및 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸(83㎎, 0.236 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(9.20㎎, 0.012 m㏖)을 첨가하였다.　이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물에 TFA(1.0㎖, 12.98 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₈FN₈O₂에 대한 LC-MS 계산치: 457.2 (M+H)⁺; 확인치: 457.3 (M+H)⁺.

실시예 43. 3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(퀴녹살린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

표제의 화합물은, (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 이용하는 대신에 퀴녹살린-6-일보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 38에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₆H₁₇FN₉에 대한 LC-MS 계산치: 474.2 (M+H)⁺; 확인치: 474.3 (M+H)⁺.

실시예 44. 3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

단계 A 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민

DCM(10㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(1000㎎, 3.13 m㏖), (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(421㎎, 3.75 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(1641㎎, 6.25 m㏖)의 혼합물에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.739㎖, 3.75 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(345㎎, 27%)을 제공하였다. C₁₉H₂₁ClN₇O₂에 대한 LC-MS 계산치: 414.1 (M+H)⁺; 확인치: 414.2 (M+H)⁺.

단계 B. 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(543㎎, 1.667 m㏖)을 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1.00㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(345㎎, 0.834 m㏖), (3-사이아노페닐)보론산(245㎎, 1.667 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(65.6㎎, 0.083 m㏖)을 첨가하였다.　이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(305㎎, 76%)을 제공하였다. C₂₆H₂₅N₈O₂에 대한 LC-MS 계산치: 481.2 (M+H)⁺; 확인치: 481.3 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

TFA(5㎖) 중 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(305.3㎎, 0.635 m㏖)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(159㎎, 76%)을 제공하였다. C₁₇H₁₅N₈에 대한 LC-MS 계산치: 331.1 (M+H)⁺; 확인치: 331.3 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(4-아미노-7-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(159㎎, 0.481 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(90㎎, 0.505 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(149㎎, 76%)을 제공하였다. C₁₇H₁₄BrN₈에 대한 LC-MS 계산치: 409.1 (M+H)⁺및 411.1 (M+H)⁺; 확인치: 409.3 (M+H)⁺ 및 411.3 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(220㎎, 0.538 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(50㎎, 0.135 m㏖) 및 요오드화구리(I)(63.9㎎, 0.645 m㏖), 염화리튬(27.3㎎, 0.645 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(62.1㎎, 0.054 m㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다.

이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH 2)로 정제시켜 목적하는 화합물을 제공하였다. C₂₁H₁₇N₁₀에 대한 LC-MS 계산치: 409.2 (M+H)⁺; 확인치: 409.3 (M+H)⁺.

실시예 45. 3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(159㎎, 0.489 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(100㎎, 0.244 m㏖) 및 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸(102㎎, 0.489 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(17㎎, 0.024 m㏖)을 첨가하였다.　이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₁H₁₈N₉O에 대한 LC-MS 계산치: 412.2 (M+H)⁺; 확인치: 412.3 (M+H)⁺.

실시예 46. 3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

단계 A. 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민

6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(1000㎎, 3.13 m㏖), 1-(피리딘-2-일)에탄-1-올(462㎎, 3.75 m㏖), 트라이페닐포스핀(1641㎎, 6.25 m㏖) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.739㎖, 3.75 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(359㎎, 27%)을 제공하였다. C₂₁H₂₂ClN₆O₂에 대한 LC-MS 계산치: 425.1 (M+H)⁺; 확인치: 425.3 (M+H)⁺.

단계 B. 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(551㎎, 1.690 m㏖)을 1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1.00㎖) 중 6-클로로-N-(2,4-다이메톡시벤질)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(359㎎, 0.845 m㏖) 및 (3-사이아노페닐)보론산(248㎎, 1.690 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어지는 반응 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(66.5㎎, 0.084 m㏖)을 첨가하였다.　이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 20㎖의 에틸 아세테이트 및 20㎖의 물로 반응중지시켰다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(347㎎, 84%)을 제공하였다. C₂₈H₂₆N₇O₂에 대한 LC-MS 계산치: 492.2 (M+H)⁺; 확인치: 492.3 (M+H)⁺.

