KR101423005B1 - 장 세정용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제1 세정 성분으로서 자일리톨, 소비톨 등의 특정 당알코올; 제2 세정 성분으로서 아스코르브산 또는 아스코르브산과 아스코르브산 염의 혼합물; 및 수용성 용매를 포함하고, 상기 제1 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 10g/L 내지 500g/L, 상기 제2 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 15g/L 내지 500g/L이고, 상기 수용성 용매의 용량이 0.1L 내지 1.0L인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물에 관한 것으로, 상기 장 세정용 조성물은 우수한 장 세정력, 개선된 복용의 용이성 및 안전성을 가지며, 이에 따라 대장 내시경 검사, 내시경치료술 등을 위한 장 세정과 복부 수술 전 장 세정, 치핵 등 항문 수술 전 장처치를 위해 사용될 수 있으며 만성 및 급성 변비 등의 질환 치료 및 증상 완화에 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 장 세정용 조성물에 관한 것이고, 더 구체적으로는 고농도의 특정 당알코올 및 아스코르브산을 함유함으로써 전체적인 복용량을 줄여 복용의 용이성을 개선하면서도 동시에 장 세정력이 더욱 개선되고, 안전성도 확보된 신규의 장 세정용 조성물에 관한 것이다.
대장암은 전 세계적으로 가장 빈발하는 암 중의 하나이며, 국내에서도 위암에 이어 두 번째로 많이 발생하는 주요 암이다. 이러한 대장암을 진단하기 위해서는 대장 내시경 검사가 필수적이다. 더 나아가 대장 내시경 검사를 하면서 대장암의 근원이라고 할 수 있는 대장 용종을 미리 발견해 제거하면 대장암을 원천적으로 차단할 수 있게 되므로 대장 내시경 검사는 매우 중요하다.
정확한 대장 내시경 검사를 위해서는 사전에 장 속을 깨끗이 세척해 내는 장 세정 과정이 필수적인데, 수일간 금식을 한다고 해도 대장 속에는 변이 항상 남아 있게 되므로, 검사 전에 인위적인 방법을 통해 대장을 깨끗이 세척해 내야 한다. 이를 위해 하제 성분을 포함한 세정액을 복용하여 장을 씻어내는 방법들이 개발되기 시작했는데, 이상적인 장 세정제는 강력한 세정력, 복용의 용이성 및 안전성을 갖출 필요가 있다.
먼저, 강력한 세정력은 정확한 대장 내시경 검사를 위해서는 반드시 필요한 조건이다. 장 세정을 한 후 여전히 많은 잔여물들이 남아 있는 경우에는 정확한 검사가 힘들고, 시야가 좋지 않아 장천공 등의 합병증 발생 위험도 높아지며, 경우에 따라서는 힘든 장 세정 과정을 다시 반복해야 하고, 이 경우 환자가 검사를 거부 또는 회피할 수도 있다. 따라서 예측 가능한 성공적인 세정력은 가장 중요한 조건이다.
둘째, 복용의 용이성은 복용량, 장 세정제의 맛, 복용에 따른 메스꺼움, 울렁거림, 구토, 복통 등의 불편 증상 유무가 결정을 한다. 아무리 좋은 세정력을 가진 장 세정제라도 복용이 힘들다면 용법에 따른 복용 과정을 성공적으로 완료할 수 없고, 그 결과 불충분한 장 세정으로 이어질 수 있다. 또한, 장 세정의 불쾌한 기억은 재검사에 대한 거부로 나타나는 경우가 많으며, 복용의 어려움에 대한 소문으로 인해 대장 내시경 검사가 활성화되는 것을 방해하여 국민 건강에 해악을 끼칠 수 있다.
셋째, 안전성 요건으로는 일시적인 장애를 최소화해야 하고, 장 세정으로 인해 시술과정에 문제를 일으킬 수 있는 가연성 가스 발생 등의 위험을 초래하면 안되고, 불가역적인 만성 장애가 전혀 발생하면 안 된다.
초창기 장 세정제로서 염화나트륨 수용액과 같은 용액을 7-12L까지 다량 마시는 방법이 제시되었으나, 이러한 세정제에는 엄청난 복용의 고통과 어려움이 수반되었다.
이후 당알코올(sugar alcohol)의 일종인 10% 만니톨(Mannitol) 2L를 복용하는 장 세정법이 소개되어 많은 기대를 모았으나, 만니톨 장 세정법을 시행한 환자들에서 대장 수술 또는 치료 대장 내시경 중에 장내 가스가 폭발하는 사고가 보고됨으로써 만니톨의 사용은 중단되게 되었다. 또한, 소비톨 장 세정법 역시 비슷한 위험성으로 인해 미국이나 유럽 등 대다수의 의료 선진국들에서는 사용이 금기 시 되고 있다.
1980년대에 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG; polyethylene glycol)이 개발되어 4L 용액으로 제조하여 마시는 장 세정법이 개발되었다. PEG 제제는 현재에 이르러서도 전세계적으로 가장 많이 사용되고 있는 장 세정제이다.
그러나, 여러 연구에 의하면 PEG 제제를 이용하여 장 세정을 한 후 대장 내시경 검사에 적합할 정도로 세정된 비율은 70% 수준인 것으로 확인되고 있다. PEG 제제의 이러한 불충분한 세정 결과는 국내외 여러 논문에서 확인되고 있다. 그 한 예로 PEG 제제인 코리트(Colyte) 제품으로 장 세정을 한 사람들의 47.1%에서 대장 내에 단단한 변 잔여물이 남아 있어서 대장 내시경 검사가 방해를 받았다는 국내 연구결과도 있다<"대장 내시경 전처치 4L Polyethylene Glycol 단독요법과 2L Polyethylene Glycol 및 Sodium Phosphate 용액(90mL) 병합요법 비교", 분당서울대학교병원, 서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소 이정원 외, 대한소화기학회지, 56, 299-306, 2010>.
PEG 제제에 있어서, 미흡한 장 세정력보다 더 문제가 되는 것은 복용량이 무려 4L에 이른다는 것과 PEG 제제가 가지고 있는 역겨운 맛으로 인해 복용이 매우 어렵다는 것이다. 이와 같은 복용 상의 곤란성 때문에 장 세정 과정에 대한 부정적인 인식이 널리 확산되어 있으며, 이는 결국 사람들로 하여금 대장 내시경 검사를 두려워하거나 회피하도록 만들고 있다.
PEG 제제의 마시는 양을 줄이기 위한 노력이 그 동안 다각도로 시도되어 왔다. 비사코딜 정제 등 자극성 하제를 팩키지 처방하여 PEG 용액을 마시기 6-12시간 전에 미리 복용하도록 하거나, 시트르산 마그네슘(magnesium citrate; 제품명 Citromag®) 용액을 병합 사용하거나, 아스코르브산 등을 첨가(제품명 Moviprep®, 쿨프렙)함으로써 PEG 희석액의 복용량을 2L까지 줄이는 방법이 사용되기도 한다. 이 경우에도, 실제로는 PEG 희석액 2L를 복용한 후 추가로 물 1L를 마시도록 권장함으로써 총 3L를 마시게 되어 있다.
이 중 국내에서도 많이 사용되는 무비프렙(Moviprep®) 계열의 장 세정법의 경우, 줄어든 세정력을 보완하기 위해 아스코르브산과 아스코르브산나트륨을 첨가하였으나, 해당 장 세정제에 포함된 PEG 총량은 200g으로서 4L를 복용하는 코리트산에 포함된 236g에 비해 PEG 함량이 단지 15.3% 감소했을 뿐이다. 결국 PEG가 1.7배 농축됨으로써, 마시는 희석액의 총량이 줄었음에도 불구하고 오히려 코리트산 4L 복용법보다 복용 상의 불편감을 더 호소하는 경우가 많은 실정이다.
인산염 제제는 PEG 제제보다는 복용의 어려움이 덜하고 세정력도 비슷하거나 다소 우위에 있다는 연구 결과들이 나오고 있으나, 끊임없이 제기되는 신장 장애의 위험성이 큰 걸림돌이 되고 있다. 미국 FDA에서는 신장 장애의 가능성을 이유로 인산염 제제 중 일부에 대한 사용 허가를 취소하기도 하였고, 한국 식약처에서도 미국 FDA의 결정을 따라 경구용 인산염 용액을 장 세정제로 사용하는 것에 대한 허가를 취소한 바 있다. 인산염 제제의 사용이 불법 의료 행위는 아니라는 유권해석이 있음에도 불구하고, 소비자보호원과 매스컴에서 이 제제의 위험성에 대해 여러 차례에 걸쳐 부각시킴으로 인해 이 제제에 대한 일반인들의 인식은 매우 나빠져 있고, 그 결과 근래에 들어 인산염 제제의 사용이 국내에서는 거의 자취를 감춘 실정이다.
피코설페이트 제제는 맛이 크게 개선되어 PEG 제제와는 달리 복용 시 맛으로 인한 고통은 거의 없다는 것이 큰 장점이다. 이런 이유로 유럽에서는 피코설페이트 제제가 가장 많이 사용되는 것으로 알려져 있다. 그러나 피코설페이트 제제의 가장 큰 문제점은 상대적으로 미흡한 장 세정력에 있다. 이러한 이유가 일부 원인이 되어 미국과 캐나다 등 미주에서는 피코설페이트 제제가 거의 사용되고 있지 않은 상태이며 이 제제를 많이 사용하는 유럽에서도 피코설페이트가 단독으로 사용되기 보다는 불충분한 세정력을 보완하기 위해 시트르산 마그네슘 제제와 병용해서 사용되는 경우가 일반적이다.
국내에서도 2012년부터 시트르산 마그네슘이 포함된 피코설페이트 제제(피코라이트)가 시판되어 사용되고 있으나, 권장용법 상 총복용량이 3.45L에 이르며, 시트르산 마그네슘을 포함했음에도 불구하고 세정력이 상대적으로 미흡한 것이 문제점으로 되어 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이 기존의 장 세정제들은 복용량이 지나치게 많거나 세정제의 맛이 역겨워 복용상의 큰 어려움이 있거나, 신장 장애 등의 심각한 부작용의 위험이 있거나, 장내 가연성 가스 발생을 유발하거나, 장 세정제의 필수 요소인 장 세정력이 미흡한 점 등의 심각한 문제가 있다.
