KR20210119426A - 피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20210119426A
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Abstract

본 발명은 피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 TYK2 억제제 약물의 제조에서 그의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00655

Description

피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도
본 발명은 약물 합성 분야에 속하며, 구체적으로 피리다진 유도체 억제제, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
야누스 키나제(JAK)는 다양한 사이토카인의 신호 전달 및 활성화를 매개하는 세포내 비-수용체 티로신 키나제이다. JAK 키나제 패밀리는 4가지 하위유형: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 나뉘어진다. 각각의 하위유형은 상이한 유형의 사이토카인 신호전달 경로를 매개한다. JAK-1, JAK-2 및 TYK-2는 인체의 모든 조직 세포에서 발현되며, JAK-3은 주로 다양한 조혈 조직 세포에서 발현된다. 사이토카인 수용체의 공통적인 특징은 수용체 자체는 키나제 활성을 갖지 않지만, 수용체의 세포내 분절이 티로신 키나제 JAK에 대한 결합 부위를 갖는다는 것이다. 사이토카인 수용체가 그의 리간드에 결합할 때, 수용체에 커플링된 JAK가 활성화되고, 이에 의해 수용체가 인산화되게 된다. 인산화된 티로신 부위는 SH2 도메인을 함유하는 STAT 단백질에 결합할 수 있고, 따라서 STAT는 수용체에 모집되고 JAK에 의해 인산화된다. 포스포티로신은 STAT 이량체화를 매개한다. 활성화된 STAT 이량체는 핵으로 이동하여 그의 표적 유전자의 전사를 활성화하고, 이에 의해 다양한 세포의 성장, 활성화, 분화 및 다른 기능을 조절한다.
TYK2는, IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23과 같은 사이토카인의 기능을 매개하는 JAK 패밀리에서 발견된 첫 번째 하위유형이다. 연구는 TYK2 결실 돌연변이가 면역 질병, 예를 들어 알러지, 자가면역 및 염증의 발생을 유효하게 억제할 수 있음을 입증하였다. IL-23은 건선의 발생 및 발달에 중요한 역할을 한다. 가장 최근의 연구에 따르면 건선의 발병기전은 미지의 내인성 항원이 항원-제시세포(APC)를 활성화하여 IL-23을 분비하고, IL-23이 Th17 세포를 활성화하여 IL-17과 같은 사이토카인을 분비하며, 이에 의해 각질세포 분열 및 IL-23의 분비를 유도하고, 염증 및 각질세포 증식을 더욱 자극하여 건선을 일으키는 것으로 나타났다. TYK2 및 JAK2는 함께 IL-23의 하류 신호전달 경로를 매개한다. JAK2의 억제는 빈혈 및 다른 혈액-관련된 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, IL-23 신호전달 경로를 억제하는 TYK2 표적화가 건선의 치료에 양호한 전략이다.
초기 TYK2 억제제는 모두 비-선택성 JAK 억제제, 예를 들어 토파시티닙이며, 이는 최초의 경구 JAK 억제제이고 JAK1, 2, 및 3 하위유형에 대해 현저한 억제 활성을 갖는다. JAK1, JAK2 및 JAK3과 같은 다른 하위유형의 활성의 억제는 토파시티닙의 효능을 증가시키지만, 심한 부작용을 가져온다. 이상반응으로는 감염, 결핵, 종양, 빈혈, 간 손상, 증가된 콜레스테롤 등이 있다. JAK2 활성은 적혈구 분화 및 지질 대사와 관련있기 때문에, 상기 언급한 이상반응 중 일부(예를 들어 빈혈)는 JAK-2에 대한 토파시티닙의 불충분한 선택성과 관련되는 것으로 여겨지며 상기 약물의 비-선택성 억제 효과에 의해 야기된다. 현재 시중에는 TYK2 선택성 억제제가 존재하지 않는다. 초기 JAK 억제제는 주로 키나제 도메인과 ATP의 결합을 놓고 경쟁하는 역할을 하므로, 일반적으로 낮은 선택성의 문제가 존재한다.
비-선택성 JAK 억제제가 양호한 효능 및 다중 표적과 관련된 심한 부작용을 갖는다는 사실로 인해, 건선과 같은 염증 질병의 치료에 보다 안전한 TYK2 선택성 억제제의 개발은 큰 임상적 적용 잠재성을 갖는다. BMS에 의해 출원된 국제 출원 WO2015069310A1 및 WO2018081488A1은 TYK2 선택성 억제제를 보고하였다. BMS에 의해 개발된 BMS-986165는 임상 II상 시험에서 양호한 결과를 성취하였으며, 임상 III상 연구에 진입하였다. 이는 TYK2 선택성 억제제의 장점 및 상당한 임상적 적용 가치를 입증한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이며, 여기에서 화학식 I 화합물의 구조는 하기와 같다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서:
R은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORaa, -SRaa, -C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R6 또는 R6 및 R7은 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd　중 임의의 인접하거나 인접하지 않은 2개가 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
x는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
m1은 0, 1 또는 2의 정수이고;
n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다.
바람직한 구현예에서: R은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, FCH2-, F2CH-, F3C-, ClCH2-, Cl2CH-, Cl3C-, CH3O-, CH3CH2O-, CH3CH2CH2O-, FCH2O-, F2CHO-, F3CO-, 불소, 염소, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 및 더욱 바람직하게는 CH3O-, (CH3)2N-, CH3S-, F3CO-, F2HCO-, F- 및 CH3S(O)2-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기에서
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 에폭시에틸, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R1은 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 및 더욱 바람직하게는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
및
Figure pct00057
;
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
및
Figure pct00070
, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
Rc, Rd, Re 및 Rf 중 임의의 인접하거나 인접하지 않는 2개가 결합하여 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 또는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
, 및 보다 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
을 형성하고;
R2는 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, C1-6 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬; 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬; 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -C(O)NRhhRii, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실; 및 더욱 바람직하게는 HOCH2-, HOCH2CH2-, HOCH2C(O)-, CH3NHC(O)-, D3CNHC(O)-, CH3NHS(O)2-, D3CNHS(O)2-,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
및
Figure pct00121
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Rhh, Rii, Rjj 및 Rkk는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R3은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll 및 -NRllRmm, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, (CH3)3C-, CF3CH2-, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 비닐, CH2=CHCH2-, 에티닐,
Figure pct00122
, 시아노, CNCH2-, CNCH2CH2-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2-, CF3C(CH3)2-,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
및
Figure pct00130
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Rll 및 Rmm은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R6 또는 R6 및 R7이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게는
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
또는
Figure pct00145
을 형성하나; 단, 임의로 화학식 I의 화합물은
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
또는
Figure pct00178
가 아니다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같다:
[화학식 II]
Figure pct00179
상기 식에서:
R 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 III에 나타낸 바와 같다:
[화학식 III]
Figure pct00180
상기 식에서:
R, R1, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 IV에 나타낸 바와 같다:
[화학식 IV]
Figure pct00181
상기 식에서:
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이고;
R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
y는 0, 1, 2 또는 3이고;
R, R1, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서: 고리 A는 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
및
Figure pct00202
, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
및
Figure pct00208
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로-치환된 메틸, 클로로-치환된 에틸, 플루오로-치환된 메틸, 플루오로-치환된 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
및
Figure pct00229
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 V에 나타낸 바와 같다:
[화학식 V]
Figure pct00230
상기 식에서:
R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R, R3 내지 R6, Raa, Rbb 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서: R9는 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-3 알킬, C1-3 사이클로알킬-치환된 C1-3 알킬, 하이드록시-치환된 C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, C3-6 사이클로알킬-치환된 아미노, 할로겐-치환된 C2-5 알케닐, 할로겐-치환된 C2-5 알키닐, 할로겐-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 시아노-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 할로알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa 및 -NRaaRbb, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
및
Figure pct00247
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸 및 비페닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
n1은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 VI에 나타낸 바와 같다:
[화학식 VI]
Figure pct00248
상기 식에서:
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이며;
R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
z는 0, 1, 2 또는 3이고;
R, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서: 고리 B는 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
및
Figure pct00267
, 및 보다 더욱 바람직하게는
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
및
Figure pct00271
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R10은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 VII에 나타낸 바와 같다:
[화학식 VII]
Figure pct00272
상기 식에서:
M은 S, NRcc 또는 CRccRdd이고;
R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
Rcc 및 Rdd는 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R, R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서: M은 S, NRcc 또는 CRccRdd, 및 바람직하게는 S, NCH3, NOCH3, NCN, CH2, CHCH3 또는
Figure pct00273
이고;
R11은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 8원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, C1-3 할로알킬 및 C3-5 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
Rcc 및 Rdd는 결합하여 C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
또는
Figure pct00282
을 형성한다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 화학식 I은 추가로 하기 화학식 VIII에 나타낸 바와 같다:
[화학식 VIII]
Figure pct00283
상기 식에서:
R3 내지 R6 및 x는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서,
R3은 수소, 중수소, 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 수소, 중수소 및 불소, 및 보다 바람직하게는 수소 및 불소로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각 메틸, 에틸, 불소 및 염소; 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 및 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 프로파길,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
and
Figure pct00287
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 각 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서
고리 A 및 고리 B는
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
and
Figure pct00293
로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 바람직한 구현예, 각 화학식의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서
R은 수소, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -ORaa, -SRaa 및 -NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R1은 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R2는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORaa, -C(O)NRaaRbb 및 -S(O)m1NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 바람직하게는 수소, 사이클로프로필 및
Figure pct00294
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R4 및 R6은 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R6 및 R7은 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;
R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R9는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -NRaaRbb 및 -C(O)NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R11은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
Rcc 및 Rdd는 결합하여 C3-8 사이클로알킬을 형성하고, 여기에서 C3-8 사이클로알킬은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 기술적 해법에 관한 것이다:
[화학식 IX]
Figure pct00295
상기 식에서:
고리 C는
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
and
Figure pct00300
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R12는 -ORee, -C(O)NReeRff, -(CH2)n1NReeRff 및 -S(O)m2NReeRff로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Ree 및 Rff는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
m2는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직한 구현예에서:
R12는 CD3NHC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3NHS(O)2-, CH3O-, D3CNHS(O)2-,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
and
Figure pct00332
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥사사이클로부틸, 옥사사이클로펜틸, 옥사사이클로헥실, 아자사이클로부틸, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 티오사이클로부틸, 티오사이클로펜틸, 티오사이클로헥실, 알릴, 프로파길, CF3CH2-, (CH3)2CF3C-, CN-, CNCH2-, CNCH2CH2-,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
and
Figure pct00337
로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa는 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-12 아릴 및 3 내지 12원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
n1은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 기술적 해법에 관한 것이다:
[화학식 X]
Figure pct00338
상기 식에서:
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R15는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
m1은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XI의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 기술적 해법에 관한 것이다:
[화학식 XI]
Figure pct00339
상기 식에서:
R18은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 사이클로프로필,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
and
Figure pct00342
으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
R19는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
Raa는 수소, 중수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐 및 C3-6 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에티닐 및 사이클로프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법인 기술적 해법에 관한 것이다:
Figure pct00343
화학식 V-1의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V-3의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-3의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고;
상기에서: X는 할로겐이고;
R3 내지 R6, R9 및 x는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기의 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 방법인 기술적 해법에 관한 것이다:
Figure pct00344
화학식 V-4의 화합물을 화학식 V-5의 화합물과 반응시켜 화학식 V-6의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-6의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고;
상기에서: X는 할로겐이고;
R3 내지 R6, R9 및 x는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료 유효 용량의 상술한 화학식 I의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물인 기술적 해법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TYK2 억제제 약제의 제조에서 상술한 화학식 I의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상술한 약학 조성물의 용도인 기술적 해법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 질병 및 자가면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 상술한 화학식 I의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상술한 약학 조성물의 용도인 기술적 해법에 관한 것이며, 여기에서 염증 질병 및 자가면역 질병은 류머티스성 관절염, 피부염, 건선 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약학 조성물에 의한 염증 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 사용하여 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 질병 상태는 비제한적으로 TYK2 키나제 기능장애와 관련된 상태를 포함한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 암, 골 질병, 염증성 질병, 면역 질병, 신경학적 질병, 대사 질병, 호흡기 질병 및 심장병과 같은 상태의 치료를 수반한다.
일부 구현예에서, 방법은 류머티스성 관절염, 피부염, 건선 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염증 질병 및 자가면역 질병을 수반한다.
본원에 제공된 치료 방법은 피실험자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 자가면역 질병을 포함한 염증 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
정의
달리 서술되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용된 용어는 하기에 기재된 의미를 갖는다.
"알킬"이란 용어는 1 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 그룹인 포화된 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 그의 다양한 분지된 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다. 본 발명의 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 할로알킬, 중수소화된 알킬, 알콕시-치환된 알킬 및 하이드록시-치환된 알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
"알킬렌"이란 용어는 수소원자가 추가로 치환되는 알킬을 지칭한다, 예를 들어 "메틸렌"은 -CH2-를 지칭하고, "에틸렌"은 -(CH2)2-를 지칭하고, "프로필렌"은 -(CH2)3-을 지칭하고, "부틸렌"은 -(CH2)4-를 지칭하는 등이다. "알케닐"이란 용어는 적어도 2개의 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어지는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 지칭한다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자, 및 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 축합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸이다.
"스피로 사이클로알킬"이란 용어는 개별적인 고리가 하나의 공유 탄소원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 연결된, 5 내지 20원 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉘어질 수 있으며, 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는
Figure pct00345
을 포함하고; 또한 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 하나의 스피로 원자를 통해 연결되는 스피로 사이클로알킬을 포함하며, 그의 비제한적인 예는
Figure pct00346
및
Figure pct00347
을 포함한다.