단계 C. 3-(4-아미노-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

TFA(5.00㎖) 중 3-(4-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(347㎎, 0.707 m㏖)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고, 이어서 20㎖의 포화 NaHCO₃ 수용액 및 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에 정제시켜 목적하는 생성물(200㎎, 83%)을 제공하였다. C₁₉H₁₆N₇에 대한 LC-MS 계산치: 342.1 (M+H)⁺; 확인치: 342.3 (M+H)⁺.

단계 D. 3-(4-아미노-7-브로모-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(10㎖) 중 3-(4-아미노-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(200㎎, 0.586 m㏖) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(115㎎, 0.644 m㏖)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 칼럼 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물(197㎎, 80%)을 제공하였다. C₁₉H₁₅BrN₇에 대한 LC-MS 계산치: 420.1 (M+H)⁺ 및 422.1(M+H)⁺; 확인치: 420.3 (M+H)⁺ 및 422.3 (M+H)⁺.

단계 E. 3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

탄산세슘(132㎎, 0.404 m㏖)을 1,4-다이옥산(2.0㎖) 및 물(0.2㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(85㎎, 0.202 m㏖) 및 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사볼롤란-2-일)옥사졸(85㎎, 0.404 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2분 동안 N₂로 살포하고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.020 m㏖)을 첨가하였다.　이 반응물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시켰다. 분취 HPLC 상에서의 직접 정제는 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₉N₈O에 대한 LC-MS 계산치: 423.2 (M+H)⁺; 확인치: 423.3 (M+H)⁺.

실시예 47. 3-(4-아미노-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

THF(1㎖) 중 3-(4-아미노-7-브로모-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴(85㎎, 0.202 m㏖), 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘(50㎎, 0.135 m㏖) 및 요오드화구리(I)(24.03㎎, 0.243 m㏖), 염화리튬(10.29㎎, 0.243 m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(23.37㎎, 0.020 m㏖)의 혼합물을 먼저 N₂로 퍼지시키고, 이어서 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(pH=2)로 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₁₈N₉에 대한 LC-MS 계산치: 420.2 (M+H)⁺; 확인치: 420.3 (M+H)⁺.

실시예 48. 3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, 단계 A에서의 1-(피리딘-2-일)에탄-1-올을 이용하는 대신에 2-(피리딘-2-일)에탄-1-올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 46에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₃H₁₉N₈O에 대한 LC-MS 계산치: 423.2 (M+H)⁺; 확인치: 423.3 (M+H)⁺.

실시예 49. 3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴

상기 표제의 화합물은, (3-사이아노페닐)보론산을 이용하는 대신에 (2-플루오로-3-사이아노페닐)보론산을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 48에 기재된 절차에 따라서 합성하였다. C₂₃H₁₈FN₈O에 대한 LC-MS 계산치: 441.2 (M+H)⁺; 확인치: 441.3 (M+H)⁺.

실시예 A. 아데노신 A2A 수용체 순환 AMP GS 검정

인간 아데노신 A2A 수용체(Perkin Elmer)를 발현하는 안정적으로 형질감염된 HEK-293 세포를 10% FBS 및 400 ㎍/㎖ 제네티신(Geneticin)(Life Technologies)을 가진 MEM 배양 배지에서 유지한다. 검정 전 18 내지 24시간에, 제네티신을 배양액으로부터 제거한다. FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer) 기술을 이용하는 cisbio cAMP-GS Dynamic 키트를 사용해서 세포 내 cAMP 축적을 측정한다. 적절한 농도의 본 개시내용의 화합물을 실온에서 온화하게 진탕하면서 30분 동안 백색 96웰 하프 에어리어 플레이트(Perkin Elmer)에서 10000개 세포/웰과 혼합한다. 작용제인 4nM의 CGS21680(R&D Technologies)를 실온에서 온화하게 진탕하면서 60분 동안 각 웰에 첨가한다. 검출 시약인 d2-표지된 cAMP(억셉터) 및 항-cAMP 크립테이트(도너)를 실온에서 온화하게 진탕하면서 60분 동안 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 Pherastar(BMG Labtech)에서 판독하고, 형광비 665/620을 계산하고, EC₅₀ 결정은 GraphPad Prism을 이용한 화합물 농도의 로그 대 대조군의 퍼센트의 곡선을 적합화시킴으로써 수행한다.

