KR101161889B1 - 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도 - Google Patents

허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경피증(전신성 경화증 포함), 버거씨병, 레이노씨병, 레이노 현상 및/또는 그와 같은 병변을 일으키는 기타 상태들이 있는 대상에게 있어 허혈성 병변, 예컨대 손발가락 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위해 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 신규 방법을 기재한다. 본 발명은 또한 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 허혈성 병변을 치료 및/또는 예방하기 위한 키트에 관한 것이다.
Figure R1020067013988
허혈성 병변, 트레프로스티닐

Description

허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도{USE OF TREPROSTINIL TO TREAT AND PREVENT ISCHEMIC LESIONS}
본 발명은 허혈성 병변, 예컨대 경피증, 버거씨병, 레이노씨병, 레이노 현상 또는 기타 상태들에 의해 유발되는 손발가락(손가락 및 발가락) 궤양 및 괴사 병변의 치료 및/또는 예방을 위한, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 목적을 위해 사용되는 키트에 관한 것이다.
UT-15로도 알려져 있는 트레프로스티닐은 U.S. 특허 No. 4,306,075의 실시예 33에 개시된 공지 화합물이다. 트레프로스티닐은 프로스타글란딘 F1의 합성 동종체인 에포프로스테놀이다. 이 특허의 각종 화합물들에 기인하는 활성들에는 평활근 세포 증식의 억제, 소판 응집의 억제, 사이토킨 분비의 억제, 위장 분비의 억제, 혈관 확장 및 기관지 확장이 포함된다.
U.S. 특허 No. 5,153,222는 폐 고혈압의 치료를 위한 트레프로스티닐 및 관련 화합물의 용도를 개시한다. U.S. 특허 No. 6,054,486은 말초혈관 질병, 예컨대 말초동맥 폐색 질병 및 간헐적 파행의 치료를 위한 트레프로스티닐 및 관련 화합물 의 용도를 개시한다. Patterson 등의 [Amer. J. of Cardiology, 75: 26A-33A (1995)]은 III류 또는 IV류 심부전이 있는 환자에게 있어 트레프로스티닐의 혈관 확장 효과를 나타내었다.
Clapp 등의 [Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 26(2): 194-201(2002)]은 트레프로스티닐이 인간 폐동맥 평활근 세포의 증식을 억제함을 보여주었다. Raychaudhuri 등의 [J. Biol . Chem ., 277(36): 33344-8(2002)]은 트레프로스티닐이 염증성 사이토카인 (종양 괴사 인자-α, 인터류킨-1β, 인터류킨-6 및 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자) 분비 및 인간 폐포 대식세포에 의한 유전자 발현을 억제함을 개시하였다.
예컨대 경피증(전신성 경화증 포함)과 같은 질병 또는 상태가 있는 환자는 무엇보다도 피부에 공급하는 혈관의 비정상을 경혐한다. 그 결과로서, 이 환자는 피부의 특정 부분 상에 궤양형성 또는 심지어는 괴사(피부 사멸) 부위를 경험할 수 있다. 경피증과 같은 질병과 연관된 허혈성 병변은 손 및 손가락, 또한 종종 기관절 배면에서 일어나는 경향이 있으나, 다른 뼈 돌출부, 예컨대 팔꿈치, 엉덩이, 발목 및 발가락에서도 일어나는 경향이 있다.
지금까지, 허혈성 병변의 치료를 위한 케어의 표준에는 국소 하이드로콜로이드 드레싱, 국소 항생제 연고, 통증용 진통제, 창상 절제 및 허혈성 상처의 상처 케어의 투입이 포함된다. 경우에 따라 특정 유형의 드레싱은 병변의 치료를 보조하는 것을 도울 수 있으나, 이 치료는 종종 성공적이지 않다.
