KR20210082174A - 이식가능 의료 장치와 혈관화 막을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

이식가능 의료 장치와 혈관화 막을 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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KR20210082174A
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스티븐 켄트 뉴엔펠트
로버트 씨. 존슨
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프로시온 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

이식가능 의료 장치 및 이를 만들고 사용하기 위한 방법이 제공된다. 다양한 실시 형태에서, 본 장치는 세포 및 치료 물질을 포함할 수 있는 적어도 하나의 하우징 또는 포드(pod)와 연통하는 중앙 허브 구조를 포함한다. 또한, 막 구조 및 이를 형성하는 방법이 제공되고, 막은 본 개시의 장치와의 사용 및 다른 용도를 위해 변하는 기공률의 구배를 포함한다.

Description

이식가능 의료 장치와 혈관화 막을 위한 방법 및 시스템
본 국제 출원은 2018년 9월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 62/735,697 및 2018년 9월 25일에 출원된 미국 가특허 출원 62/736,244에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그래서 이들 미국 가특허 출원의 전체 개시 내용은 참조로 원용된다.
본 개시의 실시 형태는 이식가능 의료 장치를 위한 막 코팅, 막으로 코팅된 적어도 하나의 표면을 갖는 이식가능 의료 장치, 및 의료 이식물 장치의 위치에서 섬유증(fibrosis) 캡슐 형성 및 혈관 구조의 형성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 개시의 실시 형태는 또한 수용 주체(host)와의 향상된 혈관화를 제공하는 이식가능 장치 및 살아 있는 세포의 캡슐화를 도와주는 면역-격리 장치에 관한 것이다.
세포 의료 치료를 전달하도록 설계되어 있고 외측 혈관화 막 및 내측 동종이형 세포 보호 막을 갖는 면역-격리 장치는, 비교적 어렵고 노동 집약적인 공정으로 제조된다. 외측 혈관화 막은, 일반적으로, 세포가 막 재료에 침투할 수 있게 하기에 충분히 개방된 3차원 구조를 갖는다. 이는, 통상적으로, 생물학적 거대 분자가 막을 가로질러 자유롭게 확산할 수 있게 하지만 피이식자의 세포가 그 막을 가로지르는 것을 방지하기에 충분히 큰 세공을 갖는 내측 면역-격리 막에 적층되거나 그러하지 않으면 부착된다. 이들 막은 전형적으로 개별적으로 제조되고, 함께 적층되며 그런 다음에 조립 공정의 일부분으로 이식가능 의료 장치에 부착된다. 막을 함께 결합하는 별도의 단계는 시간 소비적이고 어렵고, 막의 벗겨짐, 층간 박리 및 분해를 일으킨다. 이러한 벗겨짐 또는 층간 박리가 일어나면, 이식물 주변의 조직은 국부적인 섬유증 영역을 생성함으로써, 이식된 의료 장치에 반응할 수 있다. 이식가능 장치가 치료 생성물을 생성하는 살아 있는 세포를 포함하면, 국부적인 섬유증은, 캡슐화된 세포의 기능의 손상 및 가능하게는 그 세포의 사망을 초래하는 환경을 유발할 수 있다. 그러므로, 장치로부터 층간 박리되거나 벗겨질 수 없는 내측의 더 밀한 면역-격리 층과 조합되는 외측 혈관화 막을 생성하는 수단이, 더 양호한 기능을 갖는 더 안정적이고 예측 가능한 이식물의 개발을 가능하게 할 것이다.
이식가능 의료 장치의 분야는, 다층의 적층된 막 구성물과 관련된 이들 및 다른 제약을 극복하는 코팅 및/또는 막을 필요로 한다.
1형 및 2형 당노병을 앓고 있는 환자의 수는 전세계 인구의 약 4.6%에 해당한다고 추정된다. 췌장 이식과 섬 이식은 당뇨병을 치료하기 위한 공지된 방법이다. 당뇨병 환자에의 췌장 이식 및 섬(islet) 이식은, 이용 가능한 인간 췌장 또는 췌장 섬의 부족으로 인해 이식의 이익을 얻을 수 있는 작은 비율의 환자에 제한된다. 인간 줄기 세포로부터 유도된 인슐린 분비 세포의 최근 개발로, 인슐린 의존 당뇨병을 앓고 있는 환자를 이식을 통해 치료할 수 있는 가능성이 있게 되었다. 그러나, 면역 억제 약물이 환자의 나머지 수명 동안 환자에 투여되지 않으면, 이러한 세포는 피이식자인 환자의 면역계의 거부를 받을 것이다. 대안적으로, 인슐린 분비 세포가 면역-격리 이식가능 장치로 제공되고 당뇨병 환자 내에 배치되어, 인슐린 전달원으로서 작용할 수 있다. 따라서, 포트형 면역-격리 이식가능 장치에서 섬 세포 및 섬 전발생 세포의 생존 능력을 개선하기 위한 연구가 수행되고 있다.
섬 이식 프로토콜이 확립된 이후로, 임상 치료적인 섬 이식은 1형 당뇨병을 치료하기 위한 치료 방법으로서 간주되었다. 그러나, 이식된 섬 세포의 낮은 접목 성공은 장기간 혈당 관리의 실패의 주 원인이 되고 있다. 이식할 때, 이식 후 몇일 내에 섬 세포가 재혈관화 및 혈류 조절을 통해 성공적으로 접목되는 것이 필요하다. 그러나, 이식된 섬 세포는 낮은 혈관 밀도 및 불충분한 산소 조건을 갖는 상태에 노출되어, 섬 세포의 정상적인 접목 및 환자에서 조절된 인슐린 분비를 달성할 수 있는 능력을 얻는 것이 어렵게 된다.
현재, 살아 있는 세포를 포함하는 면역-격리 장치를 생체 내에 효과적으로 실행하기 위한 제한된 수단과 재료가 있다. 캡슐화된 세포에 대한 적당한 산소 레벨의 공급, 캡슐화된 세포에 대한 충분한 영양분 레벨의 공급, 이식된 장치의 불충분한 혈관화 및 이식물에 대한 면역 반응과 관련된 제약은, 세포를 포함하는 이식가능 장치의 사용에 대한 장애가 되고 있다.
본 개시의 실시 형태는 비자연적으로 생기는 단일 층 폴리머 또는 유사한 재료 구배(gradient) 막과 같은 단일 층 구배 막을 제공하고, 단일 층 구배 막은 재료 밀도 및 미크론 크기 범위의 세공 크기의 점진적으로 천이하는 구배를 포함한다. 단일 층 구배 막은, 단일 층 구배 막의 두께 전체에 걸쳐 연속적으로 가변적이고 다른 세공 크기를 특징으로 한다(도 1a).
여기서 사용되는 바와 같이, "구배" 및 "구배 막"은, 점진적으로 변하는 세공 크기를 포함하는 내부 구조를 갖는 폴리머 또는 유사한 재료 막에 관계된다. 점진적으로 변하는 세공 크기를 갖는 구배 막의 세공 크기는 미크론 크기 범위에 있다. 여기서 사용되는 바와 같이, "미크론" 이라는 용어는 마이크로미터 및/또는 마이크로미터들을 나타내기 위해 단수 및 복수로 사용된다.
본 개시의 단일 구성품 막(즉, 비적층 구조를 갖는 단일 층 막)은, 타이트하거나 밀한 꼬아 합쳐진 구조 영역(상대적으로 작은 세공 크기를 가짐)에서부터 더 개방된 또는 느슨한 꼬아 합쳐진 섬유 네트워크(상대적으로 더 큰 세공 크기를 가짐)까지의 점진적으로 천이하는 세공 크기의 연속적인 구배를 특징으로 한다. 막의 내측 구조/표면에서부터 외측 구조/표면까지의 진행은 더 개방된 구조적 구성으로의 구배의 천이를 입증한다. 마찬가지로, 세공은 더 작은 세공에서 더 큰 세공으로 점진적으로 천이하는데, 예컨대, 한 표면(예컨대, 내측 표면)에서 약 0.1 내지 약 1.0 미크론이며, 그리고 단일 층, 요소 막을 통과해 막의 외측 표면 쪽에서는 약 2.0 내지 약 100 미크론(또는 어떤 실시 형태서는, 약 5 내지 약 15 미크론)의 세공 크기의 구배를 포함하는 막 영역이 있다.
당업자는 여기서 사용되는 바와 같은 "세공 크기" 라는 용어를 쉽게 이해할 것이다. 추가로, 당업자는 세공 크기를 측정하고 평가하기 위한 다른 방법과 장치를 이해하고 인식할 것이다. 어떤 실시 형태에서, 본 개시의 실시 형태의 세공 크기는 기포점 검사 방법 또는 스캐닝 전자 현미경의 사용으로 평가되고, 측정되며 그리고/또는 확인된다.
본 개시의 단일 층 구배 막은 당업자가 이식가능 의료 장치용이라고 생각하고 있는 것을 포함하여 다양한 재료를 포함한다. 예컨대, 본 개시의 막은 폴리머 재료로부터 준비되는 것으로 고려된다. 이러한 실시 형태에서, 단일 층 구배 막은, 폴리술폰, 폴리아릴에테르술폰(PAES), 폴리에테르술폰(PES), 셀룰로스 에스테르(셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 니트레이트), 나노셀룰로스, 재생 셀룰로스(RC), 실리콘, 폴리아미드(나일론), 폴리이미드, 폴리아미드 이미드, 폴리아미드 우레아, 폴리카보네이트, 세라믹, 산화티타늄, 산화알루미늄, 규소, 제올라이트(알루미노실리케이트), 폴리아릴로니트릴(PAN, 폴리에틸렌(PE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 염화폴리비닐(PVC), 폴리피페라진 아미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리카보네이트(PC), 폴리우레탄, 및 이의 복합물 또는 혼합물과 같은 폴리머 재료로 준비된다. 특정한 실시 형태에서, 단일 층 구배 막은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)을 포함하는 폴리머 재료로 구성된다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, PTFE는 적어도 본 개시의 장치의 혈관화 층을 위해 제공된다. 추가적인 재료가 PTFE에 추가로 또는 그 대신에 본 개시의 막 및 이식물에 제공되는 것으로 고려된다.
어떤 실시 형태에서,구배 막은, 이식가능 의료 장치의 표면과 같은 표면에 직접 가해지는 전기방사 PTFE 막과 같은 전기방사 폴리머 막을 포함한다. 본 개시의 이식가능 의료 장치는 살아 있는 세포의 내부 챔버를 포함하는 것으로 고려된다. 단일 층 구배 막에 의해 제공되는 적절한 구배 세공 크기 때문에, 단일 층 구배 막은, 포함되어 있는 살아 있는 세포로의 영양분 흐름/산소를 동시에 허용하면서, 세포를 면역 공격으로부터 보호할 수 있음에 따라, 살아 있는 세포가 포함될 수 있는 이식가능 의료 장치의 내부 챔버에 보호 층/막을 제공하기 위한 별도의 조립 단계가 필요 없다. 본 개시의 단일 층 구배 막은 또한 단일 층 막의 외부 표면(예컨대, 외측 표면)까지 연장되어 있는 막 영역 내부에 약간 더 큰 세공 크기를 가능하게 하여, 수용 주체에서 이식가능 의료 장치의 외측 표면을 혈관화하는 데에 적합한 표면을 제공한다.
