JPS58194814A - 免疫調節作用を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫調節剤に関する。

すなわち本発明の要旨は、一般式（１）〔式中、Ｒ１け
水素原子又はＲ５０−（Ｒ１１は、炭素数／〜乙のアル
キル基又はアリール基を表わす）、Ｒ２、Ｒ３は水素原
子又は炭素数ｌ〜弘のアルキル基、Ｒ′は水素原子又は
炭素数／−４のアルキル基を表わす。〕 で示されるフェニル酢酸誘導体又はその塩を有効成分と
する免疫調節剤にある。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明において、免疫調節作用とは、免疫抑制作用およ
び免疫増強作用（賦活、促進）の両面の作用を意味する
。一般式（１）におけるＲ１−Ｒ３のアルキル基は、直
鎖又は分岐のいずれであってもよい。す々わち、メチル
、エチル、　ｎ　−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル基等
が挙ケられる。また、Ｒ１のアリール基としてはフェニ
ル、トリル、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。一
般式（１）で示されるフェニル酢酸誘導体としては、た
とえば次のような化合物が挙げられる。

これらの一般式（１）で示されるフェニル酢酸誘導体の
塩としては、第が１４−でＲ４が水素原子のとき、たと
えば次のようなものが挙げらΦ れる。ナリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金
属、アルカリ土類金属等の無機塩基と　３− の廖又はプロウイン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン等の有機塩基との塩等の薬剤として許容され得る
塩。捷た、Ｒ１が水素原子で、Ｒ４が炭素数／〜りのア
ルキル基のとき、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ギ酸塩等の酸付加均等の薬剤として許容され得
る端が挙げられる。

以下に本発明に係わる一般式（Ｉ）で示される化合物の
製造法について説明する。

製造法の曲間は、便宜のため一般式（ＩＩ）で示される
化合物及び一般式（ＩＷ）で示される化合物に分けて行
う。

Ｔ′ 〔式（Ｉｊ）　、　（ｌｌ）における）（１、Ｒ１は、
一般式（Ｄ　４− におけると同義である。〕 前記一般式（Ｉｔ）で示されるアニリン誘導体は種々の
合成ルートにより合成することができるが、下記に合成
ルートの例を示し参考に供する。

還元はパラジウム、パラジウム黒またはパラジウムカー
ボンを用いて接触水添を行うか、または鉄粉／ＮＨ４０
１による還元等が適用される。

エステル化は塩酸、硫酸あるいはｐ−）ルエンスルホン
酸の存在下原料アルコールと加熱し、要すればベンゼン
等の共沸脱水剤と共存させ、共沸脱水する事により容易
にエステルを得ることができる。

原料と々るニトロベンゼン誘導体は種々の合成ルートに
より合成することができるが下記に合成ルートの例を示
し参考に供する。

Ｃ○００２Ｈ。

０００Ｃ２Ｈ。

〔但しＲはメチル又はエチル基〕

０００Ｈ、Ｒ ＯＯＨ 上記（ＩＮ法の原料となるジエチルｊ−フルキルーーー
（ターニトロフェニル）マロイードは、コーアルキルマ
ロネートをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で強い庫基
例えば水素化ナトリウムＩＪヲ作用させ、次にｐ−ハロ
ニトロベンゼンを作用させて得ることができる。

エステルの加水分解は、水あるい一アルコール（メタノ
ール、エタノール等）あるい目そゎらの混合溶媒中で水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等を作用させて
行うことができる。

α−アルギル−ニトロフェニル酢酸は、ジェテルコーア
ルキル−２−（ｔｔ−ニトロフェニル）マロネートを過
剰の水酸化ナトリウムあるいは−７＝ 水酸化カリウム等と共に水あるいな」−アルコール（メ
タノール、エタノール等）あるいはそれらの混合溶媒中
で加熱することによって、あるいは２−アルキル−，２
−（ｚ−二トロフェニル）マロン酸を適当な溶媒例えば
アルコール（メタノール、エタノール等）、ベンゼン、
トルエン中で塩酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸と加
熱することによって得る乙とができる。

