JP2024515772A - 複数の細胞を収容する治療デバイスおよびシステムの製造 - Google Patents
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Abstract
治療デバイス(100、200、300、400、500、600、850)を製造する方法は、(i)治療薬(101)が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞(113)が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する第1の孔(110、210)を画成する部材(107、207)を用意することを含む。本方法はさらに、部材の軸(109、209)を中心に部材をスピンさせること(172)と、部材を囲繞するコーティング(108)を形成するように部材がスピンする間に部材に繊維材料(173)を加えることとを含む。コーティングは、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有する第2の孔(114、214)を画成し、第2の孔は、コーティングに沿って脈管化(115)を促進するようにサイズ設定されている。部材およびコーティングは一緒に、治療デバイスの容器(102、202、851)を形成し、容器は、治療薬を産生できる複数の細胞(103)を収納するための内部領域(104、221、421、521)を画成する。【選択図】図2
Description
本開示は、ベータ細胞置換療法を提供するインプラントなど、病気を治療するために治療薬を供給する植え込み可能なデバイスに関する。
1型糖尿病または2型糖尿病の患者は、ベータ細胞の量および機能のいずれかまたは両方が減衰している可能性があり、そのことが不十分なインスリン分泌および高血糖症につながる恐れがある。そのような病状を治療するために、細胞インプラントが考えられてきた。たとえば、細胞インプラントは、インスリンを産生できるベータ細胞を収容するハウジングを含むことができる。細胞インプラントが患者の身体に植え込まれると、ハウジング内の細胞の一部または全部に酸素の十分な供給がなくなる場合がある。したがって、細胞インプラント内の細胞は、不十分な酸素のせいで特に死滅しやすい場合がある。その期間中の細胞の生き残りは、細胞インプラントが比較的大きいかまたは比較的高い細胞密度を有し、そのことが周囲のハウジングおよび脈管構造から比較的遠くに細胞を位置付ける場合に特に難しい。
本開示は、概して、ベータ細胞置換療法(BCRT:beta cell replacement therapy)を提供するインプラントなど、病気を治療するために治療薬を供給する植え込み可能なデバイスに関する。例示的な実施形態において、植え込み可能なデバイスは、糖尿病または血友病を治療するためにインスリンを産生できるヒトベータ細胞を収容する有孔容器を含む。植え込み可能なデバイスは、細胞の免疫隔離をもたらし、外面に沿った脈管化を促進する。さらに、植え込み可能なデバイスは、有利には、患者の身体内への植え込み後の脈管化の間に細胞が存続できる(たとえば、生き残るおよびその治療的機能を果たす)のに十分なレベルで細胞に酸素が確実に供給されるように設計されている。植え込み可能なデバイスは、細胞の受動的な酸素添加を提供するか、または細胞の受動的な酸素添加および能動的な酸素添加の両方を提供するように設計することができる。
第1の態様において、治療薬を供給するための植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された、容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を含む。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均孔サイズよりも大きく第2の平均孔サイズよりも小さい、第3の平均孔サイズを有する。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなる。
いくつかの実施形態において、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分は、チューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有する。
いくつかの実施形態において、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、第2の孔に沿って脈管構造を位置付ける。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って植え込み可能なデバイスに隣接する脈管構造に至ることを可能にする。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、約100μmから約2mmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面においていくつかの細胞を収納するのに十分に幅広い。
いくつかの実施形態において、容器は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、概してチューブ状の形状を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有するチューブを含む。
いくつかの実施形態において、チューブの端部は封止されている。
いくつかの実施形態において、チューブは第1のチューブであり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成し、いくつかの粒子は、第2のチューブのコア領域内に配設されている。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、物質を含むいくつかの粒子を含み、いくつかの粒子は、内壁部分の内面に付着されたコーティングの一部である。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされている。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に共有結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に静電結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF:vascular endothelial growth factor)、胎盤由来増殖因子(PDGF:placenta derived growth factor)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ:transforming growth factor beta)、および線維芽細胞増殖因子(FGF:fibroblast growth factor)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、増殖因子は血管増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、疎水性ポリマーでコーティングされている。
いくつかの実施形態において、疎水性ポリマーは、シロキサンポリマーまたはポリカプロラクトン(PCL)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、またはタンパク質フラグメントである。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、アガルシダーゼベータ、アルファグルコシダーゼ、ラロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、または血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、ホルモン、酵素、またはサイトカインである。
いくつかの実施形態において、ホルモンは、インスリンまたはインスリンアナログである。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、物質は、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムである。
いくつかの実施形態において、物質は過酸化マグネシウムである。
いくつかの実施形態において、酸素の発生速度は、過酸化マグネシウム1グラム当たり毎分約130nLである。
いくつかの実施形態において、放出される酸素の体積は、1日当たり約30μLである。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、物質を含むキャリアと、触媒を含むいくつかの粒子とを含み、いくつかの粒子は、内壁部分の内面に付着されたコーティングの一部である。
いくつかの実施形態において、物質は過酸化水素であり、触媒はカタラーゼである。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、容器と、1つまたはそれ以上の追加的容器とは、互いから離間配置されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器および1つまたはそれ以上の追加的容器を離間構成に維持する可撓構造を含む。
いくつかの実施形態において、容器および1つまたはそれ以上の追加的容器は、マトリックス構成に配置されている。
第2の態様において、治療システムは、付属デバイスと、皮膚領域に沿って皮下に植え込まれ、治療薬を供給するように構成された、植え込み可能なデバイスとを含む。植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を含む。付属デバイスは、いくつかの細胞への酸素の送達を促進するために植え込み可能なデバイスと協働するように構成されている。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、物質は第1の物質であり、付属デバイスは、皮膚領域の外面に固定されるように構成された経皮パッチを含み、経皮パッチは、容器の内部領域内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる第2の物質を担持するいくつかのマイクロニードルを含む。
いくつかの実施形態において、物質は、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムである。
いくつかの実施形態において、第1の物質は過酸化マグネシウムである。
いくつかの実施形態において、酸素の発生速度は、過酸化マグネシウム1グラム当たり毎分約130nLである。
いくつかの実施形態において、放出される酸素の体積は、1日当たり約30μLである。
いくつかの実施形態において、付属デバイスはカフを含み、カフは、血液の流れを植え込み可能なデバイスに向けるために、皮膚領域の外面に固定されその外面に圧力を加えるように構成されている。
いくつかの実施形態において、付属デバイスは焼結メッシュを含み、焼結メッシュは、植え込み可能なデバイスを囲繞し、酸素を生成するように反応できる物質を担持する。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒト細胞である。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、タンパク質フラグメント、またはペプチドである。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、アガルシダーゼベータ、アルファグルコシダーゼ、ラロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、または血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、ホルモン、酵素、またはサイトカインである。
いくつかの実施形態において、ホルモンは、インスリンまたはインスリンアナログである。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
第3の態様において、治療薬を供給するための植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を含む。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、第2の孔に沿って脈管構造を位置付け、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って脈管構造に至ることを可能にする。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある第1の幅を有し、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある第2の幅を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、約100μmから約2mmの範囲にある幅を有するか、または内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面において複数の細胞のうちのいくつかの細胞を収納するのに十分に幅広い。
いくつかの実施形態において、容器は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、容器はチューブを含み、チューブは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成し、植え込み可能なデバイスは、物質を含むいくつかの粒子を含み、いくつかの粒子は、第2のチューブのコア領域内に配設されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、物質を含むいくつかの粒子を含み、いくつかの粒子は、内壁部分の内面に付着されたコーティングの一部である。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされており、増殖因子は、外壁部分に共有結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に静電結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合され、かつ/または増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群から選択され、かつ/または増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、もしくはそれらの組み合わせであり、かつ/または増殖因子は血管増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含み、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均サイズよりも大きく第2の平均サイズよりも小さい、第3の平均サイズを有し、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなり、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分はチューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含み、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有し、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含み、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
第4の態様において、治療システムは、第3の態様に記載の植え込み可能なデバイスであって、皮膚領域に沿って皮下に植え込まれるように構成された、植え込み可能なデバイスを含む。治療システムはさらに、いくつかの細胞への酸素の送達を促進するために植え込み可能なデバイスと協働するように構成された付属デバイスを含み、付属デバイスは、(i)皮膚領域の皮膚外面に固定されるように構成された経皮パッチであって、容器の内部体積内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を担持するいくつかの針を含む、経皮パッチ、または(ii)血液の流れを植え込み可能なデバイスに向けるために、皮膚領域の皮膚外面に固定されその皮膚外面に圧力を加えるように構成された、カフ、または(iii)植え込み可能なデバイスを囲繞し、酸素を生成するように反応できる物質を担持する、焼結メッシュを含む。
第5の態様において、治療薬を供給するための植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬および酸素が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿った脈管化および酸素移送を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、約100から約2,000のアスペクト比を有する。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均孔サイズよりも大きく第2の平均孔サイズよりも小さい、第3の平均孔サイズを有する。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなる。
いくつかの実施形態において、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分は、チューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有する。
いくつかの実施形態において、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、第2の孔に沿って脈管構造を位置付ける。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って植え込み可能なデバイスに隣接する脈管構造に至ることを可能にする。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有する。
いくつかの実施形態において、幅は、約100μmから約2mmの範囲にある。
いくつかの実施形態において、内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面においていくつかの細胞のうちのいくつかを収納するのに十分に幅広い。
いくつかの実施形態において、容器は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、概してチューブ状の形状を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有するチューブを含む。
いくつかの実施形態において、チューブの端部は封止されている。
