KR20210063453A - 트레프로스티닐의 염 - Google Patents

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KR20210063453A
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Abstract

본원은 신규한 트레프로스티닐 염 뿐만 아니라 트레프로스티닐 염의 제조 방법을 제공한다.

Description

트레프로스티닐의 염 {SALTS OF TREPROSTINIL}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/791,015호를 우선권 주장하며, 이 출원의 내용은 본 개시내용에 그 전문이 참조로 포함된다.
레모듈린(Remodulin)®, 티바소(Tyvaso)® 및 오레니트람(Orenitram)™의 활성 성분인 트레프로스티닐은 미국 특허 제4,306,075호에 최초로 기재되었다. 트레프로스티닐 및 기타 프로스타시클린 유도체는 문헌 [Moriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 제6,441,245호, 제6,528,688호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,756,117호, 제8,461,393호, 제8,481,782호, 제8,242,305호, 제8,497,393호; 미국 특허 출원 제2012-0190888호 및 제2012-0197041호; PCT 공보 번호 WO2012/009816에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
트레프로스티닐의 다양한 용도 및/또는 다양한 형태는 예를 들어 미국 특허 제5,153,222호, 제5,234,953호, 제6,521,212호, 제6,756,033호, 제6,803,386호, 제7,199,157호, 제6,054,486호, 제7,417,070호, 제7,384,978호, 제7,879,909호, 제8,563,614호, 제8,252,839호, 제8,536,363호, 제8,410,169호, 제8,232,316호, 제8,609,728호, 제8,350,079호, 제8,349,892호, 제7,999,007호, 제8,658,694호, 제8,653,137호; 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0165111; 2009/0036465; 2008/0200449; 2010-0076083; 2012-0216801; 2008/0280986; 2009-0124697; 2013-0261187; PCT 공보 번호 WO00/57701; 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/781,303호 및 2013년 3월 25일자로 출원된 제61/805,048호에 개시되어 있다. 전술한 참고문헌의 교시내용은 본 발명의 실시양태를 실시하는 방법을 제시하기 위하여 본원에 참조로 포함된다.
전술한 참고문헌의 교시내용은 본 발명의 실시양태를 실시하는 방법을 제시하기 위하여 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 이들 문헌에 기재된 방법은 과도한 양의 시약 및 지루한 크로마토그래피 정제 기법의 사용을 필요로 하므로 트레프로스티닐의 염을 생성하기 위한 실행가능한 제조 방법을 기재하지는 않는다. 그래서, 트레프로스티닐의 염을 제조하기 위한 경제적이고, 효율적이며, 간소한 방법에 대한 수요가 존재한다.
요컨대, 트레프로스티닐은 의학적 관점에서 매우 중요하다. 그러므로, 예를 들어 보관, 수송, 취급 및/또는 배합에서의 잇점을 나타내는 트레프로스티닐의 안정한 형태에 대한 수요가 존재한다. 합성의 관점으로부터, UT-15 염의 원하는 성질은 더 우수한 수용해도, 더 높은 융점, 조밀한 성질 및 강건한 공정의 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 트레프로스티닐의 다양한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태는 화학식
Figure pat00001
의 출발 화합물을 알킬화시켜 단리되지 않은 O-알킬화 화합물을 형성한 후, 임의의 염기 가수분해를 실시하고, 생성된 화합물을 염기 또는 염기 염과 계내 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 임의로 생성될 수 있으며, 98% 이상 순수한 것으로서 단리되는, 하기 화학식에 따른 트레프로스티닐 염 화합물을 제공한다:
Figure pat00002
(상기 식에서, X는 제약상 허용되는 염 반대이온임). 한 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 IA족 또는 IIA족 금속을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 K, Ca, Na, Ba, Li, Mg 또는 Cs을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 트레프로스티닐 염은 98.5% 이상 순수하며; 98.8% 이상 순수하며; 99% 이상 순수하며; 99.1% 이상 순수하며; 99.2% 이상 순수하며; 99.3% 이상 순수하며; 99.4% 이상 순수하며; 99.5% 이상 순수하며; 99.6% 이상 순수하며; 99.7% 이상 순수하며; 99.8% 이상 순수하거나 또는 99.9% 이상 순수하다.
한 실시양태는 바람직하게는 결정질 형태로 단리되는, 하기 화학식에 따른 트레프로스티닐 염 화합물을 제공한다:
Figure pat00003
(상기 식에서, X는 제약상 허용되는 염 반대이온임). 바람직하게는, 단리된 염은 99% 이상 순수하다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 IA족 또는 IIA족 금속을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 K, Ca, Na, Ba, Li, Mg 또는 Cs을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 트레프로스티닐 염은 99.1% 이상 순수하며; 99.2% 이상 순수하며; 99.3% 이상 순수하며; 99.4% 이상 순수하며; 99.5% 이상 순수하며; 99.6% 이상 순수하며; 99.7% 이상 순수하며; 99.8% 이상 순수하거나 또는 99.9% 이상 순수하거나 또는 99.95% 이상 순수하다.
한 실시양태는 화학식
Figure pat00004
의 출발 화합물을 알킬화시켜 단리되지 않은 O-알킬화 화합물을 형성한 후, 가수소분해를 실시하고, 생성된 화합물을 염기 또는 염기 염과 계내 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 임의로 생성될 수 있으며, 98% 이상 순수한 것으로서 단리되는, 하기 화학식에 따른 트레프로스티닐 염 화합물을 제공한다:
Figure pat00005
(상기 식에서, X는 제약상 허용되는 염 반대이온임). 한 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 IA족 또는 IIA족 금속을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 K, Ca, Na, Ba, Li, Mg 또는 Cs을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 트레프로스티닐 염은 98.5% 이상 순수하며; 98.8% 이상 순수하며; 99% 이상 순수하며; 99.1% 이상 순수하며; 99.2% 이상 순수하며; 99.3% 이상 순수하며; 99.4% 이상 순수하며; 99.5% 이상 순수하며; 99.6% 이상 순수하며; 99.7% 이상 순수하며; 99.8% 이상 순수하거나 또는 99.9% 이상 순수하다.
또 다른 실시양태는 화학식
Figure pat00006
의 출발 화합물을 알킬화시켜 단리되지 않은 O-알킬화 화합물을 형성한 후, 임의의 염기 가수분해를 실시하고, 생성된 화합물을 염기 또는 염기 염과 계내 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식에 따른 트레프로스티닐 염 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 트레프로스티닐 염은 98% 이상 순수한 것으로서 단리된다:
Figure pat00007
(상기 식에서, X는 제약상 허용되는 염 반대이온임). 한 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 IA족 또는 IIA족 금속을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 K, Ca, Na, Ba, Li, Mg 또는 Cs을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 트레프로스티닐 염은 98.5% 이상 순수하며; 98.8% 이상 순수하며; 99% 이상 순수하며; 99.1% 이상 순수하며; 99.2% 이상 순수하며; 99.3% 이상 순수하며; 99.4% 이상 순수하며; 99.5% 이상 순수하며; 99.6% 이상 순수하며; 99.7% 이상 순수하며; 99.8% 이상 순수하거나 또는 99.9% 이상 순수하다.