실시예 B. 아데노신 A2B 수용체 순환 AMP GS 검정

인간 아데노신 A2B 수용체(Perkin Elmer)를 발현하는 안정적으로 형질감염된 HEK-293 세포를 10% FBS 및 100 ㎍/㎖ 제네티신(Life Technologies)을 가진 MEM 배양 배지에서 유지하였다. 검정 전 18 내지 24시간에, 제네티신을 배양액으로부터 제거하였다. FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer) 기술을 이용하는 cisbio cAMP-GS Dynamic 키트를 사용해서 세포 내 cAMP 축적을 측정하였다. 적절한 농도의 본 개시내용의 화합물을 실온에서 온화하게 진탕하면서 30분 동안 백색 96웰 하프 에어리어 플레이트(Perkin Elmer)에서 10000개 세포/웰과 혼합하였다. 작용제인 12nM의 NECA(R&D Technologies)를 실온에서 온화하게 진탕하면서 60분 동안 각 웰에 첨가하였다. 검출 시약인 d2-표지된 cAMP(억셉터) 및 항-cAMP 크립테이트(도너)를 실온에서 온화하게 진탕하면서 60분 동안 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 Pherastar(BMG Labtech)에서 판독하고, 형광비 665/620을 계산하고, EC₅₀ 결정은 GraphPad Prism을 이용한 화합물 농도의 로그 대 대조군의 퍼센트의 곡선을 적합화시킴으로써 수행하였다. 이 방법을 통해서 얻어진 실시예에 대한 EC₅₀ 데이터는 표 1에 표시되어 있다.

실시예 C. A2A Tag-lite® HTRF 검정

검정은 흑색 저용적 384-웰 폴리스타이렌 플레이트(Greiner 784076-25)에서 10㎕의 최종 용적에서 행하였다. 시험 화합물을 먼저 DMSO에 연속 희석시키고, 다른 반응 성분의 첨가 전에 플레이트 웰에 100 nℓ 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 1%였다. Tag-lite® 아데노신 A2A 표지된 세포(CisBio C1TT1A2A)를 Tag-lite 완충액(CisBio LABMED)으로 1:5로 희석시키고, 1200g에서 5분 동안 회전시켰다. 펠릿을 Tag-lite 완충액 중 초기 세포 현탁액 용적 × 10.4 용적에 재현탁시키고, 아데노신 A2A 수용체 Red 길항제 형광 리간드(CisBio L0058RED)를 12.5nM 최종 농도에서 첨가하였다. 10ul의 세포 및 리간드 믹스를 검정 웰에 첨가하고, HTRF 337/620/665 광학 모듈을 구비한 PHERAstar FS 플레이트 리더(BMG Labtech)에서 판독하기 전에 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 형광 리간드의 퍼센트 결합을 계산하며, 여기서 100nM의 A2A 길항제인 대조군 ZM 241385(Tocris 1036)은 리간드 100%를 대체하고, 1% DMSO는 0%로 대체한다. % 결합 데이터 대 저해제 농도의 로그는 원-사이트 경쟁적 결합 모델(GraphPad Prism version 7.02)에 적합화하고, 여기서 리간드 상수 = 12.5nM이고 리간드 Kd = 1.85nM이다. 이 방법을 통해서 얻어진 실시예에 대한 K_i 데이터는 표 1에 제시되어 있다(실시예 B 참조).