エステル化け、塩酸、硫酸或は、ｐ−トルエンスルホン
酸の存在下エタノールと加熱することにより得ることが
できる。

オた、上記（２）法の原料となるエテル２−メチル−λ
−ニトロフェニルプロピオネー１−　ｉ：Ｉ、ニトロフ
ェニル酢酸エテルヲ１ｊＮ−シメチルホルムアＳド中強
い塩基例えば水素化ナトリウム等を作用させ、次いで過
剰のヨウ化メチルを作用させて得ることができる。

一般式（１）においてＲ４が水素原子であるカルボン酸
はそのメチル、エチルエステル等ノ対応するエステルよ
り通常の加水分解法によって−日　− 容易に得ることができる。

Ｒ４がアルキル基である一般式（ＩＮ）のｆヒ合物は常
法によって製造することができる。

例えば前記一般式（１）の化合物は無水酢酸又は無水プ
ロピオン酸のような酸無水物と一般式（） で示されるアニリン誘４体と反応させることによって得
ることができる。

捷たカルボン酸・クロライドを一般式（Ｉｆ）で示され
るアニリン誘導体と反応さぜ上記一般式（ＩＩＩ）の化
合物を得ることができる。

９−アセチルアミノ−フェニル酢酸エチルエステルの製
造について２通りの合成法を下記に反応式で示した。

これらの方法で得られた目的の化合物は有機化学の常法
に従い、再結晶、イオン交換処理、クロマトグラフィー
処理、活性炭処理等で精製することができる。

このようにして得られる化合物は、免疫反応に起因する
各種疾患の治療および予防に使用する本発明の免疫調節
剤の有効成分として用いられる。

本発明の免疫調節剤は、経口的にあるいは非経口的（例
えば筋肉内、皮下、静脈内、肛門部）に、そのままある
いは種々の投与単位形態で、投与することができる。

固形製剤としては錠剤、糖衣錠、フィルム錠硬質又は軟
質ゼラチンカプセル、トローチ、丸としては注射剤、シ
ロップ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の剤型に製剤化され
る。

固形製剤の添加剤としては、賦形剤（例えば乳糖、デン
プン類、マンニトール、リン酸水素カルシウムなど）、
結合剤（例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アラビアゴム
、結晶セルロースなど）崩壊剤（例えばカルボキシメチ
ルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースなど）、滑沢流動化剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、合成ケ
イ酸アルミニウムなど）、溶解遅延剤（例えばパラフィ
ンなど）、皮膜剤１１− ［例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ−
）、ＨＡ（登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、及びそのフタレート、オイドラギット（Ｒｏｈ
ｍ　ａｎｄ、　Ｈａａｓ　）、シェラツク、白糖、沈降
炭酸カルシウム、タルク、リン酸水素カルシウムなど］
、さらに可塑剤（例えばヒマシ油）、艶出剤（例えばカ
ルナバ口１り）等が使用される。

座剤の基剤としては、ポリエチレングリコール、各種植
物性脂肪や硬什植物油、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（グリセリン
脂肪酸エステル、ダイナマイト・ノーベルＡＧ）等が用
いられ、これら基剤中に界面活性剤を混合することがで
きる。

また軟膏剤の基剤として口１、油脂性基剤（例えば動物
、榊物からの油脂、ロウ類、ワセリン等、）、水溶性基
剤（例えばポリエチレングリコール、セチルアルコール
等）又は乳剤性基剤（例えば、動物や植物からの油脂若
しくｄ鉱油又は合成油脂及び水層並びに界面活性剤から
成るＯ／Ｗ型又はＷ１０型エマルジョン基剤）等が１２
− 用いられる。