또 다른 실시양태는 화학식
Figure pat00008
의 출발 화합물을 알킬화시켜 단리되지 않은 O-알킬화 화합물을 형성한 후, 가수소분해를 실시하고, 생성된 화합물을 염기 또는 염기 염과 계내 접촉시키는 것을 포함하는, 하기 화학식에 따른 트레프로스티닐 염 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 트레프로스티닐 염은 98% 이상 순수한 것으로서 단리된다:
Figure pat00009
(상기 식에서, X는 제약상 허용되는 염 반대이온임). 한 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 IA족 또는 IIA족 금속을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 K, Ca, Na, Ba, Li, Mg 또는 Cs을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 트레프로스티닐 염은 98.5% 이상 순수하며; 98.8% 이상 순수하며; 99% 이상 순수하며; 99.1% 이상 순수하며; 99.2% 이상 순수하며; 99.3% 이상 순수하며; 99.4% 이상 순수하며; 99.5% 이상 순수하며; 99.6% 이상 순수하며; 99.7% 이상 순수하며; 99.8% 이상 순수하거나 또는 99.9% 이상 순수하다.
도 1은 트레프로스티닐 염을 생성하는 예시적인 합성 경로의 실시양태를 도시한다. 도 1에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 알콜 보호기, 예컨대 H, TBDMS, THP, 치환 또는 비치환 벤질 기로부터 선택될 수 있다. 예시적인 알콜 보호기로는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시에톡시메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 디메톡시트리틸, p-메톡시벤질 에테르, 트리틸, 실릴 에테르 (예, 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBMDS), tert-부틸디메틸실릴옥시메틸 (TOM) 또는 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르), 테트라히드로피라닐 (THP), 메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르 (EE)를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
도 2는 수율과 아세톤/에탄올 비 사이의 관계를 나타내는 차트이다.
도 3은 수율과 에틸 아세테이트/에탄올 비 사이의 관계를 나타내는 차트이다.
다른 의미로 명시하지 않는다면, "하나"는 "하나 이상"을 의미한다. 본 발명은 트레프로스티닐의 신규한 1수화물 형태에 관한 것이다. 트레프로스티닐은 미국 식품의약국이 피하 또는 정맥내 투여를 사용한 운동과 관련된 증상을 약화시키기 위하여 NYHA 유형 II, III 및 IV 증상을 갖는 환자에서 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료에 대하여 승인한 레모듈린®의 활성 성분이다. 트레프로스티닐은 또한 티바소® 흡입 용액 및 오레니트람™ 연장된 방출 정제의 활성 성분이다.
트레프로스티닐의 화학명은 하기 구조의 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-히드록시-1-((S)-3-히드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세트산이다:
Figure pat00010
트레프로스티닐 (UT-15)은 카르복실산 작용기를 함유하는 벤진덴 프로스타시클린이며, 도 1에 도시한 바와 같이 각종 염기 및 염기 염은 산 작용기와 반응하여 트레프로스티닐의 신규한 염을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수산화물 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물은 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐의 합성 중간체와 반응하여 트레프로스티닐의 염을 형성할 수 있다. 수산화물 염기는 예를 들어 무기 염기, 예컨대 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화리튬 및 수산화마그네슘을 들 수 있다. 생성된 염은 예를 들어 칼륨, 칼슘, 나트륨, 바륨, 리튬, 마그네슘 또는 세슘 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기 염, 예컨대 탄산염은 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐의 합성 중간체와 반응하여 트레프로스티닐의 염을 형성할 수 있다. 탄산염은 예를 들어 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산암모늄일 수 있다.
추가의 염은 예를 들어 염기성 기, 예컨대 아민 기를 갖는 화합물을 비롯한 본원에서 구체화된 방법에 의하여 사용될 수 있으며, 염기성 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대 나트륨, 칼륨 및 세슘 염) 및 알칼리 토금속 염 (예컨대 마그네슘, 칼슘 및 바륨 염)을 들 수 있다.
한 실시양태는 임의의 하기 방법에 의한 트레프로스티닐의 신규한 염의 합성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염의 합성은 하기 화학식 1의 화합물을 출발 물질로 하는 2 단계 공정일 수 있다:
<화학식 1>
Figure pat00011
(상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 H 또는 알콜 보호기, 예컨대 H, TBDMS, THP, 치환 또는 비치환 벤질 기로부터 독립적으로 선택될 수 있음). 본원에 사용된 바와 같이, "알콜 보호기"는 분자의 다른 부분에서 발생하는 반응에 알콜 기가 참여하는 것을 방지하는 작용기이다. 적절한 알콜 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, (T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981)의 것을 들 수 있으며, 이 문헌의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 알콜 보호기로는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시에톡시메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 디메톡시트리틸, p-메톡시벤질 에테르, 트리틸, 실릴 에테르 (예, 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBMDS), tert-부틸디메틸실릴옥시메틸 (TOM) 또는 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르), 테트라히드로피라닐 (THP), 메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르 (EE)를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다수의 실시양태에서, 출발 물질은 벤진덴 트리올, 즉 R1 및 R2가 H인 화학식 1의 화합물일 수 있다.
제1의 단계는 화학식 1의 화합물, 예컨대 벤진덴 트리올을 알킬화제로 알킬화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 화학식
Figure pat00012
을 가질 수 있으며, 여기서 X는 할로겐, 예컨대 Cl, Br 또는 I일 수 있으며; R은 CN 또는 COOR'일 수 있으며, 여기서 R'는 알킬 기 또는 치환 또는 비치환 벤질일 수 있다. 알킬 기는 포화 직쇄형 또는 분지형 지방족 기일 수 있다. 예를 들어 알킬 기는 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C3)알킬일 수 있다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀 및 헥실을 들 수 있다. 알킬 기는 알킬, 시클로알킬 (예, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 아릴 (예, 페닐) 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환된다. 치환된 벤질 기는 -NO2, -CN, 할로겐 (예, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는, 하나 이상의 치환기로 하나 이상의 메타, 오르토 또는 파라 위치에서 임의로 치환될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 치환된 벤질 기는 파라-메톡시 벤질 또는 파라-니트로벤질일 수 있다.
알킬화 단계의 결과로서, 하기 화학식 2의 화합물이 형성될 수 있다:
<화학식 2>
Figure pat00013
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 예를 들어 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산암모늄, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘일 수 있는 염기 또는 염기 염의 존재하에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계를 위한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 부타논, 테트라히드로푸란, 3급 부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 그의 조합일 수 있다.