실시예 D. A2B 필터 결합 검정

검정은 딥 웰 폴리프로필렌 플레이트(Greiner 786201)에서 550㎕의 최종 용적에서 행한다. 시험 화합물을 먼저 DMSO에 연속 희석시키고, 이어서, 다른 반응 성분의 첨가 전에 플레이트 웰에 5.5ul 첨가한다. DMSO의 최종 농도는 3%이다. 인간 아데노신 수용체 A2B(Perkin Elmer ES-113-M400UA)를 과발현하는 HEK293 세포 막을 50mM HEPES pH 7.0, 5mM MgCl₂, 1mM EDTA(검정 완충액)에 40 ㎍/㎖로 희석시킨다. [3H] 8-사이클로펜틸-1,3-다이프로필잔틴(Perkin Elmer NET974001MC)을 검정 완충액 + 22% DMSO에 24.2nM로 희석시키고, 이어서, 희석된 막에 첨가에 의해 1nM로 더 희석시킨다. 545㎕의 막 및 리간드 믹스를 검정 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕기에서 인큐베이션한다. 이어서, 막 믹스를, 50mM HEPES pH 6.5, 5mM MgCl_2, 1mM EDTA 0.5% BSA에 미리 담근 UniFilter GF/C 필터 플레이트(Perkin Elmer 6005174) 위에서 여과하고, 이어서, 5㎖ 빙랭 50mM HEPES pH 6.5, 5mM MgCl₂, 1mM EDTA 0.2% BSA로 세척한다. 50㎕ MicroScint™ 칵테일(Perkin Elmer 6013621)을 첨가하고, 플레이트를 Topcount NXT FS(Perkin Elmer)에서 판독한다. [3H] 리간드의 퍼센트 결합을 계산하며, 여기서 1000nM의 LUF 5834(Tocris 4603) 대조군은 리간드 100%를 대체하고, 3% DMSO는 0%로 대체한다. % 결합 데이터 대 저해제 농도의 로그는 원-사이트 경쟁적 결합 모델(GraphPad Prism version 7.02)에 적합화하고, 여기서 리간드 상수 = 2nM이고 리간드 Kd = 13nM이다.

실시예 E. A1 및 A3 SPA 결합 검정

두 검정은 50㎕의 최종 용적에서 384-웰 폴리스타이렌 플레이트(Greiner 781075)에서 행한다. 저해제를 우선 DMSO에 연속 희석시키고, 다른 반응 성분에 첨가하기 전에 100 nℓ를 플레이트 웰에 첨가한다. DMSO의 최종 농도는 2%이다.

맥아 응집소-코팅된 이트륨 실리케이트 SPA 비드(Perkin Elmer RPNQ0023) 및 각 인간 아데노신 수용체를 과발현하는 CHO-K1 세포 막을, 4℃에서 2시간 동안 회전 교반기에서 50mM HEPES pH 7.0, 5mM MgCl₂, 1mM EDTA(검정 완충액)에서 인큐베이션한다. 비드를 6000g에서 1분 동안 원심분리하여 펠릿화하고, 이어서, 미결합 막을 가진 상청액은 폐기한다. 비드를 검정 완충액 중 원래의 용적으로 재현탁시킨다. 각 방사리간드를 검정 완충액 + 22% DMSO로 12.2X의 최종 농도로 희석시키고, 이어서, SPA 비드 현탁액에 첨가한다. 50㎕의 SPA 비드 반응 믹스를 검정 웰에 첨가하고, 플레이트를 600 rpm에서 1시간 동안 실온에서 진탕시킨다. 이어서, 비드를 Topcount NXT FS(Perkin Elmer)에서 판독하기 전에 1시간 동안 정치시킨다. 방사선표지된 리간드의 퍼센트 결합을 계산하며, 여기서 >100X Ki에서의 대조군은 리간드 100%를 대체하고, 2% DMSO는 0%로 대체한다. % 결합 데이터 대 저해제 농도의 로그는 원-사이트 경쟁적 결합 모델(GraphPad Prism version 7.02)에 적합화한다. 검정 조건은 하기 표 A에 제공된다.

표 A.

