KR20060021862A - 프로스타시클린 유사체의 전달을 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

프로스타시클린 유사체의 전달을 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20060021862A
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Abstract

본 발명은 일반적으로 프로스타시클린 유사체, 및 혈관 확장을 촉진하고 혈소판 응집 및 혈전 형성을 억제하며 혈전 용해를 자극하고 세포 증식(혈관 재형성 포함)을 억제하며 세포를 보호하고 죽종 형성을 방지하고 혈관 형성을 유도하는 데 있어 상기 프로스타시클린 유사체의 용도에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 방법은 경구 투여될 때 트레프로스티닐의 경구 생체이용율 및 순환 농도를 증가시킨다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
화학식 I
Figure 112005067217811-PCT00039

Description

프로스타시클린 유사체의 전달을 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR DELIVERY OF PROSTACYCLIN ANALOGS}
관련 특허 출원에 관한 상호 참조
본원은 전체 교시내용이 본 명세서에 참고 인용되어 있는, 2003년 5월 22일자로 출원된 미국 가명세 출원 제60/472,407호를 우선권 주장의 기초 출원으로 하여 그 이익을 특허청구한 것이다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 프로스타시클린 유사체, 및 혈관 확장을 촉진하고 혈소판 응집 및 혈전 형성을 억제하며 혈전 용해를 자극하고 세포 증식(혈관 재형성 포함)을 억제하고 세포를 보호하고 죽종 형성을 방지하고 혈관 형성을 유도하는데 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 프로스타시클린-모방 메카니즘을 통해, 폐동맥 고혈압, 허혈성 질환(예컨대, 말초 혈관 질환, 레이노드(Raynaud's) 현상, 피부 경화증, 심근 허혈, 허혈성 발작, 신장 기능부족), 심장 부전(울혈성 심장 부전 포함), 항응고를 필요로 하는 상태(예를 들어, MI 후, 심장 수술 후), 혈전성 미세혈관병증, 체외 순환, 망막 중심 정맥 폐색, 죽상경화증, 염증성 질환(예컨대, COPD, 건선), 고혈압(예를 들어, 전자간증), 생식 및 분만, 암 또는 다른 조절되지 않은 세포 성장 상태, 세포/조직 보존 및 프로스타시클린 치료가 유익한 역 할을 하는 것으로 보이는 다른 신생 치료 영역의 치료에 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 다른 심혈관 제제(예컨대, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 저해제, 내피세포 길항제, 항혈소판제)와 조합될 때 부가적이거나 상승적인 이점을 나타낼 수 있다.
다수의 중요한 약리학적 활성 화합물이 여러 가지 이유 때문에 효과적으로 경구 투여될 수 없고, 통상 정맥내 또는 근육내 경로를 통해 투여된다. 이들 투여 경로는 흔히 의사 또는 다른 건강 관리 전문가의 개입을 필요로 하고, 상당한 불편 및 가능성 있는 국부 외상을 환자에게 부여할 수 있다.
이러한 화합물의 한 예는 프로스타시클린의 화학적으로 안정한 유사체인 트레프로스티닐(treprostinil)이다. 트레프로스티닐 소듐[레모둘린(Remodulin; 등록상표)]이 식품 의약품국(FDA)에서 피하 투여용으로 승인되기는 했지만, 유리 산으로서의 트레프로스티닐은 10% 미만의 절대 경구 생체이용율을 갖는다. 따라서, 트레프로스티닐을 경구 제공하는데 임상적인 관심이 집중되고 있다.
따라서, 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유사체의 투여를 통해 트레프로스티닐의 전신 이용효율을 증가시키는 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
발명의 개요
한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이 화합물의 거울상 이성질체, 및 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 다형체(polymorph)를 제공한다:
Figure 112005067217811-PCT00001
상기 식에서, R1은 H, 치환 및 비치환된 벤질기, 및 OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르인 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 포스페이트 및 OR2 및 OR3이 아미노산 또는 단백질의 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니어야 한다.
일부 이들 실시태양에서, R1은 CH2C6H5 같은 치환되거나 비치환된 벤질기이다. 다른 실시태양에서, OR1은 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르이고, R1은 -CH2CONR4R5이며, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 치환 및 비치환된 알킬기, -(CH2)mCH3, -CH2OH 및 -CH2(CH2)nOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이어야 한다. 이 들 특정 실시태양에서, R4 및 R5중 하나 또는 둘 다는 H, -OH, -CH3 또는 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 앞서 논의된 임의의 실시태양에서, R2 및 R3중 하나 또는 둘 다는 H일 수 있다. 화합물의 몇몇 거울상 이성질체에서, R1=R2=R3=H, 또는 R2=R3=H 및 R1=발린일 아미드이다.
본 화합물의 다른 실시태양에서, R2 및 R3은 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르, 디펩티드, 트리펩티드의 에스테르 및 테트라펩티드의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 화합물에서는, R2 또는 R3중 하나만이 포스페이트기이다. 다른 화합물에서, R2 및 R3은 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르(예: 글리신 또는 알라닌의 에스테르)인 경우의 기로부터 독립적으로 선택된다. 상기 임의의 실시태양에서, R2 및 R3중 하나는 H이다. 본 발명의 특정 화합물에서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 더 크다(예를 들어, 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 50% 이상 또는 100% 이상 더 큼). 상기 화합물은 p-당단백질 수송의 저해제를 추가로 포함할 수 있다. 이들 임의의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 폐동맥 고혈압, 허혈성 질환, 심장 부전, 항응고를 필요로 하는 상태, 혈전성 미세혈관병증, 체외 순환, 망막 중심 정맥 폐색, 죽상경화증, 염증성 질환, 고혈압, 생식 및 분만, 암 또는 다른 조절되지 않은 세포 성장 상태, 세포/ 조직 보존 및 프로스타시클린 치료가 유익한 역할을 하는 것으로 보이는 다른 신생 치료 영역에 상기 화합물을 치료용으로 사용하는 방법도 제공한다. 바람직한 실시태양은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 이 화합물의 거울상 이성질체 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 다형체 약학적 유효량을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어 폐동맥 고혈압 및/또는 말초 혈관 질환을 치료하는 방법이다:
Figure 112005067217811-PCT00002
상기 식에서, R1은 H, 치환 및 비치환된 알킬기, 아릴알킬기, 및 OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르인 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 포스페이트 및 OR2 및 OR3이 아미노산 또는 단백질의 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니어야 한다.
이들 방법 중 일부에서, OR1은 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르 이고, R1은 -CH2CONR4R5이며, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 치환되거나 비치환된 알킬기, -(CH2)mCH3, -CH2OH 및 -CH2(CH2)nOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 방법에서, R1은 C1-C4 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 개시된 방법에서, R1은 또한 치환되거나 비치환된 벤질기일 수 있다. 다른 방법에서, R1은 -CH3 또는 -CH2C6H5일 수 있다. 또 다른 방법에서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, OH, -CH3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 방법에서, R2 및 R3중 하나 또는 둘 다는 H이다. 다르게는, R2 및 R3중 하나 또는 둘 다는 H가 아니고, R2 및 R3은 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르, 디펩티드, 트리펩티드의 에스테르 및 테트라펩티드의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 방법에서는, R2 또는 R3중 하나만이 포스페이트기이다. 추가적인 방법에서, R2 및 R3은 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르, 예컨대 글리신 또는 알라닌의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택된다. 다른 방법에서는, R1 및 R2중 하나가 H이다. 몇몇 방법에서는, R1=R2=R3=H, 또는 R2=R3=H 및 R1=발린일 아미드인 화합물의 거울상 이성질체를 사용한다.
다양한 방법에서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 더 크다(예를 들어, 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 50% 이상 또는 100% 이상 더 큼). 본 방법은 또한 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 투여함과 동시에, 투여한 후 연속적으로, 또는 투여하기 전에, 약학적 유효량의 p-당단백질 저해제를 투여함을 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서는, p-당단백질 저해제를 경구 또는 정맥내 투여한다. 개시된 방법을 이용하여 폐동맥 고혈압을 치료할 수 있다.
본 발명은 또한 환자에게 약학적 유효량의 p-당단백질 저해제를 투여하고, 약학적 유효량의 트레프로스티닐을 경구 투여함을 포함하는, 트레프로스티닐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 생체이용율을 증가시키는 방법도 제공한다. 이들 특정 실시태양에서는, 트레프로스티닐 전에 또는 트레프로스티닐과 동시에 p-당단백질 저해제를 투여한다. p-당단백질 저해제의 투여 경로는 경구 또는 정맥내 같이 변할 수 있다. 본 발명은 또한 트레프로스티닐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 p-당단백질 저해제를 포함하는 조성물도 제공한다.
본 화합물은 국부 또는 경피 투여될 수도 있다.
약학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기 기재된 임의의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 약학 제형이 제공된다.
상기 기재된 화합물을 사용하여 암을 치료할 수도 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해진다.
도면의 간단한 설명
도 1a 및 도 1b는 각각 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 래트에서 트레프로스티닐 디에탄올아민 염을 정맥내 및 문맥내 투여하는 경우의 혈장 농도 대 시간 곡선을 도시한다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 각각 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 래트에서 트레프로스티닐 디에탄올 아민 염을 십이지장내, 결장내 및 경구 투여하는 경우의 혈장 농도 대 시간 곡선을 도시한다.
도 3은 실시예 1에 기재되어 있는 투여 경로의 경우 평균 혈장 농도 대 시간 곡선을 로그 척도 상에 도시한다.
도 4는 실시예 2에 기재되어 있는 바와 같이 래트에서 트레프로스티닐 메틸 에스테르를 경구 투여한 후, 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 5는 실시예 2에 기재되어 있는 바와 같이 래트에서 트레프로스티닐 벤질 에스테르를 경구 투여한 후, 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 6은 실시예 2에 기재되어 있는 바와 같이 래트에서 트레프로스티닐 디글리신을 경구 투여한 후 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 7은 트레프로스티닐(1mg/kg)과 비교한, 실시예 2에 기재된 바와 같이 래트에서 트레프로스티닐 벤질 에스테르(0.5mg/kg) 및 트레프로스티닐 디글리신 (0.5mg/kg)을 경구 투여한 후, 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 8은 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리)를 십이지장내 투여한 후, 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 9는 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이 트레프로스티닐 모노발린(고리)을 십이지장내 투여한 후, 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 10은 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이 트레프로스티닐 모노알라닌(고리)을 십이지장내 투여한 후, 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 11은 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)을 십이지장내 투여한 후, 래트에서의 트레프로스티닐의 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다.
도 12는 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이, 실시예 1로부터의 트레프로스티닐 단독과 비교한, 각 전구약물(prodrug)의 평균 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다. 트레프로스티닐은 1mg/kg으로 투여한 반면, 전구약물은 0.5mg/kg으로 투여하였다.
도 13a 내지 도 13d는 각각 1회 투여당 0.05mg(총 0.2mg), 1회 투여당 0.125mg(총 0.5mg), 1회 투여당 0.25mg(총 1.0mg) 또는 1회 투여당 0.5mg(총 2.0mg)으로 4회 투여하기 위하여 매 2시간마다 투여한 투여 결과를 도시한다.
도 14는 절식 상태 및 섭식 상태에서의, UT-15C 지속 방출 정제 및 지속 방출 캡슐의 약동학적 프로파일을 도시한다.
도 15는 다형체 A 형태의 X 선 분말 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 16은 다형체 A 형태의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 17은 다형체 A 형태의 라만(Raman) 스펙트럼을 도시한다.
도 18은 다형체 A 형태의 열 데이터를 도시한다.
도 19는 다형체 A 형태의 수분 흡수 데이터를 도시한다.
도 20은 다형체 B 형태의 X 선 분말 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 21은 다형체 B 형태의 열 데이터를 도시한다.
도 22는 다형체 B 형태의 수분 흡수 데이터를 도시한다.
발명의 상세한 설명
달리 규정되지 않는 한, 단수형 표현은 "하나 이상"을 의미한다. 본 발명은 환자에서 프로스타시클린-유사 효과를 유도하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본원에 제공되는 화합물은 본 발명의 방법에 유용한 약학 제형 및 약제로 제형화될 수 있다. 본 발명은 또한 약제 및 약학 제형을 제조함에 있어서의 화합물의 용도 및 기술 분야에 개략적으로 기재된 바와 같이 불충분한 프로스타시클린 활성에 관련된 생물학적 상태를 치료함에 있어서의 화합물의 용도도 제공한다. 본 발명은 또한 암 및 암 관련 장애를 치료하는 화합물 및 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 본 화합물은 하기 화학식의 구조를 갖는, (+)-트레프로 스티닐의 화학적 유도체이다:
Figure 112005067217811-PCT00003
트레프로스티닐은 프로스타시클린의 화학적으로 안정한 유사체이며, 그 자체로 효능 있는 혈관 확장제 및 혈소판 응집 억제제이다. 트레프로스티닐의 나트륨 염, 즉 (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산 일나트륨 염은 폐동맥 고혈압 치료용으로 식품 의약품국(FAD)에 의해 승인된 레모둘린(등록상표)으로서 주사용 용액으로 시판되고 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 화합물은 (+)-트레프로스티닐의 거울상 이성질체인 (-)-트레프로스티닐의 유도체이다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 트레프로스티닐의 디에탄올아민 염이다. 본 발명은 상기 화합물의 다형체를 추가로 포함하며, 2개의 형태 A 및 B가 아래 실시예에 기재된다. 두 가지 형태중에서 B가 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 트레프로스티닐 디에탄올아민의 B 형태이다.
몇몇 실시태양에서, 본 화합물은 통상 예컨대 섭식을 통해 환자에게 투여된 후 트레프로스티닐로 전환되는 트레프로스티닐의 전구약물로서 분류된다. 몇몇 실시태양에서, 전구약물은 그 자체로는 전혀 또는 거의 활성을 갖지 않으며, 트레프로스티닐로 전환된 후에야 활성을 나타낸다. 일부 실시태양에서는, 트레프로스티 닐을 화학적으로 유도화시켜 안정한 에스테르를 제조함으로써 본 화합물을 생성시켰으며, 몇몇 경우에는 히드록실기로부터 본 화합물을 유도화시켰다. 미국 특허 제 4,306,075 호 및 제 5,153,222 호에서 볼 수 있는 화합물을 유사한 방식으로 개질시킴으로써도 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이 화합물의 거울상 이성질체, 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005067217811-PCT00004
상기 식에서, R1은 H, 치환 및 비치환된 벤질기, 및 OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르인 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 포스페이트 및 OR2 및 OR3이 아미노산 또는 단백질의 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니어야 한다.
OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르인 몇몇 실시태양에서, R1은 -CH2CONR4R5이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 치환되거나 비 치환된 알킬기, -(CH2)mCH3, -CH2OH 및 -CH2(CH2)nOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
당해 분야의 숙련자는 또한, 개별 구성원이 마커시(Markush) 군 또는 상기 및 하기 화학식 I 및 II의 R에 기재된 군에서와 같이 통상적인 방식으로 함께 군을 이루는 경우, 본 발명은 전체로서 나열된 전체 군 뿐만 아니라 군의 개별적인 각 구성원 및 주요 군의 모든 가능한 부분집합 군도 포괄함을 용이하게 알 것이다. 따라서, 본 발명은 주요 군뿐만 아니라 하나 이상의 군의 구성원이 결여된 주요 군도 포괄한다. 본 발명은 또한 청구된 발명에서 임의의 군의 구성원중 하나 이상의 명백한 배제도 고려한다. 예를 들어, R1은 구체적으로 H, 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르인 경우의 기를 배제할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, R1은 -CH2C6H5, -CH2C6H4NO2, -CH2C6H4OCH3, -CH2C6H4Cl, -CH2C6H4(NO2)2 또는 -CH2C6H4F 같은 치환되거나 비치환된 벤질기이다. 벤질기는 오르토, 메타, 파라, 오르토/파라 치환되거나 이들의 조합으로 치환될 수 있다. 방향족 고리상의 적합한 치환기는 할로겐(플루오르, 염소, 브롬, 요오드), -NO2 기, -OR16 기(여기에서, R16은 H 또는 C1-C4 알킬기임) 및 이들의 조합을 포함한다.
대안으로, R1이 -CH2CONR4R5인 경우, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, -CH3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R1이 H가 아닌 이들 화합물에서, R2 및 R3중 하나 또는 둘 다는 통상 H이다.
일부 실시태양에서, R2 및 R3중 하나 또는 둘 다는 H이고, R1은 -CH2CONR4R5이며, R4 및 R5중 하나 또는 둘 다는 H, -OH, -CH3, -CH2CH2OH이다.
R2 및 R3중 하나 또는 둘 다가 H가 아닌 화합물에서, R2 및 R3은 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르, 디펩티드, 트리펩티드의 에스테르 및 테트라펩티드의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시태양에서는, R2 또는 R3중 하나만이 포스페이트기이다. R2 및 R3중 하나 이상이 H가 아닌 화합물에서, R1은 통상 H이다. 추가적인 실시태양에서, R2 및 R3중 하나는 H이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 R2 및 R3중 하나에서만 유도화된다. 특정 화합물에서, R2는 H이고, R3은 상기 정의된 바와 같다. 추가의 실시태양에서, R1 및 R3은 H이고, R2는 OR2가 아미노산의 에스테르 또는 디펩티드인 경우의 기이다. 다른 실시태양에서, R1 및 R2는 H이고, R3은 OR3이 아미노산의 에스테르 또는 디펩티드인 경 우의 기이다.
OR2 및 OR3 기중 하나 또는 둘 다가 아미노산 또는 펩티드, 즉 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 에스테르를 형성하는 경우, 이들은 통상 -COCHR6NR7R8로 기재될 수 있으며, 이 때 R6은 아미노산 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 -COCHR9NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일반적으로, 아미노산 또는 펩티드를 지적하는 경우, 이들은 천연 발생 아미노산 또는 펩티드, 또는 아미노산 또는 펩티드의 L-이성질체를 일컫는다. 그러나, 본 화합물 및 방법은 이것으로만 한정되지는 않으며, D-이성질체 아미노산 잔기가 L-아미노산중 일부 또는 전부를 대신할 수 있다. 유사한 방식으로, D-이성질체와 L-이성질체의 혼합물도 사용할 수 있다. 아미노산이 프롤린인 실시태양에서, R7은 R6과 함께 피롤리딘 고리 구조를 형성한다. R6은 천연 발생 아미노산 측쇄, 예를 들어 -CH3(알라닌), -(CH2)3NHCNH2NH(아르기닌), -CH2CONH2(아스파라긴), -CH2COOH(아스파르트산), -CH2SH(시스테인), -(CH2)2CONH2(글루타민), -(CH2)2COOH(글루탐산), -H(글리신), -CHCH3CH2CH3(이소류신), -CH2CH(CH3)2(류신), -(CH2)4NH2(리신), -(CH2)2SCH3(메티오닌), -CH2Ph(페닐알라닌), -CH2OH(세린), -CHOHCH3(트레오닌), -CH(CH3)2(발린),
Figure 112005067217811-PCT00005
,
Figure 112005067217811-PCT00006
및
Figure 112005067217811-PCT00007
, -(CH2)3NHCONH2(시트룰린) 또는 -(CH2)3NH2(오르니틴)중 임의의 것일 수 있다. Ph는 페닐기를 일컫는다.