이러한 기존 장 세정제의 한계를 극복하기 위한 노력은 아직도 미해결의 상태로 남아 있으며, 그 결과 신뢰할 만한 장 세정력을 갖추고, 복용이 쉬우며, 부작용이 최소화되고 안전한 새로운 장 세정용 조성물의 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은, 아직까지 평균 70%대에 머물고 있는 장 세정 적합률(proportion of adequate bowel preparation)을 월등히 높인 우수한 세정력과, 맛의 개선을 통한 복용의 용이성과 인체에 대한 안전성을 모두 구비한 신규의 장 세정용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 통상 3-4L에 달하는 복용량을 1L 이하로 대폭 감소시켜 복용의 용이성을 크게 향상시키고, 역겨움, 구토, 복통, 가스 팽만 등의 불편 증상을 최소화할 수 있는 신규의 장 세정용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 경제적으로 대량 생산 및 상용화가 가능한 신규의 장 세정용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물은, 제1 세정 성분으로서 자일리톨, 소비톨, 글리세롤, 에리스리톨, 쓰라이톨, 아라비톨, 리비톨, 만니톨, 갈락티톨, 후씨톨, 이디톨, 이노지톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테그라이톨, 및 폴리글리시톨로부터 선택되는 1종 이상의 당알코올; 제2 세정 성분으로서 아스코르브산 또는 아스코르브산과 아스코르브산 염의 혼합물; 및 수용성 용매를 포함하고, 상기 제1 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 10g/L 내지 500g/L, 상기 제2 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 15g/L 내지 500g/L이고, 상기 수용성 용매의 용량이 0.1L 내지 1.0L이다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 특정 농도의 당알코올 및 아스코르브산을 병용함으로써, 기존 장 세정제에 비해 대폭 감소된 양의 장 세정제를 복용하더라도 오히려 더 우수한 장 세정력을 발휘하였다. 또한, 본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 복용량을 대폭 감소시킴으로써, 복용의 용이성 및 순응성을 크게 향상시켰다. 아울러, 본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 복용 과정에서의 역겨움, 복통, 구토 등의 불편함을 유발하지 않거나 최소화하여 불편 증상을 개선하였으며, 만성 장애를 초래하거나 전해질 이상 등의 심각한 부작용이 없어 안전성에서도 문제가 없다.
또한 본 발명에서는 특정 농도의 당알코올과 아스코르브산을 병용 사용함로써, 복용량 대비 우수한 세정력 및 항균력을 갖춰 장 세정 후 장내에 발생할 수 있는 가연성 가스의 발생 위험성 등을 제거하여 인체에 대한 안전성을 확보하였다.
특히, 환자의 입장에서 장 세정이 힘든 가장 주된 이유는 대량의 복용량, 거북한 세정제 맛, 복통, 구토 등의 불편 증상이라고 할 수 있는데, 본 발명은 이러한 문제를 해결하여 복용 과정의 고통을 대부분 해소하였고, 그럼에도 불구하고 장 세정 효과는 오히려 더 향상되었으며, 특정 당알코올을 아스코르브산과 함께 병용 사용함으로써, 장내 가연성 가스 발생의 위험을 최대한 배제할 수 있다는 점에서 매우 유의미하다.
이와 같이, 본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 장 세정 과정을 훨씬 용이하고 안전하게 해줌으로써, 대장 내시경 검사 등의 활성화에 크게 기여할 수 있으며, 그 결과 대장암의 조기 발견뿐만 아니라 대장 용종의 절제를 통한 대장암의 예방 효과를 극대화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 변비 등의 치료 및 증상 완화 등에도 활용이 가능하다
본 발명에 따른 제조 방법에 따르면 장 세정용 조성물을 경제적으로 대량 생산 및 상용화가 가능하다.
도 1은 본 발명의 일실시예 및 비교참고예들에 따른 장 세정용 조성물에 대하여 장내 세균을 배양한 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예들 및 비교예들에 따른 장 세정용 조성물의 복용량을 보이기 위한 것으로, 조성물 제조용 장 세정 성분 및 용매를 배합하기 전 상태의 비교예들과, 장 세정 성분 및 용매를 배합한 상태의 실시예들을 나타내는 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예들 및 비교예들에 따른 장 세정용 조성물의 복용 후 장 청결도를 나타내기 위한 사진이다.
도 4는 본 발명의 실시예들 및 비교예들에 따른 장 세정용 조성물의 복용 후 깨끗한 장 세정 및 불충분한 장 세정의 비율에 대한 조사 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 종래기술에 따라 제조된 장 세정용 조성물의 복용 후 장내에 많은 기포가 발생한 상태를 나타내는 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예들 및 비교예들에 따른 장 세정용 조성물의 복용량을 보이기 위한 것으로, 조성물 제조용 장 세정 성분 및 용매를 배합하기 전 상태의 비교예들과, 장 세정 성분 및 용매를 배합한 상태의 실시예들을 나타내는 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예들 및 비교예들에 따른 장 세정용 조성물의 복용 후 장 청결도를 나타내기 위한 사진이다.
도 4는 본 발명의 실시예들 및 비교예들에 따른 장 세정용 조성물의 복용 후 깨끗한 장 세정 및 불충분한 장 세정의 비율에 대한 조사 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 종래기술에 따라 제조된 장 세정용 조성물의 복용 후 장내에 많은 기포가 발생한 상태를 나타내는 사진이다.
이하에서는 본 명세서에 첨부하는 도면을 참조하여 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물은, 제1 세정 성분으로서 자일리톨(Xylitol), 소비톨(sorbitol), 글리세롤(Glycerol), 에리스리톨(Erythritol), 쓰라이톨(Threitol), 아라비톨(Arabitol), 리비톨(Ribitol), 만니톨(Mannitol), 갈락티톨(Galactitol), 후씨톨(Fucitol), 이디톨(Iditol), 이노지톨(Inositol), 볼레미톨(Volemitol), 이소말트(Isomalt), 말티톨(Maltitol), 락티톨(Lactitol), 말토트리이톨(Maltotriitol), 말토테그라이톨(Maltotetraitol), 및 폴리글리시톨(Polyglycitol)로부터 선택되는 1종 이상의 당알코올; 제2 세정 성분으로서 아스코르브산 또는 아스코르브산과 아스코르브산 염의 혼합물; 및 수용성 용매를 포함하고, 상기 제1 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 10g/L 내지 500g/L, 상기 제2 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 15g/L 내지 500g/L이고, 상기 수용성 용매의 용량이 0.1L 내지 1.0L이다.
본 발명에 제1 세정 성분으로 사용되는 당알코올은 고농도로 사용함으로써 하제로서 기능을 하는 세정 성분이다. 본 발명에 제1 세정 성분으로서 사용되는 당알코올은 자일리톨, 소비톨, 글리세롤, 에리스리톨, 쓰라이톨, 아라비톨, 리비톨, 만니톨, 갈락티톨, 후씨톨, 이디톨, 이노지톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테그라이톨, 및 폴리글리시톨로부터 선택되는 1종 이상이다. 본 발명의 일측면에서 제1 세정 성분인 당알코올로서 예를 들어 자일리톨 또는 소비톨 또는 자일리톨과 소비톨의 혼합물을 포함할 수 있다.
당알코올의 안전성과 관련하여, 만니톨 외에도 소비톨을 이용한 장 세정 후 대장 용종 절제술을 시행하는 중 발생한 폭발사고가 1건 보고된 이후, 만니톨과 함께, 소비톨은 더 이상 장 세정 목적으로 사용하면 안 되는 물질로 간주되어 왔다.
그러나, Ladas 등의 리뷰에 의하면 이러한 폭발사고는 만니톨이나 소비톨에 국한된 것이 아니라, PEG 제제나 인산염 제제로 장 세정을 한 후에도 발생하는 것으로 밝혀졌다. Ladas 등의 보고에 의하면 1952년부터 2006년 사이에 총 20건의 장 세정과 관련된 가스 폭발 사고가 보고되었는데, 이 중 대장 용종 절제 중에 사고가 난 4건 중 2건은 PEG 제제로, 1건은 인산염 제제로, 1건은 만니톨로 장 세정을 한 것으로 확인되었다 <"Colonic gas explosion during therapeutic colonoscopy with electrocautery", Ladas SD, Karamanolis G, Ben-Soussan E., World J Gastroenterol, 13, 5295-8, 2007>.
장 세정 후 수술이나 치료 내시경 과정에서 발생하는 장내 가스 폭발은 당알코올인 만니톨, 소비톨이 장내 세균에 의해 분해되면서 폭발성을 가진 수소가스와 메탄가스를 발생시켜 폭발사고를 유발한 것으로 추정된다. 참고로 메탄가스와 수소가스의 폭발가능 농도는 각각 5-15 vol%와 4-75 vol%이다.
그런데 수소가스와 메탄가스는 장 세정이 충분히 되지 않아 장에 잔여물이 남아 있는 경우에 잘 발생하는 것으로 확인되었고, 만니톨이나 소비톨 뿐만 아니라 또 다른 당알코올인 PEG 제제나 당알코올이 아닌 인산염 제제를 사용한 장 세정 후에도 장내 가스폭발이 발생한 것이 확인된 것으로 볼 때, 장내 가스 폭발 원인이 특정 장 세정제 사용의 문제에 국한한다기 보다는 장 세정의 상태도 큰 영향을 미치는 것임을 알 수 있다. 즉, 불완전한 장 세정으로 장내 세균이 많이 남아 있게 될 때, 이들 세균에 의해 변 잔여물과 세정액 속의 당알코올이 과잉 분해됨으로써 수소가스와 메탄가스가 폭발가능 농도 이상으로 발생되기 때문이다.
실제로 Nunes등에 의하면, 만니톨의 장 세정 효과는 PEG 제제보다 떨어져 위 저자의 기준에 따른 평가로 장 세정 적합도가 PEG 제제 90%에 비해 만니톨은 75%에 불과하였음을 보고하였다<"Comparative evaluation of bowel preparation for colonoscopy using mannitol and polyethylene glycol - a prospective study", Nunes BL, Belo SG, Pessoa MH, Lins Neto MA., Rev Bras Coloproctol, 28, 294-8, 2008>.
이러한 사실로부터, 과거에 만니톨, 소비톨을 이용하여 장을 세정한 후에 발생한 가스 폭발 사고는 불충분한 장 세정이 영향을 미친 것으로 판단된다.
그러나, 본 발명에서는 상기 제1 세정 성분으로서 당알코올을 아스코르브산 등의 제2 세정 성분과 함께 특정 함량으로 병용 사용하여 복용량 대비 우수한 장 세정력 및 항균력을 갖춤으로써, 불충분한 세정에 의한 폭발의 위험성을 제거하고, 안전성을 확보하였다.
본 발명에서 사용되는 제1 세정 성분의 함량은 전체 조성물 기준 10g/L 내지 500g/L, 20g/L 내지 200g/L, 50g/L 내지 150g/L 의 범위에 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 제1 세정 성분의 함량이 상기 범위를 벗어나 농도가 과도하게 높은 경우 가연성 가스인 수소가스와 메탄가스 등의 발생을 증가시킬 수 있다. 또한, 제1 세정 성분의 함량이 상기 범위를 벗어나 농도가 낮은 경우에는 장 세정이 불완전할 수 있다.