"축합된 사이클로알킬"이란 용어는 5 내지 20원의 모두-탄소인 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중의 각 고리는 또 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유하지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 축합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원의 축합된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 축합된 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라, 축합된 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합된 사이클로알킬로 나뉘어질 수 있고, 축합된 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 축합된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비사이클릭 축합된 사이클로알킬이다. 축합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는
Figure pct00348
을 포함한다.
"가교된 사이클로알킬"이란 용어는 5 내지 20원의 모두-탄소인 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중 모든 2개 고리는 2개의 연결되지 않은 탄소원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원의 가교된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 가교된 사이클로알킬이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 사이클로알킬로 나뉘어질 수 있으며, 가교된 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교된 사이클로알킬이다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예는
Figure pct00349
을 포함한다.
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 3 내지 20원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 여기에서 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)(고리 중 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외한다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이다. 바람직하게, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리원자(여기에서 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자이다); 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리원자; 및 가장 바람직하게는 3 내지 8개의 고리원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 옥사사이클로부틸, 티오사이클로부틸, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등, 및 바람직하게는 옥사사이클로부틸, 피롤리도닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피라닐을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 축합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다. 스피로 고리, 축합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클릴은 단일 결합을 통해 다른 기에 임의로 결합되거나, 또는 고리상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 결합된다.
"스피로 헤테로사이클릴"이란 용어는 3 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 이때 개별적인 고리는 하나의 공유된 원자(스피로 원자라 칭한다)를 통해 연결되고, 여기에서 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉘어질 수 있으며, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 3원/5원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는
Figure pct00350
를 포함한다.
"축합된 헤테로사이클릴"이란 용어는 5 내지 20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중 각 고리는 또 다른 고리와 인접한 원자쌍을 공유하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이다. 축합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원의 축합된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 축합된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 축합된 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합된 헤테로사이클릴, 및 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 축합된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 3원/5원, 4원/5원 또는 5원/6원 비사이클릭 축합된 헤테로사이클릴로 나뉘어질 수 있다. 축합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는
Figure pct00351
을 포함한다.
"가교된 헤테로사이클릴"이란 용어는 5 내지 14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기에서 시스템 중 모든 2개 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하고, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수이다)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고, 이때 나머지 고리원자는 탄소원자이다. 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원의 가교된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 가교된 헤테로사이클릴이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴로 나뉘어질 수 있으며, 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴이다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는
Figure pct00352
을 포함한다.
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 그의 비제한적인 예는
Figure pct00353
등을 포함한다.
헤테로사이클릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"아릴"이란 용어는 공액 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14원의 모두-탄소인 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 축합된 고리(즉 시스템 중의 각 고리는 시스템 중의 또 다른 고리와 인접한 탄소원자 쌍을 공유한다), 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 그의 비제한적인 예는
Figure pct00354
을 포함한다.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리다졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴, 및 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 축합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그의 비제한적인 예는
Figure pct00355
을 포함한다.
헤테로아릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"알콕시"란 용어는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 및 알콕시카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알콕시기를 지칭하며, 여기에서 알콕시는 상기에 정의된 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시(들)에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 또한 알켄기로서 공지된 쇄 알케닐을 지칭한다. 알케닐은 다른 관련된 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 (CH≡C-)를 지칭한다. 알키닐은 다른 관련된 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복시 또는 알콕시카보닐에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"카복시"는 -C(O)OH 기를 지칭한다.
"THF"는 테트라하이드로푸란을 지칭한다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
"MeOH"는 메탄올을 지칭한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 지칭한다.
"DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 지칭한다.
"Et2O"는 디에틸 에테르를 지칭한다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 지칭한다.
"DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
"NBS"는 N-브로모숙신이미드를 지칭한다.
"NIS"는 N-요오도숙신이미드를 지칭한다.
"Cbz-Cl"은 벤질 클로로포르메이트를 지칭한다.
"Pd2(dba)3"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 지칭한다.
"Dppf"는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센을 지칭한다.
"HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"KHMDS"는 칼륨 헥사메틸디실라지드를 지칭한다.
"LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭한다.
"MeLi"는 메틸 리튬을 지칭한다.
"n-BuLi"는 n-부틸 리튬을 지칭한다.
"NaBH(OAc)3"는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 지칭한다.
"DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 지칭한다.
"SEM-Cl"은 2-클로로메틸 2-(트리메틸실릴)에틸 에테르를 지칭한다.
"Xantphos"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 지칭한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 지칭한다.
"X는 A, B 또는 C로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다", "X는 A, B 및 C로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등과 같은 상이한 표현은 같은 의미를 나타낸다, 즉 X는 A, B 및 C 중 임의의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 수소 원자는 그의 동위원소 중수소에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 실시예의 화합물 중의 수소원자 중 임의의 원자는 또한 중수소 원자에 의해 치환될 수 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건이나 상황이, 필요하지는 않지만, 발생할 수 있음을 의미하며, 상기와 같은 기재는 사건이나 상황이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬기가, 필요하지는 않지만, 존재할 수 있음을 의미하며, 상기와 같은 기재는 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되고 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되지 않음을 포함한다.
"치환된"은 상응하는 수의 치환체에 의해 독립적으로 치환된, 하나의 기 중의 하나 이상의 수소원자, 바람직하게는 5개 이하 및 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소원자를 지칭한다. 치환체는 오직 그의 가능한 화학적 위치에만 존재함은 물론이다. 당업자는 과도한 노력없이 실험이나 이론에 의해 치환이 가능한지 불가능한지를 판단할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 및 불포화된 결합(예를 들어 올레핀)을 갖는 탄소원자의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 중 하나 이상과 다른 화학적 성분, 및 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분과의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 하는 것으로, 이는 생물학적 활성을 발휘하도록 활성 성분을 흡수시키는데 도움이 된다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 포유동물에서 안전하고 유효하며 목적하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
도 1은 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선 모델에서 다양한 화합물의 PASI 점수 결과를 도시한다.
본 발명을 하기의 실시예를 참조하여 추가로 기재할 것이나, 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안 된다.
실시예
본 발명 화합물의 구조를 핵자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(δ)은 백만당 부(ppm)로 제공한다. NMR을 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 측정하였다. 측정용 용매는 중수소화된-디메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화된-메탄올(CD3OD) 및 중수소화된-클로로포름(CDCl3)이었고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)을 Agilent 1200 Infinity Series 질량 분광계상에서 측정하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150x4.6 ㎜ 크로마토그래픽 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150x4.6 ㎜ 크로마토그래픽 컬럼)상에서 측정하였다.
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카젤 플레이트를 박층 실리카젤 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 사용하였다. TLC에 사용된 실리카젤 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ 내지 0.2 ㎜이고 생성물 정제에 사용된 실리카젤 플레이트의 치수는 0.4 ㎜ 내지 0.5 ㎜였다. Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬 실리카젤을 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 일반적으로 사용하였다.
본 발명의 실시예에 사용된 원료 물질은 공지되어 있으며 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 당해 분야의 공지된 방법을 채택함으로써 또는 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
달리 서술되지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 무수 질소 또는 아르곤 분위기하에 연속적인 자기 교반하에서 수행하였으며, 용매는 무수이고, 반응 온도는 섭씨였다.
실시예 1
6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00356
단계 1: 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00357
3-브로모-2-메톡시아닐린(2.02 g, 10 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.05 g, 12 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(816.6 ㎎, 1 mmol) 및 칼륨 아세테이트(2.45 g, 25 mmol)를 디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 수 및 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(2.0 g, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 250.1 [M+H]+.
단계 2: 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00358
2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(2.0 g, 8 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(1.61 g, 10 mmol), Cs2CO3(7.6 g, 20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(924.5 ㎎, 0.8 mmol)을 1,4-디옥산(40 ㎖) 및 수(5 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 수 및 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 분리시키고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(1.14 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 8.1 (s,1H);
MS m/z (ESI): 205.1 [M+H]+.
단계 3: 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00359
메틸 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(2.07 g, 10 mmol) 및 리튬 브로마이드(2.6 g, 30 mmol)를 아세토니트릴(20 ㎖) 및 수(2 ㎖)에 용해시켰다. 생성 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA(5.2 ㎖, 30 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 자연스럽게 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(2 ㎖ x 4)로 세척하고, 수집하고 건조시켜 표제 화합물 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(1.73 g, 87%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 193.1 [M+H]+.
단계 4: ((6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연의 제조
Figure pct00360
2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(1.02 g, 5.0 mmol), 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(1.19 g, 6.0 mmol) 및 아연 아세테이트(1.1 g, 6.0 mmol)를 이소프로판올(1 ㎖) 및 수(7 ㎖)에서 혼합하고, 65℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 수(6 ㎖)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 수(6 ㎖ x 2) 및 THF(6 ㎖)로 세척하고, 수집하고 건조시켜 표제 화합물 ((6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(1.44 g, 73%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 361.1 [M+H]+.
단계 5: ((6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연의 제조
Figure pct00361
((6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(157 ㎎, 0.4 mmol), 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미드(111 ㎎, 1.0 mmol), DBU(61 ㎎, 0.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(110 ㎎, 0.8 mmol)을 톨루엔(1.2 ㎖) 및 아세토니트릴(0.6 ㎖)에서 혼합한 다음, 팔라듐 아세테이트(4.5 ㎎, 0.02 mmol) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀(22 ㎎, 0.04 mmol)을 가하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 75℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 수(4 ㎖) 및 아세트산(2 ㎖)을 가하고 석유 에테르(6 ㎖ x 2)로 세척하였다. 수성상을 분리시킨 다음, 수(2 ㎖)를 가하고 CH2Cl2(5 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 ((6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(122 ㎎, 65.2%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]+.
단계 6: 6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00362
((6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카보닐)옥시)아연(94 ㎎, 0.2 mmol), 중수소화된 메틸아민 하이드로클로라이드(71 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIPEA(258 ㎎, 2.0 mmol)를 DMF(1 ㎖)에서 혼합한 다음 HATU(380 ㎎, 1.0 mmol)를 가하고 반응 용액을 40℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액과 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(41 ㎎, 45%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 6H), 2.53 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.03 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
실시예 2
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(옥세탄-3-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00363
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(옥세탄-3-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.
실시예 3
6-(사이클로부탄카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00364
6-(사이클로부탄카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.05 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03-8.15 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.06 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
실시예 4
6-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00365
6-((1R,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.28 (m, 1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.65-4.95 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.07 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
실시예 5
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1S,2R)-2-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00366
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1S,2R)-2-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
실시예 6
6-((3-사이클로프로필옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00367
6-((3-사이클로프로필옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 7
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00368
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 428.2 [M+H]+.
실시예 8
6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00369
6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.
실시예 9
(R)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00370
(R)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.
실시예 10
(S)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00371
(S)-6-((1-사이클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.
실시예 11
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00372
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 12
(R)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00373
(R)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 13
(S)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00374
(S)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 14
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00375
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.77-0.78 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
실시예 15
6-(1-시아노사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00376