상기 화합물에서, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 -COCHR9NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R9는 아미노산의 측쇄이고, R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 -COCHR12NR13R14(여기에서, R12는 아미노산 측쇄이고, R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, H 및 -COCHR15NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 당해 분야의 숙련자는 펩티드 쇄가 하기 화학식에서 목적하는 길이로 연장될 수 있고 목적하는 아미노산 잔기를 포함함을 알게 될 것이다.
OR2 및 OR3 기중 하나 또는 둘 다가 펩티드(예: 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 등)의 에스테르를 형성하는 실시태양에서, 펩티드는 호모펩티드, 즉 동일한 아미노산의 반복체(예: 아르기닐-아르기닌), 또는 상이한 아미노산의 조합으로 이루어진 헤테로펩티드일 수 있다. 헤테로디펩티드의 예는 알라닐-글루타민, 글리실-글루타민, 리실-아르기닌 등을 포함한다.
당해 분야의 숙련자가 알게 되는 바와 같이, R7 및 R8중 하나만이 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드에서와 같이 다른 아미노산으로의 펩티드 결합을 포함 하는 경우, 생성되는 펩티드 쇄는 선형이다. R7 및 R8 둘 다가 펩티드 결합을 포함하는 경우, 펩티드는 분지될 수 있다.
본 화합물의 다른 실시태양에서, R1은 H이고, R2 또는 R3중 하나는 포스페이트기 또는 H인 반면, R2 또는 R3중 다른 하나는 OR2 또는 OR3가 아미노산의 에스테르(예: 글리신 또는 알라닌의 에스테르)이도록 하는 기이다.
이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들 화합물의 약학 제형도 제공된다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 유리 산 또는 염 형태의 트레프로스티닐의 경구 생체이용율에 비해 향상된 경구 생체이용율(biolavailability)을 갖는다. 기재된 화합물은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율에 비해 25% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 200% 이상, 400% 이상 더 큰 경구 생체이용율을 가질 수 있다. 이들 화합물의 절대 경구 생체이용율은 경구 투여되는 경우 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상일 수 있다. 비교하기 위하여, 피하 주입에 의해 투여되는 경우 트레프로스티닐 소듐은 약 100%의 절대 생체이용율을 갖지만, 트레프로스티닐의 절대 경구 생체이용율은 10% 정도이다.
당해 분야의 숙련자가 이해하는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 기재 내용을 제공하는 면에서, 본원에 개시된 모든 범위, 특히 본원에 기재된 생체이용율 범위는 또한 모든 가능한 임의의 작은 범위 및 이들 작은 범위의 조합을 포 괄한다. 일례로서, 20% 내지 40%의 범위는 20% 내지 32.5% 및 32.5% 내지 40%, 20% 내지 27.5% 및 27.5% 내지 40% 등으로 쪼개질 수 있다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위가 적어도 같은 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 쪼개지도록 하기에 충분한 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에서 논의된 각 범위는 하부 1/3, 중간 1/3, 상부 1/3 등으로 쉽게 쪼개질 수 있다. 당해 분야의 숙련자가 알게 되는 바와 같이, "이하", "이상", "보다 큰", "미만", "보다 많은" 등과 같은 용어는 언급된 숫자를 포함하고, 상기 논의된 바와 같은 작은 범위로 쪼개질 수 있는 범위를 일컫는다. 동일한 방식으로, 본원에 개시된 모든 비는 또한 보다 넓은 비에 속하는 모든 보다 작은 비도 포함한다.
화합물이 효과적인 양으로 생체내에서 이용될 수 있는 임의의 경로(경구 및 비경구 경로 포함)에 의해 이들 화합물을 투여할 수 있다. 정맥내, 국부, 피하, 비강내, 직장, 근육내, 경피 또는 다른 비경구 경로에 의해 화합물을 투여할 수 있다. 경구 투여하는 경우, 예컨대 캡슐, 정제, 액체, 현탁액 등을 비롯한 임의의 편리한 투여형으로 화합물을 투여할 수 있다.
시험 결과, 트레프로스티닐이 피부 접촉시 자극성일 수 있는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 통상 트레프로스티닐의 전구약물로서 본원에 개시된 몇몇 화합물은 피부에 자극적이지 않다. 따라서, 본 화합물은 국부 또는 경피 투여에 적합하다.
환자에게 투여되는 경우, 상기 화합물, 특히 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 프로스타시클린-모방성이고, 혈관 확장 및/또는 혈소판 응집 억제가 필요한 상 태 또는 질환, 또는 프로스타시클린이 이점을 주는 것으로 밝혀진 다른 장애를 치료하는데(예컨대, 폐동맥 고혈압을 치료하는데) 유용하다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 약학적 유효량을 프로스타시클린-유사 효과를 유도할 필요가 있는 환자에게 바람직하게는 경구 투여함을 포함하는, 환자에서 프로스타시클린-유사 효과를 유도하는 방법을 제공한다. 예로서, 본 화합물의 혈관 확장 효과를 이용하여 폐동맥 고혈압(이는 루푸스, 피부경화증 또는 혼합 결합 조직 질환 같은 다양한 형태의 결합 조직 질환에 의해 발병됨)을 치료할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 이 화합물의 거울상 이성질체, 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 약학적 유효량을 투여함을 포함하는, 환자에서 프로스타시클린-유사 효과를 촉진시키는 방법도 제공한다:
화학식 II
Figure 112005067217811-PCT00008
상기 식에서, R1은 H, 치환 및 비치환된 알킬기, 아릴알킬기, 및 OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 포스페이트 및 OR2 및 OR3이 아미노산 또는 단백질의 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되나, 단 R1, R2 및 R3이 모두 H는 아니다.
OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르를 형성하는 경우의 기에서, R1은 -CH2CONR4R5일 수 있고, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, OH, 치환 및 비치환된 알킬기, -(CH2)mCH3, =CH2OH 및 -CH2(CH2)nOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
혈관 확장을 유도하거나 고혈압을 치료하는 다른 방법에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 같은 C1-C4 알킬기일 수 있다. 다른 방법에서, R1은 -CH2C6H5, -CH2C6H4NO2, -CH2C6H4OCH3, -CH2C6H4Cl, -CH2C6H4(NO2)2 또는 -CH2C6H4F 같은 치환되거나 비치환된 벤질기이다. 벤질기는 오르토, 메타, 파라, 오르토/파라 치환 및 이들의 조합으로 치환될 수 있다. 방향족 고리상의 적합한 치환기는 할로겐(플루오르, 염소, 브롬, 요오드), -NO2 기, -OR16 기(여기에서, R16은 H 또는 C1-C4 알킬기임) 및 이들의 조합을 포함한다.
대안으로, R1이 -CH2CONR4R5인 경우, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으 며, H, OH, -CH3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R1이 H가 아닌 이들 방법에서, 통상 R2와 R3중 하나 또는 둘 다는 H이다.
몇몇 방법에서, R2와 R3중 하나 또는 둘 다는 H이고, R1은 -CH3, -CH2C6H5이다. R2와 R3중 하나 또는 둘 다가 H인 다른 방법에서, R1은 -CH2CONR4R5이고, R4와 R5중 하나 또는 둘 다는 H, -OH, -CH3, -CH2CH2OH이다.
R2와 R3중 하나 또는 둘 다가 H가 아닌 방법에서, R2 및 R3은 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르, 디펩티드, 트리펩티드의 에스테르 및 테트라펩티드의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시태양에서는, R2 또는 R3중 하나만이 포스페이트기이다. R2 및 R3중 적어도 하나가 H가 아닌 방법에서, R1은 통상 H이다. 다른 방법에서는, R2 또는 R3중 하나가 H이고, R2 또는 R3중 다른 하나가 본원에 정의된 다른 기이다. 몇몇 방법에서, R2는 H이고, R3은 H가 아니다. 추가적인 실시태양에서, R1 및 R3은 H이고, R2는 OR2가 아미노산의 에스테르 또는 디펩티드인 경우의 기이다. 다른 실시태양에서, R1 및 R2는 H이고, R3은 OR3이 아미노산의 에스테르 또는 디펩티드인 경우의 기이다.
OR2 및 OR3 기중 하나 또는 둘 다가 아미노산 또는 펩티드(즉, 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드)의 에스테르를 형성하는 방법에서, 이들은 통상 -COCHR6NR7R8로 기재될 수 있으며, 이 때 R6은 아미노산 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 및 -COCHR9NR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 아미노산이 프롤린인 실시태양에서, R7은 R6과 함께 피롤리딘 고리 구조를 형성한다. R6은 임의의 천연 발생 아미노산 측쇄, 예를 들어 -CH3(알라닌), -(CH2)3NHCNH2NH(아르기닌), -CH2CONH2(아스파라긴), -CH2COOH(아스파르트산), -CH2SH(시스테인), -(CH2)2CONH2(글루타민), -(CH2)2COOH(글루탐산), -H(글리신), -CHCH3CH2CH3(이소류신), -CH2CH(CH3)2(류신), -(CH2)4NH2(리신), -(CH2)2SCH3(메티오닌), -CH2Ph(페닐알라닌), -CH2OH(세린), -CHOHCH3(트레오닌), -CH(CH3)2(발린),
Figure 112005067217811-PCT00009
,
Figure 112005067217811-PCT00010
및
Figure 112005067217811-PCT00011
, -(CH2)3NHCONH2(시트룰린) 또는 -(CH2)3NH2(오르니틴)일 수 있다. Ph는 페닐기를 일컫는다.
상기 방법에서, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, H 및 -COCHR9NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 R9는 아미노산의 측쇄이고, R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 -COCHR12NR13R14(여기에서, R12는 아미노산 측쇄이고, R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 -COCHR15NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 당해 분야의 숙련자는 펩티드 쇄가 하기 화학식에서 목적하는 길이까지 연장될 수 있고, 목적하는 아미노산 잔기를 포함함을 알게 될 것이다.
OR2 및 OR3 기중 하나 또는 둘 다가 펩티드(예컨대, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 등)의 에스테르를 형성하는 실시태양에서, 펩티드는 호모펩티드, 즉 동일한 아미노 잔기의 반복체, 또는 상이한 아미노산의 조합으로 이루어진 헤테로펩티드일 수 있다.
당해 분야의 숙련자가 아는 바와 같이, R7 및 R8중 하나만이 다른 아미노산으로의 펩티드 결합을 포함하는 경우(예컨대, 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드에서와 같이), 생성되는 펩티드 쇄는 선형이다. R7 및 R8 둘 다가 펩티드 결합을 포함하는 경우, 펩티드는 분지될 수 있다.
다른 방법에서, R1은 H이고, R2 또는 R3중 하나는 포스페이트기 또는 H인 반면 R2 또는 R3중 다른 하나는 OR2 또는 OR3이 아미노산의 에스테르(예: 글리신 또는 알라닌의 에스테르)가 되도록 하는 기이다.
몇몇 방법에서, 투여되는 화합물은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율의 25% 이상, 50% 이상, 100%, 이상, 200% 이상, 400% 이상인 경구 생체이용율을 가질 수 있다. 경구 투여될 때 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상 같은 보다 높은 절대 경구 생체이용율을 갖는 화합물을 투여하는 것이 통상적으로 바람직하다.
트레프로스티닐은 또한 2001년 12월 10일자로 출원된 미국 특허 특원 제 10/006,197 호 및 2002년 1월 16일자로 출원된 미국 특허 출원 제 10/047,802 호(이들 두 특허 출원은 본원에 참고로 인용됨)에 개시되어 있는 바와 같이 암세포의 전이를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 기재된 화합물, 특히 화학식 I 및 II의 구조를 갖는 화합물은 또한 암 및 암 관련 장애를 치료하는데 사용될 수 있으며, 이로써 본 발명은 암을 치료하는 약학 조성물 및 방법을 제공한다. 2002년 1월 16일자로 출원된 미국 특허 출원 제 10/006,197 호 및 제 10/047,802 호에 개시되어 있는 활성 화합물을 화학식 I 및 II의 구조를 갖는 화합물, 특히 트레프로스티닐의 전구약물 같은 본 발명의 화합물로 대체함으로써, 본 화합물을 사용하는 적합한 제형 및 방법을 달성할 수 있다.
아래와 같이, 화학식 I 및 II의 구조를 갖는 하기 화합물을 합성할 수 있다:
트레프로스티닐의 메틸 에스테르(2) 및 트레프로스티닐의 비포스페이트 에스테르의 합성
Figure 112005067217811-PCT00012
트레프로스티닐의 메틸 에스테르(2)의 합성
트레프로스티닐(1) 1.087g(2.8밀리몰)을 메탄올중 무수 염산의 포화 용액 50ml로 처리함으로써 트레프로스티닐의 메틸 에스테르(2)를 제조하였다. 실온에서 24시간 후, 메탄올을 건조할 때까지 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 200ml에 넣었다. 디클로로메탄 용액을 10% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하여 중성 pH로 만들고, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 용매를 제거하여, 트레프로스티닐 메틸 에스테르(2)를 황색 오일로서 98%의 수율로 제공하였다. 조질 메틸 에스테르를 그 자체로 후속 반응에 사용하였다.
트레프로스티닐의 비포스페이트 에스테르(4)의 합성
절차는 문헌[Steroids, 2(6), 567-603 (1963)]에 따랐다. 트레프로스티닐의 메틸 에스테르(2)(60mg, 0.15밀리몰)를 무수 피리딘 2ml에 용해시키고, 미리 제조된 2-시아노에틸포스페이트 1M(0.3ml, 0.3밀리몰)의 피리디늄 용액의 피리디늄 용액{문헌[Enzymology, 1971, 18(c), 54-57]의 방법 참조}을 40℃ 및 진공에서 건조 할 때까지 농축시켰다. 무수 피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 농축시켰는데, 물을 완전히 제거하기 위하여 이 절차를 2회 반복하였다. 최종적으로, 잔류물을 무수 피리딘 2ml에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 190mg(0.9밀리몰)을 무수 피리딘 2ml중의 용액으로서 첨가하였다. 밀폐된 플라스크 내의 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 자기 교반하였다. 물 1ml를 첨가하고, 1시간 후에 혼합물을 진공에서 농축시켜 점성 페이스트를 만들었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 수산화나트륨 35mg을 함유하는 1/9 물/메탄올 용액 3ml로 처리하였다. 형성된 백색 고체(디시클로헥실우레아)를 여과에 의해 제거하고, 이를 물로 잘 세척하였다. 물-메탄올 용액을 진공에서 거의 건조할 때까지 농축시키고, 물을 첨가한 다음, 용액을 n-부탄올(3×2ml)로, 이어 염화메틸렌(1×2ml)으로 추출하였다. 설폰산 이온 교환 수지[H+ 싸이클-도웩스(Dowex)]로 처리함으로써 용액의 pH를 9.0으로 조정하였는데, 도웩스 수지로 더 오랜 시간동안(∼12시간) 처리하면 TBDMS 기의 절단 및 유리 카르복실기의 회수가 이루어진다. 수지를 여과하고, 용액을 건조할 때까지 농축시켜, 상응하는 비스포스페이트(4)를 수득하였다(43mg, 수율 52%).
트레프로스티닐의 3'- 모노포스페이트 에스테르(8) 및 트레프로스티닐의 2- 모노포스 페이트 에스테르(10)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00013
트레프로스티닐의 단일 보호된 TBDMS 메틸 에스테르(5 및 6)의 합성
절차는 문헌[Org. Synth., 1998, 75, 139-145]에 따랐다. 트레프로스티닐 메틸 에스테르(2)(305.8mg, 0.75밀리몰)를 무수 디클로로메탄 15ml에 용해시키고, 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이미다졸(102mg, 1.5밀리몰) 및 3급-부틸디메틸 실릴 클로라이드(226.2mg, 1.5밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 0℃에서 30분간 유지시킨 다음 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물(25ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용액을 여과한 다음, 용매를 진공에서 제거하여, 조질 반응 생성물 447mg을 제공하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 조질 반응 생성물을 분리시켜, 비스-TBDMS 보호된 트레프로스티닐 메틸 에스테르 140mg, 2-TBDMS 보호된 트레프로스티닐 메틸 에스테르(6) 160mg 및 3'-TBDMS 보호된 트레프로스티닐 메틸 에스테르(5) 60mg을 수득하였다.
트레프로스티닐의 모노포스페이트 에스테르(8/10)의 합성
절차는 문헌[Steroids, 1963, 2(6), 567-603]에 따랐으며, 각각 (6) 및 (5) 로부터 출발하여 (8) 및 (10)의 경우에 동일하다. 트레프로스티닐의 TBDMS 보호된 메틸 에스테르(6)(46mg, 0.09밀리몰)를 무수 피리딘 2ml에 용해시키고, 미리 제조된 2-시아노에틸포스페이트 1M(0.2ml, 0.2밀리몰)의 피리디늄 용액의 피리디늄 용액{문헌[Enzymology, 1971, 18(c), 54-57]의 방법 참조}을 40℃ 및 진공에서 건조할 때까지 농축시켰다. 무수 피리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 다시 농축시켰는데, 물을 완전히 제거하기 위하여 이 절차를 2회 반복하였다. 마지막으로, 잔류물을 무수 피리딘 2ml에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 116mg(0.56밀리몰)을 무수 피리딘 2ml중 용액으로서 첨가하였다. 밀폐된 플라스크 내의 반응 혼합물을 암소에서 실온에서 48시간동안 자기 교반하였다. 물 5ml를 첨가하고, 1시간 후에 혼합물을 진공에서 농축시켜 점성 페이스트를 제조하였다. 수산화나트륨 100mg을 함유하는 1/9 물/메탄올 용액 10ml로 실온에서 하룻밤동안 반응 혼합물을 처리하였다. 생성된 백색 고체(디시클로헥실우레아)를 여과에 의해 제거하고, 이를 물로 잘 세척하였다. 물-메탄올 용액을 진공에서 거의 건조할 때까지 농축시키고 물을 첨가한 다음, 용액을 n-부탄올(3×10ml)로, 이어 염화메틸렌(1×10ml)으로 추출하였다. 설폰산 이온 교환 수지(H+ 싸이클-도웩스)로 처리함으로써 용액의 pH를 9.0으로 조정하였고, 도웩스 수지로 더 긴 시간동안(∼12시간) 처리하면 TBDMS 기의 절단 및 유리 카르복실기의 회수가 이루어진다. 수지를 여과하고, 용액을 건조할 때까지 농축시켜, 상응하는 모노포스페이트(8)(33mg, 수율 68%)를 수득하였다.
트레프로스티닐의 메틸 에스테르(2)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00014
2
(2)(1g; 2.56밀리몰)를 기상 염산으로 미리 포화시킨 메탄올(50ml)에 첨가하고 혼합물을 휘저어서 투명한 용액을 수득하고, 이를 실온에서 하룻밤동안 정치시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 20% 탄산칼륨 용액으로 중화시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시켜, 조질 생성물(0.96g)을 수득하였다. 예비 tlc(실리카겔 플레이트; 용리제: 7:3(v/v) 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, (2)를 무색 오일로서 제공하였다(0.803; 77.5%).
트레프로스티닐 디에탄올아민(UT-15C)의 합성
트레프로스티닐 산을 에탄올:물의 1:1 몰비 혼합물에 용해시키고, 디에탄올아민을 첨가한 다음 용해시킨다. 용액을 가열하고 냉각시키는 동안 아세톤을 역용매로서 첨가한다.