본 발명에 제2 세정 성분으로서 사용되는 아스코르브산은 비타민 C로 알려진 수용성 비타민으로서 인체 건강을 유지하는데 다양한 역할을 담당하는 필수 비타민이다. 최근 아스코르브산에 대한 관심이 높아져 다양한 종류의 아스코르브산을 포함한 건강 음료 등도 출시되고 있다. 그런데, 이러한 건강 음료 등에 포함된 아스코르브산의 농도는 최고 10mg/mL(즉, 10g/L) 이하로 제조되고 있다.
그러나, 본 발명에 있어서 아스코르브산은 고농도로 사용됨으로써 하제로서 기능하는 주요 세정 성분이며, 또한 항균작용을 나타냄으로써 장내 세균의 활동을 억제하여 장내 가스의 발생을 최소화 시키는 역할을 한다. 이를 위해 제2 세정 성분은 전체 조성물 기준 15g/L 내지 500g/L, 20g/L 내지 300g/L, 또는 30g/L 내지 200g/L의 고함량으로 배합된다. 제2 세정 성분의 함량이 상기 농도의 범위를 벗어나 과도하게 높은 경우 용액의 산성도를 지나치게 높여서 신맛을 과도하게 함으로써 복용을 어렵게 할 수 있으며 위에 심한 자극을 줌으로써 복용 중 오심, 구역, 구토, 속 쓰림 등을 유발할 수 있다. 한편, 제2 세정 성분의 함량이 상기 농도의 범위를 벗어나 낮은 경우 항균 효과가 떨어져 장내 가연성 가스를 과도하게 발생시킬 위험성이 있다.
현재 외국에서 출시된 Moviprep® 계열의 장 세정제는 PEG 제제를 주성분으로 하는 장 세정제로서 분말 형태의 아스코르브산 10.6g이 든 포를 제공하는데, 이 제품은 PEG 100g을 1L의 물에 녹인 후 여기에 10.6g의 아스코르브산 분말을 희석하도록 되어 있으며, 이렇게 희석한 세정 용액을 2회 반복하여 전부 2L를 만들어 복용하도록 하고 있다. 즉, 이들 Moviprep® 또는 쿨프렙® 제품에서 사용되는 아스코르브산의 농도는 10.6mg/mL(즉, 10.6g/L)로 건강 음료들 중에서 아스코르브산 농도가 가장 높은 음료와 같은 수준이며, 본 발명에서 배합되는 제2 세정 성분으로서의 함량에는 훨씬 못 미친다. 이와 같이 아스코르브산을 고농도로 함유함으로써 하제로서의 기능을 극대화하여 주요 장 세정제로 사용하고자 하는 제품이나 연구 논문, 또는 시도들은 현재까지 전혀 알려진 바 없으며, 고농도의 아스코르브산을 사용함으로써 장내 세균에 대한 항균 효과를 통해 장내 가스 발생을 억제하고자 하는 제품이나 연구 논문, 또는 시도들도 전혀 알려진 것이 없다.
본 발명에서 제2 세정 성분으로 사용되는 아스코르브산 염은 아스코르브산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염이다. 알칼리 금속은 예를 들어 나트륨 또는 칼륨이고, 알칼리 토금속은 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용되는 아스코르브산 염은 아스코르브산 나트륨 또는 아스코르브산 칼슘이다.
아스코르브산 염은 아스코르브산 단독으로 사용하는 경우에 비해 용액의 산도를 낮춰, 산성도가 높을수록 흡수가 증가한다고 알려진 아스코르브산의 흡수를 억제함으로써 장 세정 효과를 더욱 높일 수 있다.
제2 세정 성분이 아스코르브산과 아스코르브산 염의 혼합물인 경우, 아스코르브산 대 아스코르브산 염의 질량비가 99:1 내지 60:40 일 수 있다. 아스코르브산 대 아스코르브산 염의 질량비가 상기 범위를 벗어나면 과량의 나트륨, 칼슘, 칼륨 또는 마그네슘이 인체에 흡수되어 전해질 이상을 초래하거나 고칼슘혈증이나 고마그네슘혈증 등을 유발할 수 있다.
본 발명에 제3 세정 성분으로서 사용될 수 있는 비사코딜은 자극성 하제로서 널리 사용되고 있는 성분이다. 비사코딜은 통상 하루 1-2회, 1회에 5mg내지 10mg을 복용하는 것으로 되어 있으나 1회에 30mg까지도 사용 가능하다. 비사코딜은 대부분 정제 형태로 제조되어 사용되고 있으며, 현탁액 형태로 제조 사용되는 예는 아직 알려지지 않았다. PEG 제제를 주성분으로 하는 장 세정제 중 일부가 비사코딜 정제를 별도 포장하여 제공함으로써, PEG 복용량을 줄이고자 한 장 세정제 팩키지 제품들이 있으나, 정제 형태의 비사코딜은 복용 6-12시간 정도 후에야 작용이 나타나기 때문에 PEG 장 세정제를 복용하기 6-12시간 전에 비사코딜 정제를 복용해야 한다. 즉 내시경 검사 전날 저녁에 비사코딜 정제를 복용함으로써 PEG 복용 전 미리 배변을 유도하는 방법을 사용하고 있다. 그러나 이러한 분리 복용 용법은 장 세정 과정에 걸리는 시간을 증가시킴으로써 피검사자의 불편을 가중하는 측면이 있다.
그러나, 본 발명에서는 제3 세정 성분으로서 사용되는 비사코딜을 현탁액 형태로 장 세정용 조성물에 혼합해 제조함으로써 복용 1-2시간 이내로 효과가 나타날 수 있게 되어 동시 복용을 하고서도 장 세정 효과를 증강시킨다. 뿐만 아니라 자극성 하제인 비사코딜은 장 연동 운동을 촉진함으로써 장 세정 직후 대장 내에 남아 있는 과잉의 물을 배출시켜줌으로써 대장 내시경 검사의 정확성과 원활성을 더욱 높여 준다. 본 발명에서 사용되는 제3 세정 성분으로서 비사코딜의 함량은 전체 조성물 기준 5mg/L 내지 50mg/L, 10mg/L 내지 40mg/L, 또는 15mg/L 내지 30mg/L 일 수 있다. 본 발명에서 비사코딜의 총 함량이 통상 최대 사용량인 30mg을 넘는 경우가 있을 수 있는 것은 복용된 현탁액 형태의 비사코딜의 대부분이 장 점막에 직접 접촉하지 않고 배출되기 때문이다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 장내 가스 제거 또는 장 세정 후 자주 발생하는 장내 기포를 제거하기 위하여 추가로 기포 형성 억제제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 일측면에서 기포 형성 억제제로 예를 들어 시메티콘을 사용할 수 있는데, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 기포 형성 억제제로서 사용되는 시메티콘은 현탁액 형태로 장 세정용 조성물에 혼합될 수 있다.
일반적으로 대장 내시경 검사 중 기포가 다량 발견될 경우 시메티콘 희석액을 만들어 내시경 삽입부(scope)의 작은 관로를 통해 장내에 주입하는 방법을 사용하거나, 별도 제공되는 시메티콘 제제를 장 세정제 복용 마지막 단계에서 별도 복용하는 방식을 사용한다. 그러나 검사 중 내시경 삽입부의 관로를 통해 시메티콘 희석액을 주입하는 경우 시메티콘 희석액이 한번에 도포할 수 있는 범위가 매우 제한적이다. 따라서, 넓은 범위에 걸쳐 기포가 형성되어 있는 경우에는 많게는 십여 차례 이상 희석액을 주입해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 장 세정 과정의 마지막 단계에서 시메티콘 제제를 별도로 복용하는 경우에도 복용량이 보통 10ml 정도에 불과해 대장 전체에 걸쳐 기포 발생을 억제시키는 데에는 한계가 있다.
본 발명에서는 이러한 문제점을 해결하고자 장 세정용 조성물 내에 시메티콘과 같은 기포 형성 억제제를 희석해 포함시킴으로써, 적은 용량으로도 장 세정액이 닿는 대장 내 모든 부위에 걸쳐 매우 효과적으로 기포 형성을 억제하게 된다.
본 발명에서 사용되는 기포 형성 억제제의 함량은 일측면으로서 시메티콘의 경우 전체 조성물 기준 100mg/L 내지 2g/L, 150mg/L 내지 1.5g/L, 200mg/L 내지 1g/L 일 수 있으며, 시메티콘 이외의 기포 형성 억제제의 경우엔 이에 제한되는 것은 아니다. 기포 형성 억제제가 상기 기준의 상한을 넘을 경우 복통, 발진, 안면 또는 혀의 부종이나 호흡곤란 등의 부작용이 나타날 수 있다.
본 발명에 사용되는 수용성 용매는 예를 들어 물, 탄산수, 알칼리 이온수, 음료 등 일 수 있다. 또한, 음료로서 본 발명의 효과를 달성할 수 있는 것이면 그 종류에 특별한 제한이 없으며, 예를 들어 드립 커피, 각종 주스, 콜라, 사이다, 진토닉 등을 들 수 있다. 본 발명의 일측면에서 수용성 용매로 탄산수 또는 알칼리 이온수가 사용될 수 있다. 탄산수는 그 자체로 하제 기능을 가지고 있어 만성 변비 증상으로 고통 받는 노약자들에서 변비 개선 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 알카리 이온수는 본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 산성도를 일부 중화시켜 아스코르브산의 흡수를 저하시킴으로써 세정 효과를 높일 수 있다.
상기 수용성 용매의 용량은 0.1L 내지 1.0L, 0.1L 내지 0.9L, 0.2L 내지 0.8L, 0.3L 내지 0.7L일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 용매의 용량이 0.1L 미만일 경우 포함된 성분들이 용매에 완전히 용해되지 않을 수 있으며, 1.0L 초과일 경우 복용량이 많아져 복용 순응도를 떨어뜨릴 수 있다.
본 발명의 장 세정용 조성물은 공지의 세정 성분이나 세정효과의 증진을 위한 보조 성분들을 추가로 더 함유할 수 있다. 추가의 세정 성분과 세정 증진 보조 성분은 예를 들어 시트르산, 산화마그네슘과 같은 마그네슘, 도큐세이트 나트륨, 센나 추출물(sennoside 등), 알로에 추출물(알로인 등) 등과 펙틴(pectin), 산화아연과 같은 아연, 카페인 등을 들 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.
시트르산은 감귤 등에 고농도로 포함된 천연 성분으로서 신맛을 내게 하고 각종 음료나 식품의 보존제로 사용되고 있는 물질이다. 시트르산은 매우 안전한 물질로 분류되어 있어 과량을 복용할지라도 거의 해가 없는 것으로 FDA나 FAO/WHO 등에서도 인정하고 있는 물질이다. 본 발명의 장 세정용 조성물에서는 상기의 시트르산을 하제로서 기능하는 추가 세정 성분으로 포함시킬 수 있다. 이 때 사용하는 시트르산 함량은 전체 조성물 기준 1g/L 내지 15g/L가 될 수 있다. 이 범위를 벗어날 경우 속 쓰림 증상과 강한 신맛으로 인해 복용의 순응도를 떨어뜨릴 수 있다.