いくつかの実施形態において、チューブは第1のチューブであり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成する。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされている。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に共有結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に静電結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、増殖因子は血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、タンパク質フラグメント、またはペプチドである。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、アガルシダーゼベータ、アルファグルコシダーゼ、ラロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、または血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、ホルモン、酵素、またはサイトカインである。
いくつかの実施形態において、ホルモンは、インスリンまたはインスリンアナログである。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、容器は、いくつかの細胞を収容する第1の容器であり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1の容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、第1の容器と、1つまたはそれ以上の追加的容器とは、互いから離間配置されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、第1の容器および1つまたはそれ以上の追加的容器を離間構成に維持する可撓構造を含む。
いくつかの実施形態において、第1の容器および1つまたはそれ以上の追加的容器は、マトリックス構成に配置されている。
第6の態様において、治療システムは、付属デバイスと、皮膚領域に沿って皮下に植え込まれ、治療薬を供給するように構成された、植え込み可能なデバイスとを含む。植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬および酸素が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化および酸素移送を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、付属デバイスは、皮膚領域の外面に固定されるように構成された経皮パッチを含み、経皮パッチは、容器の内部領域内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を担持するいくつかのマイクロニードルを含む。
いくつかの実施形態において、物質は、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムである。
いくつかの実施形態において、物質は過酸化マグネシウムである。
いくつかの実施形態において、酸素の発生速度は、過酸化マグネシウム1グラム当たり毎分約130nLである。
いくつかの実施形態において、放出される酸素の体積は、1日当たり約30μLである。
いくつかの実施形態において、付属デバイスはカフを含み、カフは、血液の流れを植え込み可能なデバイスに向けるために、皮膚領域に固定されその領域に圧力を加えるように構成されている。
いくつかの実施形態において、付属デバイスは焼結メッシュを含み、焼結メッシュは、植え込み可能なデバイスを囲繞し、酸素を生成するように反応できる物質を担持する。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒト細胞である。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、タンパク質フラグメント、またはペプチドである。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、アガルシダーゼベータ、アルファグルコシダーゼ、ラロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、または血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、ホルモン、酵素、またはサイトカインである。
いくつかの実施形態において、ホルモンは、インスリンまたはインスリンアナログである。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
第7の態様において、治療薬を供給するための植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬および酸素が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化および酸素移送を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、第2の孔に沿って脈管構造を位置付け、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って植え込み可能なデバイスに隣接する脈管構造に至ることを可能にする。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある第1の幅を有し、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある第2の幅を有する。
いくつかの実施形態において、容器は、1μmから100μmの範囲にある壁の厚さを有し、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有し、その幅は、約100μmから約2mmの範囲にあるか、または内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面においていくつかの細胞を収納するのに十分に幅広い。
いくつかの実施形態において、容器はチューブを含み、チューブは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有する。
いくつかの実施形態において、チューブは第1のチューブであり、植え込み可能なデバイスは、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成する。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされており、増殖因子は、外壁部分に共有結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に静電結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合され、かつ/または増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群から選択され、かつ/または増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、もしくはそれらの組み合わせであり、かつ/または増殖因子は血管増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含み、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均サイズよりも大きく第2の平均サイズよりも小さい、第3の平均サイズを有し、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなり、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分は、チューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含み、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有し、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含み、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
第8の態様において、治療システムは、第7の態様に記載の植え込み可能なデバイスであって、皮膚領域に沿って皮下に植え込まれるように構成された、植え込み可能なデバイスを含む。治療システムはさらに、いくつかの細胞への酸素の送達を促進するために植え込み可能なデバイスと協働するように構成された付属デバイスを含む。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、付属デバイスは、(i)皮膚領域の皮膚外面に固定されるように構成された経皮パッチであって、容器の内部体積内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を担持するいくつかの針を含む、経皮パッチ、または(ii)血液の流れを植え込み可能なデバイスに向けるために、皮膚領域の皮膚外面に固定されその皮膚外面に圧力を加えるように構成された、カフ、または(iii)植え込み可能なデバイスを囲繞し、酸素を生成するように反応できる物質を担持する、焼結メッシュを含む。
第9の態様において、治療デバイスを製造する方法は、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する第1の孔を画成する部材を用意することを含む。本方法はさらに、その部材の軸を中心にその部材をスピンさせることを含む。本方法はさらに、部材を囲繞するコーティングを形成するように部材がスピンする間に部材に繊維材料を加えることであって、コーティングは、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有する第2の孔を画成し、第2の孔は、コーティングに沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されていることを含む。部材およびコーティングは一緒に、治療デバイスの容器を形成し、容器は、治療薬を産生できるいくつかの細胞を収納するための内部領域を画成する。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、コーティングを部材に接着させることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、押し出し成形装置を用いて、部材をチューブ状の壁として形成することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、繊維材料を部材に加えるためにエレクトロスピニング加工を行うことを含む。
いくつかの実施形態において、部材は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーを含む、1つまたはそれ以上の材料を含む。
いくつかの実施形態において、治療デバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、繊維材料は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンを含む、1つまたはそれ以上の材料を含む。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、容器は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、部材を支持部材上に載せ、その後、軸を中心に部材をスピンさせることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、部材のスピンを終了することと、容器を支持部材から着脱することとを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、容器の第1の端部を封止することと、いくつかの細胞を容器の内部領域に挿入することと、治療デバイスを形成するように、第1の端部の反対側の容器の第2の端部を封止することとを含む。
いくつかの実施形態において、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有する。
いくつかの実施形態において、幅は、約100μmから約2mmの範囲にある。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、支持部材は、容器がチューブを形成するようにチューブ状のマンドレルを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、チューブを線形構成に維持すること、またはチューブを渦巻き構成に変形すること、またはチューブを螺旋構成に変形することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、脈管化を促進する増殖因子をコーティングに加えることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、1つまたはそれ以上の追加的容器を形成することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、離間構成を維持する可撓構造を用いて容器を離間構成にある1つまたはそれ以上の追加的容器と関連付けることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、容器をマトリックス構成にある1つまたはそれ以上の追加的容器に連結することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、いくつかの細胞のために内部領域内で酸素を生成するように反応できる物質を容器に付加することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、物質を含むいくつかの粒子を部材の内面に加えることを含む。
いくつかの実施形態において、部材は第1のチューブ状の壁であり、本方法はさらに、第2のチューブ状の壁を第1のチューブ状の壁の内部に位置決めすることを含み、第1および第2のチューブ状の壁は一緒に、いくつかの細胞を収納するための環状のルーメンを画成する。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、物質を第2のチューブ状の壁のコア領域に加えることを含む。
第10の態様において、治療デバイスを製造する方法は、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する第1の孔を画成する部材を用意することを含む。本方法はさらに、その部材の軸を中心にその部材をスピンさせることを含む。本方法はさらに、部材を囲繞するコーティングを形成するように部材がスピンする間に部材に繊維材料を加えることであって、コーティングは、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有する第2の孔を画成し、第2の孔は、コーティングに沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されていることを含む。部材およびコーティングは一緒に、治療デバイスの容器を形成し、容器は、治療薬を産生できるいくつかの細胞を収納するための内部領域を画成する。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、コーティングを部材に接着させることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、押し出し成形装置を用いて、部材をチューブ状の壁として形成することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、繊維材料を部材に加えるためにエレクトロスピニング加工を行うことを含む。
いくつかの実施形態において、部材は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーを含む、1つまたはそれ以上の第1の材料を含む。
いくつかの実施形態において、繊維材料は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンを含む、1つまたはそれ以上の第2の材料を含む。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある第1の幅を有し、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある第2の幅を有し、容器は、1μmから100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、治療デバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、部材を支持部材上に載せ、その後、軸を中心に部材をスピンさせることと、部材のスピンを終了することと、容器を支持部材から着脱することと、容器の第1の端部を封止することと、いくつかの細胞を容器の内部領域に挿入することと、治療デバイスを形成するように、第1の端部の反対側の容器の第2の端部を封止することとを含む。
いくつかの実施形態において、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有し、内部領域の幅は、約100μmから約2mmの範囲にある。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、支持部材は、容器がチューブを形成するようにチューブ状のマンドレルを含み、本方法はさらに、チューブを線形構成に維持すること、またはチューブを渦巻き構成に変形すること、またはチューブを螺旋構成に変形することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、増殖因子をコーティングに加えることを含み、増殖因子は脈管化を促進する。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、1つまたはそれ以上の追加的容器を形成すること、および、離間構成を維持する可撓構造を用いて容器を離間構成にある1つもしくはそれ以上の追加的容器と関連付けることまたは容器をマトリックス構成にある1つもしくはそれ以上の追加的容器に連結することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、いくつかの細胞のために内部領域内で酸素を生成するように反応できる物質を容器に付加すること;ならびに(i)部材の内面に、物質を含む第1のいくつかの粒子を加えること、または(ii)部材の内部にチューブ状の壁を位置決めすることであって、チューブ状の壁および部材は一緒に、いくつかの細胞を収納するための環状のルーメンを画成すること、ならびに物質をチューブ状の壁のコア領域に加えることを含む。
第11の態様において、治療デバイスを製造する方法は、容器の壁の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するようにサイズ設定されている容器の壁を形成することと、容器の壁から材料を取り除くように容器の壁を溶媒に曝露して、容器の壁の内側部分に沿った第1の孔と、容器の壁の外側部分に沿った第2の孔とを画成することを含む。第1の孔は、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する。第2の孔は、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、第2の孔は、外側部分に沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されている。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、容器の壁を曝露することは、非溶媒誘起相分離(NIPS:non-solvent induced phase separation)技術を実行することを含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、テトラメチル尿素、メチルエチルケトン、および超臨界CO2など、異なる極性の非プロトン溶媒のうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、第1の孔および第2の孔のサイズを大きくするために曝露時間を長くすることを含む。