6-(1-시아노사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.31 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 10.99 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
실시예 16
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00377
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복스아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.28-1.38 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 494.2 [M+H]+.
실시예 17
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1-메톡시사이클로프로판-1-카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00378
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1-메톡시사이클로프로판-1-카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 456.2 [M+H]+.
실시예 18
(S)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00379
(S)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 19
(R)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00380
(R)-6-(2,2-디메틸사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 20
(R)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00381
(R)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.
실시예 21
(S)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00382
(S)-6-(2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.
실시예 22
6-(사이클로프로판설폰아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00383
6-(사이클로프로판설폰아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.80-0.87 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.
실시예 23
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)모르폴린-4-카복스아미드의 제조
Figure pct00384
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)모르폴린-4-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 471.2 [M+H]+.
실시예 24
6-(3-사이클로프로필우레이도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00385
6-(3-사이클로프로필우레이도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.66 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H), 2.71-2.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 441.2 [M+H]+.
실시예 25
사이클로프로필 (5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)카바메이트의 제조
Figure pct00386
사이클로프로필 (5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((메틸-d3)카바모일)피리다진-3-일)카바메이트를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.
실시예 26
6-(2-사이클로프로필아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00387
6-(2-사이클로프로필아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.24-0.28 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 1H), 2.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
실시예 27
(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00388
(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 455.2 [M+H]+.
실시예 28
(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00389
(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 429.2 [M+H]+.
실시예 29
(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00390
(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시사이클로프로판카복스이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 455.2 [M+H]+.
실시예 30
(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00391
(Z)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N'-메톡시아세트이미드아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 429.2 [M+H]+.
실시예 31
(E)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00392
(E)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
실시예 32
(E)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00393
(E)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.
실시예 33
(Z)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00394
(Z)-6-(N'-시아노사이클로프로판카복스이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
실시예 34
(Z)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00395
(Z)-6-(N'-시아노아세트이미드아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.
실시예 35
6-((사이클로프로필리덴플루오로메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00396
6-((사이클로프로필리덴플루오로메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 428.2 [M+H]+.
실시예 36
(Z)-6-((1-플루오로프로프-1-엔-1-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00397
(Z)-6-((1-플루오로프로프-1-엔-1-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 416.2 [M+H]+.
실시예 37
6-((1-사이클로프로필리덴-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00398
6-((1-사이클로프로필리덴-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 478.2 [M+H]+.
실시예 38
(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00399
(E)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1,1,1-트리플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 466.2 [M+H]+.
실시예 39
6-((1-사이클로프로필리덴-2,2-디플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00400
6-((1-사이클로프로필리덴-2,2-디플루오로에틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+.
실시예 40
(E)-6-((1,1-디플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00401
(E)-6-((1,1-디플루오로부트-2-엔-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 448.2 [M+H]+.
실시예 41
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸사이클로프로필)아미노)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00402
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸사이클로프로필)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.
실시예 42
6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00403
6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
실시예 43
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00404
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.
실시예 44
6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00405
6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 449.2 [M+H]+.
실시예 45
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00406
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 423.2 [M+H]+.
실시예 46
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(피리딘-2-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00407
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(피리딘-2-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 499.2 [M+H]+.
실시예 47
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸-1H-피라졸)-3-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00408
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((1-메틸-1H-피라졸)-3-설폰아미도)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 502.2 [M+H]+.
실시예 48
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸아미노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00409
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸아미노)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 439.2 [M+H]+.
실시예 49
6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸티오)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00410
6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸티오)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87-0.92 (m, 2H), 1.09-1.12 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.30 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.
실시예 50
6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00411
6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 480.2 [M+H]+.
실시예 51
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00412
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.99 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.63-7.01 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.08-8.16 (m, 2H), 9.83 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.
실시예 52
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00413
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.95 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.80 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
실시예 53
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00414
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((6-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.17 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
실시예 54
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((4-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00415
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((4-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
실시예 55
4-((6-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00416
4-((6-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
실시예 56
4-((5-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00417
4-((5-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
실시예 57
4-((4-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00418
4-((4-시아노-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
실시예 58
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00419
단계 1 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드의 제조
Figure pct00420
메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(5 g, 23.7 mmol)를 실온에서 메탄올(100 ㎖, 7 M) 중의 암모니아 용액에 용해시킨 다음 수성 암모니아(28 중량%, 50 ㎖)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고, 이어서 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액(300 ㎖ x 2) 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드(4.3 g, 92%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 197.1[M+H]+.
단계 2 3-(2-메톡시-2-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00421
2-메톡시-3-니트로벤즈아미드(4.2 g, 21. 4 mmol)를 DMF-DMA(28.6 ㎖)에 용해시키고, 생성 용액을 1시간 동안 95℃로 가열하고, 감압하에서 농축시켜 조 DMF-DMA 부가 생성물을 수득하고, 이를 나중의 용도를 위해 에탄올(20 ㎖)에 용해시켰다. 에탄올(70 ㎖) 및 아세트산(21 ㎖)을 빙욕 중의 반응 플라스크에 가하고, 생성 용액을 5분간 교반하였다. 히드라진 수화물(80 중량%, 10.5 ㎖)을 서서히 적가하고, 생성 용액을 15분간 교반한 다음, 에탄올 중의 상기 조 DMF-DMA 부가 생성물의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액(300 ㎖ x 2) 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(4.5 g, 95%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 221.1 [M+H]+.
단계 3 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00422
3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(200 ㎎, 0.91 mmol), 구리 아세테이트(198 ㎎, 1.1 mmol), 2,2'-비피리딘(170 ㎎, 1.1 mmol) 및 나트륨 카보네이트(192 ㎎, 1.8 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에서 혼합한 다음 실온에서 사이클로프로필보론산(234 ㎎, 2.72 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 다량의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(125 ㎎, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.21 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.36 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 261.1 [M+H]+.
단계 4 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시아닐린의 제조
Figure pct00423
Pd/C(30 ㎎)를 메탄올(5 ㎖) 중의 1-사이클로프로필-3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(120 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 표준 온도 및 표준 압력에서 수소 분위기하에 12시간 동안 반응시키고, 이어서 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시아닐린(102 ㎎)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 231.1 [M+H]+.
단계 5 아연 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00424
3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시아닐린(100 ㎎, 0.4 mmol), 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카복실레이트(103.7 ㎎, 0.5 mmol) 및 아연 아세테이트(95.6 ㎎, 0.5 mmol)를 이소프로판올(0.5 ㎖) 및 수(3.5 ㎖)에서 혼합하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 수(3 ㎖)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 수(3 ㎖ x 2) 및 THF(2 ㎖)로 세척하고, 수집하고 건조시켜 표제 화합물 아연 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(130 ㎎, 78%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 387.1 [M+H]+.
단계 6 아연 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00425
아연 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(130 ㎎, 0.31 mmol), 사이클로프로판아미드(86 ㎎, 1.0 mmol), DBU(61 ㎎, 0.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(110 ㎎, 0.8 mmol)를 톨루엔(1.2 ㎖) 및 아세토니트릴(0.6 ㎖)에서 혼합한 다음, 팔라듐 아세테이트(4.5 ㎎, 0.02 mmol) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀(22 ㎎, 0.04 mmol)을 가하였다. 반응 시스템을 질소로 3회 퍼징하고, 75℃로 밤새 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 수(4 ㎖) 및 아세트산(2 ㎖)을 가하고, 석유 에테르(6 ㎖ x 2)로 세척하였다. 수성상을 분리한 다음, 수(2 ㎖)를 가하고 CH2Cl2(5 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 아연 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(109 ㎎, 75%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
단계 7 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00426
아연 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리다진-3-카복실레이트(90 ㎎, 0.19 mmol), 중수소화된 메틸아민 하이드로클로라이드(71 ㎎, 1.0 mmol) 및 DIPEA(258 ㎎, 2.0 mmol)를 DMF(1 ㎖)에서 혼합한 다음, HATU(380 ㎎, 1.0 mmol)를 가하고, 반응 용액을 50℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액과 CH2Cl2 사이에서 분리시켰다. 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(35 ㎎, 38%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.99 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 4H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.81-7.84(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 11.27 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
실시예 59
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00427
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 60
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00428
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.96 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.07-5.09 (m, 2H), 5.17-5.21 (m, 2H), 5.57-5.64 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.21 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
실시예 61
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00429
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.77-3.86 (m, 5H), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.17-8.30 (m, 2H), 10.14 (s, 1H), 11.06 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.
실시예 62
4-((3-(1-(2-시아노에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00430
4-((3-(1-(2-시아노에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 58의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.94 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 11.11 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 465.2 [M+H]+.
실시예 63
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00431
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.12 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
실시예 64
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00432
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.02 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+.
실시예 65
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00433
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.97 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.96- 2.02 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.16-4.19 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.84 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
실시예 66
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(5-플루오로-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00434
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(5-플루오로-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
실시예 67
6-(사이클로프로판카복스아미도)-5-플루오로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00435
6-(사이클로프로판카복스아미도)-5-플루오로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
실시예 68
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-메틸-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00436
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-메틸-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
실시예 69
5-시아노-6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00437