또한, 마그네슘 성분도 하제로서의 기능을 가지고 있는 물질이다. 다만, 일시에 3g 이상의 과량을 복용할 경우 고마그네슘혈증으로 인한 부작용이 초래될 수 있기 때문에 신장 장애가 있는 사람에서는 사용 상 주의를 요한다.
펙틴(pectin)과 아연은 아스코르브산의 장내 흡수를 억제해 하제로서의 기능을 상승시킬 수 있다. 펙틴의 함량은 전체 조성물 기준 0.1g/L 내지 2g/L 범위로 사용될 수 있고, 그 이상의 함량을 사용할 경우 용해되지 않을 수 있다. 산화아연은 전체 조성물 기준 10mg/L 내지 400mg/L 범위에서 사용될 수 있으며, 이 범위 이상의 과량을 섭취할 경우 구토, 구역 등이 발생할 수 있다.
카페인은 장 세정 과정에 나타날 수 있는 무기력감을 상쇄시키고 장 세정 효과를 상승시키기 위해 사용될 수 있으며 전체 조성물 기준 30mg 이하의 범위에서 사용한다. 이 이상 과량을 섭취하면 예민한 사람에서는 빈맥, 불안감, 수면 장애 등을 초래할 수 있다.
도큐세이트 나트륨(10mg/L 내지 400mg/L 범위 사용. 과량 섭취 시 구토와 복통 등 발생 가능), 센나 추출물(sennoside, 10mg/L 내지 50mg/L 범위, 과량 섭취 시 구토와 복통 발생 가능), 알로에 추출물(알로인 10mg/L 내지 50mg/L 범위 사용, 과량을 장기간 섭취 시 장기능 저하 발생 가능) 등도 보조 하제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 장 세정용 조성물은 추가로 복용의 순응도를 높이고 장 세정제 복용 중에 흔히 나타나는 오심과 구역, 구토 등의 상부 위장관 증상을 완화시키기 위한 성분을 포함할 수 있다.
다량의 아스코르브산과 시트르산 등을 포함하고 있는 본 발명의 장 세정용 조성물은 산성도가 높아 과도한 신맛으로 인해 복용에 어려움이 있을 수 있기 때문에, 이를 중화시키기 위한 성분으로서 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 중탄산염을 포함할 수 있다.
탄산수소나트륨의 함량은 전체 조성물 기준 0.1g/L 내지 10g/L의 범위에서 사용할 수 있다. 이 범위를 넘으면 지나친 짠 맛으로 인해 복용의 순응도가 떨어지며, 고나트륨혈증을 유발할 수 있다. 탄산수소칼륨의 함량은 전체 조성물 기준 0.1g/L 내지 20g/L 일 수 있다. 이 범위를 넘어서면 하루 권장섭취량 이상의 칼륨이 섭취되어 고칼륨혈증이 유발될 수 있다. 고칼륨혈증이 발생할 경우 심장 장애를 일으키는 등 위험을 초래할 수 있다.
본 발명의 장 세정용 조성물은 오심, 구토, 복통 등의 증상을 완화시킴으로써 복용의 순응도를 높이기 위한 목적으로 생강, 박하, 캐모밀(chamomile) 등의 추출물 또는 분말 또는 농축액을 수용액 행태로 추가로 더 함유할 수 있다. 이들 성분은 위장관 안정제로서 기능하며, 전체 장 세정용 조성물 기준 5g/L 내지 50g/L 의 함량으로 혼합될 수 있다. 이들 위장관 안정제 성분의 함량이 상기 범위를 벗어나 과도하게 높은 경우 장 운동을 억제함으로써 장 세정 능력을 떨어뜨릴 수 있다.
본 발명의 장 세정용 조성물은 맛을 개선하기 위하여 감미료를 포함할 수 있으며, 사용 가능한 감미료로는 예를 들어 수크랄로스(Sucralose), 말토덱스트린(Maltodextrin), 글루코오스(Glucose), 수크로오스(Sucrose), 덱스트로오스(Dextrose), 사카린(Saccharin), 아스파탐(aspartame), 스테비아(Stevia) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 감미료는 전체 장 세정용 조성물에 대해 0.01mg/L 내지 10g/L 의 범위에서 사용될 수 있다. 이 범위를 초과하여 과량을 사용할 경우 오히려 오심과 구역 등의 불쾌한 증상을 초래할 수 있다.
본 발명의 장 세정용 조성물은 복용 순응도를 높이기 위해서 적당량의 식용 과일향을 첨가할 수 있다. 이들 과일향으로는 딸기 향, 오렌지 향, 사과 향, 포도 향, 레몬 향, 바나나 향, 체리 향 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 장 세정용 조성물은 아스코르브산의 산화를 방지하기 위해서 적당량의 산화방지제를 첨가할 수 있다. 이러한 산화방지제로는 예를 들어 페룰산(Ferulic acid), 글리신, 히스티딘 등의 아미노산, 히알유론산(hyaluronic acid), 토코페롤 등을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 장 세정용 조성물은 수용성 용매 속에 포함되어 있을 가능성이 있는 미량의 철 이온과 구리 이온을 흡착시키기 위한 흡착제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 흡착제로는 예를 들어 VerseneTM CA 킬레이트제(Dow 사)를 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 일액형 또는 이액형일 수 있다.
본 발명의 일측면에서 장 세정용 조성물은, 제1 세정 성분 및 제2 세정 성분과, 필요에 따라 제3 세정 성분, 기포 형성 억제제, 위장관 안정제, 기타 첨가제의 전체 성분이 수용성 용매와 함께 일액형으로 팩키징될 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에서 장 세정용 조성물은 이액형으로 팩키징될 수 있다. 예를 들어, 상기 제1 세정 성분과 제2 세정 성분이 함께 팩키징되고 상기 수용성 용매가 별도로 팩키징되거나, 상기 제2 성분과 상기 수용성 용매가 함께 팩키징되고 상기 제1 세정 성분이 별도로 팩키징되거나, 상기 제1 성분과 상기 수용성 용매가 함께 팩키징되고 상기 제2 세정 성분이 별도로 팩키징되거나, 상기 제1 세정 성분과 상기 수용성 용매의 일부가 함께 팩키징되고 상기 제2 세정 성분과 상기 수용성 용매의 일부가 함께 팩키징되거나, 상기 제1 세정 성분과 제2 세정 성분이 상기 수용성 용매의 일부와 함께 팩키징되고 상기 수용성 용매의 나머지가 별도로 팩키징될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 제3 세정 성분, 기포 형성 억제제, 위장관 안정제, 및 기타 첨가제를 다양한 이액형 형태로 배합할 수 있다.
본 발명의 장 세정용 조성물을 이액형으로서 고농축액과 비히클의 형태로 팩키징하여 사용하는 방법을 설명한다. 예를 들어 제1 세정 성분 및 제2 세정 성분과, 필요에 따라 제3 세정 성분, 기포 형성 억제제, 위장관 안정제, 기타 첨가제 등의 성분 전부를 최소량의 수용성 용매에 용해시켜 고농축액으로 한 후, 사용자가 비히클로서 선택한 음료(수용성 용매로서 나머지 용량)에 희석하여 사용할 수 있다. 이 경우 고농축액을 형성하는 수용성 용매의 용량은 0.05L 내지 0.2L가 될 수 있으며, 사용자가 선택하는 음료 즉 비히클의 양은 수용성 용매로서의 나머지 용량이 될 수 있다. 필요한 경우, 조성물의 고체 성분들을 각각 따로 팩키징하고, 수용성 용매를 따로 팩키징한 후 복용 시점에서 사용자가 전체 성분을 배합하여 사용할 수 있다. 이 외에도 다양한 형태로 팩키징될 수 있으며, 이액형 조성물의 형태가 상기의 팩키징 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 제조 시 제1 세정 성분 및 제2 세정 성분, 필요에 따라 제3 세정 성분, 기포 형성 억제제, 위장관 안정제, 기타 첨가제 등의 성분 전부를 수용성 용매에 동시에 배합하거나, 각 성분을 별도로 준비하여 단계적으로 배합할 수도 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 제조 방법은, 제1 세정 성분으로서 당알코올을 포함하는 제1 배합물을 형성하는 단계; 제2 세정 성분으로서 아스코르브산 또는 아스코르브산과 아스코르브산 염의 제2 배합물을 형성하는 단계; 필요에 따라 제3 세정 성분으로서 비사코딜을 포함하는 제3 배합물을 형성하는 단계; 필요에 따라 기포 형성 억제제를 포함하는 제4 배합물을 형성하는 단계; 필요에 따라 위장관 안정제를 포함하는 제5 배합물을 형성하는 단계; 및 상기 제1 배합물 내지 제5 배합물을 수용성 용매에 배합하여 장 세정용 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서 본 발명에 의한 장 세정용 조성물의 제조 방법은, 상기 제1 배합물 및 제2 배합물, 필요에 따라 제3 배합물, 제4 배합물, 제5 배합물을 수용성 용매에 배합하기에 앞서, 상기 제1 배합물 내지 제5 배합물을 임의의 조합으로 미리 배합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명에 의한 장 세정용 조성물의 제조 방법은, 예를 들어, 상기 제1 배합물 및 상기 제2 배합물, 필요에 따라 상기 제3 배합물, 상기 제4 배합물, 상기 제5 배합물, 및 수용성 용매의 일부를 포함하는 고농축액 형태를 미리 제조해 두고, 복용 시에 비히클로서 다양한 음료에 희석하여 상기 특정 농도 및 함량으로 조절하여 마시는 방법이 가능하다. 이때 비히클로서 사용자가 선택할 수 있는 음료는 수용성 용매이면 제한이 없으며, 예를 들어 물, 탄산수, 알칼리 이온수, 음료 등 일 수 있으며, 고농축액에서의 수용성 용매와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 음료로서 본 발명의 효과를 달성할 수 있는 것이면 그 종류에 특별한 제한이 없으며, 예를 들어 드립 커피, 각종 주스, 콜라, 사이다, 진토닉 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 제조 방법에서 있어서 각 성분의 배합 방법, 고체의 경우 입자 형태 및 크기, pH, 제조 온도, 교반 조건, 포장 용기, 팩키징 재료, 진공 포장 또는 가스 치환 포장 여부, 기타 포장 방법 등은 제조하고자 하는 장 세정용 조성물의 형태, 종류, 운송, 보관법 등에 따라 임의로 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 복용방법은 피검사자의 장의 민감도를 고려해 대장 내시경 검사 전 3-5시간 전에 복용을 시작하며 한번에 50-100cc씩 5-10분마다 5-10회 복용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 복용 시간은 예를 들어 1시간 내지 1시간 30분에 걸쳐 복용하되 갈증이 있을 경우 적당량의 생수 등을 추가로 복용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 특정 농도의 당알코올 및 아스코르브산, 필요에 따라 비사코딜 등을 함유함으로써, 대폭 감소된 복용량으로도 더욱 향상된 장 세정력을 발휘할 뿐만 아니라, 매우 적은 복용량으로 복용의 편의를 제공하고, 역겨운 성분을 포함하고 있지 않아, 오심, 구역, 구토, 가스 팽만 등의 불편 증상을 유발하지 않거나 최소화하면서도 인체에 장내 가연성 가스의 생성을 억제하여 안전하다.
