KR20210100668A - 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법 - Google Patents

항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법 Download PDF

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제이미 하루에 히라타
그레이스 샤오-웬 쿠
지 청
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제넨테크, 인크.
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

알킬화제(예컨대 벤다무스틴) 및 항-CD20 항체(예컨대 리툭시맙)와 조합하여 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체를 사용하여 B-세포 증식성 장애(예컨대 미만성 큰 B-세포 림프종 "DLBCL")를 치료하는 방법이 본원에 제공되는, 방법.

Description

항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법
발명의 분야
본 개시내용은 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)와 조합하여 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체를 투여함으로써 B-세포 증식성 장애, 예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법과 관련된다.
ASCII 텍스트 파일로 서열 목록의 제출
ASCII 텍스트 파일로 아래와 같이 제출한 내용은 전체가 참조로서 본원에 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태(CRF)(파일 명칭: 146392032640SEQLIST.txt, 기록된 날짜: 2018년 12월 6일, 크기: 61 KB).
미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)은 비호지킨 림프종의 모든 새로 진단된 사례 중 대략 25%를 나타낸다 (Armitage 등, Journal of Clinical Oncology, 16:2780-95, 1998; Swerdlow 등, International Agency for Research on Cancer (IARC), Revised 4th Ed., 2017). 환자의 30-40%는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손(R-CHOP) 화학-면역요법으로 치료 후 불응성이거나 재발하며, 이는 현재 치료 표준이다 (Vitolo 등, Journal of Clinical Oncology, 25:3529-37, 2017; Coiffier 등, New England Journal of Medicine, 346:235-42, 2002). 활성화된 B-세포-유사 (ABC) 및 MYC/BCL2 이중 발현자 림프종 (DEL)을 포함하는 불량한 위험 하위군에서 더 높은 치료 실패율이 관찰되었다 (Scott 등, Journal of Clinical Oncology, 33:2848-56, 2015; Johnson 등, Journal of Clinical Oncology, 30:3452-59, 2012). 재발성/불응성 (R/R) 환자의 경우, 백금-기반 구제 요법 후 고용량 화학요법 및 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)은 이러한 요법을 받을 수 있는 환자의 최대 30-40%를 치유할 수 있다 (Gisselbrecht 등, Journal of Clinical Oncology, 28:4184-90, 2010; Crump 등, Blood, 130:1800-08, 2017). 그러나, 연령, 동반이환 또는 구제 화학요법에 대한 부적절한 반응으로 인해 ASCT에 대해 부적합인 R/R DLBCL을 갖는 환자의 대부분에 대해, 및 ASCT 후에 재발하고 대략 6개월의 중간 전체 생존 (OS)을 갖는 환자에 대해 예후가 불량하다 (Czuczman 등, Clinical Cancer Research, 23:4127-37, 2017). 이 설정에는 표준 치료가 없다.
최근에, CD19-지정 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 요법이 US 및 EU에서 3차 또는 이후 설정에서 사용하도록 승인되었다 (Neelapu 등, New England Journal of Medicine, 377:2531-44, 2017; Schuster 등, Blood, 130:577, 2017). CAR-T 세포 요법이 유망한 것으로 보이지만, 효과적인 가교 요법의 결여, 치료 독성, 및 높은 비용 및 특수 센터에 대한 필요성으로 인한 제한된 접근으로 인해 일반화된 사용이 제한되어 왔다. 따라서, ASCT에 실패한 환자를 포함하여, 이식-부적합 R/R DLBCL을 갖는 환자에 대한 상당한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아 있다. 본 발명은 이러한 필요성 및 다른 필요성에 관한 것이다.
치료가 필요한 개체 (예를 들어, 인간 개체)에서 B 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 방법 및 용도가 본원에 제공된다. 특히, 상기 방법 및 용도는 DLBCL에 대한 적어도 하나의 이전 요법을 받은, 달리 명시되지 않은, DLCCL을 갖는 환자에서 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)와 조합된 폴라투주맙 베도틴의 무작위 II기 임상 연구로부터의 데이터에 기초한다. 연구는, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)의 조합에 의한 치료가 항-CD79b 면역접합체 없는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료에 비해 질환 악화 또는 사망 (PFS)의 위험을 감소시켰음을 입증하였다. 추가로, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)를 받은 환자는, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙) 단독을 환자에 비하여 전체 생존의 통계적 상당한 개선을 입증하였다. 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙) 조합에 대한 안정성은 개별 의약의 알려진 안전성 프로파일과 일치하는 것으로 나타났고, 그리고 새로운 안전성 신호는 조합으로 확인되지 않았다.
치료가 필요한 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 인간에게 하기의 유효량을 투여하는 것을 포함한다: (a) 하기를 포함하는 면역접합체
Figure pct00001
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8임, b) 알킬화제, 및 (c) 항-CD20 항체, 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다.
치료가 필요한 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 comprising 인간에게 하기의 유효량을 투여하는 것을 포함한다: (a) 하기를 포함하는 면역접합체
Figure pct00002
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8임, (b) 알킬화제, 및 (c) 항-CD20 항체, 치료는 인간의 전체 생존 (OS)을 연장한다.
일부 구현예에서, 인간은 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체에 의한 치료 후 완전 반응 (CR)을 달성한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 항체는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 항체는 (i) 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 또는 그의 염이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 벤다무스틴 또는 그의 염이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙, 인간화된 B-Ly1 항체 (예를 들어, 오비니투주맙), 오파투무맙, 우블리툭시맙, 및/또는 이브리투모맙 티욱세탄이다.
일부 구현예에서, 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 알킬화제는 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 적어도 6회 21-일 주기 동안 투여되고, 주기 1의 21-일 주기에 대해, 면역접합체는 2일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 2일째 및 3일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 주기 2-6에 대해 각각의 21-일 주기 중, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체 및 알킬화제는 주기 1의 2일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 알킬화제 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 주기 2-6의 1일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 면역접합체는 주기 2-6의 1일째에 알킬화제 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 주기 6 후에 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 면역접합체는 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 알킬화제 이전에 투여된다. 다른 예시적인 투약 및 투여 일정은 본원의 다른 곳에 제공된다.
치료가 필요한 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 인간에게 하기의 유효량을 투여하는 것을 포함한다: (a) 하기를 포함하는 면역접합체
Figure pct00003
Ab는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 2 내지 5임, (b) 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 (c) 리툭시맙을 투여하는 것을 포함하고, 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 벤다무스틴 또는 그의 염은 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여되고, 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장한다, 및 상기 식에서: i) DLBCL은 활성화된 B-세포 유사 DLBCL (ABC-DLBCL) 또는 배아 중심 B-세포 유사 DLBCL (GCB-BLBCL)이고/거나; iii) DLBCL은 이중 발현자 림프종 (DEL)이고/거나; iv) 인간은 DLBCL에 대한 요법의 적어도 2개의 이전의 라인을 받았고/거나; v) 인간은 DLBCL에 대한 요법의 적어도 3개의 이전의 라인을 받았고/거나; vi) 인간은 DLBCL에 대한 요법의 3개 초과의 이전의 라인을 받았다. 일부 구현예에서, p는 3 내지 4 (예를 들어, 3.5)이다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 경쇄는 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 또는 그의 염은 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 인간은 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙에 의한 치료 후 완전 반응 (CR)을 달성한다.
일부 구현예에서, 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙은 적어도 6회 21-일 주기 동안 투여되고, 면역접합체는 2일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 또는 그의 염은 2일째 및 3일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 주기 1의 21-일 주기 동안 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 또는 그의 염은 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 주기 1 후 모든 21-일 주기에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체 및 벤다무스틴 또는 그의 염은 주기 1의 2일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙은 주기 2-6의 1일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리툭시맙은 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 면역접합체는 주기 2-6의 1일째에 알킬화제 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙은 주기 6 후에 추가로 투여되고, 그리고 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 또는 그의 염은 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 리툭시맙은 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 면역접합체는 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 알킬화제 이전에 투여된다. 다른 예시적인 투약 및 투여 일정은 본원의 다른 곳에 제공된다.
일부 구현예에서, 치료는 인간의 PFS를 적어도 약 6, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 또는 17개월 초과로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 PFS를 적어도 7 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 PFS를 적어도 약 7.6 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 PFS를 적어도 약 8 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 PFS를 적어도 11 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 PFS를 적어도 11.1 개월로 연장한다.
일부 구현예에서, 치료는 인간의 OS를 적어도 약 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 또는 12.5 개월 초과로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 OS를 적어도 약 12 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료는 OS를 적어도 약 12.4 개월로 연장한다.
일부 구현예에서, DLBCL은 활성화된 B-세포 유사 DLBCL (ABC DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 배아 중심 B-세포 유사 DLBCL (GCB DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 달리 명시되지 않은 (DLBCL-NOS)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 이중 발현자 림프종 (DEL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발/불응성 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 인간은 등급 3b 여포성 림프종, 형질전환된 무통성 비-호지킨 림프종, 또는 CNS 림프종을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 인간은 DLBCL에 대한 요법의 적어도 하나의 이전 라인을 받았다. 일부 구현예에서, 인간은 DLBCL에 대한 요법의 적어도 2개의 이전 라인을 받았다. 일부 구현예에서, 인간은 DLBCL에 대한 요법의 적어도 3개의 이전 라인을 받았다. 일부 구현예에서, 인간은 DLBCL에 대한 요법의 적어도 3개 초과의 이전 요법 라인을 받았다. 일부 구현예에서, 인간은 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적합이다. 일부 구현예에서, ASCT는 1차 ASCT, 2차 ASCT, 3차 ASCT, 또는 3차 초과의 ASCT이다. 일부 구현예에서, 인간은 이전의 자가 줄기 세포 이식에 실패했다. 일부 구현예에서, 인간은 항-CD20 제제로 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 인간은 벤다무스틴 또는 그의 염으로 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 인간은 요법의 가장 최근 이전 라인에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 가장 최근 이전 요법은 표준 치료 요법이었다. 일부 구현예에서, 개체가 요법에 대한 부분 반응, 최소 반응, 또는 무반응을 나타내는 경우 개체는 요법에 불응성이었. 일부 구현예에서, 개체는 여성이다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL (달리 명시되지 않음 (NOS))을 갖는 성인이고, 상기 성인은 적어도 하나의 이전 요법 (예를 들어, DLBCL에 대해)을 받았다.
또한 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트가 제공된다
Figure pct00004
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8, 본원에 제공된 방법에 따라 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 치료가 필요한 인간을 치료하기 위한 알킬화제 및 항-CD20 항체와 조합하여 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트가 제공된다
Figure pct00005
Ab는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 2 내지 5이고, 본원에 제공된 방법에 따라 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 가지고 있는 치료가 필요한 인간을 치료하기 위한 벤다무스틴 또는 그의 염 및 리툭시맙과 조합하여 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, p는 3 내지 4 (예를 들어, 3.5)이다. 일부 구현예에서, 중쇄는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 경쇄는 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함한다.
또한 하기 식을 포함하는 면역접합체가 제공된다
Figure pct00006
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8 치료가 필요한 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 인간에게 유효량의 면역접합체, 알킬화제, 및 항-C20 항체를 투여하는 것을 포함하고, 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한 하기 식을 포함하는 면역접합체가 제공된다
Figure pct00007
Ab는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 2 내지 5이고, 치료가 필요한 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 comprising 인간에게 유효량의 (a) 면역접합체, (b) 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 (c) 리툭시맙을 투여하는 것을 포함하고, 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 벤다무스틴 또는 그의 염은 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, p는 3 내지 4 (예를 들어, 3.5)이다. 일부 구현예에서, 항-CD79 항체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공된다
Figure pct00008
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8 치료가 필요한 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 인간에게 유효량의 조성물, 알킬화제, 및 항-C20 항체를 투여하는 것을 포함하고, 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공된다
Figure pct00009
Ab는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 2 내지 5이고, 치료가 필요한 인간에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 인간에게 유효량의 (a) 조성물, (b) 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 (c) 리툭시맙을 투여하는 것을 포함하고, 조성물은 1.8 mg/kg의 면역접합체의 용량을 제공하도록 투여되고, 벤다무스틴 또는 그의 염은 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, p는 3 내지 4 (예를 들어, 3.5)이다. 일부 구현예에서, 항-CD79 항체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 다양한 구현예의 특성들 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 구현예들을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 상기 및 다른 양태들은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 상기 및 다른 구현예들은 하기 상세한 설명에 의해 추가로 설명된다.
도 1A는 실시예 1에 기재된 Ib/II기 임상 시험의 연구 설계에 대한 개략도를 제공한다.
도 2A(i)는 Pola-BR을 받는 환자 대 BR만을 받는 환자의 조사자-평가된 무진행 생존 (INV에 의한 PFS)의 카플란-마이어 플롯을 제공한다.
도 2A(ii)는 Pola-BR을 받는 환자 대 BR을 단독으로 받는 환자의 독립적인 검토 위원회 (independent review committee) (IRC에 의한 PFS)에 의해 평가된 바와 같은 무진행 생존의 카플란-마이어 플롯을 제공한다.
도 2B는 Pola-BR을 받는 환자 대 BR만을 받는 환자의 전체 생존(OS)의 카플란-마이어 플롯을 제공한다.
도 2C는 Pola-BR 팔 대 BR 팔에서 다양한 임상적 및 생물학적 특징을 갖는 환자에서 전체 생존 (OS)의 하위군 분석을 나타내는 포레스트 플롯을 제공한다.
도 3A는 Pola-BR 팔 대 BR 팔에서 다양한 임상적 및 생물학적 특징을 갖는 환자에서 조사자-평가된 무진행 생존 (INV에 의한 PFS)의 하위군 분석을 나타내는 포레스트 플롯을 제공한다.
도 3B는 Pola-BR 팔 대 BR 팔에서 다양한 임상적 및 생물학적 특징을 갖는 환자에서 독립적인 검토 위원회 (independent review committee) (IRC에 의한 PFS)에 의해 평가되는 바와 같은 무진행 생존의 하위군 분석을 나타내는 포레스트 플롯을 제공한다.
도 4는 실시예 1 에 기재된 임상 시험에 참여한 환자로부터 수득된 림프절 생검 샘플에서 CD79b의 발현을 결정하기 위해 수행된 RNA 평가의 결과를 제공한다.
도 5는 실시예 1 에 기재된 임상 시험에 참여한 환자로부터 수득된 샘플에서 CD79b 단백질 발현 수준을 평가하기 위해 수행된 실험의 결과를 제공한다.
개체 (예를 들어, 인간)에서 림프종 (예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발/불응성 DLBCL)를 치료하거나 그 진행을 지연시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 제제 (예를 들어, 항-CD20 항체 예컨대 리툭시맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 제제에 의한 치료는 개체의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료는 예를 들어, 항-CD79 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 없는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 제제 (예를 들어, 항-CD20 항체)의 투여를 포함하는 개체를 받은 개체의 PFS 및/또는 OS에 비하여 개체의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 제제가 투여된 개체는 투여 후 완전 관해 (CR)를 달성한다. 완전 관해는 또한 "완전 반응"으로 지칭한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 개체에게 (a) 하기를 포함하는 면역접합체를 투여함으로써 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL, 예를 들어, 재발/불응성 DLBCL)을 가지고 있는 개체를 치료하는 것은 포함한다:
Figure pct00010
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8 (예를 들어, 2 내지 5이고, 또는 3 내지 4임), (b) 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl), 및 (c) 항-CD20 제제 (예를 들어, 리툭시맙), 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl)는 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 항-CD20 제제 (예를 들어, 리툭시맙)는 375 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 치료는 무진행 생존 (PFS) 및/또는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체, 벤다무스틴 (또는 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙이 투여된 개체는 투여 후 완전 관해 (CR)를 달성한다. 완전 관해는 또한 "완전 반응"로 지칭한다.
일부 구현예에서, 개체는 활성화된 B-세포 유사 DLBCL (ABC DLBCL)을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 배아 중심 B-세포 유사 DLBCL (GCB DLBCL)를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL은 달리 명시되지 않은 (DLBCL-NOS)을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 이중 발현자 림프종 (DEL)를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL에 대한 초기 요법에 반응하지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 재발/불응성 DLBCL를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL에 대한 요법의 적어도 1, 적어도 2, 또는 적어도 3개의 이전의 라인을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL에 대한 요법의 3개 초과의 이전의 라인을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) (예를 들어, 1차 ASCT, 2차 ASCT, 3차 ASCT, 또는 3차 초과 ASCT)에 부적합이다. 일부 구현예에서, 개체는 이전의 자가 줄기 세포 이식에 실패했다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD20 제제로 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl로 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 요법의 가증 최근 이전 라인에 불응성이었다.
I. 일반적인 기술
본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 통상의 분자 생물학 기술 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학을 이용할 것이며, 이들은 당업계의 기술 내에 있다. 이러한 기술들은 하기와 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다: "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook 등, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel 등, eds., 1987, and periodic updates); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis 등, ed., 1994); "A Practical Guide to Molecular Cloning" (Perbal Bernard V., 1988); "Phage Display: A Laboratory Manual" (Barbas 등, 2001).
II. 정의
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 당연히 달라질 수 있는 특정 조성물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않는다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예들을 설명하기 위한 목적이며, 한정하려는 것은 아님을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 별도로 다르게 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "분자"에 대한 언급은 2개 이상의 상기 분자들의 조합 등을 선택적으로 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 용이하게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본 명세서에서 "약" 값 또는 파라미터 지칭은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 구현예를 포함한다 (그리고 기재한다).
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 구현예들은 "포함하는(comprising)", "구성되는(consisting) 및 "~로 필수적으로 구성되는(consisting 본질적으로 of)"의 양태들 및 구현예들을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "CD79b"는, 달리 나타내지 않는 한, 영장류 (예를 들어, 인간, 사이노몰구스 원숭이 ("cyno")) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)와 같은 포유류를 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 CD79b를 나타낸다. 인간 CD79b는 또한 "Igβ", "B29", "DNA225786" 또는 "PRO36249"로 본원에서 지칭된다. 신호 서열을 포함하는 예시적인 CD79b 서열은 서열번호: 1에 나타낸다. 신호 서열 없는 예시적인 CD79b 서열은 서열번호: 2에 나타낸다. 용어 "CD79b"는 "전장", 미가공된 CD79b, 뿐만 아니라 세포의 가공에서 비롯하는 CD79b의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CD79b의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체, 대립유전자 변이체 및 동형체를 포괄한다. 본원에 기술된 CD79b 폴리펩타이드는 다양한 공급원으로부터, 예를 들면, 인간 조직 유형으로부터 또는 다른 공급원으로부터 단리되거나, 또는 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. "고유 서열 CD79b 폴리펩타이드"는, 상응하는 자연 유래 CD79b 폴리펩타이드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 이러한 고유 서열 CD79b 폴리펩타이드는 자연으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 또는 합성 수단에 의해 생산될 수 있다. 용어 "고유 서열 CD79b 폴리펩타이드"는 구체적으로 자연 발생 절단된 또는 분비 형태의 특이적 CD79b 폴리펩타이드 (예를 들어, 세포외 도메인 서열), 자연 발생 변이체 형태 (예를 들어, 대안적으로 스플라이싱된 형태) 및 폴리펩타이드의 자연 발생 대립유전자 변이체를 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "CD20"은 인간 B-림프구 항원 CD20 (CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5, 및 LF5로서 또한 공지; 순서는 SwissProt 데이터베이스 기입 P11836을 특징으로 한다)이 사전-B 및 성숙한 B 림프구에 위치한 대략 35 kD의 분자량을 가진 소수성 막관통 단백질인 것을 지칭한다. (Valentine, M.A., 등, J. Biol . Chem . 264(19) (1989 11282-11287; Tedder, T.F., et al, Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 85 (1988) 208-12; Stamenkovic, I., 등, J. Exp . Med . 167 (1988) 1975-80; Einfeld, D.A. 등, EMBO J. 7 (1988) 711-7; Tedder, T.F., 등, J. Immunol . 142 (1989) 2560-8). 대응하는 인간 유전자는, MS4A1로서 또한 공지된, 막-스패닝 4-도메인, 서브패밀리 A, 일원 1이다. 상기 유전자는 막-스패닝 4A 유전자 계열의 일원을 암호화한다. 상기 신생 단백질 계열의 일원은 통상 구조적 특징 및 유사한 인트론/엑손 스플라이스 경계를 특징으로 하고 조혈 세포 및 비림프양 조직 중에서 특유의 발현 패턴을 표시한다. 상기 유전자는 혈장 세포 속에 B-세포의 발생 및 분화에서 역할을 하는 B-림프구 표면 분자를 암호화한다. 상기 패밀리 일원은 패밀리 일원의 클러스터 중에서 11q12로 국소화된다. 상기 유전자의 대안적인 스플라이싱은 동일한 단백질을 암호화하는 2종의 전사체 변이체를 초래한다.
용어들 "CD20" 및 "CD20 항원"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 세포에 의해 천연적으로 발현되거나 CD20 유전자로 형질감염된 세포에서 발현되는 인간 CD20의 임의의 변이체, 동형체 및 종 동족체를 포함한다. CD20 항원에 대한 본 발명의 항체의 결합은 불활성화 CD20에 의해 CD20을 발현하는 세포 (예를 들면, 종양 세포) 사멸을 매개한다. CD20을 발현하는 세포의 사멸은 하나 이상의 하기 기전에 의해 발생할 수 있다: 세포사/세포사멸 유도, ADCC 및 CDC. 당해 기술에서 기술적으로 인식된 바와 같이, CD20의 동의어는 B-림프구 항원 CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5, 및 LF5를 포함한다.
용어 "CD20의 발현"은 세포에서 CD20 항원의 발현의 유의한 수준, 예를 들어, T- 또는 B-세포를 나타내도록 의도된다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자는 B-세포 종양 또는 암 상에서 상당한 수준의 CD20을 발현한다. "CD20 발현 암"을 갖는 환자는 당업계에 공지된 표준 검정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, CD20 항원 발현은 면역조직화학 (IHC) 검출, FACS를 사용하여 또는 상응하는 mRNA의 PCR-기반 검출을 통해 측정된다.
"친화도"는 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, 항체)와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 강도를 의미한다. 달리 표시되지 않은 한, 본 명세서에 기재된 "결합 친화도"는 결합쌍(예를 들면, 항체 및 항원)의 일원 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 분자 X가 이의 짝 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (Kd)로 나타낼 수 있다. 친화성은 본원에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정 될 수 있다. 결합 친화성을 측정하기 위한 특정한 예시적이고 전형적인 구현예들은 하기에 기재되어 있다.
"친화도 성숙된" 항체는 변경을 보유하지 않는(변경은 항원에 대한 항체의 친화도를 개선함) 모 항체와 비교하여 하나 이상의 초가변 영역(HVR)에서의 하나 이상의 변경을 갖는 항체를 의미한다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
"항체 단편"은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는, 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자 (예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
기준 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경쟁 분석에서 기준 항체의 항원에 대한 결합을 50 % 또는 그 이상 차단하는 항체를 의미하고, 역으로, 상기 기준 항체는 경쟁 분석에서 그의 항원에 대한 항체의 결합을 50 % 또는 그 이상 차단한다. 예시적인 경쟁 분석이 본원에 제공된다.
용어 "에피토프"는 항체가 결합하는 항원 분자 상의 특정 부위를 언급한다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 출처 또는 종으로부터 유래되지만, 중쇄 및/또는 경쇄의 잔부는 상이한 출처 또는 종들로부터 유래한 항체를 지칭한다.
항체의 분류는 그 중쇄가 갖는 불변 영역 또는 불변 영역의 유형을 말한다. 항체에는 5가지 주요 분류가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들 중 몇 가지는 하위부류(아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 세분화될 수 있다. 상이한 면역글로불린 분류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 α, δ, ε, γ, 및 μ, 각각으로 불린다.
용어 "항-CD79b 항체" 및 "CD79b에 결합하는 항체"는 항체가 CD79b를 표적으로 하는데 있어서 진단적 및/또는 치료적 작용제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 CD79b에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 관련 없는 비-CD79b 단백질에 항-CD79b 항체의 결합의 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 계측될 때 CD79b에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 특정 구현예에서, CD79b에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-CD79b 항체는 상이한 종으로부터 CD79b 사이에서 보존되는 CD79b의 에피토프에 결합한다.
본 발명에 따른 용어 "항-CD20 항체"는, 항체가 CD20를 표적으로 하는데 있어서 진단제 및/또는 치료로서 유용하도록 충분한 친화성으로 CD20에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 관련 없는 비-CD20 단백질에 항-CD20 항체의 결합의 정도는 예를 들어, 방사선면역검정 (RIA)에 의해 계측될 때 CD20에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 특정 구현예에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-CD20 항체는 상이한 종으로부터 CD20 사이에서 보존되는 CD79b의 에피토프에 결합한다.
"단리된" 항체는 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 항체다. 일부 구현예에서, 항체는 예를 들어, 전기영동 (예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 초점조절 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정된 바와 같이 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제된다. 항체 순도의 평가 방법의 검토를 위해, 참조, 예를 들어, Flatman 등, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)를 참조한다. 항체의 상기 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상기 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노 말단 도메인을 지칭한다. 중쇄의 가변 도메인은 "VH"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 도메인은 "VL"로 지칭될 수 있다. 이러한 도메인은 일반적으로 항체의 가장 가변적인 부분이며 항원-결합 부위를 포함한다.
"항-CD79b 항체를 인코딩하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자 (또는 이들의 단편), 단일 벡터 또는 별개의 벡터에서 이런 핵산 분자(들), 그리고 숙주 세포 내에 하나 이상의 위치에서 존재하는 이런 핵산 분자(들)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체"는 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 획득된 항체를 말하는데, 가령, 개별 항체는 동일한 집단 및/또는 같은 에피토프에 결합하는 집단을 포함하는데, 다만, 변이체 항체, 가령, 자연 발생적 돌연변이 또는 단클론 항체 제재를 만드는 동안 발생되는 돌연변이를 가진 변이체 항체 가능성이 있으며, 이러한 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 단클론 항체 제제의 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 "단클론(단클론성)"은 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용될 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 그리고 인간 면역 글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 포함하는 형질전환 동물을 이용하는 방법들을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조 될 수 있으며, 이러한 방법 및 단클론 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
"네이키드 항체"은 이종성 모이어티 (예를 들어, 세포독성 모이어티) 또는 방사능표지에 접합되지 않는 항체를 지칭한다. 나신 항체는 약제학적 제형 내에 존재할 수 있다.
"고유 항체"는 구조가 변화하는 자연 발생 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들면, 고유 IgG 항체는 이종사량체 당단백질로써, 약 150,000 달톤이며, 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄를 포함하며, 이들은 다이설파이드 결합에 의해 연결되어 있다. N-에서 C-말단으로, 각각의 중쇄는 또한 가변 중쇄 또는 중쇄 가변 도메인으로 불리우는 가변 영역(VH)에 이어서 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2, 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N 말단으로부터 C 말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로 또한 불리는 가변 영역 (VL), 그 이후에 불변 경쇄 (CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 2가지 유형 소위 카파 (κ) 및 람다 (λ)중 하나로 지정될 수 있다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 고유 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226으로부터 또는 Pro230으로부터 카르복실 말단까지 확장된다. 그러나, Fc 영역의 C 말단 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 EU 넘버링 체계, Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 소위 EU 색인에 따른다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역(HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 의미한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 서열로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
본원에서 목적으로 "수용체 인간 프레임워크"는 아래에 규정된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용체 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 내포할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 변화의 숫자는 10 또는 그 이하, 9 또는 그 이하, 8 또는 그 이하, 7 또는 그 이하, 6 또는 그 이하, 5 또는 그 이하, 4 또는 그 이하, 3 또는 그 이하, 또는 2 또는 그 이하이다. 일부 구현예에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열에서 동일하다.
용어 "전장 항체", "온전한 항체", 및 "전체 항체"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 고유한 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본 명세서에서 정의된 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주", 및 "숙주 세포 배양물(culture)"은 호환적으로 이용되며, 외인성 핵산이 도입되어 있는 세포를 지칭하고 이러한 세포의 자손을 포함한다. 숙주 세포는 "형질전환체"와 "형질전환된 세포"이 포함되는데, 이들은 계대의 수와 무관하게, 1차 형질전환된 세포와 이로부터 유도된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량에 있어서 모체계 세포와 완벽하게 동일하지는 않고, 돌연변이를 포함할 수 있다. 원래 형질전환된 세포에 대하여 스크리닝된 또는 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 보유한 돌연변이 자손이 본 발명에 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산된 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 이용하여 비-인간 출처로부터 유도된 항체의 아미노산 서열에 대응하는 아미노산 서열을 보유하는 항체이다. 인간 항체의 정의에서 특히 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체는 제외한다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 공통으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열들은 가변 도메인 서열들의 한 하위군으로부터 유래한다. 일반적으로, 서열의 하위군은 Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에 제시된 바와 같은 하위군이다. 일 구현예에서, VL의 경우에, 하위군은 Kabat 등, 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 카파 I이다. 일 구현예에서, VH의 경우에, 하위군은 Kabat 등, 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 III이다.