液状製剤とする場合には、蒸留水、エテルアルコール等
の低級脂肪族アルコール類、ポリエチレングリコールｆ
　プロビレ／クリコール等の多価アルコール類、ジメチ
ルアセトアミド等、若しくけ油脂類又Ｉｌ′、Ｊこわら
の混合物に溶解、乳化、又は懸濁させることにより製造
される。この時可溶化剤、乳化剤又は−懸濁化剤として
各種界面活性剤、アラビアゴム、ゼラチン、セルロース
誘導体等を目的に応じて使用する事ができ、その他塩化
ナトリウム等の等張化剤、パラオキシ安息香酸誘導体や
逆性セッケン等の保存剤、史には綾衝化剤、局所麻酔剤
等が使用される。

安定性を増すだめに例えば凍結乾燥粉末として保存し、
片時溶解に再調製することもできる。

以上述べた固形、半固形、液状製剤のいずれも、着色料
、香料、風味料、甘味料、安定化剤を含有させてもよい
。

これらの製剤は、通常用いらねる方法、形態で持効性の
製剤とする事もでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。

本発明の有効成分の−又は二以上は一般に製剤中に全組
成物の約θ、／〜９？係、通常０．夕〜りθ係含有させ
るのがよい。

本発明の製剤には、本発明に係る有効ｈｌｙ分に加えて
他の薬物例えばアセチルサリチル酸、インドメタシン又
はフェニルブタシンなどの非ステロイド系鎮楠、抗炎症
剤等を配合してもよく、まだは併用しでもよい。

投与方法は経口的に投与するのが最も一般的であるが、
直腸内投与あるいは組織内投与であってもよい。

７日あたりの有効成分投与量は非経口投与の場合７〜！
、０θＯｍ９、経口投与の場合／〜ゴ、θθθ■が一般
的であるが、年令、体重、疾患の種類、症状の程度等に
より、前記投与量以下又は以上であってもよい。多量に
投与するときは、７日数回に分割投与することが推奨さ
れる。

本発明の免疫調節剤は低毒性であり、例えば下記の疾患
に用いられる。慢性関節リウマチ、全身性エリトマテイ
ーデス（ＳＬＦ）コラダン病等の自己免疫疾患、喘息等
のアレルギー性疾患、癌、細菌感染症等の治療剤として
用いることができる。

以下に実施例および試験例を挙げて、本発明を更に詳細
に説明するが１本発明けその要旨を超えない限り、以下
の例により何等の限定も受けるものでに１、ない。

実施例／ Ｐ−アミノフェニル酢酸エチルエステル：化合物（１） ｐ　−’７”ミノフェニル酢酸（化合物１６）を７３襲
塩酸−エタノール中で置流し、エタノール留去後、酢酸
エチルで抽出し、水洗、飽和重蒔水洗浄、水洗、乾燥す
る。酢酸エチルを留去してＰ−アミノフェニル酢酸エチ
ルエステルを得た。

実加ｊ例λ エチル、２−　（Ｉｒｔ−アミノフェニル）プロピオネ
ート：化合物０（２） １５− タθチ水素化ナトリウム３θ、Ｊ　ｆをｎ−ヘキサンに
て洗浄後、３７θｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
に懸濁し氷令下攪拌する。これにジエチルメチルマロ４
−ト／θθｒ（θ、ｊ７＠モル）を滴下し、水素の発生
が止するまで攪拌し、続いてｐ−１０ルニトロベンゼン
？θ、ｊｙ（０，５７７モル）を／９ｔ５ｍｌのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下する。滴
下後、油浴−１二ｒθＣで７０時間加熱した後、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドを減圧溶去し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層をタチ塩酸、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧
溶去し、粗ジエテルーーメチルー、２−（９ｔ−二トロ
フェニル）マロネート／り♂？を得た。

粗ジエテルーコーメチル−２−（９ｔ−ニトロフェニル
）マロネート／％７１を、４θθｍｌノエタ／　−ルニ
溶解Ｌ、ｕ　ｘ、ｙ　？　（θ、！グ６モル）ノ９３ｑ
ＩＩ水酸化ナトリウムをりθθｍｌの水に溶がした溶液
を加え、３時間、ｊθＣで反応した後、−１６＝ 反応液に／ｌの水を加え生じた油状物と水層を分離した
。水層をｍｔ１Ｍ酸で酸性にして酢酸エチル７０θｍｌ
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムをＰ別後酢酸
エテルを留去、粕λ−（クーニトロ−フェニル）−フロ
ピオン酸６４、Ｊ’　ｆを得た。