트레프로스티닐 메틸 에스테르의 디글리실 에스테르(12)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00015
디클로로메탄(30ml)중 메틸 에스테르(2)(0.268g; 0.66밀리몰)의 자기 교반되는 용액에 N-카르보벤질옥시글리신 p-니트로페닐 에스테르(0.766g; 2.32밀리몰) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(250mg; 2.05밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 24시간동안 교반한 다음, 5% 수산화나트륨 용액(20ml)으로 처리하고 15분동안 계속 교반하였다. 디클로로메탄(50ml)을 첨가하고 층을 분리시킨 다음, 유기 상을 5% 수산화나트륨 용액(6×20ml), 물(30ml), 10% 염산(2×40ml), 5% 중탄산나트륨 용액(40ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질 생성물(11)(0.61g)을 담황색 점성 오일로서 제공하였다. 9/1 내지 1/2(v/v) 구배의 헥산-에틸 에테르로 용리시키는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (11) 0.445g(85.3%)을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 70-72℃. F1-NMR [CDCl3; δ(ppm)]: 3.786 (s)(3H, COOCH 3), 3.875 (d)(2H) 및 3.940 (d)(2H)(NH-CH 2-COO), 4.631 (s)(2H, OCH 2COOCH3), 4.789 (m)(1H, OOC-CH2NHcbz에 인접) 및 4.903 (m)(1H, OOCCH2NHcbz에 인접), 5.09 (s)(4H, C6H5CH 2O), 5.378 (m)(1H) 및 5.392 (m)(1H)(NH), 7.295-7.329 (m)(10H, C6H5). LR ESI-MS (m/z): 787.1 [M+H]+, 804.1 [M+NH4]+, 809.3 [M+Na]+, 825.2 [M+K]+, 1590.5 [2M+NH4]+, 1595.6 [2M+Na]+.
메틸 에스테르, 디글리실 에스테르(12)
메탄올(30ml)중 에스테르(11)(0.4g; 0.51밀리몰)의 용액을 파르(Parr) 수소화 장치의 압력 용기 내로 도입하고, 탄소상 10% 팔라듐(0.2g; 0.197밀리몰 Pd)을 첨가한 다음, 장치를 밀폐하고 수소로 3회 퍼징시킨 후, 수소를 50p.s.i.로 로딩하였다. 교반을 개시하고 5시간동안 실온에서 수소화시켰다. 진공 흡입에 의해 장치로부터 수소 기체를 제거하고 아르곤으로 대체시켰다. 접합부에 놓인 셀라이트를 통해 촉매를 여과해내고, 여액을 진공에서 농축시켜 (4) 0.240g(91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 98-100℃.
트레프로스티닐의 벤질 에스테르(13)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00016
13
무수 테트라히드로푸란(20ml)중 (2)(2g; 5.12밀리몰)의 교반되는 용액에 브롬화벤질(0.95ml; 7.98밀리몰) 및 새로 증류된 트리에틸아민(1.6ml; 11.48밀리몰)을 실온에서 연속적으로 첨가하고, 수득된 용액을 12시간동안 교반하면서 환류시켰다. 백색 침전물이 점차적으로 형성되었다. 용매를 진공에서 증류해내고 잔류물을 물(30ml)로 처리하였다. 염화메틸렌으로 추출하면 유화액이 생성된다. 유기 층 및 수성 층을 5% 염산 용액(20ml)으로 처리한 후에야 분리할 수 있었다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시키고, 잔류물을 감압하에 오산화인상에서 건조시켜, 황색 점성 오일(2.32g)을 수득하였으며, 이를 예비 박층 크로마토그래피(실리카겔 플레이트; 용리제: 1:2, v/v, 헥산/에틸 에테르)에 의해 정제하였다. 수율: 81.2%.
트레프로스티닐의 비스 - 글리시딜 에스테르(15)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00017
벤질 에스테르, 디- cbzGly 에스테르(14)
디클로로메탄(50ml)중 벤질 에스테르(13)(1g; 2.08밀리몰)의 자기 교반되는 용액에, N-카르보벤질옥시글리신 p-니트로페닐 에스테르(2.41g; 7.28밀리몰) 및 4- (디메틸아미노)피리딘(788mg; 6.45밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 20℃에서 21시간동안 교반하고, 5% 수산화나트륨 용액(6×45ml), 10% 염산(2×40ml), 5% 중탄산나트륨 용액(40ml)으로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후 감압하에 오산화인 상에서 건조시켜, 조질 생성물(14)(2.61g)을 담황색 오일로서 수득하였다. 9:1 내지 1:2(v/v) 구배의 헥산-에틸 에테르로 용리시키는 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (14)(1.51g; 84.1%)를 무색의 매우 점성인 오일로서 수득하였다.
디글리실 에스테르(15)
메탄올(30ml)중 에스테르(14)(0.4g; 0.46밀리몰)의 용액을 에스테르(12)에 대해 기재된 바와 같이 10% Pd/C 상에서 수소화켰다. 후처리하고 진공에서 오산화인 상에서 건조시켜, 에스테르(15) 0.170g(72.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 155-158℃.
트레프로스티닐의 3'-글리실 에스테르(19)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00018
벤질 에스테르, t- 부틸디메틸실릴 모노에스테르 (16)
디클로로메탄(8ml)중 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.45g; 2.98밀리몰)의 용액을 실온에서 10분간에 걸쳐 디클로로메탄(20ml)중 벤질 에스테르(13)(0.83g; 1.73밀리몰) 및 이미다졸(0.33g; 4.85밀리몰)의 교반되는 용액에 적가하였다. 하룻밤동안 계속 교반한 다음, 물(20ml)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 층을 분리시키고 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 약간 황색의 오일(1.15g)을 수득하였다. 조질 생성물은 모노-TBDMS(16)와 디-TBDMS 에스테르의 혼합물이다(1H-NMR). 9:1(v/v) 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디-에스테르(0.618g)을 제 1 분획으로, 또한 에스테르(16)(0.353g; (13)에 대한 수율: 34.4%)를 후속 분획으로 용이하게 수득하였다. 에스테르(16)의 실리카겔 상에서의 분석 tlc는 하나의 점(용리제: 3:2(v/v) 헥산-에틸 에테르)만 나타내었다. 결과적으로, 상기 반응 조건하에서는, 다른 가능한 이성질체(측쇄 히드록실에서의 모노-TBDMS 에스테르)는 관찰되지 않았다.
(9.5/0.5 내지 3/1(v/v) 구배의 헥산-에틸 에테르로 용리시키는 실리카겔 상에서의 생성물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 후) t-부틸디메틸실릴 클로라이드:에스테르(13)의 몰비를 1.49로 낮춘 다른 실험에서는, 바람직하지 못한 디-OTBDMS 부생물의 함량(순수한 단리된 물질로서 36.5%)이 낮아진다. 모노-OTBDMS 에스테르 분획(45.1%; 단리된 물질)은 에스테르(16)(98%) 및 별도로 분리될 수 있는 그의 측쇄 이성질체(2%)로 구성되었으며; 후자 화합물은 최종 모노에스테르 분획에만 있는 것으로 입증되었다(tlc, NMR).
벤질 에스테르, cbz -글리실 모노에스테르 (18)
디클로로메탄(15ml)중 에스테르(16)(0.340g; 0.57밀리몰)의 자기 교반되는 용액에, N-카르보벤질옥시글리신 p-니트로페닐 에스테르(0.445g; 1.35밀리몰) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(150mg; 1.23밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 용액을 20℃에서 40시간동안 교반하였다. 에스테르(11, 14)에 대해 기재된 바와 같이 후처리하여, (17) 90% 및 (80) 10%를 함유하는 조질 생성물(0.63g)을 생성시켰다(1H-NMR). 보호 TBDMS 기를 완전히 제거하기 위하여, 이 혼합물을 에탄올(30ml)에 용해시키고 실온에서 하룻밤동안 교반함으로써 산 가수분해(5% HCl, 7ml)시켰다. 이어, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(3×50ml)중에서 추출시켰으 며; 유기 층을 분리하여 물(50ml)로 1회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜, 조질 에스테르(18)(0.51g)를 수득하였다. 에스테르(11, 14)에서와 같이 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에스테르(18)(0.150g; 총 수율: 39.1%)를 무색 점성 오일로서 수득하였다.
글리실 모노에스테르 (19)
메탄올(30ml)중 에스테르(18)(0.15g; 0.22밀리몰)의 용액을 에스테르(12, 15)에 대해 기재한 바와 같이 10% Pd/C 상에서 수소화시켰다. 후처리시키고 진공에서 오산화인 상에서 건조시켜, 에스테르(10)(0.98g; 98.0%)를 백색의 광택 있는 결정으로서 수득하였다. 융점 74-76℃. LR ESI-MS (m/z): 448.2 [M+H]+, 446.4 [M-H]-.
트레프로스티닐의 3'-L- 류실 에스테르(22)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00019
벤질 에스테르, t- 부틸디메틸실릴 모노에스테르 , cbz -L- 류실 모노에스테르 (20)
디클로로메탄 10ml중 에스테르(16)(0.38g; 0.64밀리몰) 및 N-카르보벤질옥시-L-류신 N-히드록시숙신이미드 에스테르(0.37g; 1.02밀리몰)의 교반되는 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(0.17g; 1.39밀리몰)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물(0.9g)을 9:1 헥산-에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피시켰으며; 최초로 수거된 분획은 NMR 스펙트럼 및 tlc에 기초하여 에스테르(20)와 출발 에스테르(16)의 2:1 혼합물인 것으로 입증된 오일(0.51g)을 제공하였다. 실리카겔(용리제: 에틸 아세테이트-헥산 1:4) 상에서의 예비 tlc에 의해 순수한 (20)을 무색 오일로서 수득하였다[(7)에 기초한 총 수율: 62.6%].
벤질 에스테르, cbz -L- 류실 모노에스테르 (21)
균질성을 보장하기 위하여 에탄올을 단독으로 사용하는 대신 1:5(v/v) 클로로포름-에탄올 혼합물을 사용한 것을 제외하고는 (18)에 대해 기재된 바와 같이, t-부틸디메틸실릴 모노에스테르(20)의 시클로펜테닐 히드록실을 탈보호시킨 후 묽은 염산 용액으로 처리하였다. 후처리하여, (20)을 무색 오일로서 87.6% 수율로 수득하였다.
L- 류실 모노에스테르 (22)
(18)에 대해서와 같이, (21)의 벤질 및 N-카르보벤질옥시기를 가수소 분해시켰다. 후처리하여, (22)를 백색 고체로서 수득하였다(95.3%). 융점 118-120℃.
트레프로스티닐의 2-L- 류실 에스테르(25)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00020
벤질 에스테르, cbz -L- 류실 모노에스테르 (21, 23) 및 - 디에스테르 (24)
디클로로메탄(30ml)중 에스테르(13)(0.53g; 1.10밀리몰) 및 N-카르보벤질옥시-L-류신 N-히드록시숙신이미드 에스테르(0.76g; 2.05밀리몰)의 교반되는 용액에 4-(디메틸아미노) 피리딘(0.29g; 2.37밀리몰)을 첨가한 다음, 실온에서 1일간 계속 교반하였다. 용액을 디클로로메탄(40ml)으로 희석시키고, 5% 수산화나트륨 용액(4×25ml), 10% 염산(2×30ml), 5% 중탄산나트륨 용액(50ml)으로 연속해서 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜, 조질 생성물(0.85g)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. 박층 크로마토그래피는 상응하는 rF 값을 통해 미량 생성물로서 에스테르(13, 21) 및 cbz-L-류신을 확인할 수 있는 복잡한 혼합물을 나타내었다. 헥산-에틸 에테르 구배로 용리시키는 실리카겔 칼럼을 통해 생성물을 플래시 크로마토그래피시켰다. 7:3(v/v) 헥산-에틸 에테르에서, 제 1 분획은 cbz-L-류실 디에스테르(24)(크로마토그래피시킨 생성물의 6%)를 나타낸 반면, 2개의 후 속 분획은 cbz-L-류실 모노에스테르(23)(조질 생성물의 54%, 순수한 단리된 (23)으로서; (2)에 대해 57.6% 수율)를 제공하였다. 두 화합물의 순도는 분석 tlc 및 NMR에 의해 입증하였다. 다른 이성질체인 cbz-L-류실 모노에스테르(21)는 조질 생성물의 약 5%만 구성하였고, 예비 tlc에 의해 3:1 (23)/(21) 혼합물로만 단리되었다.
Figure 112005067217811-PCT00021
L- 류실 모노에스테르 (25)
화합물(12)에 대해 기재된 바와 같이, 그러나 반응을 35p.s.i.에서 하룻밤동안 수행하여, (23)을 가수소 분해시켜 에스테르(25)를 생성시켰다. 후처리시키고 진공에서 오산화인 상에서 건조시켜, (25)를 백색 고체로서 정량적인 수율로 제공하였다. 융점 153-155℃.
트레프로스티닐의 3'-L- 알라닐 에스테르(30)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00022
N- Cbz -L- 알라닐 p-니트로 페닐 에스테르(27)
무수 테트라히드로푸란(7ml)중에 N-카르보벤질옥시-L-알라닌(1g; 4.48밀리 몰) 및 p-니트로페놀(1g; 7.19밀리몰)을 함유하는 교반되는 용액에, 테트라히드로푸란(5ml)중 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.11g; 5.38밀리몰)의 미세한 현탁액을 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 계속 교반하고, 빙초산(0.3ml)을 첨가한 후, 1,3-디시클로헥실우레아를 여과해내고 용매를 진공에서 40℃에서 제거하여, 점성의 주황색 오일(2.5g)을 수득하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 N-카르보벤질옥시-L-알라닌 p-니트로페닐 에스테르(27), 미반응 p-니트로페놀 및 소량의 DCU로 이루어진 혼합물을 나타내었으며, 이를 그 자체로 다음 반응 단계에 사용하였다.
Figure 112005067217811-PCT00023
벤질 에스테르, cbz -L- 알라닐 모노에스테르 (29)
디클로로메탄(3ml)중 4-(디메틸아미노)피리딘(0.30g; 2.49밀리몰)의 용액을 디클로로메탄(12ml)중 에스테르(16)(0.37g; 0.62밀리몰) 및 조질 N-카르보벤질옥시-L-알라닌 p-니트로페닐 에스테르(0.98g)의 자기 교반되는 용액에 신속하게 떨어뜨려 넣었다(5분간). 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 디클로로메탄(50ml)으로 희석시키고, 5% 수산화나트륨 용액(7×35ml), 10% 염산(3×35ml), 5% 중탄산나트륨 용액(50ml)으로 완전히 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜, 조질 에스테르(28)(1.1g)를 수득하였다. 이를 에탄올(30ml)에 용해시키고, 5% 염산(8ml) 및 클로로포름(5ml)을 첨가한 후, 용액을 하룻 밤동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 넣은 후, 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하여 pH를 7로 만들고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 조질 생성물(29)(1.04g)을 제공하였다. 헥산-에틸 에테르 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 정제함으로써, 순수한 화합물(29)의 분획(헥산:에틸 에테르=1:1 v/v에서)을 매우 점성인 무색 오일(0.11g; (16)에 기초한 총 수율 25.8%)로서 분리할 수 있었다.
L- 알라닐 모노에스테르 (30)
(12)에 대해 기재된 바와 같이 촉매에 의한 수소화를 통해 (29)의 벤질 및 N-카르보벤질옥시기를 제거하였다. 에스테르(30)를 담황색의 부분 결정화된 오일로서 수득하였다(수율: 97.2%).
트레프로스티닐 벤질 에스테르의 3'-L-발린 에스테르(33)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00024
트레프로스티닐의 벤질 에스테르(13)의 합성
리(J. C. Lee) 등의 문헌[Organic Prep. and Proc. Intl., 1996, 28(4), 480-483]에 기재된 방법에 따름으로써 벤질 에스테르(11)를 합성하였다. 아세토니트릴(30ml)중 (1)(620mg, 1.6밀리몰) 및 탄산세슘(782.4mg, 2.4밀리몰)의 용액에 브롬화벤질(0.48ml, 4밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 1시간동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과해내고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(150ml)에 용해시키고 NaHCO3 2% 수용액(3×30ml)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여, 조질 벤질 에스테르(13) 750mg(수율 98%)을 황색 점성 오 일로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피[100-0% 디클로로메탄(메탄올)]에 의해 조질 벤질 에스테르(13)를 정제할 수 있으나, 이를 또한 조질인 상태로 후속 반응에 사용할 수도 있다.
TBDMS 보호된 트레프로스티닐 벤질 에스테르(16)의 합성
TBDMS 보호된 벤질 에스테르의 합성 절차는 문헌[Organic Synth., 1998, 75, 139-145]에 따랐다. 벤질 에스테르(13)(679mg, 1.4밀리몰)를 무수 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이미다졸(192mg, 2.8밀리몰) 및 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드(TBDMSC1)(420mg, 2.8밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 추가로 30분간 교반하면서 유지시킨 후, 이를 실온에서 하룻밤동안 놔두었다. 물 40ml를 반응 혼합물에 첨가하고 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 3×50ml로 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이에 의해 물질 795mg을 수득하였으며, 이 물질은 목적하는 모노 TBDMS 보호된 5 벤질 에스테르와 비스-TBDMS 보호된 벤질 에스테르의 혼합물인 것으로 입증되었다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써(용리제 35% 에틸 아세테이트/헥산), 순수한 물질(16)(249mg)을 수득하였다.
TBDMS 보호된 트레프로스티닐 벤질 에스테르의 N- Cbz -L-발린 에스테르(31)의 합성
이용된 절차는 문헌[Tetrahedron Lett., 1978, 46, 4475-4478]을 따랐다. 무수 디클로로메탄(15ml)중 NCbz-L-발린(127mg, 0.5밀리몰), N,N-디시클로헥실카르 보디이미드(DCC)(111mg, 0.5밀리몰), 화합물 (16)(249mg, 0.4밀리몰) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)(6mg, 0.05밀리몰)의 용액을, 에스테르화가 종결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고 생성된 N,N-디시클로헥실우레아를 여과하였다. 여액을 디클로로메탄(80ml)으로 희석시키고, 물(3×30ml), 5% 아세트산 수용액(2×30ml)으로 세척한 후, 다시 물(3×30ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜, 조질 화합물(31) 369mg을 제공하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 순수한 물질(31)을 수득하였다.
트레프로스티닐 벤질 에스테르의 3'-N- Cbz -L-발린 에스테르(32)의 합성
문헌[Org. Letters, 2000, 2(26), 4177-4180]에 기재된 절차에 따름으로써 화합물(31)의 TBDMS 기를 절단하였다. TBDMS 보호된 벤질 에스테르의 N-Cbz-L-발린 에스테르(31)(33mg, 0.04밀리몰)를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(TBATB)(2mg, 0.004밀리몰)를 첨가하였다. TBDMS 탈보호가 종결될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 넣었다. 디클로로메탄 용액을 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 건조할 때까지 증발시켜, 조질 화합물(32) 30.2mg을 수득하였다.
트레프로스티닐의 3'-L-발린 에스테르(33)의 합성
활성탄상 10중량% 팔라듐의 존재하에 대기압에서 촉매에 의해 수소화시킴으 로써 벤질기 및 벤질 카르복시기를 제거하였다. 벤질 에스테르의 3'-N-Cbz-L-발린 에스테르(32)(30.2mg, 0.04밀리몰)를 메탄올(10ml)에 용해시키고 촉매량의 Pd/C를 첨가하였다. 자기 교반하에 플라스크로부터 공기를 제거한 후 수소를 넣었다. 반응 혼합물을 수소하에 유지시키고 실온에서 24시간동안 교반한 다음, 수소를 진공으로 제거하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 트레프로스티닐의 순수한 3'-L-발린 에스테르(33)(15mg, 0.03밀리몰)를 제공하였다.