"인간화된" 항체는 비인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 특정 구현예들에 있어서, 인간화된 항체는 실질적으로 최소한 하나의, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 모두 포함하는데, 이때 HVR (가령, CDR)의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 비-인간 항체에 대응하며, FR의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 인간 항체의 것에 대응한다. 인간화된 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유도된 항체 불변 영역의 최소한 일부를 포함할 수 있다. 항체의 "인간화된 형태", 가령, 비-인간 항체는 인간화를 거친 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은, 서열에 있어서 초가변성이고/이거나 구조적으로 한정된 루프("초가변 루프")를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역들 각각을 지칭한다 일반적으로, 네이티브 4개-사슬 항체는 VH에서의 3개(H1, H2, H3) 및 VL에서의 3개(L1, L2, L3)의 6개의 HVR을 포함한다. HVR은 일반적으로 초가변 루프로부터 및/또는 "상보성 결정 영역"(CDR)으로부터의 아미노산 잔기를 포함하며, 상기 상보성 결정 영역은 최고 서열 가변성을 가지고/가지거나 항원 인식에 수반된다. 예시적인 초가변 루프는 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생한다. (Chothia 및 Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987).) 예시적인 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)은 L1의 아미노산 잔기 24-34, L2의 50-56, L3의 89-97, H1의 31-35B, H2의 50-65, 및 H3의 95-102에서 발생한다. (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991).) VH에서의 CDR1은 제외하고, CDR은 일반적으로 초가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. CDR은 또한 항원과 접촉하는 잔기인 "특이성 결정 잔기" 또는 "SDR"을 포함한다. SDR은 단축-CDR 또는 a-CDR로 불리는 CDR의 영역들 내에 함유된다.
예시적인 a-CDR (a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2, 및 a-CDR-H3)는 L1의 아미노산 잔기 31-34, L2의 50-55, L3의 89-96, H1의 31-35B, H2의 50-58, 및 H3의 95-102에서 발생한다. (Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))을 참조한다. 달리 언급이 없는 한, HVR 잔기 및 가변 도메인 내 다른 잔기 (예컨대, FR 잔기)은 상기 Kabat 등에 기재된 바에 따라 본 명세서에서 넘버링된다.
"가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체가 항원에 결합하는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄 도메인을 말한다. 고유 항체의 중쇄와 경쇄 (VH 및 VL 각각)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR)과 3개의 초가변 영역 (HVR)을 포함한다. (참조, 예를 들어, Kindt 등. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman 및 Co., page 91 (2007).) 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정 항원에 결합하는 항체는 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크린하기 위하여 항원에 결합하는 항체의 VH 또는 VL 도메인을 이용하여 단리될 수 있다. 참조, 예를 들어, Portolano 등, J. Immunol . 150:880-887 (1993); Clarkson 등, Nature 352:624-628 (1991).
"효과기 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인한 생물학적 활성을 지칭하는데, 이들은 항체 아이소타입에 따라서 변한다. 항체 효과기의 예는 다음을 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 포식작용; 세포 표면 수용체의 하향 조절 (예를 들면, B 세포 수용체); 및 B 세포 활성화.
"CD79b 폴리펩타이드 변이체"는 CD79b 폴리펩타이드, 바람직하게는 having 본원에서 개시된 바와 같은 전장 고유 서열 CD79b 폴리펩타이드 서열과 약 적어도 80%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 본원에서 정의된 바와 같은 활성 CD79b 폴리펩타이드, 본원에서 개시된 바와 같은 신호 펩타이드가 결여된 CD79b 폴리펩타이드 서열, 본원에서 개시된 바와 같이 신호 펩타이드를 갖거나 갖지 않는 CD79b 폴리펩타이드의 세포외 도메인, 또는 본원에서 개시된 바와 같은 전장 CD79b 폴리펩타이드 서열의 임의의 다른 단편 (예컨대 전장 CD79b 폴리펩타이드에 대한 완전한 코딩 서열의 일부만을 나타내는 핵산에 의해 코딩되는 것)을 의미한다. 이러한 CD79b 폴리펩타이드 변이체는, 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 잔기가 전장 고유 아미노산 서열의 N- 또는 C-말단에 부가되거나, 또는 결실된 CD79b 폴리펩타이드를 포함한다. 통상적으로, CD79b 폴리펩타이드 변이체는 본원에서 개시된 바와 같은 전장 고유 서열 CD79b 폴리펩타이드 서열, CD79b 폴리펩타이드 서열 이 결여된 the 본원에서 개시된 바와 같은 신호 펩타이드, 본원에서 개시된 바와 같이 신호 펩타이드를 갖거나 갖지 않는 CD79b 폴리펩타이드의 세포외 도메인, 또는 본원에서 개시된 바와 같은 전장 CD79b 폴리펩타이드 서열의 임의의 다른 구체적으로 정의된 단편에 대해 적어도 약 80% 아미노산 서열 동일성, 대안적으로 적어도 약 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 가질 것이다. 통상적으로, CD79b 변이체 폴리펩타이드는 적어도 약 10 개 길이의 아미노산, 대안적으로 적어도 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600 개 길이의 아미노산, 또는 그 초과이다. 선택적으로, CD79b 변이체 폴리펩타이드는 고유 CD79b 폴리펩타이드 서열과 비교하여 1 이하의 보존적 아미노산 치환, 대안적으로 고유 CD79b 폴리펩타이드 서열과 비교하여 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 이하의 보존적 아미노산 치환을 가질 것이다.
참조 폴리펩타이드 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최고 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 참조 폴리펩타이드 서열 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 규정된다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 해당 업계의 기술 범위에 속하는 다양한 방법으로 구현될 수 있다. 당업계의 숙련가들은 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대의 정렬을 달성하는데 필요한 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적합한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2을 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 작성되었으며, 소스 코드(원시 코드)는 미국 저작권청 (Washington D.C., 20559)에 사용자 문서로 제출되어 미국 저작권 등록 번호 TXU510087에 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California로부터 공개적으로 가용하거나, 또는 소스 코드로부터 편집될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지탈 UNIX V4.0D를 포함하는 UNIX 작동 시스템 상에서 사용하기 위해 컴파일링되어야만 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 가변적이지 않다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우에, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안적으로 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 아래와 같이 계산된다:
100 x 분율 X/Y
이때 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로 기록되는 아미노산 잔기의 수를 말하며, Y는 B의 전체 아미노산 잔기 수가 된다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않는 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않은 것으로 인정된다. 달리 특정 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 바로 전 단락에서 설명된 바와 같이 수득된다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터"는 이것이 결합되는 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 말한다. 상기 용어는 자가-복제 핵산 구조의 벡터, 뿐만 아니라 이것이 도입되어 있는 숙주 세포의 게놈 안에 통합된 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터를 본원에서 "발현 벡터"라고 한다.
"면역접합체"는, 비제한적으로 세포독성제를 포함한, 하나 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.
본원에서 제공된 바와 같은 식의 문맥에서, "p"은 항체 당 약물 모이어티의 평균 수를 지칭하고, 그 범위는, 예를 들어, 항체 당 약 1 내지 약 20개의 약물 모이어티, 및 특정 구현예에서, 항체 당 1 내지 약 8 약물 모이어티일 수 있다. 본 발명은 식 I의 항체-약물 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함하고, 항체 당 평균 약물 부하는 약 2 내지 약 5, 또는 약 3 내지 약 4, (예를 들어, 약 3.5)이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 저해하거나 또는 예방하고/거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성제는 방사성 동윈원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동윈원소); 화학요법제 또는 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실, 다우노루비신 또는 기타 개재 물질); 성장 억제제; 효소 및 그의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소, 예컨대 소형 분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체; 및 아래에 개시된 다양한 항종양 또는 항암제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서의 생리적 조건을 지칭하거나 또는 이를 기술한다. 암의 예는 B-세포 림프종 (저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL); 소림프구성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 고등급 면역아세포성 NHL; 고등급 림프모구성 NHL; 고등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 큰 부피의 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증 포함); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그스 증후군을 비제한적으로 포함한다. 더 구체적인 예는 재발한 또는 불응성 NHL, 최전방 저등급 NHL, III/IV기 NHL, 화학요법 저항성 NHL, 전구체 B 림프모구성 백혈병 및/또는 림프종, 소림프구성 림프종, B-세포 만성 림프구성 백혈병 및/또는 전림프구성 백혈병 및/또는 소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 림프종, 면역세포종 및/또는 림프형질세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 결절외 변연부-MALT 림프종, 결절 변연부 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종 및/또는 혈장 세포 골수종, 저등급/여포성 림프종, 중간 등급/여포성 NHL, 외투 세포 림프종, 소포 중심 림프종 (여포성), 중간 등급 미만성 NHL, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 공격적인 NHL (공격적인 1차 NHL 및 공격적인 재발한 NHL 포함), 자가 줄기 세포 이식 후에 재발하거나 불응성인 NHL, 원발성 종격동 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 고등급 면역아세포성 NHL, 고등급 림프모구성 NHL, 고등급 작은 비-절단된 세포 NHL, 큰 부피의 질환 NHL, 버킷 림프종, 전구체 (말초) 큰 과립 림프구성 백혈병, 균상식육종 및/또는 세자리 증후군, 피부(skin) (피부(cutaneous)) 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관중심성 림프종을 비제한적으로 포함한다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유류다. 포유류는 사육된 동물 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류 (예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 비제한적으로 포함한다. 특정 구현예들에서, 개체, 또는 대상체는 인간이다.
제제, 예를 들면, 약제학적 제형의 "유효량"은 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 용량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
용어 "약제학적 제형"란 이 조성물 안에 포함된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있도록 하기 위한 형태의 조제물을 지칭하며, 제형이 투여되는 대상자에게 수용불가능한 독성을 주는 추가 성분들은 포함하지 않는다.
약학적으로 허용되는 담체는 활성 성분이외에 약학적 배합물 안에 있는 성분을 말하며, 대상에게 비독성이다. 약학적으로 허용되는 담체는 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "치료(treatment)" (및 이의 문법적 변화형, 이를 테면 "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)")라는 것은 치료될 개체의 자연적인 과정을 변경시키려는 시도에 있어서의 임상적 중재과정을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상적 병리학 과정 동안 실행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 유리 경쇄의 감소, 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 감소, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 질환의 발생을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는데 사용된다.
용어 "CD79b-양성 암"은 그 표면 상에 CD79b를 발현하는 세포를 포함하는 암을 지칭한다. 일부 구현예에서, 세포 표면 상의 CD79b의 발현은 예를 들어 면역조직화학, FACS 등과 같은 방법으로 CD79a에 대한 항체를 사용하여 결정된다. 대안적으로, CD79b mRNA 발현은 세포 표면 상의 CD79a 발현과 상관관계가 있는 것으로 간주되며, 동일계에서 혼성화 및 RT-PCR (정량적 RT- PCR 포함)로부터 선택된 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "병용으로(~와 함께)"는 하나의 치료 양식에 더하여 다른 치료 양식으로도 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "병용으로(~와 함께)"는 개체에게 하나의 치료 양식을 투여하기 전, 투여하는 도중, 또는 투여한 이후에 다른 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 하기를 포함한다: 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라마이드 A, 카르필조밉, 17-AAG (젤다나마이신), 라디시콜, 락테이트 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 서니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나서네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 아드레노코르티코스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테라이드 및 두타스테라이드를 포함하는 5α-리덕타제); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1I 및 칼리키아마이신 ω1I (Angew Chem . Intl . Ed. Engl . 1994 33:183-186); 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 에레롭무스, 소트라타우린, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 라이족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔 (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (크레모포어-없는), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이성화효소 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레틴산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 둘 이상의 조합 예컨대 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합 요법의 약어인 CHOP, 및5-FU 및 류코보빈와 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATIN™)에 의한 치료 레지멘의 약어인 FOLFOX. 화학요법제의 추가 예는 벤다무스틴 (또는 벤다무스틴-HCl) (TREANDA®), 이브루티닙, 레날리도마이드, 및/또는 이델랄리십 (GS-1101)을 포함한다.
화학요법제의 추가 예는 또한 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단, 또는 저해하는 작용을 하는, 및 종종 전신, 또는 전신 치료의 형태인 항-호르몬제를 포함한다. 이들 자체가 호르몬일 수 있다. 그 예는 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX® 타목시펜 포함), 랄록시펜 (EVISTA®), 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (FARESTON®)을 포함하는 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 항-프로게스테론; 에스트로겐 수용체 다운-조절인자 (ERD); 에스트로겐 수용체 길항제 예컨대 풀베스트란트 (FASLODEX®); 난소를 억제 또는 차단시키는 기능을 하는 제제, 예를 들어, 황체 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제 예컨대 류프롤라이드 아세테이트 (LUPRON® 및 ELIGARD®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트리프테렐린; 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드 및 바이칼루타마이드; 및 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (MEGASE®), 엑세메스탄 (AROMASIN®), 포르메스타니, 파드로졸, 보로졸 (RIVISOR®), 레트로졸 (FEMARA®), 및 아나스트로졸 (ARIMIDEX®)을 포함한다. 또한, 화학요법제의 그와 같은 정의는 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (조메타®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 팔미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리센드로네이트 (ACTONEL®); 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); 안티-센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루괸 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학요법제는 토포이성화효소 1 억제제 (예를 들어, LURTOTECAN®); 항-에스트로겐 예컨대 풀베스트란트; 키트 억제제 예컨대 이마티닙 또는 EXEL-0862 (티로신 키나제 억제제); EGFR 억제제 예컨대 에를로티닙 또는 세툭시맙; 항-VEGF 억제제 예컨대 베바시주맙; 아리노테칸; rmRH (예를 들어, ABARELIX®); 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트 (ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제, 이는 또한 GW572016로 알려져 있음); 17AAG (열충격 단백질 (Hsp) 90 독인 젤다나마이신 유도체), 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
화합요법제는 또한 항체 예컨대 알렘투주맙 (캄파쓰), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 우블리툭시맙, 오파투무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (벡사르, 코릭시아), 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되는 제제들로서 치료 가능성이 있는 추가 인간화 단클론 항체는 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리바주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합의 전장 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories).
용어 "포장 삽입물"은 치료적 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료적 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 복합 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다.
"알킬"은 노르말, 이차, 삼차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C1C18 탄화수소이다. 예는 메틸 (Me, CH3), 에틸 (Et, CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-methy 1-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C8 알킬"은, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 "C1-C8 알킬" 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실을 비제한적으로 포함하지만; 분지형 C1-C8 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸을 비제한적으로 포함한다. 이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 불포화된 C1-C8 알킬은 비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실,-아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1 부티닐을 비제한적으로 포함한다. C1-C8 알킬 기는 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, C(O)R', OC(O)R' C(O)OR', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R' SO3R', S(O)2R', S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R'), N(R')2 및 -CN를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C12 알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소를 지칭한다. C1-C12 알킬 기는 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', OC(O)R', C(O)OR', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R', SO3R', S(O)2R', - S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R'), N(R')2 및 -CN를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6 알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 "C1-C6 알킬" 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -및 n-헥실을 비제한적으로 포함하지만; 분지형 C1-C6 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸을 비제한적으로 포함한다. -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 및 2-메틸부틸; 불포화된 C1-C6 알킬은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 및 3-헥실을 비제한적으로 포함한다. C1-C6 알킬 기는 비치환되거나 C1-C8 알킬 기에 대해 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C4 알킬"은, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 "C1-C4 알킬" 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸을 비제한적으로 포함하지만; 분지형 C1-C4 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸을 비제한적으로 포함한다. -이소부틸, -tert-부틸; 불포화된 C1-C4 알킬은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐을 비제한적으로 포함한다. C1-C4 알킬 기는 비치환되거나 C1-C8 알킬 기에 대해 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 산소에 단독으로 결합된 알킬 기이다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시 (-OCH3) 및 에톡시 (-OCH2CH3)을 비제한적으로 포함한다. "C1-C5 알콕시"는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. 알콕시 기는 비치환되거나 알킬 기에 대해 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 노르말, 이차, 삼차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 그 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2). "C2-C8 알케닐"은 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 2 내지 8 노르말, 이차, 삼차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
"알키닐"은 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 노르말, 이차, 삼차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 그 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 아세틸렌성 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH). "C2-C8 알키닐"은 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 2 내지 8개의 노르말, 이차, 삼차 또는 환형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
"알킬렌"은 1 내지 18개의 탄소 원자의 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸렌 (-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), 등.
C1-C10 알킬렌는 식 (CH2)110의 직쇄, 포화된 탄화수소 기이다. C1-C10 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥시틸렌, 노닐렌 및 데칼렌을 포함한다.
"알케닐렌"은 불포화된, 분지쇄 또는 직쇄 또는 환형 탄화수소 라디2 내지 18개의 탄소 원자의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 비제한적으로 하기를 포함한다: 1,2-에틸렌 (-CH=CH-).
"알키닐렌"은 2 내지 18개의 탄소 원자의 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 환형 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸렌 (-C≡C-). 프로파르길 (-CH2C≡C-). 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-).
"아릴"은 탄소환형 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 비제한적으로 포함한다. 탄소환형 방향족 기 또는 복소환형 방향족 기는 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, C(O)R', OC(O)R', C(O)OR', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R', S(O)2R', S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R'), N(R')2 및 CN를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C5-C20 아릴"는 탄소환형 방향족 고리에서 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기이다. C5-C20 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 비제한적으로 포함한다. C5-C20 아릴 기는 아릴 기에 대해 상기에 기재된 바와 같이 치환된 또는 비치환될 수 있다. "C5-C14 아릴"는 탄소환형 방향족 고리에서 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기이다. C5-C14 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 비제한적으로 포함한다. C5-C14 아릴 기는 아릴 기에 대해 상기에 기재된 바와 같이 치환된 또는 비치환될 수 있다.
"아릴렌"는 2개의 공유결합을 가지며 다음의 구조에서 나타낸 바와 같이 오르토, 메타, 또는 파라 구성일 수 있는 아릴 기이다:
Figure pct00011
상기 식 중, 페닐 기는 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, C(O)R', OC(O)R', C(O)OR', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R', S(O)2R', S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R'), N(R')2 및 -CN를 비제한적으로 포함하는 최대 4개의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 비제한적으로 포함한다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하되, 예를 들어, 아릴알킬 기의 알크아닐, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 알킬 모이어티는는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴알킬 기는 2-벤즈이미다졸릴메틸, 2-퓨릴에틸, 등을 비제한적으로 포함한다. 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하되, 예를 들어, 헤테로아릴알킬 기의 알크아닐, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 헤테로아릴알킬 기의 헤테로아릴 모이어티는 3 내지 7개의 고리 멤버 (2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 멤버 (4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클, 예를 들어: 이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템일 수 있다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴", 및 "치환된 아릴알킬"은 알킬, 아릴, 및 아릴알킬 각각을 의미하되, 하나 이상의 수소 원자 각각은 독립적으로 치환체로 대체된다. 전형적인 치환체는 X, R, O, OR, SR, S, NR2, NR3, =NR, CX3, CN, OCN, SCN, N=C=O, NCS, NO, NO2, =N2, N3, NC(=O)R, C(=O)R, C(=O)NR2, SO3. SO3H, S(=O)2R, OS(=O)2OR, S(=O)2NR, S(=O)R, OP(=O)(OR)2, P(=O)(OR)2, PO- 3, PO3H2, C(=O)R, C(=O)X, C(=S)R, CO2R, CO2 -, C(=S)OR, C(=O)SR, C(=S)SR, C(=O)NR2, C(=S)NR2, C(=NR)NR2을 비제한적으로 포함하고, 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 그리고 각각의 R는 독립적으로 H, C2-C18 알킬, C6-C20 아릴, C3-C14 복소환, 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 상기에 기재된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기 또한 유사하게 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 및 "복소환"은 고리계를 지칭하되, 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소, 및 황이다. 복소환 라디칼는 3 내지 20개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 복소환은 3 내지 7 고리 멤버 (2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10 고리 멤버 (4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클, 예를 들어: 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템일 수 있다.
예시적인 헤테로사이클은 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Paquette, Leo A., "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950에서 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 J. Am. Chem . Soc . (1960) 82:5566.
헤테로사이클의 예는 예로서 그리고 비제한적으로 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화된 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 비스-테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 비스-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 펜옥사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 및 이사티노일을 포함한다.
예로서 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6에서, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6에서, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6에서, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6에서, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5에서, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5에서, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5에서, 아지리딘의 위치 2 또는 3에서, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4에서, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다 더욱 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이디다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합된다. 더욱 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"C3-C8 복소환"은 방향족 또는 비-방향족 C3-C8 카보사이클을 지칭하되, 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 및 N로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. C3-C8 복소환의 대표적인 예는 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 쿠마리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리도닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 및 테트라졸릴을 비제한적으로 포함한다. C3-C8 복소환은 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, C(O)R', OC(O)R', C(O)OR', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R', S(O)2R', S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R'), N(R')2 및 -CN를 비제한적으로 포함하는 최대 7개의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C8 헤테로사이클로"는 상기에 정의된 C3C8 복소환를 지칭하되, 복소환 기의 수소 원자 중 하나는 결합으로 대체된다. C3C8 헤테로사이클로 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, C(O)R', OC(O)R', C(O)OR', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R', S(O)2R', S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R'), N(R')2 및 CN를 비제한적으로 포함하는 최대 6개의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
C3-C20 복소환은 방향족 또는 비-방향족 C3-C8 카보사이클을 지칭하되, 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 및 N로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. C3-C20 복소환은 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, C(O)R', OC(O)R', C(O)OR', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R', S(O)2R', S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, NH(R'), N(R')2 및 CN을 비제한적으로 포함하는 최대 7개의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C20 헤테로사이클로"는 상기에 정의된 C3-C20 복소환 기를 지칭하되, 복소환 기의 수소 워자 중 하나는 결합으로 대체된다.
"카보사이클"은 모노사이클로서 3 내지 7 탄소 원자 또는 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 고리를 의미한다. 단환형 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 이환형 카보사이클은 예를 들어, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 또는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 단환형 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
"C3-C8 카보사이클"는 3, 4, 5, 6, 7- 또는 8-원 포화 또는 불포화된 비-방향족 탄소환형 고리이다. 대표적인 C3-C8 카보사이클은 비제한적으로 포함한다 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로펜타디에닐, -사이클로헥실, -사이클로헥세닐, -1,3-사이클로헥사디에닐, -1,4-사이클로헥사디에닐, -사이클로헵틸, -1,3-사이클로헵타디에닐, -1,3,5-사이클로헵타트리에닐, -사이클로옥틸, 및 - 사이클로옥타디에닐을 포함한다. C3-C8 카보사이클 기는 비치환되거나 C1-C8 알킬, O-(C1-C8 알킬), -아릴, C(O)R', OC(O)R', C(O)OR', -C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)N(R')2 NHC(O)R', S(O)2R', S(O)R', OH, -할로겐, N3, NH2, - NH(R'), N(R')2 및 CN을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; 각각의 R'는 H, C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C8 카보사이클로"는 상기에 정의된 C3-C8 카보사이클 기를 지칭하되, 카보사이클 기의 수소 원자 중 하나는 결합으로 대체된다.
‘링커"은 항체를 약물 모이어티에 공유적으로 부착시키는 공유 결합 또는 원자의 사슬을 포함하는 화학적 모이어티를 지칭한다. 다양일 구현예에서, 링커는 2가 라디칼 예컨대 알킬디일, 아릴디일, 헤테로아릴디일, 하기와 같은 모이어티를 포함한다: (CR2)nO(CR2)n, 알킬옥시의 반복 단위 (예를 들어, 폴리에틸엔옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들어, 폴리에틸렌아미노, Jeffamine™); 및 이산 에스테르 및 석시네이트, 석신아미드, 디글라이콜레이트, 말로네이트, 및 카프로아미드를 포함하는 아미드. 다양일 구현예에서, 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예컨대 발린, 페닐알라닌, 라이신, 및 호모라이신을 포함할 수 있다.
용어 "키랄"은 거울 이미지 파트너의 비-겹침능 성질을 갖는 분자를 언급하고, 용어 "비키랄"은 이들 거울 이미지 파트너 상에 겹칠수 있는 분자를 언급한다.
용어 "입체이성체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간내 원자 또는 그룹의 배열에 있어서 상이한 화합물을 언급한다.
"부분입체이성체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체이성체를 언급하고 상기 분자는 서로 거울 이미지가 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 용융점, 비등점, 스펙트럼 성질 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석적 과정하에 분리할수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 하기를 따른다: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 지칭하기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물의 평면 편광의 회전 부호를 지정하기 위해 사용되고 (-) 및 1은 상기 화합물이 좌측회전성 임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어를 갖는 화합물은 우측회전성이다. 소정의 화학적 구조에 대해, 이들 입체이성체는 이들이 서로 거울 이미지인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성체는 또한 거울상이성질체로서 언급될 수 있고 상기 이성체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 불리운다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세미체로 언급되고, 이는 화학적 반응 또는공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 언급한다.
"이탈기"는 또 다른 작용기에 의해 치환될 수 있는 작용기를 지칭한다. 특정 이탈기는 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 그 예는 할라이드 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 메탄설포닐 (메실), p-톨루엔설포닐 (토실), 트리플루오로메틸설포닐 (트리플레이트), 및 트리플루오로메틸설포네이트를 비제한적으로 포함한다.
용어 "보호 기"는 다른 기능성 기가 화합물 상에서 반응하도록 하면서 특정 기능성을 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환체를 언급한다. 예를 들어, "아미노-보호 기"는 상기 화합물에서 아미노 기능성을 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 기은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 (Fmoc)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 보호기 및 그의 용도의 일반적인 설명에 대해, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991, 또는 나중 판을 참조한다.
III. 방법