일부 실시양태에서, 알킬화 단계는 촉매 없이 수행될 수 있다. 일부 기타 실시양태에서, 알킬화 단계는 예를 들어 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 아이오딘화칼륨 또는 아이오딘화나트륨일 수 있는 알킬화 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2의 단계는 알킬화 단계의 생성물, 예컨대 화학식 2의 화합물의 가수분해일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 가수분해에 이어서 적절한 용매로부터 가수분해 생성물의 단리 및/또는 결정화를 실시할 수 있다. 가수분해의 생성물은 트레프로스티닐 염
Figure pat00014
또는 유리 산으로서 트레프로스티닐일 수 있다. 가수분해는 알킬화 단계의 생성물, 예컨대 화학식 2의 화합물을, 수산화물 또는 염기성 염, 예컨대 탄산염 중 하나 이상을 포함할 수 있는 용액과 반응시켜 수행될 수 있다. 수산화물은 예를 들어 수산화암모니아 또는 금속 수산화물일 수 있다. 금속 수산화물은 예를 들어 IA족 또는 IIA족의 수산화물 용액일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 금속 수산화물은 K, Ca, Mg, Ba, Cs, Li 또는 Na의 수산화물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기성 염은 예를 들어 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘 또는 탄산암모늄일 수 있다.
일부 경우에서, 가수분해를 위한 용매 및 단리 및/또는 결정화 단계를 위한 용매는 동일할 수 있으나, 기타의 경우에서 이들은 상이할 수 있다. 상기 용매(들)는 에탄올, 이소프로필 알콜, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 이소프로필 아세테이트 또는 그의 조합으로부터 선택된 유기 용매일 수 있다.
일부 실시양태에서, R'가 치환 또는 비치환 벤질 기인 경우, 제2의 단계는 알킬화 생성물, 예컨대 화학식 2의 화합물의 가수소분해일 수 있다. 알킬화 생성물의 가수소분해는 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 Pd 촉매를 사용하여 수소의 존재하에서 수행될 수 있다. 가수소분해는 알콜 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 이소프로필 알콜 중에서 수행될 수 있다. 가수소분해의 결과로서, 벤질 기는 분해되어 유리 산으로서 트레프로스티닐을 포함하는 "미가공" 혼합물을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, "미가공" 혼합물을 여과하고, 증발시켜 고체 트레프로스티닐을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 미가공 혼합물을 염기, 예컨대 수산화물 또는 염기 염, 예컨대 탄산염으로 처리하여 트레프로스티닐 염을 형성할 수 있으며, 이를 단리 및/또는 결정화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 유리 산으로서 트레프로스티닐을 중간체로서 단리시킬 경우, 수산화물 또는 탄산염, 예컨대 상기 논의된 것 중 하나 이상일 수 있는 적절한 염기 또는 염기 염을 사용하여 그의 염 형태로 전환될 수 있다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐은 계내 형성되고, 염기 또는 염기 염과 접촉시켜 트레프로스티닐의 신규한 염을 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐을 염기 또는 염기 염과 접촉시켜 트레프로스티닐의 신규한 염을 형성한다.
일부 실시양태에서, 합성 방법은 유리 산으로서 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐 염 중 하나 또는 둘다를 위한 복수의, 즉 1개 초과의 단계에 통과시키는 것을 수반할 수 있다. 예를 들어 가수분해 또는 가수소분해의 결과로서 유리 산인 트레프로스티닐이 형성될 수 있으며, 이를 염으로 전환시킬 수 있으며, 그후 다시 유리 산인 트레프로스티닐로 전환시킬 수 있으며, 이는 종래의 트레프로스티닐보다 순도가 더 높을 수 있다. 또한, 형성된 트레프로스티닐 염은 유리 산으로서 트레프로스티닐으로 전환될 수 있으며, 이는 신규한 염으로 전환될 수 있으며, 이는 초기의 염과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 각각의 단계 중의 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 염은 차후의 전환 이전에 단리 또는 결정화될 수 있으며 및/또는 단리 또는 결정화되지 않을 수 있다.
도 1은 합성 트레프로스티닐 염을 포함한 특정한 실시양태를 예시한다. 염의 합성은 벤진덴 트리올을 출발 물질로 하는 2개 또는 3개의 단계 공정이다: 1) 제1의 단계는 도 1에 도시된 바와 같은 각종 알킬화제를 사용한 벤진덴 트리올 (1)의 O-알킬화이며; 2) 제2의 단계는 알칼리 금속 염기를 사용한 니트릴 중간체 (6) 또는 에스테르 중간체 (7), (8) 및 (9)의 임의의 가수분해에 이어서 적절한 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알콜, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 이소프로필 아세테이트 또는 그의 조합 중 하나로부터 염의 단리 및 결정화를 실시한다. 일부 경우에서, 반응 단계 및 재결정화 단계 둘다를 위한 용매계는 동일하지만, 다른 경우에서는 상이할 수 있으며; 3) 유리 산으로서 트레프로스티닐이 중간체로서 단리될 경우, 도 1에 기재된 바와 같이 적절한 염기를 사용하여 그의 염 형태로 다시 전환시킨다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐은 계내 형성되며, 염기 염과 접촉되어 트레프로스티닐의 신규한 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐은 염기 염과 접촉되어 트레프로스티닐의 신규한 염을 형성한다.
본원에서 구체화된 방법은 단축되거나 또는 간소화된 정제를 사용하여 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 염을 형성한다. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐 염은 유리 산으로서 트레프로스티닐의 임의의 중간체 정제 및/또는 단리를 실시하지 않고 화학식 1의 화합물, 예컨대 벤진덴 트리올로부터 형성될 수 있다. 한 실시양태에서, 유리 산으로서 트레프로스티닐 및 1종 이상의 불순물을 포함하는 조성물을 염기 염과 접촉시켜 트레프로스티닐의 신규한 염을 형성하고, 트레프로스티닐의 실질적으로 순수한 신규한 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 신규한 염은 약 99.0, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9 또는 99.95% 순수한 것으로서 단리된다.
본 발명의 염은 종래의 방법에 의하여 생성된 트레프로스티닐 물질과는 상이한 불순물 프로파일을 가질 수 있다. 예를 들어 본 발명의 염은 저 농도의 1종 이상의 트레프로스티닐 불순물, 예컨대 트레프로스티닐 (UT-15)의 입체이성질체인 임의의 1AU90, 2AU90 및 3AU90; 트리올 (공정 불순물 또는 분해 생성물일 수 있음); 각각 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 (공정 불순물); 및 750W93 및 751 W93 (하나의 분자의 산 기가 UT-15의 또 다른 분자에서 알콜로 에스테르화된 트레프로스티닐의 2종의 이량체)을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 신규한 염은 제시된 불순물 중 하나 이상을 검출가능한 양으로 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 그러한 방법은 중간체 정제 단계를 실시하지 않고 트리올 (1)로부터 트레프로스티닐의 실질적으로 순수한 염을 생성하도록 한다. 트리올 (1)로부터 염의 수율은 70% 초과 또는 75% 초과 또는 80% 초과 또는 85% 초과 또는 90% 초과일 수 있다.