5-시아노-6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
실시예 70
N-(6-(1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00438
N-(6-(1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 432.2 [M+H]+.
실시예 71
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00439
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 433.2 [M+H]+.
실시예 72
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1H-테트라졸-5-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00440
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(1H-테트라졸-5-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 434.2 [M+H]+.
실시예 73
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00441
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 446.2 [M+H]+.
실시예 74
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00442
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 447.2 [M+H]+.
실시예 75
N-(6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00443
N-(6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-2-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.
실시예 76
N-(6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00444
N-(6-(5-사이클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 473.2 [M+H]+.
실시예 77
N6-사이클로프로필-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N3-(메틸-d3)피리다진-3,6-디카복스아미드
Figure pct00445
N6-사이클로프로필-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N3-(메틸-d3)피리다진-3,6-디카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.72 (m, 2H). 0.86-0.90 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.15 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+.
실시예 78
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N-(메틸-d3)설파모일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00446
N-(5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-6-(N-(메틸-d3)설파모일)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.
실시예 79
N-(6-(하이드록시메틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00447
N-(6-(하이드록시메틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 396.2 [M+H]+.
실시예 80
N-(6-(2-하이드록시아세틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00448
N-(6-(2-하이드록시아세틸)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.
실시예 81
2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00449
2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리미딘-5-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+.
실시예 82
3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드
Figure pct00450
3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 427.2 [M+H]+.
실시예 83
6-메톡시-N2-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00451
6-메톡시-N2-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 408.2 [M+H]+.
실시예 84
2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00452
2-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸피리미딘-5-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.76-0.95 (m, 4H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.90 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 423.2 [M+H]+.
실시예 85
N-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-(N-메틸설파모일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00453
N-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-5-(N-메틸설파모일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]+.
실시예 86
3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드
Figure pct00454
3-(사이클로프로판카복스아미도)-5-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,2,4-트리아진-6-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 424.2 [M+H]+.
실시예 87
6-(2-사이클로프로필-2-옥소아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00455
6-(2-사이클로프로필-2-옥소아세트아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 454.2 [M+H]+.
실시예 88
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00456
단계 1 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00457
5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드(3.5 g, 20.7 mmol)를 DMF-DMA(25 ㎖)에 용해시키고, 생성 용액을 95℃로 1시간 동안 가열하고, 감압하에서 농축시켜 조 DMF-DMA 부가 생성물을 수득하고, 이를 나중의 용도를 위해 에탄올(20 ㎖)에 용해시켰다. 에탄올(56 ㎖) 및 아세트산(17 ㎖)을 빙욕 중의 반응 플라스크에 가하고, 생성 용액을 5분간 교반하였다. 히드라진 수화물(80 중량%, 8.4 ㎖)을 서서히 적가하고, 생성 용액을 15분간 교반한 다음, 에탄올 중의 상기 조 DMF-DMA 부가 생성물의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 수용액(300 ㎖ x 2)으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(3.1 g, 77%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 194.2 [M+H]+.
단계 2 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00458
3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.1 g, 5.69 mmol)을 농축된 황산(10 ㎖)에 용해시킨 다음, 빙욕에서 질산(68 중량%, 1.05 g, 11.39 mmol)을 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 빙욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 수성 암모니아를 서서히 적가하여 pH를 약 9로 조절하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 조 표제 화합물 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.26 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 239.2 [M+H]+.
단계 3 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00459
3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(600 ㎎, 2.52 mmol), 구리 아세테이트(688 ㎎, 3.8 mmol), 2,2'-비피리딘(590 ㎎, 3.8 mmol) 및 나트륨 카보네이트(534 ㎎, 5.0 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에서 혼합한 다음 실온에서 사이클로프로필보론산(865 ㎎, 10.0 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 다량의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(260 ㎎, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.20 (m, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 279.0 [M+H]+.
단계 4 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시아닐린의 제조
Figure pct00460
Pd/C(60 ㎎)를 메탄올(5 ㎖) 중의 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(260 ㎎, 0.93 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 표준 온도 및 표준 압력에서 수소 분위기하에 8시간 동안 반응시키고, 이어서 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 표제 화합물 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시아닐린(230 ㎎)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 249.2 [M+H]+.
단계 5 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00461
테트라하이드로푸란 중의 LiHMDS(1 M, 2.78 ㎖, 2.78 mmol)의 용액을 실온에서 테트라하이드로푸란(8 ㎖) 중의 3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시아닐린(230 ㎎, 0.93 mmol), 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(194 ㎎, 0.93 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 염화 암모늄 수용액으로 급냉시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(290 ㎎, 74%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 421.2 [M+H]+.
단계 6 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00462
6-클로로-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(155 ㎎, 0.37 mmol), 사이클로프로필아미드(62 ㎎, 0.74 mmol) 및 세슘 카보네이트(360 ㎎, 1.1 mmol)를 디옥산(5 ㎖)에서 혼합한 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(101 ㎎, 0.11 mmol) 및 4,5-(비스디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(127 ㎎, 0.22 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하고, 극초단파하에 145℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 포화된 염수로 수회 세척하고, 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(116 ㎎, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 11.21 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.
실시예 89
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-5-메틸-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00463
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-5-메틸-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
실시예 90
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00464
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.93 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.95 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 414.2 [M+H]+.
실시예 91
4-((3-(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00465
단계 1 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00466
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 SEM-Cl(0.964 ㎖, 5.45 mmol)의 용액을 -20℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.00 g, 4.54 mmol), DMAP(55.0 ㎎, 0.454 mmol) 및 DIPEA(1.05 ㎖, 6.36 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 -10℃까지 서서히 가온하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 조 생성물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 351.2 [M+H]+.
단계 2 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00467
상기 조 생성물을 에탄올(30 ㎖) 및 수(5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 염화 암모늄 고체(1.60 g, 30.0 mmol) 및 환원된 철 분말(1.67 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조제상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(650 ㎎, 2-단계 수율: 45%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 321.2 [M+H]+.
단계 3 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00468
LiHMDS(THF 중의 1 M, 5.00 ㎖)를 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(640 ㎎, 2.00 mmol) 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(417 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(780 ㎎, 79%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.
단계 4 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00469
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(850 ㎎, 1.73 mmol), 사이클로프로판아미드(372 ㎎, 4.38 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.14 g, 6.57 mmol)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하였다. Pd2(dba)3(400 ㎎, 0.438 mmol) 및 Xantphos(506 ㎎, 0.876 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 극초단파하에 130℃에서 90분간 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(680 ㎎, 73%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]+.
단계 5 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00470
TFA(6.0 ㎖)를 0℃에서 DCM 중의 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(630 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(270 ㎎, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.
단계 6 4-((3-(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00471
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(30 ㎎, 0.073 mmol), 알릴 브로마이드(8.7 ㎎, 0.073 mmol) 및 칼륨 카보네이트(20 ㎎, 0.15 mmol)를 MeCN(3 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 0℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 4-((3-(1-알릴-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(12 ㎎, 39%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.92 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.86-4.88 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, 2H), 6.03-6.11 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
실시예 92
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00472
단계 1 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00473
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 SEM-Cl(0.964 ㎖, 5.45 mmol)의 용액을 -20℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.00 g, 4.54 mmol), DMAP(55.0 ㎎, 0.454 mmol) 및 DIPEA(1.05 ㎖, 6.36 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 -10℃까지 서서히 가온하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 조 생성물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 351.2 [M+H]+.
단계 2 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00474
상기 조 생성물을 에탄올(30 ㎖) 및 수(5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 염화 암모늄 고체(1.60 g, 30.0 mmol) 및 환원된 철 분말(1.67 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조제상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(650 ㎎, 2-단계 수율: 45%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 321.2 [M+H]+.
단계 3 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00475
LiHMDS(THF 중의 1 M, 5.00 ㎖)를 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(640 ㎎, 2.00 mmol) 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(417 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(780 ㎎, 79%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.
단계 4 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00476
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(850 ㎎, 1.73 mmol), 사이클로프로판아미드(372 ㎎, 4.38 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.14 g, 6.57 mmol)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하였다. Pd2(dba)3(400 ㎎, 0.438 mmol) 및 Xantphos(506 ㎎, 0.876 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 극초단파하에 130℃에서 90분간 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(680 ㎎, 73%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]+.
단계 5 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00477
TFA(6.0 ㎖)를 0℃에서 DCM(20 ㎖) 중의 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(630 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(270 ㎎, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.
단계 6 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00478
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(30 ㎎, 0.073 mmol), 브로모프로핀(8.7 ㎎, 0.073 mmol) 및 칼륨 카보네이트(20 ㎎, 0.15 mmol)를 MeCN(3 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 0℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(10 ㎎, 31%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
실시예 93
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00479
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 494.2 [M+H]+.
실시예 94
4-((3-(1-(3급-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00480
4-((3-(1-(3급-부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
실시예 95
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00481
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 522.2 [M+H]+.
실시예 96
4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00482
4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 478.2 [M+H]+.
실시예 97
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(티에탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00483
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(티에탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 484.2 [M+H]+.
실시예 98
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00484
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.93 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 482.2 [M+H]+.
실시예 99
6-(사이클로프로판카보티오아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00485
6-(사이클로프로판카보티오아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.
실시예 100
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00486
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-(디메틸포스포릴)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.
실시예 101
6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00487
6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)-4-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.
실시예 102
4-((3-(1-(시아노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00488
4-((3-(1-(시아노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
실시예 103
4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00489
4-((3-(1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-(사이클로프로판카복스아미도)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 492.2 [M+H]+.
실시예 104
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00490
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.94 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.54-4.59 (m, 4H), 4.80-4.90 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.09 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 482.2 [M+H]+.