치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 B-세포 증식성 장애 (예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발/불응성 DLBCL)을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 (a) 세포독성제에 연결된 CD79b에 결합하는 항체를 포함하는 면역접합체 및 (b) 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하고, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 무진행 생존 (PFS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 또한 개체에서 B-세포 증식성 장애 (예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발/불응성 DLBCL)를 치료하는 방법에 본원엥 제공되고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 (a) 세포독성제에 연결된 CD79b에 결합하는 항체를 포함하는 면역접합체 및 (b) 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 것을 포함하고, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 개체는 예를 들어, 면역접합체 및 적어도 하나의 추가의 치료제에 의한 치료 후 본원의 다른 곳에 더 상세하기 기재된 바와 같이 완전 관해 (CR)을 달성한다. (CR에 관한 추가 세부사항은 본원의 아래에 제공된다.) 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 화학요법제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 세포독성제이다.
치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 B-세포 증식성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 (a) 세포독성제에 연결된 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체 (즉, 항-CD79b 면역접합체 및 (b) 알킬화제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물은 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CAS 등록번호 1313206-42-6)이다.
치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 B-세포 증식성 장애 (예컨대 DLBCL, 예를 들어, 재발/불응성 DLBCL)를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 방법은 개체에게 유효량의 (a) 세포독성제에 연결된 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체 (즉, 항-CD79b 면역접합체), (b) 알킬화제, 및 (c) 항-CD20 제제 (예컨대 항-CD20 항체)를 투여하는 것을 포함하고, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 무진행 생존 (PFS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 또한 개체에서 B-세포 증식성 장애 (예컨대 DLBCL, 예를 들어, 재발/불응성 DLBCL)를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 (a) 세포독성제에 연결된 항-CD79b 항체를 포함하는 면역접합체 (즉, 항-CD79b 면역접합체), (b) 알킬화제, 및 (c) 항-CD20 제제 (예컨대 항-CD20 항체)를 투여하는 것을 포함하고, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 개체는 예를 들어, 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 제제에 의한 치료 후 본원의 다른 곳에 더 상세하기 기재된 바와 같이 완전 관해 (CR)을 달성한다. (CR에 관한 추가 세부사항은 본원의 아래에 제공된다.) 일부 구현예에서, 항-CD20 제제는 항-CD20 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 인간화된 B-Ly1 항체이다. 일부 구현예에서, 인간화된 B-Ly1 항체는 오비니투주맙이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 오파투무맙, 우블리툭시맙, 및/또는 이브리투모맙 티욱셀란이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물은 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CAS 등록번호 1313206-42-6)이다.
일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는, 예를 들어, 림프종 (예를 들어, B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)) 및 림프구성 백혈병이다. 이러한 림프종 및 림프구성 백혈병은 예를 들어 a) 여포성 림프종, b) 작은 비-절단된 세포 림프종/ 버킷 림프종 (풍토병성 버킷 림프종, 산발적 버킷 림프종 및 비-버킷 림프종 포함), c) 변연부 림프종 (결절외 변연부 B-세포 림프종 (점막-회합된 림프 조직 림프종, 맥아), 결절 변연부 B-세포 림프종 및 비장 변연부 림프종 포함), d) 외투 세포 림프종 (MCL), =) 대세포 림프종 (B-세포 미만성 큰 세포 림프종 (DLCL), 미만성 혼합 세포 림프종, 면역아세포성 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 혈관중심성 림프종-폐 B-세포 림프종 포함), f) 모발 세포 백혈병, g ) 림프구성 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, h) 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/ 소림프구성 림프종 (SLL), B-세포 전림프구성 백혈병, i) 혈장 세포 신생물, 혈장 세포 골수종, 다발성 골수종, 형질세포종, 및/또는 j) 호지킨 질환을 포함한다.
일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 암이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 공격적인 NHL, 재발한 공격적인 NHL, 재발한 무통성 NHL, 불응성 NHL, 불응성 무통성 NHL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종, 백혈병, 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 또는 외투 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 NHL, 예컨대 무통성 NHL 및/또는 공격적인 NHL이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 무통성 여포성 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
용어 "공동-투여" 또는 "공-투여하는"은 항-CD79b 면역접합체 및 적어도 하나의 추가의 치료제 (예를 들어, 알킬화제 및 안티-CD20 제제)의 2개 (또는 그 이상)의 별개의 제제 (또는 항CD79a 면역접합체와 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 하나의 단일 제제)로서의 투여를 지칭한다. 별도의 제제가 사용되는 경우, 공동-투여는 동시 또는 임의의 순서로 순차적일 수 있으며, 여기서 바람직하게는 모든 활성제가 동시에 이들의 생물학적 활성을 발휘하는 기간이 존재한다. 항-CD79b 면역접합체 및 적어도 추가의 치료제 (예를 들어, 알킬화제 및 항-CDCl3)는 동시에 또는 순차적으로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 모든 치료제가 순차적으로 공동-투여되는 경우, 용량은 동일한 날에 2회 개별 투여로 투여되거나, 또는 작용제 중 하나가 1일에 투여되고, 다른 작용제(들)는 2일 내지 7일, 예컨대 2 내지 4일 사이에 공동-투여된다. 일부 구현예에서, 용어 "순차적으로"는 제1 성분의 용량 후 7일 이내, 예컨대 제1 성분 용량 후 4일 이내를 의미하고; 용어 "동시에"는 동시에를 의미한다. 항-CD79b 면역접합체 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 알킬화제 및 항-CD20 제제)의 유지 용량과 관련하여 용어 "공동-투여"는 치료 주기가 모든 약물에 대해 적절한 경우, 유지 용량이 동시에 공동-투여될 수 있음을 의미하고, 예를 들어 매주이다. 대안적으로, 항-CD79b 면역접합체는 예를 들어, 투여되고, 예를 들어, 1일 내지 3일마다 및 적어도 하나의 추가의 치료제 (예를 들어, 알킬화제 및 항-CD20 제제)는 매주 투여된다. 대안적으로, 유지 용량은 1일 내에 또는 수일 내에 순차적으로 공동 투여된다.
본원에 기재된 임의의 치료 방법에서 사용하기 위해 본원에 제공된 항-CD79b 면역접합체 및 추가의 치료제 (예를 들어, 알킬화제 및 항-CD20 작용제)는 양호한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화, 투여 및 투여될 것이다. 이러한 내용에서 고려되는 인자들은 치료될 특정 질환, 치료되는 특정 포유류, 개별 환자의 임상적 상태, 질환의 원인, 물질의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 그리고 의료 전문인에게 공지된 다른 인자들을 포함한다. 면역접합체는 반드시 그러할 필요는 없지만, 문제되는 장애를 예방하거나 치료하는 데 현재 이용되는 한 가지 또는 그 이상의 작용제로 임의적으로 조제된다.
항-CD79b 면역접합체 및 추가의 치료제의 공동-투여의 양 및 동시-투여 시기는 치료되는 환자의 유형 (종, 성별, 연령, 체중 등) 및 상태 및 치료되는 질환 또는 상태의 중증도에 의존할 것이다. 항-CD79b 면역접합체 및 적어도 하나의 추가의 치료제 (예를 들어, 알킬화제 및 항-CD20 제제)는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐, 예를 들어, 동일한 날 또는 그 후 날에 환자에게 적합하게 공동-투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 (예컨대 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)의 투여량는 약 1.4-5 mg/kg, 1.8-4 mg/kg, 1.8-3.2 mg/kg, 및/또는 1.8-2.4 mg/kg 중 임의의 것이다. 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체의 투여량은 약 1.4, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.8, 3.2, 3.6, 4.0, 4.4, 및/또는 4.8 mg/kg 중 임의의 것이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 2.4 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.2 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체의 투여량은 약 3.6 mg/kg이다. 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 q3wk 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 주입을 통해 투여되는 용량은 투약마다, 일반적으로 총 1, 2, 3 또는 4회 투약을 위해 주당 1회 투약마다 약 1 μg/m2 내지 약 10,000 μg/m2의 범위 안에 있다. 대안으로, 투여량 범위는 약 1 μg/m2 내지 약 1000 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 800 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 600 μg/m2, 약 1 μg/m2 내지 약 400 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 500 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 300 μg/m2, 약 10 μg/m2 내지 약 200 μg/m2, 그리고 약 1 μg/m2 내지 약 200 μg/m2이다. 용량은 질환의 증상을 완화하거나 또는 경감하기 위해 하루 1회, 주 1회, 주당 복수 회, 하지만 하루 1 회 이하, 월마다 복수 회, 하지만 하루 1 회 이하, 월마다 복수 회, 하지만 주 1회 이하, 월 1회, 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 투여는 치료되는 B-세포 증식성 장애의 종양 또는 증상의 완화까지 임의의 개시된 간격으로 계속될 수 있다. 증상의 완화 또는 완화가 달성된 후 투여는 계속될 수 있으며, 여기서 이러한 완화 또는 경감은 이러한 계속된 투여에 의해 연장된다.
일부 구현예에서, 항-CD20 제제 (예를 들어, 항-CD20 항체)의 투여량은 약 300 내지 1600 mg/m2 및/또는 300 내지 2000 mg이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체의 약 300, 375, 600, 1000, 또는 1250 mg/m2 및/또는 300, 1000, 또는 2000 mg 중 임의의 것이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이고 투여된 용량은 375 mg/m2이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙이고 투여된 용량은 1000 mg/m2이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 q3w (즉, 모든 3 주) 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 비푸코실화된 항-CD20 항체 (바람직하게는 비푸코실의 인간화된 B-Ly1 항체)의 투여량은 3 내지 6주-투여-주기의 1일째, 8일째, 15일째에 800 내지 1600 mg (일 구현예에서 800 내지 1200 mg)일 수 있고, 이어서 400 내지 1200 (일 구현예에서는 3- 내지 4주-요법-주기 이하의 1일의 800 내지 120 mg)의 투여량일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 2주째에 1000 mg의 플랫 용량의 추가 주기의 가능성을 갖는, 3주 투여 스케줄에서 1000 mg인 플랫 용량이다.
항-CD79b 면역접합체 (예컨대 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 다른 제제의 조합 요법을 위한 예시적인 투여 레지멘은 약 1.4-5 mg/kg q3w으로 투여된 항-CD79 면역접합체 (예컨대 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE), 플러스 21-일 주기의 1일째 및 2일째에 (예를 들어, q3w의 1일째 및 2일째에) 투여된 375 mg/m2 q3w 리툭시맙, 및 25-120 mg/m2 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl)을 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체는 약 1.8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 3.2 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 1.8 mg/kg로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 2.4 mg/kg로 투여된다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl)는 약 90 mg/m2로 투여된다.
항-CD79b 면역접합체 (예컨대 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴) 및 다른 제제의 조합 요법을 위한또 다른 예시적인 투여량 레지멘은 약 1.4-5 mg/kg q3w로 투여된 항-CD79 면역접합체 (예컨대 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 플러스 21-일 주기의 1일째 및 2일째에 (예를 들어, q3w의 1일째 및 2일째에) 투여된 1000 mg/m2 q3w 오비누투주맙, 및 25-120 mg/m2 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl)을 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체는 약 1.8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 3.2 mg/kg, 또는 4.0 mg/kg 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 1.8 mg/kg로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 약 2.4 mg/kg로 투여된다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl)는 약 90 mg/m2로 투여된다.
본원에서 기재된 치료 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 본원에 제공된 면역접합체 (및 임의의 추가의 치료제, 예를 들어, 알킬화제 및 항-CD20 제제)는 비경구, 폐내, 및 비강내, 및, 원하는 경우 국소 치료를 위해, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 투여는 부분적으로 투여가 잠시 동안인지 또는 만성적인지에 따라, 예컨대, 주사, 이를 테면, 정맥 또는 피하 주사에 의한 것일 수 있다. 다양한 시점에 걸쳐 단일 또는 다중 투여, 볼루스 볼러스 투여, 그리고 펄스 주입을 포함하는 다양한 투여 일정이 고려된다.
치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 개체에게 하기의 유효량을 투여하는 것을 포함한다: (a) 하기를 포함하는 면역접합체
Figure pct00012
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8임; (b) 알킬화제, 및 (c) 항-CD20 항체, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 무진행 생존 (PFS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 전체 생존을 연장한다. 또한 치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 개체에게 하기의 유효량을 투여하는 것을 포함한다: (a) 하기 식을 포함하는 면역접합체
Figure pct00013
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8임; (b) 알킬화제, 및 (c) 항-CD20 항체, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체에 의한 치료 후 완전 관해 (CR)를 달성한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 3 내지 4이다. 일부 구현예에서, p는 3.4이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CAS 등록번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 또는 그의 염이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물은 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙, 인간화된 B-Ly1 항체, 오비니투주맙, 오파투무맙, 우블리툭시맙, 또는 이브리투모맙 티욱세탄이다.
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 구현예에서, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl)는 90 mg/m2의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 적어도 6회 21-일 주기 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 2일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 2일째 및 3일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 주기 1의 21-일 주기 동안 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 1일째 및 2일재에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 주기 2-6에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 예시적인 투약 및 투여 일정은 아래의 표 A1 에 제공된다:
Figure pct00014
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 및 알킬화제는 주기 1의 2일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 알킬화제 이전에 투여된다. 일부 구현예에서 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 주기 2-6의 1일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 항-CD79b 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 항-CD79b 면역접합체는 알킬화제 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 주기 6 후에 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 항-CD79b 면역접합체에 이전에 투여되고, 그리고 항-CD79b 면역접합체는 알킬화제 이전에 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 구현예에서, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl)는 90 mg/m2의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 적어도 6회 21-일 주기 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 6회 초과의 21-일 주기 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 주기 1-6의 각각의 21-일 주기에 대해 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 알킬화제는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD20 항체는 주기 6 후 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 또 다른 예시적인 투약 및 투여 일정은 아래의 표 A2 에 제공된다:
Figure pct00015
일부 구현예에서 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 각각의 21 일 주기 (예를 들어, 주기 1-6 및/또는 주기 6 이후의 주기)의 1일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 항-CD79b 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 항-CD79b 면역접합체는 알킬화제 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체는 임의의 순서로 투여된다.
또한 치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 (a) 하기를 포함하는 면역접합체:
Figure pct00016
Ab는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄, 및 p는 2 내지 5임, (b) 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물, 및 (c) 리툭시맙을 투여하는 것을 포함하고, 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물은 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여되고, 치료는 무진행 생존 (PFS) 및/또는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 4 또는 3 내지 4이다. 일부 구현예에서, p는 3.5이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 아미노산 서열에 제시된 서열번호: 36을 포함하는 중쇄 및 아미노산 서열에 제시된 서열번호: 35를 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CAS 등록번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물은 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD79b 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙에 의한 치료 후에 완전 관해 (CR)를 달성한다.
항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예컨대 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)는 동일한 투여 경로에 의해 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소적으로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척추강내로, 심실내로, 또는 비강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 알킬화제 (예컨대 벤다무스틴, 예를 들어, 벤다무스틴-HCl)는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소적으로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척추강내로, 심실내로, 또는 비강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소적으로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척추강내로, 심실내로, 또는 비강내로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 (예컨대 벤다무스틴, 예를 들어, 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 유효량의 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 (예컨대 벤다무스틴, 예를 들어, 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)은 질환의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙은 적어도 6회 21-일 주기 동안 투여되고, 항-CD79b 면역접합체는 2일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl)는 2일째 및 3일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 주기 1의 21-일 주기 동안 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-CD79b 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl)는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 주기 1 후 모든 21-일 주기에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 예시적인 투약 및 투여 일정은 아래의 표 B1 에 제공된다:
Figure pct00017
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 및 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl)는 주기 1의 2일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl) 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체, 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙은 주기 2-6의 1일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리툭시맙은 항-CD79b 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 항-CD79b 면역접합체는 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl) 이전에 투여된다. 일부 구현예에서 항-CD79b 면역접합체, 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙은 주기 6 후 추가로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl)는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 리툭시맙은 항-CD79b 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 항-CD79b 면역접합체는 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl) 이전에 투여된다.
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 구현예에서, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl)는 90 mg/m2의 용량으로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 구현예에서, 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙은 적어도 6회 21-일 주기 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙은 6회 초과의 21-일 주기 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl)는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 항-리툭시맙은 주기 1-6의 각각의 21-일 주기에 대해 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되고, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl)는 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 주기 6 후 각각의 21-일 주기의 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 또 다른 예시적인 투약 및 투여 일정은 아래의 표 B2 에 제공된다:
Figure pct00018
일부 구현예에서 항-CD79b 면역접합체(예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙은 각각의 21 일 주기 (예를 들어, 주기 1-6 및/또는 주기 6 이후의 주기)의 1일째에 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 리툭시맙은 항-CD79b 면역접합체 이전에 투여되고, 그리고 항-CD79b 면역접합체는 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl) 이전에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체, 벤다무스틴 (예를 들어, 벤다무스틴-HCl), 및 리툭시맙은 임의의 순서로 투여된다.
상기 구현예 (예를 들어, 본원에 제공된 투약 및 투여 일정) 중 임의의 것에서, 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)는 6 내지 8 주기에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 8 주기 초과로 투여된다. 상기 구현예 (예를 들어, 본원에 제공된 투약 및 투여 일정) 중 임의의 것에서, 개체는 말초 신경병증을 가지고 있거나 (예를 들어, 치료를 시작하기 전에) 또는 말초 신경병증을 발달시키고 (예를 들어, 치료 동안에), 본원에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서 항-CD79b 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)의 용량은 1.4 mg/kg로 낮아진다. 추가로 또는 대안적으로 개체는 예를 들어, 치료 동안에 호중구감소증 (예를 들어, 등급 3-4 호중구감소증) 또는 혈소판감소증 (예를 들어, 등급 3-4 혈소판감소증), 예를 들어, 치료를 시작하기 전에, 또는 호중구감소증 (예를 들어, 등급 3-4 호중구감소증) 또는 혈소판감소증 (예를 들어, 등급 3-4 혈소판감소증)를 가지며, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl을 발달시킴)의 용량은 약 70 mg/m2 또는 약 50 mg/m2로 낮아진다.
본원에서 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, CR (완전 반응 / 완전 관해)는 완전한 방사선사진 반응이다. 일부 구현예에서, 완전한 방사선사진 반응은 전산화단층촬영법 (CT)에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 완전한 방사선사진 반응은 다음의 기준을 특징으로 한다: (a) 개체의 모든 표적 결절 또는 결절 덩어리는 CT에 의해 측정된 바와 같이 가장 긴 직경에서 1.5 cm 이하로 회귀하고, (b) 개체에서 이전에 측정되지 않은 병변은 사라지고, (c) 개체에서 질환의 외림프 부위는 없고, (d) 감각이상적으로(즉, 장기의 비정상적인 확대) 없다. 일부 구현예에서, 완전한 방사선사진 반응은 추가로 정상 골수 형태를 특징으로 한다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 구현예에서, CR는 완전한 대사 반응 (CMR)이다. 일부 구현예에서, CMR는 F18-2-플루오로-2-데옥시-d-글루코스 양전자 방출 단층촬영-전산화단층촬영법 (FDG-PET/CT)에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, CMR는 다음의 기준을 특징으로 한다: (a) 잔류 질량을 갖거나 갖지 않는 데뷰빌 5 포인트 스케일에 따른 1(배경 위의 FDG의 흡수 없음), 2(흡수 ≤ 중격) 또는 3(흡수 > 중격이지만 ≤ 간)의 점수(여기서, 질환이 FDG-중항이 아닌 경우 잔류 질량이 허용됨), 및 (b) 골수에서 FDG-avid 국한성 질환의 증거가 없음. DLBCL과 같은 림프종의 임상적 병기 및 반응 기준에 관한 추가의 상세는, 예를 들어, Van Heertum 등 (2017) Drug Des. Devel. Ther . 11: 1719-1728; Cheson 등 (2016) Blood.에서 제공된다. 128: 2489-2496; Cheson 등 (2014) J. Clin . Oncol . 32(27): 3059-3067; Barrington 등 (2017) J. Clin . Oncol . 32(27): 3048-3058; Gallamini 등 (2014) Haematologica. 99(6): 1107-1113; Barrinton 등 (2010) Eur . J. Nucl . Med . Mol . Imaging. 37(10): 1824-33; Moskwitz (2012) Hematology Am Soc . Hematol . Educ . Program 2012: 397-401; 및 Follows 등 (2014) Br. J. Haematology 166: 34-49. 본원에 제공된 치료 방법 중 어느 하나의 진행은 당업계에 공지된 기술에 의해 모니터링될 수 있다.
일부 구현예에서, PFS는 치료에 대한 완전 반응 또는 부분 반응 (예를 들어, 치료에 대한 문서화된 완전 반응 및 부분 반응)의 최초 발생일로부터 임의의 원인으로부터의 질환 진행, 재발 또는 사망일까지 측정된다. 일부 구현예에서, PFS는 PET-CT 또는 CT에만 기초하여, 제1 치료일로부터 진행 또는 재발의 제1 발생, 또는 임의의 원인으로부터의 사망까지 측정된다. 일부 구현예에서, 완전 반응, 부분 반응, 진행 및/또는 재발은 PET/CT 또는 CT에 의해 측정된 바와 같이 변형된 루가노 기준에 따라 평가된다. (참고, 예를 들어, Cheson 등 (2014) "Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The Lugano Classification." J . Clin . Oncol . 32:3059-67). 일부 구현예에서, PFS는 치료 시작 (예를 들어, 항-CD79 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료)부터 사망시까지 측정된다. 일부 구현예에서, PFS는 중앙 PFS이다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료는 개체의 PFS를 약 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17 (이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 또는 17개월 초과 중 적어도 임의의 하나로 연장한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료는 개체의 PFS를 적어도 약 7.6 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴), 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴 또는 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료는 개체의 PFS를 적어도 약 11.1 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 DLBCL을 가지고 있는 개체, 예를 들어, 치료를 받지 않은 DLBCL를 가지고 있는 개체에 비하여 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5 (이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 또는 8.5개월 초과 중 임의의 하나까지 개체의 PFS를 연장한다. 일부 구현예에서, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙) (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)을 포함하는 치료를 받은 DLBCL을 가지고 있는 개체에 비하여 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5 (이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 또는 8.5개월 초과 중 임의의 하나까지 개체의 PFS를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 중앙 PFS는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙) (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)을 포함하는 치료를 받은 DLBCL을 가지고 있는 개체에 비하여 0.36 이하의 위험 비율 (HR)로 적어도 약 11.1개월 (예를 들어, 이들 값 사이의 임의의 범위를 포함하는 적어도 약 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 또는 11 중 임의의 하나)까지 연장된다. 일부 구현예에서 95% 신뢰 구간을 갖는 중간 PFS는 6.2 내지 13.9개월이다. 일부 구현예에서, 중앙 PFS는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙) (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)을 포함하는 치료를 받은 DLBCL을 가지고 있는 개체에 비하여 0.34 이하의 위험 비율(HR)로 적어도 약 7.6개월(예컨대 이들 값 사이의 임의의 범위를 포함하는 약 4, 4.5, 5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 또는 7.5 중 임의의 하나)까지 연장된다. 일부 구현예에서 95% 신뢰 구간을 갖는 중간 PFS는 6.0 내지 17.0 개월이다.
일부 구현예에서, OS는 진단에서 사망까지의 시간으로서 측정된다. 일부 구현예에서, 전체 생존 (OS)는 (예를 들어, 임의의 원인으로부터) 사망 시까지 치료 (예를 들어, 항-CD79 면역접합체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료) 개시로부터의 기간으로서 측정된다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료는 개체의 OS를 적어도 약 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5 (이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 또는 12.5 개월 초과 중 임의의 하나로 연장한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)에 의한 치료는 개체의 OS를 적어도 약 12.4 개월로 연장한다. 일부 구현예에서, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 DLBCL을 가지고 있는 개체, 예를 들어, 치료를 받지 않은 DLBCL를 가지고 있는 개체에 비하여 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 (이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 또는 7.5 개월 초과 중 임의의 하나 까지 개체의 OS를 연장한다. 일부 구현예에서, 치료 (예를 들어, 치료 레지멘)는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙) (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)을 포함하는 치료를 받은 DLBCL을 가지고 있는 개체에 비하여 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 (이들 값 사이의 임의의 범위 포함) 또는 7.5 개월 초과 중 임의의 하나 까지 개체의 OS를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 중앙 OS는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙) (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)을 포함하는 치료를 받은 DLBCL을 가지고 있는 개체에 비하여 0.42 이하의 위험 비율(HR)로 적어도 약 12.4개월(예컨대 이들 사이의 임의의 범위를 포함하는 적어도 약 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 또는 12)까지 연장된다. 일부 구현예에서 95% 신뢰 구간을 갖는 중간 OS는 적어도 9.0 개월이다.
일부 구현예에서, 개체는 성인이다. 일부 구현예에서, 개체는 활성화된 B 세포 DLBCL (ABC DLBCL)를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 배아 중심 B-세포 유사 DLBCL (GCB DLBCL)를 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 달리 명시되지 않은 (DLBCL-NOS)인 DLBCL을 갖는다. 일부 구현예에서, 근원 세포(COO)에 의한 DLBCL의 분류는 NanoString Research-Only Lymphoma Subtyping Test(LST) 검정을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 개체는 이중 발현자 림프종 (DEL)을 갖는다. DEL은 MYC 및 BLC2의 과발현을 특징으로 하는 DLBCL이다. 일부 구현예에서, 개체는 면역조직화학 (IHC) 검정을 통해 DEL을 갖는 것으로 결정된다. 일부 구현예에서, IHC 검정은 BCL2 (124) 및 MYC (Y69) 단클론성 항체를 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, IHC 검정은 벤타나 브렌치마크 XT 플랫폼 상에서 수행된다. 일부 구현예에서, MYC 과다발현은 양성 염색으로서 ≥ 40% 종양 핵을 특징으로 하고, BCL2 과다발현이 양성 염색으로 ≥ 50% 종양핵을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 개체는 재발한-불응성 DLBCL (RR-DLBCL)을 갖는다. 일부 구현예에서, RR-DLBCL은 (a) 새로운 병변의 출현 또는 완화를 달성한 후 이전에 관여된 질환 부위의 크기의 50% 초과만큼의 증가, (b) 그의 단축에서 또는 하나 초과의 비정상 노드의 생성물 직경의 합 (SPD)에서 1 cm 초과의 임의의 이전에 확인된 비정상 노드의 최대 직경의 50% 초과 감소, (c) 임의의 이전에 동정된 비정상 노드의 SPD에서 최저로부터 50% 초과로의 증가 및/또는 (d) 치료 동안 또는 치료 종료시의 새로운 병변(들)의 출현을 특징으로 한다. RR-DLBCL에 대한 기준에 관한 추가 세부사항은 하기에서 제공된다: Cheson 등 (1999) J. Clin. Oncol. 17(4): 1244. 일부 구현예에서, 개체는 등급 3 여포성 림프종, 형질전환된 무통성 비-호지킨 림프종, 또는 중추신경계 (CNS) 림프종을 가지고 있지 않다. 일부 구현예에서, 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT), 예를 들어, 1차 ASCT, 2차 ASCT, 3차 ASCT, 또는 3차 초과 ASCT에 부적합이다. 일부 구현예에서, 개체는 T-세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 개체는 MYC 및 BCL-2 및/또는 BCL-6 재배열을 갖는 고-등급 B-세포 림프종을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 개체는 고등급 B-세포 림프종, 달리 명시되지 않음 (NOS)을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 개체는 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 개체는 엡슈타인-바르 바이러스 양성 DLBCL (달리 명시되지 않음 (NOS))을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 개체는 그의 가장 긴 치수에서 1.5 cm 초과의 영상화 스캔에서 적어도 하나의 이차원적으로 측정가능한 병변을 갖는다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL에 대한 이전 요법 (예컨대 이전 화학요법 또는 이전 항체 요법)을 받지 않았다. 일부 구현예에서 개체는 undergone DLBCL에 대한 적어도 하나의 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL에 대한 적어도 2개의 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL에 대한 적어도 3개의 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL에 대한 적어도 3개 초과의 이전 요법을을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 이전 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 실패했고, 예컨대 ASCT 후 재발하거나 ASCT에 불응성인 것이었다. 일부 구현예에서, 개체는 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl)로 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl)에 의한 이전 요법의 지속기간은 ≥1 년이었다. 일부 구현예에서, 개체는 항-CD20 제제, 예컨대 항-CD-20 항체로 이전 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 개체는 요법의 가증 최근 이전 라인에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 가장 최근 이전 요법은 표준 치료 요법이었다. 일부 구현예에서, 개체가 요법에 대한 부분 반응, 최소 반응, 또는 무반응을 나타내는 경우 개체는 요법에 불응성이었다. 일부 구현예에서, 개체는 여성이다. 일부 구현예에서, 개체는 DLBCL (달리 명시되지 않음 (NOS))을 갖는 성인이고, 상기 성인은 (예를 들어, DLBCL에 대해) 적어도 하나의 이전 요법을 받았다.