본 명세서에 기재된 것들에 부가해서, 본 발명의 각종 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내인 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 비롯하여 각각의 문헌은 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중,
X³은 N 또는 CR³이고;
X⁴는 N 또는 CR⁴이고;
Cy¹은 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy¹ 중 상기 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy²는 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy² 중 상기 C_6-10 아릴, C_3-10사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고;
R¹은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되, R¹ 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되, R^a1, R^b1, R^c1, 및 R^d1 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e1은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
각각의 R^1A는 독립적으로 OH, CN, 할로, C_1-3 알킬, C_2-3 알켄일, C_2-3 알킨일, C_1-3 할로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노로부터 선택되고;
R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되, R² 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-운 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, R^a2, R^b2, R^c2, 및 R^d2 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e2는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R^2A는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a21, SR^a21, NHOR^a21, C(O)R^b21, C(O)NR^c21R^d21, C(O)NR^c21(OR^a21), C(O)OR^a21, OC(O)R^b21, OC(O)NR^c21R^d21, NR^c21R^d21, NR^c21NR^c21R^d21, NR^c21C(O)R^b21, NR^c21C(O)OR^a21, NR^c21C(O)NR^c21R^d21, C(=NR^e21)R^b21, C(=NR^e21)NR^c21R^d21, NR^c21C(=NR^e21)NR^c21R^d21, NR^c21C(=NR^e21)R^b21, NR^c21S(O)NR^c21R^d21, NR^c21S(O)R^b21, NR^c21S(O)₂R^b21, NR^c21S(O)(=NR^e21)R^b21, NR^c21S(O)₂NR^c21R^d21, S(O)R^b21, S(O)NR^c21R^d21, S(O)₂R^b21, S(O)₂NR^c21R^d21, OS(O)(=NR^e21)R^b21, OS(O)₂R^b21, SF₅, P(O)R^f21R^g21, OP(O)(OR^h21)(ORⁱ²¹), P(O)(OR^h21)(ORⁱ²¹) 및 BR^j21R^k21로부터 선택되되, R^2A 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a21, R^b21, R^c21 및 R^d21은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a21, R^b21, R^c21 및 R^d21 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c21과 R^d21은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e21은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R^f21 및 R^g21은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^h21 및 Rⁱ²¹은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^j21 및 R^k21은 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j21과 R^k21은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^2B는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a22, SR^a22, NHOR^a22, C(O)R^b22, C(O)NR^c22R^d22, C(O)NR^c22(OR^a22), C(O)OR^a22, OC(O)R^b22, OC(O)NR^c22R^d22, NR^c22R^d22, NR^c22NR^c22R^d22, NR^c22C(O)R^b22, NR^c22C(O)OR^a22, NR^c22C(O)NR^c22R^d22, C(=NR^e22)R^b22, C(=NR^e22)NR^c22R^d22, NR^c22C(=NR^e22)NR^c22R^d22, NR^c22C(=NR^e22)R^b22, NR^c22S(O)NR^c22R^d22, NR^c22S(O)R^b22, NR^c22S(O)₂R^b22, NR^c22S(O)(=NR^e22)R^b22, NR^c22S(O)₂NR^c22R^d22, S(O)R^b22, S(O)NR^c22R^d22, S(O)₂R^b22, S(O)₂NR^c22R^d22, OS(O)(=NR^e22)R^b22, OS(O)₂R^b22, SF₅, P(O)R^f22R^g22, OP(O)(OR^h22)(ORⁱ²²), P(O)(OR^h22)(ORⁱ²²) 및 BR^j22R^k22로부터 선택되되, R^2B 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a22, R^b22, R^c22 및 R^d22는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a22, R^b22, R^c22 및 R^d22 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c22와 R^d22는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e22는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R^f22 및 R^g22는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^h22 및 Rⁱ²²는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^j22 및 R^k22는 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j22와 R^k22는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^2C는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a23, SR^a23, NHOR^a23, C(O)R^b23, C(O)NR^c23R^d23, C(O)NR^c23(OR^a23), C(O)OR^a23, OC(O)R^b23, OC(O)NR^c23R^d23, NR^c23R^d23, NR^c23NR^c23R^d23, NR^c23C(O)R^b23, NR^c23C(O)OR^a23, NR^c23C(O)NR^c23R^d23, C(=NR^e23)R^b23, C(=NR^e23)NR^c23R^d23, NR^c23C(=NR^e23)NR^c23R^d23, NR^c23C(=NR^e23)R^b23, NR^c23S(O)NR^c23R^d23, NR^c23S(O)R^b23, NR^c23S(O)₂R^b23, NR^c23S(O)(=NR^e23)R^b23, NR^c23S(O)₂NR^c23R^d23, S(O)R^b23, S(O)NR^c23R^d23, S(O)₂R^b23, S(O)₂NR^c23R^d23, OS(O)(=NR^e23)R^b23, OS(O)₂R^b23, SF₅, P(O)R^f23R^g23, OP(O)(OR^h23)(ORⁱ²³), P(O)(OR^h23)(ORⁱ²³) 및 BR^j23R^k23로부터 선택되되, R^2C 중 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2D 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a23, R^b23, R^c23 및 R^d23은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a23, R^b23, R^c23 및 R^d23 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2D 