다양한 실시 형태에서, 단일 층 구배 막은 상반전(phase inversion), 계면 중합화, 용액 코팅 및/또는 상 증착 방법으로 형성된다. 이들 및 다른 공정은 Baker(Baker, R. Membrane Technology and application. John Wiley & Sons, 2004)에 기재되어 있고, 그래서 이는 전체적으로 참조로 원용된다.
다양한 실시 형태에서, 전기방사(electrospinning)는, 변하는 그리고 규정된 밀도를 갖는 섬유 매트를 단일 층 막 구성으로 제조하는 것을 제어하는 공정으로 제공된다.
본 개시의 일 양태는, 이층 막 구조를 갖는 종래에 제조된 기술의 층간박리의 문제를 제거할 수 있는 재료와 공정을 제공하는 것이다. 추가로, 단일 층 구배 막을 준비하는 방법은 다른 2-단계 공정 보다 바람직하고, 이 공정은, 미국 특허 6,060,640(전체적으로 참조로 원용됨)에 기재되어 있는 바와 같은, 2개의 개별적으로 제조된 막 사이의 별도의 적층 및/또는 융접 단계를 필요로 한다.
다양한 실시 형태에서, 구배 구조를 갖는 단일 층 막 재료가 가해지는 적어도 하나의 표면을 포함하는 이식가능 의료 장치가 제공된다. 그 표면은 살아 있는 세포(예컨대, 줄기 세포)를 포함하는 루멘을 갖는 이식가능 장치와 같은 이식가능 의료 장치의 표면을 포함하는 것으로 고려된다. 단일 층 막의 구배 세공 크기는 생체내 환경의 영양분과 같은 원하는 분자가 막을 통과하여 이식가능 의료 장치의 루멘에 있는 캡슐화된 살아 있는 세포에 갈 수 있게 해준다. 단일 층 구배 막은 또한 이식가능 의료 장치의 루멘에 포함되어 있는 치료 생성물/치료제와 같은 분자가 이식가능 의료 장치의 루멘 밖으로 나갈 수 있게 해준다. 이렇게 해서, 구배 단일 층 막에 의해, 이식가능 의료 장치는 치료 생성물/치료제를 이식가능 의료 장치 밖으로 방출시킬 때 작용을 하고 또한 환자에의 흡수를 위해 이용 가능하다.
다양한 실시 형태에서, 막은 이식가능 의료 장치의 임의의 또는 모든 표면 상의 코팅으로서 사용된다. 이식물 장치의 어떤 표면은 막이 없을 수 있다. 예컨대, 섬유증 덩어리의 형성이 중요한 발생이 아닌 표면은 막이 없는 것으로 고려된다. 막이 없는 추가적인 표면은, 예컨대, 이식가능 의료 장치의 접근 포트에 있는 음파 용접 이음부에 있는 표면을 포함한다.
한 실시 형태에서, 전체적인 섬유증을 줄이는 단일 층 구배 막은 약 0.1 내지 약 100 미크론(또는 약 0.1 또는 약 5 미크론 내지 약 15 미크론)의 크기를 갖는 세공을 포함한다. 어떤 실시 형태에서, 살아 있는 세포를 포함하는 루멘을 포함하는 이식가능 의료 장치가 제공된다. 단일 층 구배 막은, 분자(예컨대, 포함되어 있는 섬 세포에 의해 생성된 인슐린)가 루멘 챔버(자신의 챔버 라이닝을 가짐) 및 이식가능 의료 장치 밖으로 나가 몸 안으로 들어가는 것을 방해하지 않는 세공 크기를 포함한다. 이와 관련하여, 막은 분자가 이식가능 의료 장치 밖으로 신속하게 확산될 수 있게 해주도록 충분히 얇다. 다른 예로, 단일 층 구배 막은 다구성품 이식가능 의료 장치의 일 구성품의 어떤 표면에 제공되고 다른 표면에는 제공되지 않는다.
특정한 실시 형태에서, 폴리머 재료를 포함하는 막과 같은 단일 층 구배 막을 갖는 표면을 포함하는 이식물 시스템이 제공된다. 예컨대, 폴리머 재료는 PTFE를 포함하는 것으로 고려되며, PTFE 막은 세공 크기의 구배를 포함한다. 이 단일 층 PTFE구배 막은 이식가능 의료 장치 시스템의 외부 표면에 제공된다. PTFE구배 막의 외측면(수용 주체 맥관구조 인터페이싱)은 세포(1 미크론 이상 내지 약 15 미크론)의 진입을 가능하게 하고, 또한 PTFE 구배 막은, 상대 세공 크기에 있어, 세포(약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론)가 이식가능 의료 장치의 세포 포함 내부 챔버 안으로 들어가는 것을 금지할 적절한 크기로 적정(titration)한다. PTFE구배 막의 세공 크기로 인해, 이식가능 의료 장치는 이식된 세포를 위해 면역-격리 작용을 하게 된다.
추가 실시 형태에서, 이식물 시스템은 전술한 바와 같은 면역-격리 및 혈관화 특징을 조합한 전기방사 PTFE 구배 막을 갖는 표면을 포함한다. 전기방사 PTFE 다요소 층은 섬유 아세포 층의 형성을 억제하기에 충분한 크기를 갖는 비교적 더 큰 섬유를 포함한다. 이 특징은 약 25 내지 약 200 미크론의 직경을 갖는 두꺼운 섬유를 형성하기 위해 다수의 가닥(strand)을 포함하는 최종 외측 구배 층의 형태를 취할 수 있다. 구배 막의 외측 표면상에 무작위로 배향된 그러한 더 큰 섬유로, 층은 섬유 아세포가 융접된 섬유증 층을 형성하는 것을 억제하는 표면으로서 역할한다.
다른 양태에서, 살아 있는 세포의 면역-격리 챔버를 포함하는 이식가능 의료 장치를 제조하기 위한 제조 공정 및/또는 방법이 제공된다. 한 실시 형태에서, 본 방법은 전기방사 PTFE 단일 층 구배 막과 같은 단일 층 구배 막을 이식가능 의료 장치의 표면에 가하기 위한 일련의 단계를 포함한다. 본 방법은 또한 점점더 작아지는 밀도 및 그래서 더 큰 세공 크기를 갖는 영역을 단일 층 막에 생성하도록 PTFE와 같은 재료가 표면 상으로 압출되는 단일 단계 전기방사 배치 공정, 및 이식가능 의료 장치/조직 계면에 가까운 수용 주체 조직 영역에 섬유 아세포의 타이트한 층의 형성을 방지하는 데에 도움을 주는 큰 직경(약 25 미크론 내지 약 200 미크론)의 무작위로 배향된 섬유를 구배 세공 막의 표면에 형성할 구배 막에 대한 수정을 제공할 수 있다. 도 2a는 혈관화 페이싱 업을 유도하는 큰 세공 표면을 갖는구배 막을 나타낸다. 10 미크론 내지 15 미크론의 세공 표면이 밀집한 혈관 구조의 형성을 유도할 것이지만, 발달하는 혈관화된 계면 위쪽에 섬유 아세포 층의 영역이 형성될 것이다. 도 2b는 큰 직경을 갖는 섬유의 무작위 네트워크가 구배 표면의 정상부에 정착되어 있는 구배 막을 나타낸다. 이들 섬유는, 형성되기 시작할 수 있고 추가 혈관 구조의 형성을 더 허용하게 될 밀집하게 패킹된 섬유 아세포의 층을 해체하는 역할을 한다. 섬유는 폴리에스테르와 같은 비직조 메쉬일 수 있고 또는 비교적 더 큰 직경의 섬유를 형성하도록 서로 평행하게 투입되는 전기방사 PTFE 섬유로 만들어질 수 있다. 이러한 섬유는 무작위 섬유의 별개의 네트워크로서 만들어질 수 있고, 그런 다음에 구배 막에 가해질 수 있고, 또는 전기방사 구배 막의 경우에, 전기방사 공정은, 구배 막의 두께가 도달되면, 섬유를 까는 다른 모드로 전환되도록 프로그래밍될 수 있다. 전기방사의 새로운 모드는 구배 막과 인접하거나 인접하지 않는 비교적 더 큰 섬유를 구배 막의 표면에 생성한다.
어떤 실시 형태에서, 본 개시의 방법은 2개의 개별적인 구성품 막 층을 함께 시일링하기 위한 조립 단계를 필요로 하지 않고 또한 유리하게는 없앤다. 종래의구성물은 변하는 세공 크기를 갖는 막 코팅의 제조를 달성하기 위해 이러한 특성의 별도 단계를 필요로 했다. 본 단일 층 구배 막은, 상이한 세공 크기의 막 분리 구역 또는 영역 내에 예리한 분계(demarcation) 영역이 없다.
본 개시의 다양한 실시 형태는 본 개시의 막을 이식가능 장치에 제공하는 것을 생각한다. 막의 외측 막 영역은 막의 외부에 가장 가까운 표면을 갖는 것으로 더 정의될 수 있고, 어떤 실시 형태에서는, 이식가능 의료 장치의 표면에 제공될 때 동물 또는 인간의 생체내 환경에 간섭할 것으로 예상된다. 막의 내측 막 영역은 막의 내부에 가장 가까운 표면을 갖는 것으로 더 정의될 수 있고, 어떤 실시 형태에서는, 이식가능 의료 장치의 표면 또는 내부 루멘과의 계면을 형성한다. 이러한 내부 루멘은 살아 있는 세포 또는 치료제를 포함하도록 설계될 것이다. 본 개시의 어떤 실시 형태에서는, 천이적인 서서히 변하는 막 영역이 내측 막 영역과 외측 막 영역 사이에 있다.
어떤 실시 형태에서, 내측 막 영역은 약 0.1 내지 약 1 미크론 세공 크기의 구배와 같은 상대적으로 더 작은 세공 크기의 구배를 포함한다. 어떤 실시 형태에서, 외측 막 영역은, 약 2 미크론 내지 약 100 미크론(또는 약 5 내지 약 15 미크론)의 구배와 같은 상대적으로 더 큰 세공 크기의 구배를 갖는 것으로 특징된다. 이 실시 형태에서, 내측 영역과 외측 영역 사이에 있는 천이적인 구배 막 영역은, 내측 막 영역에 가장 가까운 계면에서의 약 1 미크론 내지 외측 막 영역에 가장 가까운 계면에서의 약 5 미크론의 세공 크기의 점진적인 구배를 갖는 것으로 특징된다.