경로 1, 경로 2 또는 경로 3: 트리올 (1)은 할로 아세토니트릴 (2), 메틸 브로모아세테이트 (3), 에틸 브로모아세테이트 (4) 및 벤질 브로모아세테이트 (5) 등일 수 있는 각종 알킬화제, 예컨대
Figure pat00015
을 사용하여 염기 또는 염기 염, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬 등의 존재 하에서 알킬화될 수 있다. 트리올 (1)의 페놀성 히드록실 기의 O-알킬화는 예를 들어 용매, 예컨대 아세톤, 부타논, 테트라히드로푸란, 3급 부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트 중의 염기 또는 염기 염 1-3 당량의 존재하에서 알킬화제 1-1.2 당량을 사용하여 실시될 수 있다. 이러한 O-알킬화는 촉매, 예컨대 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 아이오딘화칼륨 또는 아이오딘화나트륨 등을 사용하거나 또는 사용하지 않고 실시할 수 있다. 할로아세토니트릴 (2)을 사용한 알킬화는 임의의 추가의 크로마토그래피 정제를 실시하지 않고 정방향 가수분해 (단계 6→10)를 실시할 수 있는 니트릴 중간체 (6)를 제공할 수 있다. 유사하게, 트리올 (1)의 O-알킬화는 아세테이트, 예컨대 메틸 브로모아세테이트 (3), 에틸 브로모아세테이트 (4) 및 벤질 브로모아세테이트 (5)를 사용하여 실시하여 트레프로스티닐의 끝에서 두 번째의 중간체 (7, 8 및 9)의 형태로 에스테르를 제공할 수 있다. 이들 에스테르 중간체 (7, 8 및 9)는 임의의 추가의 크로마토그래피 정제를 실시하지 않고 정방향 가수분해를 실시할 수 있다. 벤질 기를 지니는 에스테르 중간체 9는 알콜 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 및 이소프로필 알콜 중의 수소의 존재하에서 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 가수소분해될 수 있다. 전체 공정은 벤질 기가 수소화 조건하에서 분해될 수 있는 단계 (단계 6→10) 후, 유리 산 형태의 트레프로스티닐 (UT-15)을 함유하는 반응 혼합물의 알콜 용액을 여과하고, 증발시켜 트레프로스티닐 (UT-15)을 얻을 수 있거나 또는 이는 0.5 내지 1 당량의 염기 또는 염기 염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화리튬으로 처리될 수 있다는 사실에 의하여 간소화될 수 있다. 이러한 단계의 단축은 하기의 공정도 다이아그램에 제시된 바와 같은 공정이 될 수 있다.
트리올로부터 출발하는 UT-15 및 UT-15의 염의 합성을 위한 공정도
Figure pat00016
경로 1, 2 및 3에서, 중간체 6, 7, 8 및 9는 후에 가수분해 중에 사용된 염기 및 공정 중의 그의 단리에 의존하는 트레프로스티닐 또는 그의 염 형태 (10)를 제공할 수 있다. 상기 논의된 경로는 하기와 같이 개략적으로 나타낼 수 있다:
경로 1:
Figure pat00017
실험 단계는 1) 트리올을 O-알킬화시키고, 정제없이 그 자체로 니트릴 중간체를 가수분해를 위한 그 다음 단계로 진행하며;
2) 에스테르 중간체를 가수분해시키고, 염 형태로서 단리시키고;
3) 결정화시켜 순수한 염 형태를 얻는 것을 포함할 수 있다.
경로 2:
Figure pat00018
실험 단계는 1) 트리올을 O-알킬화시키고, 정제없이 그 자체로 에스테르 중간체를 가수분해를 위한 그 다음 단계로 진행시키는 것을 포함한다. 에스테르 중간체 "R"은 반드시 Me 및 Et로 한정되지는 않지만, 그보다는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적절한 에스테르를 사용할 수 있다. 예를 들어 R은 C1-C12 알킬 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. R은 염기 가수분해 단계의 조건과 적합성을 갖는 하나 이상의 유기 모이어티에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;
2) 에스테르 중간체를 가수분해시키고, 염 형태로서 단리시키고;
3) 결정화시켜 순수한 염 형태를 얻는 것을 포함할 수 있다.
경로 3:
Figure pat00019
실험 단계: 1) 트리올을 O-알킬화시키고, 정제없이 그 자체로 에스테르 중간체를 가수소분해를 위한 그 다음 단계로 진행한다.
2) 에스테르 중간체를 가수소분해시키고, 염기를 사용한 처리를 위하여 산의 알콜 용액, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 용액을 진행하고, 염을 형성한다. 또는 에스테르를 염기로 가수분해시켜 트레프로스티닐의 염 형태를 얻는다. 벤질 에테르는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 대안으로, 벤질은 대신에 임의로 치환된 아릴 모이어티일 수 있다.
3) 결정화시켜 순수한 염 형태를 얻는다.
한 실시양태에서, UT-15의 염은 개선된 용해도, 원하는 생물학적 활성, 화학적 안정한 고체 형태 및 고체- 투여 제제 중에 안정한 고체 형태인 개선된 성질 중 하나 이상을 나타낸다.
본원은 또한 트레프로스티닐의 칼륨 염을 비롯한 다수의 신규한 트레프로스티닐 염; 트레프로스티닐의 1-아르기닌 염, 트레프로스티닐의 1-리신 염, 트레프로스티닐의 N-메틸글루카민 염; 트레프로스티닐의 콜린 염; 트레프로스티닐의 마그네슘 염; 트레프로스티닐의 암모늄 염; 트레프로스티닐의 칼슘 염 및 트레프로스티닐의 트로메타민 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 염은 결정질 고체 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 염은 무정형 고체 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐의 염은 1종 이상의 결정질 고체 형태 및 무정형 고체 형태의 혼합물일 수 있다. 고체 형태의 염의 순도는 98.0% 이상; 98.5% 이상; 98.8% 이상; 99% 이상; 99.1% 이상; 99.2% 이상; 99.3% 이상; 99.4% 이상; 99.5% 이상; 99.6% 이상; 99.7% 이상; 99.8% 이상; 또는 99.9% 이상 또는 99.95% 이상일 수 있다. 신규한 염은 다량으로, 예컨대 20 g 이상 또는 30 g 이상 또는 40 g 이상 또는 50 g 이상 또는 60 g 이상 또는 70 g 이상 또는 80 g 이상 또는 90 g 이상 또는 100 g 이상 또는 110 g 이상 또는 120 g 이상 또는 130 g 이상 또는 140 g 이상 또는 150 g 이상 또는 160 g 이상 또는 170 g 이상 또는 180 g 이상 또는 190 g 이상 또는 200 g 이상으로 생성될 수 있다.