트레프로스티닐의 2-L-발린 에스테르(36)/ 트레프로스티닐의 비스 -L-발린 에스테르(37)의 합성
트레프로스티닐의 2-L-알라닌 에스테르(36')/ 트레프로스티닐의 비스 -L-알라닌 에스테르(37')의 합성
Figure 112005067217811-PCT00025
트레프로스티닐 벤질 에스테르의 2-N- Cbz -L-발린 에스테르(34) 및 트레프로스티닐 벤질 에스테르의 비스 -N- Cbz -L-발린 에스테르(35)의 합성
절차는 문헌[Tetrahedron Lett., 1978, 46, 4475-4478]에 따랐다. 무수 디클로로메탄(15ml)중 NCbz-L-발린(186mg, 0.7밀리몰), N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(167mg, 0.8밀리몰), 화합물 13(367mg, 0.8밀리몰) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)(12mg, 0.09밀리몰)의 용액을, 에스테르화가 종결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고 생성된 N,N-디시클로헥실우레아를 여과하였다. 여액을 디클로로메탄(100ml)으로 희석시키고 물(3×50ml), 5% 아세트산 수용액(2×50ml)으로 세척한 다음 다시 물(3×50ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜, 조질 생성물 556mg을 수득하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 분리시켜, 2-발린 에스테르(34) 369.4mg 및 비스-발린 에스테르(35) 98mg을 수득하였다.
트레프로스티닐 벤질 에스테르의 2-N- Cbz -L-알라닌 에스테르(34') 및 트레프로스티닐 벤질 에스테르의 비스 -N- Cbz -L-알라닌 에스테르의 합성
절차는 문헌[Tetrahedron Lett., 1978, 46, 4475-4478]에 따랐다. 무수 디클로로메탄(15ml)중 NCbz-L-알라닌(187mg, 0.84밀리몰), N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(175mg, 0.85밀리몰), 화합물(13)(401mg, 0.84밀리몰) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(UMAP)(11.8mg, 0.1밀리몰)의 용액을, 에스테르화가 종결될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 생성된 N,N-디시클로헥실우레아를 여과하였다. 여액을 디클로로메탄(100ml)으로 희석시키고, 물(3×50ml), 5% 아세트산 수용액(2×50ml)으로 세척한 다음 다시 물(3×50ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜, 조질 생성물 516mg을 제공하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 생성물을 분리시켜, 2-알라닌 에스테르(34') 93.4mg 및 비스-알라닌 에스테르(35') 227mg을 수득하였다.
트레프로스티닐의 2-L-발린 에스테르(36)/ 트레프로스티닐의 비스 -L-발린 에스테르(37)의 합성
활성탄상 10중량% 팔라듐의 존재하에 대기압에서 촉매에 의해 수소화시킴으로써 벤질기 및 벤질 카르복시기를 제거하였다. 트레프로스티닐 벤질 에스테르의 2-N-Cbz-L-발린 에스테르(34)(58.2mg, 0.08밀리몰)/트레프로스티닐 벤질 에스테르의 비스-N-Cbz-L-발린 에스테르(35)(55.1mg, 0.06밀리몰)를 메탄올(10ml)에 용해시키고, 촉매량의 Pd/C를 첨가하였다. 자기 교반하에 플라스크로부터 공기를 제거하고 수소를 넣었다. 반응 혼합물을 수소하에 유지시키고 실온에서 20시간동안 교반한 다음, 수소를 진공으로 제거하였다. 이어, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하여, 트레프로스티닐의 순수한 2-L-발린 에스테르(36)(40mg, 0.078밀리몰)/트레프로스티닐의 비스-L-발린 에스테르(37)(23mg, 0.04밀리몰)를 제공하였다.
트레프로스티닐의 2-L-알라닌 에스테르(36')/ 트레프로스티닐의 비스 -L-알라닌 에스테르(37')의 합성
활성탄상 10중량% 팔라듐의 존재하에 대기압에서 촉매에 의해 수소화시킴으로써 벤질기 및 벤질 카르복시기를 제거하였다. 트레프로스티닐 벤질 에스테르의 2-N-Cbz-L-알라닌 에스테르(34')(87.4mg, 0.13밀리몰)/트레프로스티닐 벤질 에스테르의 비스-N-Cbz-L-알라닌 에스테르(35')(135mg, 0.15밀리몰)를 메탄올(15ml)에 용해시키고 촉매량의 Pd/C를 첨가하였다. 자기 교반하에 공기를 플라스크로부터 제거하고 수소를 넣었다. 반응 혼합물을 수소하에 유지시키고 실온에서 20시간동안 교반한 다음, 수소를 진공으로 제거하였다. 이어, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하여, 트레프로스티닐의 순수한 2-L-발린 에스테르(36')(57mg, 0.12밀리몰)/트레프로스티닐의 비스-L-알라닌 에스테르(37')(82mg, 0.15밀리몰)를 제공하였다.
트레프로스티닐의 벤질 에스테르(38a-38e)의 합성
Figure 112005067217811-PCT00026
a: 4-NO2C6H4CH2; b: 4-(CH3O)C6H4CH2; c: 2-ClC6H4CH2; d: 2,4-(NO2)2C6H3CH2; e: 4-FC6H4CH2. 벤질 에스테르(13)에 대한 절차를 이용하여 트레프로스티닐의 벤질 에스테르(38a-38e)를 합성하였다.
시약 및 상기 시약의 거울상 이성질체 키랄성의 합성 조각(synthon)을 이용하여, 아래 도시된 이들 화합물의 거울상 이성질체를 합성할 수 있다:
Figure 112005067217811-PCT00027
(-)-트레프로스티닐은 다음과 같이 합성할 수 있다:
Figure 112005067217811-PCT00028
(a) (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, BH3·SMe2, THF, -30℃, 85%. (b) TBDMSCl, 이미다졸, CH2Cl2, 95%. (c) Co2(CO)8, CH2Cl2, 2시간 실온, 이어 CH3CN, 2시간 환류 온도, 98%. (d) K2CO3, Pd/C(10%), EtOH, 50psi/24시간, 78%. (e) NaOH, EtOH, NaBH4. 95%. (f) BnBr, NaH, THF, 98%. (g) CH3OH, TsOH. 96%. (h) i. p-니트로벤조산, DEAD, TPP, 벤젠. (i) CH3OH, KOH. 94%. (j) Pd/C(10%), EtOH, 50psi/2시간, 정량적인 수율. (k) Ph2PLi, THF. (l) i. ClCH2CN, K2CO3. ii. KOH, CH3OH, 환류 온도. 83%(2단계).
간단히, 핵심적인 단계로서 입체 선택적인 분자간 포슨 칸드(Pauson Khand) 반응 및 측쇄 히드록실기의 미쓰노부(Mitsunobu) 반전을 이용하여 시판중인 약물인 (+)-트레프로스티닐의 거울상 이성질체를 합성하였다. (-)-트레프로스티닐의 절대 배위는 L-발린 아미드 유도체의 X-선 구조에 의해 확인하였다.
하기 절차를 이용하여 (-)-트레프로스티닐-메틸-L-발린 아미드를 제조하였다: Ar 하에서 DMF(10ml)중 (-)-트레프로스티닐(391mg, 1밀리몰) 및 L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(184mg, 1.1밀리몰)의 교반되는 용액에 pyBOP 시약(1.04g, 2밀리몰), 디이소프로필에틸 아민(0.52ml, 3밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안(15시간) 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체(12)(481mg, 86%)를 수득하였으며, 이를 재결정화시켜(헥산중 10% 에틸 아세테이트), X-선에 적합한 결정을 제공하였다.
당해 분야의 숙련자는 본원에 논의된 추가의 화합물을 생성시킬 수 있는 이들 합성 반응식의 다양한 변형을 용이하게 알 수 있다.
순환계에 트레프로스티닐을 전달하는 데에는 두 가지 주된 장벽이 있다. 이들 장벽중 하나는 트레프로스티닐이 큰 1차 통과 효과(first pass effect)를 겪는다는 것이다. 간을 통해 1차 순환될 때, 트레프로스티닐 혈장 수준의 약 60%가 대사되어, 흡수된 투여량의 약 40%만이 남게 된다. 또한, 트레프로스티닐의 경구 전달에 있어서의 주된 장벽은 이 화합물이 위장관에서 유출 메카니즘을 겪기 쉽다는 것이다. 카코(Caco)-2 세포 단일층을 가로질러 트레프로스티닐의 투과성을 측정하였다. 최고점에서 기준점까지의 수송 속도는 1.39×106cm/초인 것으로 측정되었으며, 이는 높은 투과성 화합물을 나타낸다. 그러나, 기준점에서 최고점까지의 수송 속도는 12.3×106cm/초이며, 이는 트레프로스티닐이 장막으로부터 상피 세포의 내강벽으로 효과적으로 유출됨을 암시한다. 이들 데이터는 트레프로스티닐이 막 결합된 다중 약물 수송체인 p-당단백질에 영향을 받기 쉬움을 나타낸다. p-당단백질 유출 펌프에 의해 특정 약학 화합물이 소장의 점막 세포를 횡단하지 못하게 되고, 따라서 전신 순환계 내로 흡수되지 못하는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 p-당단백질 저해제와 함께 트레프로스티닐, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. p-당단백질을 저해하는 것으로 밝혀진, 세포 독성이 아닌 다수의 공지 약리학적 약제가, 미국 특허 제 6,451,815 호, 제 6,469,022 호 및 제 6,171,786 호에 개시되어 있다.
p-당단백질 저해제는 비타민 E의 수용성 형태, 폴리에틸렌 글리콜, 플루로닉 F-68을 비롯한 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 크레모포어 EL 및 크레모포어 RH 40을 비롯한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 크리신, (+)-탁시폴린, 나린게닌, 디오스민, 쿠어세틴, 시클로스포린 A(시클로스포린으로도 알려져 있음), 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘, 페노티아진 및 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복 스아미드 또는 이들의 염을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 약 200 내지 약 20,000의 다양한 평균 분자량을 갖는 화학식 H(OCH2CH2)nOH(여기에서, n은 4 이상임)의 액체 및 고체 중합체이다. PEG는 또한 알파-히드로-오메가-히드록시폴리-(옥시-1,2-에탄디일)폴리에틸렌 글리콜로도 알려져 있다. 예를 들어, PEG 200은 n의 평균 값이 4이고 평균 분자량이 약 190 내지 약 210인 폴리에틸렌 글리콜이다. PEG 400은 n의 평균 값이 8.2 내지 9.1이고 평균 분자량이 약 380 내지 약 420인 폴리에틸렌 글리콜이다. 유사하게, PEG 600, PEG 1500 및 PEG 4000은 각각 12.5 내지 13.9, 29 내지 36 및 68 내지 84의 n의 평균 값 및 각각 570 내지 630, 1300 내지 1600 및 3000 내지 3700의 평균 분자량을 갖고, PEG 1000, PEG 6000 및 PEG 8000은 각각 950 내지 1050, 5400 내지 6600 및 7000 내지 9000의 평균 분자량을 갖는다. 200 내지 20000의 다양한 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 제약 과학 분야에서 널리 공지되어 있고 인식되어 있으며, 용이하게 구입할 수 있다.
본 발명에 사용하기 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 20,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다. 더욱 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 약 200 내지 약 8000의 평균 분자량을 갖는다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 사용하기 더욱 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 및 PEG 8000이다. 본 발명에 사용하기 가장 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 및 PEG 8000이다.
폴리솔베이트 80은 솔비톨 및 솔비톨 무수물 1몰당 에틸렌 옥사이드 약 20몰과 공중합된 솔비톨 및 그의 무수물의 올리에이트 에스테르이다. 폴리솔베이트 80은 솔비탄 모노-9-옥타데카노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체로 이루어진다. 트윈 80으로도 알려져 있는 폴리솔베이트 80은 약학 분야에 널리 공지되어 있고 인식되어 있으며, 용이하게 구입할 수 있다.
d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트[TPGS]로도 알려져 있는 수용성 비타민 E는 천연-공급원 비타민 E의 수용성 유도체이다. 폴리에틸렌 글리콜 1000에 의해 결정질 d-알파-토코페릴 산 숙시네이트의 산 기를 에스테르화시킴으로써 TPGS를 제조할 수 있다. 이 생성물은 약학 분야에 널리 공지되어 있고 인식되어 있으며, 용이하게 구입할 수 있다. 예를 들어, 수용성 비타민 E 제품은 비타민 E TPGS로서 이스트만 코포레이션(Eastman Corporation)에서 시판중이다.
나린게닌은 바이오플라보노이드 화합물인 2,3-디히드로-5,7-디히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온이고, 또한 4',5,7-트리히드록시플라바논으로도 알려져 있다. 나린게닌은 과일 및 자몽의 외피에서 발견되는 천연 생성물인 나린겐의 아글루콘이다. 나린게닌은 상업적인 공급처로부터 쉽게 구입할 수 있다.
쿠어세틴은 바이오플라보노이드 화합물인 2-(3,4-디히드록시페닐)-3,5,7-트리히드록시-4H-1-벤조피란-4-온이고, 3,3',4',5,7-펜타히드록시플라본으로도 알려져 있다. 쿠어세틴은 쿠어시트린, 루틴 및 다른 배당체의 아글루콘이다. 쿠어세틴은 상업적인 공급처로부터 용이하게 구입할 수 있다.
디오스민은 천연 발생 플라본 배당체 화합물인 7-[[6-O-6-데옥시-알파-L-만 노피라노실)-베타-D-글루코피라노실]옥시]-5-히드록시-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온이다. 디오스킨은 감귤류 과일을 비롯한 다양한 식물 공급원으로부터 단리될 수 있다. 디오스민은 시판처로부터 쉽게 구입할 수 있다.
크리신은 다양한 식물 공급원으로부터 단리될 수 있는 천연 발생 화합물인 5,7-디히드록시-2-페닐-4H-1-벤조피란-4-온이다. 크리신은 상업적인 공급처로부터 쉽게 구입할 수 있다.
폴록사머는 알파-히드로-오메가-히드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체이다. 폴록사머는 화학식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH에 따르는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 밀접하게 관련된 일련의 블록 공중합체이다. 예를 들어, 폴록사머 124는 "a"가 12이고, "b"가 20이고, 약 2090 내지 약 2360의 평균 분자량을 갖는 액체이고; 폴록사머 188은 "a"가 80이고, "b"가 27이며, 약 7680 내지 약 9510의 평균 분자량을 갖는 고체이고; 폴록사머 237은 "a"가 64이고, "b"가 37이며, 약 6840 내지 약 8830의 평균 분자량을 갖는 고체이며; 폴록사머 338은 "a"가 141이고, "b"가 44이고, 약 12700 내지 약 17400의 평균 분자량을 갖는 고체이고; 폴록사머 407은 "a"가 101이고, "b"가 56 이며, 약 9840 내지 약 14600의 평균 분자량을 갖는 고체이다. 폴록사머는 약학 분야에서 널리 공지되어 있고 인식되어 있으며, 용이하게 구입할 수 있다. 예를 들어, 플루로닉 F-68은 바스프 코포레이션(BASF Corp.)에서 시판중인 폴록사머이다. 본 발명에 사용하기 바람직한 폴록사머는 폴록사머 188, 플루로닉 F-68 등과 같은 것이다.
폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 다양한 양의 에틸렌 옥사이드를 피마자유 또는 수소화된 피마자유와 반응시킴으로써 수득되는 일련의 물질이다. 이들 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 약학 분야에서 널리 공지되어 있고 인식되어 있으며, 바스프 코포레이션에서 시판중인 크레모포어를 비롯한 몇 가지 상이한 유형의 물질을 시중에서 구입할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 다양한 소수성 성분과 친수성 성분의 복잡한 혼합물이다. 예를 들어, 폴리옥실 35 피마자유(크레모포어 EL로도 알려짐)에서, 소수성 구성성분은 전체 혼합물의 약 83%를 구성하고, 주요 성분은 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀리에이트이다. 다른 소수성 구성성분은 몇몇 변화되지 않는 피마자유와 함께 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 폴리옥실 35 피마자유의 친수성 부분(17%)은 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세릴 에톡실레이트로 구성된다.
폴리옥실 40 수소화된 피마자유(크레모포어 RH 40)에서는, 혼합물의 성분의 약 75%가 소수성이다. 이들은 주로 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 친수성 부분은 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 에톡실레이트로 구성된다. 본 발명에 사용하기 바람직한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 크레모포어 EL 같은 폴리옥실 35 피마자유, 및 크레모포어 RH 40 같은 폴리옥실 40 수소화된 피마자유이다. 크레모포어 EL 및 크레모포어 RH 40은 바스프 코포레이션에서 시판중이다.
폴리에틸렌 옥사이드는 화학식 (OCH2CH2)n(여기에서, n은 옥시에틸렌기의 평균 수를 나타냄)에 따르는 에틸렌 옥사이드의 비이온성 단독중합체이다. 폴리에틸 렌 옥사이드는 약학 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고 인식되어 있는 다양한 등급으로 구입할 수 있으며, 몇몇 상이한 유형의 물질이 시판되고 있다. 폴리에틸렌 옥사이드의 바람직한 등급은 시판중인 NF 등이다.
(+)-탁시폴린은 (2R-트랜스)-2-(3,4-디히드록시페닐)-2,3-디히드로-3,5,7-트리히드록시-4H-1-벤조피란-4-온이다. (+)-탁시폴린의 다른 일반명은 (+)-디히드로쿠어세틴; 3,3',4',5,7-펜타히드록시-플라바논; 디쿠어틴; 탁시폴리올; 및 디스틸린이다. (+)-탁시폴린은 약학 분야에 널리 공지되어 있고 인식되어 있으며, 용이하게 구입할 수 있다.
본 발명에 사용하기 바람직한 p-당단백질 저해제는 비타민 E TPGS 같은 수용성 비타민 E, 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜 중에서, 가장 바람직한 p-당단백질 저해제는 PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 및 PEG 8000이다.
p-당단백질 저해제가 효과적인 양으로 생체내에서 이용될 수 있는 임의의 경로(경구 및 비경구 경로 포함)에 의해 p-당단백질 저해제를 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하지만, p-당단백질 저해제는 또한 정맥내, 국부, 피하, 비강내, 직장, 근육내 또는 다른 비경구 경로로 투여될 수도 있다. 경구 투여되는 경우, p-당단백질 저해제는 예컨대 캡슐, 정제, 액체, 현탁액 등을 비롯한 임의의 편리한 투여형으로 투여될 수 있다.
일반적으로, p-당단백질 저해제의 효과적인 p-당단백질 저해량은 장에 존재하는 p-당단백질 매개 활성 수송 시스템의 활성을 저해하는데 효과적인 양이다. 효과적인 p-당단백질 저해량은 선택되는 특정 p-당단백질 저해제, 치료되는 환자의 종, 투여 계획 및 의학 분야의 숙련자의 평가 및 사정능에 속하는 다른 인자에 따라 1일 투여량으로서 p-당단백질 저해제 약 5mg 내지 약 1000mg일 수 있다. 그러나, 바람직한 양은 전형적으로 약 50 내지 약 500mg이고, 더욱 바람직한 양은 전형적으로 약 100 내지 약 500mg이다. 상기 양의 p-당단백질 저해제를 하루에 1회 내지 다수회 투여할 수 있다. 전형적으로 경구 투여의 경우에는, 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여를 필요로 하는 계획에 따라 투여한다.