실시예 105
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00491
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-(4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]+.
실시예 106
6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00492
6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 437.2 [M+H]+.
실시예 107
(R)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00493
(R)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 437.2 [M+H]+.
실시예 108
(S)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00494
(S)-6-((시아노(사이클로프로필)메틸)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 437.2 [M+H]+.
실시예 109
6-(1-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00495
6-(1-플루오로사이클로프로판-1-카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.50 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.09-8.22 (m, 3H), 9.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 444.2 [M+H]+.
실시예 110
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-비닐옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00496
4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-6-((3-비닐옥세탄-3-일)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 440.2 [M+H]+.
실시예 111
6-((3-에티닐옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00497
6-((3-에티닐옥세탄-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]+.
실시예 112
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00498
단계 1 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure pct00499
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 SEM-Cl(0.964 ㎖, 5.45 mmol)의 용액을 -20℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.00 g, 4.54 mmol), DMAP(55.0 ㎎, 0.454 mmol) 및 DIPEA(1.05 ㎖, 6.36 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 -10℃까지 서서히 가온하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고 조 생성물 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 351.2 [M+H]+.
단계 2 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조
Figure pct00500
상기 조 생성물을 에탄올(30 ㎖) 및 수(5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 염화 암모늄 고체(1.60 g, 30.0 mmol) 및 환원된 철 분말(1.67 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 규조토를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조제상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(650 ㎎, 2-단계 수율: 45%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 321.2 [M+H]+.
단계 3 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00501
LiHMDS(THF 중의 1 M, 5.00 ㎖)를 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린(640 ㎎, 2.00 mmol) 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(417 ㎎, 2.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화된 염수로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(780 ㎎, 79%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 493.2 [M+H]+.
단계 4 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00502
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(850 ㎎, 1.73 mmol), 사이클로프로판아미드(372 ㎎, 4.38 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.14 g, 6.57 mmol)를 1,4-디옥산(20 ㎖)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소로 5분간 퍼징하였다. Pd2(dba)3(400 ㎎, 0.438 mmol) 및 Xantphos(506 ㎎, 0.876 mmol)를 연속적으로 가하였다. 반응 용액을 극초단파하에 130℃에서 90분간 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(680 ㎎, 73%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 542.3 [M+H]+.
단계 5 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드의 제조
Figure pct00503
TFA(6.0 ㎖)를 0℃에서 DCM 중의 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(630 ㎎, 1.16 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 생성 용액을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드(270 ㎎, 57%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11.37 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.
실시예 113
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00504
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.79-0.86 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 11.06 (s, 1H), 11.33 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 409.2 [M+H]+.
실시예 114
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00505
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.84-0.87 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 11.41 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
실시예 115
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00506
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.44-0.48 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.04 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 466.2 [M+H]+.
실시예 116
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00507
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였으며, 실시예 116의 화합물은 단계 6의 생성물 중 하나였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
실시예 117
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00508
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.02 (m, 4H), 1.05-1.11 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 11.59 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.
실시예 118
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드
Figure pct00509
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(4-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였으며, 실시예 118의 화합물은 단계 6의 생성물 중 하나였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+.
실시예 119
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드
Figure pct00510
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-(프로프-2-인-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드를 실시예 92의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.88-0.91 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.26-7.77 (m, 2H), 8.06-8.37 (m, 3H), 9.01 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H);
MS m/z (ESI): 449.2 [M+H]+.
실시예 120
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드
Figure pct00511
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.89 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 451.1[M+H]+.
실시예 121
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드
Figure pct00512
6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드를 실시예 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87-0.94 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 4H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.77 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 469.2 [M+H]+.
생물학적 분석 및 평가
본 발명을 하기의 시험 실시예와 함께 하기에 추가로 기재하며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
시험 실시예 1. 세포 TYK2 신호 경로에 대한 본 발명 화합물의 억제의 효과 측정
실험 목적: 본 시험 실시예의 목적은 세포 TYK2 신호 경로에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.
실험 장비:
원심분리기(5702R), Eppendorf로부터 구입,
피펫, Eppendorf로부터 구입,
미세플레이트 판독기(모델: SynergyH1 완전-기능 미세플레이트 판독기), BioTek USA로부터 구입.
실험 방법: TYK2를 발현하는 U266 세포주를 실험에 사용하였다. TYK2 신호전달 경로를 INF-α 자극에 의해 활성화하였으며, 하류 STAT3 인산화에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하고, TYK2 신호전달 경로 활성에 대한 화합물의 절반 억제 농도 IC50를 획득하였다.
구체적인 실험 과정은 하기와 같다:
3 내지 12 ㎕의 U266 세포를 384-웰 검출 플레이트(100-300 K 세포/웰)에 시딩하였다. 2 ㎕의 화합물 용액(구배로 희석됨)을 가하였다. 플레이트를 이산화 탄소 배양기에서 2시간 동안 배양하였다. 2시간 후에, 2 ㎕의 INF-α를 가하고(INF-α의 최종 농도는 1000 U/㎖이었다), 플레이트를 실온에서 20분간 진탕시켰다. 2 내지 5 ㎕(5X)의 LANCE Ultra 용해 완충제 2 용액를 가하고, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 2시간 후에, 5 ㎕의 LANCE Ultra Eu-표지된 항-STAT5(Y694/Y699) 항체(PerkinElmer)(최종 농도는 2 nM이었다) 및 LANCE Ultra ULight-표지된 항-STAT5 항체(PerkinElmer) 용액(최종 농도는 20 nM이었다)을 가하고, 플레이트를 실온에서 밤새 배양하였다. 각 웰의 형광 신호 값을 665 ㎚에서 미세플레이트 판독기로 측정하였다. 억제율을 형광 신호 값으로부터 계산하였다. 화합물의 IC50을 상이한 농도의 억제율에 기반한 곡선 적합에 의해 획득하였다.
실험 데이터 처리 방법:
화합물-처리된 웰의 억제 백분율 데이터를 플레이트상의 양성 대조용 웰(DMSO 대조용 웰) 및 음성 대조용 웰(세포 첨가되지 않음)을 통해 계산하였다{%억제율 = 100 - [(시험 화합물 값 - 음성 대조용 값)]/(양성 대조용 값 - 음성 대조용 값) x 100}. IC50 값을, GraphPad prism을 사용하여 4-매개변수 비선형 논리식에 다양한 농도 및 상응하는 억제 백분율 데이터를 적합시켜 계산하였다.
실험 결론:
상기 설계에 의해 획득된 세포 TYK2 신호전달 경로 억제에 있어서 본 발명 화합물의 활성 실험 데이터를 하기 표에 나타낸다:
화합물 번호 세포 활성 U266 pSTAT3 (nM)
실시예 3 4.36
실시예 4 4.22
실시예 53 2.43
실시예 58 1.41
실시예 60 6.01
실시예 88 0.83
실시예 89 4.95
실시예 91 0.34
실시예 92 0.13
실시예 98 0.90
실시예 104 1.88
실시예 112 4.6
실시예 114 2.10
실시예 115 3.43
실시예 118 1.27
실시예 119 4.22
실시예 120 1.65
실시예 121 3.01
시험 실시예 2. 세포 JAK2 신호 경로에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과의 측정실험 목적: 본 시험 실시예의 목적은 세포 JAK2 신호 경로에 대한 화합물의 억제 효과를 측정하는 것이다.
실험 장비:
원심분리기(5702R), Eppendorf로부터 구입,
피펫, Eppendorf로부터 구입,
미세플레이트 판독기(모델: SynergyH1 완전-기능 미세플레이트 판독기), BioTek USA로부터 구입.
실험 방법: TF-1 세포주를 실험에 사용하였다. JAK2 신호전달 경로를 IL6 자극에 의해 활성화하였으며, 하류 STAT3 인산화에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하고, JAK2 신호전달 경로 활성에 대한 화합물의 절반 억제 농도 IC50를 획득하였다.
구체적인 실험 과정은 하기와 같다:
3 내지 12 ㎕의 TF-1 세포를 384-웰 검출 플레이트(100-300 K 세포/웰)에 시딩하였다. 2 ㎕의 화합물 용액(구배로 희석됨)을 가하였다. 플레이트를 이산화 탄소 배양기에서 2시간 동안 배양하였다. 2시간 후에, 2 ㎕의 IL6을 가하고(IL6의 최종 농도는 30 ng/㎖이었다), 플레이트를 실온에서 20분간 진탕시켰다. 2 내지 5 ㎕(5X)의 LANCE Ultra 용해 완충제 2 용액을 가하고, 플레이트를 4℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 2시간 후에, 5 ㎕의 LANCE Ultra Eu-표지된 항-STAT3(Tyr705) 항체(PerkinElmer)(최종 농도는 2 nM이었다) 및 LANCE Ultra ULight-표지된 항-STAT3 항체(PerkinElmer) 용액(최종 농도는 20 nM이었다)을 가하고, 플레이트를 실온에서 밤새 배양하였다. 각 웰의 형광 신호 값을 665 ㎚에서 미세플레이트 판독기로 측정하였다. 억제율을 형광 신호 값으로부터 계산하였다. 화합물의 IC50을 상이한 농도의 억제율에 기반한 곡선 적합에 의해 획득하였다.
실험 데이터 처리 방법:
화합물-처리된 웰의 억제 백분율 데이터를 플레이트상의 양성 대조용 웰(DMSO 대조용 웰) 및 음성 대조용 웰(세포 첨가되지 않음)을 통해 계산하였다{%억제율 = 100 - [(시험 화합물 값 - 음성 대조용 값)]/(양성 대조용 값 - 음성 대조용 값) x 100}. IC50 값을, GraphPad prism을 사용하여 4-매개변수 비선형 논리식에 다양한 농도 및 상응하는 억제 백분율 데이터를 적합시켜 계산하였다.
실험 결론:
상기 설계에 의해 획득된 세포 JAK2 신호전달 경로 억제에 있어서 본 발명 화합물의 활성 실험 데이터를 하기 표에 나타낸다:
실시예 번호 세포 활성
U266 pSTAT3 (nM)		 세포 활성
TF1 STAT3
JAK2 (nM)		 세포 선택성 배수
실시예 53 2.43 482 198
실시예 58 1.41 76 54
실시예 88 0.83 510 614
실시예 89 4.95 362 73
실시예 91 0.34 22 65
실시예 92 0.13 50 385
실시예 104 1.88 114 61
실시예 112 4.60 220 48
실험 결론: 표의 데이터로부터, 실시예의 화합물이 TYK2 세포 활성에 비해 JAK2 세포 활성에 대해 높은 선택성을 가짐을 알 수 있다.시험 실시예 3: 마우스에서 혈장 단백질 결합율
1. 연구 목적:
본 시험의 목적은 평형 투석법에 의해 마우스 혈장에서 실시예 58, 실시예 88 및 실시예 92(5 μM)의 단백질 결합율을 평가하는 것이다.
2. 시험 화합물 및 물질:
1). 시험 화합물을 DMSO를 갖는 10 mM 모액으로서 제형화하고, 나중의 용도를 위해 냉장고에서 -20℃에서 보관하였다;
2). 필요한 종의 동결된 혈장, 투석물(100 mM 포스페이트 완충제(Lot#SLBS7904 및 Lot#SLBR3106V), pH 7.4).
3. 실험 장비
96-웰 플레이트(Lot#07917415), 검출 멤브레인 장치(Lot# SD2369421), 액체 크로마토그래피-질량 분광분석/질량 분광분석(LC-MS/MS)(LC-20AD, API4000), 원심분리기(Eppendorf 5804R/5424R), 와동 혼합기(IKA VORTEX GENIUS 3), 피펫(Eppendorf 10~100 ㎕(PIP-100-002), Eppendorf 100~1000 ㎕(PIP-1000-002), RAININ 0.5~10 ㎕(PIP-10-002), 수욕(Shanghai Hengke).
4. 실험 절차
4.1 투석물의 제형화
4.01 ㎖의 1 M K2HPO4(AR 등급) 및 0.99 ㎖의 1 M KH2PO4(AR 등급)를 초순수로 50 ㎖로 희석하여 투석물로서 100 mM 포스페이트 완충제(pH = 7.4)를 수득하였다.
4.2 혈장의 제조
동결된 혈장을 실온 또는 37℃ 수욕에서 해동시키고, 3500 rpm에서 5분간 원심분리시켰다. 상등액을 수집하였다.
4.3 정지액의 제형화
내부 표준을 함유하는 아세토니트릴(또는 다른 적합한 용액)을 정지액으로서 사용하였으며, 냉장고에서 2 내지 8℃에서 보관하였다. 내부 표준의 구체적인 농도는 최종 보고서에서 찾을 수 있다.
4.4 화합물 실행 용액의 제형화
화합물 실행 용액의 제형화: 모액을 DMSO로 1 mM의 최종 농도로 희석하였다.
4.5 혈장 용액의 제형화
4 ㎕의 화합물 실행 용액을 796 ㎕의 블랭크 혈장(최종 농도는 5 μM이었다)에 가하고, 생성 용액을 충분히 진탕시켰다.
4.6 균형 투석
1). 균형 투석 장치를 설치하고, 검출 멤브레인 장치를 균형 투석을 위해 96-웰 플레이트에 넣었다;
2). 200 ㎕의 제형화된 혈장 용액을 멤브레인에 가하였다, n=2;
3). 또 다른 4 ㎕의 혈장 용액을 36 ㎕의 동일한 종의 블랭크 혈장으로 10배 희석하고, 내부 표준을 함유하는 160 ㎕의 아세토니트릴 정지액을 가하여 T0(전체) 샘플을 수득하였으며, 이를 냉장고에서 -20℃에서 보관하였다;
4). 350 ㎕의 투석물(100 mM 포스페이트 완충제)를 멤브레인 밖에서 가하였다;
5). 투석 플레이트를 잘 밀봉하고, 37℃ 수욕에서 6시간 동안 배양하였다;
6). 투석 완료 후에, 멤브레인 내부의 샘플 웰로부터 4 ㎕의 용액을 채취하고 36 ㎕의 동일한 종의 블랭크 혈장으로 10배 희석하고; 멤브레인 밖의 샘플 웰로부터 40 ㎕의 투석물을 채취한 다음 내부 표준을 함유하는 160 ㎕의 아세토니트릴 정지액을 가하고; T6(전체) 샘플 및 F6(전체) 샘플을 수득하였다;
7). T0(전체) 및 T6(전체) 샘플을 원심분리하고, 상등액을 수집하였다;
7). LC-MS 분석.
5. 실험 결과
화합물 결합되지 않은 형태 (%) 혈장 단백질 결합 형태 (%) 회수율
(%)
실시예 58 4.5 95.5 112.1
실시예 88 11.0 89.0 109.4
실시예 92 9.6 90.4 116.5
시험 실시예 4. Balb/c 마우스에서 약동학적 분석1. 연구 목적:
Balb/c 마우스를 시험 동물로서 사용하였다. 5 ㎎/㎏ 용량으로 경구 투여된 실시예 58, 실시예 88 및 실시예 92의 화합물의 마우스 혈장에서 약동학적 양상을 연구하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 화합물:
출원인에 의해 제조된 본 발명의 실시예 58, 실시예 88 및 실시예 92의 화합물.
2.2 시험 동물:
Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD로부터 구입한 18마리의 수컷 Balb/c 마우스(6 마우스/실시예)(공시품 번호: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794).
2.3 투여:
밤새 금식 후, 18마리의 수컷 Balb/c 마우스에게 시험 화합물을 5 ㎎/㎏의 투여 용량 및 10 ㎖/㎏의 투여 부피로 p.o. 투여하였다.
2.4 샘플 수집:
0.1 ㎖의 혈액을 투여전 및 투여후 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 마우스의 안와로부터 채취하였다. 샘플을 EDTA-K2 튜브에서 보관하고, 4℃, 6000 rpm에서 6분간 원심분리시켜 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -80℃에서 보관하였다.
2.5 샘플 처리:
1) 160 ㎕의 아세토니트릴을 침전을 위해 40 ㎕의 혈장 샘플에 가하고 이어서 혼합물을 3500xg에서 5-20분간 원심분리시켰다.
2) 100 ㎕의 처리된 상등액을 채취하여 LC/MS/MS에 의해 시험 화합물의 농도를 분석하였다.
2.6 액체 크로마토그래피 분석
·액체 크로마토그래피 조건: Shimadzu LC-20AD 펌프
·질량 분광분석 조건: AB Sciex API 4000 질량 분광계
·크로마토그래픽 컬럼: phenomenex Gemiu 5 ㎛ C18 50 x 4.6 ㎜
·이동상: 융출제 A는 수 중 0.1% 포름산이고, 용출제 B는 아세토니트릴이었다
·유량: 0.8 ㎖/분
·용출 시간: 0-4.0 분, 희석제는 하기와 같다:
시간/분 용출제 A 용출제 B
0.01 90% 10%
0.5 90% 10%
0.8 5% 95%
2.4 5% 95%
2.5 90% 10%
4.0 정지
3. 시험 결과 및 분석약동학의 주요 매개변수를 WinNonlin 6.1에 의해 계산하였다. 마우스에서 약동학 시험의 결과를 하기 표에 나타낸다:
화합물 tmax
(h)		 Cmax(ng/mL) AUC0-t(ng/mL*h) AUC0-Δ(ng/mL*h) t1/2
(h)		 MRT0-Δ(h)
BMS-986165 1.0 696 1987 2038 1.4 2.3
실시예 53 0.5 2043 6250 6348 1.3 2.3
실시예 58 0.5 3930 13590 14473 1.9 3.0
실시예 88 1.0 2190 20991 21001 2.1 5.6
실시예 92 1.0 939 2466 2637 2.0 2.8
실시예 118 0.5 1927 3391 3719 2.7 2.5
실험 결론: 표의 데이터로부터, 마우스에서 실시예 화합물의 약동학적 노출 AUC0-t(ng/㎖*h)은 참조 화합물 BMS-986165의 경우보다 양호하였음을 알 수 있다. 특히, 실시예 58 및 88의 화합물의 약동학적 노출은 참조 화합물 BMS-986165의 경우보다 훨씬 우수하였다(참조 화합물보다 6배 초과 10배 더 양호하였다).시험 실시예 5. 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델에서 본 발명 화합물의 효능의 측정
1. 실험 목적:
이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델에서 화합물의 효능을 평가하기 위함.
2. 주요 실험 장비 및 시약
2.1 장비
장비 명칭 모델 제조사
전자 저울 SQP 유형 SECURA225D-1CN Sartorius
전자 저울 MP5002 유형 Shanghai Sunny Hengping Scientific Instrument
2.2 시약
명칭 배치 번호 브랜드/물품 번호
이미퀴모드 크림 GRI015A Aldara
CMC-Na 079K0054V Sigma-C9481-500G
3. 실험 절차3.1 모델링
제0일에, 동물 등의 시험 부위를 면도하였다. 제1일 내지 제6일에, 62.5 ㎎의 이미퀴모드를 하루에 한 번 동물 등의 시험 부위에 적용하였다.
3.2 투여
제1일 내지 제7일에, 실험 프로토콜에 따라 각 동물 그룹에서 투여를 수행하였다. 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델의 실험 설계를 하기 표에 나타낸다:
그룹 화합물 투여 용량
(㎎/㎏)		 투여 부피
(㎖/㎏)		 투여 빈도 N
그룹 1 블랭크 대조용 그룹 - 10 p.o., q.d. 8
그룹 2 모델 그룹 - 10 p.o., q.d. 8
그룹 3 BMS-986165 10 10 p.o., q.d. 8
그룹 4 실시예 58 10 10 p.o., q.d. 8
그룹 5 실시예 92 10 10 p.o., q.d. 8
그룹 6 실시예 88 10 10 p.o., q.d. 8
3.3 피부염 피부 병변 중증도의 인덱스 점수제1일 내지 제7일에, 동물 등의 시험 부위의 발적, 인설 및 비후의 정도를 0에서 4의 척도로 채점하였다. 0, 병변 없음: 1, 약간: 2, 보통: 3, 분명함; 4, 매우 분명함. 총점은 병변의 중증도를 가리킨다.
4. 시험 데이터
4.1 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선 모델에서 다양한 화합물의 PASI 점수의 비교 결과를 하기 표에 나타낸다:
화합물 용량(mpk) PASI 점수 AUC(총점 곡선)의 감소%
모델 그룹 10 -
BMS-986165 10 -27.83
실시예 58 10 -37.93
실시예 92 10 -35.47
실시예 88 10 -41.63
4.2 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선 모델에서 다양한 화합물의 PASI 점수 결과를 도 1에 나타내며, 여기에서 데이터 점은 일원 ANOVA에 의해 비히클 그룹과 비교된(***p<0.001), 그룹, N=8 내 PASI 점수의 평균 값을 나타낸다.5. 실험 결과
상기 결과로부터, 이미퀴모드에 의해 유도된 마우스 건선-형 모델에서, 본원의 실시예 58, 88 및 92의 화합물은 건선의 증상을 유효하게 개선시킬 수 있으며, 비히클 그룹에 비해 매우 유의미한 차이를 갖고(P<0.001), 참조 화합물 BMS-986165보다 양호함(P<0.01)을 알 수 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00513