いくつかの実施形態において、容器の壁を形成することは、材料シートを丸めてチューブにすることを含む。
いくつかの実施形態において、容器の壁から材料を取り除くことはさらに、内側部分に沿った第1の平均孔サイズから外側部分に沿った第2の平均孔サイズまで徐々に大きくなる平均の第3のサイズを有する第3の孔を画成する。
いくつかの実施形態において、容器の壁は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、容器の壁は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、容器の壁の第1の端部を封止することと、いくつかの細胞を容器の壁の内部領域に挿入することと、治療デバイスを形成するように、第1の端部の反対側の容器の壁の第2の端部を封止することとを含む。
いくつかの実施形態において、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有する。
いくつかの実施形態において、幅は、約100μmから2mmの範囲にある。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、容器の壁はチューブを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、チューブを線形構成に維持すること、またはチューブを渦巻き構成に変形すること、またはチューブを螺旋構成に変形することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、脈管化を促進する増殖因子で容器の壁の外側部分をコーティングすることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、1つまたはそれ以上の追加的な容器の壁を形成することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、離間構成を維持する可撓構造を用いて容器の壁を離間構成にある1つまたはそれ以上の追加的な容器の壁と関連付けることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、容器の壁をマトリックス構成にある1つまたはそれ以上の追加的な容器の壁に連結することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、いくつかの細胞のために内部領域内で酸素を生成するように反応できる物質を容器の壁に付加することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、物質を含むいくつかの粒子を容器の壁の内面に加えることを含む。
いくつかの実施形態において、容器の壁は第1のチューブであり、本方法はさらに、第1のチューブの内側に第2のチューブを位置決めすることを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収納するための環状のルーメンを画成する。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、物質を第2のチューブのコア領域に加えることを含む。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
第12の態様において、治療デバイスを製造する方法は、容器の壁の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するようにサイズ設定されている容器の壁を形成することと、容器の壁から材料を取り除くように容器の壁を溶媒に曝露して、容器の壁の内側部分に沿った第1の孔と、容器の壁の外側部分に沿った第2の孔とを画成することを含む。第1の孔は、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する。第2の孔は、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、第2の孔は、外側部分に沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されている。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、容器の壁を曝露することは、非溶媒誘起相分離(NIPS)技術を実行することを含み、溶媒は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、テトラメチル尿素、メチルエチルケトン、および超臨界CO2など、異なる極性の非プロトン溶媒のうちの1つまたはそれ以上を含み、本方法はさらに、第1の孔および第2の孔のサイズを大きくするために曝露時間を長くすることを含む。
いくつかの実施形態において、容器の壁から材料を取り除くことはさらに、内側部分に沿った第1の平均孔サイズから外側部分に沿った第2の平均孔サイズまで徐々に大きくなる平均の第3のサイズを有する第3の孔を画成する。
いくつかの実施形態において、容器の壁を形成することは、材料シートを丸めてチューブにすることを含み、容器の壁は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある第1の幅を有し、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある第2の幅を有する。
いくつかの実施形態において、容器の壁は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、治療デバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、容器の壁の第1の端部を封止することと、いくつかの細胞を容器の壁の内部領域に挿入することと、治療デバイスを形成するように、第1の端部の反対側の容器の壁の第2の端部を封止することとを含む。
いくつかの実施形態において、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有し、幅は、約100μmから約2mmの範囲にある。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、容器の壁はチューブを含み、本方法はさらに、チューブを線形構成に維持すること、またはチューブを渦巻き構成に変形すること、またはチューブを螺旋構成に変形することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、脈管化を促進する増殖因子で、容器の壁の外側部分をコーティングすることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、1つまたはそれ以上の追加的な容器の壁を形成すること、および、容器の壁を離間構成にある1つもしくはそれ以上の追加的な容器の壁と関連付けることまたは容器の壁をマトリックス構成にある1つもしくはそれ以上の追加的な容器の壁に連結することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、いくつかの細胞のために内部領域内で酸素を生成するように反応できる物質を容器の壁に付加すること、および/または物質を含むいくつかの粒子を容器の壁の内面に加えることを含む。
いくつかの実施形態において、容器の壁は第1のチューブであり、本方法はさらに、第1のチューブの内側に第2のチューブを位置決めすることを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収納するための環状のルーメンを画成し、本方法はさらに、物質を第2のチューブのコア領域に加えることを含む。
第13の態様において、対象者の病気を治療する方法は、植え込み可能なデバイスを対象者の皮下に植え込むことを含み、植え込み可能なデバイスの物質は、植え込み可能なデバイスの容器の内部領域に収容されたいくつかの細胞によって使用される酸素を生成し、容器の内部領域に収容されたいくつかの細胞によって生成される治療薬は、容器を通り抜け、植え込み可能なデバイスの容器は、周囲の脈管構造および/または組織からいくつかの細胞を収容する容器の内部領域に免疫細胞が入ることを防ぐ。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されており、第2の孔に沿って脈管構造を位置付けるようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均サイズよりも大きく第2の平均サイズよりも小さい第3の平均サイズを有する。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなる。
いくつかの実施形態において、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分は、チューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有する。
いくつかの実施形態において、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って植え込み可能なデバイスに隣接する脈管構造に至ることを可能にする。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、約100μmから約2mmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面において複数の細胞のうちのいくつかの細胞を収納するのに十分に幅広い。
いくつかの実施形態において、容器は、1μmから100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、概してチューブ状の形状を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはチューブを含み、チューブは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、チューブの端部は封止されている。
いくつかの実施形態において、チューブは第1のチューブであり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成する。
いくつかの実施形態において、物質は、第2のチューブのコア領域内に配設されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、物質を含むいくつかの粒子を含み、いくつかの粒子は、内壁部分の内面に付着されたコーティングの一部である。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされている。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に共有結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に静電結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、疎水性ポリマーでコーティングされている。
いくつかの実施形態において、疎水性ポリマーは、シロキサンポリマーまたはポリカプロラクトン(PCL)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、またはタンパク質フラグメントである。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、アガルシダーゼベータ、アルファグルコシダーゼ、ラロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、または血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、ホルモン、酵素、またはサイトカインである。
いくつかの実施形態において、ホルモンは、インスリンまたはインスリンアナログである。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、物質は、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムである。
いくつかの実施形態において、物質は過酸化マグネシウムである。
いくつかの実施形態において、酸素の発生速度は、過酸化マグネシウム1グラム当たり毎分約130nLである。
いくつかの実施形態において、放出される酸素の体積は、1日当たり約30μLである。
いくつかの実施形態において、酸素の生成は、毎分約20nLという流量で起きる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、触媒を含むいくつかの粒子を含み、いくつかの粒子は、内壁部分の内面に付着されたコーティングの一部である。
いくつかの実施形態において、触媒はカタラーゼである。
いくつかの実施形態において、容器は、いくつかの細胞を収容する第1の容器であり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1の容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、第1の容器と、1つまたはそれ以上の追加的容器とは、互いから離間配置されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、第1の容器および1つまたはそれ以上の追加的容器を離間構成に維持する可撓構造を含む。
いくつかの実施形態において、第1の容器および1つまたはそれ以上の追加的容器は、マトリックス構成に配置されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、対象者の腕または腹部に植え込まれる。
いくつかの実施形態において、植え込み時の対象者の体温は、摂氏約36度と摂氏約41度との間である。
いくつかの実施形態において、酸素は、約1週間から約4週間にわたって持続的かつ制御された速度で生成および送達される。
いくつかの実施形態において、酸素は、約2週間から約3週間にわたって持続的かつ制御された速度で生成および送達される。
いくつかの実施形態において、酸素は、約1年から約6年にわたって持続的かつ制御された速度で生成および送達される。
いくつかの実施形態において、酸素は、約2から約3年にわたって持続的かつ制御された速度で生成および送達される。
いくつかの実施形態において、対象者は1型糖尿病を患っている。
いくつかの実施形態において、対象者は血友病を患っている。
第14の態様において、病気の治療に使用するための治療薬を供給するための植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を含み、植え込み可能なデバイスは、必要なときに患者に処方予定である。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、第2の孔に沿って脈管構造を位置付け、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って脈管構造に至ることを可能にする
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから約400nmの範囲にある第1の幅を有し、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある第2の幅を有し、容器は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、約100μmから約2mmの範囲にある幅を有し、内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面において複数の細胞のうちのいくつかの細胞を収納するのに十分に幅広い。
いくつかの実施形態において、容器はチューブを含み、チューブは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有する。
いくつかの実施形態において、チューブは第1のチューブであり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成し、物質は、第2のチューブのコア領域内に配設される。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、物質を含むいくつかの粒子を含み、粒子は、内壁部分の内面に付着されるコーティングの一部である。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされており、増殖因子は、外壁部分に共有結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に静電結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合され、かつ/または増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群から選択され、かつ/または増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、もしくはそれらの組み合わせであり、かつ/または増殖因子は血管増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、患者は1型糖尿病または血友病を患っている。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含み、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均サイズよりも大きく第2の平均サイズよりも小さい、第3の平均サイズを有し、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなり、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分はチューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含み、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有し、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含み、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
第15の態様において、病気の治療に使用するための治療システムは、第14の態様に記載の植え込み可能なデバイスであって、皮膚領域に沿って皮下に植え込まれるように構成された、植え込み可能なデバイスを含む。治療システムはさらに、いくつかの細胞への酸素の送達を促進するために植え込み可能なデバイスと協働するように構成された付属デバイスを含み、治療システムは、必要なときに患者に処方予定である。