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c23과 R^d23은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2D 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e23은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R^f23 및 R^g23은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^h23 및 Rⁱ²³은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^j23 및 R^k23은 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j23과 R^k23은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^2D는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a24, SR^a24, NHOR^a24, C(O)R^b24, C(O)NR^c24R^d24, C(O)NR^c24(OR^a24), C(O)OR^a24, OC(O)R^b24, OC(O)NR^c24R^d24, NR^c24R^d24, NR^c24NR^c24R^d24, NR^c24C(O)R^b24, NR^c24C(O)OR^a24, NR^c24C(O)NR^c24R^d24, C(=NR^e24)R^b24, C(=NR^e24)NR^c24R^d24, NR^c24C(=NR^e24)NR^c24R^d24, NR^c24C(=NR^e24)R^b24, NR^c24S(O)NR^c24R^d24, NR^c24S(O)R^b24, NR^c24S(O)₂R^b24, NR^c24S(O)(=NR^e24)R^b24, NR^c24S(O)₂NR^c24R^d24, S(O)R^b24, S(O)NR^c24R^d24, S(O)₂R^b24, S(O)₂NR^c24R^d24, OS(O)(=NR^e24)R^b24, OS(O)₂R^b24, SF₅, P(O)R^f24R^g24, OP(O)(OR^h24)(ORⁱ²⁴), P(O)(OR^h24)(ORⁱ²⁴) 및 BR^j24R^k24로부터 선택되되, R^2D 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2E 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a24, R^b24, R^c24 및 R^d24는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a24, R^b24, R^c24 및 R^d24 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2E 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c24와 R^d24는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4-7원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2E 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e24는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R^f24 및 R^g24는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^h24 및 Rⁱ²⁴는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C_1-6 알킬-, C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^j24 및 R^k24는 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j24와 R^k24는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^2E는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-3 알킬, C_2-3 알켄일, C_2-3 알킨일, C_1-3 할로알킬, 사이아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-5사이클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 다이(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;
R³은 H, D, 할로, OH, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, 사이아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-5사이클로알킬, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 다이(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;
R⁴는 H, D, 할로, OH, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, 사이아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-5사이클로알킬, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 다이(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)NR^c5(OR^a5), C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)R^b5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, S(O)₂NR^c5R^d5, OS(O)(=NR^e5)R^b5, OS(O)₂R^b5, SF₅, P(O)R^f5R^g5, OP(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵), P(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵) 및 BR^j5R^k5로부터 선택되되, R⁵ 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a5, R^b5, R^c5 및 R^d5 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5와 R^d5는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e5는 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R^f5 및 R^g5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^h5 및 Rⁱ⁵는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^j5 및 R^k5는 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j5와 R^k5는, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^5A는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 사이아노-C_1-6 알킬, HO-C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노, 티오, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬설피닐, C_1-6 알킬설포닐, 카바밀, C_1-6 알킬카바밀, 다이(C_1-6 알킬)카바밀, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, C_1-6 알콕시카보닐, C_1-6 알킬카보닐아미노, C_1-6 알콕시카보닐아미노, C_1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;
각각의 R⁶은 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a6, SR^a6, NHOR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)NR^c6(OR^a6), C(O)OR^a6, OC(O)R^b6, OC(O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6C(O)NR^c6R^d6, C(=NR^e6)R^b6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)NR^c6R^d6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, S(O)₂NR^c6R^d6, OS(O)(=NR^e6)R^b6, OS(O)₂R^b6, SF₆, P(O)R^f6R^g6, OP(O)(OR^h6)(ORⁱ⁶), P(O)(OR^h6)(ORⁱ⁶) 및 BR^j6R^k6으로부터 선택되되, R⁶ 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나,
또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성하고;