본 발명에 따른 제조 방법은 경제적으로 고성능의 장 세정용 조성물을 대량 생산 및 상용화 가능하다.
본 발명의 장 세정용 조성물은 우수한 세정력, 복용의 용이성 및 안전성을 가지므로, 대장 내시경 검사 등을 위한 장 세정뿐만 아니라, 대장수술 전 처치, 치핵 등 항문수술 전 처치, 만성변비 또는 급성변비 등의 질환 치료와 예방에 활용이 가능하다.
본 발명에 따른 장 세정용 조성물은 단독으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 기존의 장 세정제, 즉 피코라이트나 PEG를 포함하는 제제인 코리트산 또는 쿨프렙 등의 제품과의 병용 사용도 가능하다. 이렇듯 기존의 코리트산, 피코라이트, 쿨프렙 등의 제품과 병용하여 사용할 경우 복용량을 감소시키면서도 장청결도를 더욱 높이는 시너지 효과를 얻을 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 장 세정용 조성물을 기존의 장 세정제와 병용 사용하는 경우 통상 복용량의 1/2만 사용하는 것으로도 3-4L에 이르는 기존 장 세정제 복용량을 1L 이하로 줄일 수 있다. 또한 기존의 장 세정제에 대한 용매로서 또는 혼합액으로서 사용도 가능하며, 이 경우에도 기존 장 세정제의 세정 효과를 배가시킴으로써 기존 장 세정제의 주성분 즉 PEG나 피코설페이트의 총 함량 및 전체 세정액의 복용량을 30%이하로 줄일 수 있다.
하기에서 실시예를 통하여 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 그러나 아래의 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 여기에 한정되지 않음을 밝혀둔다.
<실시예 1>
용매로서 탄산수 100 mL 중에 아스코르브산 46g, 아스코르브산 칼슘 2g, 소비톨 40g, 비사코딜 10mg, 시트르산 1.5g, 도큐세이트 나트륨 33.5mg, 카페인 20mg, 펙틴 100mg, 산화아연 30mg, 시메티콘 300mg, 탄산수소나트륨 1.5g, 탄산수소칼륨 2g, 수크랄로스 35mg을 배합하여 150ml의 고농축액을 준비하고, 별도의 비히클로서 탄산수 350ml를 준비하여 이액형 장 세정용 조성물을 준비하였다.
배합은 모든 분말 형태의 성분을 일시에 섞은 후 탄산수를 부어 용해시키는 방식으로 시행하였다. 배합 중 산성인 아스코르브산 및 시트르산과 알칼리성인 중탄산염 간의 중화반응으로 발생하는 다량의 탄산(CO2)가스가 심한 거품을 발생시키기 때문에 주의를 요한다. 이들 거품은 기포 제거제인 시메티콘을 함유한 가소콜㉿을 1:10으로 희석한 용액을 미리 준비하여 적절히 첨가하면서 배합을 하면 잘 억제할 수 있어 배합 과정을 순조롭게 진행할 수 있다.
위의 각 성분 중 식이섬유에 속하는 펙틴은 용해가 쉽지 않아 용매에 완전히 용해시키기 위해서는 잘 저어주어야 하며, 실리콘이 30% 가량 함유되어 있는 시메티콘 원료의약품은 물에 전혀 녹지 않기 때문에 본 실시예에서는 시메티콘을 주성분으로 함유하고 있는 액상의 약제인 가스콜㉿을 대용으로 사용하였다.
<실시예 2>
용매로서 생수 100 mL 중에 아스코르브산 30g, 자일리톨 60g, 비사코딜 10mg, 시트르산 1.5g, 시메티콘 300mg, 탄산수소칼륨 5g, 수크랄로스 35mg 을 배합하여 150ml의 고농축액을 준비하고, 별도의 비히클로서 생수 350ml를 준비하여 이액형 장 세정용 조성물을 준비하였다. 각 성분의 배합방법은 실시예 1과 동일하게 시행하였다.
<비교참고예 1 내지 6>
본 발명에 제1 세정 성분으로 사용되는 당알코올의 안전성을 확인하기 위한 생체 외(in vitro) 실험을 위하여 실시예 1 용액에 대한 비교샘플로서 비교참고예 1 내지 6을 준비하였다.
비교참고예 1 내지 6은 각각 코리트 용액, 피코라이트 용액, 쿨프렙 용액, 소비톨(100g/L) 용액, 만니톨(100g/L) 용액, 12% 자일리톨(120g/L) 용액이며, 코리트 용액, 피코라이트 용액, 쿨프렙 용액은 각각의 권장복용법 대로 생수에 희석한 용액으로서 각각의 활성 성분의 농도는 각각의 장 세정 시 사용하는 농도와 동일하다.
<시험예 1: 가연성 가스 발생과 관련한 안전성 실험(생체 외 실험)>
수소가스 및 메탄가스 농도 측정
장내 가연성 가스 발생에 대한 안전성 시험과 관련하여, 대장 내시경 검사 중에 피검사자로부터 적절한 검체를 채취하거나 장내 가스 측정을 하기가 쉽지 않고, 각 피검사자의 장 세정 후의 조건이 다양하게 서로 다른 상태에서 확인한 제한된 예의 결과만을 가지고 각 세정액에 따른 차이라고 결론 내는 것은 타당하지 아니하므로, 동일한 조건 하에서 시행이 가능한 생체 외 실험을 통해 실시예 1에 의해 제조된 조성물의 위험 가능성 여부를 간접적으로 확인하고자 하였다.
이를 위해 실시예 1, 비교참고예 1 내지 비교참고예 5, 대조군(생수)의 각 용액에 5명으로부터 채취한 변을 희석한 용액을 섞어 500 ml의 용기에 담아 18시간 동안 실온에서 보관한 후 가스측정기를 사용해 각 용기 내의 가스 농도를 측정하였다. 이 때 변을 희석한 용액은 5명의 서로 다른 사람에게서 변을 채취한 후 각 사람의 변 3g 정도를 생수 100 ml로 희석해서 모두 5 종류의 변 희석액을 만들었다.
실험 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
5명으로부터 채취한 변으로 만든 상기 변 희석액을 각 개인마다 7 개의 500 ml 용기에 각각 10ml씩 나누어 담아서 동일한 변 희석액을 담은 용기를 7개씩 만들었으며, 이렇게 해서 5명의 변 희석액을 넣은 총 35개의 용기를 준비하였다.
각 사람의 동일한 변 희석액을 담은 7개의 용기에 순서에 따라, 실시예 1, 비교참고예 1 내지 5 (각각 코리트, 피코라이트, 쿨프렙, 소비톨, 만니톨 용액), 대조군(생수)의 실험 용액을 각각 10 ml씩 첨가했다.
이렇게 변 희석액과 각 실험 용액을 혼합해 담은 후 용기의 뚜껑을 단단히 막아 밀폐한 채 18시간 동안 실온에 보관하였다.
이후, 각 용기 내의 수소가스 및 메탄가스 농도를 Geotech GA5000 가스측정기(영국 Landtech사 제품)를 사용해 측정하였다. Geotech GA5000 가스측정기는 메탄가스는 vol% 단위로, 수소가스는 0-1000ppm까지 측정 가능하다.
총 35개의 용기내의 가스 농도를 측정한 결과, 가연성 가스인 수소가스와 메탄가스 농도 측정치의 평균은 아래 표와 같다.
| 실시예 1 | 비교참고예 1 (코리트) | 비교참고예 2 (피코라이트) | 비교참고예 3 (쿨프렙) |
비교참고예 4 (소비톨) | 비교참고예 5 (만니톨) | 대조군 (생수) |
|
| 수소가스 (ppm) | 0 | 0 | 51 | 0 | 715 | 757.8 | 173.6 |
| 메탄가스 (Vol%) | 0.14 | 0.16 | 0.16 | 0.16 | 0.16 | 0.18 | 0.14 |
상기 표에서 보는 바와 같이 실시예 1의 장 세정용 조성물은 80g/L농도의 소비톨을 포함하고 있음에도 불구하고, 수소가스가 전혀 검출되지 않았으며, 메탄가스 농도도 0.14%로 대조군과 같고, 비교참고예 1 내지 5의 장 세정액 보다 낮았다. 즉, 본 발명에 의한 장 세정용 조성물은 장내 가연성 가스 생성과 관련하여 가장 안전한 것임을 확인 할 수 있다.
균배양
검사
상기 가스 농도 측정을 마친 후 각 용기에 들어 있는 혼합 용액을, CAP 인증과 대한진단검사의학회/진단검사의학재단의 우수검사실 신임 인증을 받은 서울의과학연구소(SCL) 검사실에 의뢰해 48시간 동안 배지에 배양을 한 후 각 용기 별 균주 수(colony count)를 측정하였다.
각 실험용액 별로 자란 균주 수의 평균치를 아래 표에 나타내었다. 또한, 도 1에 실시예 1, 비교참고예 1 내지 5, 및 대조군에 대한 장내 세균 배양 결과를 도시하였다.
| 실시예 1 | 비교참고예 1 (코리트) | 비교참고예 2 (피코라이트) | 비교참고예 3 (쿨프렙) |
비교참고예 4 (소비톨) | 비교참고예 5 (만니톨) | 대조군 (생수) |
|
| 균주 수 (CFU/mL) |
0 | 5.8x108 | 2.5x108 | 2.6x108 | 4.5x108 | 4.0x108 | 4.1x108 |
상기 균주 수 측정 결과는 본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 항균 효과를 더욱 분명하게 확인시켜 준다. 구체적으로, 실시예 1의 경우 5명 모두의 변 희석액을 배양한 결과, 어느 곳에서도 균이 전혀 배양되지 않았다. 즉, 실시예 1의 경우 수소가스나 메탄가스 등 가연성 가스를 생성할 수 있는 균 자체가 모두 살균된 것을 알 수 있다. 이러한 결과는 비록 생체 외 실험의 결과이긴 하지만, 장내 가연성 가스 발생과 관련하여 본 발명에 따른 장 세정용 조성물이 기존의 어떠한 장 세정제보다 더 안전하다는 것을 확인해 주는 것이다.