수용성 비타민 E 또는 폴리에틸렌 글리콜이 p-당단백질 저해제로서 선택되는 경우, 바람직한 양은 통상 약 5 내지 약 1000mg이고, 더욱 바람직한 양은 전형적으로 약 50 내지 약 500mg이며, 더더욱 바람직한 양은 전형적으로 100 내지 약 500mg이다. 수용성 비타민 E 또는 폴리에틸렌 글리콜의 가장 바람직한 양은 약 200 내지 약 500mg이다. 수용성 비타민 E 또는 폴리에틸렌 글리콜의 상기 양을 하루에 1회 내지 다수회 투여할 수 있다. 전형적으로는, 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여를 필요로 하는 계획에 따라 투여하며, 1회 및 2회가 바람직하다.
본원에 사용되는 용어 "공동 투여"는 트레프로스티닐을 포함하는 미국 특허 제 4,306,075 호 및 제 5,153,222 호에 기재되어 있는 화합물 및 본원에 기재된 화학식 I 및 II의 화합물을 비롯한 혈관 확장 특성 및/또는 혈소판 응집 억제 특성을 갖는 화합물, 및 p-당단백질 저해제를 둘 다 환자에게 투여하여, 상기 화합물이 장으로부터 흡수될 때 장에서 p-당단백질 매개 수송을 저해하는 p-당단백질 저해제의 약리학적 효과를 나타내도록 함을 일컫는다. 물론, 상기 화합물 및 p-당단백질 저해제를 상이한 시점에 또는 동시에 투여할 수 있다. 예를 들어, 혈관 확장 화합물 을 투여하기 위해 준비할 때 환자를 미리 처치하기 위하여, 치료 화합물을 투여하기 전에 환자에게 p-당단백질 저해제를 투여할 수 있다. 뿐만 아니라, 치료 화합물을 최초로 투여하기 전에 p-당단백질 저해제의 정상 상태 수준을 달성하기 위하여 환자를 p-당단백질 저해제로 미리 처치하는 것이 편리할 수 있다. 혈관 확장 및/또는 혈소판 응집 억제 화합물 및 p-당단백질 저해제를 별도의 투여형으로 또는 동일한 경구 투여형으로 본질적으로 동시에 투여할 수 있음도 고려된다.
본 발명은 혈관 확장 및/또는 혈소판 응집 억제 화합물 및 p-당단백질 저해제를 별도의 투여형으로 또는 동일한 조합 경구 투여형으로 투여할 수 있음을 또한 제공한다. 화합물 및 p-당단백질 저해제를 둘 다 함유하는 조합 투여형의 경구 투여에 의해, 상기 화합물 및 p-당단백질 저해제의 공동 투여를 편리하게 달성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 실시태양은 효과적인 혈관 확장 및/또는 혈소판 응집 억제량의 본원에 기재된 화합물 및 효과적인 p-당단백질 저해량의 p-당단백질 저해제를 포함하는 경구 투여용 조합 약학 조성물이다. 이 조합 경구 투여형은 혈관 확장 및/또는 혈소판 응집 저해 화합물 및 p-당단백질 저해제를 둘 다 즉각적으로 방출할 수 있거나, 또는 혈관 확장 및/또는 혈소판 응집 억제 화합물 및 p-당단백질 저해제중 하나 또는 둘 다를 지속적으로 방출할 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 혈관 확장 및/또는 혈소판 응집 억제 화합물 및 p-당단백질 저해제의 공동 투여의 목적하는 효과를 달성하기 위하여, 조합 투여형의 적절한 특성을 용이하게 결정할 수 있다.
따라서, 본 발명은 p-당단백질 저해제의 공동 투여에 의해 트레프로스티닐, 화학식 I 또는 II의 약물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 생체이용율을 향상시킨다. 이들 화합물 및 p-당단백질 저해제를 공동 투여함으로써, p-당단백질 저해제의 부재하에 혈액에서 순환되는 것에 비해 화합물의 총량을 증가시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 공동 투여는 화합물 단독 투여시 관찰되는 것에 비해 본 화합물의 AUC의 증가를 야기할 수 있다.
전형적으로는, 약물 투여 후 다양한 시점에서 혈액중 약물 농도를 측정한 다음 시간에 따라 수득된 값을 적분하여 혈액에서 순환되는 약물의 총량을 수득함으로써 생체이용율을 평가한다. 곡선 아래 면적(Area Under the Curve; AUC)으로 불리는 이 측정법은 약물의 생체이용율의 직접적인 측정법이다.
본 발명의 영역을 한정하지 않으면서, 몇몇 실시태양에서는 R2 및 R3 히드록실기에서 트레프로스티닐을 유도화시키면 이들 부위를 차단함으로써 경구 트레프로스티닐 전달의 장벽을 극복하는데 도움을 줄 수 있으며, 따라서 대사 속도를 감소시켜 화합물이 1차 통과 효과중 일부를 우회하도록 할 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 노출된 아미노산으로 인해, 위장관에 존재하는 디펩티드 수송 시스템으로부터 전구약물이 활발하게 흡수될 수 있다. 따라서, 본 발명은 트레프로스티닐의 1차 통과 효과를 감소시키고/시키거나 위장관에서의 유출 메카니즘을 감소시키는 화합물(예컨대, 화학식 I 및 II로 보여지는 화합물)을 제공한다.
환자에서 고혈압을 치료하는 방법의 몇몇 실시태양에서, 환자는 포유동물이고, 다른 실시태양에서는 인간이다.
약학 제형은 본원에 기재된 것과 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 상기 기재된 임의의 실시태양의 임의의 화합물을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있는, 혈관 수축 및/또는 혈소판 응집에 관련된 다양한 장애를 치료 또는 경감시키기 위한 조성물을 제공한다. 치료 효과 투여량은 장애의 증상을 경감시키기에 충분한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양을 일컫는다. 특히 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조, 유화 또는 미세 분말화(levigating) 공정 같은 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다. 조성물은 예를 들어 과립, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사액, 유화액, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 다양한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 경점막 투여, 직장 투여, 경피 또는 피하 투여 및 경막내, 정맥내, 근육내, 복막내, 비강내, 안내 또는 뇌실내 주사를 위해 본 조성물을 제형화시킬 수 있다. 상기 경로중 임의의 경로에 의해, 예컨대 전신 방식보다는 국부 방식으로(예를 들어, 지속 방출 제형으로서의 주사) 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 투여할 수도 있다. 하기 투여형은 예로서 제공된 것으로 본 발명을 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
경구, 구강 및 설하 투여의 경우, 분말, 현탁액, 과립, 정제, 환제, 캡슐, 겔캡(gelcap) 및 캐플릿이 고체 투여형으로서 허용가능하다. 이들은 예컨대 본 발 명의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 첨가제 또는 부형제(예: 전분 또는 다른 첨가제)와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 첨가제 또는 부형제는 슈크로즈, 락토즈, 셀룰로즈 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 솔비톨, 전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세라이드, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다. 임의적으로, 경구 투여형은 투여를 돕는 다른 구성성분, 예컨대 불활성 희석제 또는 윤활제(예: 스테아르산마그네슘), 또는 보존제(예: 파라벤 또는 솔브산), 또는 산화방지제(예: 아스코브산, 토코페롤 또는 시스테인), 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 향미제 또는 향료를 함유할 수 있다. 또한, 종류 확인을 위해 염료 또는 안료를 첨가할 수도 있다. 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 코팅 물질로 정제를 추가로 처리할 수 있다.
또한, 트레프로스티닐을 포함하는 본 화합물, 특히 화학식 I 및 II의 화합물이 십이지장으로 전달될 때 증가된 생체이용율을 가짐이 시험에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양은 목적하는 화합물의 십이지장으로의 우선적인 전달 및 십이지장 전달을 달성하는 약학 제형을 포함한다. 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 수단에 의해 십이지장 투여를 달성할 수 있다. 이들 실시태양중 하나에서는 본 화합물을 장용성-코팅된 투여형으로 제형화시킬 수 있다. 일반적으로, 장용성-코팅된 투여형은 통상 낮은 pH에서는 불용성이지만 3 이상의 pH 조건에 노출될 때에는 신속하게 용해되는 중합체로 코팅된다. 이 전달 형태는 약 1 내지 2인 위장과 pH가 4보다 큰 경향이 있는 십이지장 사이의 pH 차이를 이용한다.
경구 투여용 액체 투여형은 물 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있는 약학적으로 허용가능한 유화액, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 슬러리 및 용액의 형태일 수 있다. 오일, 물, 알콜 및 이들의 조합 같은(이들로 한정되지는 않음) 멸균 액체를 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로서 약학 제형을 제조할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위해 약학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제, 유화제를 첨가할 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 이러한 오일은 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 및 올리브유를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 현탁액 제제는 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화 지방산 글리세라이드 같은 지방산의 에스테르를 또한 함유할 수 있다. 현탁액 제제는 에탄올, 이소프로필 알콜, 헥사데실 알콜, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜 같은(이들로 한정되지는 않음) 알콜을 포함할 수 있다. 폴리(에틸렌글리콜) 같은(이것으로 한정되는 것은 아님) 에테르, 광유 및 바셀린 같은 석유 탄화수소, 및 물도 현탁액 제제에 사용할 수 있다.
주사가능한 투여형은 통상 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사가능한 형태는 용액 상일 수 있거나 또는 용매 또는 희석제를 사용하여 제조되는 현탁액의 형태일 수 있다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거(Ringer's) 용액 또는 등장성 염수 수용액을 포함한다. 다르게는, 멸균 오일을 용매 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 비롯한 오일 또는 지방산은 비-휘발성이다.
주사의 경우, 약학 제형은 상기 기재된 바와 같이 적절한 용액으로 재구성하기에 적합한 분말일 수 있다. 이들의 예는 냉동 건조, 회전 건조 또는 분무 건조된 분말; 비정질 분말, 과립, 침전물 또는 미립자를 포함하지만, 이들로 국한되는 않는다. 주사를 위해, 제형은 안정화제, pH 개질제, 계면활성제, 생체이용율 개질제 및 이들의 조합을 임의적으로 함유할 수 있다. 급속 주사 또는 연속적인 주입 같은 주사에 의해 비경구 투여하기 위하여 화합물을 제형화시킬 수 있다. 주사를 위한 단위 투여형은 앰풀 또는 다회-투여 용기일 수 있다.
상기 기재된 대표적인 투여형 외에, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체가 당해 분야의 숙련자에게 일반적으로 공지되어 있고, 따라서 본 발명에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는 예컨대 본원에 참고로 인용된 문헌["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., 뉴저지 (1991)]에 기재되어 있다.
본 발명의 제형은 아래 기재되는 바와 같이 단기-작용, 신속-방출, 장기-작용 및 지속-방출용으로 디자인될 수 있다. 그러므로, 약학 제형은 또한 서방출 또는 느린 방출용으로 제형화될 수도 있다.
본 조성물은 또한 예컨대 미셀 또는 리포좀 또는 몇몇 다른 캡슐화된 형태도 포함할 수 있거나, 또는 장기 저장 및/또는 전달 효과를 제공하기 위하여 장기 방출 형태로 투여될 수도 있다. 따라서, 약학 제형은 펠렛 또는 실린더로 압축될 수 있으며, 저장 주사로서 또는 스텐트 같은 이식물로서 근육내 또는 피하 이식될 수 있다. 이러한 이식물은 실리콘 및 생분해성 중합체 같은 공지의 불활성 물질을 사용할 수 있다.
구체적인 투여량은 질환의 상태, 환자의 연령, 체중, 대체적인 건강 상태, 성별 및 식단, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 약물의 조합에 따라 조정할 수 있다. 효과적인 양을 함유하는 상기 임의의 투여형은 통상적인 실험의 한도 내에 있으며, 따라서 본 발명의 영역에 속한다.
치료 효과 투여량은 투여 경로 및 투여형에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물 또는 화합물들은 높은 치료 지수를 나타내는 제형이다. 치료 지수는 LD50과 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있는 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비이다. LD50은 개체군의 50%에 치명적인 투여량이고, ED50은 개체군의 50%에 치료 효과적인 투여량이다. 동물 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 LD50 및 ED50을 결정한다.
약학 제형을 제조하는 방법은 상기 임의의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 물 또는 수용액과 혼합함을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 제형 및 약제는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기 기재된 화학식 I, II의 화합물의 임의의 실시태양의 임의의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 약제 및 약학 제형을 제조할 수 있다. 이러한 몇몇 실시태양에서, 약제 및 약학 제형은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시태양의 임의의 화합물 또는 이들의 약학적으 로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I, II의 화합물의 임의의 실시태양의 임의의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 프로스타시클린-유사 효과를 위한 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I, II의 화합물의 임의의 실시태양의 임의의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 폐동맥 고혈압 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 사용 설명서와 함께 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 다른 실시태양에서는, 하나 이상의 p-당단백질 저해제와 함께 본원에 기재된 프로스타시클린-유사 효과를 갖는 화합물을 키트 사용 설명서와 함께 갖는 키트가 제공된다.
예로서, 본 발명의 키트는 본 발명의 생체이용율 향상제를 함유하는 하나 이상의 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 또는 액체 제형, 및 본원에 기재된 프로스타시클린-유사 효과 화합물을 함유하는 하나 이상의 하나 이상의 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 또는 액체 제형을 상기 기재된 범위 태의 투여량으로 포함할 수 있다. 병원, 클리닉, 의사의 진료실 또는 환자의 집에서 이러한 키트를 사용하여 향상제와 표적 약제의 공동 투여를 용이하게 할 수 있다. 키트는 또한 향상제와 표적 약제의 공동 투여를 위한 투여 정보가 인쇄된 간지도 포함할 수 있다.
본 명세서 전체에서 하기 약어 및 정의가 사용된다:
일반적으로, 수소 또는 H 같은 특정 원소를 언급하는 경우, 이는 이 원소의 모든 동위원소를 포함하는 의미이다. 예를 들어, R 기가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의되면, 이는 또한 중수소 및 삼중수소도 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "p-당단백질 저해제"는 장에 존재하는 p-당단백질 매개 활성 수송 시스템의 활성을 억제하는 유기 화합물을 일컫는다. 이 수송 시스템은 장 내강으로부터 장 상피로 흡수된 약물을 다시 내강으로 활발하게 수송한다. 이 p-당단백질 매개 활성 수송 시스템을 저해하면, 더 적은 양의 약물이 내강으로 다시 수송되고, 따라서 장 상피를 가로지르는 전체 약물 수송을 증가시키고 궁극적으로 혈액에서 이용가능한 약물의 양을 증가시킨다.
본원에 사용되는 "경구 생체이용율" 및 "경구 투여시 생체이용율"이라는 표현은 환자에게 경구 투여된 소정량의 약물의 전신 이용효율(즉, 혈액/혈장 수준)을 일컫는다.
구 "비치환된 알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬기를 말한다. 그러므로, 이 구는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직쇄 알킬기를 포함한다. 이 구는 예로서 제공된 다음과 같은(이들로 한정되는 것은 아님) 직쇄 알킬기의 분지쇄 이성질체도 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등. 이 구는 또한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 같은 환상 알킬기, 및 상기 정의된 직쇄 및 분지쇄 알킬기로 치환된 이러한 고리도 포함한다. 이 구는 또한 아다만틸 노보닐 같은(이것으로 한정되지는 않음) 다환상 알킬기, 및 비시클로[2.2.2]옥틸 및 상기 정의된 직쇄 및 분지쇄 알킬기로 치환된 이들 고리도 포함한다. 그러므로, 비치환된 알킬기란 구는 1급 알킬기, 2급 알킬기 및 3급 알킬기를 포함한다. 비치환된 알킬기는 모화합물의 하나 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다. 바람직한 비치환된 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 및 환상 알킬기를 포함한다. 더욱 바람직한 이들 비치환된 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 한편, 더욱 더 바람직한 이들 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직한 비치환된 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필 및 -CH(CH3)2를 포함한다.
구 "치환된 알킬"은 탄소(들) 또는 수소(들)로의 하나 이상의 결합이 할로겐화물의 할로겐 원자(예: F, Cl, Br 및 I); 히드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 에스테르기 같은 기의 산소 원자; 티올기, 알킬 및 아릴 설파이드기, 설폰기, 설포닐기 및 설폭사이드기 같은 기의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민 같은 기의 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기 및 트리아릴실릴기중 규소 원자; 및 다양한 다른 기의 다른 헤테로원자 같은(이들로 한정되지는 않음) 비-수소 및 비-탄소 원자로의 결합으로 대체된 상기 정의된 비치환된 알킬기를 일컫는다. 치환된 알킬기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들)로의 하나 이상의 결합이 카르보닐, 카르복실 및 에스테르기의 산소; 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴 같은 기의 질소 같은 헤테로원자로의 결합으로 대체된 기도 포함한다. 바람직한 치환된 알킬기는 특히 탄소 또는 수소 원자로의 하나 이상의 결합이 플루오르 원자로의 하나 이상의 결합으로 대체된 알킬기를 포함한다. 치환된 알킬기의 일례는 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기를 함유하는 다른 알킬기이다. 다른 알킬기는 탄소 또는 수소 원자로의 하나 이상의 결합이 산소 원자로의 결합으로 대체되어 치환된 알킬기가 히드록실, 알콕실, 아릴옥시기 또는 헤테로시클릴옥시기를 함유하도록 된 것을 포함한다. 또 다른 알킬기는 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민, (아릴)(헤테로시클릴)아민 또는 디헤테로시클릴아민기를 갖는 알킬기를 포함한다.
구 "비치환된 아릴알킬"은 비치환된 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 아릴기로의 결합으로 대체된 상기 정의된 비치환된 알킬기를 말한다. 예를 들어, 메틸(-CH3)은 비치환된 알킬기이다. 메틸기의 수소 원자가 페닐기로의 결합으로 대체되는 경우(예를 들어, 메틸의 탄소가 벤젠의 탄소에 결합되는 경우), 이 화합물은 비치환된 아릴알킬기(즉, 벤질기)이다. 그러므로, 이 구는 특히 벤질, 디페닐메틸 및 1-페닐에틸(-CH(C6H5)(CH3)) 같은 기를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"치환된 아릴알킬"이라는 구는 비치환된 아릴기에 대해 치환된 아릴기를 갖는, 비치환된 아릴알킬기에 대한 의미와 동일한 의미를 갖는다. 그러나, 치환된 아릴알킬기는 또한 기의 알킬 부분의 탄소 또는 수소 결합이 비-탄소 또는 비-수소 원자로의 결합으로 대체된 기도 포함한다. 치환된 아릴알킬기의 예는 특히 -CH2C(=O)(C6H5) 및 -CH2(2-메틸페닐)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 같은 알칼리금속; 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄 같은 알칼리토금속; 및 암모니아를 포함한다. 유기 염기의 염으로서, 본 발명은 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 염산, 수소화붕소산, 질산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 염으로서, 본 발명은 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 락트산, 타타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 염기성 아미노산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산은 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
본 발명에서 "치료"는 생물학적 상태, 장애 또는 질환에 수반되는 증상의 경감 또는 이들 증상의 추가적인 진전 또는 악화의 중지, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다. 예를 들어, 폐동맥 고혈압 환자를 치료한다는 내용에서, 성공적인 치료는 폐동맥 및/또는 전신 동맥 혈관상의 직접적인 혈관 확장 및 혈소판 응집의 억제를 포함할 수 있다. 이 혈관 확장의 결과, 통상적으로 우심실 및 좌심실 후부하가 감소되고 심장 배출량 및 1회 박출량이 증가된다. 투여량-관련된 부정적인 수축 및 이완 효과도 발생될 수 있다. 이들 신체적 효과의 바깥으로 드러나는 현상은 고혈압 증상(예: 짧은 호흡)의 감소 및 운동 능력의 증가를 포함할 수 있다.