각각의 R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되되, R^a6, R^b6, R^c6 및 R^d6 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c6과 R^d6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^e6은 독립적으로 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R^f6 및 R^g6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^h6 및 Rⁱ⁶은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R^j6 및 R^k6은 독립적으로 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j6과 R^k6은, 이들이 부착되는 B 원자와 함께, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 그리고
각각의 R^6A는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 사이아노-C_1-6 알킬, HO-C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노, 티오, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬설피닐, C_1-6 알킬설포닐, 카바밀, C_1-6 알킬카바밀, 다이(C_1-6 알킬)카바밀, 카복시, C_1-6 알킬카보닐, C_1-6 알콕시카보닐, C_1-6 알킬카보닐아미노, C_1-6 알콕시카보닐아미노, C_1-6 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬아미노카보닐옥시, 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐옥시, C_1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 다이(C_1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택된다.
제1항에 있어서, X³은 N이고 X⁴는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, X³은 CR³이고 X⁴는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, X³은 N이고 X⁴는 CR⁴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제3항에 있어서, R³은 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제4항에 있어서, R⁴는 H 및 C_1-6알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 C_6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이되, 상기 C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고
각각의 R⁵는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)NR^c5(OR^a5), C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)R^b5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, S(O)₂NR^c5R^d5, OS(O)(=NR^e5)R^b5 및 OS(O)₂R^b5로부터 선택되되, R⁵ 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고
각각의 R⁵는 독립적으로 할로, C_1-6알킬, C_1-6 할로알킬, CN, 및 NO₂로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 플루오로로 선택적으로 치환된 사이아노페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cy²는 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cy²는 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R⁶은 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a6, SR^a6, NHOR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)NR^c6(OR^a6), C(O)OR^a6, OC(O)R^b6, OC(O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6C(O)NR^c6R^d6, C(=NR^e6)R^b6, C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)NR^c6R^d6, NR^c6C(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)NR^c6R^d6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)(=NR^e6)R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, S(O)₂NR^c6R^d6, OS(O)(=NR^e6)R^b6 및 OS(O)₂R^b6으로부터 선택되되, R⁶ 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나,
또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cy²는 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R⁶은 독립적으로 할로, C_1-6알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되되, 상기 C_1-6 알킬은 OH로 선택적으로 치환되거나,
또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cy²는 피리미딘-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 피리딘-4-일, 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일, 3-메틸피리딘-4-일, 4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일, 4-메틸옥사졸-5-일, 옥사졸-5-일, 퀴놀린-6-일 및 퀴녹살린-6-일로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, 상기 C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R^2A는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a21, SR^a21, NHOR^a21, C(O)R^b21, C(O)NR^c21R^d21, C(O)NR^c21(OR^a21), C(O)OR^a21, OC(O)R^b21, OC(O)NR^c21R^d21, NR^c21R^d21, S(O)R^b21, S(O)NR^c21R^d21 및 S(O)₂R^b21로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 페닐-C_1-3알킬- 또는 (5-10원 헤테로아릴)-C_1-3알킬-이되, 상기 페닐-C_1-3알킬- 및 (5-10원 헤테로아릴)-C_1-3알킬-는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R^2A는 독립적으로 할로, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 피리딘-2-일메틸, (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, (6-메틸피리딘-2-일)메틸, 1-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-2-일)에틸 및 2-플루오로벤질로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIa)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIb)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIIb)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IVa)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IVb)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중, n은 0, 1, 또는 2이다.
제1항에 있어서,
X³은 N 또는 CR³이고;
X⁴는 N 또는 CR⁴이고;
X³ 및 X⁴ 중 적어도 하나는 N이고;
Cy¹은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁵ 치환체로 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴이고;