본원에 개시된 1종 이상의 염은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 첨가제와 함께 제약 제제를 생성하는데 사용될 수 있다. 적절한 첨가제 또는 부형제의 예로는 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 소르비톨, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트껌, 아라비아껌, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반-합성 중합체 또는 글리세리드, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 적절한 용매 중에 용해되면서, 1종 이상의 염은 피하, 정맥내, 경구 또는 흡입 경로에 의하여 투여하기 위한 트레프로스티닐 제제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 형태의 본 발명의 염 중 1종 이상은 또한 경구 투여를 위하여 고체 투여 경구 형태, 예컨대 분말, 과립, 정제, 펠릿, 환제, 캡슐, 젤라틴캡슐 및 당의정을 생성하는데 사용될 수 있다. 임의로, 경구 투여 형태는 투여를 돕는 1종 이상의 기타 성분, 예컨대 불활성 희석제 또는 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 방부제, 예컨대 파라벤 또는 소르브산 또는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인, 붕해제, 결합제, 농조화제, 완충제, 감미제, 풍미제 또는 향료를 함유할 수 있다. 추가로, 염료 또는 안료 중 1종 이상을 확인을 위하여 첨가할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 적절한 코팅 물질로 추가로 처리될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 추가로 예시되지만, 어떠한 방식으로도 이에 제한되지 않는다.
실험예
실시예 1: UT-15D-칼륨 염의 제조
Figure pat00020
트레프로스티닐 칼륨 염은 트레프로스티닐 (UT-15)을 수산화칼륨 에탄올 용액에 첨가한 후, 2종의 상이한 용매인 아세톤 또는 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성하였다. 실험은 목표 화합물을 생성하기에 최적의 조건을 찾기 위하여 상이한 비의 각각의 용매계 (에탄올/아세톤 및 에탄올/에틸 아세테이트) 중에서 실시하였다. 결과는 에탄올/에틸 아세테이트가 상대적으로 에탄올/아세톤보다는 더 우수한 용매계라는 것을 나타냈다. 하기 표 1 및 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 아세톤 또는 에틸 아세테이트의 부피가 증가되면, 그에 따라 UT-15 칼륨 염의 수율이 약 80%에서 피크를 이룰 때까지 또한 증가된다. 전체적으로, 에탄올/에틸 아세테이트 비 1/10에서의 반응 조건은 용매 비점, 생성물의 부피 및 수율 (-80%)의 관점에서 작업이 용이하다. 에탄올 및 에틸 아세테이트 중의 반응의 결과에 기초하여, 더 큰 규모 (40 g)의 실험을 실시하였다. 결과는 상기 발견을 확인하였다. UT-15 칼륨 염의 융점은 에탄올/아세톤 및 에탄올 에틸 아세테이트 경우 모두에서 약 180℃이었다. UT-15 칼륨의 구조는 QC 분석 데이터 및 기타 분광 데이터에 의하여 확인하였다.
하기 반응식 1은 합성의 공정도를 나타낸다:
<반응식 1>
Figure pat00021
파트 1: 조건 연구
실험의 본 파트에서, UT-15 칼륨 염은 2종의 상이한 용매계인 에탄올/아세톤 및 에탄올/에틸 아세테이트로부터 합성하였다. 실험은 에탄올 및 아세톤의 사이 및 에탄올 및 에틸 아세테이트의 사이의 상이한 비로 실시하여 반응에 대한 최선의 용매 조건을 찾았다.
a. 에탄올 및 아세톤
Figure pat00022
둥근 바닥 플라스크 내의 에탄올 (5 ㎖) 중의 수산화칼륨 (1 eq.)의 맑은 용액에 UT-15 (1 eq.)를 첨가하였다. 맑은 용액을 얻을 때까지 혼합물을 실온에서 약 10 분 동안 교반하였다. 그후, 아세톤을 교반하면서 에탄올 용액에 첨가하였다. 백색의 고체가 용액으로부터 생성될 때 교반을 중지한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 아세톤으로 세정한 후, 70℃에서 진공 하에서 4 시간 동안 건조시켰다. 하기 표 1 및 도 2의 상세 결과를 참조한다.
<표 1>
에탄올 및 아세톤 중의 UT-15 칼륨 염의 결과
Figure pat00023
b. 에탄올 및 에틸 아세테이트
Figure pat00024
둥근 바닥 플라스크 내의 에탄올 (5 ㎖) 중의 수산화칼륨 (1 eq.)의 맑은 용액에 UT-15 (1 eq.)를 첨가하였다. 맑은 용액을 얻을 때까지 혼합물을 실온에서 약 10 분 동안 교반하였다. 그후, 에틸 아세테이트를 교반하면서 에탄올 용액에 첨가하였다. 백색의 고체가 용액으로부터 생성될 때 교반을 중지하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 에틸 아세테이트로 세정한 후, 70℃에서 진공 하에서 3 시간 동안 건조시켰다. 하기 표 2 및 도 3의 상세 결과를 참조한다.
<표 2>
에탄올 및 에틸 아세테이트 중의 UT-15 칼륨 염의 결과
Figure pat00025
파트 2: 트레프로스티닐 (UT-15) 칼륨 염의 제조 (40 g 규모)
Figure pat00026
하기 표 3은 합성에 사용된 물질을 제공한다:
<표 3>
Figure pat00027
5 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 수산화칼륨 및 에탄올을 첨가하였다. 맑아질 때까지 실온에서 교반하였다. 칼륨 에탄올 용액에 UT-15를 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 맑아질 때까지 교반하였다. 그후, 혼합물에 에틸 아세테이트를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 백색의 고체가 용액으로부터 생성될 때 교반을 중지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 세정한 후, 70℃에서 진공 하에서 6 시간 동안 건조시켜 생성물 (35.12 g, 79.5%)을 얻었다
하기 표 4는 분석 데이터를 제시한다.
<표 4>
Figure pat00028
실시예 2: UT-15-칼슘 염 및 트로메타민 염
개요. 본 실시예의 목적은 UT-15의 신규한 염의 합성을 위한 합성 방법을 개발하며, 50 g 이상의 각각의 염을 생성하고자 함이다. 본 보고는 UT-15의 2종의 신규한 염인 칼슘 및 트로메타민 염의 합성을 기재한다.