따라서, 일반적으로 기재된 본 발명은, 예로서 제공되며 본 발명을 한정하고자 하지 않는 하기 실시예를 참조함으로써 더욱 용이하게 이해될 수 있다.
실시예 1
이 실시예에서는, 경구, 십이지장내, 결장내 및 문맥 정맥을 통해 투여한 후 래트에서의 트레프로스티닐의 생체이용율을 비교하여 생체이용율에 대한 가능한 장벽을 결정하였다. 생체이용율에 덧붙여, 다수의 약동학적 매개변수를 결정하였다.
동물 투여
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 래트에서 트레프로스티닐의 생체이용율을 평가하였다. 힐탑 랩 애니멀즈(Hilltop Lab Animals)(펜실바니아주 스코트데일)로부터 수술에 의해 변형시킨 래트 15마리를 구입하였다. 힐탑으로부터 어브솝션 시스템즈 웨스트 체스터 유니버시티(Absorption Systems' West Chester University) 공장(펜실바니아주 웨스트 체스터)으로 동물을 실어온 다음, 여기에서 24시간 이상동안 둔 다음 연구에 이용하였다. 동물을 투여하기 전 약 16시간동안 절식시켰다. 이 연구에 이용된 래트 15마리를 5개의 군(I, II, III, IV 및 V)으로 나누었다.
동물의 체중 및 투여 계획은 표 1에 기재되어 있다.
군 래트 # 체중(g) 투여 경로 연구일수 투여 부피(mL/kg) 투여량(mg/kg)
I 118 327 정맥내 0 2 1
119 329 정맥내 0 2 1
120 320 정맥내 0 2 1
II 121 337 문맥정맥내 0 2 1
122 319 문맥정맥내 0 2 1
123 330 문맥정맥내 0 2 1
III 124 329 십이지장내 0 2 1
125 331 십이지장내 0 2 1
126 324 십이지장내 0 2 1
IV 127 339 결장내 0 2 1
128 333 결장내 0 2 1
129 320 결장내 0 2 1
V 130 293 경구 0 2 1
131 323 경구 0 2 1
132 332 경구 0 2 1
하기 시점에서 샘플을 회수하였다.
IV 및 IPV: 0(투여전), 2, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480분.
ID, IC 및 경구: 0(투여전), 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480분.
캐뉼러를 설치한 래트의 목정맥으로부터 전혈 약 0.50 내지 0.75mL를 채취하였다. 혈액을 헤파린 처리된 관으로 옮기고 원심분리할 때까지 얼음 위에 두었다. 원심분리 후, 어브솝션 시스템즈로 실어나르기 전에 -70℃에서 동결될 때까지 얼음 위에 두었다.
혈장 샘플의 분석
하기 방법을 이용하여 샘플을 분석하였다:
투여 용액 제조
트레프로스티닐 디에탄올아민(유리 산 형태 12.0mg)을 5% 덱스트로즈 24mL와 혼합함으로써 투여 용액을 제조하였다. 이어, 0.5mg/mL의 최종 농도로 용해될 때까지 용액을 초음파 처리하였다. 투여 용액의 최종 pH는 4.6이었다. 투여시, 투여 용액은 투명하고 균질하였다.
기준물 및 샘플 제조
래트 혈장 샘플중 트레프로스티닐의 농도를 결정하기 위하여, 램파이어 바이올로지컬 래보러토리즈(Lampire Biological Laboratories)(Lot #021335263)로부터 수득한 헤파린에 수거된 래트 혈장을 사용하여 트레프로스티닐 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1 및 0.3ng/mL를 함유하는 기준물을 제조하였다. 혈장 기준물을 혈장 샘플과 동일하게 처리하였다.
고상 추출에 의해 혈장 샘플을 제조하였다. 추출 플레이트를 평형화시킨 후, 혈장 샘플 150μL를 웰에 넣고 진공을 걸어주었다. 추출 상을 0.2% 포름산을 갖는 아세토니트릴:탈이온수(25:75) 600μL로 세척하였다. 90% 아세토니트릴 및 10% 아세트산암모늄 600μL로 화합물을 용리시켰다. 용리액을 수거하고 건조할 때까지 증발시켰다. 톨부타미드(내부 기준물로서 사용됨) 0.5㎍/mL를 갖는 아세토니트릴:탈이온수(50:50) 150μL로 잔류물을 재구성하였다.
HPLC 조건
칼럼: 키스톤 하이퍼실(Keystone Hypersil) BDS C18 30×2mm 내경, 3㎛.
이동상 완충액: 25mM NH4OH 내지 pH 3.5w/85% 포름산.
용기 A: 10% 완충액 및 90% 물.
용기 B: 10% 완충액 및 90% 아세토니트릴.
이동상 조성:
구배 프로그램:
시간 지속시간 구배 곡선 %A %B
-0.1 0.10 0 80 20
0 3.00 1.0 10 90
3.00 1.00 1.0 0 100
4.00 2.00 0 80 20
유속: 300μL/분.
주입 부피: 10μL.
작동 시간: 6.0분.
체류 시간: 2.6분.
질량 분광분석계
장치: PE SCIEX API 2000
계면: 전기분무("터보 이온 분무")
모드: 다회 반응 모니터링(MRM)
전구체 이온 생성물 이온
트레프로스티닐 389.2 331.2
IS 269.0 170.0
분무 기체: 25 건조 기체: 60, 350℃ 커튼 기체: 25 이온 분무: -5000V 구멍: -80V 고리: -350V Q0: 10V IQ1: 11V ST: 15V R01: 11V IQ2: 35V R02: 40V IQ3: 55V R03: 45V CAD 기체: 4
방법 유효화
표 2는 트레프로스티닐을 첨가한 래트 혈장에 대한 평균 회수율(n=6) 및 변동 계수(c.v.)를 나열하고 있다. 톨부타미드 0.5㎍/mL를 갖는 50:50 dH2O:아세토니트릴 중에서 제조한 기준 곡선과 모든 샘플을 비교하여, 혈장으로부터 회수된 트레프로스티닐의 백분율을 결정하였다.
방법의 정확도 및 정밀도
첨가된 농도 회수 백분율 변동 계수
1000ng/mL 85.6 5.2
100ng/mL 89.6 11.6
10ng/mL 98.8 7.0
약동학적 분석
각 시점에서 평균 혈장 농도에 대해 약동학적 분석을 수행하였다.
약동학적 프로그램인 WinNonlin v. 3.1(2)를 사용하여 데이터를 비-구분 분석하였다.
결과
임상적 관찰
실험을 개시하기 전에, 적절한 감도로 분석될 수 있는 혈장 농도를 달성하기 위하여 약리학적 투여량보다 많은 투여량의 트레프로스티닐이 필요한 것으로 밝혀졌다. 1mg/kg의 투여량을 사용하면, 정맥내 및 문맥 정맥을 통해 투여된 동물에서 몇가지 부작용이 관찰되었다.
정맥내 투여된 래트는 모두 투여한지 5분 후에 극심한 치사성의 징후를 보였으나 투여한지 30분 후에 정상적인 활동으로 완전히 회복되었다. 또한, 투여한지 15분 후에 문맥 정맥을 통해 투여된 세 마리 동물 모두는 치사성의 징후를 나타내었다. 30분 샘플을 취하기 전에 래트 1마리(#123)가 죽었다. 나머지는 완전히 회복하였다. 나머지 동물은 화합물을 투여한 후 어떠한 부작용도 나타내지 않았다.
샘플 분석
각 투여 경로에 대한 평균 혈장 농도가 표 3에 기재되어 있다.
평균(n=3) 혈장 농도(ng/mL)
시간(분) 투여전 2 5 15 30 60 120 240 360 480
정맥내 0 1047.96 364.28 130.91 55.56 14.45 4.45 1.09 0.50 0.30
문맥 정맥내* 0 302.28 97.39 47.98 21.94 11.06 3.87 2.51 4.95 5.14
십이지장내 0 --- 61.76 31.67 18.57 13.55 5.91 1.11 0.89 0.90
결장내 0 --- 7.46 3.43 3.52 1.48 0.64 0.36 0.06λ 0.20λ
경구 0 --- 4.52 2.90 3.67 2.06 4.52 1.82 0.90 0.96
*n=2, λ분석 방법의 정량 한계 미만(LOQ)인 농도
정맥내, 문맥내, 십이지장내, 결장내 및 경구 투여한 경우의 혈장 농도 대 시간 곡선이 도 1 및 도 2에 도시되어 있다. 도 3은 5개 투여 경로 모두에 대한 평균 혈장 농도 대 시간 곡선을 도시한다. 이들 도면에 도시된 실험에서는, 디에탄올아민 염을 사용하였다. 표 4는 트레프로스티닐에 대해 결정된 약동학적 매개변수를 보여준다. 각 래트의 개별적인 생체이용율은 표 5에 기재되어 있다.
래트에서 트레프로스티닐의 평균 생체이용율 및 약동학적 매개변수
투여 경로 평균 AUC480 분 (분.ng/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (분) T1 /2 (분) 평균 생체이용율 (%)±SD 분배 부피* (L.kg-1) CLs (mL.분-1.kg-1)*
정맥내 11253.49 2120Ψ 0 94 NA 1.98 88.54
문맥 정맥내 4531.74 302 2 ND 40.3±5.5 ND ND
십이지장내 2712.55 62 5 ND 24.1±0.5 ND ND
결장내 364.63 8 5 ND 3.2±2.5 ND ND
경구 1036.23 5 5 ND 9.2±1.4 ND ND
*래트의 평균 체중에 대해 정규화됨 ND: 결정되지 않음 Ψ추정된 값
래트에서 트레프로스티닐의 개별적인 생체이용율
투여 경로 래트 # 개별적인 AUC480 분 (분.ng/mL) 개별적인 생체이용율 (%)
정맥내 118 10302.85 NA
119 9981.52 NA
120 13510.65 NA
문맥 정맥내 121 4970.67 44.2
122 4093.21 36.4
123 ND ND
십이지장내 124 2725.68 24.2
125 2763,60 24.6
126 2646.05 23.5
결장내 127 72.63 0.7
128 395.08 3.5
129 625.20 5.6
경구 130 998.70 8.9
131 907.60 8.1
132 1203.73 10.7
NA: 적용되지 않음, ND: 결정되지 않음
결론
트레프로스티닐은 94분의 말초 혈장 반감기를 갖는다. 트레프로스티닐의 분배 상은 10.3분의 반감기를 갖고, 화합물의 분배 및 제거의 90% 이상이 투여 후 60분까지 이루어진다. 분배 부피(Vd=1.98L/kg)는 래트의 총 신체수(0.67L/kg)보다 커서 조직 내로의 광대한 분배를 나타낸다. 트레프로스티닐의 전신 제거(88.54mL/분/kg)는 간 혈류보다 커서, 간외 제거 메카니즘이 화합물의 제거에 관련되어 있음을 나타낸다.
트레프로스티닐의 간에 의한 1차 통과 제거는 40.3%의 평균 문맥 정맥내 생체이용율을 야기한다. 십이지장내, 결장내 및 경구 투여(Tmax≤5분) 후에는 신속하지만 불완전한 흡수가 관찰된다. 문맥 정맥내(40.3%) 및 십이지장내 생체이용율(24.1%)을 비교함으로써, 화합물의 약 60%가 장에서 흡수됨을 보여준다. 평균 십이지장내 생체이용율은 경구 생체이용율보다 약 3배 더 커서, 위장에서의 트레프로스티닐의 열화 또는 공복이 전신 흡수 정도에 영향을 끼칠 수 있음을 암시한다.
실시예 2
이 실시예에서는, 하기 화합물을 단일 경구 투여한 후 수컷 스프라그-돌리 래트에서 트레프로스티닐 농도를 결정하였다:
Figure 112005067217811-PCT00029
Figure 112005067217811-PCT00030
Figure 112005067217811-PCT00031
실험
투여 용액 제조
투여하기 2시간 미만 전에 모든 투여 비히클을 제조하였다.
1. 트레프로스티닐 메틸 에스테르
트레프로스티닐 메틸 에스테르 2.21mg을 디메틸아세트아미드(DMA) 0.85mL로 용해시킴으로써, 트레프로스티닐 메틸 에스테르의 용액을 제조하였다. 이 용액을 PEG 400:폴리솔베이트 80:물(40:1:49) 7.65mL로 희석시켰다. 투여 비히클의 최종 농도는 트레프로스티닐 0.25mg/mL에 상응하는 트레프로스티닐 메틸 에스테르 0.26mg/mL였다. 투여 비히클은 투여시 투명한 용액이었다.
2. 트레프로스티닐 벤질 에스테르
트레프로스티닐 벤질 에스테르 2.58mg을 디메틸아세트아미드(DMA) 0.84mL로 용해시킴으로써, 트레프로스티닐 벤질 에스테르의 용액을 제조하였다. 이어, 이 용액을 PEG 400:폴리솔베이트 80:물(40:1:49) 7.54mL로 희석시켰다. 투여 비히클의 최종 농도는 트레프로스티닐 0.25mg/mL에 상응하는 트레프로스티닐 벤질 에스테르 0.268mg/mL였다. 투여 비히클은 투여시 투명한 용액이었다.
3. 트레프로스티닐 디글리신
화합물 1.86mg을 디메틸아세트마이드(DMA) 0.58mL로 용해시킴으로써 트레프로스티닐 디글리신의 용액을 제조하였다. 이어, 이 용액을 PEG 400:폴리솔베이트 80:물(40:1:49) 5.18mL로 희석시켰다. 투여 비히클의 최종 농도는 트레프로스티닐 0.25mg/mL에 상응하는 트레프로스티닐 디글리신 0.323mg/mL였다. 투여 비히클은 투여시 투명한 용액이었다.
동물 투여
수컷 스프라그-돌리 래트에서 각 전구약물의 투여 후 트레프로스티닐의 혈장 농도를 평가하였다. 힐탑 랩 애니멀즈(펜실바니아주 스코트데일)로부터 래트를 구입하였다. 힐탑으로부터 어브솝션 시스템즈 웨스트 체스터 유니버시티 공장(펜실바니아주 웨스트 체스터)으로 동물을 실어왔다. 동물을 24시간 이상동안 둔 다음 연구에 이용하였다. 동물을 투여하기 전 약 16시간동안 절식시켰다. 이 연구에 이용된 래트를 3개의 군(I, II 및 II)으로 나누었다. 같은 날에 군 I 내지 III에 투여하였다.
동물의 체중 및 투여 계획은 표 6에 기재되어 있다.
연구 디자인
군 래트 # 체중(g) 투여 경로 투여된 화합물 투여 부피 (mL/kg) 투여량* (mg/kg)
I 638 306 경구 트레프로스티닐 메틸 에스테르 2 0.520
639 310 경구
640 319 경구
II 641 319 경구 트레프로스티닐 벤질 에스테르 2 0.616
642 309 경구
643 320 경구
III 644 318 경구 트레프로스티닐 디글리신 2 0.646
645 313 경구
646 322 경구
*전구약물의 이 투여량=활성 트레프로스티닐 0.500mg/kg
경구 위관영양법을 통해 동물에 투여하였다. 하기 시점에서 목 정맥 캐뉼러로부터 혈액 샘플을 취하였다:
0(투여전), 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360 및 480분.
이 혈액 샘플을 수거하여 염수중 헤파린 1mL당 500단위의 용액 30μL를 함유하는 관에 넣은 다음, 13,000rpm에서 10분간 원심분리하였다. 이어, 혈장 약 200μL를 제거하여, 샘플에 잔류하는 임의의 전구약물을 안정화시키기 위하여 아세트산 4μL를 함유하는 적절히 라벨링된 폴리프로필렌 관 내에 넣었다. -20℃에서 혈장 샘플을 냉동시키고 얼음 위에 놓은 상태로 어브솝션 시스템즈 엑스턴 공장으로 수송하였다. 여기에서, 이들을 분석할 때까지 -80℃의 냉동기에 저장하였다.
혈장 샘플의 분석
실시예 1에 기재된 바와 같이 혈장 샘플을 분석하였다. 간략히, 액체-액체 추출을 통해 혈장으로부터 트레프로스티닐을 추출한 다음 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 분석 유효화 결과는 실시예 1에 보고된 바 있다. 분석 방법의 정량 하한(LLOQ)은 0.01ng/mL였다. 미변화 전구약물에 대해서는 샘플을 분석하지 않았다.
분석 작동에 대한 허용 기준
곡선당 최소 5개 지점 및 최소 2개의 품질 대조용 샘플(QCs)을 갖는 2개의 기준 곡선을 각 작동시에 분산시켰다. 역산을 위해 사용되는 기준 곡선에 각 투여 경로를 괄호로 묶었다. 기준물 및 QCs는 작동이 허용가능하려면 ±15%(LLOQ의 경우 20%) 정확도 및 정밀도 내에 있어야 한다. 모든 기준물 및 QCs의 75% 이상이 허용 기준을 통과해야 한다.
약동학적 분석
각 시점에서 각 개별 래트에 대한 트레프로스티닐의 혈장 농도에 대해, 또한 각 시점에서 각 군의 3마리 래트 모두의 평균 혈장 농도에 대해, 약동학적 분석을 수행하였다. 약동학적 프로그램 WinNonLin v. 3.1(2)를 사용하여 데이터를 비-구분 분석하였다.
결과
연구 관찰
트레프로스티닐 메틸 에스테르, 트레프로스티닐 벤질 에스테르 또는 트레프로스티닐 디글리신을 경구 투여한 후 부작용은 관찰되지 않았다.
산성화된 래트 혈장에서의 전구약물의 혈장 안정성
샘플을 회수한 후 전구약물이 활성 화합물로 전환되는 것을 종결시키기 위하여, 혈장을 산성화시켰다. 적혈구 세포의 원심분리 직후 각 혈장 샘플에 아세트산(v/v)을 2% 농도로 첨가하였다. 산성화된 혈장에서 화합물이 안정함을 확인하기 위하여 각 전구약물의 시험관내 혈장 안정성 시험을 수행하였다. 이 분석을 수행하기 위해, 램파이어 바이올로지컬로부터 수득한 블랭크(blank) 래트 혈장에 2% 아세트산을 첨가하였다. 산성화된 래트 혈장을 37℃에서 3분간 평형화시킨 다음 전구약물을 첨가하였다. 각 전구약물의 최초 농도는 1000ng/mL였다. 0, 60 및 120분에 혈장의 100μL 분취량을 채취하였다(각 시점마다 n=3). 각 분취량을 HCl 20μL와 혼합하고 휘저었다. 이어, 액체-액체 추출을 수행하고, 각 샘플중 트레프로스티닐의 농도를 결정하였다. 각 시점에서 산성화된 래트 혈장중 트레프로스티닐의 농도는 표 7에 기재되어 있다. 소량의 트레프로스티닐이 트레프로스티닐 메틸 에스테르 및 트레프로스티닐 디글리신의 순수한 화합물 샘플에 존재하는 것으로 보인다. 트레프로스티닐의 농도는 실험 전 과정에 걸쳐 일정하게 유지되어, 산성화된 혈장에서는 전구약물이 활성 화합물로 전환되지 않았음을 보여주었다.