Cy²는 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, Cy² 중 상기 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환되고;
R¹은 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
R²는 C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-로부터 선택되되, R² 중 상기 C_6-10 아릴-C_1-6알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2A 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^2A는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN 및 OR^a21로부터 선택되되, R^2A 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2B 치환체로 선택적으로 치환되고;
R^a21은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R^2B는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN 및 OR^a22로부터 선택되되, R^2B 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^2C 치환체로 선택적으로 치환되고;
R^a22는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R^2C는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬- 및 OR^a23으로부터 선택되고;
R^a23은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R³은 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
R⁴는 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a5 및 NR^c5R^d5로부터 선택되고;
각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5와 R^d5는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R⁶은 독립적으로 D, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬-, (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-, CN, NO₂, OR^a6 및 NR^c6R^d6으로부터 선택되되, R⁶ 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^6A 치환체로 선택적으로 치환되거나,
또는 2개의 R⁶기는 함께 옥소기를 형성하고;
각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-6 알킬-, C_3-10 사이클로알킬-C_1-6 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C_1-6 알킬- 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C_1-6 알킬-로부터 선택되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c6과 R^d6은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 그리고
각각의 R^6A는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 사이아노-C_1-6 알킬, HO-C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 아미노 및 C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-(2-플루오로벤질)-7-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-4-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-4-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-4-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(7-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(피리미딘-4-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(3-메틸피리딘-4-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(퀴놀린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(퀴녹살린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(피리딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-7-(3-메틸피리딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(피리딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-(퀴녹살린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(1-아이소프로필-1H-피라졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(4-(하이드록시메틸)-2-메틸옥사졸-5-일)-2-(피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-(피리딘-2-일메틸)-7-(퀴녹살린-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-2-(1-(피리딘-2-일)에틸)-7-(피리미딘-4-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴;
3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)벤조나이트릴; 및
3-(4-아미노-7-(4-메틸옥사졸-5-일)-2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조나이트릴
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
아데노신 수용체의 활성도(activity)를 저해하는 방법으로서, 상기 수용체를 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애는 A2A 또는 A2B 수용체의 비정상 발현과 연관되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 또는 신경퇴행성 질환인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 암은 방광암, 폐암, 흑색종, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 신장암, 피부암, 갑상선암, 간암, 자궁암, 두경부암 또는 콩팥세포암종인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 전이성 거세-저항성 전립선암종(mCRPC) 또는 결장직장암종(CRC)인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 염증성 질환은 폐 염증인, 방법.
제39항에 있어서, 상기 폐 염증은 블레오마이신-유도 폐 섬유증인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 염증성 질환은 아데노신 수용체 의존성 알러지 반응 또는 아데노신 수용체 면역 반응인, 방법.
제41항에 있어서, 상기 아데노신 수용체 의존성 알러지 반응은 A2B 수용체 의존성인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 염증성 질환은 호흡기 장애, 패혈증, 재관류 손상 또는 혈전증인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 관상동맥질환, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환, 대동맥 죽상경화증, 또는 동맥류인, 방법.
제44항에 있어서, 상기 관상동맥질환은 심근경색증, 협심증 또는 심부전인, 방법.
제44항에 있어서, 상기 뇌혈관 질환은 뇌졸중 또는 일과성 허혈성 발작인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병인, 방법.
제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 당뇨병 또는 인슐린 저항성인, 방법.
죽상동맥경화반 형성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 죽상동맥경화반 형성을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.