    상기 식에서:
    R은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -ORaa, -SRaa, -C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
    R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -Raa, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORbb, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -NRaaCRbb=NRcc, -NRaaCRbb=CRccRdd, -(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -NRaaC(O)ORbb, -(CH2)n1S(O)m1Raa 및 -(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 티옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R3은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 알케닐 및 알키닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7 각각은 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    R4 및 R6 또는 R6 및 R7은 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 하이드록시알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd　중 임의의 인접하거나 인접하지 않은 2개가 결합하여 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    m1은 0, 1 또는 2이고;
    n1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, FCH2-, F2CH-, F3C-, ClCH2-, Cl2CH-, Cl3C-, CH3O-, CH3CH2O-, CH3CH2CH2O-, FCH2O-, F2CHO-, F3CO-, 불소, 염소, -ORaa, -SRaa, -S(O)m1Raa 및 -NRaaRbb, 및 더욱 바람직하게는 CH3O-, (CH3)2N-, CH3S-, F3CO-, F2HCO-, F- 및 CH3S(O)2-로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기에서
    Raa 및 Rbb가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 하이드록시, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 에폭시에틸, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R1이 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -NRcC(O)Rd, -NRcC(O)NRdRe, -NRcS(O)m1Rd, -NRcCRd=NRe, -NRcCRd=CReRf, -NRcC(O)ORd, -(CH2)n1S(O)m1Rc, -(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg, -(CH2)n1NRcS(O)m1Rd, -NRcCRdReRf, -NRcC(S)Rd, -OC=ONRcRd 및 -CReRfC=ONRcRd, 및 더욱 바람직하게는
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    및
    Figure pct00569
    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    및
    Figure pct00582
    , 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    ,
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    및
    Figure pct00597
    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    Rc, Rd, Re 및 Rf 중 임의의 인접하거나 인접하지 않는 2개가 결합하여 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 또는 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    ,
    Figure pct00606
    ,
    Figure pct00607
    ,
    Figure pct00608
    ,
    Figure pct00609
    또는
    Figure pct00610
    , 및 보다 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
    Figure pct00611