일부 구현예에서, DLBCL은 BCL2 양성이다 (예를 들어, BCL2 유전자 재배열, t(14;18)(q32;q21)에 대해 양성이다). 일부 구현예에서, DLBCL은 BCL2 음성이다 (예를 들어, BCL2 유전자 재배열, t(14;18)(q32;q21)에 대해 음성이다). 일부 구현예에서, 개체는 (예를 들어, 추가로) 다음의 특징 중 하나 이상을 갖는다: (a) 가장 긴 치수에서 >1.5 cm로 정의되는 영상화 스캔 상의 적어도 하나의 이차원적으로 측정가능한 병변; (b) 적어도 24주의 기대 수명; (c) 0, 1 또는 2의 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성능 상태; 및 (d) 적절한 혈액학적 기능.
일부 구현예에서, 개체는 인간화 또는 쥣과 단클론성 항체 (MAb, 또는 재조합 항체-관련 융합 단백질)에 대한 심각한 알레르기 또는 과민성 반응의 병력; 쥣과 생성물에 대한 공지된 감수성 또는 알레르기; 또는 벤다무스틴 (예컨대 벤다스틴-HCl), 리툭시맙, 또는 오비누투주맙에 대한 사용금지사유가 없다. 일부 구현예에서, 개체는 만니톨에 대한 감수성 이력을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 개체는 림프종 증상 조절 이외의 목적을 위해 >30 mg/일 프레드니손 또는 등가물의 용량으로 코르티코스테로이드를 투여받지 않는다.
임의의 방법의 일부 구현예에서, 투여가 정맥내인 경우, 항-CD79b 면역접합체 또는 추가의 치료제에 대한 초기 주입 시간은 후속 주입 시간보다 길 수 있고, 예를 들어 초기 주입의 경우 대략 90분, 및 후속 주입의 경우 대략 30분일 수 있다 (초기 주입이 잘 용인되는 경우).
DLBCL을 갖는 개체 (인간 개체)에서 PFS를 개선하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 하기를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다: (a) 하기를 포함하는 면역접합체
Figure pct00019
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8임; (b) 알킬화제, 및 (c) 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 항-CD20 항체. 일부 구현예에서, PFS의 개선은 중앙 PFS의 개선을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 DLBCL을 가지고 있는 개체의 OS를 개선한다. 일부 구현예에서, OS의 개선은 중앙 OS의 개선을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 3 내지 4이다. 일부 구현예에서, p는 3.4이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CAS 등록번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 또는 그의 염이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물은 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, PFS의 개선은 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)로 치료된 DLBCL을 가지고 있는 개체에 대한 것이다. 일부 구현예에서, OS의 개선은 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)로 치료된 DLBCL을 가지고 있는 개체에 대한 것이다.
DLBCL을 가지고 있는 개체 (인간 개체)의 OS를 개선하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 개체에게 하기의 유효량을 투여하는 것을 포함한다: (a) 하기를 포함하는 면역접합체
Figure pct00020
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8임; (b) 알킬화제, 및 (c) 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 항-CD20 항체. 일부 구현예에서, OS의 개선은 중앙 OS의 개선을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 3 내지 4이다. 일부 구현예에서, p는 3.4이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CAS 등록번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 또는 그의 염이다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물은 벤다무스틴-HCl이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, OS의 개선은 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD79 면역접합체 없는 항-CD20 항체 (예를 들어, huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE 또는 폴라투주맙 베도틴)로 치료된, DLBCL을 가지고 있는 개체에 대한 것이다.
또한 그것을 필요로 하는 개체 (예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 특징을 갖는 인간 개체)에서 DLBCL의 치료를 위해 적어도 하나의 추가의 치료제, 예를 들어, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예컨대 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)와 조합하여 사용하기 위한 약제의 제조 및 준비에서 사용되는 항-CD79b 면역접합체의 용도가 제공되고, 투여는 개체의 PFS 및/또는 OS를 연장한다.
하기 식을 포함하는 면역접합체가 제공된다:
Figure pct00021
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8 치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 면역접합체, 알킬화제, 및 항-C20 항체에게 투여하는 것을 포함하고, 치료는 무진행 생존 (PFS) 및/또는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH을 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
또한 하기 식을 포함하는 면역접합체가 제공된다:
Figure pct00022
Ab는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 2 내지 5이고, 치료가 필요한 개체 (인간 개체)에서 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 개체에게 유효량의 (a) 면역접합체, (b) 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl), 및 (c) 리툭시맙을 투여하는 것을 포함하고, 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 벤다무스틴 (예컨대 벤다무스틴-HCl)는 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여되고, 그리고 치료는 무진행 생존 (PFS) 및/또는 개체의 전체 생존 (OS)을 연장한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, p는 3 내지 4이다. 일부 구현예에서, p는 3.5이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다.
IV. 항- CD79b 항체 및 약물/ 세포독성제를 포함하는 면역접합체 ("항- CD79b 면역접합체")
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 암 세포 (예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 세포)를 표적으로 하는 항-CD79b 항체(Ab), 약물 모이어티 (D), 및 Ab를 D에 부착시키는 링커 모이어티 (L)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예컨대 라이신 및/또는 시스테인을 통해 링커 모이어티 (L)에 부착된다. 일부 식 Ab-(L-D)p에서, (a) Ab는 암 세포 (예를 들어, DLBCL 세포)의 표면 상의 CD79b에 결합하는 항-CD79b 항체이고; (b) L은 링커; (c) D는 세포독성제이고; 그리고 (d) p는 1-8의 범위이다.
예시적인 항-CD79b 면역접합체는 식 I을 포함한다:
(I) Ab-(L-D)p
p는 1 내지 약 20이다 (예를 들어, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 5, 또는 3 내지 4이다). 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체에 접합될 수 있는 약물 모이어티의 수는 유리 시스테인 잔기의 수에 의해 제한된다. 일부 구현예에서, 유리 시스테인 잔기는 본원의 다른 곳에 기재된 방법에 의해 항체 아미노산 서열에 도입된다. 식 I의 예시적인 항-CD79b 면역접합체는 1, 2, 3, 또는 4개의 조작된 시스테인 아미노산을 포함하는 항-CD79b 항체를 비제한적으로 포함한다 (Lyon, R. 등 (2012) Methods in Enzym. 502:123-138). 일부 구현예에서, 하나 이상의 유리 시스테인 잔기는 엔지니어링의 사용 없이 항-CD79b 항체에 이미 존재하며, 이 경우 기존의 유리 시스테인 잔기를 사용하여 항-CD79b 항체를 약물/세포독성제와 접합시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체는 하나 이상의 유리 시스테인 잔기를 생성하기 위해 약물/세포독성제에 대한 항체의 접합 전에 환원 조건에 노출된다.
A. 예시적인 링커
링커 (L)은 하나 이상의 약물 모이어티 (D)를 항-CD79b 항체 (Ab)에 연결시켜 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체를 형성하는데 사용될 수 있는 이작용성 또는 다작용성 모이어티이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 약물 및 항-CD79b 항체에 공유적으로 부착하기 위한 반응성 작용기를 갖는 링커를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체 (Ab)의 시스테인 티올은 링커 또는 약물-링커 중간체의 반응성 관능기와 결합을 형성하여 항-CD79b 면역접합체를 제조할 수 있다.
일 양태에서, 링커는 항-CD79b 항체 상에 존재하는 유리 시스테인과 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 관능기를 갖는다. 예시적인 반응성 작용기는 비제한적으로 포함한다 예를 들어, 말레이미드, 할로아세트아미드, α-할로아세틸, 활성화된 에스테르 예컨대 석신이미드 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 테트라플루오로페닐 에스테르, 무수물, 산 염화물, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트를 포함한다. , 예를 들어, the conjugation method at page 766 of Klussman, 등 (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773, 및 본원의 실시예를 참조한다.
일부 구현예에서, 링커는 항-CD79b 항체 상에 존재하는 친전자성 기와 반응할 수 있는 작용기를 갖는다. 예시적인 친전자성 기는 비제한적으로 포함한다 예를 들어, 알데하이드 및 케톤 카보닐 기를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커의 반응성 작용기의 헤테로원자는 항체 상의 친전자성 기와 반응하여 항체 단위에 공유 결합을 형성할 수 있다. 예시적인 반응성 작용기는 비제한적으로 포함한다 예를 들어, 하이드라자이드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트, 및 아릴하이드라자이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커는 하나 이상의 링커 성분을 포함한다. 예시적인 링커 성분은 예를 들어, 6-말레이미도카프로일 ("MC"), 말레이미도프로파노일 ("MP"), 발린-시트룰린 ("val-cit" 또는 "vc"), 알라닌-페닐알라닌 ("ala-phe"), p-아미노벤질옥시카보닐 ("PAB"), N-석신이미딜 4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트 ("SPP"), 및 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1 카복실레이트 ("MCC")을 포함한다. 다양한 링커 성분은 당해 기술에 알려져 있고, 이의 일부는 아래에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 링커는 약물의 방출을 용이하게 하는 "절단가능 링커"이다. 비제한 예시적인 절단가능 링커는 산-불안정한 링커 (예를 들어, 하이드라존 포함), 프로테아제-민감한 (예를 들어, 펩티다아제-민감한) 링커, 광불안정적인 링커, 또는 디설파이드-함유 링커를 포함한다 (Chari 등, Cancer Research 52:127-131 (1992); US 5208020).
특정 구현예에서, 링커 (L)는 다음의 식 II를 갖는다:
Figure pct00023
식 중, A는 "확대기 단위"이고, 그리고 a는 0 내지 1의 정수이고; W는 "아미노산 단위"이고, 그리고 w는 0 내지 12의 정수이고; Y는 "스페이서 단위"이고, 그리고 y는 0, 1, 또는 2이고; 그리고 Ab, D, 및 p는 식 I에 대해 상기와 같이 정의된다. 이러한 링커의 예시적인 구현예는 미국 특허 번호 7,498,298에 기재되어 있고, 이는 본원에 인용되어 명시적으로 포함된다.
일부 구현예에서, 링커 성분은 항체를 또 다른 링커 성분 또는 약물 모이어티에 연결하는 "확대기 단위"를 포함한다. 비제한 예시적인 확대기 단위는 아래에 나타낸다 (여기서 물결선은 항체, 약물, 또는 추가의 링커 성분에 대한 공유결합의 부위를 나타낸다):
Figure pct00024
일부 구현예에서, 링커 성분은 "아미노산 단위"를 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 아미노산 단위는 프로테아제에 의한 링커의 절단을 가능하게 하여, 리소좀 효소와 같은 세포내 프로테아제에 노출시 항-CD79b 면역접합체로부터 약물/세포독성제의 방출을 용이하게 한다. (Doronina 등 (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784). 예시적인 아미노산 단위는 비제한적으로 포함한다 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 및 펜타펩타이드를 포함한다. 예시적인 디펩타이드는 비제한적으로 포함한다 발린-시트룰린 (vc 또는 val-cit), 알라닌-페닐알라닌 (af 또는 ala-phe); 페닐알라닌-라이신 (fk 또는 phe-lys); 페닐알라닌-호모라이신 (phe-homolys); 및 N-메틸-발린-시트룰린 (Me-val-cit)을 포함한다. 예시적인 트리펩타이드는 비제한적으로 포함한다 글리신-발린-시트룰린 (gly-val-cit) 및 글리신-글리신-글리신 (gly-gly-gly)을 포함한다. 아미노산 단위는 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기뿐만 아니라 소수 아미노산 및 비자연 발생 아미노산 유사체, 예컨대, 시트룰린을 포함할 수 있다. 아미노산 단위는 특정 효소, 예를 들면, 종양-연관된 프로테아제, 카텝신 B, C와 D, 또는 플라스민 프로테아제에 의한 효소적 절단에 대해 설계되고 최적화될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커 성분은 직접적으로 또는 확대기 단위 및/또는 아미노산 단위를 통해 항체를 약물 모이어티에 연결시키는 "스페이서" 단위를 포함한다. 스페이서 단위는 "자가-희생(self-immolative)" 또는 "비-자가-희생(비-self-immolative)"일 수 있다. "비-자가-희생" 스페이서 단위는 스페이서 단위의 일부 또는 전부가 ADC의 절단시 약물 모이어티에 결합된 채로 유지되는 것이다. 비-자가-희생 스페이서 단위의 예에는 글리신 스페이서 단위 및 글리신-글리신 스페이서 단위가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 종양-세포 관련 프로테아제에 의한 글리신-글리신 스페이서 단위를 함유하는 ADC의 효소적 절단은 ADC의 나머지로부터 글리신- 글리신-약물 모이어티의 방출을 초래한다. 일부 이러일 구현예에서, 글리신-글리신-약물 모이어티는 종양 세포에서 가수분해 단계를 거치고, 따라서 약물 모이어티로부터 글라이신-글리신 스페이서 단위를 절단한다.
"자가-희생" 스페이서 단위는 약물 모이어티의 방출을 허용한다. 특정 구현예에서, 링커의 스페이서 단위는 p-아미노벤질 단위를 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, p-아미노벤질 알코올은 아미드 결합을 통해 아미노산 단위에 부착되고, 그리고 카바메이트, 메틸카바메이트, 또는 카보네이트는 벤질 알코올과 약물 사이에 생긴다 (Hamann 등. (2005) Expert Opin . Ther . Patents (2005) 15:1087-1103). 일부 구현예에서, 스페이서 단위는 p-아미노벤질옥시카보닐 (PAB)이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 하기의 구조를 포함하는 자가-희생 링커를 포함한다:
Figure pct00025
식 중, Q는 C1-C8 알킬, O-(C1C8 알킬), -할로겐, -니트로, 또는 -시아노이고; m은 0 내지 4 범위의 정수이고; 그리고 p는 1 내지 약 20의 범위이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10, 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 4의 범위이다.
자가-희생 스페이서의 다른 예는 하기와 같은 PAB 기와 전자적으로 유사한 방향족 화합물을 비제한적으로 포함한다: 2-아미노이미다졸-5 -메탄올 유도체 (미국 특허 번호 7,375,078; Hay 등. (1999) Bioorg . Med . Chem . Lett. 9:2237) 및 오르토- 또는 파라-아미노벤질아세탈. 일부 구현예에서, 아미드 결합 가수분해 시 고리화를 겪는 스페이서가 사용될 수 있고, 그 예는 하기이다: 치환된 및 비치환된 4-아미노부티르산 아미드 (Rodrigues 등 (1995) Chemistry Biology 2:223), 적절하게 치환된 바이사이클로[2.2.1] 및 바이사이클로[2.2.2] 고리계 (Storm 등 (1972) J. Amer . Chem . Soc. 94:5815) 및 2-아미노페닐프로피온산 아미드 (Amsberry, 등 (1990) J. Org . Chem. 55:5867). 글리신 잔기의 α-탄소에 대한 약물의 결합은 ADC에 유용할 수 있는 자가-희생 스페이서의 또 다른 예이다 (Kingsbury 등 (1984) J. Med. Chem. 27:1447).
일부 구현예에서, 링커 L은 분지 다작용성 링커 모이어티를 통해 항체에 하나 초과의 약물 모이어티의 공유결합을 위한 수지상 유형 링커일 수 있다 (Sun 등 (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun 등 (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768). 수지상 링커는 항체에 대한 항생제의 몰비, 즉 , AAC의 효능과 관련된 부하를 증가시킬 수 있다. 따라서, 항체가 단 하나의 반응성 시스테인 티올 기를 보유하는 경우, 다수의 약물 모이어티는 수지상 링커를 통해 부착될 수 있다.
비제한 예시적인 링커는 식 III, IV, V의 항-CD79 면역접합체의 문맥에서 아래에 나타낸다:
Figure pct00026
Figure pct00027
(Ab)는 항-CD79b 항체이고, (D)는 약물/세포독성제이고, "Val-Cit"는 발린-시트룰린 디펩타이드이고, MC는 6-말레이미도카프로일이고, PAB는 p-아미노벤질옥시카보닐이고, 그리고 p는 1 내지 약 20이다 (예를 들어, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 2 내지 5, 또는 3 내지 4이다).
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 아래의 식 VI-V 중 임의의 하나의 구조를 포함한다:
Figure pct00028
식 중, X는,
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이고;
Y는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이고;
각각의 R는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 n은 1 내지 12이다.
전형적으로, 펩타이드-유형 링커는 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩타이드 단편 사이에 펩타이드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 그와 같은 펩타이드 결합은, 예를 들어 액상 합성 방법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어,
Figure pct00034
and
Figure pct00035
(1965) "The Peptides", volume 1, pp 76-136, Academic Press).
일부 구현예에서, 링커는 용해도 및/또는 반응성을 조절하는 기로 치환된다. 비제한적인 예로서, 하전된 치환체 예컨대 설포네이트 (-SO3 -) 또는 암모늄은 링커 시약의 수용성을 증가시키고, 링커 시약과 항체 및/또는 약물 모이어티의 커플링 반응을 촉진시키거나, 또는 Ab-L(항-CD79b 항체-링커 중간체)과 D 또는 D-L (약물/세포독성제-링거 중간체)와 Ab와의 커플링 반응을 촉진할 수 있으며, 이는 항-CD 79b 면역접합체를 제조하기 위해 사용되는 합성 경로에 의존한다. 일부 구현예에서, 링커의 일부는 항체에 커플링되고 링커의 일부는 약물에 커플링되고, 그리고 그 다음 항-CD79 Ab-(링커부)a는 약물/세포독성제-(링커부)b에 커플링되어 식 I의 항-CD79b 면역접합체를 형성한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 항-CD79b 항체는 하나 초과의 (링커부)a 치환체를 포함하여, 하나 초과의 약물/세포독성제는 식 I의 항-CD79b 면역접합체에서 항-CD79b 항체에 커플링된다.
본원에 제공된 항-CD79b 면역접합체는, 비제한적으로, 다음의 링커 시약으로 제조된 항-CD79b 면역접합체를 명시적으로 고려한다: 비스-말레이미도-트리옥시에틸렌 글라이콜 (BMPEO), N-(β-말레이미도프로필옥시)-N-하이드록시 석신이미드 에스테르 (BMPS), N-(ε-말레이미도카프로일옥시) 석신이미드 에스테르 (EMCS), N-[γ-말레이미도부티릴옥시]석신이미드 에스테르 (GMBS), 1,6-헥산-비스-비닐설폰 (HBVS), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트) (LC-SMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르 (MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 하이드라자이드 (MPBH), 석신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 (SBAP), 석신이미딜 아이오도아세테이트 (SIA), 석신이미딜 (4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트 (SIAB), N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜티오)펜타노에이트 (SPP), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC), 석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트 (SMPB), 석신이미딜 6-[(베타-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트] (SMPH), 이미노티올란 (IT), 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트 (SVSB), 및 하기를 포함하는 비스-말레이미드 시약: 디티오비스말레이미도에탄 (DTME), 1,4-비스말레이미도부탄 (BMB), 1,4 비스말레이미딜-2,3-디하이드록시부탄 (BMDB), 비스말레이미도헥산 (BMH), 비스말레이미도에탄 (BMOE), BM(PEG)2 (아래에 표시됨), 및 BM(PEG)3 (아래에 표시됨); 이미도에스테르의 이중작용성 유도체 (예컨대 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대 디석신이미딜 우베레이트), 알데하이드 (예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물 (예컨대 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠). 일부 구현예에서, 비스-말레이미드 시약은 항체 중 시스테인의 디올 기의 티올-함유 약물 모이어티, 링커, 또는 링커-약물 중간체에의 부착을 허용한다. 티올 기와 반응하는 다른 작용기는 비제한적으로 포함한다 아이오도아세트아미드, 브로모아세트아미드, 비닐 피리딘, 디설파이드, 피리딜 디설파이드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트를 포함한다.
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특정 유용한 링커 시약은 다양한 상업적 공급원, 예컨대 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL), Molecular Biosciences Inc.(Boulder, CO)으로부터 수득될 수 있거나, 또는 당업계에서 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다; 예를 들어, Toki 등 (2002) J. Org . Chem. 67:1866-1872; Dubowchik, 등. (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60; Walker, M.A. (1995) J. Org . Chem. 60:5352-5355; Frisch 등 (1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186; US 6214345; WO 02/088172; US 2003130189; US2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583; 및 WO 04/032828.탄소-14-표지된 l-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)는 방사선뉴클레오티드를 항체에 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트제이다. 참조, 예를 들어, WO94/11026.
B. 항- CD79b 항체
일부 구현예에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 면역접합체는 하기 중 적어도 하나를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다: (i) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 (ii) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1. 일부 구현예에서, 면역접합체는 하기 중 적어도 하나를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다: (i) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 (ii) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1. 일부 구현예에서, 면역접합체는 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다: (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역접합체는 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다: (a) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 면역접합체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다: (a) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 면역접합체는 (a) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 (a) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역접합체는 (a) (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열번호:23으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) (i) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (iii) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 하기 중 적어도 하나를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다: (i) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 및/또는 (ii) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1.
일부 구현예에서, 면역접합체는 다 (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한. 일부 구현예에서, 면역접합체는 하기 중 적어도 하나를 포함한다: 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1. 일부 구현예에서, 면역접합체는 (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 인간화된 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체는 본원에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 HVR을 포함하고, 그리고 추가로 인간 수용체 프레임워크, 예를 들어, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 1 (VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VHIII이다. 일부 구현예에서, 인간화된 항-CD79b 항체는 (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화된 항-CD79b 항체는 (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호: 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호: 19의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열 은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-CD79b 면역접합체 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열번호: 19에서 치환되고, 삽입되고/거나 결실되었다. 일부 구현예에서, 총 1 내지 5개의 아미노산은 서열번호: 19에서 치환되고, 삽입되고/거나 결실되었다. 일부 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다. 일부 구현예에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호: 19의 VH 서열뿐만 아니라 상기 서열의 번역후 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열번호: 17 또는 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호: 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 서열번호: 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-CD79b 면역접합체는 CD79b에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 20에서 치환되고, 삽입되고/거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1개 내지 5개의 아미노산이 서열 번호: 20에서 치환되고, 삽입되고/거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 외부의 영역에서 (즉, FR에서) 일어난다 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 상기 서열의 번역후 변형을 포함하여 서열번호: 20의 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, VL은 (a) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다. 일부 구현예에서, VL은 (a) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 본원에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VH, 및 본원에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VL을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 각각, 서열 번호: 19 및 서열 번호: 20에서 VH와 VL 서열뿐만 아니라 이들 서열의 번역후 변형을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 본원에 기재된 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 면역접합체 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체)는 서열번호: 19의 VH 서열 및 서열번호: 20의 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역접합체는 단클론성 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 또는 인간 항체인 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 본원에 기재된 항-CD79b 항체의 항원-결합 단편, 예를 들어, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 실질적으로 전장 항-CD79b 항체, 예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 IgG1 항체 또는 기타 항체 부류 또는 아이소타입을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함를 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다.
C. 약물/ 세포독성제
항-CD79 면역접합체는 하나 이상의 약물/세포독성제, 예컨대 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 독소 (예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 그의 단편), 또는 방사성 동윈원소 (즉, 방사성콘주게이트)에 접합된 항-CD79b 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항-CD79b 항체)를 포함한다. 이러한 면역접합체는 강력한 세포독성제를 항원-발현 암 세포 (예컨대 종양 세포)에 표적화함으로써 항체 및 세포독성 약물 둘 모두의 특성을 조합하는 표적화된 화학요법 분자이다 (Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004), 그에 따라 효능을 최대화하고 표적외 독성을 최소화함으로써 치료 지수를 증강시킨다 (Carter, P.J. 및 Senter P.D. (2008) The Cancer Jour. 14(3): 154-169; Chari, R.V. (2008) Acc . Chem . Res. 41:98-107. 즉, 항-CD79 면역접합체는 선택적으로 효과적인 용량의 약물 암성 세포 / 조직에 전달함으로써, 더 큰 선택성, 즉 더 낮은 유효한 용량은, 치료 지수 ("치료 윈도우")를 증가시키면서 달성될 수 있다 (Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387).
본원에 제공된 방법에 사용된 항-CD79 면역접합체는 항암 활성을 갖는 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체는 모이어티에 접합된, 즉 공유결합된 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체는 링커를 통해 약물 모이어티에 공유결합된다. The 항-CD79 면역접합체의 약물 모이어티 (D)는 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 갖는 임의의 화합물, 모이어티 또는 그룹을 포함할 수 있다. 약물 모이어티는 튜불린 결합, DNA 결합 또는 삽입, 및 RNA 폴리머라제의 억제, 단백질 합성, 및/또는 토포이소머라제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 메커니즘에 의해 이들의 세포독성 및 세포증식억제 효과를 부여할 수 있다. 예시적인 약물 모이어티는 세포독성 활성을 갖는 메이탄시노이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 칼리키아마이신, 안트라주기린, 듀오카르마이신, 빈카 알카로이드, 탁산, 트리코테센, CC1065, 캄프토테신, 엘리나파이드, 및 그의 입체이성질체, 등배체, 유사체, 및 유도체를 비제한적으로 포함한다.
(i) 메이탄신 및 메이탄시노이드
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 하나 이상의 메이탄시노이드 분자에 접합된 항-CD79b 항체를 포함한다. 메이탄시노이드는 메이탄신의 유도체이고, 튜불린 중합을 억제함으로써 작용하는 유사분열 억제제이다. 메이탄신은 동아프리카 관목 메이테너스 세라타에서 처음 단리되었다 (미국 특허 번호 3896111). 후속으로, 특정 미생물이 또한 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄시놀 및 C-3 메이탄시놀 에스테르를 행성하는 것을 밝혀졌다 (미국 특허 번호 4,151,042). 합성 메이탄시노이드는 예를 들어, U.S. 특허 번호 4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; 및 4,371,533에 개시된다.
메이탄시노이드 약물 모이어티가 항체-약물 접합체에서 매력적인 약물 모이어티 인 것은 하기 때문이다: (i) 발효 또는 발효 생성물의 화학적 변형 또는 유도체화에 의해 제조하기에 비교적 접근가능하며, (ii) 항체에 대한 비-디설파이드 링커를 통한 컨쥬게이션에 적합한 작용기로 유도체화될 수 있고, (iii) 혈장에서 안정하고, (iv) 다양한 종양 세포주에 대해 효과적이다.
특정 메이탄시노이드 약물 모이어티로서 사용하기에 적합한 특정 메이탄산시노이드는 당업계에 공지되어 있고, 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리되거나 유전 공학 기술을 사용하여 생성될 수 있다 (참고, 예를 들어, Yu 등 (2002) PNAS 99:7968-7973). 메이탄시노이드는 또한 알려진 방법에 따른 합성으로 제조될 수 있다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 하기와 같은 변형된 방향족 고리를 갖는 것을 비제한적으로 포함한다: C-19-데클로로 (US 특허 번호 4256746) (예를 들어, 안사미토신 P2의 리튬 수소화알루미늄에 의해 제조됨); C-20-하이드록시 (또는 C-20-데메틸) +/-C-19-데클로로 (US 특허 번호 4361650 및 4307016) (예를 들어, 스트렙토마이세스 또는 악티노마이세스 또는 LAH를 사용하여 탈메틸화에 의해 제조됨); 및 C-20-데메톡시, C-20-아실옥시 (-OCOR), +/-데클로로를 사용하는 탈염소화에 의해 제조됨 (미국 특허 번호 4,294,757) (예를 들어, 아실 클로라이드를 사용하여 아실화에 의해 제조됨), 및 t 방향족 고리의 다른 위치에서의 변형을 갖는 것들.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 또한 하기와 같은 변형을 갖는 것을 포함한다: C-9-SH (US 특허 번호 4424219) (예를 들어, 메이탄시놀과 H2S 또는 P2S5과의 반응에 의해 제조됨); C-14-알콕시메틸 (데메톡시/CH2 OR) (US 4331598); C-14-하이드록시메틸 또는 아실옥시메틸 (CH2OH 또는 CH2OAc) (US 특허 번호 4450254) (예를 들어, 노카르디아로부터 제조됨); C-15-하이드록시/아실옥시 (US 4364866) (예를 들어, 스트렙토마이세스에 의한 메이탄시올의 전환에 의해 제조됨); C-15-메톡시 (US 특허 번호 4313946 및 4315929) (예를 들어, 트레위아 누디플로라(Trewia nudlflora)에서 단리됨); C-18-N-데메틸 (US 특허 번호 4362663 및 4322348) (예를 들어, 스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 탈메틸화에 의해 제조될 수 있음); 및 4,5-데옥시 (US 4371533) (예를 들어, 메이탄시놀의 티타늄 삼염화물/LAH 환원에 의해 제조될 수 있음).
메이탄시노이드 화합물 상의 많은 위치는 연결 위치로서 유용하다. 예를 들어, 에스테르 결합은 종래의 커플링 기술를 사용하여 하이드록실 기와의 반응에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 하이드록실 기를 갖는 C-3 위치, 하이드록시메틸로 변형된 C-14 위치, 하이드록실 기로 변형된 C-15 위치, 및 하이드록실 기를 갖는 C-20 위치에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 연결는 메이탄시놀 또는 메이탄시놀 유사체의 C-3 위치에서 형성된다.
메이탄시노이드 약물 모이어티는 하기의 구조를 갖는 것을 포함한다:
Figure pct00037
여기서 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커에 대한 메이탄시노이드 약물 모이어티의 황 원자의 공유 결합을 나타낸다. 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 아미드 기를 황 원자에 부착하는 알킬렌 사슬은 메타닐, 에타닐, 또는 프로필일 수 있고, 즉, m은 1, 2, 또는 3이다 (US 633410; US 5208020; Chari 등 (1992) Cancer Res. 52:127-131; Liu 등 (1996) Proc . Natl . Acad. Sci USA 93:8618-8623).
메이탄시노이드 약물 모이어티의 모든 입체이성질체는 본원에 제공된 방법에 사용된 항-CD79b 면역접합체, 즉 키랄 탄소에서 R 및 S 구성의 임의의 조합에 고려된다 (US 7276497; US 6913748; US 6441163; US 633410 (RE39151); US 5208020; Widdison 등 (2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408, 이는 전체적으로 참조로 포함되어 있다). 일부 구현예에서, 메이탄시노이드 약물 모이어티는 다음의 입체화학을 갖는다:
Figure pct00038
메이탄시노이드 약물 모이어티의 예시적인 구현예는 하기 구조를 갖는 DM1; DM3; 및 DM4를 비제한적으로 포함한다:
Figure pct00039
Figure pct00040
여기서 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커(L)에 대한 약물의 황 원자의 공유 결합을 나타낸다.
다른 예시적인 메이탄시노이드 항-CD79b 면역접합체는 다음의 구조 및 약어를 갖는다 (Ab는 항-CD79b 항체이고 p는 1 내지 약 20이다). 일부 구현예에서, p는 1 내지 10이고, p는 1 내지 7이고, p는 1 내지 5이거나, 또는 p는 1 내지 4임):
Figure pct00041
Figure pct00042
DM1이 BMPEO 링커를 통해 항체의 티올기에 연결된 예시적인 항체-약물 접합체는 하기 구조 및 약어를 갖는다:
Figure pct00043
Ab는 항-CD79b 항체이고; n은 0, 1, 또는 2이고; 그리고 p는 1 내지 약 20이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10이고, p는 1 내지 7이고, p는 1 내지 5이거나, 또는 p는 1 내지 4이다.
메이탄시노이드를 함유하는 면역접합체, 이를 제조하는 방법, 및 그것의 치료 용도는 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,208,020 및 5,416,064; US 2005/0276812 Al; 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1에 개시되어 있고, 그의 개시내용은 명시적으로 참조로 포함된다. See also Liu 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 93:8618-8623 (1996); 및 Chari 등 Cancer Research 52:127-131 (1992).
일부 구현예에서, 항-CD79b 항체-메이탄시노이드 접합체는 항체 또는 메이탄 시노이드 분자의 생물학적 활성을 유의하게 감소시키지 않으면서 항-CD79b 항체를 메이탄산 분자에 화학적으로 연결시킴으로써 제조될 수 있다. 참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,208,020 (그의 개시내용은 명시적으로 참조로 포함되어 있다). 일부 구현예에서, 항체 분자 당 접합된된 평균 3 내지 4개 메이탄시노이드 분자를 갖는 항-CD79b 면역접합체는 항체의 기능 또는 용해도에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 표적 세포의 세포독성을 향상시키는 데 효능을 나타낸다. 일부 사례에서, 독소/항체의 한 분자라도 네이키드 항-CD79b 항체의 사용에 비해 세포독성을 향상시킬 것으로 예상된다.
항체-메이탄시노이드 접합체를 제조하기 위한 예시적인 연결 기는, 예를 들어, 본원에서 기재된 것 및 미국 특허 번호 5208020; EP 특허 0 425 235 B1; Chari 등. Cancer Research 52:127-131 (1992); US 2005/0276812 Al; 및 US 2005/016993 A1에 개시된 것들을 포함하고, 그의 개시내용은 명시적으로 참조로 포함된다.
(2) 아우리스타틴 및 돌라스타틴
약물 모이어티는 돌라스타틴, 아우리스타틴, 및 그의 유사체 및 유도체를 포함한다 (US 5635483; US 5780588; US 5767237; US 6124431). 아우리스타틴은 해양 연체동물 화합물 돌라스타틴-10의 유도체이다. 임의의 특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 돌라스타틴 및 아우리스타틴은 미세소관 역학, GTP 가수분해, 및 핵 및 세포 분열을 방해하는 것으로 나타났다. (Woyke 등 (2001) Antimicrob . Agents and Chemother. 45(12):3580-3584) and have anticancer (US 5663149) and antifungal activity (Pettit 등 (1998) Antimicrob . 제제 Chemother. 42:2961-2965). 돌라스타틴/아우리스타틴 약물 모이어티는 펩타이드성 약물 모이어티의 N (아미노) 말단 또는 C (카르복실) 말단을 통해 항체에 부착될 수 있다 (WO 02/088172; Doronina 등 (2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784; Francisco 등 (2003) Blood 102(4): 1458-1465).
예시적인 아우리스타틴 구현예는 US 7498298 및 US 7659241에 개시되어 있는 N-말단 연결된 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF을 포함하고, 그의 개시내용은 그 전체내용은 명시적으로 참조로 포함되어 있다:
Figure pct00044
Figure pct00045
DE 및 DF의 물결선은 항체 또는 항체-링커 성분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 독립적으로 각각의 위치에서:
R2는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R3는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 복소환 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 복소환)로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 복소환 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 복소환)로부터 선택되고;
R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
또는 R4 및 R5는 탄소환형 고리를 형성하고 식 (CRaRb)n- Ra을 가지며, 그리고 Rb는 H, C1-C8 알킬 및 C3-C8 카보사이클로부터 독립적으로 선택되고 n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
R6는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R7는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클, 아릴, C1-C8 알킬-아릴, C1-C8 알킬-(C3-C8 카보사이클), C3-C8 복소환 및 C1-C8 알킬-(C3-C8 복소환)로부터 선택되고;
각각의 R8는 H, OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카보사이클 및 O-(C1-C8 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R10는 아릴 또는 C3-C8 복소환으로부터 선택되고;
Z는 O, S, NH, 또는 NR12이되, R12는 C1-C8 알킬이고;
R11는 H, C1-C20 알킬, 아릴, C3-C8 복소환, (R13O)m-R14, 또는 (R13O)m-CH(R15)2로부터 선택되고;
m은 1 내지 1000 범위의 정수이고;
R13는 C2-C8 알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C8 알킬이고;
각 경우의 R15는 독립적으로 H, COOH, (CH2)n-N(R16)2, (CH2)n-SO3H, 또는 (CH2)n-SO3-C1-C8 알킬이고;
각 경우의 R16는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, 또는 (CH2)n-COOH이고;
R18는 C(R8)2-C(R8)2-아릴, C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 복소환), 및 C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8 카보사이클)로부터 선택되고; 그리고
n은 0 내지 6 범위의 정수이다.
일 구현예에서, R3, R4 및 R7은 독립적으로 이소프로필 또는 sec-부틸 및 R5는 H 또는 메틸이다. 예시적인 구현예에서, R3 및 R4 각각은 이소프로필이고, R5는 H이고, 그리고 R7는 sec-부틸이다.
또 다른 구현예에서, R2 및 R6 각각은 메틸이고, 그리고 R9는 H이다.
또 다른 구현예에서, 각 경우의 R8는 OCH3이다.
예시적인 구현예에서, R3 및 R4 각각은 이소프로필이고, R2 및 R6 각각은 메틸이고, R5는 - H이고, R7는 sec-부틸이고, 각 경우의 R8는 OCH3이고, 그리고 R9는 -H이다.
일 구현예에서, Z는 O 또는 NH이다.
일 구현예에서, R10는 아릴이다.
예시적인 구현예에서, R10는 -페닐이다.
예시적인 구현예에서, Z가 O인 경우, 11는 H, 메틸 또는 t-부틸이다.
일 구현예에서, Z가 -NH인 경우, R11는 CH(R15)2 이되, R15는 (CH2)n-N(R16)2이고, 그리고 R16는 C1-C8 알킬 또는 (CH2)n-COOH이다.
또 다른 구현예에서, Z가 NH인 경우, R11는 CH(R15)2이되, R15는 (CH2)n-SO3H이다.
식 DE가 MMAE인 예시적인 아우리스타틴 구현예에서, 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커 (L)에 대한 공유결합을 나타낸다:
Figure pct00046
식 DF가 MMAF인 예시적인 아우리스타틴 구현예에서, 물결선은 항-CD79b 면역접합체의 링커 (L)에 대한 공유결합을 나타낸다:
Figure pct00047
다른 예시적인 구현예는 펜타펩타이드 아우리스타틴 약물 모이어티의 C-말단에서 페닐알라닌 카복시 변형을 갖는 모노메틸발린 화합물 (WO 2007/008848) 및 펜타펩타이드 아우리스타틴 약물 모이어티의 C-말단에서 페닐알라닌 측쇄 변형을 갖는 모노메틸발린 화합물 (WO 2007/008603)을 포함한다.
MMAE 또는 MMAF 및 다양한 링커 성분을 포함하는 식 I의 항-CD79b 면역접합체의 비제한 예시적인 구현예는 다음의 구조 및 약어를 갖는다 ("Ab"는 항-CD79b 항체이고; p는 1 내지 약 8이고, "Val-Cit"는 발린-시트룰린 디펩타이드이고; 및 "S"는 황 원자이다:
Figure pct00048
Figure pct00049
특정 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 Ab-MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함하되, p는, 예를 들어, 약 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 7; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 또는 약 3.5이다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE, 예를 들어, MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함하는 항-CD79b 면역접합체이되, p는, 예를 들어, 약 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 7; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 또는 약 3.5이고, 항-CD79 항체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴이다 (CaS 번호 1313206-42-6)이다.
comprising MMAF 및 다양한 링커 성분을 포함하는 식 I의 항-CD79b 면역접합체의 비제한 예시적인 구현예는 Ab-MC-PAB-MMAF 및 Ab-PAB-MMAF를 추가로 포함한다. 단백질분해적으로 절단될 수 없는 링커에 의해 항체에 부착된 MMAF를 포함하는 면역접합체는 단백질분해적 절단가능한 링커에 의하여 항체에 부착되는 MMAF을 포함하는 면역접합체에 필적하는 활성을 보유하는 것으로 나타났다 (Doronina 등 (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124). 일부 그와 같은 구현예에서, 약물 방출는 세포에서 항체 분해에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다.
전형적으로, 펩타이드-기반 약물 모이어티는 2개 이상의 아미노산 및/또는 펩타이드 단편 사이의 펩타이드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 그와 같은 펩타이드 결합은 예를 들어, 액상 합성 방법에 따라 제조될 수 있다 (참조, 예를 들어,
Figure pct00050
and
Figure pct00051
, "The Peptides", volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press). 아우리스타틴/돌라스타틴 약물 모이어티는, 일부 구현예에서, 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다: US 7498298; US 5635483; US 5780588; Pettit 등 (1989) J. Am. Chem . Soc. 111:5463-5465, Pettit 등 (1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277; Pettit, G.R., 등. Synthesis, 1996, 719-725; Pettit 등 (1996) J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 5:859-863; 및 Doronina (2003) Nat. Biotechnol. 21(7):778-784.
일부 구현예에서, 식 DE 예컨대 MMAE, 및 DF, 예컨대 MMAF, 및 그의 약물-링커 중간체 및 유도체, 예컨대 MC-MMAF, MC-MMAE, MC-vc-PAB-MMAF, 및 MC-vc-PAB-MMAE의 아우리스타틴/돌라스타틴 약물 모이어티는, US 7498298; Doronina 등. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124; 및 Doronina 등 (2003) Nat. Biotech. 21:778-784에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 그 다음 관심 항체에 접합될 수 있다.
(3) 칼리키아마이신
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 하나 이상의 칼리키아마이신 분자에 접합된 항-CD79b 항체를 포함한다. 칼리키아마이신 계열의 항생제, 및 그의 유사체,는 하위-피코몰 농도에서 이중-가닥 DNA 절단을 생성할 수 있다 (Hinman 등, (1993) Cancer Research 53:3336-3342; Lode 등, (1998) Cancer Research 58:2925-2928). 칼리키아아미신은 세포내 작용 부위를 갖지만, 특정 경우에, 원형질을 쉽게 통과하지 못한다. 따라서, 항체-매개 내재화를 통한 이들 제제의 세포 흡수는, 일부 구현에서, 그의 세포독성 효과를 크게 향상시킬 수 있다. 칼리키아마이신 약물 모이어티를 갖는 항-CD79b 항체 면역접합체를 제조하는 비제한 예시적인 방법은 예를 들어, US 5712374; US 5714586; US 5739116; 및 US 5767285에 기재되어 있다.
(4) 다른 약물 모이어티
일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 젤다나마이신 (Mandler 등 (2000) Nat. Cancer Inst . 92(19): 1573-1581; Mandler 등 (2000) Bioorganic & Med . Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler 등 (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791); 및/또는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (슈도모나스 에어루기노사에서 나옴), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모덱신 A 사슬, 알파-사르신, 알류라이테스 포르디 단백질, 디안틴 단백질, 파이톨라카 아메리카나 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 차란티아 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 억제제, 젤로닌, 마이토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 비제한적으로 포함하는 효소 활성 독소 및 그의 단편을 포함한다. 참조, 예를 들어, WO 93/21232.
약물 모이어티는 또한 핵산분해 활성을 갖는 화합물 (예를 들어, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제)를 포함한다.
특정 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 고방사선 원자를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성접합 항체의 생산을 위해 사용가능하다. At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소가 예로 포함된다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체가 검출을 위해 사용되는 경우, 섬광계수법 연구를 위한 방사선 원자, 예를 들어 Tc99 또는 I123, 또는 핵자기 공명 (NMR) 영상화 (또한 자기 공명 영상, MRI로 알려져 있음)를 위한 스핀 표지, 예컨대 지르코늄-89, 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다. 지르코늄-89는 다양한 금속 킬레이트제에 복합체화될 수 있고 예를 들어, PET 영상화를 위해 항체에 접합될 수 있다 (WO 2011/056983).
방사선- 또는 기타 라벨은 알려진 방식으로 항-CD79b 면역접합체에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드는 생합성될 수 있거나, 예를 들어, 하나 이상의 수소 대신에 하나 이상의 불소-19 원자를 포함하는 적합한 아미노산 전구체를 사용하여 화학적으롤 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 라벨 예컨대 Tc99, I123, Re186, Re188 및 In111는 항-CD79b 항체에서 시스테인 잔기를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 이트륨-90은 항-CD79b 항체의 라이신 잔기를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, IODOGEN 방법 (Fraker 등 (1978) Biochem . Biophys . Res. Commun. 80: 49-57는 요오드-123을 포함하기 위해 사용될 수 있다. "면역섬광조영술에서 단클론성 항체" (Chatal, CRC Press 1989)은 특정 다른 방법을 기재한다.
특정 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 전구약물-활성화 효소에 접합된 항-CD79b 항체를 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 전구약물-활성화 효소는 전구약물 (예를 들어, 펩티딜 화학요법제, 참고 WO 81/01145)을 활성 약물, 예컨대 항암 약물로 전환시킨다. 그와 같은 면역접합체는, 일부 구현예에서, 항체-의존적 효소-매개된 전구약물 요법 ("ADEPT")에서 유용하다. 항-CD79b 항체에 접합될 수 있는 효소는 포스페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 알칼리성 포스파타제; 설페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 아릴설파타제; 무독성 5-플루오로시토신을 항암 약물, 5-플루오로우라실로 전환하는데 유용한 시토신 데아미나제; 펩타이드-함유 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 프로테아제, 예컨대 세라티아 프로테아제, 서몰라이신, 서브틸리신, 카복시펩티다아제 및 카텝신 (예컨대 카텝신 B 및 L); D-아미노산 치환체를 함유하는 전구약물을 전환하는데 유용한 D-알라닐카복시펩티다아제; 글리코실화된 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 탄수화물-절단 효소 예컨대 β-갈락토시다아제 및 뉴라미니다제; β-락탐으로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 β-락타마제; 및, 그것의 아민 질소에서 페녹시아세틸 또는 페닐아세틸 기 각각으로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 페니실린 아미다아제, 예컨대 페니실린 V 아미다아제 및 페니실린 G 아미다아제를 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 효소는 당해 분야에서 잘 알려진 재조합 DNA 기술에 의해 항체에 공유결합될 수 있다. 참고, 예를 들어, Neuberger 등, Nature 312:604-608 (1984).
D. 약물 부하
약물 부하는 화학식 I의 분자에서 항-CD79b 항체 당 약물 모이어티의 평균 숫자인 p에 의해 표시된다. 약물 부하는 항체 당 1 내지 20개 약물 모이어티 (D)의 범위일 수 있다. 화학식 I의 항-CD79b 면역접합체는 1 내지 20개 범위의 약물 모이어티와 접합된 항-CD79b 항체의 집합물을 포함한다. 접합 반응으로부터 항-CD79b 면역접합체의 제조에서 항-CD79b 항체 당 약물 모이어티의 평균수는 질량 분광법, ELISA 검정 및 HPLC와 같은 통상의 수단을 특징으로 할 수 있다. p의 관점에서 항-CD79b 면역접합체의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. 일부 사례에서, 균질한 항-CD79b 면역접합체(p는 다른 약물 부하를 갖는 항-CD79b 면역접합체로부터의 특정 값임)의 분리, 정제, 및 특성화는 예컨대 역상 HPLC 또는 전기영동에 의해 달성될 수 있다.
일부 항-CD79b 면역접합체에 대해, p는 항-CD79b 항체 상에서 부착 부위의 숫자에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 부착이 시스테인 티올인 경우, 상기 특정 예시적 구현예에서와 같이, 항-CD79b 항체는 단지 1개 또는 수개의 시스테인 디올 기를 가질 수 있거나 링커가 부착될 수 있는 단지 1개 또는 수개의 충분한 반응성 디올 기를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 더 높은 약물 부하, 예를 들어, p >5는, 특정 항-CD79b 면역접합체의 응집, 불용해성, 독성, 또는 세포 투과성의 손실을 야기할 수 있다. 특정 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체에 대한 평균 약물 부하는 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 6; 약 3 내지 약 5, 또는 약 4의 범위에 있다. 실제로, 특정 항체-약물 접합체에 대해, 항체 당 약물 모이어티의 최적의 비가 8 미만일 수 있다고 약 2 내지 약 5일 수 있는 것으로 나타난다 (US 7498298). 특정 구현예에서, 항체 당 약물 모이어티의 최적의 비는 약 3 내지 약 4이다. 특정 구현예에서, 항체 당 약물 모이어티의 최적의 비는 약 3.5이다.
특정 구현예에서, 이론적 최대치보다 적은 약물 모이어티가 접합 반응 동안 항-CD79b 항체에 접합된다. 항체는 아래에 논의된 바와 같이, 예를 들면, 약물-링커 중간물 또는 링커 시약과 반응하지 않는 리신 잔기를 내포할 수 있다. 일반적으로, 항체는 약물 모이어티에 연결될 수 있는 많은 유리 및 반응성 시스테인 티올 기를 함유하지 않고; 실제로 항체 내에 대부분의 시스테인 티올 잔기는 디설피드 다리로서 존재한다. 특정 구현예에서, 항-CD79b 항체는 부분적인 또는 완전한 환원 조건 하에, 환원제, 예컨대, 디티오트레이톨 (DTT) 또는 트리카르보닐에틸포스핀 (TCEP)으로 환원되어, 반응성 시스테인 티올 기가 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, 항-CD79b 항체는 반응성 친핵성 기, 예컨대, 리신 또는 시스테인을 드러내기 위해 변성 조건을 수행한다.
항-CD79b 면역접합체의 부하 (약물/항체 비)는 상이한 방식으로, 그리고 예를 들어, 하기에 의해 제어될 수 있다: (i) 항체에 비해 몰 과잉의 약물-링커 중간체 또는 링커 시약을 제한함, (ii) 접합 반응 시간 또는 온도를 제한함, 및 (iii) 시스테인 티올 변형을 위한 환원적 조건 부분적으로 제한함.
하나 이상의 친핵성 기가 약물-링커 중간물 또는 링커 시약과 반응하는 경우에, 생성된 산물은 항-CD79b 항체에 부착된 하나 이상의 약물 모이어티의 분포를 갖는 항-CD79b 면역접합체 화합물의 혼합물인 것으로 이해되어야 한다. 항체마다 약물의 평균 숫자는 항체에 대해 특이적이고 약물에 대해 특이적인 이중 ELISA 항체 검정에 의해 혼합물로부터 계산될 수 있다. 개별 항-CD79b 면역접합체 분자는 질량 분광법에 의해 혼합물에서 확인될 수 있고, 예를 들어, 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (참조, 예를 들어, McDonagh 등 (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307; Hamblett 등 (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Hamblett, K.J., 등 "Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of anti-CD30 antibody-drug conjugate", Abstract No. 624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004; Alley, S.C., 등. "Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates", Abstract No. 627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004). 특정 구현예에서, 단일 부하 값을 갖는 균질한 균질한 항-CD79b 면역접합체는 전기영동동 또는 크로마토그래피에 의해 접합 혼합물로부터 단리될 수 있다.
E. 항-CD79b 면역접합체를 제조하는 방법
화학식 I의 항-CD79b 면역접합체는 (1) 공유 결합을 통해 Ab-L을 형성하기 위한 항체의 친핵성 기의 2가 링커 시약과의 반응, 그 이후에 약물 모이어티 D와의 반응; 및 (2) 공유 결합을 통해 D-L을 형성하기 위한 약물 모이어티의 친핵성 기의 이가 링커 시약과의 반응, 그 이후에 항체의 친핵성 기와의 반응을 포함하는, 당업자에게 공지된 유기화학 반응, 조건 및 시약을 이용하여 여러 루트에 의해 제조될 수 있다. 후자 경로를 통해 식 I의 항-CD79b 면역접합체를 제조하기 위한 예시적 방법은 본원에 참조로서 명백히 인용되는 문헌[참조: US 7498298]에 기재되어 있다.
항체 상의 친핵성 기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (i) N-말단 아민 기, (ii) 측쇄 아민 기, 예를 들어, 라이신, (iii) 측쇄 디올 기, 예를 들어, 시스테인, 및 (iv) 당 하이드록실 또는 아미노 기 여기서 항체는 글리코실화된다. 아민, 티올, 및 하이드록실 기는 친핵성이고 다음을 포함하는 링커 모이어티와 링커 시약 상에 친전자성 기와 공유 결합을 형성하기 위해 반응할 수 있다: (i) 활성 에스테르 예컨대 NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드 예컨대 할로아세트아미드; 및 (iii) 알데하이드, 케톤, 카복실, 및 말레이미드 기. 특정 항체는 환원성 사슬간 디설피드, 다시 말하면, 시스테인 다리를 갖는다. 항-CD79b 항체는 DTT (디티오트레이톨) 또는 트리카보닐에틸포스핀 (TCEP)와 같은 환원제로 처리하여 항-CD79b 항체가 완전히 또는 부분적으로 환원되도록 하여 링커 시약과 접합을 위해 반응성이 되도록할 수 있다. 따라서 각각의 시스테인 브릿지는 이론적으로 2개의 반응성 티올 친핵체를 형성한다. 추가의 친핵성 기는 예를 들어, 라이신 잔기를 2-이미노티올란(트라우트 시약)과 반응시켜 아민을 티올로 전환시키는 라이신 잔기의 변형을 통해 항-CD79b 항체로 도입될 수 있다. 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과 개의 시스테인 잔기를 도입함으로써 (예를 들면, 하나 이상의 비천연 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 변이체 항체를 제조함으로써) 반응성 티올 기가 항-CD79b 항체 내로 도입될 수 있다.
본 발명의 항-CD79b 면역접합체는 또한 항-CD79b 항체 상의 친전자성 기, 예를 들어, 알데하이드 또는 케톤 카보닐 기 상의 친전자성 기와 링커 시약 또는 약물 상의 친핵성 기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 링커 시약 상의 유용한 친핵성 기는 하이드라지드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트 및 아릴하이드라지드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 항-CD79b 항체는 링커 시약 또는 약물 상에서 친핵성 치환체와 반응할 수 있는 친전자성 모이어티가 도입되도록 변형된다. 또 다른 구현예에서, 글리코실화된 항-CD79b 항체의 당이 예를 들면, 과요오드산염 산화 시약으로 산화되어, 링커 시약 또는 약물 모이어티의 아민 기와 반응할 수 있는 알데히드 또는 케톤 기가 형성될 수 있다. 생성된 이민 쉬프 염기 기는 안정된 연쇄를 형성할 수 있거나, 또는 예를 들면, 수소화붕소 시약에 의해 환원되어 안정된 아민 연쇄를 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 글리코실화된 CD79b 항체의 탄수화물 부분과 갈락토스 옥시다제 또는 나트륨 메타-페리오데이트와의 반응은 약물 상의 적당한 그룹과 반응할 수 있는, 항-CD79b 항체 내 카보닐 (알데하이드 또는 케톤) 그룹을 생성시킬 수 있다 (Hermanson, Bioconjugate Techniques). 또 다른 구현예에서, N-말단 세린 또는 트레오닌 잔기를 함유하는 항-CD79b 항체는 나트륨 메타-페리오데이트와 반응하여 제1 아미노산 대신에 알데하이드를 생성시킨다 (Geoghegan & Stroh, (1992) 바이오콘주게이트 Chem. 3:138-146; US 5362852). 이런 알데히드는 약물 모이어티 또는 링커 친핵체와 반응될 수 있다.
약물 모이어티에 대한 예시적인 친핵성 기는 비제한적으로 하기를 포함한다: 다음을 포함하는 링커 모이어티 및 링커 시약 상의 친전자성 기와 공유 결합을 형성하기 위해 반응할 수 있는 아민, 티올, 하이드록실, 하이드라자이드, 옥심, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트, 및 아릴하이드라자이드 기: (i) 활성 에스테르 예컨대 NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드 예컨대 할로아세트아미드; (iii) 알데하이드, 케톤, 카복실, 및 말레이미드 기.
항-CD79b 면역접합체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 비제한적인 예시적인 가교결합제 시약은 본원에서 "예시적 링커"라는 명칭의 단락에 기재되어 있다. 단백질성 모이어티 및 화학적 모이어티를 포함하는 2개의 모이어티를 연결하기 위해 이러한 가교제 시약을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 단백질은 예를 들어 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 재조합 DNA 분자는 서로 인접하거나 접합체의 원하는 특성을 파괴하지 않는 링커 펩티드를 인코딩하는 영역에 의해 분리된 접합체의 항체 및 세포독성 부분을 인코딩하는 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항-CD79b 항체는 종양 예비-표적화에서 사용하기 위해 "수용체" (예컨대 스트렙타비딘)에 접합될 수 있으며, 여기서 항체-수용체 접합체는 환자에게 투여되고, 이어서 투명화제를 사용하여 순환으로부터 비결합 접합체를 제거한 후, 세포독성제 (예를 들어, 약물 또는 방사성뉴클레오티드)에 접합된 "리간드" (예를 들면, 아비드)를 투여한다. 항-CD79b 면역접합체에 관한 추가 세부사항은 US 특허 번호 8545850 및 WO/2016/049214에서 제공되고, 이들의 내용은 그 전체 내용은 명시적으로 본원에 참고로 포함된다.
V. 알킬화제
알킬화제는 DNA의 RNA로의 전사를 억제하여 단백질 합성을 정지시킴으로써 작용하는 항신생물 또는 항암제의 부류이다. 알킬화제는 DNA 상의 수소 원자를 알킬 기 (CnH2n + 1)로 대체하여, DNA 사슬 내에 교차 결합의 형성을 초래하고, 이에 의해 DNA 가닥 파손을 야기하며, 이는 비정상적인 염기 페어링, 세포 분열의 억제, 및 결국 세포사를 초래한다. 이러한 작용은 모든 세포에서 일어나지만, 암 세포와 같은 빠르게 분열하는 세포는 통상적으로 알킬화제의 효과에 가장 민감하다.
알킬화제는 일반적으로 6개의 부류로 나누어진다: (1) 예를 들어, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 벤다무스틴, 멜팔란 및 클로르암부실을 비제한적으로 포함하는 질소 머스타드; (2) 예를 들어, 알트레타민 및 티오테파을 비제한적으로 포함하는 에틸렌아민 및 메틸렌아민 유도체; (3) 예를 들어, 부설판을 비제한적으로 포함하는 알킬 설포네이트; (4) 예를 들어, 카무스틴 및 로무스틴을 비제한적으로 포함하는 니트로소우레아; (5) 예를 들어, 다카바진 및 프로카바진, 테모졸로마이드를 비제한적으로 포함하는 티리아젠; 및 (6) 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴을 비제한적으로 포함하는 백금-함유 항신생물성 제제. 임의의 알려진 알킬화제 (상기에 열거된 것들을 비제한적으로 포함)는 본원에 제공된 치료 방법에 사용될 수 있다.
벤다무스틴은 본원에서 기재된 방법에 사용된 예시적인 알킬화제이다. 벤다무스틴의 화학명은 4-(5-(비스(2-클로로에틸)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)부탄산이고, 그리고 벤다무스틴은 다음의 구조식를 갖는다:
Figure pct00052
벤다무스틴 (CAS Registry #16506-27-7)은 C16H21Cl2N3O2의 분자식 및 358.263 g/mol의 분자량을 갖는다. 벤다무스틴은 퓨린-유사 벤즈이미다졸 고리를 함유하는 이중작용성 메클로르에타민 유도체이다. 벤다무스틴은 용액 및 용액 투여 형태를 위해 분말로서 이용가능하다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 방법에 사용된 알킬화제는 벤다무스틴의 염 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 벤다무스틴 염은 벤다무스틴-HCl (CAS # 3543-75-7)이되, 이는 C16H21Cl2N3O2.HCl의 분자식 및 394.72 g/mol의 분자량을 갖는다.
Figure pct00053
벤다무스틴-HCl는 BENDEKA, TREANDA, TREAKISYM, RIBOMUSTIN, LEVACT, MUSTIN, 및 기타로 상업적으로 입수가능하다.
VI. 항-CD20 제제
CD20 항원에 대한 항-CD20 항체의 결합 특성 및 생물학적 활성에 따라, 2개의 유형의 항-CD20 항체 (유형 I 및 유형 II 항-CD20 항체)은 Cragg, M.S., 등, Blood 103 (2004) 2738-2743; 및 Cragg, M.S., 등, Blood 101 (2003) 1045-1052에 따라 구별될 수 있고, 표 C 를 참조한다.
Figure pct00054
유형 I 항-CD20 항체의 예는 예를 들면 리툭시맙, HI47 IgG3 (ECACC, 하이브리도마), (WO 2005/103081에 개시된 바와 같이) 2C6 IgG1 (WO 2004/035607 및 WO 2005/103081에 개시된 바와 같이) 2F2 IgG1, 및 (WO 2004/056312에 개시된 바와 같이) 2H7 IgG1을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 리툭시맙 (참조 항체; 유형 I 항-CD20 항체의 예)는 인간 CD20 항원에 대하여 지향된 단클론성 항체를 함유하는 유전적으로 가공된 키메라성 인간 감마 1 쥣과 불변 도메인이다. 그러나 이 항체는 당조작되지 않고 탈푸코실화되지 않으며 따라서 적어도 85%의 푸코스 양을 갖는다. 이 키메라 항체는 인간 감마 1 불변 도메인을 포함하고, US 5,736,137 (Andersen, et. al.) 1998년 4월 17일 발행, IDEC Pharmaceuticals Corporation.에서 명칭 "C2B8"로 확인된다. 리툭시맙은 재발한 또는 불응성 저-등급 또는 여포성, CD20 양성, B 세포 비-호지킨 림프종을 가진 환자의 치료를 위하여 승인된다. 시험관내 작용 기전 연구는 리툭시맙이 인간 보체-의존적 세포독성 (CDC) (Reff, M.E., 등, Blood 83(2)(1994)435-445)을 나타낸다는 것을 보여주고 있다. 추가로, 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 측정하는 검정에서 활성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항-CD20 항체는 비푸코실화된 항-CD20 항체이다.
유형 II 항-CD20 항체의 예는 예를 들면 인간화된 B-Ly1 항체 IgG1 (WO 2005/044859에 개시된 바와 같이 키메라성 인간화된 IgG1 항체), (WO 2004/035607에 개시된 바와 같이) 11B8 IgG1, 및 AT80 IgG1을 포함한다. 전형적으로 IgG1 아이소타입의 유형 II 항-CD20 항체는 특징적인 CDC 특성을 도시한다. 유형 II 항-CD20 항체는 IgG1 아이소타입의 유형 I 항체에 비교된 (IgG1 아이소타입이면) 감소된 CDC를 갖는다. 일부 구현예에서 상기 유형 II 항-CD20 항체, 예를 들면, GA101 항체는 증가된 항체 의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 갖는다. 일부 구현예에서, 유형 II 항-CD20 항체는 더 바람직하게는 WO 2005/044859 및 WO 2007/031875에 기재된 바와 같이 비푸코실화된 인간화된 B-Ly1 항체이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항-CD20 항체는 GA101 항체이다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 용어 GA101 항체는 인간 CD20에 결합하는 하기 항체 중 임의의 것을 지칭한다: (1) 서열번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 서열번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항체; (2) 서열번호:11의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체, (3) 서열번호: 13의 아미노산 서열 및 서열번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 항체; (4) 오비누투주맙으로 알려진 항체, 또는 (5) 서열번호: 13의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고 서열번호: 14의 아미노산 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함 하는 항체. 일 구현예에서, GA101 항체는 IgG1 아이소타입 항체이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항-CD20 항체는 인간화된 B-Ly1 항체이다. 용어 인간화 B-Ly1 항체는, WO 2005/044859 및 WO 2007/031875에 개시된 바와 같은, 하기로부터 수득된 인간화 B-Ly1 항체를 지칭한다: 쥣과 단클론성 항-CD20 항체 B-Ly1 (하기의 가변 영역: 쥣과 중쇄 (VH): 서열번호: 3; 하기의 가변 영역: 쥣과 경쇄 (VL): 서열번호: 4 - Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139) (IgG1및 하기 인간화체 유래의 인간 불변 도메인으로의 키메라화에 의하여) (참고: WO 2005/044859 및 WO 2007/031875). 이들 인간화된 B-Ly1 항체는 WO 2005/ 044859 및 WO 2007/031875에 상세히 개시된다.
일부 구현예에서, 인간화된 B-Ly1 항체는 서열번호: 15-16 및 40-55의 군으로부터 선택된 중쇄 (VH)의 가변 영역 (WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-HH2 내지 B-HH9 및 B-HL8 내지 B-HL17에 상응함)을 갖는다. 일부 구현예에서, 가변 도메인은 서열번호: 15, 16, 42, 44, 46, 48 및 50 (WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-HH2, BHH-3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 및 B-HL13에 상응함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인간화된 B-Ly1 항체는 (WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-KV1에 상응하는) 서열번호:55의 경쇄 (VL)의 가변 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 인간화된 B-Ly1 항체는 (WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-HH6에 상응하는) 서열번호:42의 중쇄 (VH)의 가변 영역 및 (WO 2005/044859 및 WO 2007/031875의 B-KV1에 상응하는) 서열번호:55의 경쇄 (VL)의 가변 영역. 일부 구현예에서, 인간화된 B-Ly1 항체는 IgG1 항체이다. 그와 같은 푸코실화 인간화된 B-Ly1 항체는 WO 2005/044859, WO 2004/065540, WO 2007/031875, Umana, P. 등, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 및 WO 99/154342에 기재된 절차에 따라 Fc 영역에서 다조작(GE)된다. 일부 구현예에서, 비푸코실화된 당-조작된 인간화된 B-Ly1는 B-HH6-B-KV1 GE이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙이다 (권고된 INN, WHO 약물 정보, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453). 본원에서 사용된 바와 같이, 오비누투주맙은 GA101 또는 RO5072759에 대한 동의어이다. 이는 모든 이전의 버전 (예를 들어, Vol. 25, No. 1, 2011, p.75-76)을 대체하고, 아푸투주맙로서 예전에 알려져 있다 (권고된 INN, WHO 약물 정보, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176;Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124). 일부 구현예에서, 인간화 B-Ly1 항체는 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체이다. 일부 구현예에서, 인간화 B-Ly1 항체는, 서열 번호: 17의 3개 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 18의 3개 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화된 B-Ly1 항체는 비푸코실화된 글리코-가공된 인간화된 B-Ly1이다. 상기 당조작된 인간화된 B-Ly1 항체는, 바람직하게는 푸코스 잔기의 감소된 수준을 갖는, Fc 영역에서 글리코실화의 변경된 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 푸코스의 양은 Asn297에서 올리고당의 총량의 60% 이하이다 (일 구현예에서 푸코스의 양은 40% 내지 60 %이고, 또 다른 구현예에서 푸코스의 양은 50% 이하이고, 더욱 또 다른 구현예에서 푸코스의 양은 30% 이하이다). 일부 구현예에서, Fc 영역의 올리고당은 양분된다. 이들 당조작된 인간화된 B-Ly1 항체는 증가된 ADCC를 갖는다.
리툭시맙에 비해 항-CD20 항체의 라지 세포 (ATCC-No. CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비는, 실시예 2에 기재된 바와 같이, 라지 세포를 갖는 FACS 어레이 (Becton Dickinson)에서 Cy5와 접합된 상기 항-CD20 항체 및 Cy5와 접합된 리톡시맙을 사용하여 직접 면역형광 측정 (평균 형광 강도 (MFI)가 측정됨)에 의해 결정되고, 하기와 같이 계산된다:
라지 세포 (ATCC-No. CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비 =
Figure pct00055
MFI는 형광 강도를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "Cy5-표지화 비"는 분자 항체당 Cy5-표지 분자의 수를 의미한다.
전형적으로, 상기 유형 II 항-CD20 항체는 리툭시맙에 비해 상기 제2 항-CD20 항체의 라지(Raji) 세포 (ATCC-No. CCL-86) 상의 CD20에 대한 결합능의 비가 0.3 내지 0.6, 한 구현예에서는 0.35 내지 0.55, 또 다른 구현예에서는 0.4 내지 0.5이다.
"증가된 항체 의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 갖는 항체"는, 상기 용어가 본원에서 한정되는 경우, 당해 분야의 숙련가에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 결정된 바와 같이 증가된 ADCC를 갖는 항체를 의미한다.
예시적인 허용된 시험관내 ADCC 검정은 아래에 기재된다:
1) 상기 검정은 항체의 항원-결합 영역에 의해 기술적으로 인식된 표적 항원을 발현시키기 위해 공지되는 표적 세포를 이용하고;
2) 상기 검정은, 효과기 세포로서, 무작위로 선택된 건강한 공여자의 혈액으로부터 단리된, 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 이용하고;
3) 검정은 하기 프로토콜에 따라 수행된다:
i) PBMC는 표준 밀도 원심분리 절차를 이용하여 단리되고 RPMI 세포 배양 배지에서 5 Х 106 세포/ml로 현탁되고;
ii) 표적 세포는 표준 조직 배양 방법에 의해 성장되고, 90% 초과 생존력으로 지수 성장기로부터 수거되고, RPMI 세포 배양 배지에서 세정되고, 51Cr의 100 마이크로-큐리로 표지되고, 세포 배양 배지로 2회 세정되고, 105 세포/ml의 밀도에서 세포 배양 배지에서 재현탁되고;
iii) 상기 최종 표적 세포 현탁액의 100 마이크로리터는 96-웰 미세적정 플레이트의 각각의 웰에 전달되고;
iv) 항체는 세포 배양 배지에서 4000 ng/ml 내지 0.04 ng/ml로 연속으로-희석되고 수득한 항체 용액의 50 마이크로리터는, 상기 전체의 농도 범위를 포함하는 다양한 항체 농도를 3중으로 시험하는, 96-웰 미세적정 플레이트에서 표적 세포에 첨가된다;
v) 최대 방출 (MR) 대조군을 위하여, 표지된 표적 세포를 함유하는 플레이트에서 3개 추가의 웰은, 항체 용액 (항목 iv 상기) 대신에, 비-이온성 세제의 50 마이크로리터의 2% (VN) 수용액 (Nonidet, Sigma, St. Louis)를 수용한다.
vi) 자발적인 방출 (SR) 대조군을 위하여, 표지된 표적 세포를 함유하는 플레이트에서 3개의 추가 웰은 항체 용액 (항목 iv 상기) 대신에 RPMI 세포 배양 배지의 50 마이크로리터를 수용한다;
vii) 그 다음 96-웰 미세적정 플레이트는 1 분 동안 50 x g로 원심분리되고 1 시간 4
Figure pct00056
에서 인큐베이션되고;
viii) PBMC 현탁액 (항목 i 상기)의 50 마이크로리터는 각각의 웰에 첨가되어 25:1의 효과기:표적 세포 비를 수득하고 플레이트는 5% CO2 분위기하에 37
Figure pct00057
에서 4 시간 동안 인큐베이터에서 배치되고;
ix) 각각의 웰로부터 무세포 상청액은 수거되고 실험적으로 방출된 방사능 (ER)은 감마 계수기를 이용하여 정량화된다;
x) 특이적 용균의 백분율은 각각의 항체 농도에 대하여 식 (ER-MR)/(MR-SR) x 100에 따라 산출되고, 여기에서 ER은 항체 농도에 대하여 정량화된 (참고 항목 ix 상기) 평균 방사능이고, MR은 MR 대조군 (참고 항목 V 상기)에 대하여 정량화된 (참고 항목 ix 상기) 평균 방사능이고, SR은 SR 대조군 (참고 항목 vi 상기)에 대하여 정량화된 (참고 항목 ix 상기) 평균 방사능이다;
4) "증가된 ADCC"는 상기 시험된 항체 농도 범위 내에 관측된 특이적 용균의 최대 백분율에서 증가, 및/또는 상기 시험된 항체 농도 범위 내에 관측된 특이적 용균의 최대 백분율의 이분의 일을 달성하기 위해 요구된 항체의 농도에서 감소로서 한정된다. 일 구현예에서, ADCC의 증가는 ADCC에 상대적이고, 상기 검정으로 측정되고, 동일한 항체에 의해 매개되고, 숙주 세포의 동일한 유형에 의해 생산되고, 당해 분야의 숙련가에 공지되는, 동일한 표준 생산, 정제, 제형 및 저장 방법을 이용하고, 단, (증가된 ADCC가 부재한) 비교측정기 항체는 GnTIII을 과발현하기 위해 가공된 및/또는 푸코실전달효소 8 (FUT8) 유전자로부터 감소된 발현을 갖기 위해 가공된 (예를 들면, FUT8 녹 아웃을 위하여 가공된 것을 포함하는) 숙주 세포에 의해 생산되지 않고 있다.
일부 구현예에서, 상기 "증가된 ADCC"는, 예를 들어, 상기 항체의 돌연변이 및/또는 당조작 기술에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 GlcNAc에 의해 양분되는 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당를 갖도록 당조작된다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 단백질 푸코실화가 결핍된 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 Fc 영역에 부착된 탄수화물 상에 푸코스가 결여되도록 당조작된다 ((예를 들어, Lec13 CHO 세포 또는 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자 (FUT8)가 결실되거나 FUT 유전자 발현이 녹다운된 세포). 일부 구현예에서, 항-CD20 항체 서열은 그것의 Fc 영역에서 조작되어 ADCC를 향상시켰다. 일부 구현예에서, 그와 같은 조작된 항-CD20 항체 변이체는 Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다 (잔기의 EU 넘버링).
일부 구현예에서, 용어 "보체-의존적 세포독성 (CDC)"은 보체의 존재하에 본 발명에 따른 항체에 의한 인간 종양 표적 세포의 용해를 지칭한다. CDC는 보체의 존재하에 본 발명에 따라 항-CD20 항체를 가진 CD20 발현 세포의 제제의 치료에 의해 측정될 수 있다. CDC는 항체가 4 시간후 종양 세포의 20% 이상의 100 nM 용균 (세포사)의 농도에서 유도하는 경우 발견된다. 일부 구현예에서, 검정은 51Cr 또는 Eu 표지된 종양 세포 및 방출된 51Cr 또는 Eu의 측정으로 수행된다. 대조군은 보체를 가진 그러나 항체 없는 종양 표적 세포의 인큐베이션을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 단클론성 항체, 예를 들어, 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 항체 단편, 예를 들어, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab') 2 단편이다. 일부 구현예에서, 항-CD20 항체는 실질적으로 본원에서 정의된 바와 같은 전장 항체, 예를 들어, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 기타 항체 부류 또는 아이소타입이다.
VII. 항체
일부 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 아래에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 조합하여 임의의 특징을 포함할 수 있다.
A. 항체 친화성
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 10 nM, ≤ 5 nM, ≤ 1 nM, ≤0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM, 및 선택적으로는 ≥ 10 -13 M. (예를 들어, 10-8 M 또는 그 미만, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
일 구현예에서, Kd는 하기의 검정에 의해 설명된 바와 같은 관심 항체의 Fab 버전 및 이의 항원과 병용으로 실시된 방사능표지된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 측정된다. 항원에 대한 Fab의 용액-결합 친화성은 적정 시리즈의 비표지된 항원의 존재하에 최소 농도의 (125I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시키고 이어서 결합된 항원을 항-Fab 항체-피복된 플레이트로 포획시킴에 의해 측정된다 (문헌참조: 예를 들어, 예컨대, Chen 등, J. Mol . Biol . 293:865-881 (1999)를 참조한다. 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, 미세적정® 다중웰 평판 (Thermo Scientific)이 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 차후에, 실온 (대략 23 °C)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS에서 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비-흡착제 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 관심 Fab의 연속 희석과 혼합된다 (예를 들어, 이는 하기에서 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치한다: Presta 등, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). 관심 Fab는 그 다음 하룻밤 동안 배양되고; 그러나, 평형에 확실하게 이를 수 있도록 더 오랜 기간((예를 들어, 약 65 시간) 동안 배양이 지속될 수 있다. 그 이후, 상기 혼합물은 실온 배양 (예를 들어, 1 시간 동안)을 위하여 포획 플레이트로 이전된다. 이후, 용액을 제거하고, 플레이트를 PBS 중의 0.1% 폴리소르베이트 20(TWEEN-20®)으로 8회 세척한다. 플레이트가 건조되어 있을 경우, 150 μl/웰의 발광제(섬광기; MICROSCINT-20™; Packard)를 첨가하고, 플레이트를 10분간 TOPCOUNT™ 감마 계수기 (Packard) 상에서 카운팅하였다. 경쟁적 결합 분석에 사용하기 위하여 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각 Fab 농도가 선택된다.