산성화된 개 혈장에서의 전구약물의 혈장 안정성
트레프로스티닐 농도(ng/mL)±SD(n=3)
시간(분) 트레프로스티닐 메틸 에스테르 트레프로스티닐 벤질 에스테르 트레프로스티닐 디글리신
0 56.8±9.3 <0.01 54.9±4.3
60 55.1±5.0 <0.01 51.8±5.9
120 53.8±1.3 <0.01 54.5±0.8
총 트레프로스티닐 % 5.7 <0.01 5.5
트레프로스티닐 메틸 에스테르, 트레프로스티닐 벤질 에스테르 또는 트레프로스티닐 디글리신을 투여한 후 평균 트레프로스티닐 혈장 농도가 표 8에 기재되어 있다.
트레프로스티닐 농도(평균±SD(n=3)) 혈장 농도(ng/mL)
경구 투여 용액 투여전 5 (분) 15 (분) 30 (분) 60 (분) 120 (분) 240 (분) 360 (분) 480 (분)
트레프로스티닐 메틸 에스테르 0 <0.01 0.2±0.0 0.3±0.1 0.5±0.1 1.5±0.8 0.2±0.7 <0.01 0.1±0.1
트레프로스티닐 벤질 에스테르 0 3.1±2.8 1.9±0.8 2.5±1.5 3.2±1.9 7.3±4.9 1.6±1.2 0.4±0.40 0.6±0.9
트레프로스티닐 디글리신 0 <0.01 1.1±1.9 6.6±10.7 0.5±0.3* 40.±5.8 9.0±13.5 2.1±2.9 1.3±0.8
*이 시점에 수거된 샘플의 불충분한 양 때문에, n=2 래트의 평균임.
도 4 내지 도 7은 각 전구약물을 투여한 후 래트에서 트레프로스티닐에 대한 혈장 농도 대 시간의 그래프이다. 표 9는 각 도면 및 표시된 정보를 나열한다.
도면 목록
도면 내용
4 트레프로스티닐 메틸 에스테르의 경구 투여
5 트레프로스티닐 벤질 에스테르의 경구 투여
6 트레프로스티닐 디글리신의 경구 투여
7 실시예 1로부터의 트레프로스티닐 단독과 비교한, 트레프로스티닐 벤질 에스테르 및 트레프로스티닐 디글리신의 경구 투여
약동학적 분석
트레프로스티닐을 래트에 투여한 실시예 1에 기초한 활성 화합물의 생체이용율과 비교하여 전구약물의 생체이용율을 결정하였다. 하기 수학식 1을 이용하여 상대적인 생체이용율(F)을 결정하였다:
상대적인 F=(AUC( 전구약물 투여량)/투여량)/(AUC( 트레프로스티닐 투여량)/투여량)×100
실시예 1에서 결정된 래트에서의 트레프로스티닐의 정맥내 투여와 비교하여서도 생체이용율을 결정하였다. 결과는 표 10에 기재되어 있다.
래트에서 트레프로스티닐의 평균 상대적인 생체이용율 및 약동학적 매개변수
투여된 시험 화합물 투여량 (mg/kg) 평균 AUC0 -t (분.ng/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (분) 상대적인 생체이용율 (%)±SD(n=3) 생체이용율 (%)±SD(n=3)
트레프로스티닐 메틸 에스테르 0.5 212 1.50 120 41.0±16 3.8±2
트레프로스티닐 벤질 에스테르 0.5 1171 7.20 120 226±155 20.8±14
트레프로스티닐 디글리신 0.5 2242 9.04 240 433±631 39.9±58
결론
본 연구에서는, 트레프로스티닐의 전구약물의 상대적인 경구 생체이용율을 래트에서 결정하였다. 트레프로스티닐 메틸 에스테르는 활성 화합물을 투여한 후보다 더 적은 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 트레프로스티닐 면적(AUC)을 나타내었다. 전구약물인 트레프로스티닐 벤질 에스테르 및 트레프로스티닐 디글리신은 둘 다 활성 화합물의 투여 후보다 더 큰 트레프로스티닐 평균 AUC를 가졌다. 트레프로스티닐 디글리신은 433%의 가장 높은 상대적인 생체이용율을 가져서, 4배보다 더 많은 트레프로스티닐이 전신 순환되었다. 트레프로스티닐 디글리신을 투여한 후 트레프로스티닐 9ng/mL의 Cmax는 투여한지 240분 후에 달성되었다. 트레프로스티닐을 투여한 후 Cmax는 5ng/mL이고, 투여한지 5분 후에 달성되었다. 트레프로스티닐 벤질 에스테르는 226±155%의 상대적인 생체이용율을 가졌고, 투여한지 120분 후에 7.2ng/mL의 Cmax에 도달하였다. 또한, AUC는 무한대까지 추정되지 않음에 주목해야 한다.
참조문헌
1. WinNonLin Use's Guide, version 3.1, 1998-1999, Pharsight Co., 캘리포니아주 94040 마운틴 뷰.
실시예 3
본 실시예는 트레프로스티닐 및 본 발명의 다양한 전구약물의 단일 십이지장 투여 후 트레프로스티닐의 약동학적 연구를 예시한다.
본 연구에서는, 트레프로스티닐의 전구약물인 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리), 트레프로스티닐 모노발린(고리), 트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 또는 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)의 단일 십이지장내 투여 후 수컷 스프라그-돌리 래트에서의 트레프로스티닐의 곡선 아래 면적을 비교하였다. 화합물은 다음과 같았고, 아래 치환기를 가졌다:
Figure 112005067217811-PCT00032
화합물 R1 R2 R3
트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) H -PO3H3 H
트레프로스티닐 모노발린(고리) H -COCH(CH(CH3)2)NH2 H
트레프로스티닐 모노알라닌(고리) H -COCH(CH3)NH2 H
트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) H H -COCH(CH3)NH2
실험
투여 용액 제조
투여하기 2시간 미만 전에 모든 투여 비히클을 제조하였다.
1. 트레프로스티닐 모노포스페이트 (고리)
트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 1.01mg을 용해될 때까지 디메틸아세트아미드(DMA) 0.167mL에 용해시킴으로써 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리)의 투여 용액을 제조하였다. 이 용액을 PEG 400:폴리솔베이트 80:물(40:1:49) 1.50mL로 추가로 희석시켰다. 투여 비히클의 최종 농도는 트레프로스티닐 0.5mg/mL에 상응하는 전구약물 0.603mg/mL였다. 투여 비히클은 투여시 투명한 용액이었다.
2. 트레프로스티닐 모노발린 (고리)
디메틸아세트아미드(DMA) 중에서 트레프로스티닐 모노발린(고리)의 50mg/mL 용액을 제조하였다. 50mg/mL 모용액의 25μL 분취량을 DMA 175μL 및 PEG 400:폴리솔베이트 80:물(40:1:49) 1.8mL로 희석시켰다. 투여 비히클의 최종 농도는 트레프로스티닐 0.5mg/mL에 상응하는 전구약물 0.625mg/mL였다. 투여 비히클은 투여시 투명한 용액이었다.
3. 트레프로스티닐 모노알라닌 (고리)
트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 1.05mg을 용해될 때까지 디메틸아세트아미드(DMA) 0.178mL에 용해시킴으로써 트레프로스티닐 모노알라닌(고리)의 용액을 제조하였다. PEG 400:폴리솔베이트 80:물(40:1:49)로 이 용액을 추가로 희석시켰다. 투여 비히클의 최종 농도는 트레프로스티닐 0.5mg/mL에 상응하는 트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 0.590mg/mL였다. 투여 비히클은 투여시에 투명한 용액이었다.
4. 트레프로스티닐 모노알라닌 (쇄)
트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) 0.83mg을 용해될 때까지 디메틸아세트아미드(DMA) 0.14mL에 용해시킴으로써 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)의 용액을 제조하였다. 이 용액을 PEG 400:폴리솔베이트 80:물(40:1:49) 1.26mL로 추가로 희석시켰다. 투여 비히클의 최종 농도는 트레프로스티닐 0.5mg/mL에 상응하는 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) 0.591mg/mL였다. 투여 비히클은 투여시 투명한 용액이었다.
동물 투여
수컷 스프라그-돌리 래트에서 각 전구약물의 경구 투여 후 트레프로스티닐의 혈장 농도를 평가하였다. 힐탑 랩 애니멀즈(펜실바니아주 스코트데일)로부터 래트 12마리를 구입하였다. 힐탑으로부터 어브솝션 시스템즈 웨스트 체스터 유니버시티 공장(펜실바니아주 웨스트 체스터)으로 동물을 실어왔다. 동물을 24시간 이상동안 둔 다음 연구에 이용하였다. 동물을 투여하기 전 약 16시간동안 절식시켰다. 이 연구에 이용된 12마리의 래트를 4개의 군으로 나누었다. 모든 군에는 연구 제1일에 투여하였다. 동물의 체중 및 투여 계획은 표 11에 제공되어 있다.
래트 # 체중(g) 화합물 투여 부피 (mL/kg) 투여량* (mg/kg)
130 327 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 1 0.603
131 321 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 1 0.603
132 310 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 1 0.603
133 328 트레프로스티닐 모노발린(고리) 1 0.625
134 326 트레프로스티닐 모노발린(고리) 1 0.625
135 346 트레프로스티닐 모노발린(고리) 1 0.625
136 321 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) 1 0.591
137 319 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) 1 0.591
138 330 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) 1 0.591
139 316 트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 1 0.590
140 330 트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 1 0.590
141 339 트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 1 0.590
* 전구약물의 이 투여량=트레프로스티닐 0.500mg/kg
내재 십이지장 캐뉼러를 통해 동물에게 투여하였다. 하기 시점에서 목 정맥 캐뉼러로부터 혈액 샘플을 취하였다: 0(투여전), 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360 및 480분.
이 혈액 샘플을 수거하여 염수중 헤파린 1mL당 500단위의 용액 30μL를 함유하는 관에 넣은 다음, 13,000rpm에서 10분간 원심분리하였다. 이어, 혈장 약 200μL를 제거하여, 샘플에 잔류하는 임의의 전구약물을 안정화시키기 위하여 아세트산 4μL를 함유하는 적절히 라벨링된 폴리프로필렌 관 내에 넣었다. -20℃에서 혈장 샘플을 냉동시키고 얼음 위에 놓은 상태로 어브솝션 시스템즈 엑스턴 공장으로 수송하였다. 여기에서, 이들을 분석할 때까지 -80℃의 냉동기에 저장하였다.
혈장 샘플의 분석
상기 기재된 방법을 이용하여 혈장 샘플을 분석하였다. 간략히, 고상 추출을 통해 혈장으로부터 트레프로스티닐을 추출한 다음 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 분석 방법의 정량 하한(LLOQ)은 0.03ng/mL였다.
분석 작동에 대한 허용 기준
곡선당 최소 5개 지점 및 최소 2개의 품질 대조용 샘플(QCs)을 갖는 4개의 기준 곡선을 각 작동시에 분산시켰다. 역산을 위해 사용되는 기준 곡선에 각 전구약물 세트를 괄호로 묶었다. 기준물 및 QCs는 작동이 허용가능하려면 ±15%(LLOQ의 경우 20%) 정확도 및 정밀도 내에 있어야 한다. 모든 기준물 및 QCs의 75% 이상이 허용 기준을 통과해야 한다.
약동학적 분석
각 시점에서 각 개별 래트에 대한 트레프로스티닐의 혈장 농도에 대해, 또한 각 시점에서 각 군의 3마리 래트 모두의 평균 혈장 농도에 대해, 약동학적 분석을 수행하였다.
약동학적 프로그램 WinNonLin v. 3.1(2)를 사용하여 데이터를 비-구분 분석하였다.
결과
연구 관찰
트레프로스티닐 모노포스페이트(고리), 트레프로스티닐 모노발린(고리), 트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 또는 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)을 십이지장내 투여한 후 부작용은 관찰되지 않았다.
산성화된 래트 혈장에서의 전구약물의 생체외 혈장 안정성
샘플을 회수한 후 전구약물이 활성 화합물로 전환되는 것을 종결시키기 위하여, 혈장을 산성화시켰다. 적혈구 세포의 분리 직후 각 혈장 샘플에 아세트산(v/v)을 2% 농도로 첨가하였다. 산성화된 혈장에서 화합물이 안정함을 확인하기 위하여 각 전구약물의 시험관내 혈장 안정성 시험을 수행하였다. 이 분석을 수행하기 위해, 램파이어 바이올로지컬로부터 수득한 블랭크 래트 혈장에 2% 아세트산을 첨가하였다. 산성화된 래트 혈장을 3분간 실온으로 만든 다음 전구약물을 첨가하였다. 각 전구약물의 최초 농도는 1000ng/mL였다. 0, 60 및 120분에 혈장의 100μL 분취량을 채취하였다(시점당 n=3). 상기 기재된 바와 같이 각 혈장 샘플의 샘플 제조를 수행하고, 트레프로스티닐의 농도를 모니터링하였다.
2시간의 실험 기간에 걸쳐 전구약물이 첨가된 산성화된 혈장 샘플 어디에서도 트레프로스티닐 농도는 증가하지 않았다.
샘플 분석
트레프로스티닐 모노포스페이트(고리), 트레프로스티닐 모노발린(고리), 트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 또는 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)을 투여한 후 평균 트레프로스티닐 혈장 농도가 표 12에 기재되어 있다.
평균±SD(n=3) 혈장 트레프로스티닐 농도(ng/mL)
경구 투여 용액 투여전 5 (분) 15 (분) 30 (분) 60 (분) 120 (분) 240 (분) 360 (분) 480 (분)
트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 0 8.62±3.0 6.57±1.7 3.31±1.2 4.31±0.8 2.07±0.4 0.91±0.5 0.26±0.08 0.3± 0.08
트레프로스티닐 모노발린(고리) 0 0.76±0.2 0.91±0.7 1.52±0.6 1.53±0.6 1.65±0.7 0.66±0.1 0.15±0.03 0.05±0.02
트레프로스티닐 모노알라닌(고리) 0 2.42±0.6 2.52±0.4 2.91±0.6 3.25±1.5 1.69±0.4 0.55±0.2 0.20±0.1 0.22±0.2
트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) 0 9.53±2.6 3.92±0.6 3.83±0.7 2.74±0.9 0.86±0.4 0.29±0.2 0.08±0.04 0.19±0.3
도 8 내지 12는 각 전구약물 투여 후 래트에서 트레프로스티닐에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선의 그래프이다. 표 13은 각 도면 및 표시된 정보를 기재하고 있다.
도면 기재내용
8 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리)의 십이지장내 투여
9 트레프로스티닐 모노발린(고리)의 십이지장내 투여
10 트레프로스티닐 모노알라닌(고리)의 십이지장내 투여
11 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)의 십이지장내 투여
12 실시예 1의 트레프로스티닐 단독과 비교한 각 전구약물의 십이지장내 투여
약동학적 분석
트레프로스티닐을 래트에 투여한 앞 연구에 기초한 활성 화합물의 생체이용율과 비교하여 전구약물의 생체이용율을 결정하였다. 하기 수학식 1을 이용하여 상대적인 생체이용율(F)을 결정하였다:
수학식 1
상대적인 F=(AUC( 전구약물 투여량)/투여량)/(AUC( 트레프로스티닐 투여량)/투여량)×100
실시예 1에서 결정된 래트에서의 트레프로스티닐의 정맥내 투여로부터의 데이터를 이용하여 절대 생체이용율을 평가하였다. 결과는 표 14에 기재되어 있다.
도면 목록
도면 기재내용
8 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리)의 십이지장내 투여
9 트레프로스티닐 모노발린(고리)의 십이지장내 투여
10 트레프로스티닐 모노알라닌(고리)의 십이지장내 투여
11 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)의 십이지장내 투여
12 실시예 1의 트레프로스티닐 단독과 비교한 각 전구약물의 십이지장내 투여
결론
트레프로스티닐의 4가지 전구약물의 상대적인 십이지장내 생체이용율을 래트에서 결정하였다. 모든 화합물은 활성 화합물의 생체이용율 미만의 상대적인 십이지장내 생체이용율을 가졌다. 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 및 트레프로스티닐 모노알라닌(고리)은 각각 56% 및 38%의 가장 높은 상대적인 십이지장내 생체이용율을 가졌다. 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 및 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄)의 Tmax는 투여한지 5분 후에 도달하였다. 트레프로스티닐 모노발린(고리) 및 트레프로스티닐 모노알라닌(고리)은 각각 120분 및 60분의 Tmax 값을 갖는 더욱 긴 흡수 시간을 가졌다. 최대 트레프로스티닐 농도는 트레프로스티닐 모노포스페이트(고리) 및 트레프로스티닐 모노알라닌(쇄) 투여 후에 가장 높았다. 이들은 투여한지 5분 후에 약 9ng/mL에 도달하였다. 생체이용율은 트레프로스티닐 혈장 수준으로 측정될 때 경구 투여시보다 십이지장내 투여시에 훨씬 더 컸다.
참조문헌
1. WinNonLin Use's Guide, version 3.1, 1998-1999, Pharsight Co., 캘리포니아주 94040 마운틴 뷰.
실시예 4
이 실시예에서는, 다음과 같은 치환기를 갖는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 단일 경구 또는 십이지장내 투여한 후 수컷 스프라그-돌리 래트에서 트레프로스티닐 농도를 결정한다:
Figure 112005067217811-PCT00033
화합물 R1 R2 R3
A -CH2CONH2 H H
B -CH2CON(CH2)2OH H H
C -CH2CON(CH3)2 H H
D -CH2CONHOH H H
E -CH2C6H4NO2(p)* H H
F -CH2C6H4OCH3(p)* H H
G -CH2C6H4Cl(o)* H H
H -CH2C6H4(NO2)2(o,p)* H H
I -CH2C6H4F(p)* H H
J H -PO3H3 H
K H H -PO3H3
L H -COCH2NH2 H
M H H -COCH2NH2
N H -COCH(CH3)NH2 H
O H H -COCH(CH3)NH2
P H -COCH(CH3)NH2 -COCH(CH3)NH2
*-o는 오르토 치환을 나타내고, m은 메타 치환을 나타내며, p는 파라 치환을 나타낸다.
이들 화합물의 예는 다음과 같은 것을 포함한다:
Figure 112005067217811-PCT00034
Figure 112005067217811-PCT00035
상기 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 전구약물 제조 및 분석을 수행한다. 또한, 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 소듐 및 실시예 2와 본 실시예에 도시된 화합물을 다양한 농도의 다양한 상이한 p-당단백질 저해 화합물과 근사하게 또는 동시에 투여하고, 화합물의 경구 생체이용율에 대한 p-당단백질 저해제의 효과를 결정하기 위해 시험한다. p-당단백질 저해제는 정맥내 및 경구 투여된다.
실시예 5
트레프로스티닐 디에탄올아민을 사용한 임상 연구
서문
UT-15C(트레프로스티닐 디에탄올아민)의 지속 방출(SR) 고체 투여형으로 바로 임상 연구를 진행시키기 전에, 경구 "즉시 방출" 용액의 약동학 결정을 수행하였다. 제 1 임상 연구(01-101)에서는 혈장에서 검출가능한 수준에 도달하기 위해 UT-15C의 경구 용액의 투여량을 높이는 능력, 가능한 투여량-혈장 농도 관계, UT-15C의 생체이용율 및 전체적인 안전성을 평가하였다. 약 8시간동안에 걸쳐 약물을 지속적으로 방출시키는 제형을 시뮬레이션하는 방식으로 지원자에게 용액을 투여하였다.