    을 형성하고;
    R2가 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, C1-6 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬; 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -NRhhC(O)Rii, -NRhhC(O)NRiiRjj, -C(O)NRhhRii, -NRhhS(O)m1Rii, -NRhhCRii=NRjj, -NRhhCRii=CRjjRkk, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -NRhhC(O)ORii, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬; 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, C1-3 하이드록시알킬, -C(O)Rhh, -(CH2)n1ORii, -(CH2)n1NRhhRii, -C(O)NRhhRii, -(CH2)n1S(O)m1NRhhRii, -(CH2)n1C(O)Rhh, -(CH2)n1S(O)m1Rhh 및 -(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실; 및 더욱 바람직하게는 HOCH2-, HOCH2CH2-, HOCH2C(O)-, CH3NHC(O)-, D3CNHC(O)-, CH3NHS(O)2-, D3CNHS(O)2-,
    Figure pct00612
    로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Rhh, Rii, Rjj 및 Rkk가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, CH3O-, CH3CH2O-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R3이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7 각각이 존재하거나 존재하지 않고, 존재하는 경우 각각이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll, -SRll, -(CH2)n1C(O)Rll, -C(O)ORll, -S(O)m1Rll, -NRllRmm, -C(O)NRllRmm, -NRllC(O)Rmm 및 -NRllS(O)m1Rmm, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 티올, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Rll, -(CH2)n1ORll 및 -NRllRmm, 및 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, (CH3)3C-, CF3CH2-, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 비닐, CH2=CHCH2-, 에티닐,
    Figure pct00613
    , 시아노, CNCH2-, CNCH2CH2-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2-, CF3C(CH3)2-,
    Figure pct00614
    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Rll 및 Rmm이 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, -CD3, -CD2CD3, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, FCH2-, F2CH-, F3C-, 시아노, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에폭시프로필, 에폭시부틸, 에폭시펜틸, 에폭시헥실, 테트라하이드로피롤릴 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    R4 및 R6 또는 R6 및 R7이 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 더욱 바람직하게는
    Figure pct00615