또한, 제1 세정 성분으로서 자일리톨을 사용한 실시예 2와 관련하여, 장내 세균에 대한 항균효과를 확인하기 위하여, 피검자 1명에게서 채취한 변을 5% 희석액으로 만들어, 각각 10ml씩 1번부터 6번까지 6개의 용기에 나누어 담은 후, 순서대로 실시예 2 용액, 코리트 용액(비교참고예 1), 피코라이트 용액(비교참고예 2), 쿨프렙 용액(비교참고예 3), 12% 자일리톨 용액(비교참고예 6), 생수(대조군)를 15ml씩 첨가한 후 이들 혼합 용액을 각각 반분하여 CAP 인증과 대한진단검사의학회/진단검사의학재단의 우수검사실 신임 인증을 받은 서울의과학연구소(SCL) 검사실과 대한진단검사의학회로부터 우수검사실 신임 인증을 받은 녹십자의료재단 검사실 등 2개의 검사기관에 의뢰하여 균배양 검사를 시행하였다.
균배양 실험 결과는 다음과 같다.
| 실시예 2 | 비교참고예 1 (코리트) | 비교참고예 2 (피코라이트) | 비교참고예 3 (쿨프렙) |
비교참고예 6 (자일리톨) | 대조군 (생수) | |
| 균주 수 (CFU/mL) (녹십자의료재단) |
2.2x106 | 14.8x106 | 17.3x106 | 7.3x106 | 10.2x106 | 11.6 x106 |
| 균주 수(CFU/mL) (서울의과학연구소) |
0.9x106 | 150x106 | 150x106 | 60x106 | 60x106 | 60x106 |
상기 표의 결과로부터, 실시예 2 용액을 첨가한 변 희석액에서 배양된 균주수가 가장 적다는 것을 알 수 있다. 또한 실시예 2에 포함된 자일리톨의 농도와 동일한 12% 자일리톨 용액이 첨가된 변 희석액에서도 대조군과 유사한 균주수가 배양되었음을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 자일리톨의 항균 효과를 간접적으로 확인해준 것으로, 자일리톨이 장 세정액의 주성분으로 사용될 때 장내 세균의 증식을 조장할 가능성이 없음을 알 수 있다.
상기 시험 결과로부터, 자일리톨과 아스코르브산을 주성분으로 하는 실시예 2의 조성물은 장내 세균 증식과 그 결과로 인한 장내 가연성 가스 발생 위험성과 관련하여 매우 안전한 조성물이라는 것을 확인할 수 있다.
이러한 뛰어난 항균 효과의 결과는 본 발명에 따른 장 세정용 조성물을 대장수술 전 처치용 하제로 사용할 경우, 수술 후 감염의 발생빈도를 낮추는데 큰 기여를 할 수 있다. 참고로 대장 수술 중에는 장 내용물로 인한 오염이 발생할 수 있기 때문에 이로 인한 수술 부위의 감염을 예방하기 위해 항생제를 수술 전에 사전 투여하는 것이 정석적인 치료법으로 되어 있다. 그러나 본 발명에 따른 장 세정용 조성물로 수술 전 장 처치를 하게 되면 장 내용물 중의 세균이 살균 또는 억제 됨으로써 장 내용물로 인한 오염이 일어날 경우에도 감염이 발생할 가능성을 현저히 낮출 수 있게 된다.
이러한 효과는 기존의 장 세정액이 대장 내시경 검사 전 장 세정의 용도로 사용될 뿐만 아니라, 대장 수술 전 장 처치를 위한 주 하제로서도 사용되고 있는 점을 고려할 때, 본 발명에 따른 장세정용 조성물의 의의를 더욱 높일 수 있는 것이다.
이상의 2가지 생체 외 안전성 실험으로부터, 본 발명에 따른 새로운 장 세정용 조성물은 기존에 사용되어 온 다른 장 세정제들보다 가연성 가스인 수소가스와 메탄가스의 발생을 최소화하고 세균 증식을 억제하여 위험성이 가장 낮음을 알 수 있다.
<비교예 1 내지 3>
본 발명에 따른 장 세정용 조성물 복용의 용이성, 각 장 세정 효과, 안전성에 대한 비교 실험을 위하여 비교예 1 내지 3을 준비하였다.
구체적으로, 생체 내 실험용으로 기존 상용 장 세정제 제품인 코리트, 피코라이트, 쿨프렙을 각각 권장 배합량으로 물과 혼합한 장 세정용 조성물을 각각 비교예 1 내지 3으로서 준비하였다. 비교예 1 내지 3에서 준비된 각 장 세정제의 종류 및 물의 배합량은 하기 표 4에 나타내었다.
| 장 세정제 종류 | 물 배합량 | |
| 비교예 1 | 코리트 8포 | 4L |
| 비교예 2 | 피코라이트 3포 | 3.45L |
| 비교예 3 | 쿨프렙 4포 | 3L(물 1L 추가 복용 포함) |
- 코리트: 태준제약 사 제조, 1포당 제공 함량 34.65g
- 피코라이트: ㈜한국팜비오 사 제조, 1포당 제공 함량 16.37g
- 쿨프렙: 태준제약 사 제조, 1포당 제공 함량 56.402 g
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에 따른 장 세정용 조성물의 복용량을 보이기 위한 것으로, 조성물 제조용 장 세정 성분 및 용매를 배합하기 전 상태의 비교예 1 내지 3과, 장 세정 성분 및 수용성 용매를 배합한 상태의 실시예 1 및 2를 나타내는 사진이다. 도 2에서 보는 바와 같이, 실시예 1 및 2의 경우 비교예 1 내지 3에 비해 복용량이 1/8 내지 1/6 수준으로 대폭 감소하였다.
상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 장 세정용 조성물에 대한 세정 성능 분석 및 복용 순응도 평가를 실시하였다.
구체적으로, 대장 내시경 피검사자를 대상으로 하여 각각 비교예 1은 8명, 비교예 2는 45명, 비교예 3은 49명, 실시예 1은 48명, 실시예 2는 50명을 통해 장 세정력, 복용의 용이성, 안전성 여부를 시험하였다. 비교예 1의 대상자가 적은 이유는 4L를 마셔야 하는 코리트산의 거북함에 대한 인식이 널리 퍼져 있어 피검사자들이 이 약제를 적극적으로 기피하여 대상자를 확보하는데 한계가 있었기 때문이다.
실시예 1, 2와 비교예 1 내지 3, 각각의 구체적인 복용 방법은 다음과 같다.
실시예 1, 2의 복용방법은 검사 예정시각 5시간 전에 시작하여 총 500ml의 장 세정용액을 한번에 100ml(5모금, 종이컵 반 컵 분량)씩 매 10분마다 5회에 걸쳐 복용하는 것을 원칙으로 했다. 이렇게 함으로써 세정제 복용에 총 40분 내지 50분이 소요되었다.
비교예 1, 즉 코리트산 4L의 복용방법은 제품설명서에 나온 권장 복용방법 즉, 검사 예정 6시간 전부터 시작하여 매 10분마다 250ml씩 총 16회에 걸쳐 복용하는 방법으로 시행하여 총 2시간 30분 정도 소요되었다.
비교예 2, 즉 피코라이트 3.45L는 검사 전날 저녁 7시에 제공된 1포를 물 150ml에 희석해서 마신 후 이어 1시간에 걸쳐 1L의 물을 추가로 마시게 했으며, 검사 당일 5시간 전과 4시간 전에 동일한 방법으로 2회에 걸쳐 복용을 했다.
비교예 3, 즉 쿨프렙 3L는 검사 전날 저녁 7시에 조제 용액 1L를 1시간 동안 복용하고(15분마다 250ml씩), 검사 당일 5시간 전에 다시 1시간에 걸쳐 1L의 조제 용액을 마시는 방법을 사용했다. 저녁과 당일 새벽 희석액을 다 마신 후 각각 500mL의 물을 추가로 더 마시도록 했다.
<시험예 2: 장 세정력 >
장 세정력은 ① 장 청결도 및 ② 기포의 양 2가지 항목으로 조사하였다.
장 청결도
장 청결도는 외과의사가 그 청결 수준을 하기 표 5 및 도 3에서와 같은 판단 기준에 기하여 탁월(Excellent), 우수(Good), 보통(Fair), 미흡(Poor), 검사 불가(Fail)의 5단계로 나누어 평가하였다. 장 청결도 평가는 공정한 평가를 위해 환자가 마신 장 세정용 조성물에 대한 정보를 해당 대장 내시경 검사를 실시하는 외과의사에게 노출하지 않은 상태에서 블라인드 테스트로 실시하였다.
| 탁월(Excellent) | 작은 병소도 놓치지 않을 정도로 매우 깨끗이 장 세정이 된 상태 |
| 우수(Good) | 작은 병소도 놓치지 않을 정도로 깨끗하지만 excellent에 비해서는 약간 청결도가 떨어지는 상태 |
| 보통 (Fair) |
5mm이하의 작은 병소를 한 두개 정도는 발견하지 못했을 가능성이 있는 상태 |
| 미흡 (Poor) |
청결도가 미흡해서 5mm 이상의 병소도 놓쳤을 가능성이 있지만 악성병변, 즉 대장암을 발견하지 못했을 가능성은 없는 상태 |
| 검사 불가 (Fail) |
악성 병변, 즉 대장암을 발견하지 못할 가능성이 있어 장 세정을 다시 해야 하는 상태 |
표 5 및 도 3의 기준에 의한 장 청결도의 평가 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
| 샘플 번호 | 장 청결도(%) | ||||
| 탁월 | 우수 | 보통 | 미흡 | 검사 불가 | |
| 실시예 1 | 50 | 41.7 | 4.2 | 2.1 | 0 |
| 실시예 2 | 60 | 34 | 6 | 0 | 0 |
| 비교예 1 (코리트) | 12.5 | 62.5 | 25 | 0 | 0 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 17.8 | 33.3 | 31.1 | 6.7 | 11.1 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 16.3 | 51 | 22.5 | 10.2 | 0 |
또한, 상기 결과를 장 내시경 검사에 적합한 상태인 '깨끗한 장 세정'과 정확한 검사를 하기에 미흡하거나 불가능했던 상태인 '불충분한 장 세정'으로 분류하여 도 4에 나타내었다. '깨끗한 장 세정'은 탁월, 우수의 상태가 포함되며, '불충분한 장 세정'에는 보통, 미흡, 검사 불가의 상태가 포함된다.