粗２−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸６３．３
ｆ′ｆ、２２％Ｉ盆酸−エタノール溶液／θθｍｌに溶
解し２時間油浴上で加熱還流しに後エタノールを減圧留
去し、飽和型ノウ水で中和後酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。酢酸エチルを減圧溶去した後、クロロホルムｉ媒
系でシリカゲルクロマトグラフィーを行い、エチルーー
（クーニトロフェニル）−プロピオネートｊタタを得た
。

りｉ３　ｆ　（０，２７６モル）のエチルλ−（クーニ
トロフェニル）−フロピ第４−トｅｙθθｍｌノエタノ
ールに溶かし、パラジウム黒触５　／ｙを加え６時間水
素添加した。

パラジウム黒触媒をＦ別エタノールを留去後の歿留油状
物ＩＩ　？、３　Ｆを得た。これを減圧下に蒸留、／　
、２９ｔ＝　／　、７！６　Ｃ／　／　〜２ｔｍｎＨｙ
の留分３ｒ、６フ０ Ｖのエチル、２−（４ｔ−アミノフェニル）−’ＩＩロ
ビオネートを得た。

実施例３ エチル２−（＠−アミノフェニル）−２−メチルプロピ
オネート：化合物（３） タθチ水素化ナトリウムｌθ、ｒ６ｒ（０，２＋２モル
相当）をｎ−ヘキサンにて洗浄後、Ｎ、Ｎ　−ジメチル
ホルムアミドＩＯθｍｌに懸濁し、水冷ｌｔ拌する。弘
−ニトロフェニル酢酸エチルλθ、りｆ（０，１モル）
をｌθＯｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし
た溶液を滴下し、水冷下７時間、室温にて２時間攪拌す
る。Ｎ、Ｎ　−ジメチルホルムアミドを減圧漕法し、酢
酸エチルで抽出し、夕％塩酸、飽和食塩水で洗浄後酢酸
エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エテルｔ［
圧漕法１．、λ−メチルー２−（ｐ−ニトロフェニル）
プロピオン酸エチルコθ、３３Ｖ（θ、θと６モル）を
得た（収率ｒ６チ）。

得られたエステルλθ、３３　ｆ　ヲ／　２０ｉｎ、ｅ
（１’）エタノールに溶か（，０，３７のパラジウム黒
触媒で水素添加した後、パラジウムを濾過し、エタノー
ルを減圧漕法し、残有を５％塩酸に溶がし、酢酸エチル
で洗浄した後、水層を炭酸ソーダで中和し、酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥する。

酢酸エチルを減圧漕法後、クロロホルムを溶媒としてシ
リカゲルクロマトグラフィーヲ行い、エチルーー（脅−
アミノフェニル）−２−メチルプロピオネートｒ、３ｉ
　ｔ　（θ、θダモル）を得た（収率グ７チ）。

実施倒置 ％−７セテルアミノフエニル酢酸エテルエステル：化合
物（４） Ｐ−アミノフェニル酢酸エチルエステル／７９．２９（
１モル）に酢酸エチルｆθθｍｌを加　　　ｌえ、室温
で攪拌して均−液にする。この溶液に無水酢酸（９４ｑ
６）／θ３．ｙｍｌ（／、０５モル）と１９− 酢酸エチル／θθｍ／の混合液を加え、３時間攪拌する
。反応後、飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エ
チルを減圧留去する。

残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、クー
アセテルーアミノフェニル酢酸エチルエステルを得た。