    을 형성하는 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 I이 또한 하기 화학식 II에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure pct00616

    상기 식에서:
    R 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 I이 또한 하기 화학식 III에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    Figure pct00617

    상기 식에서:
    R, R1, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 I이 또한 하기 화학식 IV에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IV
    Figure pct00618

    상기 식에서:
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이고;
    R8은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R, R1, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    고리 A가 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는
    Figure pct00619

    , 및 보다 더욱 바람직하게는
    Figure pct00620

    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R8이 수소, 중수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로-치환된 메틸, 클로로-치환된 에틸, 플루오로-치환된 메틸, 플루오로-치환된 에틸, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 비닐, 프로페닐, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
    Figure pct00621

    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    화학식 I이 또한 하기 화학식 V에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 V
    Figure pct00622

    상기 식에서:
    R9는 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R, R3 내지 R6, Raa, Rbb 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서,
    R9가 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴, 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 3 내지 6원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -SRaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -S(O)m1Raa, -NRaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb 및 -NRaaS(O)m1Rbb, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-3 알킬, C1-3 사이클로알킬-치환된 C1-3 알킬, 하이드록시-치환된 C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, C3-6 사이클로알킬-치환된 아미노, 할로겐-치환된 C2-5 알케닐, 할로겐-치환된 C2-5 알키닐, 할로겐-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 시아노-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시-치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-3 할로알킬-치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로아릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa 및 -NRaaRbb, 및 보다 더욱 바람직하게는
    Figure pct00623

    으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Raa 및 Rbb가 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸 및 비페닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    m1이 0, 1, 2 또는 3이고;
    n1이 0, 1, 2 또는 3인 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    화학식 I이 또한 하기 화학식 VI에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VI
    Figure pct00624

    상기 식에서:
    고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 헤테로아릴이며;
    R10은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴; 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    z는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서,
    고리 B가 C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는
    Figure pct00625

    , 및 보다 더욱 바람직하게는
    Figure pct00626

    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R10이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 7원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 하이드록시, 아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    화학식 I이 또한 하기 화학식 VII에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VII
    Figure pct00627

    상기 식에서:
    M은 S, NRcc 또는 CRccRdd이고;
    R11은 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 및 바람직하게는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 중수소화된 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    Rcc 및 Rdd는 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 중수소화된 알킬, 중수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R, R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서,
    M이 S, NRcc 또는 CRccRdd, 및 바람직하게는 S, NCH3, NOCH3, NCN, CH2, CHCH3 또는
    Figure pct00628
    이고;
    R11이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 8원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 알킬, C1-3 할로알킬 및 C3-5 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Rcc 및 Rdd가 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-12 아릴 및 3 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    Rcc 및 Rdd가 결합하여 C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
    Figure pct00629
    을 형성하는 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    화학식 I이 또한 하기 화학식 VIII에 나타내는 바와 같은 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VIII
    Figure pct00630

    상기 식에서:
    R3 내지 R6 및 x는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서,
    R3이 수소, 중수소, 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 수소, 중수소 및 불소, 및 보다 바람직하게는 수소 및 불소로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R4가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴이 각각 메틸, 에틸, 불소 및 염소; 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 5원 헤테로사이클릴, 및 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 프로파길,
    Figure pct00631
    로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    x가 0, 1, 2 또는 3인 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제5항, 제6항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A 및 고리 B가
    Figure pct00632

    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 수소, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -ORaa, -SRaa 및 -NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R1이 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R2가 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -C(O)Raa, -(CH2)n1ORaa, -C(O)NRaaRbb 및 -S(O)m1NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R3이 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R5가 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R4 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 바람직하게는 수소, 사이클로프로필 및
    Figure pct00633
    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    R4 및 R6이 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;
    R7이 존재하거나 또는 존재하지 않고, 존재하는 경우 R7이 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    R6 및 R7이 결합하여 C3-8 사이클로알킬, 및 바람직하게는 사이클로펜타닐을 형성하고;
    R8 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R9가 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, -(CH2)n1Raa, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1C(O)Raa, -C(O)ORaa, -NRaaRbb 및 -C(O)NRaaRbb로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 니트로, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R11이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd가 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴이 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는
    Rcc 및 Rdd가 결합하여 C3-8 사이클로알킬을 형성하고, 여기에서 C3-8 사이클로알킬이 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 아미노, 옥소, 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되는 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    Figure pct00634

    Figure pct00635

    Figure pct00636

    Figure pct00637

    Figure pct00638

    Figure pct00639

    Figure pct00640

    Figure pct00641

    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 하기 화학식 IX의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IX
    Figure pct00642

    상기 식에서:
    고리 C는
    Figure pct00643
    으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R12는 -ORee, -C(O)NReeRff, -(CH2)n1NReeRff 및 -S(O)m2NReeRff로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Ree 및 Rff는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    n1은 0, 1 또는 2이고;
    m2는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  19. 제18항에 있어서,
    R12가 CD3NHC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3NHS(O)2-, CH3O-, D3CNHS(O)2-,
    Figure pct00644

    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R17이 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥사사이클로부틸, 옥사사이클로펜틸, 옥사사이클로헥실, 아자사이클로부틸, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실, 티오사이클로부틸, 티오사이클로펜틸, 티오사이클로헥실, 알릴, 프로파길, CF3CH2-, (CH3)2CF3C-, CN-, CNCH2-, CNCH2CH2-,
    Figure pct00645
    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Raa가 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-12 아릴 및 3 내지 12원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 1 내지 3개의 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 C1-3 알콕시, 니트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    n1이 1 및 2로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것
    을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제18항에 있어서,
    화학식 IX의 화합물이 또한
    Figure pct00646

    로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 하기 화학식 X의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 X
    Figure pct00647

    상기 식에서:
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R15는 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, -(CH2)n1NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(=S)Rbb, -NRaaC(O)NRbbRcc, -C(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)ORbb, -NRaaS(O)m1Rbb, -(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa, -NRaaCRbb=NRcc 및 -NRaaCRbb=CRccRdd로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    R16은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 각각 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    n1은 0, 1 또는 2이고;
    m1은 0, 1 또는 2이다.
  22. 제21항에 있어서,
    화학식 X의 화합물이 또한 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 100]
    Figure pct00648
  23. 하기 화학식 XI의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 XI
    Figure pct00649

    상기 식에서:
    R18은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 및 -(CH2)n1Raa, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 사이클로프로필,
    Figure pct00650
    및
    Figure pct00651
    으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    R19는 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시 및 시아노, 및 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 하이드록시 및 시아노로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    Raa는 수소, 중수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화된 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시아노, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐 및 C3-6 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에티닐 및 사이클로프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    n1은 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이다.
  24. 제23항에 있어서,
    하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 XI의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00652
  25. 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00653

    화학식 V-1의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V-3의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-3의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고;
    상기에서: X는 할로겐이고;
    R3 내지 R6, R9 및 x는 제7항에서 정의된 바와 같다.
  26. 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00654

    화학식 V-4의 화합물을 화학식 V-5의 화합물과 반응시켜 화학식 V-6의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 V-6의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하고;
    상기에서: X는 할로겐이고;
    R3 내지 R6, R9 및 x는 제7항에서 정의된 바와 같다.
  27. 치료 유효 용량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  28. TYK2 억제제 약제의 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제27항에 따른 약학 조성물의 용도.
  29. 염증 질병 및 자가면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제27항에 따른 약학 조성물의 용도로, 상기 염증 질병 및 자가면역 질병이 류머티스성 관절염, 피부염, 건선 및 염증성 장 질환으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용도.
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