상기 표 6 및 도 4에서 보는 바와 같이, 실시예 2의 깨끗한 장 세정 비율이 94%로 가장 우수하였고, 실시예 1이 91.7%로 뒤를 이었으며, 비교예 2가 깨끗한 장 세정의 비율이 50%에 불과해 청결도가 가장 나쁜 것으로 확인되었다. 비교예 1 및 비교예 3도 깨끗한 장 세정의 비율이 각각 75%, 67.3%에 불과하였다. 이러한 결과는 PEG 제제 및 인산염 제제의 장 세정 적합도가 70~75% 정도라고 보고한 외국 논문의 내용들에도 어느 정도 부합한다<"Colonoscopy preparation", ASGE technology committee, GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY, 69(No.7):1201-1209, 2009>.
그런데, 비교예 1 내지 3에서와 같은 불충분한 세정력은 정확한 장 내시경 검사를 불가능하게 하기 때문에, 현실적으로 심각한 문제를 야기한다. 즉, 통상 장 내시경 검사를 4-5년에 한번 시행하는데, 어려운 장 세정을 거친 후에 실시하는 장 내시경 검사의 결과가 부정확해서 용종을 발견하지 못하거나 조기 대장암을 발견하지 못할 경우 통상적으로 다음 번 검사 때까지 즉 4-5년 동안 질병을 방치하게 되어 용종이 암으로 진행되거나 조기 대장암이 진행성 대장암으로 진행되는 일이 발생할 수가 있는 것이다
기포(
bubble
)의 양
정확한 장 내시경 검사를 위해 장 청결도 외에 중요한 요소가 있는데 이는 대장 내의 기포(거품, bubble)의 존재 여부다. 거의 모든 장 세정제는 장 세정 후에 대장 내에 기포를 발생시키는 경향이 있다. 따라서, 작은 병소까지 찾아내기 위해 장 내부를 빈틈없이 살펴보기 위해서는 이들 기포를 예방하거나 제거하는 것이 필수적이다. 실시예 1, 2 및 비교예 1 내지 3의 장 세정용 조성물의 복용 후 기포의 존재 여부 및 존재 정도를 관측하고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다. 이때, 기포의 존재 정도는 없음, 약간 있음, 많음의 3단계로 나누어 평가하였다. 또한, 도 5는 비교예에 따라 제조된 장 세정용 조성물의 복용 후 장내에 많은 기포가 발생한 상태를 나타내는 사진이다.
| 샘플 번호 | 기포의 양(%) | ||
| 없음 | 약간 있음 | 많음 | |
| 실시예 1 | 85.4 | 14.6 | 0 |
| 실시예 2 | 88 | 12 | 0 |
| 비교예 1 (코리트) | 28.6 | 42.9 | 14.3 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 31.6 | 34.2 | 34.2 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 32.5 | 27.5 | 40 |
상기 결과에서 보는 바와 같이, 실시예 1, 2의 경우 각각 85.4%, 88%에서 기포가 발생하지 않았으나, 비교예 1 내지 3의 경우 기포가 발생하지 않는 비율이 30% 정도의 수준에 불과하였고, 특히 비교예 2 및 3의 경우 세 명 중 한 명 이상에서 검사가 크게 방해 받을 정도로 다량의 기포가 발생하였다. 기포가 발생할 경우 대장 내시경 검사 중에 약제를 사용해서 씻어낼 수 있기는 하지만, 한번에 씻겨지는 범위가 제한적이기 때문에 이를 위해 상당한 노력과 시간이 소요된다. 즉 과도한 기포의 발생은 원활한 대장 내시경 검사를 방해할 뿐만 아니라 작은 병소를 놓치는 원인으로 작용한다. 실시예 1, 2의 장 세정용 조성물의 경우, 기포 발생이 거의 예방되어 검사 시간을 단축하는 동시에 병소 관찰에 더 많은 시간을 할애할 수 있게 해줄 뿐 아니라, 깨끗한 시야로 인해 작은 병소의 발견을 손쉽게 해주기 때문에 질환 진단율을 높일 수 있다.
<시험예 3: 복용 용이성>
복용의 용이성은 ① 세정제의 맛, ② 복용 후 불편 증상, ③ 가족에게 추천할 의사 여부, 및 ④ 개선의 필요성의 4가지 항목으로 조사하였다.
세정제의 맛
세정제의 맛은 매우 거북, 약간 거북, 무난의 3단계로 나누고 설문 조사를 통해 그 정도를 본인이 주관적으로 판단하게 하였고, 그 평가치의 백분율을 구하여 하기 표 8에 나타내었다.
| 샘플 번호 | 장 세정용 조성물 맛(%) | ||
| 매우 거북 | 약간 거북 | 무난 | |
| 실시예 1 | 2.1 | 12.5 | 85.4 |
| 실시예 2 | 0 | 10 | 90 |
| 비교예 1 (코리트) | 12.5 | 37.5 | 50 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 2.2 | 4.4 | 93.4 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 14.3 | 53.1 | 32.6 |
상기 결과에서 보듯이 실시예 1, 2에서는 세정제의 맛이 무난하다는 평가가 각각 85.4%, 90%로 비교예 2보다 약간 낮은 정도였으나, 비교예 1 및 비교예 3은 무난하다는 평가가 각각 50%와 32.6%에 불과했다. 특히, 비교예 3은 비교예 1보다 복용량이 3/4으로 줄었음에도 불구하고, 맛이 거북하다는 비율은 오히려 더 높았다.
복용 후의 불편 증상
복용 후의 불편 증상은 복통, 가스팽만, 구토, 갈증의 4개 항목으로 분류하여 설문 조사를 통해 환자 본인이 감지한 불편 증상을 표시하게 하였고, 그 평가치의 백분율을 구하여 하기 표 9에 나타내었다.
| 샘플 번호 | 복용 후 불편 증상(%) | |||
| 복통 | 가스팽만 | 구토 | 갈증 | |
| 실시예 1 | 10.4 | 12.5 | 6.3 | 21.2 |
| 실시예 2 | 10 | 12 | 8 | 18 |
| 비교예 1 (코리트) | 0 | 12.5 | 37.5 | 0 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 20.9 | 18.6 | 9.3 | 14 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 10.4 | 10.4 | 37.5 | 18.8 |
상기 표 9에서 보듯이, 실시예 1, 2는 복통, 가스팽만, 구토의 항목에서 기존의 장 세정제 보다 낮거나 유사한 수준의 불편 증상을 나타냄을 알 수 있다. 다만, 실시예 1이 갈증 항목에서 빈도가 다소 높게 나왔으나, 이는 복용하는 물의 양이 상대적으로 적기 때문으로 보인다. 이는 시험 과정에서 세정제의 효과를 정확하게 평가하기 위하여, 피검사자들이 추가적으로 수분을 섭취하는 것을 제한한 영향도 있었던 것으로 생각된다. 실제로 본 실험이 끝난 이후, 피검사자에게 필요에 따라 1-2컵의 물을 추가로 마시도록 허용한 이후 갈증을 호소하는 비율은 현저히 감소하였다. 한편, 비교예 1 및 비교예 3의 경우 구토의 빈도가 상당히 높았는데, 이는 PEG 제제의 역겨운 맛과 관련이 있는 것으로 보인다.
추천 의향 여부
피검사자들에게 가족들에게 추천할 의향이 있는지 여부에 대해 설문조사를 하여 추천할 의향이 없다고 부정적으로 대답한 사람의 비율을 구하여 하기 표 10에 나타내었다.
| 샘플 번호 | 비추천 비율(%) |
| 실시예 1 | 6.3 |
| 실시예 2 | 0 |
| 비교예 1 (코리트) | 62.5 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 8.9 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 53 |
상기 결과에서 보듯이, 맛이 거북하고 복용량이 많은 비교예 1의 경우 피검사자 중 62.5%가 추천 의사가 없다고 대답하여 비추천 비율이 가장 높았고, 비교예 3의 경우에도 비추천 비율이 53%로 상당히 높았다. 복용량이 3L인 비교예 3(쿨프렙)이 복용량이 3.45L인 비교예 2(피코라이트)에 비해 비추천 비율이 6배(8.9% vs. 53%)나 높은 것은 PEG 제제에 대한 비선호도를 극명하게 보여주는 결과로 보인다.
한편, 장 세정력에선 가장 뒤처졌던 비교예 2가 세정제의 맛에서는 '무난' 비율이 93.4%로 실시예 1(85.4%) 및 실시예 2(90%)보다 높았지만, '비추천' 비율도 실시예 1, 2보다 미세하게 더 높았다. 이는 3.45L에 달하는 대량의 복용량에 의한 결과로 볼 수 있다.
개선의 필요성
복용한 장 세정제가 개선해야 할 필요가 있는지 여부에 대해 설문조사를 하여 개선의 필요성이 있다고 대답한 사람의 비율을 구하여 하기 표 11에 나타내었다.
| 샘플 번호 | 개선의 필요성 비율(%) |
| 실시예 1 | 8.3 |
| 실시예 2 | 8 |
| 비교예 1 (코리트) | 62.5 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 35 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 58 |
상기 결과에 의하면, 실시예 2의 경우 개선의 필요성에 대한 답변 비율이 가장 낮아 가장 높은 만족도를 보이고 있음을 알 수 있다. 한편, 비교예 2, 즉 세정제의 맛과 추천 의향 등에서 순응도가 높았던 피코라이트가 개선의 필요성이라는 항목에서는 35%에서 개선이 필요하다는 답변을 얻은 것은, 해당 장 세정제의 비추천 비율 8.9%와 비교할 때 의미 있는 차이라고 생각되는데, 이는 순전히 3.45L에 달할 정도로 지나치게 많은 복용량에 대한 개선 요구로 해석된다. 이를 볼 때, 세정제의 맛이 복용의 용이성에 큰 영향을 미치는 요소이긴 하나, 복용량 역시 환자의 만족도에 상당한 영향을 미치고 있음을 알 수 있다.
실시예
1과 타 장 세정제와의 선호도 비교
실시예 1의 장 세정용 조성물을 이용한 피검사자들 중 과거에 장 세정 경험이 있는 23명에게, 이전 장 세정 경험과 비교할 때 복용의 용이성이 개선되었는지 여부를 설문조사 하였고, 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
| 용이성 비교 | 타 세정제 경험자 중 비율(%) | |
| 용이하다 | 훨씬 더 용이하다 | 51.8 |
| 조금 더 용이하다 | 31 | |
| 비슷하다 | 17.2 | |
| 더 어렵다 | 0 | |
상기 결과에서 보듯이, 타 세정제를 복용한 적이 있는 사람들 중 83% 정도가 실시예 1의 장 세정용 조성물의 복용이 더 용이하다고 답하였으며, 더 어려웠다는 사람은 없었다. 이러한 결과는 기존의 장 세정제인 비교예 1 내지 3과 실시예 1 간의 간접적인 비교라고 할 수 있는데, 실시예 1에 대한 선호도가 매우 높음을 알 수 있다.