コθ１６ｙ　（収率９３．ｔｔ％）Ｍ、Ｐ、　　７７〜
７♂Ｃ 実施例り ２−（ｙ−アセチルアミノフェニル）−一一メチループ
ロピオン酸エチルエステル：化合物（５） ２−（ａ−アミノフェニル）　−２−メｆループロピオ
ン酸エチルエステルタ、θｆを酢酸エチル層θｍｌに溶
かし室温中攪拌下、無水酢酸コ、タエチル層を硫酸ナト
リウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧漕法し、酢酸エテ
ル−ｎ−ヘキサンにて再結晶化してに、４　／　ｆのエ
チル２−（ｙ−−２０＝ アセチルアミノフェニル）−Ω−メチループロピオネー
トを得た。（収率７６％） Ｍ、Ｐ、　　７４．θ〜７６．ｊ　ｌ：実施例乙 ａ−（イソブチリルアミノ）−フェニル酢酸エチルエス
テル：化合物（６） グーアミノフェニル酢酸エチルエステル／θｆをベンゼ
ン／θθゴに溶解、更に水２５ｍ１を加えた。この溶液
に攪拌しながらイソブチリルクロライド６ｆを２θｍｌ
のベンゼンに溶かした溶液と９３％ＮａＯＨΩ、りｔを
２５ｍ１の水に溶解した溶液を同時に滴下した。ｌ夕分
間で滴下終了３時間攪拌した後反応液を一晩室温下に放
置した。ベンゼン層を分液し／Ｎ−Ｈｏｔ溶液でベンゼ
ン層を洗浄更に飽和食塩水で洗浄後硫酸ソーダで乾燥し
た。硫酸ソーダを戸別、溶媒を減圧留去残留物にベンゼ
ン３０ｄを加え溶解、これにｎ−ヘキサンタθｍ／を加
え晶析を行った。

晶析した結晶を戸別減圧下にθＣ以下で乾燥し／　−２
，３ｆの弘−（イソブチリルアξ））−フエニル酢酸エ
チルエステルを得た。収率！！、３％Ｍ、Ｐ、　　タλ
、夕〜り３．りＣ 実施例７ ａ−（ｎ−ブチリルアミン）フェニル酢酸エチルエステ
ル：什合物（７） 参考例乙に準じクーアミノフェニル酢酸エチルエステル
／θ１にｎ−ブチリルクロライドｔ２を同様に反応させ
移処理後ｔ、ｔ　−（ｎ−ブチリルアミン）フェニル酸
ｅざ、夕２を得た。

Ｍ、Ｐ、７．２．ｊ〜７３．夕Ｃ 実施例！ ｔｒｔ−（％−メチルベンゾイルアミノ）フェニル酢酸
エチルエステル：化合物（８） ｙ−７ミノフエニル酢酸エチルエステル１０Ｖをベンゼ
ン７．２θｍｉＫ溶解、更に水２３′ｍｌを加えた。こ
の溶液に攪拌しながらｐ−トルオイルクロライド？、６
１を、２０１ｎ／Ｖのベンゼンに溶かしり溶液と９３　
％　ＮａＯＨ，２，ｕ　ｔをコタｍｅの水に溶解し六−
溶液を同時に滴下した。／５分間で滴下終了３時間攪拌
した後−晩装置した。酢酸エチルλθθｍｌを加え油層
を分液し／　Ｎ　−ＨＯｔ溶液で洗浄、匣に飽和食塩水
で洗浄後硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧留去、残留
物をベンゼン、ｎ−ヘキサンより再結晶して、／２？の
グー（クーメチルベンゾイルアミノ）フェニル酢酸エチ
ルエステルを得た。

実施例ソ エチルＸ−（＜ｔ−アセチルアミノフェニル）−プロピ
オネート：化合物（９） エチルツー（Ｉｌｔ−アミノフェニル）−フロビオネー
ト１ｏｙ（０，０５７７モル）に酢酸エチルｒＯｍｌを
加え攪拌しながらこの溶液に無水酢酸り、ｌ／１と酢酸
エチル／θゴの混合液を滴下し３時間攪拌した。反応後
飽ｉ重曹水、飽和食塩水でそれぞね洗浄し酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留
去する。残渣を酢酸エテル−ｎ−へキサンから再結晶し
てエチル、２−（ａ−アセチルアミノフェニル）−プロ
ピオネート／θ、３　ｆを得た。