다른 구현예에 따르면, Kd는 약 10 반응 단위(RU)의 고정된 항원 CM5 칩을 이용하여 25℃에서 BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000(비아코어 사, 뉴저지주, 피츠카타웨이 소재)을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 검정을 이용하여 측정한다. 간략하게는, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩(CM5, 비아코어 사)은 공급업체의 사용설명서에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(EDC) 및 N-히드록시숙신이미드(NHS)를 이용하여 활성화시킨다. 항원을 약 10 반응 단위(RU)의 커플링된 단백질을 달성하기 위해, 5 μl/분의 유속으로 주입 전에 10 mM 아세트산 나트륨을 이용해, pH 4.8, 5 μg/ml(약 0.2 μM)까지 희석시킨다. 항원 주사 후, 1 M 에탄올아민을 주사하여 비-반응 그룹을 차단한다. 역학적 측정을 위해, 2배 연속 희석된 Fab (0.78 nM 내지 500 nM)를 대략 25 μl/min의 유속으로 25℃에서 PBS 중에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20™) 계면활성제 (PBST)와 함께 사용한다. 연관률 (k온) 및 해리율 (k오프)은 연관 및 해리 센서그램을 동시에 적합시킴으로써 단순한 1 대 1 랭뮤어 결합 모형 (BIACORE ® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 이용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 k오프/k온로서 계산되고, 예를 들어, Chen 등, J. Mol . Biol. 293:865-881 (1999)을 참조한다. 온-레이트(on-rate)가 표면 플라스몬 공명 분석에 의해 106M-1s- 1를 초과한다면, 그 다음 분광계, 이를 테면 정지-유동(정지-유동) 장착된 분광광도계 (Aviv 기구) 또는 교반 큐벳(교반된 큐벳)이 있는 8000-일련의 SLM-AMINCO TM 분광광도계(ThermoSpectronic)에서 측정되었을 때, 항원 농도를 증가시킨 상태하에서, pH 7.2의 PBS에서의 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃ 형광 방출 강도 (여기(여기)= 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 밴드-대역)을 측정하는 형광 ??칭 기술을 이용하여 결합이 결정될 수 있다.
B. 항체 단편
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예컨대, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 항체 단편이다. 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 그리고 하기에서 설명된 다른 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 항체 단편에 관한 리뷰를 위해, Hudson 등, Nat Med 9, 129-134 (2003)를 참조한다. scFv 단편의 검토는 예로써,
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in Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg 및 Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); WO 93/16185; 그리고 미국 특허 제 5,571,894 및 5,587,458을 또한 참조한다. 회수 (salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고, 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab') )2 단편의 논의는 미국 특허 제 5,869,046을 참조한다.
다이아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 가진 항체 단편이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 외, Nat. Med . 9:129-134 (2003); 그리고 Hollinger 외, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90: 6444-6448 (1993)을 참조하라. 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson 등, Nat. Med. 9:129-134 (2003)에서 설명된다.
단일-도메인 항체는 이 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부분 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부분이 포함된 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참고, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,248,516 Bl).
항체 단편은 다양한 기술에 의해 제조될 수 있으며, 이에는 손상되지 않은 항체의 단백질분해 절단뿐만 아니라, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 재조합 숙주 세포(가령, 대장균 (E. 콜리 ) 또는 파지)에 의해 생산된 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C. 키메라 및 인간화된 항체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는 예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855 (1984))에 기재되어 있다. 일 예에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들어, 마우스, 랫트 , 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 예에서, 키메라 항체는 분류 또는 하위분류가 모 항체의 분류로부터 변화되어 있는 "분류 전환된" 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 구현예들에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간화되어 인간에 대한 면역원성이 감소되지만, 모체 비-인간 항체의 특이성 및 친화도는 유지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는 하나 이상의 가변적 도메인을 포함하는데, HVR, 예를 들어, CDR, (또는 이의 부분들)는 비-인간 항체로부터 유도되고, FR (또는 이의 부분들)은 인간 항체 서열로부터 유도된다. 인간화된 항체는 선택적으로 인간 불변 영역의 최소한 일부분을 또한 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 비-인간 항체(예를 들어, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 대응하는 잔기로 치환되어, 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화성을 복구하거나 개선시킨다 .
인간화된 항체 및 이의 제조 방법이, 예를 들어, Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 그리고 예를 들어, Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); Queen 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri 등, Methods 36:25-34 (2005) (SDR (a-CDR) 그라프팅를 기재함); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("재표면화"를 기재함); Dall'Acqua 등, Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링"을 기재함); 및 Osbourn 등, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 등, Br. J. Cancer , 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "유도된 선택" 접근법을 기재함)에 추가로 기재된다.
인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 비제한적으로 포함한다: "최적화" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역 (참고, 예를 들어, Sims 등. J. Immunol. 151:2296 (1993)); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참고, 예를 들어, Carter 등. Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 89:4285 (1992); 및 Presta 등. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙한 (체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참고, 예를 들어, Almagro 및 Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); 및 스크리닝 FR 라이브러리에서 유래된 프레임워크 영역 (참조 , 예를 들어, Baca 등, J. Biol . Chem. 272:10678-10684(1997) 및 Rosok 등, J. Biol . Chem. 271:22611-22618 (1996)).
D. 인간 항체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)은 인간 항체이다. 인간 항체는 해당 분야에 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 하기에 기재된다: van Dijk 및 van de Winkel, Curr . Opin . Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr . Opin . Immunol. 20:450-459 (2008).
항원 공격접종(challenge)에 반응하여, 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 가진 온전한 항체를 만들기 위하여 변형된 형질전환 동물에 면역원을 주사함으로써, 인간 항체를 만들 수 있다. 이러한 동물은 통상적으로, 내인성 면역글로불린 유전자 좌위를 대체하거나, 염색체외 존재하거나 무작위로 동물의 염색체에 통합된, 인간 면역글로불린 유전자 좌위의 전부 또는 일부를 함유한다. 이러한 형질전환 마우스에서 상기 내인성 면역글로블린 유전저좌는 일반적으로 비활성화 되어 있다. 형질전환 동물로부터 인간 항체를 획득하는 방법의 검토에 대해 Lonberg, Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)을 참고하라. 참고 예로써, 미국 특허 제 6,075,181 및 6,150,584에서는 XENOMOUSE™ 기술을 설명하고; 미국 특허 제 5,770,429에서는 HuMab® 기술을 설명하고; 미국 특허 제 7,041,870에서는 K-M MOUSE® 기술을 설명하고, 그리고 미국 공개특허 출원 US 2007/0061900에서는 VelociMouse® 기술을 설명한다). 그러한 동물에 의해 생성된 온전한 항체로부터 얻은 인간 가변 영역은 예를 들어 상이한 인간 불변 영역과 결합시킴으로써 추가로 변형 될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마-기반 방법들에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단클론 항체를 만들기 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 설명된 바 있다. (참조, 예를 들어, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur 등, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 등, J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 생성된 인간 항체가 Li 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 설명된다. 추가적인 방법들은, 예를 들어, 미국 특허 제 7,189,826호(하이브리도마 세포주로부터 단클론 인간 IgM 항체의 생산을 기재) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006)(인간-인간 하이브리도마를 기재)에서 기재된 방법들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술 (트리오마 기술)은 Vollmers 및 Brandlein, 조직학 및 조직병리, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers 및 Brandlein, 방법 및 발견 in 실험적 및 임상 약리학, 27(3): 185-91 (2005)에서 또한 설명된다.
인간 항체는 또한 인간-유도된 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선별된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 분리시킴으로써 생성될 수 있다. 이러한 가변 도메인 서열은 그 다음 원하는 인간 불변 도메인에 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 하기에서 설명된다.
E. 라이브러리- 유래된 항체
일부 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 환자에 대해 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하고, 바람직한 결합 특징들을 보유하는 항체에 대하여 이러한 라이브러리를 스크리닝하는 다양한 방법들이 해당 분야에 공지되어 있다. 그와 같은 방법은 예를 들어, 하기에서 검토된다: Hoogenboom 등 in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) and further described, 예를 들어, in the McCafferty 등, Nature 348:552-554; Clackson 등, Nature 352: 624-628 (1991); Marks 등, J. Mol . Biol . 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 등, J. Mol . Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee 등, J. Mol . Biol . 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc . Natl . Acad. Sci . USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 등, J. Immunol . Methods 284(1-2): 119-132(2004).
특정 파지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레파토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클론되고, 그 다음 파지 라이브러리에 무작위로 재조합된 다음, Winter 외, Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에서 설명된 바와 같이, 항원-결합 파지에 대하여 스크리닝될 수 있다. 파아지는 전형적으로 단일-쇄 Fv (scFv) 단편 또는 Fab 단편의 항체 단편을 디스플레이한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 제작할 필요없이 면역원에 대한 높은-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 미경험 레퍼토리는 Griffiths 등, EMBO J, 12: 725-734(1993)에 기재된 바와 같이, 면역화 없이 넓은 범위의 비자가 및 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하도록 클로닝(예컨대, 인간으로부터)할 수 있다. 끝으로, 나이브 라이브러리는 줄기 세포로부터 재배치되지 않은 V-유전자 단편을 클로닝하고, 매우 가변적인 CDR3 영역을 인코딩하고, 시험관내에서 재배열을 수행하기 위하여 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 이용해 합성하여 만들어 질 수 있다(Hoogenboom 및 Winter J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)). 인간 항체 파지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는, 예를 들어: US 특허 번호 5,750,373, 및 US 특허 공보 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360.
인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체 또는 항체 단편은 본 명세서의 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
F. 다중특이적 항체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 다중특이적 항체, 예를 들어, 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위들에 대한 결합 특이성을 가지는 단클론 항체이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 하나의 항원 (예를 들어, CD79b 또는 CD20)에 대한 것이고 다른 것은 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 하나의 항원 (예를 들어, CD79b 또는 CD20)에 대한 것이고 다른 것은 CD3에 대한 것이다. , 예를 들어, U S. 특허 번호 5,821,337을 참조한다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 단일 항원 (예를 들어, CD79b 또는 CD20)의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 항원 (예를 들어, CD79b 또는 CD20)을 발현하는 세포에 세포독성제를 국소화시키는데 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로 제조될 수 있다.
다중특이적 항체를 만들기 위한 기술은 하기를 비제한적으로 포함한다: 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동발현 (참조: Milstein 및 Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829 및 Traunecker 등, EMBO J. 10: 3655 (1991)), 그리고 "노브-인투-홀 (놉-인투-홀)" 가공 (, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,731,168을 참조한다). 다중-특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체성 분자를 만들기 위해 정전 스티어링 효과를 가공하고 (WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교결합하고 (참고, 예를 들어, US 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan 등, Science, 229: 81 (1985)); 이중특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 이용하고 (참고, 예를 들어, Kostelny 등, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편을 만들기 위해 "디아바디" 기술을 이용하고 (참고, 예를 들어, Hollinger 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 90:6444-6448 (1993)); 그리고 단일 사슬 Fv (sFv) 이량체를 이용하고 (참고, 예를 들어, Gruber 등, J. Immunol., 152:5368 (1994)); 그리고 예를 들어, in Tutt 등. J. Immunol. 147: 60 (1991)에서 설명된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함으로써 만들어질 수 있다.
"문어 항체"를 비롯하여, 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체 역시 본원에서 포함된다 (참조: 예를 들면, US 2006/0025576A1).
본원에서 항체 또는 단편은 또한, CD79b 뿐만 아니라 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함한다 (참조: 예를 들면, US 2008/0069820).
G. 항체 변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들면, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체의 상기 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 성질들을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 내부에 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩타이드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형은 예를 들면, 상기 항체의 아미노산 서열로부터의 잔기 결실, 및/또는 이들 아미노산 서열 내부로의 잔기 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 구조체가 원하는 특징, 예컨대 항원 결합을 소유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다.
(i) 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발을 위한 관심 부위에는 HVR 및 FR가 포함된다. 보존적 치환들을 표 D에서 "바람직한 치환"이라는 제목으로 나타낸다. 더 많은 실질적인 변화가 표 D의 "예시적 치환"이라는 제목하에 제시되며, 이는 아미노산 측쇄 분류를 참조하여 이하에서 추가로 설명된다. 아미노산 치환은 관심 항체 내로 도입될 수 있고, 생성물은 원하는 활성, 예컨대, 유지/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별검사될 수 있다.
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아미노산은 다음과 같이 공통적인 측쇄 성질들에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존성 치환들은 이들 분류 중 하나의 일원을 또 다른 분류로 교환하게 할 것이다.
치환성 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 이상의 초가변적 영역 잔기의 치환 (예컨대, 인간화된 또는 인간 항체)과 관련된다. 일반적으로, 추가 연구를 위하여 선별된 생성된 변이체(들)은 부모 항체와 비교하였을 때, 특정 생물학적 성질들의 변형(예컨대, 개선), (예컨대, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)을 가지거나 및/또는 부모 항체의 특정 생물학적 성질들을 실질적으로 보유할 것이다. 예시적인 치환성 변이체는 친화성 성숙 항체이며, 이는 편의상 예컨대, 파지 디스플레이-기반의 친화성 성숙 기술, 가령, 본 명세서에 기재된 것들을 이용하여 생성될 수 있다. 간략하게 설명하자면, 하나 이상의 CDR 잔기는 돌연변이되며, 변이체 항체는 파지 상에서 디스플레이되며, 그리고 특정 생물학적 활성 (예컨대, 결합 친화도)에 대하여 스크리닝된다.
변경 (예로써, 치환들)은 예로써, 항체 친화도를 개선하기 위하여 HVR에서 만들어질 수 있다. 상기 변경은 HVR "핫스팟", 즉 체세포 성숙 과정 중에 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 부호화된 잔기(예컨대, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)를 참조), 및/또는 SDR(a-CDR)에서 실시될 수 있고, 결과로서 생성된 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대해 시험된다. 제 2 라이브러리를 구축하고, 재선별함에 의한 친화도 성숙은 예컨대, Hoogenboom 외. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 외, ed., 인간 Press, Totowa, NJ, (2001))에서 설명되어 있다. 친화도 성숙의 일부 구현예에서, 다양성은 다양한 방법들 중 임의의 방법 (예컨대, 오류유발 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-지시된 돌연변이생성)에 의해 성숙을 위해 선택된 가변 유전자들에 도입된다. 이어서 제 2 라이브러리가 생성된다. 이어서, 이 라이브러리를 스크리닝하여, 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 동정한다. 다양성을 도입하는 또다른 방법은 CDR-지시된 접근법을 포함하는데, 이때 몇개 CDR 잔기 (가령, 한번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는 예컨대, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 이용하여 특이적으로 동정될 수 있다. CDR-H3 및 CDR-L3이 특히 종종 표적이 된다.
특정 구현예들에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 상기 변경이 항원에 결합하는 상기 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 이상의 HVR 내에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (예를 들면, 본원에서 제시된 바와 같은 보존적 치환)이 HVR에서 만들어질 수 있다. 상기 변경은 HVR "핫스팟" 또는 SDR의 외부에 있을 수 있다. 상기 제공된 변이체 VH 및 VL 서열에 관한 특정 구현예들에서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 단지 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 함유한다.
돌연변이유발의 표적이 될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역을 식별하기 위한 유용한 방법은 Cunningham 및 Wells (1989) Science, 244:1081-1085에서 설명된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이라고 불린다. 이 방법에서, 표적 잔기 또는 표적 잔기의 그룹 (예컨대, 하전된 잔기, 가령, arg, asp, his, lys, 및 glu)이 확인되고, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예컨대, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체되어, 항원과 항체의 상호작용이 영향을 받았는지를 판단한다. 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 상기 아미노산 위치에 추가 치환이 도입될 수 있다. 대안으로, 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조를 이용하여 항체와 항원 간의 접촉점을 동정하기 위해 사용된다. 이러한 접촉 잔기와 이웃 잔기는 치환의 후보로서 표적되거나, 또는 제거될 수 있다. 변이체가 원하는 성질을 보유하는지를 판단하기 위하여 이 변이체가 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 한 개 잔기에서 수백 또는 그 이상의 잔기가 함유된 폴리펩타이드 범위, 뿐만 아니라 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입이 포함된 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 상기 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소(예컨대, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩타이드에 대한 상기 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 융합을 포함한다.
(ii) 글리코실화 변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 감소시도록 변형된다. 항체에 대한 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 아미노산 서열을 변경하여 편리하게 달성될 수 있음으로써, 하나 이상의 글리코실화 부위가 생성 또는 제거된다.
항체가 Fc 영역을 포함할 때, 이것에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유류 세포에 의해 만들어지는 고유 항체는 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연결부에 의해 일반적으로 부착된 분지화된, 이촉각성(바이안테너리) 올리고사카라이드를 전형적으로 포함한다. 참조, 예를 들어, Wright 등. TIBTECH 15:26-32 (1997). 상기 올리고당은 다양한 탄수화물, 예로써, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산, 뿐만 아니라 상기 이촉각성 올리고당 구조의 "줄기(stem)"에 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 일정한 향상된 성질을 갖는 항체 변이체를 창출하기 위해 만들어질 수 있다.
일 구현예에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 부재한 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%가 될 수 있다. 푸코스의 양은 예를 들면, WO　2008/077546에서 설명된 바와 같이 MALDI-TOF 질량 분광분석에 의해 측정하여, Asn 297에 부착된 모든 당구조 (예컨대, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)의 합에 대한, Asn297에서 당 사슬 내부의 평균 푸코스 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역 내에 대략 위치 297(Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭한다; 하지만, Asn297은 항체 내에서 경미한 서열 변이로 인해 위치 297의 대략 ±3개의 아미노산 상류 또는 하류에, 다시 말하면, 위치 294 및 300 사이에 위치할 수도 있다. 이러한 푸코실화는 개선된 ADCC 기능을 보유할 수 있다. 참조: 예를 들면, US 특허 공개 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). "데푸코실화된(비푸코실화된)" 또는 "푸코스-결핍(푸코스-결핍된)" 항체 변이체에 관련된 간행물의 예에는 다음이 포함된다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 등. J. Mol . Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 등. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 비푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 하기를 포함한다: 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 등. Arch. Biochem . Biophys. 249:533-545 (1986); US Pat Appl No US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams 등, 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참조, 예를 들어, Yamane-Ohnuki 등. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. 등, Biotechnol . Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107).
항체 변이체는 양분된 올리고당이 추가 제공되는데, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나리 올리고당은 GlcNAc에 의해 양분된다. 이러한 항체 변이체는 푸코실화 감소 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항체 변이체의 예는 하기에 기재되어 있다: 예를 들어, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 등.); US 특허 번호 6,602,684 (Umana 등.); 및 US 2005/0123546 (Umana 등). Fc 영역에 부착된 올리고사카라이드에서 최소한 한 개의 갈락토스 잔기를 가진 항체 변이체가 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 보유할 수 있다. 그와 같은 항체 변이체는 하기에 기재되어 있다: 예를 들어, WO 1997/30087 (Patel 등.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.).
(iii) Fc 변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본원에 제공된 치료 방법에 사용된, 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)의 Fc 영역에 도입되어, Fc 영역 변이체를 행성할 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 모든 효과기 기능은 아니지만 일부 효과기 기능을 지니는 항체 변이체를 고려하며, 이는 생체내 항체 반감기가 중요하지만 특정 효과기 기능(예컨대 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 해로운 용도에 대해 상기 항체 변이체를 바람직한 후보로 만든다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정을 실행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 분석을 실행하여, 상기 항체는 FcγR 결합 (이로 인하여 ADCC 활성이 결여될 가능성이 있음)은 없지만, 여전히 FcRn 결합 능력은 유지하고 있다는 것을 확인할 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 1차 세포인 NK 세포는 단지 FcRIII를 발현하는 반면, 단핵구는 FcRI, FcRII 및 FcRIII를 발현한다. 조혈 세포에서 FcR 발현은 Ravetch 및 Kinet, Annu . Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 페이지 464의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비-제한적인 예는 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 5,500,362 (참조, 예를 들어, Hellstrom, I. 등. Proc. Nat'l Acad . Sci . USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I 등, Proc . Nat'l Acad . Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (참고 Bruggemann, M. 등, J. Exp . Med. 166:1351-1361 (1987)). 대안적으로, 비-방사성 검정 방법들이 이용될 수 있다(예를 들어, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사성 세포독성 검정(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 시토톡스(CYTOTOX) 96® 비-방사성 세포독성 검정(Promega, Madison, Wi)을 참조). 이러한 분석에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로 또는 부가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면, 하기에서 개시된 것에서 평가될 수 있다: 동물 모형, 예컨대 Clynes 등. Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 95:652-656 (1998).SA 95:652-656 (1998). 상기 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인하여 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위하여 C1q 결합 분석이 또한 실행될 수 있다. 예컨대, WO 2006/029879와 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참고. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정을 실시할 수 있다 (참고, 예를 들어, Gazzano-Santoro 등, J. Immunol . Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 등, Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 소실/반감기 결정이 또한, 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참조, 예를 들어, Petkova, S.B. 등, Int' l. Immunol. 18(12): 1759-1769 (2006)).
감소된 효과기 기능를 가진 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상의 치환을 가진 항체를 포함한다(미국 특허 제 6,737,056호). 상기 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 변이체를 포함하는, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 이상에서 치환을 가진 Fc 돌연변이체를 포함한다(미국 특허 제 7,332,581을 참조).
FcR에 대한 결합이 개선된 또는 감소된 특정 항체 변이체가 설명된다. (참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 등, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)
특정 구현예에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들면, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 예를 들면, US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642 및 Idusogie 등. J. Immunol . 164: 4178-4184 (2000)에서 설명된 바와 같이, 변경된 (다시 말하면, 향상된 또는 축소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유발하는 Fc 영역에서 변경이 만들어진다.
태아로 모계 IgGs의 전달을 담당하는, 증가된 반감기와 신생아의 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합이 개선된 항체(Guyer 외, J. Immunol. 117:587 (1976) 그리고 Kim 외, J. Immunol . 24:249 (1994))은 US2005/0014934A1 (Hinton 외)에서 설명된다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 이상의 치환들을 가진 Fc 영역을 내부에 포함한다. 그와 같은 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기 중 하나 이상에서의 치환을 갖는 것을 포함한다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에서 치환, 예컨대, Fc 영역 잔기 434의 치환(미국 특허 제 7,371,826호)을 갖는 것을 포함한다.
참조 또한 Duncan & Winter. Fc 영역 변이체의 다른 예들에 관련된 Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351.
(iv) 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 구현예에서, 시스테인 가공된 항체, 예컨대 "thioMAbs"를 창출하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 항-CD79b 항체 또는 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항-CD20 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된다. 특정일 구현예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 이러한 항체의 접근가능한 부위에 위치하게 되고, 다른 모이어티, 가령, 하기에서 설명되는 약물 모이어티 또는 연결기-약물 모이어티에 이 항체가 접합되어 면역접합체가 생성될 수 있다. 특정 구현예에서, 하기의 잔기 중 임의의 하나 이상은 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (Kabat 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 그리고 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, 미국 특허 제 7,521,541에서 설명된 것과 같이 생성될 수 있다.
(v) 항체 유도체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 당해 기술에 알려져 있고 쉽게 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 상기 항체의 유도체화에 적합한 모이어티들은 수용성 중합체들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수용성 중합체의 비-제한적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥소란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (호모중합체 또는 무작위 공중합체), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 호모중합체, 프로리프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 코-중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 ((예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서의 안정성으로 인하여 제조에 있어 장점을 가질 수 있다.
중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비-분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 중합체의 수는 가변적일 수 있고, 만약 하나를 초과한 중합체가 부착된 경우, 중합체들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 중합체의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건하에서 치료에 이용되는지의 여부를 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 방사선에 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 비단백질성 모이어티 및 항체의 접합체가 제공된다. 일 구현예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사능은 임의의 파장일 수 있으며, 정상 세포에게 해를 주지 않지만, 그러나 상기 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포는 사멸되는 온도에서 비단백질성 모이어티에 열을 가하는 파장이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
H. 재조합 방법 및 조성물
항체는 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바대로 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항체를 인코딩하는 단리된 핵산가 제공된다. 상기 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예컨대, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)를 암호화할 수 있다. 추가의 구현예에서, 상기 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예를 들어, 발현 벡터)가 제공된다. 추가의 구현예에서, 상기 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 한 상기 구현예에서, 숙주 세포는 하기를 포함한다 (예를 들면, 하기로 형질전환된다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일 구현예에서, 숙주 세포는 진핵, 예를 들면, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프구양 세포 (예를 들면, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일 실시형태에서, 항체를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 항체의 발현에 적합한 조건 하에 상기 제공된 바대로 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 임의로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항체의 재조합 제조를 위해, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 항체를 인코딩하는 핵산은 숙주 세포에서의 추가의 클로닝 및/또는 발현을 위해 단리되고 하나 이상의 벡터로 삽입된다. 이런 핵산은 전통적인 절차를 이용하여 (예를 들면, 항체의 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용함으로써) 쉽게 단리되고 염기서열결정될 수 있다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 본원에서 설명된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 효과기 기능이 요구되지 않는 경우 세균에서 생성될 수 있다. 박테리아에서의 항체 단편 및 폴리펩타이드의 발현을 위해, 예를 들어 미국 특허 제5,648,237호, 제5,789,199호 및 제5,840,523호를 참조한다. (대장균 (E. 콜리)에서 항체 단편의 발현을 설명하는, Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254를 또한 참조한다). 발현 후, 항체는 가용성 분획물에서 세균 세포 페이스트로부터 단리될 수 있고 더욱 정제될 수 있다.
원핵생물에 더하여, 진핵 미생물, 예컨대 글리코실화 경로가 "인간화"되어, 부분적으로 또는 완전 인간 글리코실화 패턴을 갖는 항체의 생산을 유발하는 균류 및 효모 균주를 비롯한, 실모양 균류 또는 효모가 항체-인코딩 벡터에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 참고 Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li 등, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).