이들 신규한 염의 경우, 분석 데이터: 1H-NMR, 13C-NMR, IR, HPLC에 의한 순도, DSC 데이터, TGA 데이터, 물 함량, 비선광도를 수집하였다.
트레프로스티닐 (UT-15)은 카르복실산 모이어티를 함유하는 벤진덴 프로스타시클린이다. 각종 염기 (유기 및 무기)는 UT-15의 신규한 염의 합성에 관한 것으로 간주하였다. 본 보고는 2종의 염기인 수산화칼슘 (무기 염기) 및 트로메타민 (유기 염기)을 사용한다. 이들 염의 합성은 2 단계 공정이다. 제1의 단계는 적절한 용매계 중에서의 UT-IS (카르복실산 모이어티) 및 염기의 반응을 수반하였으며, 제2의 단계는 적절한 용매계로부터 염의 재결정화이었다. 이들 단계의 세부사항은 실험 부문에 제시한다.
칼슘 염.
Figure pat00029
<표 5>
UT-15 칼슘 염의 합성에 사용된 물질의 개요
Figure pat00030
기계 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 3,000 ㎖의 3목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (60 g) 및 에탄올 (600 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 맑아질 때까지 75-80℃에서 가열하였다. 맑은 용액에 수산화칼슘 (5.40 g)을 2 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 맑은 용액을 얻을 때까지 (약 1 시간) 70-80℃로 가열하였다. 용액의 온도를 75-80℃에서 유지하면서 물 (1,800 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 물을 완전히 첨가한 후, 용액을 교반하면서 밤새 상온으로 냉각되도록 하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에서 1 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 뷰흐너 깔때기로부터 유리로 옮기고, 밤새 가스 배출 후드내에서 건조시켰다. 마지막으로, 생성물을 고 진공하에서 50-55℃에서 6 시간 동안 추가로 건조시켰다 (50.2 g, mp. 154-160℃).
하기 표 6은 칼슘 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 6>
Figure pat00031
트로메타민 염
Figure pat00032
<표 7>
UT-15 트로메타민 염의 합성에 사용된 물질의 개요
Figure pat00033
기계 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 3,000 ㎖의 3목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (54.55 g), 이소프로판올 (330 ㎖) 및 물 (15 ㎖)을 가하고, 맑은 용액을 얻을 때까지 50-55℃에서 가열한 후, 트로메타민 (17.06 g)을 첨가하였다. 맑은 용액을 얻을 때까지 반응 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열하였다. 이러한 맑은 용액에 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)를 50-55℃의 온도를 유지하면서 서서히 첨가하였다. MTBE를 완전히 첨가한 후, 용액을 밤새 교반하면서 상온으로 냉각되도록 하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 1 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 뷰흐너 깔때기로부터 유리 트레이로 옮기고, 밤새 가스 배출 후드 내에서 건조시켰다. 마지막으로, 생성물을 고 진공하에서 45-48℃에서 4 시간 동안 건조시켰다 (55.4 g, mp. 68-71℃). 하기 표 8은 트로메타민 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 8>
Figure pat00034
Figure pat00035
실시예 3: 대안의 트레프로스티닐 염의 합성
본 실시예의 목적은 UT-15의 대안의 염의 합성에 대한 새로운 방법을 개발하고, 용해 실험에 대하여 각각의 염 200 ㎎ 이상을 생성하고자 함이다. UT-15의 염 총 7종을 준비하였다:
1. UT-15-L-아르기닌 염
2. UT-15-L-리신 염
3. UT-15-N-메틸글루카민 염
4. UT-15-콜린 염
5. UT-15-칼륨 염
6. UT-15-마그네슘 염
7. UT-15-암모늄 염
신규한 UT-15 염 모두의 경우, 분석 데이터: 1H-NMR, 13C NMR, IR, HPLC에 의한 순도, DSC 데이터, TGA 데이터, 물 함량, 비선광도를 수집하였다.
UT-15는 카르복실산을 함유하는 벤진덴 프로스타시클린이므로, 다양한 염기를 UT-15의 신규한 염의 합성에 대하여 고려하였다. 본 실험은 4종의 유기 염기 및 3종의 무기 염기를 포함한 7종의 염기를 사용한 UT-15를 사용하였다. 4종의 유기 염기는 L-아르기닌, L-리신, N-메틸글루카민 및 콜린 수산화물이었다. 기타 3종의 무기 염기는 수산화칼륨, 암모니아 가스 및 수산화마그네슘을 포함한다. 염의 합성은 2 단계 공정이었다. 제1의 단계는 적절한 용매계 중의 UT-15 (카르복실산) 및 염기의 반응이었으며, 제2의 단계는 적절한 용매계로부터 염의 재결정화이었다. 일부 경우에서, 반응 단계 및 재결정화 단계 둘다에 대한 용매계는 동일하지만, 기타의 경우에서는 상이하였다. 이들 단계에 대한 세부사항은 실험 부문에 제시하였다. 일부 경우에서, 소량의 물의 첨가 목적은 혼합물을 50℃보다 높은 온도로 가열시 알콜 용매를 사용한 UT-15의 에스테르의 합성을 방지하기 위함이었다.
아르기닌 염
Figure pat00036
<표 9>
합성에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00037
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15-L-아르기닌 염 (17.01 g), 에탄올 (200 ㎖)을 넣었다. 혼합물을 교반하면서 70-80℃로 가열하였다. 이 온도에서 물 (3 ㎖)을 서서히 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 물을 완전히 첨가한 후, 용액을 상온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, 에탄올로 세정하였다. 생성물을 가스 배출 후드 내에서 밤새 공기 건조를 위하여 뷰흐너 깔때기로부터 유리 용기로 옮겼다. 생성물 (로트 D-1041-011)을 고 진공 하에서 70-75℃에서 16 시간 동안 건조시켰다. 하기 표 10은 아르기닌 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 10>
Figure pat00038
L-리신 염
Figure pat00039
<표 11>
합성에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00040
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (4.5 g), 2-프로판올 (108 ㎖), 물 (9 ㎖) 및 L-리신 (1.685 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 70-80℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 온도에서, 용액의 온도를 55℃보다 높게 유지하면서 에틸 아세테이트를 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 완전히 첨가한 후, 용액을 1-2 시간 동안 45℃로, 그 후 1 시간 동안 35℃로, 그후 추가의 1 시간 동안 25℃로 냉각되도록 하였다. 상온에서, 생성물을 여과에 의하여 단리시키고; 생성물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 가스 배출 후드내에서 밤새 공기 건조를 위하여 생성물을 뷰흐너 깔때기로부터 유리 용기로 옮겼다. 생성물을 고 진공 하에서 50-55℃에서 4-5 시간 동안 추가로 건조시켰다. 하기 표 12는 L-리신 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 12>
Figure pat00041
N-메틸글루카민 염
Figure pat00042
<표 13>
실험에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00043
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (4.0 g), 2-프로판올 (108 ㎖), 물 (0.8 ㎖) 및 N-메틸글루카민 (2.00 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 70-80℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 온도에서, 용액의 온도를 55℃보다 높게 유지하면서 MTBE (120 ㎖)를 서서히 첨가하고, 헥산 (40 ㎖)을 첨가하였다. MTBE 및 헥산을 완전히 첨가한 후, 용액을 1-2 시간 동안 45℃로, 그후 1 시간 동안 35℃로, 그후 추가의 30 분 동안 25℃로 냉각되도록 하였다. 상온에서, 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, MTBE/헥산 (1:1)으로 세정하였다. 가스 배출 후드내에서 밤새 공기 건조를 위하여 생성물을 뷰흐너 깔때기로부터 유리 용기로 옮겼다. 생성물을 고 진공 하에서 50-55℃에서 4 시간 동안 추가로 건조시켰다. 하기 표 14는 N-메틸글루카민 염에 대한 결과를 제공한다.