第16の態様において、対象者の病気を治療する方法は、酸素が周囲の脈管構造から植え込み可能なデバイスの容器の内部領域に入るように、植え込み可能なデバイスを対象者の皮下に植え込むことを含み、容器の内部領域に収容されたいくつかの細胞によって生成される治療薬は、容器を通り抜け、植え込み可能なデバイスの容器は、周囲の脈管構造および/または周囲の組織からいくつかの細胞を収容する容器の内部領域に免疫細胞が入ることを防ぐ。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬および酸素が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有する第2の孔であって、外壁部分に沿った脈管化および酸素移送を促進するようにサイズ設定されており、第2の孔に沿って脈管構造を位置付けるようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均サイズよりも大きく第2の平均サイズよりも小さい、第3の平均サイズを有する。
いくつかの実施形態において、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなる。
いくつかの実施形態において、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分は、チューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有する。
いくつかの実施形態において、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って植え込み可能なデバイスに隣接する脈管構造に至ることを可能にする。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから400nmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある幅を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有する。
いくつかの実施形態において、幅は、約100μmから約2mmの範囲にある。
いくつかの実施形態において、容器は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、概してチューブ状の形状を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはチューブを含み、チューブは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、チューブの端部は封止されている。
いくつかの実施形態において、チューブは第1のチューブであり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成する。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされている。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に共有結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に静電結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、増殖因子は血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、またはタンパク質フラグメントである。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、アガルシダーゼベータ、アルファグルコシダーゼ、ラロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、または血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、ホルモン、酵素、またはサイトカインである。
いくつかの実施形態において、ホルモンは、インスリンまたはインスリンアナログである。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、容器は、いくつかの細胞を収容する第1の容器であり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1の容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、第1の容器と、1つまたはそれ以上の容器とは、互いから離間配置されている。
いくつかの実施形態において、可撓構造は、第1の容器および1つまたはそれ以上の容器を離間構成に維持する。
いくつかの実施形態において、第1の容器および1つまたはそれ以上の追加的容器は、マトリックス構成に配置されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、対象者の腕または腹部に植え込まれる。
いくつかの実施形態において、植え込み時の対象者の体温は、摂氏約36度と摂氏約41度との間である。
いくつかの実施形態において、酸素は、約1年から約6年にわたって持続的かつ制御された速度で送達される。
いくつかの実施形態において、酸素は、約5年にわたって持続的かつ制御された速度で送達される。
いくつかの実施形態において、対象者は1型糖尿病を患っている。
いくつかの実施形態において、対象者は血友病を患っている。
いくつかの実施形態において、対象者は、成長ホルモン分泌不全症、ファブリ病、ポーンプ病、ムコ多糖症I型、ニーマンピック病A型、ニーマンピック病B型、またはフェニルケトン尿症を患っている。
第17の態様において、対象者の病気を治療する方法は、対象者の皮膚領域の外面に対して付属デバイスを装着することを含み、その対象者には、植え込み可能なデバイスの内部領域内に収容されたいくつかの細胞への酸素の送達を促進するように、植え込み可能なデバイスが皮下に皮膚領域に沿って植え込まれており、そうすることで、いくつかの細胞への酸素の送達が強化される。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、付属デバイスは、皮膚領域の外面に固定されるように構成された経皮パッチを含み、経皮パッチは、内部領域内でいくつかの細胞のための酸素を生成するように反応できる物質を担持する、いくつかのマイクロニードルを含む。
いくつかの実施形態において、物質は、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムである。
いくつかの実施形態において、物質は過酸化マグネシウムである。
いくつかの実施形態において、酸素の発生速度は、過酸化マグネシウム1グラム当たり毎分約130nLである。
いくつかの実施形態において、放出される酸素の体積は、1日当たり約30μLである。
いくつかの実施形態において、酸素の生成は、毎分約20nLという流量で起きる。
いくつかの実施形態において、付属デバイスはカフを含み、カフは、血液の流れを植え込み可能なデバイスに向けるために、皮膚領域に固定されその領域に圧力を加えるように構成されている。
いくつかの実施形態において、付属デバイスは、植え込み可能なデバイスを囲繞し酸素を生成するように反応できる物質を担持する、焼結メッシュを含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒト細胞である。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はヒトベータ細胞である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、またはタンパク質フラグメントである。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、アガルシダーゼベータ、アルファグルコシダーゼ、ラロニダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、または血管内皮増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、ホルモン、酵素、またはサイトカインである。
いくつかの実施形態において、ホルモンは、インスリンまたはインスリンアナログである。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、内部領域を画成し内部領域内にいくつかの細胞を収容するように構成された、容器を含む。容器はさらに、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬および酸素が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1のサイズを有する第1の孔を画成する。容器はさらに、容器の外壁部分によって画成された第2の孔であって、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有し、外壁部分に沿って脈管化および酸素移送を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。
いくつかの実施形態において、容器は、いくつかの細胞を収容する第1の容器であり、植え込み可能なデバイスはさらに、第1の容器と関連付けられた1つまたはそれ以上の追加的容器を含み、1つまたはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容する。
いくつかの実施形態において、第1の容器と、1つまたはそれ以上の追加的容器とは、互いから離間配置されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、第1の容器および1つまたはそれ以上の追加的容器を離間構成に維持する可撓構造を含む。
いくつかの実施形態において、第1の容器および1つまたはそれ以上の追加的容器は、マトリックス構成に配置されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、対象者の腕または腹部に植え込まれる。
いくつかの実施形態において、植え込み時の対象者の体温は、摂氏約36度と摂氏約41度である。
いくつかの実施形態において、酸素は、約1年から約6年にわたって持続的かつ制御された速度で送達される。
いくつかの実施形態において、酸素は、約5年にわたって持続的かつ制御された速度で送達される。
いくつかの実施形態において、内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面においていくつかの細胞を収納するのに十分に幅広い。
第18の態様において、病気の治療に使用するための治療薬を供給するための植え込み可能なデバイスは、容器の内部領域内で治療薬を産生できるいくつかの細胞を収容するように構成された容器を含む。容器は、容器の内壁部分によって画成された第1の孔であって、(i)治療薬および酸素が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する、第1の孔を画成する。容器はさらに、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有する第2の孔であって、外壁部分に沿った脈管化および酸素移送を促進するようにサイズ設定されている、第2の孔を画成する。植え込み可能なデバイスは、必要なときに患者に処方予定である。
各実施形態は、以下の構成のうちの1つまたはそれ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態において、第2の孔の第2の平均サイズは、第2の孔に沿って脈管構造を位置付け、第2の孔の第2の平均サイズは、治療薬が外壁部分を通って脈管構造に至ることを可能にする。
いくつかの実施形態において、第1の孔は、約10nmから400nmの範囲にある第1の幅を有し、第2の孔は、約2μmから約60μmの範囲にある第2の幅を有し、容器は、約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有し、植え込み可能なデバイスは、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する。
いくつかの実施形態において、内部領域は、いくつかの細胞のうちの単一の細胞を収納することに限定された幅を有し、幅は、100μmから2mmの範囲にあるか、または内部領域は、容器の中央軸に垂直な平面においていくつかの細胞を収納するのに十分に幅広い。
いくつかの実施形態において、容器はチューブを含み、チューブは、線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、第1のチューブの内側に配設された第2のチューブを含み、第1および第2のチューブは一緒に、いくつかの細胞を収容するための環状のルーメンを画成する。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされている。
いくつかの実施形態において、外壁部分は、脈管化を促進する増殖因子でコーティングされており:増殖因子は、外壁部分に共有結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に静電結合され、かつ/または増殖因子は、外壁部分に部位特異的に結合され、かつ/または増殖因子は:血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)からなる群から選択され、かつ/または増殖因子は、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、もしくはそれらの組み合わせであり、かつ/または増殖因子は血管増殖因子(VEGF)である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器の内部領域内に収容されたいくつかの細胞を含む。
いくつかの実施形態において、いくつかの細胞はベータ細胞であり、治療薬はインスリンである。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスはさらに、容器と関連付けられた1つもしくはそれ以上の追加的容器を含み、1つもしくはそれ以上の追加的容器はそれぞれ、追加的ないくつかの細胞を収容し:容器と、1つもしくはそれ以上の追加的容器とは、互いから離間配置されているか、または容器および1つもしくはそれ以上の追加的容器は、マトリックス構成になるように互いに連結されている。
いくつかの実施形態において、患者は、1型糖尿病、血友病、または成長ホルモン分泌不全症を患っている。
いくつかの実施形態において、容器は、内壁部分および外壁部分を含むチューブ状の壁を含み、チューブ状の壁はさらに、第1の孔と第2の孔との間で径方向に配置された第3の孔を画成し、第3の孔は、第1の平均サイズよりも大きく第2の平均サイズよりも小さい、第3の平均サイズを有し、チューブ状の壁によって画成された孔は、チューブ状の壁の内面からチューブ状の壁の外面まで徐々にサイズが大きくなり、容器は、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
いくつかの実施形態において、内壁部分はチューブ状の部材を含み、外壁部分は、そのチューブ状の部材を囲繞するコーティングを含み、チューブ状の部材は第1の材料組成物を有し、コーティングは、第1の材料組成物とは異なる第2の材料組成物を有し、第1の材料組成物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上を含み、第2の材料組成物は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンのうちの1つまたはそれ以上を含む。
第19の態様において、病気の治療に使用するための治療システムは、第18の態様に記載の植え込み可能なデバイスであって、皮膚領域に沿って皮下に植え込まれるように構成された、植え込み可能なデバイスを含む。治療システムはさらに、いくつかの細胞への酸素の送達を促進するために植え込み可能なデバイスと協働するように構成された付属デバイスを含む。治療システムは、必要なときに患者に処方予定である。
各実施形態は、以下の利点のうちの1つまたはそれ以上を提供することができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、比較的大きいアスペクト比を有し、そのことは、身体内の適切な箇所の狭い空間内での植え込み可能なデバイスの載置を容易にする。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスの容器は、身体の非対称空間内における植え込み可能なデバイスの位置決めを容易にする可撓構造である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスの容器は、細胞に補助的な酸素を供給するための追加的なエネルギー源なしで、容器の孔を通る酸素の受動的な拡散だけから、各細胞が十分な量の酸素を確実に受け取ることができる、単層の細胞の配置を与えるように形成されている。
いくつかの実施形態において、容器の内部領域の幅は、そのような配置を付与するように単一の細胞だけを収納することに限定されている。そのような配置は、補助的な酸素源の必要を避け、そうすることで、このような補助的な供給源があった場合にそれに付随して起こり得る難題を避ける。
いくつかの実施形態において、容器のチューブ状の形状およびサイズも、細胞のための受動的な酸素添加の機能的能力をもたらすために、植え込み可能なデバイスの外表面積と体積の比を最大にする。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、チューブ状の壁を備えることができ、そのチューブ状の壁は、容器の内部にあり、容器と一緒になって環状のルーメンを形成し、そのルーメンに、内部チューブの外径によって付与される周方向の細胞層に細胞が配置される。周方向の細胞層に沿った細胞の配置は、有利には、各細胞の表面積の少なくとも一部分が、細胞への介入なしに容器の孔への直接的なアクセスを確実に有する。このような直接的なアクセスによって、細胞に補助的な酸素を供給するための追加的なエネルギー源なしで、外壁および内壁の孔を通る酸素の受動的な拡散だけから、各細胞が十分な量の酸素を確実に受け取ることができる。そのような細胞の配置によって、細胞の十分な酸素添加を確実にしながらも、植え込み可能なデバイスが最小のサイズを有することが可能になる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、植え込み可能なデバイスに隣接する局所的な組織への酸素の送達を促進できる付属デバイスを備えることができる。たとえば、協働する付属デバイス(たとえば、カフまたは経皮パッチ)は、植え込み後の短期間の脈管化の間に酸素の流れを強化するために、局所的な組織に酸素濃度を上昇させるように、植え込み可能なデバイスの近傍で患者の皮膚外面に載置することができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、酸素の供給に電力供給するための電気機械エネルギー源を含むことなく、したがって、そのような供給源を含むことに付随して起こり得る難題を避けながら、追加的に、細胞に補助的な酸素を供給するための能動機能を含むことができる。たとえば、いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスは、細胞への酸素の供給を増大させるために酸素を生成するように反応できる物質(たとえば、化学物質)が付加されている。
いくつかの実施形態において、物質は粒子内に封入され、それらの粒子は、植え込み可能なデバイスの容器の内面に吹き付けられるか、または容器の専用リザーバ内に堆積される。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイスの容器は、別々のサイズ範囲の孔の形成を可能にする二重層壁構築物を有する。