당화된 항체의 발현을 위해 적합한 숙주 세포는, 또한 다세포 생물체(무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 특히, 스포도프테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위해, 곤충 세포와 함께 이용될 수 있는 다양한 바쿨로바이러스 계통이 확인되었다.
식물 세포 배양액 또한, 숙주로서 활용될 수 있다. 예를 들어, (형질전환 식물에서 항체를 제조하기 위한 PLANTIBODIES™ 기술을 기재한) 미국 특허 제5,959,177호, 제6,040,498호, 제6,420,548호, 제7,125,978호 및 제6,417,429호를 참조한다.
척추동물 세포 또한, 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁 상태에서 성장하도록 적응되는 포유류 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 실례는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham 등., J. Gen Virol . 36:59 (1977)에서 설명된 바와 같은 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 생쥐 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol . Reprod . 23:243-251 (1980)에서 설명된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA); 개 신장 세포 (MDCK; 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 마우스 유방 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather 등., Annals N.Y . Acad . Sci. 383:44-68 (1982)에서 설명된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유류 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포를 비롯한, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub 등., Proc . Natl . Acad. Sci . USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유류 숙주 세포주의 검토를 위해, 예를들어 Yazaki 및 Wu를 참조한다. Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003).
I. 검정
본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 당업계에 공지된 다양한 검정에 의해 이들의 물리적/화학적 성질 및/또는 생물학적 활성에 대해 동정되거나, 스크리닝되거나 특징화될 수 있다.
일 양태에서, 본원에 제공된 치료 방법에 사용된 항체 (예를 들어, 항-CD79b 항체 또는 항-CD20 항체)는 그것의 항원 결합 활성, 예를 들어, 알려진 방법 예컨대 ELISA, BIACore®, FACS, 또는 웨스턴 블랏을 위해 시험된다.
다른 양태에서, 경쟁 검정이 표적 항원에 결합에 대해 본원에서 설명된 임의의 항체와 경쟁하는 항체를 확인하는 데 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 이런 경쟁 항체는 본원에서 설명된 임의의 항체에 의해 결합되는 동일한 에피토프 (예를 들면, 선형 또는 입체형태적 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 지도화하기 위한 상술된 예시적인 방법은 Morris (1996) "에피토프 맵핑 프로토콜," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)에서 제공된다.
예시적인 경쟁 검정에서, 고정된 항원이 항원에 결합하는 첫 번째 표지화된 항체 (예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항체) 및 항원에 결합에 대해 첫 번째 항체와 경쟁하는 능력에 대해 검사되는 두 번째 표지화되지 않은 항체를 포함하는 용액에서 인큐베이션된다. 두 번째 항체가 하이브리도마 상층액 내에 존재할 수 있다. 대조로서, 고정된 항원이 첫 번째 표지화된 항체를 포함하지만, 두 번째 표지화되지 않은 항체를 포함하지 않는 용액에서 인큐베이션된다. 항원으로의 제1 항체의 결합에 허용된 조건 하에서 인큐베이션 이후, 과잉의 미결합된 항체는 제거되고, 고정화된 항원에 관련된 표지의 양이 측정된다. 만일 고정화된 항원에 관련된 표지의 양이 대조군 샘플에 비하여 시험 샘플에서 실질적으로 감소되면, 그러면 그것은 제2 항체가 항원에 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하는 것을 나타낸다. Harlow and Lane (1988) Antibodies:를 참조한다 A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).
VIII. 약제학적 제형
본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 제제의 약제학적 제형 (예를 들어, 항-CD79b 면역접합체, 항-CD20 제제, 및 알킬화제)는 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 원하는 정도의 순도를 갖는 그와 같은 제제(들)를 하나 이상의 선택적 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 제조된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 약제학적으로 허용가능한 담체는 일반적으로 사용된 투여량 및 농도에서 수용체에게 비독성이고,, 비제한적으로: 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카로스, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예컨대 나트륨; 금속 착체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG)를 포함한다. 본원에서 예시적인 약제학적으로 허용되는 운반체는 세포간 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성-활성 히알루론산분해효소 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론산분해효소 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 더욱 포함한다. rHuPH20을 포함하는 특정한 예시적인 sHASEGP 및 이용 방법은 US 특허공보 제 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재된다. 일 양태에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가적인 글리코사미노글리카나아제, 예컨대 콘드로이티나아제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 또는 면역접합체 제형은 미국 특허 제 6,267,958호에서 기재된다. 수성 항체 또는 면역접합체 제형은 미국 특허 제 6,171,586호 및 WO2006/044908에 기재된 것들을 포함하는데, 후자의 제형들은 히스티딘-아세트산염 완충제를 포함한다.
본원에서 제형은 또한, 치료되는 특정 징후에 대해 필요에 따라 한 가지 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 부정적으로 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 내포할 수 있다.
활성 성분들은, 예를 들어, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 각각 포획될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 기재되어 있다.
서방형 제제들이 제조될 수 있다. 서방형 제제들의 적합한 예는 상기 항체 또는 면역접합체를 함유하는 고체 소수성 중합체들의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형품, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여에 이용되는 제형들은 일반적으로 무균성이다. 무균성은, 예컨대, 무균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
항-CD79 면역접합체를 포함하는 약제학적 제형에 관한 추가 세부사항은 WO 2009/099728에 제공되고, 이들의 내용은 그 전체 내용은 명시적으로 본원에 참고로 포함된다.
IX. 키트 및 제조 물품
또 다른 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체 (예컨대 본원에 기재된 것) 및 적어도 하나의 추가 제제를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 일부 구현예에서 적어도 하나의 추가 제제는 알킬화제 (예컨대 벤다무스틴, 예를 들어, 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)이다. 일부 구현예에서, 제조 물품 또는 키트는 개체에서 B-세포 증식성 장애 (예를 들어, DLBCL)를 치료하그나 그 진행을 지연시키기 위해 적어도 하나의 추가 제제, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예를 들어, 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙)과 함께 항-CD79b 면역접합체를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장 삽입물을 추가로 포함한다. 당업계에서 알려진 항-CD79b 면역접합체 및 항암제 중 임의의 것은 제조 물품 또는 키트에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 키트는 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함한다:
Figure pct00060
Ab는 (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 1 내지 8이다. 일부 구현예에서, 본 키트는 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함한다
Figure pct00061
Ab는 (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및 (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 p는 2 내지 5이다. 일부 구현예에서, p는 3 내지 4, 예를 들어, 3.5이다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 Ab-MC-vc-PAB-MMAE의 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD79b 면역접합체는 폴라투주맙 베도틴 (CaS 번호 1313206-42-6)이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 제제는 알킬화제 (예컨대 벤다무스틴, 예를 들어, 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)이다.
일부 구현예에서, 키트는 본원에 제공된 방법에 따라 개체 (예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 특징을 갖는 개체)에서 DLBCL의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 항-CD79 면역접합체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴, 예를 들어, 벤다무스틴-HCl) 및 항-CD20 항체 (예컨대 리툭시맙)는 동일한 용기 또는 별도의 용기에 있다. 적합한 용기들은, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다. 상기 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리, 플라스틱(예컨대, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리올레핀), 또는 금속 합금(예컨대, 스테인레스강 또는 하스텔로이)로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 용기는 상기 제형, 및 상기 제형에 대한 또는 이와 관련된 라벨을 보유하고, 상기 용기는 사용법을 나타낼 수 있다. 상기 제조 물품 또는 키트는 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘, 주사기 및 사용 설명서가 있는 패키지 삽입물을 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료들을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제조 물품은 하나 이상의 또 다른 제제(예컨대, 화학치료제 및 항종양제)를 추가로 포함한다. 하나 이상의 제제에 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 봉투 및 주사기를 포함한다.
본 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분한 것으로 간주된다. 본원에 나타내고 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명확할 것이고, 첨부하는 청구범위 내에 속할 것이다. 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체로 참조로서 본원에 인용된다.
실시예
다음은 본원 발명의 방법과 조성물의 실시예이다. 앞서 제공된 일반적인 설명을 고려하여, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1: 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B-세포 림프종 ( DLBCL )에서 항-CD20 항체 ( 리툭시맙 ) 및 알킬화제 ( 벤다무스틴 )와 조합된 항- CD79b 면역접합체 (폴라투주맙 베도틴)
CD79b는 DLBCL의 >95%를 포함하는, 정상 B 세포 및 가장 성숙한 B 세포 악성 종양 상에 위치한 B 세포 수용체의 신호전달 성분이다 (Dornan 등, Blood, 114:2721-9, 2009; Pfeifer et al, Leukemia, 29:1578-86, 2015). 폴라투주맙 베도틴 (CAS 번호 1313206-42-6)은 단독요법으로서 R/R DLBCL에서 활성을 촉진하고 (Palanca-Wessels 등, Lancet Oncology, 16:704-15, 2015), 항-CD20 단클론성 항체와 조합 (Morschhauser et al, Journal of Clinical OnCology, 32:15_suppl, 8519, 2014), 13-56% 범위의 전체 반응률 (ORR)을 산출하는 것을 입증하였다. 그러나, 완전 관해 (CR) 속도는 낮은(0-15%)데, 이는 추가 작용제와의 조합을 촉진시킨다. 벤다무스틴 및 리툭시맙(BR)은 통상적으로 이식-부적한 R/R DLBCL에 사용되며, 보고된 중앙 무진행 생존율(PFS)은 3.6-6.7개월이다(Ohmachi 등, Journal of Clinical Oncology 31:2103-9, 2013; Vaca et al, Annals of Hematology, 93:403-9, 2014). 이전의 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 실패한 환자를 포함하여, 이식-부적합 R/R DLBCL에서, 폴라투주맙 베도틴과 벤다무스틴 및 오비누투즈맙(Pola-BG)의 조합, 및 BR과 BR(Pala-BR)의 조합을 BR 단독과 비교하여 평가하는 Ib/II기 시험의 결과가 하기에 기재된다.
환자
18세 이상의 환자는 치료의 1회 이상의 이전 라인, 0-2의 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태, 등급 ≤ 1 말초 신경병증(PN) 후에 생검-확인 재발/불응성 미만성 거대 B-세포 림프종(R/R DLBCL)을 갖는 경우 본 연구에 포함되기에 적격이었다. 적합한 환자는 치료 의사에 의한 자가 줄기 세포 이식 (SCT)에 대해 부적합한 것으로 간주되거나 또는 이전의 SCT에 실패하였다. SCT의 병력을 갖는 환자는 SCT가 치료 주기 1의 1일째 전에 >100일이 발생한 경우에 적격이었다.
등급 3b 여포성 림프종, 형질전환 림프종, 형질전환된 무통성 비호지킨 림프종 (NHL) 및 중추신경계 (CNS) 림프종을 갖는 환자는 배제되었다. SCT-적격인 환자는 배제되었다. 이전의 동종 줄기 세포 이식을 받은 환자는 배제되었다.
시험 설계
Ib기 안정 도입은 벤다무스틴 및 리툭시맙("Pola-BR")과 조합된 폴라투주맙 베도틴으로 치료된 6명의 환자 및 벤다미스틴 및 오비누투주마브("Pola-BG")와 조합된 폴라투주맙 베도틴을 갖는 6명의 환자를 포함하였다. 참조 도 1A . II기 부분은 Pola-BG(20명의 환자)를 평가하는 확장 코호트 및 마지막 이전 요법 (≤12 개월 vs.
Figure pct00062
12 개월)에 대한 반응 지속 기간(DOR)에 의해 계층화된, Pola-BR을 BR에만 비교하는 무작위 코호트(환자 80 명, 치료 군당 환자 40 명)를 포함하였다. 참조 도 1A.
모든 환자는 received 주기 1의 2일째 및 3일째에 벤다무스틴 ("B") 90 mg/m2 IV, 및 그 다음 on 후속 주기의 1일째 및 2일째에; 및 각 주기의 1일째에 리툭시맙 ("R") 375 mg/m2 IV 또는 주기 1의 1일째, 8일째, 및 15일째, 및 후속 주기의 1일째에 오비누투주맙 ("G") 1000 mg IV를 받았다. 폴라투주맙 베도틴 ("Pola")으로 치료된 사람들은 주기 1의 2일 및 후속 주기의 1일에 1.8 mg/kg 정맥내 (IV)를 받았다. 아래의 표 1A-1C 를 참조한다. 환자를 최대 6회 21-일 주기 동안 치료하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
벤다무스틴 및 리툭시맙 둘 모두가 투여될 예정인 1일째에, 리툭시맙은 벤다무스틴 이전에 투여된다. 폴라투주맙 베도틴, 벤다무스틴, 및 리툭시맙 모두가 투여될 예정인 1일째에, 리툭시맙은 폴라투주맙 베도틴 이전에 투여되고, 그리고 폴라투주맙 베도틴은 벤다무스틴 이전에 투여된다. 폴라투주맙 베도틴, 벤다무스틴, 및 오비누투주맙 모두가 투여될 예정인 1일째에, 오비누투주맙은 폴라투주맙 베도틴 이전에 투여되고, 그리고 폴라투주맙 베도틴은 벤다무스틴 이전에 투여된다.
평가 및 평가변수
Ib기 1차 평가변수는 안전성 및 내약성이었다. II기 1차 평가 점수는, 변형된 루가노 반응 기준(Lugano Response Criteria)을 사용하여 18F-플루오로데옥시글루코스-포지트론 방출 단층촬영-계산 단층촬영(PET-CT)에 의해 측정된, BR과 비교한 Pola-BR의 완전 반응(CR) 속도였다. (참고 Cheson 등 (2014) "Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The Lugano Classification." J . Clin . Oncol . 32:305967), 독립적인 검토 위원회 (IRC)에 의한 치료 종료 (EOT, 주기 6일 1일째 또는 연구 치료의 최종 용량 후 6 내지 8)에서. 루가노 분류에 대한 변형은 다음과 같았다: 1) 확증적인 골수 시험 없이 영상화 양식에만 기초한 CR의 평가는 기준선에서 골수 관여 또는 알려지지 않은 상태를 갖는 환자에 대한 부분 반응 (PR)으로서 분류되었고; 2) (IRC만에 의한) 부분 반응은 플루오로데옥시글루코스-PET에 의한 부분 대사 반응을 필요로 하고 CT에 의한 완전 또는 부분 반응을 필요로 하며, 그렇지 않으면 변형된 루가노 기준 (상기 참조)에 대한 반응은 안정한 질환으로서 분류된다.
2차 평가점수는 EOT에서의 전체 반응 속도 (ORR), 최상의 전체 반응 (BOR), 반응 지속기간 (DOR) 및 IRC에 의한 무진행 생존 (PFS)을 포함하였다. 예상 평가점수는 Nanostring Lymphoma Subtypting Test (LST) 또는 Hans 알고리즘 기준에 의해 결정된 세포 기원 (COO)에 의한 효능의 바이오마커 평가, 및 이중 발현자 림프종 (DEL), 조사자-평가 (INV) DOR 및 PFS, 및 OS에 대한 면역조직화학적 염색을 포함하였다.
반응은 3 사이클 후 (간접) 및 EOT에서 컴퓨터 단층촬영 (CT), PET-CT, 및 골수 검사 (CR을 확인하기 위해 필요한 경우)에 의해 평가되었다 (1차 반응 평가). 후속 CT 스캔을 2년 동안 또는 진행성 질환 (PD) 또는 환자 금단까지 6개월마다 수행하였다.
연구 전반에 걸쳐 모든 유해 사례 (AE)를 평가하고 등급화하기 위해 미국 국립 암 협회 공통 용어 기준 (Adverse Event) (버전 4.03)을 사용하였다. 심각한 유해 사례 (SAE)를 포함하는 모든 AE는 연구 약물에 대한 관계에 관계없이 연구 약물의 최종 용량 후 사이클 1일부터 90일까지 보고되었다. 이 기간 후, 모든 SAE는 무한히 보고되었다.
바이오마커
다음의 방법을 CD79b 발현, 근원 세포 (COO), 및 이중 발현자 림프종 (DEL), 즉, MYC 및 BCL2의 이중 발현의 탐색 바이오마커 평가를 위해 사용하였다.
CD 79b
CD79b 종양 세포 단백질 발현은 AT 107-2 (Serotec) 항체 및 벤타나 브렌치마크 XT 플랫폼을 사용하여 중앙 실험실에서 면역조직화학 (IHC)에 의해 평가되었다. 염색 강도(0-3+)를 사용하여 발현을 점수화하였다. 추가로, 발현 범위는 0, 1, 2, 또는 3+ 염색 강도를 갖는 종양 세포의 백분율을 고려하는 가중 스코어링 시스템인 H-스코어의 연속 측정을 평가함으로써 더 큰 입도로 평가되었고, 0 내지 300의 범위이다. H-스코어를 하기 식을 사용하여 종양 세포의 염색에 대해 계산하였다: H-점수 = (% at 0)x0+(% at 1+)x1 +(% at 2+)x2 +(% at 3+)x3. 따라서, 이 점수는 0 내지 300 범위의 연속 변수를 생성한다. (Pfeifer 등 (2015) "Anti-C22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active in different molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes." Leukemia. 29:1578-86). "0"보다 큰 H-스코어 염색을 갖는 세포를 양성으로 간주하였다.
근원 세포 (COO)
샘플을 랩코프(Labcorp)로 보냈고, 여기서 나노스트링 리서치-전용 림프종 서브타이핑 시험(LST) 검정을 수행하였다. 나노스트링(Nanostring) LST에 의한 COO 분류가 이용가능하지 않은 경우(예를 들어,조직 이용가능성으로 인해), COO는 Hans 알고리즘을 사용하여 IHC를 이용한 중앙 병리학 검토(Histogenex)에 의해 분류되었다 (Hans 등 (2004) "Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray." Blood. 103: 275-282) utilizing local pathology reports. 한스에 의한 비-GCB (즉, 비-배아 중심 B-세포)를 분석에서 ABC (즉, 활성화된 B-세포)으로서 계수하였다.
이중 발현자 림프종 (DEL)
HC는 Ventana Benchmark XT 플랫폼에 대한 BCL2(124) mAb 및 MYC(Y69) IHC 분석만을 조사 용도를 사용하여 Ventiana(Santa Clara, CA)에서 수행되었다. MYC IHC 과발현은 양성 염색으로서 ≥40% 종양 핵으로서 정의되었고, BCL2 과발현은 ≥2+의 세포질 얼룩 강도를 갖는 ≥50% 종양 세포로서 정의되었다.
통계적 분석
Ib기 샘플 크기를 3+3 디자인으로 결정하였다 (참고 Storer BE. (1989) "Design and analysis of phase I clinical trials." Biometrics. 45:925-37). II기 랜덤화된 코호트 샘플 크기는 Pola-BR과 BR 사이의 CR 속도의 25% 차이의 가정에 기초하여 결정되었으며, 이는 95% 신뢰 구간(CI, 3.8 내지 46.2%)의 하부 경계로서 0을 배제시켰다. II기 부분에서의 안전성 평가를 위해, 확장 암에서 20명의 환자 및 무작위 암 각각에서 40명의 환자의 샘플 크기는 각각 10% 및 5%의 실제 발생률에 기초하여 ≥1 AE를 관찰하는 ≥85% 가능성을 제공하였다.
≥1 용량의 임의의 연구 치료를 받은 모든 환자는 안전성 분석 (안전-평가가능)에 포함되었다. 효능 분석은 치료 의도 집단에 대해 수행되었다.
결과
113명의 이식-불가 재발성 난치성 미만성 거대 B-세포 림프종 (R/R DLBCL) 환자를 등록하였다. 모든 환자에 대한 데모그래픽 및 질환 특징은 하기 표 2 에 나타나 있다. II기 랜덤화된 코호트의 경우, 환자는 Pola-BR Arm의 환자 중에서 1 내지 7개의 이전 요법의 범위, 및 BR 팔의 환자에서 1 내지 5개의 이전 치료의 범위를 갖는 2개의 이전 치료요법의 중간값을 받았다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
안전 도입은 Pola-BR을 받는 6명의 환자 및 Pala-BG를 받는 6종의 환자를 포함하였다. II기 Pola-BG 코호트는 21명을 등록하고 20명의 환자를 치료하였다. II기 랜덤화된 코호트의 경우, 군당 40명의 환자를 등록하고 군당 39명을 치료하였다. 참조 도 1B . 무작위 환자의 기준선 특징은 일반적으로 균형이 맞추어졌으며, 환자는 2개의 이전 치료 라인의 중앙값을 받았다. Pola-BR의 75% 및 BR 환자의 85%는 이들의 최종 치료에 대해 불응성이었다 (예를 들어, 치료의 최종 용량의 65개월 이내에 반응 또는 진행성 질환을 나타내지 않았다).
효능
EOT 및 중위 시간 대 이벤트 평가변수에서의 반응 속도는 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Ib기 Pola-BR 팔에서, EOT IRC-평가된 CR 비율은 50% (3/6)이었고, 3명의 중앙 추적에서 모든 3명 환자들이 차도를 유지하였다 (DOR: 28.9-38.2개월). 하나의 비-반응군은 후속 요법을 받았고 살아있으며, 2명은 PD로부터 사망하였다. 조합된 Ib/II기 Pola-BG 코호트에서, EOT IRC-평가된 CR 비율은 29.6% (8/27)이었다. 26.9개월의 중앙 추적에서, 중앙 PFS (IRC) 및 OS는 각각 6.3 및 10.8개월이었다. 2명의 환자는 통합성 SCT (하나의 자가 및 하나의 동종이계)로 진행되었다. 4명의 환자(15%)는 추가 요법 없이 적어도 20개월(20.7 내지 22.5개월) 지속되는 반응을 기록하였다. 마지막 추적(follow-up)에서, 8명은 은 살아있고, 17명은 사망하고(12 PD, 5 AE), 2명은 연구를 중단하였다(1 의사 결정, 1 AE).
II가 랜덤화된 코호트에 대한 주분석은 Pola-BR 팔 대 BR에서 EOT에서 상당히 더 높은 IRC-평가된 CR 속도 (40.0% 대 17.5%; P = 0.026; 표 3 )를 나타내었다. 추적 PET-CT를 겪지 않은 임상 진행의 증거를 갖는 환자가 IRC에 의해 평가 불가능하였기 때문에, 조사자 평가와 비교하여 더 높은 백분율의 환자가IRC에 의한 EOT 반응에 대해 평가 불가능한 것으로 간주되었다. 그러나, 이는 CR 비율의 평가에 영향을 미치지 않았고, 여기서 IRC와 조사자 평가 사이에 >90% 일치가 있었다. BOR 및 최상의 CR 비율은 또한 BR과 비교하여 Pola-BR로 더 높았다. 표 3 을 참조한다. 6명의 환자(15%)는 추가 요법 없이 20개월 이상 진행 중인 반응 기간을 가졌다.
22.3개월의 중앙 추적 후, PFS 및 OS는 DOR에서와 같이 Pola-BR 대 BR에서 상당히 개선되었다. 도 2A 및 도 2B 를 참조한다. 위험 감소에서의 일관된 이점은 IRC 및 조사자-평가에 대해 나타났다: DOR (IRC: HR 0.40 [95% CI, 0.16 내지 1.01]; INV: HR 0.44 [95% CI, 0.20 내지 0.95]) 및 PFS (IRC: HR 0.36 [95% CI, 0.21 내지 0.63]; INV 0.34 [95% CI, 0.20 내지 0.57]). OR 및 PFS의 IRC 평가는 INV 평가보다 약간 길었는데, 이는 주로 INV-결정된 임상적 진행 후에 IRC 리뷰를 위해 요구되는 후속 확인 스캔을 획득하거나 놓치는 지연으로 인한 것이다.
OS는 BR 단독(4.7개월 [95% CI, 3.7 내지 8.3])과 비교하여, 58%(HR, 0.42; 95% CII, 0.24 내지 0.75)만큼 감소된 사망의 위험 및 Pola-BR을 갖는 더 긴 중앙 OS(12.4개월 [0.9% CIII, 9.0 내지 평가가능하지 않음 [NE]])를 갖는 Pola-BR 아암에서 상당히 개선되었다. 도2B 를 참조한다.
Pola-BR 암에서 11명의 환자 및 BR 암에서 4명의 환자는 팔로우업에서 살아 있다.
사후 하위군 분석은 검사된 모든 임상 및 생물학적 하위군에 걸쳐 일관된 생존 이점을 입증하였다. 도 2C , 도 3A 및 도 3B 를 참조한다. 환자들은 그들의 불응성 상태 및 수신된 이전 치료의 라인들의 수에 관계없이 유사하게 이익을 얻었다.
또한, 7명(18%)의 Pola-BR 환자는 진행 중인 DOR ≥ 20개월(20.0 내지 22.5개월의 범위)을 갖고, 마지막 추적시 완전 관해를 유지한다. 한 환자는 통합적 동종이계 SCT를 받았고; 다른 6명은 추가의 요법을 받지 않았다. 2명의 BR 환자(5%)만이 진행 없이 계속 지속되고; 둘 다 통합 요법(하나의 동종 SCT 및 다른 방사선)을 받았다.
안전성
Ib기 Pola-BR 및 Ib/II기 Pola-BG 코호트에서, 치료 전달 및 유해 사건(AE)은 II 상 랜덤화된 Poa-BR 팔과 유사하였다.
(i) Ib기 Pola-BR
Ib기 Pola-BR 팔에서 치료된 6명의 환자 중에서, ≥1명의 환자에서 발생하는 가장 흔한 AE는 식욕 감소, 줄어든 중량, 설사, 저칼슘혈증 폐렴, 열증, 혈소판감소증 (all 33.3%), 저칼슐혈증 및 메스꺼움 (both 50%), 및 피로 (66.7%)였다. 하기 등급 3-4 AE가 1명의 환자에서 발생하였다: 열성 호중구감소증, 폐렴 및 혈소판감소증. 등급 5 AE는 발생하지 않았다.
(ii) Ib/II Pola-BG상
조합된 Ib/II기 Pola-BG 코호트에서, 환자는 4 사이클의 중앙값을 받았으며, 환자의 42.3%는 모든 치료 사이클을 완료하였다. 전체적으로 이것은 Pola-BR과 유사하였다. 용량 변형 및 용량 지연을 위해 조정된 중간 용량 강도는 모든 성분에 대해 대략 99 내지 100%였다. 어떠한 환자도 폴리투주맙 베도틴의 용량 감소를 받지 않았다. 벤다무스틴은 환자의 26.9% (7/26)에서 용량 감소되었다. 벤다무스틴 용량 감소에 대한 가장 흔한 이유는 호중구감소증(15.4%) 및 피로/무력증(7.7%)이었다. 한 환자는 호중구감소증 및 피로 (동일한 사이클) 둘 다에 대해 1회 용량 감소를 가졌다. 12명의 환자 (46.2%)는 치료 지연을 가졌다. 치료 지연에 대한 가장 흔한 이유는 혈구감소증 (중성 호중구감소증 또는 혈소판감소증 [23.1%]) 및 감염 (15.4%)이었다. 2명의 환자는 아미노전이효소증가에 대한 치료 지연을 가졌고, 한 명의 환자는 말초 신경병증 (PN)에 대한 치료 지연을 가졌다.
환자의 적어도 20%에서 발생하는 가장 흔한 AE는 설사 (61.5%), 피로 (53.8%), 메스꺼움 (53.8%), 변비 (42.3%), 식욕 감소 (42.3%), 열증 (42.3%), 혈소판감소증 (30.8%), 호중구감소증 (26.9%), 빈혈 (19.2%), 구토 (34.6%), 및 저칼슐혈증 (23.1%)이었다. 환자의 적어도 10%에서 발생한 가장 일반적으로 보고된 등급 3-4의 유해 사례는 호중구감소증 (26.9%), 혈소판감소증 (23.1%), 열병 호중구감소증 (11.5%), 빈혈 (11.5%), 메스꺼움 (11.5%), 및 피로 (11.5%)이다. 등급 3-4 감염은 23.1%에서 일어났다.
모든 등급 말초 신경병증 (PN)은 38.5% 환자에서 발생하였고, 15.4%는 등급 ≥ 2이다. 2명의 환자는 등급 3 근육 약화를 보고하였지만, 하나는 질환의 진행과 일치하였다. 2명의 환자는 모든 연구 치료를 받았다: 하나는 등급 2 PN으로 인한 것이고, 다른 하나는 등급 3 근육 약화로 인한 것이다.
5개의 치명적인 AE가 있었다. 치명적 AE 중 3개는 감염 (폐렴, 진균성 폐렴, 및 패혈증)이었다. 다른 2개는 골수이형성 증후군(후속 자가 이식 후 2년 발생) 및 일반적인 신체 건강 악화였다.
(iii) Pola-BR 대 BR의 치명적 AE
Pola-BR에서 3가지 치명적인 AE(폐렴, 객혈, 및 폐 부종) 및 BR에서 4(뇌혈관 사고, 패혈증 [2], 및 폐렴)는 치료 30일 이내에 발생하였다.
(PD의 설정을 포함하는) 추적 동안 발생하는 치명적 AE는 다음과 같다: Pola-BR (분포성 쇼크 [PD], 폐렴 [PD], 신부전 [PD], 두개내 출혈 [PD] 포진성 뇌염, 및 패혈증); BR (다발성 기관 기능이상 [2 경우, PD 둘 모두], 뇌 출혈 [PD], 백색질뇌증 [PD], 패혈증 [PD], 심부전, 및 원인불명 사망).
(iv) II기 Pola-BR 대 BR
무작위화된 환자들 중에서, 치료 완료 속도는 주로 BR 암에서 더 높은 비율의 질환 진행으로 인해, 완료된 사이클의 중간 수(5 대 3)에서와 같이, BR과 비교하여 Pola-BR 암에서는 더 높았다(46.2% 대 23.1%). 진행성 질환은 BR로 치료된 환자의 53.8% 및 Pola-BR로 치료되는 15.4%에서 치료 중단을 초래하였다. AE는 Pola-BR(33.3%; 보충 표 1)을 사용한 중단에 대한 가장 흔한 이유였다. 두 팔 모두에서, 벤다무스틴 용량 감소에 대한 가장 흔한 이유는 세포감소증(4 Pola-BR, 3 BR)이었다. 가장 일반적인 전-등급 및 등급 3-4 AE는 하기 표 4 에 나타나 있다. 등급 3-4 빈혈 및 혈소판감소증의 비율이 Pola-BR로 더 높았지만, 수혈 비율은 Poa-BR과 BR 사이에서 유사하였다 (적혈구: 25.6% vs. 20.5%; 혈소판: 15.4% vs. 15.4%). 등급 3-4 호중구감소증은 Pola-BR(46.2% vs. 33.3%)로 더 높았으나, 등급 3-4 감염은 두 가지 팔에서 유사하였다(23.1% Poa-BR 및 20.5% BR). Pola-BR 환자(11 등급 1, 5 등급 2)에서 말초 신경병증(PN)의 전체 발생률은 41.0%(16/39)이었고, 임상 컷-오프(clinical cut-off) 시에 10명의 환자에서의 해결 및 1명의 환자의 개선이었다. PN은 2명(7.7%)의 환자(둘 다 등급 2 PN)에서 발생하였고, 두 경우 모두 해결된, 폴리투주맙 베도틴 용량 감소의 유일한 이유였다.
치명적 AE는 Pola-BR을 받는 9명의 환자 및 BR을 받는 11명의 환자에서 발생하였고, 감염은 가장 흔한 원인이다(4 Poa-BR, 5 BR).
Figure pct00071
바이오마커: CD79b, 근원 세포 (COO), 및 이중 발현자 림프종 (DEL)
염색된 83명의 환자 샘플 중에서, 80(96.4%)은 검출가능한 CD79b를 가졌다 (면역조직화학 [IHC] H-점수 1-300 또는 1+-3-). RNA 평가는 IHC에 의해 음성인 3을 포함하는 모든 샘플에서 CD79b의 측정가능한 발현을 입증하였다. IHC에 의한 검출불가능한 CD79b를 갖는 3개의 샘플의 도 4 를 참조하여, 병렬 RNA 평가는 IHC 데이터와 불일치하는 배경 수준보다 상당히 높은 측정가능한 발현을 나타내었다. 각각의 지점은 개별 샘플 또는 음성 대조군 프로브를 나타낸다. 유전자 발현 수준은 NanostringQCPro Bioconductor R-패키지에서 디폴트된 바와 같이 중간값 정규화되었다. Pola-기반 치료에 대한 반응은 IHC 또는 유전자 발현에 의한 CD79b의 수준과 상관되지 않았다. 도 5 에 나타낸 바와 같이, 반응군와 비반응군 사이의 발현에 있어서 유의한 차이가 없었다 (p-값 = 0.24, 연속성 보정을 갖는 윌콕슨 순위 합 시험).
COO 평가를 107명의 환자 샘플에서 수행하였고, 97명 평가가능하였다. COO 분포는 46.4% 활성화된 B-세포 (ABC), 47.4 % 배아 중심 B- 세포 유사 (GCB), 및 6.2% 분류가능하지 않았다. 무작위 코호트에서, Pola-BR에 의한 개선된 결과는 ABC 및 GCB 하위군 모두에서 관찰되었다. 참조 표 5 및 6.
Figure pct00072
DEL 상태는 DEL, 즉, MYC 및 BCL2 둘 모두의 이중 발현자로서 확인된 41.9%로 62 환자 샘플에서 평가되었다. 무작위 코호트에서, Pola-BR에 의한 개선된 결과는 DEL 및 비-DEL 환자 모두에서 관찰되었다. 참조 표 7 및 8 .
Figure pct00073
자가 SCT를 실패하는 환자들을 포함하여, 이식-부적합 R/R DLBCL을 갖는 환자들은 제한된 치료 옵션으로 참담한 결과를 갖는다. 이러한 무작위 비교에서, Pola-BR에 의한 치료는 모든 COO 및 DEL 하위군에서 BR 단독과 비교하여 상당히 개선된 CR 속도, PFS, 및 OS를 초래하였다. BR-치료된 환자는 진행 후 추가의 요법을 받는 13명의 환자에도 저조한 결과를 보였고, 현재 이용가능한 제제의 한계를 강조하였다. 이는 이식-부적합 R/R DLBCL을 갖는 환자에서 OS 이익을 입증하는 첫번째 무작위 시험이다.
OS는 BR 단독과 비교하여 Pola-BR을 받는 환자에서 유의하게 더 길었다 (중간 12.4개월 대 4.7개월, HR 0.42; 95% CI 0.24, 0.75). 시험된 모든 하위군은 불응성 환자 및 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 또는 3개 초과의 이전의 요법 라인을 받은 환자를 포함하여 유익한 것으로 나타났다. 또한, 바이오마커 연구는 Pola-BR이 COO 또는 DEL 상태에 관계없이 환자에게 유익한 것으로 나타났다는 것을 나타내었다. CD79b의 편재성 발현이 확인되었고, CD79a의 발현 수준 및 반응 사이에는 상관관계가 나타나지 않았다. 전체 효능에 대한 벤다무스틴의 독립적인 기여가 측정될 수 없지만, Pola-BR로 관찰된 40% CR 비율은 항-CD20 단클론성 항체와 조합하여 이전에 폴리투주맙 베도틴으로 보고된 15%보다 현저하게 높다(Morschhauser <28549>등</28549]. (2014) 재발/불성성 (R/R) 비호지킨 림프종 (NHL)을 갖는 환자 (Pt)에서 "폴라투주맙 베도틴 (PoV) 또는 피나투주맙 베도테인 (PiV) + 리툭시맙 (RTX)의 II기 무작위 연구 (ROMULUS)의 예비 결과". J. Clin . Oncol. 32:15 suppl, 8519). CR의 달성은 DLBCL에서의 개선된 결과와 연관되었고, 관찰된 더 높은 CR 비율는 Pola-BR을 받는 환자의 비율에서 관찰되는 지속가능한 반응을 부분적으로 설명할 수 있으며, 이들 중 다수는 추가의 요법 없이 무질환으로 유지된다. Pola-BR은 독립형 치료로서 또는 통합 요법에 대한 교량으로서 사용될 수 있다.
말초 신경병증 (PN)은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 기반 항체-약물 접합체와 연관된 인지된 독성이고, 본 연구 동안 면밀히 모니터링되었다. 많은 환자들이 빈크리스틴 또는 백금 제제에 미리 노출되었다는 사실에도 불구하고, 관찰된 대부분의 PN은 낮은 등급 및 가역적이었고, 상대적으로 적은 환자에서 필요한 용량 감소 또는 지연을 가졌다. BR과 비교하여 더 높은 등급의 3-4 혈구감소증이 Pola-BR로 관찰되었지만, 이는 감염 위험 또는 수혈의 필요성을 더 높게 하지 않았다.
명확하고 상당한 PFS 및 OS 이익이 Pola-BR로 관찰되었고, 따라서 무작위된 상 III 시험으로 진행하는 것은 실현 가능할 것 같지 않다. 본 연구가 독린형 요법으로서 Pola-BR을 시험하였지만, 높은 CR 비율 및 장기간의 질병 제어의 관점에서, Pola-BR은 보다 광범위한 환자 집단에게 쉽게 전달될 수 있는 유용한 치료 옵션을 제공할 수 있다.
BG 또는 BR과 조합된 폴라투주맙 베도틴은 허용가능한 안전성 프로파일을 가졌다. Pola-BG 환자는 29.6%의 CR 비율 및 26.9개월의 중간 추적 후 10.8개월의 중앙 OS를 가졌다. 8명의 환자를 Pola-BR 또는 BR로 램덤화시켰다(팔당 40명). 22.3개월의 중앙 추적 후, Pola-BR 환자는 상당히 더 높은 CR 속도(40% 대 17.5%, P=0.026), 및 더 긴 PFS 및 OS(중앙 OS 12.4 대 4.7개월, HR 0.42; 95% CI, 0.24 내지 0.75)를 가졌다. BR과 비교하여 pola-BR을 투여받은 환자는 등급 3-4 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판감소증의 더 높은 비율을 가졌으나, 유사한 등급 4-4 감염 및 수혈 비율을 가졌다. 폴라투주맙 베도틴과 연관된 말초 신경병증은 주로 낮은 등급이었고, 대다수의 환자에서 해결되었다.
Pola-BR에 의한 치료는 BR에 의한 치료와 비교하여 전체 생존율을 2배 이상으로 증가시킨다. Pola-BR에 의한 치료는 질환 진행 또는 사망 위험의 66% 감소를 초래하였다 (조사자-평가된 무진행 생존; PFS; HR=0.34; 95% CI 0.2-0.570; p<0.0001). Pola-BR을 받은 환자의 40%(16/40)는 BR 팔 환자의 단지 -18%(7/40)와 비교하여 완전 반응(CR)을 달성하였다(1차 평가점수, 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 측정됨; CR 비율은 독립적인 검토 위원회에 의해 평가됨; p=0.026). 또한, Pola-BR로 치료된 환자는 DLBCL에서 불량한 예후와 관련된 기원 세포군, 배아 중심 B-세포-유사 및 활성화된 B-세포-유사로부터의 환자를 포함하여, 시험된 모든 하위군에서 BR과 비교하여 더 높은 CR 비율 및 더 긴 PFS 및 OS를 달성하였다.
미만성 거대 B-세포 림프종을 갖는 사람들의 대략 40%는 초기 치료에 반응하지 않거나 초기 치료 후 재발하지 않는다. 이러한 질병 궤적은 불량한 예후와 관련된다. 폴라투주맙 베도틴은 지속적인 임상적 이점을 입증하였고, 이러한 집단에서 생존율을 개선할 가능성을 갖는다. 상기 연구의 결과는 DLBCL에 대해 재발/불응성을 갖고 조혈 줄기 세포 이식에 적격하지 않은 환자에 대한 생존 이익을 제안한다.
전술한 발명은 명확한 이해를 목적으로 예시 및 실시예로서 보다 상세히 설명하였으나, 이러한 설명 및 실시예들은 본원 발명의 범위를 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 내용은 그 전체가 참조문헌으로 포함된다.
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SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC. POLSON, Andrew YU, Shang-Fan CHU, Yu-Waye <120> METHODS OF USING ANTI-CD79B IMMUNOCONJUGATES <130> 14639-20465.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <160> 55 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 179 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His Cys Tyr 1 5 10 15 Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln Glu Met 20 25 30 Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met Glu Glu 35 40 45 Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile Arg Phe 50 55 60 Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn Thr Ser 65 70 75 80 Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly Phe Ser 85 90 95 Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly Ile Ile 100 105 110 Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro Ile Phe 115 120 125 Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp His 130 135 140 Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp Ile 145 150 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His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 37 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 37 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Cys Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 38 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 38 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Cys Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 39 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 39 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Cys 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 40 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 40 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 41 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 41 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 42 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 42 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 43 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 43 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 44 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 44 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 45 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 45 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 46 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 46 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 47 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 47 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 48 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 48 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 49 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 49 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 50 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 50 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 51 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 51 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 52 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 52 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 53 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 53 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 54 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 54 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 55 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 55 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn 85 90 95 Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val 115