어떤 실시 형태에서, 전술한 바와 같은 외측 막 영역과의 계면에 가장 가까운 영역에서 약 15 내지 약 50 미크론의 세공 크기, 또는 대안적으로 최대 약 190 미크론의 구배 세공 크기를 갖는 구배 막 영역을 더 포함하는 단일 층 전기방사 구배 막이 제공된다.
어떤 실시 형태에서, 막은 단일 층 면역-격리 전기방사 PTFE 구배 막으로 더 정의되며, 그 단일 층 막은 단일 층 내에서 개별적인 구배 막 영역, 즉 약 0.1 내지 약 1 미크론의 서서히 변하는 세공 크기를 갖는 하나의 막 영역, 약 2 미크론 내지 약 100 미크론(또는 약 15 미크론)의 세공 크기를 갖는 막 영역, 및 이들 막 영역 사이에 있고 약 5 미크론 내지 약 50 미크론(또는 대안적으로 약 5 미크론 내지 약 15 미크론)의 구배 세공 크기를 갖는 천이 막 영역을 포함한다.
단일 층 막은 직조 또는 비직조 층을 포함하는 외측 층을 더 포함하도록 구성될 수 있다. 이 외측 층은 단일 층 구배 막에 부착되거나 그렇지 않을 수 있다. 이 층은 비직조 폴리에스테르 섬유 메쉬를 포함할 수 있고, 또는 비직조 메쉬를 포함하는 더 두꺼운 섬유를 포함하도록 제조된다. 외측 층은 약 200 미크론 보다 큰 세공 크기를 포함할 것이다. 어떤 실시 형태에서, 외측 층은 PTFE와 같은 전기방사 폴리머 재료의 무작위로 분산된 가닥 또는 폴리에스테르로서 비직조 면역 적합 재료를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 여기서 설명하는 바와 같은 단일 층 면역-격리 전기방사 구배 막을 갖는 표면을 포함하는 면역-격리 이식가능 의료 장치가 제공된다. 이 단일 층 면역-격리 전기방사 구배 막은 전기방사 PTFE를 포함하고, 단일 층 면역-격리 전기방사 구배 막은 구배 세공 크기를 갖는 내측 및 외측 막 영역을 포함할 것이다. 이들 막 영역은, 예컨대, 약 0.1 내지 약 1 미크론 범위의 구배 세공 크기를 갖는 제1 최내측 PTFE 막 영역, 약 5 미크론 내지 약 50 미크론(또는 약 5 내지 약 15 미크론) 범위의 세공 크기를 갖는 외측 구배 PTFE 막 영역, 및 약 1 미크론 내지 약 15(또는 10) 미크론의 점진적인 구배 세공 크기를 갖는 천이 영역을 포함한다.
어떤 실시 형태에서, 내부 루멘을 포함하는 면역-격리 이식가능 의료 장치가 제공되며, 내부 루멘은 살아 있는 세포의 집단 또는 치료제를 포함한다. 예컨대, 살아 있는 세포는, 섬(islet) 세포, 자연적으로 생기는 근본적인 세포, 세포 라인, 유전자 조작된 세포, 줄기 세포 유도 세포 또는 이의 조합과 같은 인간 세포를 포함할 수 있다.
어떤 실시 형태에서, 단일 층 구배 막은 이식가능 의료 장치의 전체 표면에 걸쳐 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, 폴리머 재료를 포함하는 단일 층 면역-격리 전기방사 구배 막을 제조하는 방법이 제공된다. 이 단일 층 면역-격리 전기방사 구배 막은, 전기방사 공정에 의해 단일 층으로 제조되는 구배 세공 크기를 갖는 막 영역을 포함하고, 단일 층 막을 통해 증가하는 세공 크기의 연속적이고 점진적인 구배를 생성하도록 상이한 세공 크기를 갖는 여러 개의 구배 막 영역을 갖는 단일 막 층이 생성된다. 한 실시 형태에서, 단일 층은 약 0.1 내지 약 1 미크론의 구배 세공 크기를 갖는 내측 막 영역, 약 5 미크론 내지 약 50 미크론(또는 대안적으로 약 5 미크론 내지 약 15 미크론)의 점진적인 세공 크기를 갖는 외측 막 영역, 및 이들 막 영역 사이에 있고 약 5 미크론 내지 약 40 미크론(또는 대안적으로 약 5 미크론 내지 약 10 미크론)의 구배 세공 크기를 갖는 천이 막 영역을 가질 것이다.
단일 층 면역-격리 전기방사 구배 막은 바람직하게는 비교적 얇은 두께를 포함한다. 어떤 실시 형태에서, 단일 층 구배 막의 두께는 약 20 미크론 내지 150 미크론, 또는 20 내지 150 미크론이다. 단일 층 면역-격리 전기방사 구배 막은, 다양한 구배 내측 및 외측 막 영역 사이에서 또는 천이 막 영역과의 계면에서 갑작스런 분계를 포함하지 않는다. 단일 층 구배 막 구조 전체에 걸친 세공 크기의 연속적인 구배는 우수하고 더 균일한 확산 특성을 주며, 또한 단일 층 구배 막을 포함하는 이식가능 의료 장치의 루멘 내부에 포함될 수 있는 치료제와 화합물의 더 예측 가능하고 지속적인 방출을 용이하게 해준다. 이러한 특징은 상당한 이점을 주며, 미국 특허 6,060,640에 기재되어 있는 것과 같은 종래의 이식가능 구조와 관련된 문제를 피한다.
다양한 실시 형태에서, 본 개시는 다수의 개선된 특성과 특징을 갖는 이식가능 장치를 제공한다. 어떤 실시 형태에서, 수용 주체인 동물에 의한 혈관화에 이용 가능한 표면적의 최대화를 용이하게 해주는 고유의 구성을 갖는 이식가능 장치가 제공된다. 어떤 실시 형태에서, 이식물 장치의 구성은 다구성품 구조를 포함하고, 이 구조는 하나 이상의 개별적인 요소 부재 및 허브 및/또는 매니폴드를 포함하며, 개별적인 포드 요소는 허브 및/또는 매니폴드와 연통한다. 이와 관련하여, 장치의 다수의 개별적인 요소 부재가 허브 또는 매니폴드와 같은 장치의 적어도 하나의 통상적인 구성품과 연통할 수 있게 해주는 수단이 제공된다. 이렇게 해서, 개별적인 부재 요소가 내부 루멘을 포함하는 경우, 각 개별적인 요소 부재의 루멘과 허브 및/또는 매니폴드에의 접근이 제공된다.
본 개시의 이식물 장치는 고유의 구성을 포함하고, 환자 내의 수술 부위의 단위 면적 당 장치의 수를 최적화는 방식으로 실행될 수 있다. 이식가능 장치의 구성은, 무딘 조직 절개에 의해 생기는 수술 삽입 부위를 면밀하게 패턴화하도록, 그 장치가 환자 안으로 삽입되고 있는 특정한 수술 부위의 형상과 크기에 최적화될 수 있다. 이식가능 장치의 개별적인 요소 부재의 설계는 요소 부재의 내부 루멘 영역에의 향상된 접근을 또한 가능하게 하여, 장치를 수용 주체에의 전달에 적합한 관심 대상 약제(예컨대, 치료제)의 추가에, 또는 대안적으로, 살아 있는 세포 집단의 루멘에의 장입에 쉽게 이용 가능하게 한다.
다양한 실시 형태에서, 본 개시의 이식가능 장치는 하나 이상의 요소 부재(즉, 면역-격리 장치)로부터 장치의 허브로의 연통을 제공하는 수단을 갖는 매니폴드를 포함한다. 매니폴드와 요소 부재 사이를 연통시키는 수단은 산소, 치료제, 영양제, 전기 신호, 전력 또는 이의 다수의 조합을 요소 부재에 선택적으로 전달하도록 실행될 수 있다. 어떤 실시 형태에서, 매니폴드로부터 요소 부재(들)로의 연통 수단, 가스 또는 액체를 요소 부재, 예컨대, 구체적으로 요소 부재의 루멘에 공급하는 관 또는 카테터를 포함한다. 이 연결 연통 수단은 전기선 또는 회로 리드를 연결하여 전기 신호 또는 전력을 전달하거나 또는 재료의 조합을 요소 부재의 루멘에 전달하기 위해 이식물 장치의 일부분으로서 이용될 수 있다.
어떤 실시 형태에서, 이식물의 허브 또는 중심부는, 이식물 장치가 산소 발생기, 치료제 또는 영양제를 위한 펌프, 저장부(들), 전자 장치, 전력 공급부 또는 이의 조합을 수용할 수 있고 또한 매니폴드를 통해 요소 부재에 연통되는 구성품을 포함한다.
특정한 실시 형태의 이식물 장치의 매니폴드와 허브는 다수의 개별적인 기능을 그 장치에 부여한다. 예컨대, 매니폴드는 요소 부재(면역-격리 장치)와 허브 사이의 연통을 이루는 경로를 제공한다. 어떤 실시 형태에서, 허브는 이식물 장치의 기능 요소가 수용될 수 있는 구조를 제공한다. 어떤 실시 형태에서, 이식물 장치는 매니폴드와 허브 둘 다를 포함하고, 매니폴드는 허브와 연통한다. 요소 부재가 예컨대 요소 부재의 매니폴드와 루멘 사이의 하나 이상의 연결 수단을 통해 하나 보다 많은 허브 및 (하나 보다 많은) 매니폴드와 연통하는 장치 이식물의 구성이 또한 제공된다. 어떤 실시 형태에서, 이식물 장치는 다수의 접근 포트와 루멘을 갖는 요소 부재를 포함할 것이다.
어떤 실시 형태에서, 허브 및/또는 매니폴드는 혈관화 재료를 포함하는 표면을 포함한다. 예컨대, 이러한 혈관화 재료는 면역-격리 막, 예컨대, 5㎛ 공칭 세공 크기를 갖는 팽창 PTFE 막을 포함할 수 있다. 이 막은, 이식물 장치가 동물의 피부 아래에 (피하로) 제공되면, 수용 주체의 염증 반응을 줄이는 역할을 한다.
현재 개시된 면역-격리 이식물 장치의 이점은, 수용 주체에 의한 혈관화에 이용 가능한 장치에 의해 주어지는 표면적의 최대화를 포함한다. 특히, 면역-격리 장치를 포함하는 이식가능 장치 또는 그의 일부분은, 이식되면 수용 주체에 의해 혈관화될 수 있는 표면적을 준다. 이 구조는 동물 내에 있는 장치 전체의 혈관화를 최대화한다. 본 개시의 이식가능 장치는 적어도 하나의 매니폴드 및 허브를 포함하고, 매니폴드는 하나 이상의 포드 부재와 연통한다. 포드 부재는 연통 경로를 제공하는 적어도 하나의 루멘을 포함한다. 어떤 실시 형태에서, 각 루멘은 루멘 내부에서 적어도 하나의 별개 챔버를 포함한다.