<표 14>
Figure pat00044
Figure pat00045
Mg 염
Figure pat00046
<표 15>
실험에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00047
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (5.75 g), 에탄올 (86 ㎖), 물 (55 ㎖) 및 수산화마그네슘 (439 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 70-80℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 여과하여 임의의 불용성 이물질 입자를 제거하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 점착성 물질을 얻었다. 점착성 물질을 70-80℃로 가열하여 에탄올 (86 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 온도에서, 용액의 온도를 55℃보다 높게 유지하면서 MTBE (86 ㎖)를 서서히 첨가한 후, 헥산 (30 ㎖)을 첨가하였다. MTBE 및 헥산을 완전히 첨가한 후, 용액을 45℃로 1-2 시간 동안 냉각시킨 후, 상온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 상온에서, 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, MTBE로 세정하였다. 생성물을 가스 배출 후드 내에서 밤새 공기 건조를 위하여 뷰흐너 깔때기로부터 유리 용기로 옮겼다. 생성물을 진공 하에서 50-55℃에서 4 시간 동안 추가로 건조시켰다. 하기 표 16은 마그네슘 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 16>
Figure pat00048
칼륨 염
Figure pat00049
<표 17>
실험에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00050
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (4.00 g), 2-프로판올 (40 ㎖), 물 (1 방울) 및 수산화칼륨 (575 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 70-80℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 온도에서, 용액의 온도를 55℃ 초과로 유지하면서 MTBE (25 ㎖)를 서서히 첨가한 후, 헥산 (85 ㎖)을 첨가하였다. MTBE 및 헥산을 완전히 첨가한 후, 용액을 약 16 시간 동안 45℃로, 그 후 상온으로 냉각되도록 한다. 상온에서 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, MTBE로 세정하였다. 생성물을 가스 배출 후드 내에서 밤새 공기 건조를 위하여 뷰흐너 깔때기로부터 유리 접시로 옮겼다. 생성물 (로트 D-1 029-041)을 진공 하에서 50-55℃에서 4 시간 동안 건조시켰다. 하기 표 18은 칼륨 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 18>
Figure pat00051
암모늄 염
Figure pat00052
<표 19>
실험에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00053
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (4.00 g), 2-프로판올 (40 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 교반하고, 40-45℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 용액의 온도를 30-35℃로 냉각되도록 한 후, 암모니아 기체를 용액에 45 분 동안 버블링시켰다. 암모니아 기체 투입구를 제거하고, 헥산 (75 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반되도록 하였다. 상온에서 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, 생성물을 MTBE/헥산 (1:1)으로 세정하였다. 생성물을 가스 배출 후드 내에서 밤새 공기 건조를 위하여 뷰흐너 깔때기로부터 유리 접시로 옮겼다. 생성물 (로트 D-1029-043)을 진공 하에서 50-55℃에서 4 시간 동안 추가로 건조시켰다. 하기 표 20은 암모늄 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 20>
Figure pat00054
콜린 염
Figure pat00055
<표 21>
실험에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00056
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15 (4.50 g), 2-프로판올 (60 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 교반하고, 70-80℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에 콜린 수산화물 (3.1 g)을 첨가하고, 단기간 동안 혼합물을 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 점착성 물질을 얻었다. 점착성 물질을 70-80℃로 가열하여 2-프로판올 (90 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 온도에서, 용액의 온도를 55℃ 초과로 유지하면서 MTBE (115 ㎖)를 서서히 첨가하였다. MTBE를 완전히 첨가한 후, 용액을 50℃에 이어서 40℃ 및 상온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 상온에서, 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, 생성물을 MTBE/헥산 (1:1)으로 세정하였다. 생성물을 가스 배출 후드 내에서 밤새 공기 건조를 위하여 뷰흐너 깔때기로부터 유리 용기로 옮겼다. 생성물을 진공 하에서 50-55℃에서 4 시간 동안 추가로 건조시켰다. 하기 표 22는 콜린 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 22>
Figure pat00057
실시예 4: 트레프로스티닐의 칼륨 및 L-아르기닌 염의 합성
본 실시예는 UT-15의 칼륨 염 (UT-15D) 및 UT-15의 L-아르기닌 염인 2종의 염의 합성을 보고한다.
합성의 관점에서, UT-15 염의 원하는 성질은 더 우수한 수용해도, 더 높은 융점, 조밀한 성질 및 강건한 공정을 포함할 수 있다. UT-15D 및 UT-15-L-아르기닌인 2종의 염은 원하는 성질을 갖는다. 현재, UT-15의 칼륨 염 (UT-15D)은 에탄올 및 에틸 아세테이트를 사용하여 생성하였다. 초기에, UT-15의 아르기닌 염을 생성하였으며, IPA/EtOAc/H2O을 사용하여 재결정화시켰다. 통상적으로, IPA/H2O 및 EtOH/H2O 용매계를 재결정화에 사용하였다. 재결정화를 위한 용매의 수를 줄였다 (3종에서 2종으로). 재결정화의 경우 에탄올이 이소프로판올보다 바람직한데, 이소프로판올은 70-75℃의 온도에서 고 진공하에서 45 시간 초과 동안 UT-15-L-아르기닌으로부터 완전히 제거되지 않았지만, 에탄올은 16 시간 이내에 유사한 조건 하에서 제거되었기 때문이다.
칼륨 염.