他の実施形態において、植え込み可能なデバイスの容器は、より単純なプロセスで製造できる単層壁構築物を有する。
他の態様、構成、および利点は、明細書、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
図1および図2は、病気を治療するための治療薬をヒトの身体内で供給する植え込み可能なデバイス100を示す。たとえば、植え込み可能なデバイス100は、糖尿病(たとえば、1型糖尿病または2型糖尿病)を治療するための患者の血糖値を調整するインスリン101を供給するために、患者の身体に皮下に植え込まれるように設計されている。他の例において、植え込み可能なデバイス100は血友病を治療するために植え込むことができる。植え込み可能なデバイス100は、比較的大きいアスペクト比を有し(たとえば、植え込み可能なデバイスは比較的長くかつ薄く)、そのことは、身体内の適切な箇所の狭い空間内での植え込み可能なデバイス100の載置を容易にする。いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス100は、約200から約5000の表面積対体積比を有する。植え込み可能なデバイス100を植え込みできる身体の例示的な部位は、患者の前腕、腹部、腕後部、背下部を含むことができる。植え込み可能なデバイス100を植え込むために使用できる技術には、植え込み部位に応じて切開および内視鏡が含まれる。植え込み可能なデバイスは、患者の体温が約36度と摂氏41度との間にある(たとえば、摂氏約37度の)ときに、患者に植え込むことができる。
植え込み可能なデバイス100は、典型的には、約24か月から約36か月の期間にわたって、場合によってはそれどころか約60か月の期間にわたって、身体内でその治療的機能を果たすことができる。植え込み可能なデバイス100がその治療的機能を果たす能力を失うと、植え込み可能なデバイス100を取り出すことができ、場合により交換することができる。
植え込み可能なデバイス100は、容器102と、容器102の内部領域104内に位置付けられたいくつかの細胞103とを含む。この点において、内部領域104は細胞リザーバを形成する。細胞103はヒトベータ細胞であり、ヒトベータ細胞は、適切な条件下で、インスリン101を産生および分泌でき、次いで、インスリン101は容器102から周囲の脈管構造115に放出される。したがって、植え込み可能なデバイス100は、ベータ細胞置換療法(BCRT)を提供するように設計されている。
容器102は、植え込み可能なデバイス100の線形構成10をもたらす、概してチューブ状の形状を有する。容器102は、細胞103を内部領域104内に維持するように、両端105、106で閉じられている(たとえば、封止されている)。容器102は、内壁107および外壁108を含み、それらは、互いに接着されており、容器102の中央軸109に対して同心に配置されている。
図3を参照すると、容器102の内壁および外壁107、108の構成は、植え込み可能なデバイス100の重要な機能的能力を決定する。たとえば、内壁107は孔110(たとえば、貫通口)を画成し、それらの孔110は、細胞103が存続できるようにおよびインスリン101を産生するように、細胞103が必要とする栄養素111が通ることを可能にするようにサイズ設定されている。孔110を通って容器102の内部領域104に拡散することが可能にされるこのような栄養素111には、水、酸素、グルコース、および様々な他の栄養素が含まれる。孔110はまた、細胞103によって産生されるインスリン101および老廃物112(たとえば、二酸化炭素)が通ることを可能にするようにサイズ設定されている。したがって、栄養素111は容器102に入り、インスリン101および老廃物112は容器102から出る。
孔110はまた、細胞103が内壁107から出ることを防ぐようにサイズ設定されている。したがって、容器102の端部105、106を閉じることに加えて、孔110は、容器102内に細胞103を収容するという役割を担う。細胞103は、患者の免疫系の成分113(たとえば、抗体および免疫細胞)によって異物として認識可能である。しかし、重要なことに、孔110はまた、それらの成分113から細胞103を隔離するために、成分113が容器102に入ることを防ぐようにサイズ設定されており、そうすることで、その成分113による攻撃から細胞103を保護する。したがって、内壁107の孔110は、免疫系から細胞103を保護するための機能的な免疫隔離能力を植え込み可能なデバイス100にもたらす。
孔110は、円形または非円形の断面形状を有することができる。孔110は、典型的には、約10nmから約400nmの範囲にある(たとえば、約40nm)幅を有する。孔110のサイズを測定または確認するために使用できる技術には、水銀ポロシメトリおよび走査型電子顕微鏡法など、バブルポイント法(たとえば、そこでは、孔を通して空気の気泡を押し出すために必要な圧力が、孔のサイズに反比例する)と、総面積と投影面積との差を利用する拡散テンソル画像分析法と、ブルナウアー-エメット-テラー(BET:Brunauer-Emmett-Teller)法とが含まれる。孔110は、その幅の全範囲にわたって前述の機能性をもたらすことができる。対照的に、いくつかの場合には、免疫系の前述の成分113は、少なくとも約2μm程度の大きさの幅を有することがあり、細胞103は、典型的には、少なくとも約100μm程度の大きさの幅を有する。いくつかの例において、膜の幾何形状は、免疫応答反応の複雑さによって炎症性細胞の挙動に影響を与えることがあり、そのため、植え込み可能なデバイス100における免疫成分113の挙動は単なる孔のサイズ単独よりも影響を受ける可能性がある。
外壁108は、内壁107の孔110と流体連絡する孔114(たとえば、貫通口)を画成する。孔114は、栄養素111、インスリン101、および老廃物112が通ることを可能にするように、孔110よりも大きい。孔114は、免疫系の成分113が通ることを可能にする。しかし、それらの成分113は、最終的には、内壁107の孔110によって、容器102の内部領域104に入ることがブロックされる。
重要なことに、孔114は、植え込み可能なデバイス100の脈管化を促進するような、したがって、外壁108に沿った酸素の移送を促進するようにサイズ設定されている。すなわち、孔114のサイズがより大きいと、酸素および栄養素111を運ぶ付近の血管115(たとえば、毛細血管)が、それ自体を孔114に隣接する(たとえば、孔114内、または外壁108と接触し孔114を横切って延びる)ように位置決めすることが可能になる。血管115は、既存の血管、または植え込み可能なデバイス100の一定の近傍範囲内(たとえば、植え込み可能なデバイス100から約15μm以内の距離)に位置付けられた既存の血管から新生した新たな血管を含むことができる。いくつかの場合には、孔114のサイズがより大きいと、植え込み可能なデバイス100に向かう新たな血管の成長を(たとえば、化学的および/または機械的なシグナル伝達を介して)助長することができる。いくつかの場合には、孔114のサイズがより大きいと、孔114内の血管の位置決めが可能になる。概して、孔のサイズが大き過ぎると、孔の近くに結合組織または線維組織が存在することになる場合があり、孔のサイズが小さ過ぎると、植え込み可能なデバイス100の脈管化をブロックする場合がある。したがって、外壁108の孔114は、容器102の外面116に沿って脈管化を促進する機能的能力を容器102にもたらす。
孔114は、円形または非円形の断面形状を有することができる。孔114は、典型的には、約2μmから約60μmの範囲にある幅(たとえば、約5μm)を有する。孔114のサイズは、孔110に関して上記で説明した技術を用いて測定または確認することができる。血管115は、典型的には、約5μmから約50μmの範囲にある幅(たとえば、直径)を有する。
追加的に、容器102は、脈管化をさらに促進するための1つまたはそれ以上の増殖因子117のコーティングを外面116に含むこともできる。容器102の外壁108をコーティングできる例示的な増殖因子117には、血管内皮増殖因子(VEGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF-β)、および血小板由来増殖因子(PDGF)が含まれる。代替的または追加的に、アンジオポエチン-1または骨形成タンパク質-2(BMP-2)など、間接的に脈管化を促進する他の薬剤を容器102の外面116に加えることができる。増殖因子117は、容器102の外壁108に共有結合できるか、容器102の外壁108に静電結合できるか、または容器102の外壁108に部位特異的に結合できる。チオール-マレイミドまたはチオール-ビニルスルホンの付加反応による部位特異的結合は、タンパク質のシステインアミノ酸のチオール基と、植え込み可能なデバイスの表面に取り入れられるマレイミド基またはビニルスルホン基とを含むことで実現することができる。追加的に、チオール基をデバイス表面に取り入れることで、タンパク質のシステイン残基を用いてジスルフィド結合によって、脈管化を促進するタンパク質を結合させることができる。部位特異的接合の他の方法には、タンパク質(特にグリコプロテイン)の炭水化物残基と、植え込み可能なデバイスの表面上のアミノオキシ基との間のオキシム結合とが含まれる。さらに、タンパク質の人工設計または化学修飾によって増殖因子タンパク質に、アジド基などの特定の官能基を含む非天然アミノ酸を組み込むことによって、アルキン基をデバイス表面に取り入れた後にクリックケミストリーによってそれらのタンパク質をデバイスに結合させることもできる。孔114のサイズおよび1つもしくはそれ以上の増殖因子117または他の薬剤の存在のいずれかまたは両方の結果、植え込み可能なデバイス100は、典型的には、植え込み後の約2週間から約3週間の期間内に血管115が十分な濃度の酸素および栄養素111を絶えず供給できる限り脈管化される。血管115を通って流れる血液は、植え込み可能なデバイス100に栄養素111を送達し、容器102の内部領域104内の細胞103によって分泌されたインスリン101および老廃物112を取り込む。
細胞103は、治療効果を生み出す(たとえば、糖尿病を持続的に治療するのに十分な量のインスリン101を産生する)のに十分な量で容器102の内部領域104内に存在する。たとえば、容器102の内部領域104は、典型的には、約0.1mLから約1.5mLの体積容量を有する。
さらに、細胞103は、細胞103に補助的な酸素を供給するための追加的なエネルギー源なしで、細胞103のそれぞれが、外壁および内壁108、107の孔114、110を通る酸素の受動的な拡散だけから十分な量の酸素を受け取ることができるようにして、容器102内に配置されている。細胞103が容器102の内部領域104内のいくつかの隣接する細胞層に配置された場合には、孔110を通って受動的に拡散する酸素は、最も内側に位置付けられた細胞103に細胞103を生存可能な状態に維持するために十分な量では到達せず、それらの内部の細胞103が死ぬことになる。したがって、容器102の内部領域104の幅(たとえば、直径)は、図1に示すように、容器102の中央軸109に沿って単一の細胞103を収納することに限定される。したがって、内部領域104内で細胞103の濃度を上昇させると、隣接する細胞103間の平均の軸方向間隔が小さくなる。いくつかの実施形態において、隣接する細胞103は、最大約300μmの軸方向距離だけ内部領域104内で離間配置できる。いくつかの実施形態において、隣接する細胞103は、(たとえば、細胞103間の間隔なしで)互いに接触していてよい。
容器102内に単一の細胞層を提供するこのような配置によって、植え込み可能なデバイス100が最小サイズを有することを可能にしながら、孔110を通って受動的に拡散する酸素が、細胞103の生き残りのために十分な濃度で細胞103のそれぞれに確実に到達できる。したがって、容器102の内部領域104は、典型的には、約100μmから約2mmの範囲にある幅を有する。内部領域104のほぼ単一の細胞の幅によって、各細胞103の表面積の少なくとも一部分(たとえば、細胞膜によってもたらされる)が、内壁107の孔110に(たとえば、細胞103への介入なしに)確実に直接的に曝露される。したがって、このような配置は、補助的な酸素供給源の必要を避け、そうすることで、このような補助的な供給源があった場合にそれに付随して起こり得る難題、たとえば、インプラント内に収容された細胞への過剰な酸素添加、酸素を産生するためのエネルギー源(たとえば、電気機械エネルギー源)を収納するために不必要にインプラントのサイズが大きくなること、エネルギー源を収納するために不必要にインプラントの複雑さが増すこと、およびインプラントに対するユーザの干渉(たとえば、酸素の産生に電力供給するためのエネルギー源として働くバッテリを充電すること)の程度が不必要に上昇することを避ける。
一つには、容器102の内部領域104の幅が小さいことで、植え込み可能なデバイス100は、比較的低く細いプロフィールを有し、そのようなプロフィールによって、身体内の選択された箇所に植え込み可能なデバイス100を収めることが容易になる。容器102のチューブ状の形状およびサイズも、細胞103のための受動的な酸素添加の機能的能力をもたらすために、植え込み可能なデバイス100の外表面積と体積の比を最大にする。たとえば、容器102は、典型的には約1,000と約10,000との間の外表面積対体積比を有する。容器102は、典型的には約1μmから約100μmの範囲にある壁の厚さを有し、そのため、植え込み可能なデバイス100は、約0.1mmから約2mmの範囲の全幅を有する。個別に見ると、内壁107は、典型的には、約5μmから約25μmの範囲にある壁の厚さを有し、外壁108は、典型的には、約20μmから約150μmの範囲にある壁の厚さを有する。植え込み可能なデバイス100は、典型的には、約1mから約60mの範囲にある長さを有する。したがって、植え込み可能なデバイス100は、長く薄いチューブとして具体化される。
さらに、植え込み可能なデバイス100の容器102は、可撓構造であり、容器102の可撓性は、身体の非対称空間内における植え込み可能なデバイス100の位置決めを容易にする。
いくつかの実施形態において、容器102の内壁107は、押し出し成形加工による有孔チューブとして形成することができる。たとえば、いくつかの実施形態において、内壁107は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、および変性PESなど、1つまたはそれ以上の中空繊維膜(HFM:hollow fiber membrane)材料から押し出し成形することができる。他の実施形態において、内壁107は、二価陽イオンと架橋したアルギナートから押し出し成形することができる。他の実施形態において、内壁107は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーのうちの1つまたはそれ以上から押し出し成形することができる。
いくつかの実施形態において、容器102の外壁108は、エレクトロスピニング加工から有孔コーティングとして形成することができる。たとえば、いくつかの実施形態において、外壁108は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン)、酢酸セルロース、およびポリプロピレンなど、1つまたはそれ以上の繊維材料からエレクトロスピニングすることができる。いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス100は、図1に示されている線形構成10から丸形、湾曲、またはそれ以外の非線形構成に調節する(たとえば、曲げるか、付勢するか、またはその他の手法で変形させる)ことができる。たとえば、図4および図5は、渦巻き構成20に形成された植え込み可能なデバイス100を示す。渦巻き構成20において、植え込み可能なデバイス100は、線形構成10の植え込み可能なデバイス100と比べて小さい約25mmから約225mmの範囲に入る長さを有する。いくつかの実施形態において、長さは、ヒトが必要とする細胞の数、細胞の直径、チューブへの包装、およびチューブの直径など、1つまたはそれ以上のパラメータによる影響を受ける場合がある。長さが小さくされることは、有利には、植え込み可能なデバイス100を身体の比較的短い空間内に植え込むことを可能にする。渦巻き構成20は、線形構成10と比べて追加的な利点を有することができる。たとえば、比較的大きい渦巻きが1つであることは、充填および封止の必要がある可能性があるのは長く薄いチューブ1つだけであるため、製造の単純化を助けることができる。したがって、いくつかの長い線形のインプラントの代わりに、植え込む必要があるのは渦巻き形状のデバイスを1つだけにできる。いくつかの実施形態において、いくつかの渦巻き形状のデバイスを、積層構成にして植え込むことができ、そのことは、全体的な専有面積を最小限に抑えるのを助けることができる。植え込み可能なデバイス100は、渦巻き構成20の場合の全幅が線形構成10の植え込み可能なデバイス100と比べて大きい(たとえば、約25mmから約225mmの長さに等しい)。植え込み可能なデバイス100は、植え込み可能なデバイス100を取り付けできるメッシュ状のまたは成形された支持構造によって、渦巻き構成20に維持することができる。
図6は、螺旋構成30に形成された植え込み可能なデバイス100を示す。螺旋構成30において、植え込み可能なデバイス100は、線形構成10の植え込み可能なデバイス100と比べて小さい約15mmから約500mmの範囲に入る長さを有する。植え込み可能なデバイス100は、螺旋構成30の場合の全幅が線形構成10の植え込み可能なデバイス100と比べて大きく、約2mmから約35mmの範囲に入る。螺旋構成30は、線形構成10と比べて利点を有することができる。たとえば、比較的大きい螺旋が1つであることは、充填および封止の必要がある可能性があるのは長く薄いチューブ1つだけであるため、製造の単純化を助けることができる。したがって、いくつかの長い線形のインプラントの代わりに、植え込む必要があるのは螺旋デバイス1つだけにできる。植え込み可能なデバイス100は、植え込み可能なデバイス100を取り付けできるメッシュ状のまたは成形された支持構造によって、螺旋構成30に維持することができる。
いくつかの実施形態において、いくつかの植え込み可能なデバイス100は、植え込み可能なシステムを形成するように一緒にまたは互いに連結して利用することができる。たとえば、図7は、線形構成10で提供されたいくつかの植え込み可能なデバイス100を含む植え込み可能なシステム40を示す。植え込み可能なデバイス100は、各植え込み可能なデバイス100の外面116全体に沿って脈管構造に確実にアクセスするように、平行な配置41において約0.2mmから約2mmの距離(たとえば、約1mm)だけ互いから離間配置されている。いくつかの実施形態において、植え込み可能なシステム40は、合計で2から75個の植え込み可能なデバイス100を含むことができ、そのため、植え込み可能なシステム40は典型的には約2mmから約100mmの範囲の全幅を有する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス100を編み合わせて、植え込み可能なデバイス100を離間配置に維持するマトリックス構成(たとえば、繊維メッシュ)にすることができる。繊維メッシュの可撓性のおかげで、植え込み可能なデバイス100は、互いから離れて維持されていても、位置にいくらかの遊びが与えられる。植え込み可能なシステム40のいくつかの実施形態において、代替的または追加的に、植え込み可能なデバイス100をゲルの足場内に分散させることができる。