<시험예 4: 안전성(생체 내 실험)>
각 장 세정제의 안전성은 피검사자들의 혈액검사를 통해 혈중 아스코르브산 농도, 기타 혈액화학학적 검사를 실시하여 평가하였다.
장내 가스 측정
가연성 가스 발생과 관련하여, 상기의 생체 외(in vitro) 실험에 의해 본 발명에 따른 장 세정용 조성물의 안전성을 확인한 데 더 나아가, 실시예 1, 2에 의한 장 세정용 조성물로 장 세정을 한 각각 10명의 피검사자에서 대장 내시경 검사 중 채취한 장내 가스를 실제로 측정해 보았다. 그 결과, 메탄가스 농도는 0.1 ~0.2 Vol%, 수소가스 농도는 1~4 ppm으로 측정됨으로써, 이들 가스의 폭발가능 최저 농도인 5%와 4,000ppm에는 절대적으로 미치지 못하고 있음을 직접 확인할 수 있었다.
혈중 아스코르브산 농도
각 장 세정용 조성물의 복용 후 대장 내시경 검사 직전에 피검사자들의 혈액을 채취해 아스코르브산 혈중농도 측정 장비를 갖추고 있는 검사기관인 SCL(서울의과학연구소)에 의뢰해 혈중 아스코르브산 농도를 측정하였고, 그 결과의 평균치를 아래 표 13에 나타내었다.
| 샘플 번호 | 혈중 아스코르브산 평균 농도 (참고치: 2-20μg /mL) |
| 실시예 1 | 37.4 |
| 실시예 2 | 33.7 |
| 비교예 1 | 7.6 |
| 비교예 2 | 6.9 |
| 비교예 3 | 30.4 |
혈중 아스코르브산 농도의 참고치는 2~20μg/mL이다. 아스코르브산 21.2g을 섞어 마시는 비교예 3과 아스코르브산류 48g을 함유하고 있는 실시예 1 및 아스코르브산 30g을 함유하고 있는 실시예 2에서 일시적으로 혈중 아스코르브산 농도가 참고치 이상으로 상승하는 것은 예견 가능하다. 그런데, 아스코르브산은 수용성이기 때문에 참고치를 초과하는 혈중 아스코르브산은 곧바로 신장을 통해 배설됨으로써 혈중 농도가 정상화되는 것으로 알려져 있다.
또한, 미국국립암센터(National Cancer Institute)의 공식자료에 의하면 고농도의 아스코르브산이 인체에 무해함을 확인할 수 있다(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/highdosevitaminc/healthprofessional/page1/AllPages).
1970년대 이후 다량의 아스코르브산을 정맥 주사함으로써 다양한 암에 대해 치료효과가 있는지 확인하기 위한 많은 연구가 진행되어 왔다. 그 치료효과에 대해서는 여러 가지 다양한 의견이 있지만, 이 과정에서 확인된 사실은 G6PD 결핍증 환자, 신장 질환자 또는 요로 결석이 있는 사람을 제외하면, 건강한 정상인에서는 아스코르브산을 1.5g/kg까지도 안전하게 정맥 투여할 수 있다는 것이다<"Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use", Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al., Ann Intern Med 140 (7), 533-7, 2004; "Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy", Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al., Ann Oncol 19 (11), 1969-74, 2008>.
또한, 2013년에 시행된 phase I clinical study 에서는 일주일에 두 번씩 4주간, 한번에 30분에 걸쳐 아스코르브산 15g을 정맥 주사하여 혈중 아스코르브산 농도를 최소 350mg/dL(3,500μg/mL) 이상으로 높였으나, 매우 잘 용인되었으며 중대한 부작용은 전혀 없었다고 보고하고 있다. <"Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial", Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ, et al., Cancer Chemother Pharmacol 71 (3), 765-75, 2013>
이러한 내용은 미국국립암센터 홈페이지에 게재되어 있는 공식자료로서, 고농도의 혈중 아스코르브산 농도는 인체에 전혀 해가 되지 않음을 확인할 수 있다. 또한, 위에 인용된 아스코르브산 혈중 농도 3,500μg/mL는 참고치 상한의 175배에 이르는 것이며, 본 발명에서 실시예 1의 장 세정용 조성물 사용 후 측정된 평균 혈중 아스코르브산의 농도 37.4μg/mL의 94배에 달하는 농도이다. 즉, 실시예 1과 2의 장 세정용 조성물의 복용 후 아스코르브산 농도가 증가하는 것은 인체에 전혀 문제가 되지 않는다는 것을 알 수 있다.
이러한 이유로 혈중 아스코르브산의 농도를 일시적으로 높이는 것으로 확인된 제품 쿨프렙(비교예 3에 사용)과 동일 성분 제제인 Moviprep®이 미국 FDA에서 아무런 문제 없이 장 세정제로서 허가를 받을 수 있었던 것으로 판단된다.
기타 혈액
화학학적
검사
기타 혈액 화학학적 검사로서, 주요 미량원소의 농도, 전해질의 농도, 신장 기능을 측정하는 지표인 혈중요소질소(BUN)와 크레아티닌(Creatinine) 및 간 손상 정도를 볼 수 있는 간 효소 AST(GOT)와 ALT(GPT)의 농도를 측정하고 그 결과를 하기 표 14 내지 17에 나타내었다. 혈액 채취는 대장 내시경 검사 직전에 하였으며 기쁨병원 진단검사의학과에서 통상적 검사방법을 따라 측정하였다.
| 샘플 번호 | P (참고치:2.5-5.5 mg/dL) |
Mg (참고치:1.58-2.55 mg/dL) |
Ca (참고치:8.6-10.2 mg/dL) |
| 실시예 1 | 4.6 | 2.4 | 9.9 |
| 실시예 2 | 4.5 | 2.3 | 9.7 |
| 비교예 1 (코리트) | 3.6 | 2.2 | 9.6 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 3.8 | 2.6 | 9.6 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 3.9 | 2.2 | 9.8 |
| 샘플 번호 | Na (참고치:135-145 mmol/L) |
K (참고치:3.5-5.5 mmol/L) |
Cl (참고치:98-110 mmol/L) |
| 실시예 1 | 144.5 | 4.5 | 107.2 |
| 실시예 2 | 141 | 4.8 | 105 |
| 비교예 1 (코리트) | 143.3 | 4.4 | 103.5 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 141 | 4.3 | 99.3 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 144.9 | 4.6 | 108.2 |
| 샘플 번호 | BUN (참고치: 5-23 mg /dL) |
크레아티닌 (참고치:0.5-1.2 mg /dL) |
| 실시예 1 | 12.8 | 0.9 |
| 실시예 2 | 9.3 | 0.9 |
| 비교예 1 (코리트) | 8.9 | 0.8 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 10.2 | 0.8 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 12.4 | 0.8 |
| 샘플 번호 | AST(GOT) (참고치:0-32 IU/L) |
ALT(GPT) (참고치:0-31 IU/L) |
| 실시예 1 | 27.5 | 25.3 |
| 실시예 2 | 29.7 | 23.6 |
| 비교예 1 (코리트) | 25.9 | 19.7 |
| 비교예 2 (피코라이트) | 27 | 26.6 |
| 비교예 3 (쿨프렙) | 28 | 24.3 |
상기 결과에서 보듯이, 비교예 2의 장 세정용 조성물을 이용한 피검사자에서 마그네슘 농도가 2.6mg/dL로 약간 상승한 것(참고치 1.58~2.55mg/dL) 외엔 모든 장 세정제에서 주요 미량 원소 및 전해질의 농도, 신장 기능 지표 BUN 및 크레아티닌, 간 효소 AST 및 ALT 의 검사 결과에서 이상 소견이 발견되지 않았다.
비교예 2의 장 세정용 조성물을 이용한 피검사자에서 마그네슘 혈중 농도가 참고치 이상으로 상승한 이유는 피코라이트 성분 중에 다량의 산화마그네슘(10.5g)이 포함되어 있기 때문이다.
요컨대, 다른 장 세정제와 마찬가지로 실시예 1, 2에 의한 장 세정용 조성물도 혈액 화학학적으로 이상 상태를 유발하지 않는 안전한 약제임이 확인되었다.
Claims (19)
- 제1 세정 성분으로서 자일리톨, 소비톨, 글리세롤, 에리스리톨, 쓰라이톨, 아라비톨, 리비톨, 만니톨, 갈락티톨, 후씨톨, 이디톨, 이노지톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테그라이톨, 및 폴리글리시톨로부터 선택되는 1종 이상의 당알코올; 제2 세정 성분으로서 아스코르브산 또는 아스코르브산과 아스코르브산 염의 혼합물; 및 수용성 용매를 포함하고,
상기 제1 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 10g/L 내지 500g/L, 상기 제2 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 15g/L 내지 500g/L이고, 상기 수용성 용매의 용량이 0.1L 내지 1.0L인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 제 3 세정 성분으로서 비사코딜을 더 포함하고, 상기 제3 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 5mg/L 내지 50 mg/L인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 제 3 세정 성분이 현탁액 형태로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 기포 형성 억제제를 더 포함하고, 상기 기포 형성 억제제의 함량이 전체 조성물 기준 100mg/L 내지 2g/L 이며, 상기 기포 형성 억제제는 시메티콘인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물이 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨으로부터 선택되는 중탄산염을 더 포함하고, 상기 중탄산염의 함량이 탄산수소나트륨인 경우 전체 조성물 기준 0.1g/L 내지 10g/L이고, 탄산수소칼륨인 경우 전체 조성물 기준 0.1g/L 내지 20g/L인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 생강, 박하, 캐모밀로부터 선택되는 위장관 안정제를 더 포함하고, 상기 위장관 안정제의 함량이 전체 조성물 기준 5g/L 내지 50g/L 인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제1 세정 성분이 자일리톨인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제1 세정 성분이 소비톨인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제1 세정 성분이 자일리톨과 소비톨의 혼합물인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제2 세정 성분이 아스코르브산과 아스코르브산 염의 혼합물인 경우 아스코르브산 대 아스코르브산 염의 질량비가 99:1 내지 60:40의 범위인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 수용성 용매는 물, 탄산수, 알칼리 이온수 또는 음료인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 수용성 용매는 탄산수인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제1 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 50g/L 내지 150g/L 인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제2 세정 성분의 함량이 전체 조성물 기준 30g/L 내지 200g/L인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 수용성 용매의 용량이 0.3L 내지 0.7L인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 일액형인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 이액형인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 조성물은 (i) 상기 수용성 용매의 전체 용량 중 0.05L 내지 0.2L에 모든 성분을 배합시킨 고농축액으로 팩키징한 것과, (ii) 상기 수용성 용매의 전체 용량 중 상기 고농축액에 사용된 것을 제외한 나머지 용량을 별도로 팩키징한 것으로 이루어진 이액형인 것을 특징으로 하는 장 세정용 조성물.
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