Figure pat00058
<표 23>
칼륨 염 합성에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00059
자기 교반기가 장착된 12 ℓ의 3목 둥근 바닥 플라스크에 수산화칼륨 (21.55 g), 에탄올 (650 ㎖)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 교반하여 맑은 용액을 얻었다. UT-15 (150.00 g, 고체)를 에탄올 중의 수산화칼륨의 용액에 일부분씩 상온에서 첨가하였다. UT-15를 완전히 첨가한 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 상온에서, 용액을 맑게 유지하면서 에틸 아세테이트 (7,500 ㎖)를 용액에 첨가하였다. 맑은 용액을 상온에서 3-4 시간 동안 가볍게 교반하여 백색 고체를 얻었다. 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 생성물을 뷰흐너 깔때기로부터 유리 트레이로 옮기고, 가스 배출 후드 내에서 밤새 공기 건조시켰다. 생성물 (로트 D-1029-171)을 진공 하에서 60-65℃에서 7-8 시간 동안 추가로 건조시켜 UT-15D (133.0 g, 수율 81%)를 얻었다. 하기 표 24는 칼륨 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 24>
Figure pat00060
L-아르기닌 염
Figure pat00061
<표 25>
L-아르기닌 염 합성에 사용된 물질의 개요를 제공한다.
Figure pat00062
자기 교반기 및 온도계가 장착된 500 ㎖의 2목 둥근 바닥 플라스크에 UT-15-L-아르기닌 염 (17.01 g), 에탄올 (200 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 교반하면서 70-80℃로 가열하였다. 이 온도에서 물 (3 ㎖)을 서서히 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 물을 완전히 첨가한 후, 용액이 상온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 생성물을 여과에 의하여 단리시키고, 에탄올로 세정하였다. 생성물을 가스 배출 후드 내에서 밤새 공기 건조를 위하여 뷰흐너 깔때기로부터 유리 용기로 옮겼다. 생성물 (로트 D-1041-011)을 진공 하에서 70-75℃에서 16 시간 동안 건조시켰다. 하기 표 26은 L-아르기닌 염에 대한 데이터를 제공한다.
<표 26>
Figure pat00063
상기는 특정한 바람직한 실시양태를 언급하기는 하나, 본 발명은 이에 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 수정예가 개시된 실시양태로 이루어질 수 있으며, 그러한 수정예는 본 발명의 범주내에 포함시키고자 한다는 것을 이해할 것이다.
본원에 언급된 공보, 특허 출원 및 특허 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (36)

  1. a) 화학식
    Figure pat00064
    을 가지는 알킬화제로 화학식 1의 화합물을 알킬화하여 화학식 2의 화합물 형성하는 단계로서, 여기서 X는 Cl, Br 또는 I이고, R은 COOR'이며, R'은 치환 또는 비치환 벤질인 단계;
    b) 화학식 2의 화합물을 가수소분해하여 트레프로스티닐을 형성하는 단계; 및
    c) 트레프로스티닐을 염기 또는 염기 염과 반응하여 트레프로스티닐 염을 형성하는 단계;를 포함하는 트레프로스티닐 염을 합성하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00065

    <화학식 2>
    Figure pat00066

    여기서, 각각의 R1과 R2가 수소임.
  2. 제1항에 있어서, R'이 비치환 벤질인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R'이 -NO2, -CN, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 하나 이상의 메타, 오르토 또는 파라 위치에서 치환된 벤질인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 반응이 트레프로스티닐을 수산화암모니아 또는 금속 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 반응이 트레프로스티닐을 IA족 또는 IIA족 금속의 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 반응이 트레프로스티닐을 K, Ca, Mg, Ba, Cs, Li 또는 Na의 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응이 트레프로스티닐을 탄산염과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 탄산염이 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는 탄산암모늄인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 알킬화가 극성 비양성자성 용매에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 알킬화가 염기 또는 염기 염의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 알킬화가 알킬화 촉매의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 알킬화 촉매가 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 아이오딘화칼륨 또는 아이오딘화나트륨인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 가수소분해가 트레프로스티닐을 포함하는 미가공 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 반응이 미가공 혼합물을 염기 또는 염기 염으로 처리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 가수소분해에서 형성된 트레프로스티닐을 상기 반응 전에 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단리가 상기 가수소분해에서 형성된 미가공 혼합물을 여과하고, 증발시켜 고체 트레프로스티닐을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 트레프로스티닐 염을 단리 및/또는 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 단리 및/또는 결정화를 위한 용매가 상기 가수분해를 위한 용매와 동일한 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단리 및/또는 결정화를 위한 용매가 에탄올, 이소프로필 알콜, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 이소프로필 아세테이트 및 그의 혼합물로부터 선택된 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 단리 및/또는 결정화를 위한 용매가 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 트레프로스티닐 염을 유리 산인 트레프로스티닐로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 트레프로스티닐 염으로부터 형성된 유리 산인 트레프로스티닐을 트레프로스티닐 염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. a) 알킬화제로 벤진덴 트리올을 알킬화하여 니트릴 중간체 및 에스테르 중간체에서 선택되는 중간체를 형성하는 단계;
    b) 중간체를 염기 또는 염기 염으로 가수분해하여 트레프로스티닐 염을 형성하는 단계; 및
    c) 트레프로스티닐 염을 단리 및 결정화하는 단계;를 포함하는 트레프로스티닐 염을 합성하는 방법으로서,
    각각의 a), b), 및 c) 단계에서 용매가 동일한 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 알킬화제가
    Figure pat00067
    이고, 여기서 X는 Cl, Br 또는 I이고, R은 CN 또는 COOR'이며, R'은 알킬 기 또는 치환 또는 비치환 벤질 기인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 중간체가 니트릴 중간체이고, R이 CN인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 중간체가 하기 화학식을 갖는 에스테르 중간체이며, R이 COOR'인 방법.
    Figure pat00068
  26. 제25항에 있어서, R'이 (C1-C6)알킬인 방법.
  27. 제25항에 있어서, R'이 비치환 벤질인 방법.
  28. 제25항에 있어서, R'이 -NO2, -CN, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 하나 이상의 메타, 오르토 또는 파라 위치에서 치환된 벤질인 방법.
  29. 제22항에 있어서, 상기 가수분해가 수산화암모니아 및 금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택된 수산화물로 수행되는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 가수분해가 IA족 또는 IIA족 금속의 수산화물로 수행되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 가수분해가 K, Ca, Mg, Ba, Cs, Li 또는 Na의 수산화물로 수행되는 것인 방법.
  32. 제22항에 있어서, 상기 가수분해가 염기성 탄산염으로 수행되는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염기성 탄산염이 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는 탄산암모늄인 방법.
  34. 제22항에 있어서, 상기 알킬화가 알킬화 촉매의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 알킬화 촉매가 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 아이오딘화칼륨 또는 아이오딘화나트륨인 방법.
  36. 제22항에 있어서, 각각의 a), b), 및 c) 단계에서 용매가 에탄올, 이소프로필 알콜, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 이소프로필 아세테이트 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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