図8は、線形構成10で提供されたいくつかの植え込み可能なデバイス100を含む植え込み可能なシステム50を示す。具体的には、植え込み可能なデバイス100は、マトリックス配置51を形成するように互いに直角に設けられており、その配置51では、隣接する植え込み可能なデバイス100は、各植え込み可能なデバイス100の外面116の大部分に沿って脈管構造に確実にアクセスするように、約0.2mmから約2mmの距離だけ互いから離間配置されている。いくつかの実施形態において、植え込み可能なシステム50は、合計で4から70個の植え込み可能なデバイス100を含むことができ、そのため、植え込み可能なシステム50は典型的には、約20mmから約100mmの範囲の全幅および約100mmから約250mmの範囲の全長を有する。
いくつかの実施形態において、構築および機能が植え込み可能なシステム40、50と同様の植え込み可能なシステムは、渦巻き構成20または螺旋構成30で提供されたいくつかの植え込み可能なデバイス100を含むことができる。
いくつかの実施形態において、構築および機能が植え込み可能なデバイス100と同様の植え込み可能なデバイスは、容器の内部のチューブ状の壁を備えることができる。たとえば、図9および図10は、植え込み可能なデバイス200を示す(図では孔が見えていない)。植え込み可能なデバイス200は、容器202と、容器202の内部領域内で容器202と同軸上に配置された内部チューブ220と、容器202と内部チューブ220との間にある細胞103とを含む。容器202は、容器202が容器102とは異なる長さおよび幅を有することを除いて、構築および機能が容器102と実質的に同様である。したがって、いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス200は、約100から約2,000のアスペクト比を有する。容器202は、孔210を画成する内壁207と、内壁207を囲繞し孔214を画成する外壁208とを含む。孔210、214は、孔110、114に関して上記で論じた機能的能力をもたらすように、それぞれ容器102の壁107、108の孔110、114と同等にサイズ設定されている。容器102と同様に、容器202は、両端で閉じられている(たとえば、封止されている)。
容器202および内部チューブ220は一緒に、環状のルーメン221を形成し、そこで細胞103は、内部チューブ220の外径によって付与される周方向の細胞層218に配置される。このような配置は、やはり、植え込み可能なデバイス200が(たとえば、外面216に沿った)外表面積と環状のルーメン221の体積の比約500を満たすことを可能にする。環状のルーメン221の径方向の長さrは、容器202の内面219に沿って単一の細胞103を収納することに限定される。したがって、環状のルーメン221の径方向の長さrは、約0.5mmから約4mmの範囲にある。周方向の細胞層218に沿った細胞103の配置は、有利には、各細胞103の表面積の少なくとも一部分が(たとえば、細胞103への介入なしに)内壁207の孔210への直接的なアクセスを確実に有する。このような直接的なアクセスによって、細胞103に補助的な酸素を供給するための追加的なエネルギー源なしで、外壁および内壁208、207の孔214、210を通る酸素の受動的な拡散だけから、各細胞103が十分な量の酸素を確実に受け取ることができる。
細胞103は、治療効果を生み出すのに十分な量で植え込み可能なデバイス200の環状のルーメン221内に存在する。たとえば、環状のルーメン221は、典型的には、約0.1mLから約1.1mLの範囲にある体積容量を有する。いくつかの実施形態において、周方向の細胞層218のどの断面位置でも(たとえば、容器202の中央軸209に沿ったどの軸方向位置でも)、4から100個の細胞103が環状のルーメン221に沿って存在できる。したがって、環状のルーメン221内の細胞103の濃度が上昇すると、同じ軸方向位置において隣接する細胞103間の平均の角度間隔が小さくなる。
容器202内の単一の細胞層によって設けられた細胞の配置によって、植え込み可能なデバイス200が最小のサイズを有することを可能にしながら、孔210を通って受動的に拡散する酸素が、細胞103の生き残りのために十分な濃度で細胞103のそれぞれに確実に到達できる。環状のルーメン221の径方向の長さrは、補助的な酸素供給源の必要を避け、そうすることで、このような補助的な供給源があった場合にそれに付随して起こり得る、上記で論じた難題を避ける。容器202内の細胞103の総数は、容器202および内部チューブ220の長さおよび外径によって決定される。内部チューブ220はコア領域222を画成し、コア領域222は、空にできる(たとえば、図9に示すように、細胞がない)かまたは代替的に中実になるように形成できる。
容器202および内部チューブ220は一緒に、植え込み可能なデバイス200の可撓性のハウジング223を形成する。いくつかの実施形態において、ハウジング223は、使用中につぶれることに抵抗できる機械的なスティフネスをもたらす。いくつかの実施形態において、内壁および外壁207、208は、容器102の内壁および外壁107、108に関して上記で論じたものと同じ材料組成物を有する。いくつかの実施形態において、内部チューブ220は、水に耐える(たとえば、水の吸収または貫通を防ぐ)1つまたはそれ以上の疎水性材料から作ることができる。
受動的な輸送プロセス(たとえば、拡散)を利用することによって、細胞103に補助的な酸素を供給することなしに、細胞103の酸素添加を可能にするように設計されているものとして、植え込み可能なデバイス100、200を説明および例示してきたが、いくつかの実施形態において、構築および機能が植え込み可能なデバイス100、200のいずれかと同様の植え込み可能なデバイスは、追加的に、細胞103に補助的な酸素を供給するための能動機能を含むことができる。このような植え込み可能なデバイスは、酸素の供給に電力供給するための電気機械エネルギー源を含むことなく、したがって、そのような供給源を含むことに付随して起こり得る上記で論じた難題を避けながら、その能動機能を含むことができる。たとえば、図11は、植え込み可能なデバイス300が脈管化される間に、約2週間から約3週間という短期間の間に制御された速度で酸素(たとえば、補助的な酸素)を能動的に生成するように反応できる物質330(たとえば、酸素添加剤)が付加された、植え込み可能なデバイス300を示す(図では孔構造は見えていない)。
植え込み可能なデバイス300は、それ以外は、構築および機能が植え込み可能なデバイス100と実質的に同様である。したがって、物質330に加えて、植え込み可能なデバイス300は、容器102および細胞103を含む。物質330は、薄いコーティング332を形成するように容器109の内面119に吹き付けられる粒子331内に封入されている。植え込み可能なデバイス300は、容器102の外面116にコーティングされる疎水性ポリマー333も含む。脈管化の期間の間は(たとえば、受動的な拡散によって細胞103に送達される酸素の濃度が、生存可能な状態に細胞103を維持するのに不十分である可能性があるか、またはそうではなく次善レベルにある可能性があるときに)、物質330は、容器102の内部領域104内で酸素を生成し、細胞103に直接的に放出するように反応することができる。
粒子331内に封入できる例示的な物質330には、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムが含まれる。外面116にコーティングされる例示的な疎水性ポリマー333は、シロキサンポリマーまたはポリカプロラクトン(PCL)を含む。たとえば、いくつかの実施形態において、物質330が過酸化マグネシウム(MgO2)または過酸化水素(H2O2)であるときに、1グラムの物質330当たり毎分約130nLの速度など、適切な速度範囲内の速度で酸素を生成することができる。いくつかの実施形態において、物質330によって放出される酸素の体積流量は、1日当たり約30μLの体積流量など、適切な体積流量範囲内に入る。いくつかの実施形態において、放出速度を変更するために、植え込み可能なデバイスにコーティングを加えることができる。いくつかの実施形態において、放出される酸素の量は、圧力センサを用いて測定することができる。いくつかの実施形態において、物質330は、過酸化カルバミド(CH6N2O3)または過酸化カルシウム(CaO2)でよい。
別の実施形態において、図12および図13(図では容器の孔が見えていない)は、やはり約2週間から約3週間という短期間の脈管化期間に制御された速度で酸素を能動的に生成するための物質430が付加された植え込み可能なデバイス400を示す。物質430を含むことに加えて、植え込み可能なデバイス400は、植え込み可能なデバイス400が内部チューブ220の代わりに内部チューブ420を含むことを除いて、それ以外は構築および機能が植え込み可能なデバイス200と実質的に同様である。したがって、植え込み可能なデバイス400はさらに、容器202(たとえば、内部チューブ420の周囲)および細胞103を含む。物質430は、内部チューブ420のコア領域422内に位置付けられた粒子431内に封入されている。脈管化期間の間に、物質430は酸素を生成するように反応することができる。内部チューブ420は、酸素が通ることを可能にするようにサイズ設定されている孔440(たとえば、貫通口)を画成する。したがって、物質430によって生成される酸素は、孔440を通して、植え込み可能なデバイス400の環状のルーメン421内の細胞103に放出される。
粒子431内に封入できる例示的な物質430には、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムが含まれる。さらに、物質430は、例示的な物質330について記載したような例示的な物質に関して上記で論じた定量的パラメータまたは定性的パラメータのいずれかを示すかまたはもたらすことができる。
図14は、やはり約2週間から約3週間という短期間の脈管化期間に制御された速度で酸素を能動的に生成するための物質530が付加された植え込み可能なデバイス500(図では容器の孔は見えていない)を示す。植え込み可能なデバイス500は、粒子431を収容するコア領域422を有する内部チューブ420を含む代わりに、植え込み可能なデバイス500が焼結マトリックス550から形成された内部チューブ520を含むことを除いて、構築および機能が植え込み可能なデバイス400と同様である。したがって、植え込み可能なデバイス500はさらに、容器202(たとえば、内部チューブ520の周囲)および細胞103を含む。物質530は、内部チューブ520の焼結マトリックス550内に付加されている。脈管化期間の間に、物質530は酸素を生成するように反応することができる。焼結マトリックス550の周縁部は、酸素が通ることを可能にするのに十分に大きい外側開口部を形成する。したがって、物質530によって生成される酸素は、焼結マトリックス550から、植え込み可能なデバイス500の環状のルーメン521内の細胞103に直接的に放出される。
焼結マトリックス550内に付加できる例示的な物質530には、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムが含まれる。さらに、物質530は、例示的な物質330について記載したような例示的な物質に関して上記で論じた定量的パラメータまたは定性的パラメータを示すかまたはもたらすことができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス100、200、300、400、500のいずれかと構築および機能が実質的に同様の植え込み可能なデバイスはさらに、酸素添加剤が付加された外側スリーブを備える。たとえば、図15は、約2週間から約3週間という短期間の脈管化期間に制御された速度で酸素を能動的に生成するための物質630が付加された、そのような外側スリーブ660を含む植え込み可能なデバイス600を示す。植え込み可能なデバイス600は、それ以外は、上記で論じた植え込み可能なデバイス100、200、300、400、500のいずれかと構築および機能が実質的に同様であり、そのため、植え込み可能なデバイス600はさらに、外側スリーブ660によって囲繞されるハウジング602と、ハウジング602内に位置付けられた細胞103とを含む。ハウジング602は、容器または配置102、202および220、202および420、または202および520のいずれかとして具体化できる。植え込み可能なデバイス600は長さが比較的小さいU字形で例示されているが、いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス600は、直線的(たとえば、線形)構成または異なる形状の別の構成で設けることができる。
外側スリーブ660は、脈管化期間の間に酸素を生成するように反応できる物質630が付加された焼結マトリックス650から形成される。外側スリーブ660の内面に沿った焼結マトリックス650の開口部は、酸素が通ることを可能にするのに十分に大きい。したがって、物質630によって生成される酸素は、焼結マトリックス650からハウジング602の周りに放出され、ハウジング602の孔を通って細胞103に拡散できる。
焼結マトリックス650内で付加できる例示的な物質630には、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムが含まれる。さらに、物質630は、例示的な物質330について記載したような例示的な物質に関して上記で論じた定量的パラメータまたは定性的パラメータのいずれかを示すかまたはもたらすことができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス300、400、500、600はいずれも、より高い細胞濃度を収納するように修正でき、したがって、約2年から約3年という長期にわたって補助的な酸素を供給するのに適切な能動的な酸素添加構成を含む。たとえば、そのような植え込み可能なデバイスは、植え込み可能なデバイス300、400、500、600のどれよりも大きくなるようにサイズ設定することができ、内部領域または環状のルーメンの軸方向断面に沿って2つ以上の細胞を収納するのに十分に幅広い内部領域または環状のルーメンを含むことができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス300、400、500、および600はいずれも、過酸化物の拡散速度を調整するための触媒698を封入する追加的な粒子697(たとえば、安定したナノキャリアまたはマイクロキャリア)をさらに含むことができる。粒子697は、図11に示されているようなコーティング699の一部として、植え込み可能なデバイス300、400、500、600の内壁107、207の内面119、219に加えることができる。たとえば、いくつかの実施形態において、物質330、430、530、630は過酸化水素でよく、触媒698はカタラーゼでよい。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス200、300、400、500、600はいずれも、植え込み可能なデバイス100に関して上記で論じた線形構成、渦巻き構成、または螺旋構成10、20、30のいずれか1つで設けることができる。さらに、いくつかの植え込み可能なデバイス100、200、300、400、500、600は、植え込み可能なシステム40、50に関して上記で論じた、平行な配置41またはマトリックス配置51で植え込み可能なシステムの一部として設けることができる。
筒状の形状の内部チューブ220、420、520が外側容器内で同心に配置されている状態で、上記で論じた植え込み可能なデバイス200、400、500を説明および例示してきたが、いくつかの実施形態において、それ以外は構築および機能が植え込み可能なデバイス200、400、500のいずれかと同様の植え込み可能なデバイスは、代替的に、非円形の断面形状を有する細長い内部部材を含むことができる。いくつかの実施形態において、それ以外は構築および機能が植え込み可能なデバイス200、400、500のいずれかと同様の植え込み可能なデバイスは、代替的に、外側容器に対して同心に配置されていない細長い内部部材を含むことができる。たとえば、細長い内部部材は、周囲の外側容器内で軸からずれた位置に位置してよい。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス100、200、300、400、500、600はいずれも、植え込み可能なデバイスに隣接している局所的な組織に酸素の送達を促進できる付属デバイスを備えることができる。たとえば、治療システムは、皮下に植え込まれる植え込み可能なデバイスと、協働する付属デバイスとを含むことができ、付属デバイスは、植え込み可能なデバイスの周囲の局所的な組織の酸素濃度を上昇させるために植え込み可能なデバイスの近傍で患者の外側の皮膚面に載置される。治療システムは、約2週間から約3週間というという短期間の脈管化期間の間に酸素の流れを強化するように設計することができる。いくつかの例において、患者は、脈管化を促進するために付属デバイスを定期的に(たとえば、週1回)利用することができる。
図16は、このような一つの治療システム60を示す。治療システム60は、皮膚層63の下の組織62内で皮下に植え込まれる植え込み可能なデバイス61と、皮膚層63の外面に隣接して位置する付属デバイスとを含む。植え込み可能なデバイス61は、植え込み可能なデバイス100、200、300、400、500、600のいずれかとして具体化することができる。付属デバイスは、一定の時間間隔で皮膚層63を植え込み可能なデバイス61に向かって圧迫する(たとえば、押し付ける)ように皮膚層63に隣接する患者の身体の周りに載置できるカフ66(たとえば、マッサージカフなど)として設けられている。カフ66によって皮膚層63に加えられる圧力は、血液64の流れを植え込み可能なデバイス61に向け、組織62内の血液64の流量を上昇させる。このように、カフ66は、組織62への酸素65の流れを増やすかまたはその他の手法で強化する。組織62内の酸素濃度が高いほど、植え込み可能なデバイス61内の細胞103に到達するために利用できる酸素の総量が大きくなる。
別の治療システム70が図17に示されている。治療システム70は、皮膚層73の下の組織72内で皮下に植え込まれる植え込み可能なデバイス71と、皮膚層73の外面に隣接して位置する付属デバイスとを含む。植え込み可能なデバイス71は、植え込み可能なデバイス100、200、300、400、500、600のいずれかとして具体化することができる。付属デバイスは、ベース層78およびマイクロニードル79を含む経皮パッチ77として設けられる。マイクロニードル79は、ベース層79から延び、組織72にアクセスするために皮膚層73を穿孔する。マイクロニードル79には、酸素75を生成するように反応できる物質74(たとえば、酸素添加剤)が付加されている。いくつかの実施形態において、マイクロニードル79は、限定されるものではないがPLGA、PCL、ヒアルロン酸などを含む、金属、ポリマーなどの1つまたはそれ以上の材料から作ることができる。それらのポリマーベースのマイクロニードルは、それらの安定性を維持するために適切な架橋剤と架橋できる。いくつかの実施形態において、放出された酸素の流量は、酸素センサ(たとえば、電気機械センサまたは光ベースの光センサ)を用いて、溶解した酸素の量によって測定される。
マイクロニードル79内に付加できる例示的な物質74には、過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化マグネシウム、または過酸化カルシウムが含まれる。さらに、物質74は、例示的な物質330について記載したような例示的な物質に関して上記で論じた定量的パラメータまたは定性的パラメータを示すかまたはもたらすことができる。