제 2 임상 연구(01-102)에서는 혈장에서 검출가능한 수준에 도달하는 2개의 SR 고체 투여형 원형(즉, 1. 캡슐내의 미립자 비이드, 2. 정제)의 능력 및 이들 혈장 약물 농도에 대한 식품의 가능한 영향을 평가하였다. SR 원형은 약 8시간동안에 걸쳐 UT-15C를 방출하도록 디자인되었다.
두 임상 연구의 세부사항은 아래에 기재되어 있다.
임상 연구 01-101
건강한 성인 지원자에서 경구 용액으로서 투여된 UT-15C( 트레프로스티닐 디 에탄올아민)의 점진적으로 증가되는 다회 투여의 안전성, 내약성 및 약동학적 연구(생체이용율 연구 포함).
UT-15C의 안전성 및 약동학적 프로파일 및 이의 생체이용율을 평가하기 위하여 24명의 건강한 지원자에게 UT-15C의 경구 용액을 투여하였다. SR 방출 프로파일을 모방하기 위하여, 1회 투여당 0.05mg(총 0.2mg), 1회 투여당 0.125mg(총 0.5mg), 1회 투여당 0.25mg(총 1.0mg) 또는 1회 투여당 0.5mg(총 2.0mg)으로 4회 투여하기 위하여 매 2시간마다 투여하였다. 연구 종결점은 표준 안전성 평가(부작용, 활력 징후, 실험실 매개변수, 물리적 운동성, 심전도) 및 약동학적 매개변수를 포함하였다.
환자는 모두 총 4회의 계획된 투여량을 수용하였고, 그 전체로 연구를 완결시켰다. UT-15C의 경구 용액 투여 후 모든 환자에서 트레프로스티닐 혈장 농도가 검출가능하였다. 4회 투여 분취량 각각을 투여함에 따라 선형 방식으로 AUCinf 및 Cmax가 증가하였다. 이 연구에서 관찰된 최고 농도는 2.0mg UT-15C 총 투여량의 세번째 0.25mg 용액 분취량을 투여한 후 5.51ng/mL였다. 근거 있는 정맥내 트레프로스티닐 소듐 데이터에 기초하여, UT-15C의 0.2mg, 0.5mg, 1.0mg 및 2.0mg 투여량에 대한 평균 절대 생체이용율 값은 각각 21%, 23%, 24% 및 25%인 것으로 평가되었다. 이 연구의 결과는 각각 도 13a 내지 도 13d에 도시되어 있다.
모든 소정 투여량에서 UT-15C는 대부분의 환자에서 내약성이었다. 혈액학, 임상 화학, 검뇨, 활력 징후, 물리적 운동성 및 ECG에서 치료에 따른 임상적으로 중요한 변화는 없었다. 가장 흔히 보고되는 부작용은 홍조, 두통 및 현기증이었다. UT-15C(트레프로스티닐 디에탄올아민)의 이러한 안전성 프로파일은 보고된 안전성 프로파일 및 레모둘린(트레프로스티닐 소듐) 및 다른 프로스타시클린 유사체의 제품 라벨링과 일치한다. 따라서, 트레프로스티닐의 염 형태 변화는 투여 계획을 명시한 방법(즉, 하루에 총 4회 투여하기 위하여 매 2시간마다 1회씩 투여함) 후 임의의 예기치 않은 안전성 문제를 일으키지 않았다.
임상 연구 01-102
절식 상태 및 섭식 상태의 건강한 성인 지원자에게 투여된 UT-15C( 트레 프로스티닐 디에탄올아민 )의 지속 방출 캡슐 및 정제 제형의 1회 투여를 비교하는 안전성, 내 약성 및 약동학적 연구
01-102 연구는 절식 상태 및 섭식 상태에서 (1) UT-15C SR 정제 원형 및 (2) UT-15C SR 캡슐 원형(캡슐내의 미립자 비이드)의 안전성 및 약동학적 프로파일을 평가 및 비교하도록 고안되었다. SR 투여형은 각각 약 8시간 동안에 걸쳐 UT-15C(1mg)를 방출하도록 디자인되었다. 14명의 건강한 성인 지원자에게 SR 정제 제형을 투여한 반면, 추가로 14명의 지원자에게는 SR 캡슐 제형을 투여하였다. 환자는 무작위적으로 절식 상태 및 섭식 상태에서 할당된 SR 원형을 1회 투여(1mg)받았다. 섭식 상태/절식 상태를 분리시키는 7일간의 세척 기간을 갖는 크로스오버(crossover) 디자인을 이용하였다. 연구의 섭식 부분에서, 환자는 고열랑 고지방 식사를 하였다. 연구 종결점은 표준 안전성 평가(부작용, 활력 징후, 실험실 매개변수, 물리적 운동성 및 심전도) 및 약동학적 매개변수를 포함하였다.
UT-15C SR 정제 및 캡슐을 투여한 모든 환자는 검출가능한 트레프로스티닐 혈장 농도를 가졌다. 0 내지 24시간의 곡선 아래 면적 계산치(AUC0 -24)는 다음과 같은 순서로 UT-15C SR에 완전히 노출됨을 나타낸다: 정제 섭식>캡슐 절식>정제 절식>캡슐 섭식. 도 14는 절식 상태 및 섭식 상태에서 두 제형의 약동학적 프로파일을 나타낸다.
대부분의 환자에서 UT-15C SR 정제 및 캡슐은 내약성이었다. 모든 부작용은 그 정도가 약하거나 온화하였고, 연구 01-101 및 레모둘린의 제품 라벨링에 기재된 것과 유사하였다. 또한, 연구기간 동안 활력 징후, 실험실 매개변수, 물리적 운동성 또는 심전도에서 치료에 따른 변화는 없었다.
이들 결과는 UT-15C의 고체 투여형으로부터 검출가능하고 치료가능한 약물 농도를 수득할 수 있고, 지속 방출 제제 기법을 통해 장기간에 걸쳐 이러한 농도를 유지할 수 있음을 입증한다.
트레프로스티닐 디에탄올아민의 다형체
UT-15C의 두 결정질 형태 및 비정질 형태가 확인되었다. 대사될 수 있는 제 1 형태는 A 형태라고 한다. 열역학적으로 더욱 안정한 제 2 형태는 B 형태이다. 각 형태의 특징이 결정되었고, 상호전환 연구(interconversion study)를 수행하여 어느 형태가 열역학적으로 안정한지 입증하였다. A 형태는 표 15의 방법에 따라 제조된다. B 형태는 표 16의 절차에 따라 A 형태로부터 제조된다.
용매 조건a 특성/설명 XRPD 결과b 샘플 ID
테트라히드로푸란 FE 불투명한 백색 고체; 미지의 형태, 복굴절성 A 1440-72-02
SE 유리질의 투명한 고체 A(PO) 1440-72-03
SC(60℃) 물질의 반투명 무색 유리질 시이트, 복굴절성 A 1440-72-16
톨루엔 슬러리(RT), 6d 백색 고체; 보다 작은 입자의 불투명한 덩어리 A+B 1440-72-01
톨루엔:IPA (11.4:1) SC(60℃) 백색 고체; 섬유의 구형 뭉치, 복굴절성 A 1480-21-03
물 FE 불투명한 백색 고체; 미지의 형태, 복굴절성 A 1440-72-07
SE 불투명한 고체 고리, 복굴절성 A+B 1440-72-08
동결 건조 백색의 유리질의 투명한 고체 A+B 1480-58-02
물:에탄올 (1:1) FE 불투명한 백색 고체, 미지의 형태, 복굴절성 A+11.5pk 1440-72-09
FE 몇몇 불투명한 고체를 갖는 투명한 오일성 물질 B 1480-79-02
SE 고체의 불투명한 유리질 고리 A 1440-72-10
a. FE=신속 증발; SE=느린 증발; SC=느린 냉각 b. IS=불충분한 샘플; PO=바람직한 배향; LC=낮은 결정화도; pk=피크 c. XRPD=X-선 분말 회절
용매 조건 특성/설명 XRPD 결과 샘플 ID
에탄올/물 (1:1) FE 미지 형태의 유리질로 보이는 고체; 복굴절성 -b 1519-68-01
1,4-디옥산 슬러리(50℃), 6d 백색 고체; 물질의 불투명한 덩어리; 미지의 형태 B 1519-73-02a
슬러리(50℃), 2d 작은 입자형 고체; 복굴절성 B 1557-12-01
1557-12-01의 부속 샘플 - B 1557-15-01
1557-12-01의 부속 샘플 백색 고체 B 1557-15-02
슬러리(50℃), 2d - B 1557-17-01
이소프로판올 슬러리(RT), 1d 백색 고체 -b 1519-96-03
테트라히드로푸란 슬러리(RT), 1d - -b 1519-96-02
톨루엔 슬러리(50℃), 6d 백색 고체 B 1519-73-01
a. 첨가된 샘플 #1480-58-01(A+B)의 종정 b. 분석되지 않은 샘플
결정 형태의 특징 결정:
A 형태
X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열계량법(DSC), 열중량 분석법(TG), 고온 판(hot stage) 현미경법, 자외선(IR) 및 라만 분광분석법 및 수분 흡수를 이용하여 합성된 초기 물질(A 형태라고 함)의 특징을 결정하였다. A 형태의 대표적인 XRPD는 도 15에 도시되어 있다. A 형태의 IR 및 라만 스펙트럼은 각각 도 16 및 도 17에 도시되어 있다. A 형태의 열 데이터는 도 18에 도시되어 있다. DSC 온도기록도는 103℃에서 흡열을 보여주는데, 이는 용융에 해당된다(고온판 현미경법으로부터). 샘플은 용융물로부터 냉각될 때 침상 결정으로 재결정화되는 것으로 관찰되었다. TG 데이터는 100℃ 이하에서 측정가능한 중량 손실을 나타내지 않아, 물질이 용매화되지 않음을 보여준다. 수분 흡수 데이터는 도 19에 그래프로 도시되어 있다. A 형태 물질은 실험 과정동안(65 내지 75% RH로 시작됨) 상당한 중량 증가(>33%)를 나타내어, 물질이 흡습성임을 보여준다. 또한, 약 52% RH 및 68% RH의 가습실에서 트레프로스티닐 디에탄올아민의 흡습성을 평가하였다. 물질은 각각 ∼52% RH 및 ∼68% RH 가습실에서 23일 후에 중량이 4.9% 및 28% 증가한 것으로 관찰되었다.
상기 특징 결정 데이터에 기초하여, A 형태는 흡습성이고 103℃에서 용융되는 결정질의 무수 물질이다.
B 형태
표 16에 기재한 바와 같이, 1,4-디옥산 및 톨루엔중 A 형태의 가열된 슬러리(50℃)로부터 트레프로스티닐 디에탄올아민 B 형태를 제조하였다. 1,4-디옥산으로부터 단리된 물질을 사용하여 B 형태의 특징을 완전히 결정하였다. B 형태의 대표적인 XRPD 패턴은 도 20에 도시되어 있다. A 형 및 B 형 XRPD 패턴은 유사하지만, 약 12-17°2θ 범위에서 상당한 차이가 관찰된다(도 20).
B 형태의 열 데이터는 도 21에 도시되어 있다. DSC 온도기록도(샘플 ID 1557-17-01)는 107℃에서 단일 흡열을 나타내는데, 이는 용융에 해당된다(고온판 현미경법에 의해 결정됨). TG는 100℃ 이하에서 최소한의 중량 손실을 나타낸다.
B 형태의 수분 흡수/탈착 데이터는 도 22에 도시되어 있다. 5% RH에서 최소한의 중량 손실이 있으며, 물질은 95% RH에서 약 49%의 물을 흡수한다. 95% RH에서 5% RH로 탈착될 때, 샘플은 약 47%를 잃는다.
A 형태 및 B 형태는 DSC 곡선에서 용이하게 검출될 수 있다. 상기 특징 결정 데이터에 기초하여, B 형태는 107℃에서 용융되는 결정질 물질인 것으로 보인다.
열역학적 특성:
다양한 온도에서 열역학적으로 가장 안정한 형태를 결정하기 위하여, 상호전환 실험을 수행하였다. 이들 연구는 A 형태 및 B 형태 물질을 사용하여 2가지 상이한 용매 중에서 수행하였고, 데이터는 표 17에 요약되어 있다. 이소프로판올에서의 실험은 주위온도, 15℃ 및 30℃에서 각각 7일 후, 11일 후 및 1일 후에 B 형태로 완전히 전환되었음을 보여준다. 테트라히드로푸란에서의 실험은 주위온도, 15℃ 및 30℃ 조건에서 B 형태로 전환되었음을 또한 보여준다. 15℃에서 11일 후 및 30℃에서 1일 후에는 완전히 전환되었다. 그러나, 주위온도 조건에서는 수득된 XRPD 데이터에 기초하여 미량의 A 형태가 7일 후에도 잔류하였다. 슬러리 시간이 연장되면 완전한 전환이 이루어질 수도 있다. 이들 슬러리 상호전환 실험에 기초하여, B 형태가 가장 열역학적으로 안정한 형태인 것으로 보인다. A 형태 및 B 형태는 일정하게 관련되어 있는 것으로 보이며, B 형태가 더욱 열역학적으로 안정하다.
트레프로스티닐 디에탄올아민의 상호전환 연구
샘플 번호 형태 용매 실험/출발 물질 온도 시간
1557-22-01 A 대 B 이소프로판올 고체 혼합물 #1557-20-01a 주위온도 7일
1557-47-02 A 대 B 고체 혼합물 #1557-35-01d 15℃ 11일
1557-33-02 A 대 B 고체 혼합물 #1557-35-01d 30℃ 1일
1557-21-02e A 대 B 고체 혼합물 #1557-20-01b 50℃ -
1557-20-03 A 대 B 테트라히드로푸란 고체 혼합물 #1557-20-01c 주위온도 7일
1557-47-01 A 대 B 고체 혼합물 #1557-35-01d 15℃ 11일
1557-33-01 A 대 B 고체 혼합물 #1557-35-01d 30℃ 1일
1557-21-01e A 대 B 고체 혼합물 #1557-20-01c 50℃ -
a. 포화 용액 샘플 ID 1557-21-03 b. 포화 용액 샘플 ID 1519-96-03 c. 포화 용액 샘플 ID 1519-96-02 d. 고체를 첨가하기 직전에 제조된 포화 용액 e. 트레프로스티닐 디에탄올아민의 용해도(50℃에서의)가 매우 높고 용액이 변색되기 때문에 분석되지 않은 샘플.
본원에 개시된 모든 참조문헌은 이를 언급함으로써 구체적으로 포함된다.
바람직한 실시태양을 예시 및 기재하였으나, 본원에 정의된 보다 넓은 요지에서 본 발명을 벗어나지 않으면서 당해 분야의 숙련자에 의해 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 알아야 한다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 거울상 이성질체, 및 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005067217811-PCT00036
    상기 식에서,
    R1은 H, 치환 및 비치환된 벤질기, 및 OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르인 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산 또는 단백질의 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    단 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 벤질기인 화합물.
  3. 제3항에 있어서, R1이 CH2C6H5인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르이고, R1이 -CH2CONR4R5이고, R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, H, OH, 치환 및 비치환된 알킬기, -(CH2)mCH3, -CH2OH 및 -CH2(CH2)nOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n이 0, 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4 및 R5 중 하나 또는 둘 다는 H, -OH, -CH3 또는 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R4 및 R5가 둘 다 H, -OH, -CH3 또는 -CH2CH2OH인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다가 H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2 및 R3은 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테 르, 디펩티드, 트리펩티드의 에스테르 및 테트라펩티드의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2 또는 R3중 하나만이 포스페이트기인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R2 및 R3은, OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다가 글리신 또는 알라닌의 에스테르인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 H인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐(treprostinil)의 경구 생체이용율보다 더 큰 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 50% 이상 더 큰 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 100% 이상 더 큰 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, p-당단백질 수송의 저해제를 추가로 포함하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 화합물.
  20. 약학적 유효량의 하기 화학식 II의 화합물, 이 화합물의 거울상 이성질체 및 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여하는 단계를 포함하여, 환자에 있어 폐동맥 고혈압 및/또는 프로스타시클린이 이익을 나타내는 다른 장애의 치료 방법:
    화학식 II
    Figure 112005067217811-PCT00037
    상기 식에서,
    R1은 H, 치환 및 비치환된 알킬기, 아릴알킬기, 및 OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택하고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산 또는 단백질의 에스테르를 형성하는 경우의 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택하며,
    단 R1, R2 및 R3은 모두 H가 아니어야 한다.
  21. 제20항에 있어서, OR1이 치환되거나 비치환된 글리콜아미드 에스테르를 형성하고, R1이 -CH2CONR4R5이며, 여기서 R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있고, H, OH, 치환 및 비치환된 알킬기, -(CH2)mCH3, -CH2OH 및 -CH2(CH2)nOH로 이루어진 군으로부 터 독립적으로 선택되고, 단 m이 0, 1, 2, 3 또는 4이며, n이 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬기인 방법.
  23. 제22항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제20항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 벤질기인 방법.
  25. 제24항에 있어서, R1이 -CH3 또는 -CH2C6H5인 방법.
  26. 제21항에 있어서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, H, OH, -CH3 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택하는 것인 방법.
  27. 제20항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다가 H인 방법.
  28. 제20항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 H가 아니고, R2 및 R3은 포스페이트, 및 OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르, 디펩티드, 트리펩티드의 에스테르 및 테트라펩티드의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택하는 것인 방법.
  29. 제20항에 있어서, R2 또는 R3 중 하나만이 포스페이트기인 방법.
  30. 제28항에 있어서, R2 및 R3은, OR2 및 OR3이 아미노산의 에스테르인 경우의 기로부터 독립적으로 선택하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다가 글리신 또는 알라닌의 에스테르인 방법.
  32. 제28항에 있어서, R1 중 하나가 H인 방법.
  33. 제28항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 H인 방법.
  34. 제33항에 있어서, R2가 H인 방법.
  35. 제20항에 있어서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 더 큰 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 50% 이상 더 큰 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 화합물의 경구 생체이용율은 트레프로스티닐의 경구 생체이용율보다 100% 이상 더 큰 것인 방법.
  38. 제20항에 있어서, 약학적 유효량의 p-당단백질 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, p-당단백질 저해제는 화학식 II의 화합물과 동시에 투여하는 것인 방법.
  40. 제38항에 있어서, p-당단백질 저해제는 화학식 II의 화합물을 투여하기 전에 투여하는 것인 방법.
  41. 제38항에 있어서, p-당단백질 저해제는 경구 또는 정맥내 투여하는 것인 방 법.
  42. 제20항에 있어서, 상기 방법은 폐동맥 고혈압을 치료하는데 이용하는 것인 방법.
  43. 환자에게 약학적 유효량의 p-당단백질 저해제를 투여하는 단계, 및 환자에게 약학적 유효량의 트레프로스티닐을 경구 투여하는 단계를 포함하여, 트레프로스티닐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 생체이용율을 증가시키는 방법.
  44. 제43항에 있어서, p-당단백질 저해제는 트레프로스티닐과 동시에 투여하는 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, p-당단백질 저해제는 트레프로스티닐을 투여하기 전에 투여하는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서, p-당단백질 저해제는 경구 또는 정맥내 투여하는 것인 방법.
  47. 트레프로스티닐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 p-당단백질 저해제를 포함하는 조성물.
  48. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 디에탄올아민인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005067217811-PCT00038
  50. 제1항에 있어서, 화합물이 B 형 다형체인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 화합물은 도 20에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
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