어떤 실시 형태에서, 본 개시의 포드 요소는 (ⅰ) 매니폴드와 연통하는 다수의 이식물 장치의 겹침을 최소화하도록 근위 단부에서 테이퍼져 있고, (ⅱ) 포드 요소(및 그 안에 포함되어 있는 루멘)의 적어도 하나의 단면 표면과 함께 이식될 루멘을 갖는 다수의 포드 요소가 단일 수술 부위에서 이식시에 생체내 수용 주체 환경과 접촉할 수 있게 해주도록 한 단부에서 테이퍼져 있으며, (ⅲ) 인접하는 포드 부재로부터의 거리를 최소화하도록 한 단부에서 테이퍼져 있고, (ⅳ) 이식 과정 중에 통상적인 무딘 수술 기구에 의해 생기는 것과 유사한 전체 형상을 갖도록 성형되며, (ⅴ) 매니폴드와 포드 부재 사이 또는 단일 수술 부위에 이식되는 2개 이상의 포드 부재 사이에서의 접근 및/또는 연통을 이루기 위해 제공되는 연통 수단(예컨대, 관 또는 카테터)의 길이를 최적화 및 최소화하도록 성형된다.
다구성품 이식가능 장치는 면역-격리 장치로서 더 설명될 수 있다. 어떤 실시 형태에서, 각 포드 부재는 포드의 적어도 하나의 루멘과 연통하는 적어도 하나의 접근 포트를 갖는 테이퍼형 단부를 포함한다. 테이퍼에 의해, 다수의 장치가 (ⅰ) 서로 상하로 적층되는 구성, (ⅱ) 가장자리끼리 맞대어지는 부채형 구성, (ⅲ) 정상부와 바닥부의 일부분을 수용 주체의 생체내 환경에 노출시키도록 겹치게 실행될 수 있다. 각 포드 부재의 적어도 하나의 근위 포트가 매니폴드와 연통하여, 각 포드 부재의 루멘에 대한 매니폴드의 접근을 제공할 수 있다. 다른 포트가 면역-격리 장치의 각 요소 부재에 위치될 수 있다. 이들 추가 포트를 사용하여 포드 부재의 루멘에 대한 추가적인 접근을 용이하게 한다. 개별 포드 부재와 그의 내부 부피는 확인된 양의 원하는 세포 또는 치료제로 충전된다. 원하는 세포 집단은, 예컨대, 치료 생성물을 분비하도록 설계된 세포를 포함할 수 있다. 예컨대, 세포는 수용 주체의 순환하는 혈당 레벨에 응하여 루멘의 막을 통해 인슐린을 수용 주체의 생체내 환경 안으로 분비할 수 있는 섬 세포에 대해 풍부한 세포 집단을 포함할 수 있다. 대안적으로, 챔버는 비어져 있을 수 있고, 약물이 주입 또는 펌핑을 통해 다수의 부착된 챔버로의 분배를 위한 허브 안으로 도입될 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 본 개시의 면역-격리 장치의 하나 이상의 포드 부재는 허브 및 매니폴드와 연통하여 제공되는 전기 화학적 또는 광학 센서를 포함한다. 전기선, 펌프 및 다른 특징적 부분을 포함하되 이에 한정되지 않는 매니폴드의 연통 수단은 전력, 예비 펄스 신호, 측정 신호 및/또는 산소를 센서에 또한 그로부터 전달하도록 작동될 수 있다. 예비 펄스 신호는 적어도 측정을 개시하기 위해 전기 화학적 센서를 포함하는 실시 형태에서 고려된다. 하나 이상의 포드 부재 및 다공성 막을 포함하는 본 개시의 장치는, 장치 표면에 인접한 혈관 구조로부터 유체 또는 약제를 캡슐화된 센서에 전달하는 수단을 제공한다.
대안적으로, 본 개시의 하나 이상의 루멘은 하나 이상의 치료제를 수용 주체에 분배하도록 작동 가능하다. 예컨대, 포드의 루멘에는, 생물학적 작용제, 인슐린, Factor Ⅷ, Factor Ⅸ, HGH 호르몬 또는 단백질과 같은 작용제가 허브로부터 매니폴드를 통해 제공될 수 있다. 그런 다음에 작용제는 이식물 장치의 포드의 루멘을 통해 방출될 것이며, 이식물 장치 주변에 형성되어 있는 혈관 구조로부터 신속하게 분배될 것이다.
위의 방식으로, 그리고 포드 포트들의 상호 연결을 통해, 인간과 같은 동물의 연조직 안으로 이식되는 면역-격리 장치는, 또한, 이용 가능한 장치 포드 포트 중의 하나 이상을 통해 다른 이식되는 면역-격리 장치, 장치 매니폴드, 카테터, 또는 다른 원하는 재료와 연통하도록 구성될 수 있다.
한 실시 형태에서, 내측 영역과 외측 영역을 포함하는 면역-격리 막이 제공된다. 내측 영역과 외측 영역 각각은 내측 영역으로부터 외측 영역까지의 세공 크기 구배를 갖는 세공을 포함한다. 내측 영역은 약 0.1 미크론 내지 약 1.0 미크론의 세공 크기를 포함하고, 외측 영역은 약 3.0 미크론 내지 약 15 미크론의 세공 크기를 포함한다.
다양한 실시 형태에서, 막과 장치를 형성하고 제조하는 방법이 제공된다. 한 실시 형태에서, 내측 막 영역, 외측 막 영역 및 이들 영역 사이에 있는 천이 구배 영역을 포함하는 면역-격리 막을 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은, 0.1 미크론 내지 1.0 미크론의 세공 크기를 갖는 다공성 구조를 포함하는 전기방사 내측 막 영역을 배치하는 단계, 및 2.0 미크론 내지 50.0 미크론의 세공 크기를 갖는 다공성 구조를 포함하는 전기방사 외측 막 영역을 배치하는 단계를 포함하고, 내측 막 영역과 외측 구배 막 영역은 이들 영역 사이에 적층 또는 용접이 없이 연속적인 세공 크기 구배를 가지고 형성된다.
한 실시 형태에서, 동물에의 피하 이식을 위해 작동 가능한 이식가능 의료 장치가 제공되며, 이 장치는 내부 공간을 포함하는 허브, 및 허브와 연통하는 적어도 하나의 포드(pod)를 포함한다. 포드는 세포, 가스 및 치료제 중의 적어도 하나를 수용하도록 작동 가능한 내부 공동을 포함한다. 면역-격리 부재가 그 내부 공동에 인접하여 또한 그의 외부에 제공된다. 혈관화 막이 면역-격리 부재에 인접하여 또한 그의 외부에 제공된다. 허브와 포드는, 허브의 내부 공간과 적어도 하나의 포드의 내부 공동 사이에 연장되어 있는 적어도 하나의 채널에 의해 서로 연통하여 제공된다.
한 실시 형태에서, 동물에의 피하 이식을 위해 작동 가능한 이식가능 의료 장치가 제공된다. 이 장치는 내부 공간을 포함하는 허브, 및 이 허브와 연통하는 적어도 하나의 포드를 포함한다. 포드는 세포, 가스와 치료제 중의 적어도 하나를 수용하도록 작동 가능한 내부 공동을 포함한다. 면역-격리 부재가 내부 공동에 인접하여 또한 그의 외부에 제공되고, 또한 혈관화 막이 그 면역-격리 부재에 인접하여 또한 그의 외부에 제공된다. 혈관화 막은 내측 영역과 외측 영역을 포함하고, 내측 영역과 외측 영역 각각은 세공을 포함하며, 내측 영역으로부터 외측 영역까지 세공 크기 구배가 제공된다. 내측 영역은 약 0.1 미크론 내지 약 2.0 미크론의 세공 크기를 포함하고, 외측 영역은 약 2.0 미크론 내지 약 20 미크론의 세공 크기를 포함한다. 허브와 포드는, 허브의 내부 공간과 적어도 하나의 포드의 내부 공동 사이에 연장되어 있는 적어도 하나의 채널에 의해 서로 연통하여 제공된다.
다르게 정의되지 않으면, 여기서 사용되는 모든 기술적 및/또는 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가지고 있는 사람이 일반적으로 이해하고 있는 바와 동일한 의미를 갖는다. 여기서 설명되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 형태의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 아래에서 설명된다. 추가로, 재료, 방법 및 예는 단지 실례적인 것이고 반드시 한정적인 의도는 없다.
도 1a는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 전기방사 막 구조의 입면도이다.
도 1b는 종래 기술에 따른 적층 막 구조의 입면도이다.
도 2a는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 전기방사 막의 사시도이다.
도 2b는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 전기방사 막의 사시도이다.
도 3은 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식가능 면역-격리 장치의 일 구성품의 평면도이다.
도 4는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식가능 면역-격리 장치의 일 구성품의 평면도이다.
도 5는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식가능 장치의 구성품의 단면도이다.
도 6은 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식가능 장치의 일 구성품의 단면 입면도이다.
도 7은 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식가능 장치의 평면도이다.
도 8은 도 7의 실시 형태에 따른 이식가능 장치의 측면 입면도이다.
도 9는 도 7의 실시 형태에 따른 이식가능 장치의 사시도이다.
도 10은 도 7에 따른 이식가능 장치의 일 구성품의 단면 입면도이다.
도 11은 환자에 이식되어 있는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식가능 장치의 입면도이다.
도 12는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식물의 일부분의 상세 단면도이다.
도 13은 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식물의 일부분의 상세 단면도이다.
도 14는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식물의 일부분의 상세 단면도이다.
단수 표현의 요소를 언급할 때, 이는, 문맥이 하나의 그리고 단지 하나의 요소만 있다는 것을 요구하지 않는다면, 하나 보다 많은 요소가 존재하는 가능성을 배제하지 않는다.
여기서 사용되는 바와 같이, "약"은 언급된 농도, 길이, 분자량, pH, 시퀀스정체성, 시간 프레임, 온도 또는 부피와 같은 값 또는 값들의 통계학적으로 의미 있는 범위 내에 있음을 의미한다. 그러한 값 또는 범위는 한 크기 오더 내에 있을 수 있는데, 주어진 값 또는 범위의 전형적으로 20% 내, 더 전형적으로 10% 내, 그리고 더욱더 전형적으로는 5% 내에 있을 수 있다. "약"에 의해 포함되는 허용 가능 변화는 연구 중인 특정한 시스템에 달려 있을 것이고, 당업자에 의해 쉽게 이해될 수 있다.