酸素75は、マイクロニードル79から組織72に放出され、そうすることで、植え込み可能なデバイス71内で細胞103に到達するために利用できる酸素75の総量が増大される。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス61、71、100、200、300、400、500、600はいずれも、容器の内壁をチューブとして押し出し成形することと、次いで、容器の外壁をチューブへのコーティングとしてエレクトロスピニングすることと、という連続したプロセスを用いて製造することができる。たとえば、図18および植え込み可能なデバイス100の例示的な実施形態を参照すると、容器102の内壁107(たとえば、免疫隔離層)は、押し出し成形加工170によって製作される。いくつかの実施形態において、内壁107は、ePTFEから押し出し成形される。内壁107の有孔率(たとえば、孔の数およびサイズに応じて異なる内壁107中の空隙空間)は、ePTFEのノードとフィブリルとの間の間隔を操作することによって、押し出し成形加工170中に制御することができる。ePTFEの繊維の幾何形状は、容器102の外壁108のその後の接着を促進することができる。しかし、いくつかの実施形態において、内壁107を外壁108との接着により適切なものにするために、場合により内壁107にコロナ放電処理(たとえば、ある種のプラズマ処理)を加えることができる。
その後、内壁107は、容器102の外壁108を形成するために付着される繊維性ポリマー材料173を加えるために、エレクトロスピニングシステム172のマンドレル171上に載せられる。マンドレル171は、繊維材料173が内壁107に付着される間に内壁107の形状および構造の完全性を実質的に維持する剛体の支持構造を提供する。
エレクトロスピニングシステム172は、材料173を加えるための金属針174、および金属針174に電力供給するための高圧電源175も含む。容器102の内壁107を備えたマンドレル171は、その中央軸176の周りでスピンされ、同時に金属針174は、中央軸176に平行に並進運動される。並進運動する間に、金属針174は、繊維材料173の帯電したジェット177を生み出し内壁107に加える。繊維材料173の帯電したジェット177は、内壁107をコーティングして、図19に示すように、容器102の外壁108(たとえば、脈管化層)を形成する。いくつかの実施形態において、外壁108はPVDFから形成される。いくつかの実施形態において、外壁108の有孔率は、マンドレル171の回転速度、マンドレル171が回転される間の合計時間、ならびに外気温および湿度などの環境条件によって制御することができる。
外壁108が内壁107の上に形成されて容器102が製作されると、スピニングが終了し、容器102はマンドレル171から着脱される。容器102の第1の端部105が封止され、細胞103が容器102の内部領域104に堆積され(たとえば、ピペットで移され)、容器102の第2の端部106が封止されて、植え込み可能なデバイス100が形成される。いくつかの実施形態において、容器の端部は、超音波溶着または接着剤を用いて封止することができる。
図3に関して上記で論じたように、外壁108は、1つまたはそれ以上の増殖因子117または脈管化を間接的に促進する他の薬剤でコーティングすることができる。例示的な増殖因子117には、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)が含まれる。非共有結合コーティングまたは化学結合によって、増殖因子117または他の薬剤を容器102の外面116にコーティングすることができる。化学結合は、植え込み可能なデバイスの表面の相補的官能基と共にそれらの脈管化を促進するタンパク質中の残存アミノ酸基またはカルボン酸基を用いるランダムなアミドカップリングによって形成することができる。その他の手法で、それらのタンパク質は、部位特異的共有結合を介して表面に結合することができる。チオール-マレイミドまたはチオール-ビニルスルホンの付加反応による部位特異的結合は、タンパク質のシステインアミノ酸のチオール基と、外面116に取り入れられるマレイミド基またはビニルスルホン基とを用いることで実現することができる。追加的に、チオール基を外面116に取り入れることで、タンパク質のシステイン残基を用いてジスルフィド結合によって、脈管化を促進するタンパク質を結合させることができる。部位特異的接合の他の方法には、タンパク質の炭水化物残基と、植え込み可能なデバイスの表面上のアミノオキシ基との間のオキシム結合が含まれる。さらに、タンパク質の人工設計または化学修飾によって増殖因子タンパク質に、アジド基などの特定の官能基を含む非天然アミノ酸を組み込むことによって、アルキン基を外面116に取り入れた後にクリックケミストリーによってそれらのタンパク質を外面116に結合させることもできる。
ePTFEで形成された内壁107およびPVDFで形成された外壁108を含むものとして、図18および図19に関して植え込み可能なデバイス100の例示的な実施形態を説明してきたが、いくつかの実施形態において、内壁107および外壁108のいずれかまたは両方は、上記でさらに言及されている1つまたはそれ以上の様々な候補材料で形成することができる。
追加的に、植え込み可能なデバイス100を製造するための図18および図19に関して上記で説明したプロセスは、上記で論じた他の植え込み可能なデバイスのいずれかを製作するために拡張または修正することができる。たとえば、植え込み可能なデバイス200、400の容器202の内壁207および内部チューブ220、420は、押し出し成形加工を用いて製作でき、容器202の外壁208は、上記で論じたエレクトロスピニングシステム172を用いて製作できる。いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス200、400、500の内部チューブ220、420、520、および植え込み可能なデバイス600の外側スリーブ660は、容器202がマンドレル171から着脱された後で(たとえば、エレクトロスピニングプロセスが完了した後で)容器202と組み立てることができる。いくつかの実施形態において、容器202の内側で心合わせ可能にする機能を有するように、内側チューブを押し出し成形できる。
いくつかの実施形態において、機能が植え込み可能なデバイス100と実質的に同様の植え込み可能なデバイスは、別々の2つのサイズ範囲を特徴とする孔を有する二重層壁構築物(たとえば、内壁および外壁107、108によって提供される)の代わりに、内面と外面との間のサイズが徐々に大きくなる孔を有する単層壁構築物を有することができる。たとえば、図20および図21は、可変の(たとえば、徐々に変わる)孔サイズを有する単層壁構築物を有する容器702を含む植え込み可能なデバイス700を示す。植え込み可能なデバイス100と同様に、植え込み可能なデバイス700は、糖尿病を治療するBCRT療法を提供するために、患者の身体で皮下に植え込まれるように設計されている。
植え込み可能なデバイス700は、比較的大きいアスペクト比を有し、植え込み可能なデバイス100に関して上記で説明した身体内の箇所に植え込むことができる。いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス700は、約200から約5,000の表面積対体積比を有する。植え込み可能なデバイス700は、典型的には、約24か月から約36か月の期間にわたって、場合によってはそれどころか約60か月の期間にわたって、身体内でその治療的機能を果たすことができる。その治療的機能を果たすためのその能力を失ったときに、植え込み可能なデバイス700を取り出すことができ、場合により交換することができる。
容器702に加えて、植え込み可能なデバイス700は、容器702の内部領域704(たとえば、細胞リザーバ)内に位置付けられたいくつかの細胞103(たとえば、ヒトベータ細胞)を含む。容器702は、植え込み可能なデバイス700を線形構成10にする、概してチューブ状の形状を有する。容器702は、細胞103を内部領域704内に維持するように、両端705、706で閉じられている(たとえば、封止されている)。容器702は、内面719および外面716を画成する。容器702はさらに、内面719から径方向外側に延びる内壁部分707と、外面716から径方向内側に延びる外壁部分708と、内壁部分707と外壁部分708との間を径方向に延びる中間壁部分771とに関してさらに説明することができる。いくつかの実施形態において、外壁部分708は、容器702の径方向外側の約半分に相当してよい。いくつかの実施形態において、内壁部分707は、容器702の径方向内側の約4分の1に相当してよい。
図22を参照すると、壁部分707、708、771の構成は、植え込み可能なデバイス700の重要な機能的能力を決定する。たとえば、容器702は、内面719と外面716との間で径方向外側の方向772に沿ってサイズが徐々に大きくなる孔770(たとえば、材料のない空隙領域)を画成する。孔770は、概して卵形で細長くかつ非対称の断面形状を有することができる。
具体的には、容器702は、内壁部分707内に孔710を画成し、孔710は、細胞103が存続できるようにおよびインスリン101を産生するように、細胞103が必要とする栄養素111が通ることを可能にするようにサイズ設定されている。孔710はまた、細胞103によって産生されたインスリン101および老廃物112が通ることを可能にするようにサイズ設定されている。したがって、図2の植え込み可能なデバイス100に関して概略的に例示したように、栄養素111は、容器702の内部領域704に入り、インスリン101および老廃物112は、内部領域704から出る。
孔710はまた、細胞103が内壁部分707から出ることを防ぐようにサイズ設定されている。したがって、容器702の端部705、706を閉じることに加えて、孔710は、容器102内に細胞103を収容するという役割を担う。重要なことに、孔710はまた、細胞103を隔離し成分113による攻撃から細胞103を保護するために、患者の免疫系の成分113が容器702の内部領域704に入ることを防ぐようにサイズ設定されている。したがって、内壁部分707の孔710は、免疫系から細胞103を保護するための機能的な免疫隔離能力を植え込み可能なデバイス700にもたらす。内壁部分707内で、孔710は、方向772においてサイズが徐々に大きくなり、典型的には、約10nmから約400nmの範囲にある幅を有する。孔710のサイズは、孔110に関して上記で説明したキャラクタリゼーション技術を用いて測定または確認することができる。孔710は、その幅の全範囲にわたって前述の機能性をもたらすことができる。
容器702は、外壁部分708内に孔714を画成する。孔714は、内壁部分707内の孔710よりも大きいので、栄養素111、インスリン101、および老廃物112が通ることを可能にする。したがって、容器702の外面716に沿った孔714は、容器702の内面719に沿った孔710と流体連絡している。孔714は、免疫系の成分113が通ることも可能にする。しかし、それらの成分113は、最終的には、内壁部分707内の孔710によって、容器702の内部領域704から拒絶される。重要なことに、孔714は、植え込み可能なデバイス100の孔114に関して上記で論じたように、容器702の外面716に沿った脈管化および酸素移送を促進するようにサイズ設定されている。外壁部分708内で、孔714は、方向772においてサイズが徐々に大きくなり、典型的には、約2μmから約60μmの範囲にある幅を有する。いくつかの実施形態において、孔714は、平均の幅約5μmを有することができ、孔のサイズは、孔110に関して上記で説明した技術を用いて測定することができる。孔714は、その幅の全範囲にわたって前述の機能性をもたらすことができる。
内壁部分707と外壁部分708との間では、容器702は中間壁部分771内に孔773を画成する。中間壁部分771内で、孔773は、方向772においてサイズが徐々に大きくなり、幅wを有し、孔のサイズは、孔110に関して上記で説明した技術を用いて測定または確認することができる。各孔773の中間のサイズに応じて、孔773のうちのいくつかは、孔710の機能性をもたらすことができ、他の孔773は、孔714の機能性をもたらすことができる。
追加的に、容器702の外面716は、植え込み可能なデバイス100に関して上記で論じた、増殖因子117または脈管化を間接的に促進する他の薬剤のうちの1つまたはそれ以上でコーティングすることができる。孔714のサイズおよび1つもしくはそれ以上の増殖因子117または他の薬剤のいずれかまたは両方の結果、植え込み可能なデバイス700は、典型的には、植え込み後の約2週間から約3週間の期間内に血管115が十分な濃度の栄養素111を絶えず供給できる限り脈管化される。血管115を通って流れる血液は、植え込み可能なデバイス700に栄養素111を送達し、容器702の内部領域704内の細胞103によって分泌されたインスリン101および老廃物112を取り込む。
細胞103は、治療効果を生み出すのに十分な量で容器702の内部領域704内に存在する。たとえば、容器702の内部領域704は、典型的には、約0.1mLから約1.1mLの体積容量を有する。
さらに、細胞103は、植え込み可能なデバイス100に関して上記で論じたように、細胞103のそれぞれが、細胞103に補助的な酸素を供給するための追加的なエネルギー源なしで、孔770を通る酸素の受動的な拡散だけから十分な量の酸素を受け取ることができるようにして、容器702内に配置されている。したがって、容器702の内部領域704の幅(たとえば、直径)は、図20に示すように、容器702の中央軸709に沿って単一の細胞103を収納することに限定される。たとえば、内部領域704は、典型的には、約100μmから約2mmの範囲にある幅を有する。
植え込み可能なデバイス100に関して上記で論じたように、植え込み可能なデバイス700は、細胞103のための受動的な酸素添加の機能的能力をもたらすための、比較的低く細いプロフィール、チューブ状の形状、および外表面積と体積の比を最大にするサイズを有する。たとえば、容器702は、典型的には、通常約1,000と約10,000との間である外表面積対体積比を有する。容器702は、典型的には、約1μmから約2μmの範囲にある壁の厚さ(たとえば、内壁部分、中間壁部分、および外壁部分707、771、708の厚さの合計)を有し、そのため、植え込み可能なデバイス700は約0.1mmから約2mmの範囲にある全幅を有する。植え込み可能なデバイス700は、典型的には、約1mから約60mの範囲にある長さを有する。したがって、植え込み可能なデバイス700は、長く薄いチューブとして具体化される。
さらに、植え込み可能なデバイス700の容器702は可撓構造である。容器702の可撓性は、身体の非対称空間内における植え込み可能なデバイス700の位置決めを容易にする。いくつかの実施形態において、容器102は、PCL、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、PVDF、およびポリシロキサンなど、1つまたはそれ以上のHFM材料から作ることができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス700は、図20に示されている線形構成10から、図4~図6に示されている渦巻き構成および螺旋構成20、30などの丸形、湾曲、またはそれ以外の非線形構成に、調節する(たとえば、曲げるか、付勢するか、またはその他の手法で変形させる)ことができ、植え込み可能なデバイス700を取り付けできるメッシュ状のまたは成形された支持構造によって、そのような構成に維持することができる。渦巻き構成20または螺旋構成30において、植え込み可能なデバイス700は、植え込み可能なデバイス100の同様の構成に関して上記で説明したように、配置、サイズ設定、またはその他の手法で寸法設定をすることができる。
いくつかの実施形態において、いくつかの植え込み可能なデバイス700は、植え込み可能なデバイス100を含む植え込み可能なシステム40、50に関して例示したものなど、平行な配置41またはマトリックス配置51の植え込み可能なシステムを形成するように一緒にまたは互いに連結して利用することができる。平行な配置41またはマトリックス配置51の場合、植え込み可能なデバイス700は、植え込み可能なデバイス100の同様の構成に関して上記で説明したように、配置、サイズ設定、またはその他の手法で寸法設定をすることができる。
いくつかの実施形態において、受動的な酸素添加のために設計されているかまたは能動的な酸素添加をもたらす物質を備え、それ以外は構築および機能が植え込み可能なデバイス200、300、400、500、600のいずれかと実質的に同様である植え込み可能なデバイスは、容器102、202の二重層壁構築物の代わりに、代替的に容器702に関して上記で説明した単層壁構築物を用いて形成された外側容器を含むことができる。たとえば、図23は、植え込み可能なデバイス810が容器202の代わりに単層壁構築物を有する容器811を含むことを除いて、構築および機能が植え込み可能なデバイス200と実質的に同様である植え込み可能なデバイス810を示す。したがって、植え込み可能なデバイス810は、内部チューブ220および細胞103も含む。容器811は、容器702に関して上記で説明したように孔のサイズが徐々に変化する単層壁構築物を有するが、それ以外は構造および機能が容器202と同様である。
図24は、植え込み可能なデバイス820が容器102の代わりに単層壁構築物を有する容器821を含むことを除いて、構築および機能が植え込み可能なデバイス300と実質的に同様の植え込み可能なデバイス820を示す。したがって、植え込み可能なデバイス820は、細胞103、疎水性ポリマー333、物質330を封入する粒子331のコーティング332も含む。容器821は、容器702に関して上記で説明したように孔のサイズが徐々に変化する単層壁構築物を有するが、それ以外は構造および機能が容器102と同様である。
図25は、植え込み可能なデバイス830が容器202の代わりに単層壁構築物を有する容器831を含むことを除いて、構築および機能が植え込み可能なデバイス400と実質的に同様の植え込み可能なデバイス830を示す。したがって、植え込み可能なデバイス830は、細胞103、内部チューブ420、および物質430を封入する粒子431も含む。容器831は、容器702に関して上記で説明したように孔のサイズが徐々に変化する単層壁構築物を有するが、それ以外は構造および機能が容器202と同様である。
図26は、植え込み可能なデバイス840が容器202の代わりに単層壁構築物を有する容器841を含むことを除いて、構築および機能が植え込み可能なデバイス500と実質的に同様の植え込み可能なデバイス840を示す。したがって、植え込み可能なデバイス840は、細胞103、内部チューブ520、および焼結マトリックス550内に付加された物質530も含む。容器841は、容器702に関して上記で説明したように孔のサイズが徐々に変化する単層壁構築物を有するが、それ以外は構造および機能が容器202と同様である。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス700、810、820、830、840はいずれも、治療システムの一部としてカフ66を備えるかまたは治療システムの一部として経皮パッチ77を備える、焼結マトリックス650から形成された外側スリーブ660を備えることができる。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス820、830、840、860はいずれも、追加的な粒子697をさらに含むことができ、それらの粒子697は、植え込み可能なデバイス300、400、500、600に関して上記で論じ、図24に示されているように、触媒698を封入し、コーティング699の一部として内壁部分707の内面719に付着される。いくつかの実施形態において、物質330、430、530、630は過酸化水素でよく、触媒698はカタラーゼ(たとえば、または上記で論じた他の触媒のいずれか)でよく、両方とも上記で論じた濃度で存在する。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス700、810、820、830、840は、非溶媒誘起相分離(NIPS)などの適切に制御された相分離技術を用いて製造することができる。NIPSプロトコルによれば、平坦な不織基板(たとえば、シート)をチューブに巻き付けることができ、チューブの端部を閉じる(たとえば、封止する)ことができ、チューブを溶媒に曝露する(たとえば、浸漬する)ことができる。いくつかの実施形態において、チューブは、ポリカプロラクトン、PTFE、ePTFE、ナイロン、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリフッ化ビニリデン、およびポリシロキサンなど、1つまたはそれ以上のHFM材料で作ることができる。植え込み可能なデバイス700の例示的な実施形態を参照すると、溶媒は、外面716に沿ってチューブの材料を徐々に退縮させて、様々なサイズの孔770を形成し、その結果、容器702が生じる。