収率１５φ　　Ｍ、Ｐ、　　９グ、ｊ〜りｊ、りＣ２３
一 実施例／θ クーアセチルアミノフェニル酢酸：化合物００ダーアセ
テルアミノフエニル酢酸エチル／ｌθ、乙？（０，５モ
ル）に水ｊθθｍ、ｌを加えて室温で攪拌１７、λ規定
苛性ソーダ３θθｍｌを加えて３時間攪拌する。

反応後水冷し、２０％塩酸／θθｍｌを加えて結晶を析
出させ、水冷下３０分撹拌する。その。

後析出した結晶を戸取し、冷水で洗浄後乾燥してクーア
セチルアミノフェニル酢酸？３．乙？を得た。収率９６
１．ｌｆ′チ　　Ｍ、Ｐ、７７３〜／７りＣ実施例１／ 、２−（ｙ−アセチルアミノフェニル）−２−メチルプ
ロピオン酸：化合物０１） エチル−Ｊ−（９ｔ−アセチルアミノフェニル）−２−
メチループロピオネート！、Ｆ　７　ｔを２規定−苛性
ソーダ水１６．ｔｍｌとエチルアルコール３ｏｍｌの溶
液に溶かし、りθＣにて！時間攪拌した。エチルアルコ
ールを減圧溶去した後、水層をエーテルにて抽出し未反
応の原料を除き、−へ一 水層を濃塙酸にて酸性にし、析出結Ｍ１を濾過水洗した
後、アセトン−水より再結晶化して、２７りＶのｒ−（
９ｔ−アセチルアミノフェニル）−λ−メチルプロピオ
ン酸を得た。（収率乙ノヂ）融点／６９．７〜／７θ、
ｒＣ 実施例／２ 実施例／θに準じ相当するカルボン酸エチルエステルよ
り加水分解により次に示すカルボン酸を得た。

ツー（クーアセチルアミノフェニル）プロピオン酸：化
合物Ｏ３弘−イツブチリルアミノフェニル酢酸　　　　
：化合物０３ｐ−ｎ−ブチリルアミノフェニル酢酸　　
　　：化合物Ｉ％−（ｕ−メチルベンゾイルアミノ）フ
ェニル酢酸：化合物（１９試験例／ 羊赤血球で免疫した時のマウス肺臓中の）０ラーク形成
細胞に及ぼす影響 Ｂｅ、（ｂ／ａ　Ｙ　＋７　／（（ｒ週令）に／×１０
ａ個／マウスの羊赤血球を静脈内に投与し免疫した。各
群につきｔ匹のマウスを使用した。薬物を羊赤血球投与
口から連日ヌ日間、経口投与した。ダ日間にマウスを殺
し、肺臓中の羊赤血球に対するプラーク形成細胞（ＰＦ
Ｏ）との数を、カニンガムの変法である藤原らの方法（
免疫実験操作法５巻、／り７タ頁／９２６年）により測
定した。

結果を表２及び３に示した。

表　　　λ ＊＊　Ｐ〈θ、θ／ 表　　　３ 試験例λ 羊赤血球に対する遅延型アレルギーに及ぼす影響 マウス（ｄｄＹ　２ｊ〜３θｔ）の右後肢掌内に／×／
θ７／りθμノになるように調整した羊赤血球りθμｔ
を注入し、薬物は羊赤血球投与口も含めて連日Ｚ日間経
口により投与した。