도 1a는 전기방사 PTFE 막(2)의 입면도이다. 이 막(2)은 살아 있는 세포를 유지하는 루멘을 갖는 챔버를 제공하기 위해 특정한 실시 형태에서 사용되도록 고려된다. 막(2)의 최외측 층 또는 영역(4)은, 대략 5 내지 50 미크론의 오더의 비교적 큰 세공 공간을 생성하는 복수의 무작위로 배치된 폴리머 가닥을 포함한다. 어떤 실시 형태에서, 막의 외측 영역(4)에서의 또는 그 근처에서의 세공 크기는 대략 15 미크론이다. 막 구조(2)의 최내측 표면(6)은 약 0.1 내지 1.0 미크론의 세공 크기를 생성하는 복수의 타이트하게 직조된 PTFE 섬유를 포함한다. 최내측 영역(6)과 최외측 영역(4) 사이에 세공 크기의 구배(gradient)가 존재하는데, 이 경우 밀도가 최내측 영역에서 최외측 영역으로 가면서 점진적으로 감소한다. 도 1a의 막(2)은 세공 크기 구배를 갖는 단일 층 요소를 포함하고, 막(2)의 부분(6)은 면역 보호 영역으로서 작용하도록 작동 가능하고, 막(2)의 외측 부분(4)은 혈관화 구조로서 작용하도록 작동 가능하다.
도 1b는 서로 별개인 2개의 층(12, 14)을 포함하는 비구배 막(10)을 도시한다. 제1 층(12)은, 면역 보호 층으로서 역할하도록 작동 가능한 약 0.1 내지 1 미크론의 작은 세공을 전체에 걸쳐 갖는 막을 포함한다. 제2 층(14)은 약 5.0 내지 약 10.0 미크론의 세공을 갖는 재료의 외측 막을 포함하고, 혈관화 층으로서 역할하도록 작동 가능하다. 도 1b는 본질적으로 2개의 상이한 세공 크기를 갖는 2개의 층으로 구성된 공지된 막 구조를 도시한다. 층(12, 14)은 서로에 적층되고, 부착되거나 또는 다른 식으로 연결된다.
전형적으로, 살아 있는 세포의 챔버를 보유하는 데에 적합한 이식가능 면역-격리 의료 장치는 혈관화 막으로 만들어지고, 개별적으로 만들어진 다음에 함께 결합되는 2개의 개별적인 층을 사용하여 조립된다(도 1b). 도 1a의 막(2)을 포함하는 본 개시의 실시 형태는, 폴리머 재료를 무작위로 적층된 섬유(8)의 매트로 전기방사하여 제조되는 구배 막(2)을 얻을 수 있다. 제조의 초기 단계에서, 섬유(8)는 방적 돌기(spinneret)(시린지 또는 노즐, 나타나 있지 않음)에서 나간 후에 모이고, 그 섬유(8)는 높은 전압 하에서 수집기로 향하게 되며, 그 수집기에서 섬유들은 매우 좁은 간격으로 서로 적층 및 교차되어 타이트한 매트형 구조가 형성된다. 이리하여, 면역계의 세포가 막 구조체의 이 제1 영역(6)을 통과하는 것을 허용하지 않을 작은 세공의 층이 생성된다. 연속적인 섬유를 방출하는 장치는 덜 밀한 일련의 섬유(8)의 겹치고 무작위로 조직화된 가닥을 점진적으로 배치하도록 프로그램되어 있고 작동 가능하다. 공정은 섬유 매트의 원하는 두께에 도달할 때까지 계속되며, 공칭 세공 크기는 약 10 미크론 내지 약 15 미크론이다. 도 1a는 막(2)의 바닥 영역(6)에 있는 타이트한 매트 구조, 및 구배식으로 생성되고 정상 표면(4)에서 약 10 미크론 내지 약 15 미크론의 최종적인 큰 세공을 갖는 더 개방된 구조를 나타낸다.
이와는 대조적으로, 도 1b는, 복합물(10)을 생성하기 위해 2개의 개별적인 막(12, 14)을 적층하여 형성되는 공지된 구조를 나타낸다. 바닥 막(12)은 세포가 막을 통과하는 것을 방지하는, 타이트한 세공을 갖는 밀한 구조를 포함한다. 정상 층(14)은 세포가 하측의 밀한 층까지 침투할 수 있게 해주는 개방된 구조를 포함한다. 두 막은 접착제에 의해, 또는 막의 소결로 함께 적층된다. 그럼에도 불구하고, 그 구조는 벗겨짐 또는 층간 박리가 일어나기가 쉽고 그래서 적층체 막의 기능에 나쁜 영향을 주게 된다. 2개의 층(12, 14)이 결합되면, 갑작스런 천이 영역이 형성된다. 이들 두 층은 외측 층(14)(혈관과 층) 및 이와는 별개인 내측의 더 밀한 면역-격리 막 층(12)을 제공한다.
유리하게, 그리고 본 개시의 방법에 다르면, 어느 정도의 세포 침투를 허용하고 또한 층간 박리가 쉽게 일어나지 않는 단일 층 막(2)이 구성된다. 본 개시의 실시 형태는, 혈관화를 가능하게 하는 제1 구배 영역 및 더 타이트하게 직조된 전기방사 막(예컨대, PTFE 막)을 위한 제2 구배 영역(내측 영역)을 갖는 단일 층을 제공한다. 세공 크기의 구배가 있는 변하는 기공률을 갖는 이러한 단일 층 막은, 여기에 나타나 있고 설명되는 것을 포함하되 그에 한정되지 않는 이식가능 의료 장치에 제자리에서 형성되는 것으로 고려된다.
특정한 실시 형태에서, 이식가능 의료 장치의 제조 동안에, 단일 층 구배 막이 개별적으로 만들어지고, 그런 다음에, 예컨대, 여기서 설명되는 바와 같은 미리 만들어진 단일 층 구배 막의 시트를 원하는 표면 또는 표면들에 가하여, 이식가능 의료 장치의 원하는 표면에 제공된다. 명백히, 본 단일 층 구배 막은 막 내부에서 갑작스런 천이 영역(다른 양막(bi-membrane) 시스템의 특성임)을 갖지 않는다.
본 개시의 전기방사 막은 면역 격리 및 혈관화 특징을 구현하는 단일 구성품으로서 역할하고 또한 적어도 약 20 미크론 그리고 약 200 미크론 이하의 두께를 포함한다. 어떤 실시 형태에서, 적어도 2개의 막이 제공되고, 또한 세포를 포함하되 그에 한정되지 않는 치료제를 수용하도록 작동 가능한 내부 공동을 생성하거나 규정하도록 함께 용접되는 것으로 고려된다. 내부 공동과 대향하거나 그에 인접하여 제공되는 막(2)의 표면은, 약 0.1 미크론 내지 약 1 미크론의 세공을 생성하는 타이트하게 꼬아 합쳐진 섬유를 포함한다. 이 타이트한 꼬아 합쳐진 구조로부터 더 개방된 또는 느슨한 꼬아 합쳐진 섬유 네트워크까지 그리고 내측 구조로부터 외측 표면으로 가면서 연속적인 구배 천이가 제공되고, 이 천이는 점진적인 구배로 더욱더 개방된 구조까지 이어진다. 마찬가지로, 세공은 루멘과 대향하는 내측 표면(6)에서의 약 0.1 내지 약 1 미크론에서부터, 막(4)의 외측 표면 쪽에서의 약 5 내지 50 미크론, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 미크론까지 점진적으로 천이된다.
도 2a는 단일 구성품 구배 막(2)의 일부분의 사시도이며, 여기서 외측 표면(4)은 약 5 내지 약 50 미크론, 바람직하게는 약 5 미크론 내지 약 15 미크론의 세공 크기를 갖는 전기방사 재료를 포함한다.
도 2b는 표면을 따라 무작위로 배향되어 있는 전기방사 섬유(8)의 큰 가닥을 갖는 단일 구성품 구배 막(2)의 일부분의 사시도이다. 대안적으로, 섬유(8)는 표면을 따라 무작위로 배향되는 폴리머 재료의 비직조 메쉬를 포함할 수 있다. 이러한 무작위로 배향되는 가닥의 직경은 약 25 미크론 내지 약 200 미크론일 수 있다.
도 2a는 이식가능 의료 장치/조직 계면에 가까이 있는 수용 주체의 조직 영역에서 섬유 아세포(fibroblast)의 타이트한 층이 형성되는 것을 방지하거나 최소화하는 세공 구배 막(2)을 도시한다. 도 2a는 막의 상측 영역(4)에서 혈관화를 유도하는 큰 세공 표면을 갖는 세공 구배 막(2)을 나타낸다. 외측 영역(4)은 바람직하게는 대략 10 내지 15 미크론의 세공을 갖는 세공 구조를 포함하고, 이 세공 구조는 밀집한 혈관 구조의 형성을 유도한다. 발달하는 혈관화 계면의 위쪽에 섬유 아세포 층의 영역이 형성될 수 있다. 도 2b는 비교적 큰 직경을 갖는 섬유(8)의 무작위 네트워크가 구배 막 표면(4)의 정상부에 정착되어 있는 구배 막(2)을 나타낸다. 이들 더 큰 섬유(8)는, 이식 영역에서 형성되기 시작할 수 있고 추가 혈관 구조의 형성을 더 허용하게 될 밀집하게 패킹된 섬유 아세포의 층을 해체한다. 더 큰 섬유(8)는 폴리에스테르와 같은 비직조 메쉬를 포함하거나 또는 더 큰 직경의 섬유를 형성하도록 서로 평행하게 투입되는 전기방사 PTFE 섬유를 포함하는 것으로 고려된다. 이러한 더 큰 섬유는 무작위 섬유의 별개의 네트워크로서 만들어질 수 있고, 그런 다음에 구배 막에 가해질 수 있다. 대안적으로, 전기방사 구배 막의 경우에, 비교적 큰 섬유의 층이 전기방사 공정을 사용하여 제공되어 구배 막 위에 배치될 수 있다. 이는, 일단 구배 막의 원하는 두께가 도달되면, 섬유를 까는 다른 모드 또는 패턴으로 전환되도록 전기방사 장치를 프로그래밍하여 달성될 수 있다. 그러므로, 전기방사의 이 새로운 모드 또는 설정을 사용하여, 구배 막의 표면에서 큰 섬유를 생성할 수 있고, 그러므로, 이 큰 섬유를 포함하는 구성품은 밑에 있는구배 막과 인접하게 제공된다.