Claims (69)

  1. 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료가 필요한 인간에서 미만성 큰 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서,
    (a) 하기 식을 포함하는 면역접합체
    Figure pct00082

    (여기서 Ab는
    (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (vi) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 1 내지 8임),
    (b) 알킬화제, 및
    (c) 항-CD20 항체
    의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하되,
    상기 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS)을 연장하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료가 인간의 전체 생존 (OS)을 연장하는, 방법.
  3. 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료가 필요한 인간에서 미만성 큰 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서,
    (a) 하기 식을 포함하는 면역접합체
    Figure pct00083

    (여기서 Ab는
    (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (vi) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 1 내지 8임),
    (b) 알킬화제, 및
    (c) 항-CD20 항체
    의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하되,
    상기 치료는 인간의 전체 생존 (OS)을 연장하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체에 의한 치료 후 완전 반응 (CR)을 달성하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79 항체가
    (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및
    (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL
    을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79 항체가
    (i) 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및
    (ii) 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
    를 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체가 폴라투주맙 베도틴인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화제가 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 또는 그의 염인, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화제가 벤다무스틴 또는 그의 염인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 알킬화제가 벤다무스틴-HCl인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체가 리툭시맙인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체가 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 알킬화제가 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 항-CD20 항체가 375 mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체가 적어도 6회의 21-일 주기 동안 투여되며,
    주기 1의 21-일 주기에 대해, 상기 면역접합체가 2일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 알킬화제가 2일째 및 3일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 항-CD20 항체가 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고,
    주기 2 내지 6에 대해 각각의 21-일 주기 중, 상기 면역접합체가 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 알킬화제가 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 항-CD20 항체가 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 주기 1 중 2일째에, 상기 면역접합체 및 알킬화제가 순차적으로 투여되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 면역접합체가 알킬화제 이전에 투여되는, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 주기 2 내지 6 중 1일째에, 상기 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체가 순차적으로 투여되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 주기 2 내지 6 중 1일째에, 상기 항-CD20 항체가 면역접합체 이전에 투여되고, 상기 면역접합체가 알킬화제 이전에 투여되는, 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 주기 6 후, 상기 면역접합체, 알킬화제, 및 항-CD20 항체가 추가로 투여되는, 방법.
  19. 제16항에 있어서, 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기 중, 상기 면역접합체가 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 알킬화제가 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 항-CD20 항체가 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되는, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기 중 1일째에, 상기 항-CD20 항체가 면역접합체 이전에 투여되고, 상기 면역접합체가 알킬화제 이전에 투여되는, 방법.
  21. 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료가 필요한 인간에서 미만성 큰 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서,
    (a) 하기 식을 포함하는 면역접합체
    Figure pct00084

    (여기서 Ab는
    (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및
    (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 2 내지 5임),
    (b) 벤다무스틴 또는 그의 염, 및
    (c) 리툭시맙
    의 유효량을 인간에게 투여하는 것을 포함하되,
    상기 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 벤다무스틴 또는 그의 염은 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여되고,
    상기 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장하고,
    i) 상기 DLBCL은 활성화된 B-세포 유사 DLBCL (ABC-DLBCL) 또는 배아 중심 B-세포 유사 DLBCL (GCB-BLBCL)이고/거나;
    iii) 상기 DLBCL은 이중 발현자 림프종 (DEL)이고/거나;
    iv) 상기 인간은 DLBCL에 대해 적어도 2개의 이전 라인의 요법을 받았고/거나;
    v) 상기 인간은 DLBCL에 대해 적어도 3개의 이전 라인의 요법을 받았고/거나;
    vi) 상기 인간은 DLBCL에 대해 3개 초과의 이전 라인의 요법을 받았던, 방법.
  22. 제21항에 있어서, p가 3 내지 4인, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 중쇄가 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하고,
    상기 경쇄가 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤다무스틴 또는 그의 염이 벤다무스틴-HCl인, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙에 의한 치료 후 완전 반응 (CR)을 달성하는, 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙이 적어도 6회의 21-일 주기 동안 투여되며,
    주기 1의 21-일 주기에 대해, 상기 면역접합체가 2일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 벤다무스틴 또는 그의 염이 2일째 및 3일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 리툭시맙이 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고,
    주기 1 후 모든 21-일 주기에 대해 각각의 21-일 주기 중, 상기 면역접합체가 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 벤다무스틴 또는 그의 염이 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 리툭시맙이 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 주기 1 중 2일째에, 상기 면역접합체 및 벤다무스틴 또는 그의 염이 순차적으로 투여되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 면역접합체가 벤다무스틴 또는 그의 염 또는 용매화물 이전에 투여되는, 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 주기 2 내지 6 중 1일째에, 상기 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙이 순차적으로 투여되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 주기 2 내지 6 중 1일째에, 상기 리툭시맙이 면역접합체 이전에 투여되고, 상기 면역접합체가 알킬화제 이전에 투여되는, 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 주기 6 후, 상기 면역접합체, 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 리툭시맙이 추가로 투여되며,
    주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기 중, 상기 면역접합체가 1일째에 1.8 mg/kg의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 벤다무스틴 또는 그의 염이 1일째 및 2일째에 90 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되고, 상기 리툭시맙이 1일째에 375 mg/m2의 용량으로 정맥 내로 투여되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 주기 6 후 모든 주기에 대해 각각의 21-일 주기 중 1일째에, 상기 리툭시맙이 면역접합체 이전에 투여되고, 상기 면역접합체가 알킬화제 이전에 투여되는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 PFS를 적어도 약 6개월로 연장하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 PFS를 적어도 7개월로 연장하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 치료가 PFS를 적어도 약 7.6개월로 연장하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 치료가 PFS를 적어도 약 8개월로 연장하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 PFS를 적어도 11개월로 연장하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 치료가 PFS를 적어도 11.1개월로 연장하는, 방법.
  39. 제2항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 OS를 적어도 약 11개월로 연장하는, 방법.
  40. 제2항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 OS를 적어도 약 12개월로 연장하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 치료가 OS를 적어도 약 12.4개월로 연장하는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL이 활성화된 B-세포 유사 DLBCL (ABC DLBCL)인, 방법.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL이 배아 중심 B-세포 유사 DLBCL (GCB DLBCL)인, 방법.
  44. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL이 비전형적(not otherwise specified) (DLBCL-NOS)인, 방법.
  45. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL이 이중 발현자 림프종 (DEL)인, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL이 재발/불응성 DLBCL인, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 등급 3b 여포성 림프종, 형질전환된 무통성 비-호지킨 림프종, 또는 CNS 림프종을 갖지 않는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 DLBCL에 대해 적어도 1개의 이전 라인의 요법을 받았던, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 인간이 DLBCL에 대해 적어도 2개의 이전 라인의 요법을 받았던, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 인간이 DLBCL에 대해 적어도 3개의 이전 라인의 요법을 받았던, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 인간이 DLBCL에 대해 3개 초과의 이전 라인의 요법을 받았던, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 ASCT가 제1 라인 ASCT, 제2 라인 ASCT, 제3 라인 ASCT, 또는 제3 라인 초과의 ASCT인, 방법.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 이전의 자가 줄기 세포 이식에 실패했던, 방법.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 항-CD20 제제로 이전 요법을 받았던, 방법.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 벤다무스틴 또는 그의 염으로 이전 요법을 받았던, 방법.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 가장 최근의 이전 라인의 요법에 불응성이었던, 방법.
  58. 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트로서,
    Figure pct00085

    (여기서 Ab는
    (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (vi) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 1 내지 8임)
    제1항 내지 제20항 및 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 따라 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 치료가 필요한 인간을 치료하기 위해 알킬화제 및 항-CD20 항체와 조합하여 사용하기 위한 것인, 키트.
  59. 제58항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체가
    (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및
    (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄
    를 포함하는, 키트.
  60. 하기 식을 포함하는 면역접합체를 포함하는 키트로서,
    Figure pct00086

    (여기서 Ab는
    (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및
    (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 2 내지 5임)
    제21항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 따라 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)을 갖는 치료가 필요한 인간을 치료하기 위해 벤다무스틴 또는 그의 염 및 리툭시맙과 조합하여 사용하기 위한 것인, 키트.
  61. 제60항에 있어서, p가 3 내지 4인, 키트.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중쇄가 서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하고,
    상기 경쇄가 서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는, 키트.
  63. 하기 식을 포함하는 면역접합체로서,
    Figure pct00087

    (여기서 Ab는
    (i) 서열번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (ii) 서열번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (iii) 서열번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (iv) 서열번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (v) 서열번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (vi) 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 1 내지 8임)
    미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료가 필요한 인간에서 미만성 큰 B-세포 림프종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고,
    상기 방법은 인간에게 면역접합체, 알킬화제, 및 항-C20 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하되,
    상기 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장하는, 면역접합체.
  64. 제63항에 있어서, 제1항 내지 제20항 및 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 면역접합체.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 항-CD79b 항체가
    (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및
    (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄
    를 포함하는, 면역접합체.
  66. 하기 식을 포함하는 면역접합체로서,
    Figure pct00088

    (여기서 Ab는
    (i) 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 중쇄 및
    (ii) 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 항-CD79b 항체이고,
    p는 2 내지 5임)
    미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료가 필요한 인간에서 미만성 큰 B-세포 림프종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이고,
    상기 방법은 인간에게 (a) 면역접합체, (b) 벤다무스틴 또는 그의 염, 및 (c) 리툭시맙의 유효량을 투여하는 것을 포함하되,
    상기 면역접합체는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 벤다무스틴 또는 그의 염은 90 mg/m2의 용량으로 투여되고, 상기 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여되고,
    상기 치료는 인간의 무진행 생존 (PFS) 및/또는 전체 생존 (OS)을 연장하는, 면역접합체.
  67. 제66항에 있어서, 제21항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법에 따라 사용하기 위한 면역접합체.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, p가 3 내지 4인, 면역접합체.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD79 항체가
    서열번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및
    서열번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
    를 포함하는, 면역접합체.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101607346B1 (ko) * 2008-01-31 2016-03-29 제넨테크, 인크. 항-ｃｄ７９ｂ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
IL308351A (en) * 2021-05-12 2024-01-01 Genentech Inc Methods for using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633410A (en) 1898-09-22 1899-09-19 George A Ames Ice-cutter.
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
JP2919890B2 (ja) 1988-11-11 1999-07-19 メディカル リサーチ カウンスル 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
WO1993006217A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
EP1997894B1 (en) 1992-02-06 2011-03-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
ES2233928T3 (es) 1993-10-01 2005-06-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Derivados de dolastatina.
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
WO1998058964A1 (en) 1997-06-24 1998-12-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
GB9719636D0 (en) 1997-09-15 1997-11-19 Genencor Int Bv Proteases from gram-positive organisms
WO1999022764A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
ES2375931T3 (es) 1997-12-05 2012-03-07 The Scripps Research Institute Humanización de anticuerpo murino.
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
JP2002510481A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗体変異体及びその断片
EP2261229A3 (en) 1998-04-20 2011-03-23 GlycArt Biotechnology AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JP2003512019A (ja) 1999-01-15 2003-04-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 変化したエフェクター機能を有するポリペプチド変異体
ES2420835T3 (es) 1999-04-09 2013-08-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de las moléculas inmunofuncionales
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
MXPA02003456A (es) 1999-10-04 2002-10-23 Medicago Inc Metodo para regular la transcripcion de genes foraneos.
JP4668498B2 (ja) 1999-10-19 2011-04-13 協和発酵キリン株式会社 ポリペプチドの製造方法
WO2001044463A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
JP2003531588A (ja) 2000-04-11 2003-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 多価抗体とその用途
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
CA2953239A1 (en) 2000-10-06 2002-04-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
CN101940189A (zh) 2000-11-30 2011-01-12 米德列斯公司 用于生产人类抗体的转基因转染色体啮齿动物
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
ES2326964T3 (es) 2001-10-25 2009-10-22 Genentech, Inc. Composiciones de glicoproteina.
EP1482972A4 (en) 2001-11-20 2005-11-23 Seattle Genetics Inc TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS USING ANTI-CD30 ANTIBODIES
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
BR0309145A (pt) 2002-04-09 2005-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Células das quais o genoma é modificado
ATE503829T1 (de) 2002-04-09 2011-04-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
WO2003085119A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede d'amelioration de l'activite d'une composition d'anticorps de liaison avec le recepteur fc$g(g) iiia
AU2003236019A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism
CA2481837A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
CA2481920A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-containing medicament
AU2003239966B9 (en) 2002-06-03 2010-08-26 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
CA2494104A1 (en) 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
ES2556641T3 (es) 2002-07-31 2016-01-19 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
AU2003259163B2 (en) 2002-08-16 2008-07-03 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
LT3284753T (lt) 2002-10-17 2020-06-10 Genmab A/S Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš cd20, skirti naudoti gydant išsėtinę sklerozę
PL212899B1 (pl) 2002-12-16 2012-12-31 Genentech Inc Humanizowane przeciwcialo, kompozycja zawierajaca to przeciwcialo, wyrób fabryczny, przeciwcialo lub jego fragment do zastosowania w sposobie indukowania apoptozy, izolowany kwas nukleinowy, wektor ekspresji, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciala lub jego fragmentu, plynny preparat i zastosowanie przeciwciala do wytwarzania leku
EP1585767A2 (en) 2003-01-16 2005-10-19 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
NZ603037A (en) 2003-01-22 2014-05-30 Roche Glycart Ag Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7755007B2 (en) 2003-04-17 2010-07-13 K&H Manufacturing, Inc Heated pet mat
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
CA2542046A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused protein composition
CA2542125A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of .alpha.1,6-fucosyltransferase
HUE031632T2 (en) 2003-11-05 2017-07-28 Roche Glycart Ag Antigen binding molecules with enhanced Fc receptor binding affinity and effector function
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
AU2005216251B2 (en) 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
JP5128935B2 (ja) 2004-03-31 2013-01-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化抗ＴＧＦ−β抗体
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
EP2360186B1 (en) 2004-04-13 2017-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
NZ579482A (en) 2004-06-01 2011-02-25 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
NZ580115A (en) 2004-09-23 2010-10-29 Genentech Inc Cysteine engineered antibody light chains and conjugates
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8871720B2 (en) 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
US8343928B2 (en) 2005-07-07 2013-01-01 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain replacements at the C-terminus
KR101460932B1 (ko) 2005-08-26 2014-11-12 로슈 글리카트 아게 변형된 세포 신호 활성을 가진 개질된 항원 결합 분자
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
TW200812616A (en) 2006-05-09 2008-03-16 Genentech Inc Binding polypeptides with optimized scaffolds
PL2059533T3 (pl) 2006-08-30 2013-04-30 Genentech Inc Przeciwciała wieloswoiste
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
AU2008276140C1 (en) 2007-07-16 2021-01-28 Genentech, Inc. Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US8592562B2 (en) 2008-01-07 2013-11-26 Amgen Inc. Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
KR101607346B1 (ko) 2008-01-31 2016-03-29 제넨테크, 인크. 항-ｃｄ７９ｂ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
PL3262071T3 (pl) 2014-09-23 2020-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b

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