羊赤血球投与口から３日目に左後肢掌内に５×／θＩＩ
　／　ｙθμｔになるように調整した羊赤血球２７− りθμｔを投与した。

、２９時間後右後肢掌及ｒト左後肢掌の）￥さを測定し
た。浮腫を左後肢掌の厚さと右後肢掌の厚さの差とした
。

薬Ｓ投与群の浮腫を生理食均水投与群（対照）のそわと
比較し７て係対照として結果を衣Ｖに示した。

衣　　ダ ２８− ＊　Ｐ〈θ、θ５ ＊＊　Ｐ〈θ、θ／ 試験例３ メチル化ヒトアルブミンに対する遅延型アレルギーに及
ぼす影響 マウス（＋、３１（、を連合）の皮下にメチル化ヒトア
ルブミン水溶液Ｏ，，２Ｓ％を／θθμｔを注入して免
疫した。薬物は免疫した日を含めて連日Ｖ日間経口によ
り投与した。免疫から３日目に左後肢掌内にθ、／チの
メチル化ヒトアルブミン水溶液２りμを注入した。

、２９時間後左右の後肢率の厚さを測定し、浮腫を左後
肢掌の厚さと右後肢掌の厚さの差として表わした。

薬物投与群の浮腫を生理食塩水膜、Ｊ−ｉ群のそれと比
較して係対照として結果を表５に示し、　ｆｃ　。

表　　夕 実験／ 生理＊１塩水　　−６３，３士ハ乙　　　　−化合物０
０）３θθ　　（ハ）、ｊ士ハ、＊＊　　　７ｔノ０、
？化合物（６）３０　　侍、θ士ハ、ｆ’　　　　９３
．２／θθ　　１３′、＋±／、、２　　、　　ｆ７．
ｆ３θθ　　５６．ｔｆ’−ｆ２．２＊Ｆり９７化合物
［１３１３θ　　ｊ７．２士ハ９＊　　デθ、Ｚ／θθ
　　ｊよ、２士ハ９　　　９ハタ３θθ　　夕ざ、ｔ　
ｉ　２．ダ　　　デス。弘化合物（１５１３０５２１士
ハフ＊＊　　　ｚ、、乙／　１り　θ　　　　　　　　
ｊ６．７　士　ハざ　＊　　　　　　　　　　、ｒ９．
４ｊρρ　　５７．ダ士ハタ＊　　　タθ、７実験コ 生理食均水　　−タ！、グｄｚ／、４　　　　−アザチ
オプリン　　／θθ　　　　クハグ＋ハタ＊＊　　　　
７θ、？化合物ＱＱ）　　、１０　　　／、ｔｉ／　±
／、７　＊＊”＃”、９／θθ　　９ハと±２．！＊＊
７／、、ｇ３・りθ　　りΩ、３士ハ？＊＊７２．ダ化
合物（１２１デθ　　５丸ｆ　＋／、７　　　　？Ｊ、
、２／θθ　　タ。２、／士ハ５＊ｆ９．．２３０θ　
　５２．Ｖ十７．９＊　　　ざデ、７化合物（９）？ｏ
　　　タハグ士ハざ＊＊　　どよ、０１０θ　　　　タ
ナ、３」ニス、０　　　　　　９’１．７３θＯタロ、
θ±＋２．０　　　　　　　タタ、？仕合物（Ｉｌｌ　
　　３θ　　タ乞タ十／、７　　　　９３．３／θθ　
　　　　３−夕、Ｖ！士　ハと　　　　　　　タグ、９
３θθ　　タハ３±２．３＊　　　に７．ざ＊＊ 化合物Ｑ４）　　３ＯｆＯ，９±２．０　　　　、ｆ”
７．２／θθ　　　５／、イ士ハＳｔ＊＊　　　よざ、
２３００　　５６．７±／、！；’　　　　９７．／３
１− 実験３ 生理食塩水　　−６４ｔ、０士ハフ　　　　−化合物０
［ｉｌ　　３０　　　！’？、λ＋ユ、！＊　　　ざ７
．り／θ０６２．乙±３．／　、　　　９７．ざ３θθ
　　　タθ、７±、２．Ｊ＊＊７９．２化合物（４）３
θ　　りと、３±、２．６＊＊７５．り１０θ　　　Ｚ
９．り±３．５＊＊７７．２＊ ３００　　　ｊｉり±、、２．９．？イ、３＊Ｐ〈θ、
Ｏｆ ＊＊Ｐ〈θ、θ／ 試験装置 ラットアジュバント関節炎に対する作用実験法 Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌ、ｅｙ　　系雄性ラット（
１連合）７０匹を７群として用い、右後肢足耶皮内にシ
ュバント注射７日前より２７日間化合物（１０）の／〜
／　ｋｙから／コ５■／ｋｔまでを経口投与３２− すると共に足貼容積を測定した。