특정한 실시 형태에서, 다수의 구성품을 갖는 이식가능 의료 장치가 제공되며, 이 경우 그 구성품 중의 하나, 예컨대, 면역-격리 막을 갖는 살아 있는 세포(예컨대, 줄기 세포 또는 다른 원하는 물질)의 집단을 포함하는 데에 적합한 루멘 챔버가, 이식가능 의료 장치의 전체 또는 일부분에 걸쳐 여기서 설명되는 단일 층 구배 막을 포함하도록 처리될 수 있다. 이렇게 해서, 생체 내에서의 이식가능 의료 장치의 혈관화를 향상시키는 데에 적합한 표면이 제공될 것이다. 예컨대, 음파 용접 기술을 사용하여, 단일 층 구배 막을 이식가능 의료 장치의 표면에 가하여 고정시킬 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 약 5 미크론 이하의 가닥(8) 크기, 5 미크론의 세공 크기 및 약 5 내지 1,000 미크론, 더 바람직하게는 약 15 ∼ 90 미크론의 바람직한 두께를 포함하는 전기방사 막이 제공된다. 막의 세공 크기가 막의 외측 부분 근처에서 대략 5 내지 15 미크론이고 막의 내측 부분에서는 약 0.4 미크론 이하로 감소하는 구배가 제공된다.
도 3 ∼ 11은 이식가능 의료 장치 및 그의 부분을 나타낸다. 본 개시의 실시 형태는, 구성품으로서 본 개시의 막(2)을 포함하는 이식가능 의료 장치를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 나타나 있는 장치는, 예컨대 도 1b에 나타나 있는 것을 포함하는 본 개시의 구배 막에 적합하다. 그러나, 도 3 ∼ 11에 나타나 있는 것을 포함하는 본 개시의 장치는 막 구조에 한정되지 않고 또한 반드시 그 막 구조와 조합될 필요는 없음을 인식할 것이다.
도 3은 이식가능 면역-격리 장치(20)의 일 특징적 부분의 평면도이다. 나타나 있는 바와 같이, 장치(2)는 복수의 포트(22, 24, 26)를 포함한다. 제1 포트(22)는 면역-격리 장치(20)의 적어도 하나의 루멘 또는 포드(pod)(21)와 연통하여 제공된다. 이식 전 또는 후에 장치 루멘에의 접근은, 허브(도 3에는 나타나 있지 않음)와 포트 중의 적어도 하나에 연결하여 달성된다. 이 실시 형태에서, 원위 포트는 하나 이상의 포드에의 접근을 용이하게 해준다.
장치의 측면 시일 또는 주변 시일을 생성하기 위한 바람직한 방법은, 초음파 용접, 열 시일링, 오버몰딩, 가스켓 압축, 압축, 실리콘, 접착제, 스핀 용접, 레이저 용접, 및 이의 다양한 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 어떤 실시 형태에서, 폴리에틸렌 인서트가 제공되는데, 이 인서트는 용융되어 장치의 둘레 또는 주변부 안으로 들어가 포드 주위에 시일을 생성하게 된다. 어떤 실시 형태에서, 측면 또는 주변 시일은 또한 포트(22, 24, 26)를 포드(21)에 고정시킨다. Neuenfeldt 등에게 허여된 미국 특허 5,545,223에는 이식물을 시일링하기 위한 장치와 방법이 개시되어 있고, 그래서 그 미국 특허는 전체적으로 참조로 원용된다.
도 3에 나타나 있는 바와 같이, 본 개시의 포드 요소(21)는, 이 포드(21)의 표면적 및 내부 부피를 최대화하면서 조직 안으로의 장치 삽입을 용이하게 해주는 테이퍼 형상을 포함한다. 포드(21)의 내부 부피는 포트(22, 24, 26) 각각의 내부 채널과 연통하여 제공된다. 어떤 실시 형태에서, 포트(22, 24, 26) 중의 하나 이상은 28 게이지 관을 포함하고, 포트(들)의 제1 단부는 포드(21)와 연통하며 포트의 제2 단부는 중심 부재 또는 허브(예컨대, 도 7 참조)와 연통한다.
도 4는 본 개시의 다른 실시 형태에 따른 이식가능 장치(20)의 일부분의 평면도이며, 여기서 장치(2)는 단일 포트(28)를 포함한다. 나타나 있는 바와 같이, 그 단일 포트는 면역-격리 장치의 적어도 하나의 포드(21)와 연통한다.
도 5는 단일 루멘 또는 내부 공동을 포함하는 포드(21)의 단면 입면도이다. 하우징 또는 포드(21)는 외측 층(30)을 포함하고, 이 층은 표면에서의 혈관화를 유도하고 또한 피이식자의 면역 반응을 줄이기 위해 바람직하게는 다공성 재료 및 외측 층(30) 내부의 혈관화 구조(32)를 포함한다. 피이식자로부터 세포가 포드(21)의 루멘 또는 내부 공동(36)에 들어가는 것을 방지하기 위해 면역 장벽(34)이 혈관화 구조(32) 내부에 제공된다. 특정한 실시 형태에서, 혈관화 구조(32)와 면역 장벽 또는 면역 보호 층(34)은 별개의 층을 포함한다(예컨대, 도 1b 참조). 대안적인 실시 형태에서, 혈관화 구조(32) 및 면역 보호 장벽(34)은 상이한 특성을 갖는 상이한 영역을 갖는 단일 요소를 포함한다. 예컨대, 혈관화 구조(32)와 면역 보호 장벽(34)은 도 1a의 막(2)에 의해 제공되는 것으로 고려된다. 따라서, 혈관화 구조(32)와 면역 보호 장벽(34)은 2개의 서로 별개인 층 또는 요소를 포함할 필요는 없고, 세공 크기 구배를 갖는 단일 층을 포함하는 것으로 고려되며, 이 층은 면역 보호 장벽과 혈관화 구조 둘 다를 제공하도록 작동 가능하다.
도 5는 또한 장치 주위에 연장되어 있는 주변 시일(35)을 나타낸다. 이 시일(35)은 예컨대 음파 용접으로 형성될 수 있고, 일반적으로 시일과 구조를 장치(21)에 제공한다.
다양한 실시 형태에서, 내부 부피 또는 공간을 갖는 포드(21)는, 초음파 용접, 열 시일링, 오버몰딩, 가스켓 압축, 압축, 실리콘, 접착제, 스핀 용접 및 레이저 용접 중의 하나 이상으로 형성되는 주변 시일을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, 외측 다공성 구조(30)는 이 구조(30)의 표면적의 적어도 약 20%에 걸쳐 다공성 표면적을 포함한다. 혈관화 구조(32)는 직경이 대략 0.1 ㎛ 내지 50 ㎛인 세공을 갖는 다공성 구조를 포함한다. 면역 장벽(34)은 직경이 대략 1.0 ㎛ 미만인 세공을 갖는 다공성 구조를 포함한다. 내부 공동(36)은 세포, 조직, 치료제, 산소, 센서, 영양분, 펌프, 전자 장치, 전기 커넥터 또는 이의 조합을 내장하거나 수용하는 공간을 포함한다.
도 6은 본 개시의 한 실시 형태에 따른 포드(21)의 부분 단면 입면도이다. 나타나 있는 바와 같이, 포드(21)는 복수의 층상 요소를 포함한다. 구체적으로, 포드(21)는 제1 외측 폴리에스테르 직조 메쉬 층(40a)을 포함한다. 제1 혈관화 막(42a)이 외측 층(40) 내부에 제공되며, 제1 면역-격리 부재(44a)가 제1 혈관화 막(42a) 내부에 그리고 그에 인접하여 제공된다. 제1 루멘 또는 내부 공간(46a)이 제1 면역-격리 부재(44a)와 제2 면역-격리 부재(44b) 내부에 제공된다. 제2 내부 공간(46b)이 제2 면역-격리 부재(44b)와 제3 면역-격리 부재(44c) 사이에 제공된다. 제3 내부 공간(46c)이 제3 면역-격리 부재(44c) 사이에 제공된다. 제4 면역-격리 부재(44d)가 제공되고, 제2 혈관화 막(42b)에 인접한다. 장치의 하측 부분(적어도 도 6에 나타나 있는 바와 같음)은 제2 폴리에스테르 메쉬 층(40b)을 포함한다. 층과 장치(21)는 측면 시일(35)에 의해 고정되고 또한 그 측면 시일이 제공되며, 다양한 실시 형태에서 그 측면 시일은 초음파 용접, 열 시일링, 오버몰딩, 가스켓 압축, 압축, 실리콘, 접착제, 스핀 용접, 레이저 용접, 및 이의 다양한 조합 중의 적어도 하나로 형성된다.
도 5에 대해 나타나 있고 설명된 바와 같이, 도 6의 실시 형태(및 본 개시의 다른 실시 형태)는 혈관화 층(예컨대, 42a)에 인접하여 또는 그 근처에 있는 면역 보호 층(예컨대, 44a)을 포함하는 것으로 고려된다. 면역 보호 층(들) 및 혈관화 층(들)은 상이한 특성을 갖는 단일 요소(예컨대, 도 1a의 막)를 포함하거나, 또는 대안적으로, 서로 인접하여 형성되거나, 연결되거나 또는 함께 부착되거나 또는 단순히 제공되는 개별적인 층(예컨대, 도 1b의 막)을 포함할 수 있다.
도 6은 재료를 내장하고 수용하도록 작동 가능한 3개의 내부 공동 또는 공간을 포함하는 장치를 나타낸다. 어떤 실시 형태에서, 도 6의 실시 형태에 따른 장치는 중심 공간(46b)에서 산소 가스를 포함하고 또한 그 산소 가스가 제공되며, 추가적인 내부 공간 부재(46a, 46c)는 세포를 포함한다. 복수의 막(44a, 44b, 44c, 44d)은 바람직하게는 약 0.4 미크론의 세공을 갖는 PTFE를 포함한다. 혈관화 막 층(42a, 42b)은 바람직하게는 PTFE 전기방사 비직조 폴리에스테르 메쉬 층을 포함한다. 외측 직조 폴리에스테르 구조(40a, 40b)가 제공되어, 전체 포드 구조(21)에 강도와 지지를 준다.
내부 공간 부재(46)는 공간 또는 루멘을 포함하는 것으로 설명되었지만, 이들 영역은 재료를 수용하는 것으로 고려되고 또한 장치의 완료된 조립시에 반드시 "공간"을 포함할 필요는 없음을 인식할 것이다. 내부 공간 부재(46a, 46b, 46c)는 세포, 가스 및/또는 다양한 치료제를 포함하는 것으로 고려된다. 추가적으로, 어떤 실시 형태에서, 내부 공간 부재(46a, 46b, 46c) 중의 하나 이상은 펌프, 센서(예컨대, 산소 센서), 전력 저장부(예컨대, 배터리), 및 전자 장치(예컨대, 제어기) 중의 하나 이상을 포함하거나 수용하는 것으로 고려된다. 전술한 바는 본 개시의 다양한 실시 형태의 루멘 및 내부 공간에 대해서도 마찬가지이며, 3개의 서로 별개인 내부 공간을 나타내는 도 6의 실시 형태에 한정되지 않는다.