孔770のサイズは、曝露時間に比例して大きくなり、そのため、外壁部分708内の孔714のサイズが内壁部分707内の孔710よりも大きくなる。いくつかの実施形態において、容器702の有孔率の変化量は、溶媒および凝固時間の選択によって制御することができる。NIPSプロトコルを実行するために使用できる例示的な溶媒には、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、テトラメチル尿素、メチルエチルケトン、超臨界CO2など、極性の異なる非プロトン溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、孔770のサイズは、添加物を溶媒に注入することによって制御することができる。例示的な添加物には、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリメチルオキサゾリン、ポリ(N,N-ジメチル)(メタ)アクリルアミドなどが含まれる。
その後、容器102は、増殖因子117または脈管化を間接的に促進する上記で論じた他の薬剤のいずれかでコーティングすることができる。例示的な増殖因子117には、血管内皮増殖因子(VEGF)、胎盤由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGFβ)、および線維芽細胞増殖因子(FGF)が含まれる。上記で論じたように、非共有結合コーティングまたは化学結合によって、増殖因子117または他の薬剤を容器102の外壁部分708にコーティングすることができる。容器702が形成されると、容器の一端が開かれ、容器702の内部領域704に細胞103が堆積され、容器702のその端部は再封止されて、植え込み可能なデバイス700が形成される。いくつかの実施形態において、容器の端部は、超音波溶着または接着剤を用いて封止する(たとえば、または再封止する)ことができる。
NIPSプロトコルを実行することで実現される、徐々に変化する孔サイズを有するものとして植え込み可能なデバイス700、810、820、830、840を説明してきたが、いくつかの実施形態において、それ以外は構築および機能が植え込み可能なデバイス700と同様の植え込み可能なデバイスは、代替的に、徐々に変化する孔サイズを実現する異なる相分離技術または別のタイプの製造プロセスに従って製造することができる。たとえば、このような植え込み可能なデバイスは、熱誘起相分離(TIPS:thermally induced phase separation)技術、蒸気誘起相分離(VIPS:vapor-induced phase separation)技術、または相分離マイクロ成形(PSμM:phase separation micromolding)の前に行われるNIPSプロトコルに従って、製作することができる。いくつかの実施形態において、このような植え込み可能なデバイスは、孔のサイズが徐々に変化する複数層の壁構築物を含むことができる。たとえば、植え込み可能なデバイスは、TIPSによって形成された基板、NIPSによって形成された次の層、界面重合(IP:interfacial polymerization)によって形成された最終層を含むことができる。他の実施形態において、このような植え込み可能なデバイスは、光重合、積層、粉末噴射、および押し出しプリンティングという段階を含む3Dプリンティングプロトコルに従って形成することができる。
単一の細胞103を収納することに限定された幅を有するものとして、上記で論じた植え込み可能なデバイス100、200、700、810の内部領域および環状のルーメンを説明および例示してきたが、いくつかの実施形態において、それ以外は構築および機能が植え込み可能なデバイス100、200、700、810のいずれかと実質的に同様の植え込み可能なデバイスは、単一の細胞103の幅よりも実質的に幅広いが、細胞103の分散および脈管化期間の間の専ら受動的な拡散による細胞103の十分な酸素添加を確実に行うのに十分に低い濃度で細胞103を含む、内部領域または環状のルーメンを有することができる。容器851の内部領域855内に細胞103を含むこのような植え込み可能なデバイス850の一例が図26に示されている。
単一の細胞103を収納することに限定された幅を有するものとして、上記で論じた植え込み可能なデバイス300、400、500、600、820、830、840の内部領域および環状のルーメンを説明および例示してきたが、いくつかの実施形態において、それ以外は構築および機能が植え込み可能なデバイス300、400、500、600、820、830、840のいずれかと実質的に同様の植え込み可能なデバイスは、より高い細胞濃度を収納し、したがって、約2年から約3年というという長期にわたって補助的な酸素を供給するのに適切な能動的な酸素添加構成を含むように、単一の細胞103の幅よりも実質的に幅広い、内部領域または環状のルーメンを有することができる。たとえば、このような植え込み可能なデバイスは、内部領域または環状のルーメンの軸方向断面においていくつかの細胞103を収納するのに十分に幅広い内部領域または環状のルーメンを含むことができる。容器861の内部領域865内に細胞103を含むこのような植え込み可能なデバイス860の一例が図27に示されている。
いくつかの実施形態において、植え込み可能なデバイス100と実質的に同様の二重層壁構築物または植え込み可能なデバイス700と実質的に同様の単層壁構築物を有する植え込み可能なデバイスは、複数の細胞の単層で周方向の配置を備えることができる。したがって、このような植え込み可能なデバイスは、配置を付与する内側チューブなしで、軸方向の単位長さにいくつかの細胞を含む。したがって、植え込み可能なデバイスによって、このような内側チューブを含むことに伴う構造上の、製造上の、および生理学的な複雑さがいずれも避けられる。容器871の内部領域875内に細胞103を含むこのような植え込み可能なデバイス870の一例が図29に示されている。
1型糖尿病、2型糖尿病、および血友病を治療するものとして、上記で論じた植え込み可能なデバイスを説明してきたが、いくつかの実施形態において、上記で論じた植え込み可能なデバイスはいずれも、代替的または追加的に、成長ホルモン分泌不全症(たとえば、ファブリ病、ポーンプ病、ムコ多糖症I型、ニーマンピック病A型、ニーマンピック病B型、およびフェニルケトン尿症)などの他の病気の治療を提供することができる。
糖尿病を治療するためにインスリンを産生するヒトベータ細胞を含むBCRTインプラントとして、上記で論じた植え込み可能なデバイスを説明してきたが、いくつかの実施形態において、それ以外は構築および機能が上記で論じた植え込み可能なデバイスのいずれかと実質的に同様の植え込み可能なデバイスは、代替的に、異なる病気(たとえば、本明細書に記載されている病気のいずれか)を治療するために、異なるタイプの治療薬(たとえば、本明細書に記載されている治療薬のいずれか)を産生する異なるタイプの細胞を含むことができる。概して、治療薬は、抗体もしくは抗体フラグメント、酵素、人工設計タンパク質、またはタンパク質フラグメントなど、様々なタイプのタンパク質の1つである。治療薬が人工設計タンパク質である実施形態において、人工設計タンパク質は、インスリンまたはインスリンアナログなどのホルモンでよい。いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質はサイトカインでよい。いくつかの実施形態において、人工設計タンパク質は、凝固因子VIIa、凝固因子VIII、凝固因子IX、卵胞刺激ホルモン(FSH)、アンチトロンビンIII、アルブミン、エリトロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インターロイキン2、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、(VEGF)、インスリン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)、グルコセレブロシダーゼ、アガルシダーゼベータ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、グルコース-6-フォスファターゼ、C型ナトリウム利尿ペプチド、インターフェロンベータ、レラクシン、ヒト成長ホルモン、またはパラチリンでよい。
当技術分野で公知の様々な異なる方法を用いて、治療薬を産生できる細胞を生成することができる。そのような方法の非限定的な例には:リポフェクション、トランスフェクション(たとえば、リン酸カルシウムトランスフェクション、高度に分岐した有機化合物を用いたトランスフェクション、カチオンポリマーを用いたトランスフェクション、デンドリマーベースのトランスフェクション、光学的トランスフェクション、粒子ベースのトランスフェクション(たとえば、ナノ粒子トランスフェクション)、またはリポソームを用いたトランスフェクション(たとえば、カチオン性リポソーム))、マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、細胞スクイージング、ソノポレーション、ハイドロダイナミック送達、インペールフェクション、遺伝子銃、マグネトフェクション、ウイルストランスフェクション、およびヌクレオフェクションが含まれる。治療薬(たとえば、本明細書に記載されている治療薬のいずれか)を発現および/または過剰発現させるために、内在性遺伝子に変異および/または欠失を取り入れるように使用できる様々な分子生物学的技術が、当技術分野で知られている。このような技術の非限定的な例には:部位特異的変異導入、CRISPR(たとえば、CRISPR/Cas9誘導性ノックイン変異およびCRISPR/Cas9誘導性ノックアウト変異)、およびTALENSが含まれる。本明細書に記載されている治療薬はいずれも、ベクター(たとえば、発現ベクター、プラスミド(たとえば、裸またはリポソームに含まれる)、トランスポゾン、人工染色体、またはウイルスベクター(たとえば、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター))によって発現することもできる。本明細書に記載されているベクターはいずれも、さらに、制御配列、たとえば、転写開始配列、転写終結配列、プロモーター配列(たとえば、構成的プロモーター、誘導プロモーター、および/または組織特異的プロモーター)、エンハンサー配列、RNAスプライシング配列、ポリアデニレーション(ポリA)配列、内部リボソーム侵入部位(IRES)配列、およびコザックコンセンサス配列からなる群から選択される制御配列を含むことができる。ベクターの追加的な構成は、当業者に知られており、本明細書に記載されているベクターのいずれかに含むことができる。当業者は、本明細書に記載されている治療薬のいずれかを産生する細胞を産生するための、適切なベクターおよび細胞(たとえば、哺乳類細胞(たとえば、ベータ細胞(たとえば、ヒトベータ細胞)))を選択することができる。
上記で論じた植え込み可能なデバイスを一定の寸法、サイズ、形状、配置、構成、材料、成分、および方法に関して説明および例示してきたが、いくつかの実施形態において、それ以外は構築および機能が上記で論じた植え込み可能なデバイスのいずれかと実質的に同様の植え込み可能なデバイスは、1つもしくはそれ以上の異なる寸法、サイズ、形状、配置、構成、材料、および成分を含むことができるか、または異なる方法に従って製造することができる。したがって、他の実施形態も以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (15)
- 治療デバイス(100、200、300、400、500、600、850)を製造する方法であって:
(i)治療薬(101)が第1の孔を通ることを可能にし、(ii)免疫細胞(113)が第1の孔を通ることを防ぐ第1の平均サイズを有する第1の孔(110、210)を画成する部材(107、207)を用意することと;
部材の軸(109、209)を中心に部材をスピンさせること(172)と;
部材を囲繞するコーティング(108)を形成するように部材がスピンする間に部材に繊維材料(173)を加えることであって、コーティングは、第1の平均サイズよりも大きい第2の平均サイズを有する第2の孔(114、214)を画成し、第2の孔は、コーティングに沿って脈管化(115)を促進するようにサイズ設定されていることと、
を含み、
部材およびコーティングは一緒に、治療デバイスの容器(102、202、851)を形成し、容器は、治療薬を産生できる複数の細胞(103)を収納するための内部領域(104、221、421、521)を画成する、前記方法。 - コーティング(108)を部材(107、207)に接着させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 押し出し成形装置を用いて、部材(107、207)をチューブ状の壁として形成することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 繊維材料(173)を部材(107、207)に加えるためにエレクトロスピニング加工(170)を行うことをさらに含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 部材(107、207)は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、混合セルロースエステル、ポリエーテルスルホン(PES)、変性PES、アルギナート、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン、ポリ(メチレン-co-グアニジン)、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドンのコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(オキサゾリン)、ヒアルロン酸、ポリオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、両性イオンポリマー、ならびにカルボキシベタイン基、スルホベタイン基、およびホスホリルコリン基を含むポリマーを含む、1つまたはそれ以上の第1の材料を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 繊維材料(173)は、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ポリカプロラクトン(PCL)、ナイロン(たとえば、ナイロン-6)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ePTFE、ポリエーテル-ケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリエーテルケトン、ポリ(フッ化ビニリデン-co-ヘキサフルオロプロピレン、酢酸セルロース、およびポリプロピレンを含む、1つまたはそれ以上の第2の材料を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の孔(110、210)は、約10nmから約400nmの範囲にある第1の幅を有し、第2の孔(114、214)は、約2μmから約60μmの範囲にある第2の幅を有し、容器(102、202、851)は、1μmから100μmの範囲にある壁の厚さを有する、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 治療デバイス(100、200、300、400、500、600、850)は、約200から約5,000の外表面積対体積比を有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 部材(107、207)を支持部材(171)上に載せ、その後、軸を中心に部材をスピンさせることと;
部材のスピンを終了することと;
容器(102、202、851)を支持部材から着脱することと;
容器の第1の端部(105、205)を封止することと;
複数の細胞(103)を容器の内部領域(104、221、421、521)に挿入することと;
治療デバイス(100、200、300、400、500、600、850)を形成するように、第1の端部の反対側の容器の第2の端部(106、206)を封止することと
をさらに含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。 - 内部領域(104、221、421、521)は、複数の細胞(103)のうちの単一の細胞(103)を収納することに限定された幅を有し、内部領域(104、221、421、521)の幅は、約100μmから約2mmの範囲にある、請求項9に記載の方法。
- 複数の細胞(103)はベータ細胞であり、治療薬(101)はインスリンを含む、請求項9または10に記載の方法。
- 支持部材は、容器(102、202、851)がチューブを形成するようにチューブ状のマンドレル(171)を含み、
方法はさらに:
チューブを線形構成(10)に維持すること;または
チューブを渦巻き構成(20)に変形すること;または
チューブを螺旋構成(30)に変形すること
を含む、請求項9~11のいずれか1項に記載の方法。 - 増殖因子をコーティング(108)に加えることをさらに含み、増殖因子(117)は脈管化(115)を促進する、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の追加的容器(40、50)を形成すること;および
離間構成を維持する可撓構造を用いて容器(102、202、851)を離間構成(41)にある1つもしくはそれ以上の追加的容器と関連付けることまたは容器をマトリックス構成(51)にある1つもしくはそれ以上の追加的容器に連結すること
をさらに含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。 - 複数の細胞(103)のために内部領域(104、221、421、521)内で酸素を生成するように反応できる物質(330、430、530、630)を容器に付加すること;ならびに
(i)物質(330)を含む第1の複数の粒子(331)を部材(107、207)の内面(119、219)に加えること、または
(ii)部材の内部にチューブ状の壁(420、520)を位置決めすることであって、チューブ状の壁および部材は一緒に、複数の細胞を収納するための環状のルーメン(421、521)を画成すること、ならびに物質(430、530)をチューブ状の壁のコア領域(422、530)に加えること
を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
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