成　　績 アジュバント注射後１０日１頃より、いわゆる二次炎症
が発現する。これは、アジユバねらの二次炎症に対し、
化合物０（至）４１ｆ特に低用量において抑制作用を示
した。アジュバントの直接作用による一次炎症に対する
化合物００）の抑制作用はきわめて軽微であったので、
アジュバント注射後９臼目の注射足の腫脹を１００とし
て、その後の相対的々腫脹の変化を図／に示した。

横軸はアジュバント注射後の日数、縦軸はデ白目の腫脹
の大きさを／θθとした時の相対的腫脹の大きさを表わ
す。

試験例ｊ 急性毒性 薬物を３チ゛ツイ一ンｇｏ’水溶液に懸濁し、マウス（
ｄｄＹ　、　２０〜２すｆ）に経口及び腹腔内に表／に
示される用量を投与１−た。

投与後７日目の薬物処理したマウスの死亡数は表／に示
される。

表　　ｌ 化合物（６）　　タθ０θ　　経　口　　　　　　　／
１５／θθθ　　腹腔内　　　　　　　θ／り化合物０
３１　　ｓｏθθ　　経　口　　　　　　　θ／ｊ／θ
θθ　　腹腔内　　　　　　　／／り化合物Ｑ５）　　
ｓｏθθ　　経　口　　　　　　　ｊ／り１０θθ　経
口　　　θ／夕 ／θθθ　　腹腔内　　　　　　　夕／り３θ０　　腹
腔内　　　　　　　θ／夕化合物（＋２１　　ｔθθθ
　　経　口　　　　　　　θ／夕／θθθ　　腹腔内　
　　　　　　θ／夕化合物（９）　　／ｒｏθ　　経　
口　　　　　　　θ／夕／θθθ　　腹腔内　　　　　
　　θ／り化合物（Ｉｌｌ　　ｓθθθ　　経　口　　
　　　　　θ／ｊ／θθθ　　膝腔内　　　　　　　θ
／ｊ化合物０（イ）　／θθθ　　腹腔内　　　　　　
　０／ｒ化合物帥　夕θθＯ経　口　　　　　　　θ／
り圭鋒呻山本　／θθθ　　腹腔内　　　　　　　Ｏ／
り化存を肉（１）３θθ０　経口　　　　θ１５／θ０
θ　　腹腔内　　　　　　　／／ｓ

【図面の簡単な説明】

図／は、ラットアジュバント関節炎に対する試験結果を
表わすグラフであり、横軸は、アジュバント注射後の日
数、縦軸は２日月の腫脹の大きさを／θθとしたときの
相対的腫脹の大きさを衣わす。 出　願　人　　日本新薬株式会社 三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　　−を−１か１名 ３５− ０−働　７し、ハフトメ１丁里つりトロール＝３６− ０発　明　者　柴田芳久 京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町 １４番地日本新薬株式会社内 ０発　明　者　森田岩男 京都市南区吉祥院西ノ庄門ロ町 １４番地日本新薬株式会社内 ０出　願　人　三菱化成工業株式会社 東京都千代田区丸の内２丁目５ 番２号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ） ２ 〔式中、Ｒ１は水素原子又はＲ２Ｏ−（Ｒ１は、炭素数
   ／〜乙のアルキル基又はアリール基を表わす）、Ｈｌｌ
   、Ｒ３は水素原子又は炭素数／〜ダのアルキル基、Ｒ４
   は水素原子又は炭素数／〜乙のアルキル基を表わす。〕
   で示されるフェニル酢酸誘導体又はその塩を有効成分と
   する免疫調節剤。