도 7 ∼ 9는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식가능 의료 장치(50)를 나타낸다. 나타나 있는 바와 같이, 이 장치(50)는 허브(52) 주위에 동심으로 또는 서로 겹쳐 분산되어 있는 복수의 포드(51)를 갖는 부채형 구성을 포함한다. 도 7 ∼ 9의 실시 형태는 허브 주위에 분산되어 있는 12개의 포드(51)를 나타내지만, 본 개시는 포드(51)의 어떤 특정한 수, 간격 또는 배치에도 한정되지 않음을 인식할 것이다. 바람직한 실시 형태에서, 포드(51)는 허브(52) 주위에 적어도 부분적으로 연장되어 있는 매니폴드(54)와 연통한다. 포드(51)는 하나 이상의 포트(56)를 통해 허브(52) 및 매니폴드(54)에 연결된다. 허브, 매니폴드 및 포드는, 유체를 전달하도록 작동 가능한 통로 또는 도관을 통해 서로 연통하여 제공된다. 통로 또는 도관은 또한 배선, 밸브 및 다른 특징적 부분과 같은 기계적 구성품을 내장하거나 수용하도록 작동 가능하다.
도 7에 나타나 있는 것을 포함하는 본 개시의 이식가능 장치는, 인슐린 의존 환자, 혈우병 환자, 암 환자, 만성 통증 환자, 신장 질환 환자, 약물 주입 및 션트(shunt)가 필요한 환자, 심혈관 질환 환자, 전자 이식물을 가지고 있는 환자 및 많은 다른 이식물의 장기간 질환 및/또는 통증 관리 용례에서 포트형 면역-격리 장치로서 사용되도록 작동 가능하다.
도 7의 이식가능 장치(50)의 부채형 구성은, 예컨대 도 4 - 5의 포드(21)의 구조를 갖는 다수의 포드(51)를 포함하고, 환자에 피하 이식되는 것으로 고려된다. 특정한 실시 형태에서, 포드(21, 51)의 내부 부피(36)에는, 치료 분자를 분비하거나 분비하도록 유도되는 살아 있는 세포가 제공된다. 그런 다음에 이들 분자는 장치의 층(예컨대, 도 6의 44a, 42a, 40a 및 도 5의 34, 32, 30)을 통해 확산되어 수용주체의 주변 조직 안으로 들어가게 된다. 이렇게 해서, 치료 분자(들)가 주변 맥관 구조에 의해 흡수되어 수용 주체의 몸 전체에 걸쳐 더욱 효율적으로 분포된다. 따라서, 환자를 치료하고 약물 전달을 투여하는 방법이 고려되며, 이 방법은 본 개시의 이식가능 장치에 살아 있는 세포와 치료제 중의 적어도 하나를 제공하고 그 후에 이식가능 장치(50)를 환자 내부에 피하로 제공하는 것을 포함한다. 추가 실시 형태에서는, 이식 후에 세포 또는 치료제가 장치(50)에 제공되거나 보충될 수 있다.
도 10은 허브(52)와 매니폴드(54)의 단면 입면도이다. 나타나 있는 바와 같이, 허브(52)는 내부 공간(60)을 포함한다. 허브(52)는, 펌프, 저장부, 산소 발생기, 전자 장치, 전력 공급부, 주입 포트 및 이의 조합을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 요소를 위한 하우징을 제공한다. 매니폴드(54)는 치료제, 영양분, 산소, 전기 신호, 전력, 유체, 가스 및 이의 조합을 허브로부터 매니폴드의 통로 또는 구멍(62)을 통해 하나 이상의 포드(51)(도 10에는 나타나 있지 않음)에 전달하는 경로를 포함한다.
세포 치료의 경우에, 본 개시의 이식가능 장치의 포드(들)(21, 51)에는, 환자의 질병 조건을 치료하기 위한 치료 분자를 분비하는 세포가 제공된다. 그 세포는, 인간 기증자, 특정 인간 조직에서 구해진 영구 세포 라인, 치료 분자를 생성하지는 않지만 특정 단백질을 분비하도록 실험실에서 유전자 조작된 조직으로부터 구해지는 인간 세포 라인, 또는 줄기 세포가 실험실에서 특정 조직으로 전환된 줄기 세포 유도 조직에서 얻어지는 근본적인 자연 세포일 수 있다.
예컨대, 자연적으로 몸 안에서 생기는 근본적인 조직의 경우에, 인간 기증자로부터 얻어진 부갑상선 조직을 포드의 내부 부피(36)에 충전하여, 부갑상선 결핍증을 앓고 있는 개인에게 부갑상선 호르몬을 제공할 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 본 개시의 이식물은 다양한 내부 구조 및 특징적 부분을 포함하는 것으로 고려된다. 예컨대, 도 10에 나타나 있는 바와 같이, 장치(50)의 허브(52)와 매니폴드(54) 중의 적어도 하나는 펌프(80) 및 산소 센서(82)를 포함한다. 도 10의 펌프와 산소 센서는 허브(52) 및/또는 매니폴드(54) 내부에 있는 것으로 나타나 있지만, 구성품들은 본 개시의 포드(21) 내부에도 제공되는 것으로 고려된다. 추가로, 본 개시의 장치는 펌프와 센서를 포함하는 장치에 한정되지 않는다. 펌프와 센서에 추가로 또는 그 대신에, 본 개시의 이식가능 장치는 전자 부품과 전력 저장부를 포함하는 것으로 고려된다. 예컨대, 어떤 실시 형태에서, 이식물이 추가적인 외부 장치와 연통할 수 있게 해주는 전자 구성품이 제공된다. 더 구체적으로, 본 개시의 이식가능 장치는 신호를 기지국 또는 중앙 컴퓨터에 보내고 수신하도록 작동 가능한 블루투스, RFID 및/또는 WiFi 작동 구성품을 포함한다. 이러한 장치는, 예컨대 장치의 전력 레벨, 치료제(예컨대, 인슐린)의 충전 레벨 및 다른 정보를 포함하는 정보를 전달할 수 있다.
도 11은 허브(52), 매니폴드(54) 및 이 매니폴드로부터 연장되어 있는 포드(51)를 포함하는 이식가능 장치(50)의 단면도이다. 이 장치(50)는 환자의 조직(70)에 이식되어 있는 것으로 나타나 있다. 다양한 실시 형태에서, 장치(50)가 제거, 재충전, 유지 보수 등을 위해 접근하기가 비교적 용이하도록 장치가 바람직하게는 환자의 외피부 층 내에 1 인치 미만의 깊이에서 피하 이식되는 방법이 제공된다.
세포 라인의 경우에는, 본 개시의 장치는 미국의 유산균 보존업체(American Type Culture Collection)와 같은 보관소에서 배양 유지되는 세포로 충전된다. 섬유 아세포의 세포 라인이, 질병의 치료에 필요한 단백질을 분비하는 세포를 생성하기 위해 하나 이상의 유전자가 유전 공학적인 방법으로 삽입될 수 있는 유전 공학을 위한 유전자 세포형으로서 사용될 수 있다. 예들 들면, 혈우병을 위한 Factor Ⅸ 또는 신장 질환에 부수하는 빈혈을 앓고 있는 환자를 위한 적혈구 조혈 인자를 생성하기 위해 조작되는 세포가 있다. 현재 줄기 세포가 경로를 따라 특정 세포형으로 성숙 분열되게 할 수 있다. 예컨대, 줄기 세포는 실험실에서 조작되어, 인슐린을 분비하는 β-세포와 같은 췌장 세포로 전환될 수 있다. 이러한 세포는 포드(21)의 내부 부피(36) 안으로 장입되어 당뇨병 치료를 제공할 수 있다.
도 12 ∼ 14는 본 개시의 한 실시 형태에 따른 이식물(8)의 일부분의 상세 단면도이다. 도 12 ∼ 14는 나타나 있는 다양한 구성품의 대략적인 거리와 크기를 나타내는 축적을 포함한다. 나타나 있는 바와 같이, 이식물은 비직조 메쉬 구조 층(82)을 포함한다. 혈관화를 허용하도록 작동 가능한 섬유(86)의 층이 직조 메쉬(82)에 실질적으로 인접하여 제공되어 있다. 어떤 실시 형태에서, 섬유(86)의 층은 도 12의 좌측에서 우측으로 가면서 감소하는 세공 크기 구배를 포함한다. 면역 보호 층(88)이 섬유(86)의 층에 인접하여 제공되어 있다. 어떤 실시 형태에서, 섬유(86)의 층 및 면역 보호 층(88)은, 함께 적층되거나 다른 식으로 부착되는 개별적인 층들을 포함한다(예컨대, 도 1b 참조). 다른 실시 형태에서, 섬유(86)의 층 및 면역 보호 층(88)은, 예컨대, PTFE를 전기방사하거나 다른 방법으로 배치시켜 형성되는 요소를 포함하는 단일 요소를 포함하고, 면역 보호 층은 섬유(86)의 층 보다 작은 세공 크기를 갖는 영역을 포함한다(예컨대, 도 1a 참조).
전술한 예는, 관심 대상의 생물분자에 대해 이루어질 수 있는 선택된 수정을 예측하기 위해 본 발명의 실시 형태를 어떻게 만들어 사용하는가에 대한 완전한 개시와 설명을 당업자에게 주기 위해 제공된 것이며, 본 발명자가 본 개시의 범위라고 간주하는 바의 범위를 한정하려는 의도는 없다. 본 개시를 실행하기 위한 전술한 모드의 수정이 당업자에 의해 사용될 수 있고, 이하의 청구 범위에 포함되도록 되어 있다.
본 개시는 특정한 방법 또는 시스템에 한정되지 않음을 이해할 것이며, 물론 그 방법 또는 시스템은 변할 수 있다. 또한, 여기서 사용되는 용어는 특정한 실시형태 만을 설명하기 위한 것이며, 한정적인 의도는 없다.
본 개시의 많은 실시 형태를 설명했다. 그럼에도 불구하고, 다양한 수정이 본 개시의 정신과 범위에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 다른 실시 형태도 이하의 청구 범위에 포함된다.

Claims (26)

  1. 면역-격리 막으로서,
    내측 영역 및 외측 영역을 포함하고,
    상기 내측 영역과 외측 영역 각각은 내측 영역으로부터 외측 영역까지의 세공(pore) 크기 구배(gradient)를 갖는 세공을 포함하며,
    상기 내측 영역은 약 0.1 미크론 내지 약 1.0 미크론의 세공 크기를 포함하고, 상기 외측 영역은 약 3.0 미크론 내지 약 15 미크론의 세공 크기를 포함하는, 면역-격리 막.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 막은 폴리머 재료를 포함하는, 면역-격리 막.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 막은 약 20 미크론 내지 약 150 미크론의 두께를 포함하는, 면역-격리 막.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 외측 영역은 전기방사 폴리머 재료의 무작위로 분산된 가닥(strand)과 비직조 면역 적합 재료 중의 적어도 하나를 더 포함하는, 면역-격리 막.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 폴리머 재료는 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는, 면역-격리 막.
  6. 내측 막 영역, 외측 막 영역 및 이들 영역 사이에 있는 천이 구배 영역을 포함하는 면역-격리 막을 제조하는 방법으로서.
    0.1 미크론 내지 1.0 미크론의 세공 크기를 갖는 다공성 구조를 포함하는 전기방사 내측 막 영역을 배치하는 단계, 및
    2.0 미크론 내지 50.0 미크론의 세공 크기를 갖는 다공성 구조를 포함하는 전기방사 외측 막 영역을 배치하는 단계를 포함하고,
    상기 내측 막 영역과 외측 구배 막 영역은 이들 영역 사이에 적층 또는 용접이 없이 연속적인 세공 크기 구배를 가지고 형성되는, 면역-격리 막을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 막은 폴리머 재료를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 폴리머 재료는 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는, 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 막을 동물의 조직 내에의 이식을 위한 이식가능 의료 장치에 가하는 단계를 더 포함하는 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 내측 막 영역과 외측 막 영역 사이에 천이 영역을 배치하는 단계를 더 포함하고, 상기 천이 영역은 대략 1.0 미크론 내지 대략 10.0 미크론의 세공을 갖는 다공성 구조를 포함하는, 방법.
  11. 동물에의 피하 이식을 위해 작동 가능한 이식가능 의료 장치로서,
    내부 공간을 포함하는 허브; 및
    상기 허브와 연통하는 적어도 하나의 포드(pod)를 포함하고,
    상기 포드는 세포, 가스 및 치료제 중의 적어도 하나를 수용하도록 작동 가능한 내부 공동, 이 내부 공동에 인접하여 또한 그의 외부에 제공되는 면역-격리 부재, 및 이 면역-격리 부재에 인접하여 또한 그의 외부에 제공되는 혈관화 막을 포함하고,
    상기 허브와 포드는, 허브의 내부 공간과 적어도 하나의 포드의 내부 공동 사이에 연장되어 있는 적어도 하나의 채널에 의해 서로 연통하여 제공되는, 이식가능 의료 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 포드는, 세포가 동물로부터 상기 내부 공동에 들어가는 것을 방지하기 위해 상기 혈관화 막 내부에 있는 면역 장벽을 더 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 포드의 내부 공동은 살아 있는 세포의 집단을 포함하는,이식가능 의료 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 살아 있는 세포는, 섬(islet) 세포, 자연적으로 생기는 근본적인 세포, 세포 라인, 유전자 조작된 세포, 및 줄기 세포 유도 세포 중의 적어도 하나를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 장치는 적어도 2개의 포드를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 허브는 매니폴드와 유체 연통하는, 이식가능 의료 장치.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 포드는 테이퍼형 구조를 포함하고, 포드의 한 단부는 포드의 제2 반대편 단부 보다 큰 폭을 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 허브는 펌프를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 펌프는 산소 펌프를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 적어도 2개의 포드는, 서로 인접하고 부분적으로 겹치는 포드를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  21. 제11항에 있어서,
    상기 허브와 포드 중의 적어도 하나는 전자 장치를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  22. 제11항에 있어서,
    상기 허브와 포드는 적어도 하나의 에너지 저장부와 전력 공급부를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  23. 제11항에 있어서,
    상기 포드는 센서를 포함하는, 이식가능 의료 장치.
  24. 제11항에 있어서,
    상기 장치는 적어도 하나의 추가 장치와 전자적으로 연통하여 제공되는, 이식가능 의료 장치.
  25. 제11항에 있어서,
    상기 포드는 2개의 포트(port)를 포함하고, 두 포트 각각은 상기 허브와 연통하는, 이식가능 의료 장치.
  26. 동물에의 피하 이식을 위해 작동 가능한 이식가능 의료 장치로서,
    내부 공간을 포함하는 허브; 및
    상기 허브와 연통하는 적어도 하나의 포드를 포함하고,
    상기 포드는 세포, 가스와 치료제 중의 적어도 하나를 수용하도록 작동 가능한 내부 공동, 이 내부 공동에 인접하여 또한 그의 외부에 제공되는 면역-격리 부재, 및 면역-격리 부재에 인접하여 또한 그의 외부에 제공되는 혈관화 막을 포함하고,
    상기 혈관화 막은 내측 영역과 외측 영역을 포함하고, 내측 영역과 외측 영역 각각은 세공을 포함하며, 내측 영역으로부터 외측 영역까지 세공 크기 구배가 제공되며,
    상기 내측 영역은 약 0.1 미크론 내지 약 2.0 미크론의 세공 크기를 포함하고, 상기 외측 영역은 약 2.0 미크론 내지 약 20 미크론의 세공 크기를 포함하고,
    상기 허브와 포드는, 허브의 내부 공간과 적어도 하나의 포드의 내부 공동 사이에 연장되어 있는 적어도 하나의 채널에 의해 서로 연통하여 제공되는, 이식가능 의료 장치.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11779465B2 (en) * 2019-12-31 2023-10-10 Ruxandra Vidu Biocompatible medical device and method of making same
US20220133178A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 Cardiac Pacemakers, Inc. Fibrous cover layer for medical devices
EP4329667A1 (en) * 2021-04-27 2024-03-06 Sanofi Implantable device and therapeutic system with passive oxygenation
EP4329670A1 (en) * 2021-04-27 2024-03-06 Sanofi Manufacturing a therapeutic device and system containing a plurality of cells
WO2022229053A1 (en) * 2021-04-27 2022-11-03 Sanofi Implantable device and therapeutic system with active oxygenation
CN115944780A (zh) * 2022-12-22 2023-04-11 上海交通大学医学院附属第九人民医院 基于免疫隔离策略的同种异体软骨组织复合物、其制备方法与应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000119A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 Baxter International Inc. Implantable device
US5100392A (en) * 1989-12-08 1992-03-31 Biosynthesis, Inc. Implantable device for administration of drugs or other liquid solutions
DK0663817T3 (da) * 1993-08-10 2000-03-13 Gore & Ass Celleindkapslingsindretning
GB2282328B (en) * 1993-09-29 1997-10-08 Johnson & Johnson Medical Absorbable structures for ligament and tendon repair
US6060640A (en) * 1995-05-19 2000-05-09 Baxter International Inc. Multiple-layer, formed-in-place immunoisolation membrane structures for implantation of cells in host tissue
US5837234A (en) * 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
JPH10503964A (ja) * 1995-06-07 1998-04-14 ゴア ハイブリッド テクノロジーズ，インコーポレイティド 治療用デバイスのための移植可能な閉じ込め装置並びにその中にそのデバイスを装填及び再装填する方法
US5626561A (en) * 1995-06-07 1997-05-06 Gore Hybrid Technologies, Inc. Implantable containment apparatus for a therapeutical device and method for loading and reloading the device therein
US5814405A (en) * 1995-08-04 1998-09-29 W. L. Gore & Associates, Inc. Strong, air permeable membranes of polytetrafluoroethylene
US6862465B2 (en) * 1997-03-04 2005-03-01 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US6562616B1 (en) * 1999-06-21 2003-05-13 The General Hospital Corporation Methods and devices for cell culturing and organ assist systems
US8012500B2 (en) * 2000-01-01 2011-09-06 Beta-O2 Technologies Ltd. Implantable device
US7108721B2 (en) * 2000-05-11 2006-09-19 Massachusetts Institute Of Technology Tissue regrafting
WO2002100335A2 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving cell line activity in immunoisolation devices
DE10234742A1 (de) * 2002-07-30 2004-02-19 Bionethos Holding Verfahren und Vorrichtung zum Züchten von Zellen
WO2006106506A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Technion Research & Development Foundation Ltd. Medical scaffold, methods of fabrication and using thereof
US7655584B2 (en) * 2005-07-29 2010-02-02 Gore Enterprise Holdings, Inc. Highly porous self-cohered web materials
WO2007030752A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 University Of Arkansas At Little Rock System and method for tissue generation and bone regeneration
US7718351B2 (en) * 2006-03-14 2010-05-18 Agency For Science, Technology & Research Three-dimensional fabrication of biocompatible structures in anatomical shapes and dimensions for tissue engineering and organ replacement
US20100196439A1 (en) * 2006-12-22 2010-08-05 Medtronic, Inc. Angiogenesis Mechanism and Method, and Implantable Device
EP2117616A2 (en) * 2007-01-31 2009-11-18 Technion Research & Development Foundation Ltd. Electrospun scaffolds and methods of generating and using same
DK2313487T3 (en) * 2008-07-16 2018-06-18 Childrens Medical Center ORGANIZING DEVICE WITH MICRO-CHANNELS AND METHODS OF APPLICATION
EP2356227B1 (en) * 2008-11-14 2018-03-28 Viacyte, Inc. Encapsulation of pancreatic cells derived from human pluripotent stem cells
US8043271B2 (en) * 2008-11-26 2011-10-25 Beta 02 Technologies Ltd. Apparatus for transportation of oxygen to implanted cells
WO2011025887A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with variable cross section braiding filament and method for making same
NZ598701A (en) * 2009-08-28 2014-03-28 Sernova Corp Methods and devices for cellular transplantation
WO2012115619A1 (en) * 2011-02-21 2012-08-30 Viacyte, Inc. Loading system for an encapsulation device
EP2677960A4 (en) * 2011-02-23 2016-11-16 Boston Scient Scimed Inc SYSTEM AND METHOD FOR PELVIC IMPLANT AND THERAPEUTIC AGENT
EP2508212A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-10 Universitätsklinikum Freiburg Biocompatible and biodegradable gradient layer system for regenerative medicine and for tissue support
US20170072074A1 (en) * 2012-12-28 2017-03-16 Glusense Ltd. Implantable cell encapsulation device
JP6234485B2 (ja) * 2013-03-07 2017-11-22 ヴィアサイト インコーポレイテッド ３次元大収容力細胞封入デバイスアセンブリー
US10231817B2 (en) * 2013-09-24 2019-03-19 Giner Life Sciences, Inc. System for gas treatment of a cell implant
US9950151B2 (en) * 2014-03-27 2018-04-24 Beta-O2 Technologies Ltd. Implantable medical devices
US11052230B2 (en) * 2016-11-08 2021-07-06 W. L. Gore & Associates, Inc. Implantable encapsulation devices
US11707611B2 (en) * 2016-11-08 2023-07-25 W. L. Gore & Associates, Inc. Implantable apparatus for retention of biological moieties
US20170173262A1 (en) * 2017-03-01 2017-06-22 François Paul VELTZ Medical systems, devices and methods
US20180263238A1 (en) * 2017-03-20 2018-09-20 Boston Scientific Limited Cell encapsulation device
US20180298343A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Arunthathy Sivakumaran Compositions and methods for a three dimensional ex-vivo glomerular cell co-culture biological engineering model

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