다른 연구원들은 안정한 프로스타사이클린 동종체인 일로메딘이 버거씨병이 있는 환자에서 보는 바와 같이, 하지에서의 허혈성 궤양을 치료할 수 있음을 제시하였다. [Fiessinger 및 Schafer, Lancet, 335 (8689): 555-7(1990); Norgren 등, Eur. J. Vasc . Surg . (5): 463-7(1990); Benthin, Ugeskr Laeger, 157(36): 4946-7(1995)]. 다른 연구원들은 일로메딘으로 치료받은 환자가 레이노 공격의 빈도 및 중도에 있어 개선을 나타낼 수 있음을 제시하였다. [Kyle 등, J. Rheumatol ., (9): 1403-6 (1992); McHugh 등, Ann Rheum Dis., 47(1) : 43-7 (1988)].
문헌[Mohler 등, Vascular Medicine, 5: 231-237(2000)]은 중한 간헐적 파행이 있는 환자에게 있어, 트레프로스티닐이 하지의 큰 혈관, 예컨대 일반 대퇴, 표층 대퇴, 슬와 및 전경골 동맥에서의 혈류가 증가되도록 한다는 것을 입증하였다. 이 연구원들은 또한 트레프로스티닐이 다른 경우에서는 치료 부재 시에 검출가능한 혈류가 없거나 최소인 특정 말초동맥 질병 환자의 발목에서 검출가능한 혈류를 자극한다는 것을 밝혀내었다. 마찬가지로, 연구원들은 일부 환자들이 트레프로스티닐 치료 시에 하지에서 개선된 맥박 용적 기록을 보임을 확인하였다.
허혈성 병변, 특히 손발가락 허혈성 병변, 예컨대 전신성 경화증에 의해 유발된 손발가락 허혈성 병변은 특히 통증이 심하고, 허약화하며, 치료가 느리다. 이에 따라, 그러한 병변의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있는 가능한 방법 및 키트를 확인할 필요가 존재한다. 본 발명은 이 필요를 충족하고, 또한 관련 이점들을 제공한다.
발명의 개요
트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 의 투여는, 경피증, 버거씨병, 레이노씨병, 레이노 현상, 및 기타 상태들과 같은 질병이 있는 환자에게 존재하는 손발가락 허혈성 병변(예컨대, 궤양 및 괴사 병변)를 포함한 허혈성 병변의 발생, 수, 크기 및 중도를 감소시킨다. 트레프로스티닐은, 이 화합물이 프로스타글란딘의 안정한 동종체이고, 정맥내 투여에 사용될 수 있으며, 폐를 통과할 때 분해되지 않고, 긴 생물학적 반감기를 가지기 때문에, 손발가락 허혈성 병변을 포함한 허혈성 병변의 예방 및 치료에 매우 적당하다.
따라서, 본 발명은 허혈성 병변, 예컨대 손발가락 허혈성 병변의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 유효량의 트레프로스티닐, 그것의 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 경피증(전신성 경화증 포함), 버거씨병, 레이노씨병, 레이노 현상, 또는 기타 상태들이 있는 환자에게 있어 허혈성 병변, 예컨대 손발가락 허혈성 병변의 치료 또는 예방을 제공한다. 본 발명은 또한 이 목적을 달성하기 위한 키트를 제공한다.
도 1은 전신성 경화증이 있는 환자에게 있어 손발가락 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도를 조사하는 연구의 설계를 보여준다.
도 2는 연구에 등록 환자의 배치를 나타낸다.
도 3은 트레프로스티닐 치료 중의 표적 병변의 크기를 보여주는 그래프이다.
도 4는 기준선 손발가락 허혈성 병변의 직경의 평균 증가를 나타내는 그래프이다.
도 5는 총 신생 손발가락 허혈성 병변의 수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 손발가락 허혈성 병변의 주관적 측정을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7은 3번째 중수지절(MCP) 위에 있는 표적 손발가락 허혈성 병변의 분해도를 보여준다.
도 8은 환자들이 평가한 평균 및 가장 심한 휴식통 평점을 보여준다.
본 발명자들은 작은 혈관 및 모세관을 통한 혈류를 증가시킴으로써 피부의 혈류(즉 피부로의 혈류)를 증진시키는 치료법이 손발가락 허혈성 병변을 포함한 허혈성 병변의 치료 및 예방에 효과적인 것으로 판단한다. 프로스타사이클린은 혈액 응고 공정과 관련되는 혈소판 응고의 억제뿐만 아니라, 대혈관의 팽창, 평활근의 이완, 평활근 증식의 억제를 일으키는 것으로 과거에 나타난 소분자이다. 미세동맥 수준에서 또한 피부 부근의 모세관에서의 트레프로스티닐에 의한 유사한 작용은, 피부의 혈류를 증진시키고, 또한 경피증, 버거씨병, 레이노씨병, 레이노 현상 및 기타 상태들과 연관된 허혈 병변 또는 궤양을 치료 및/또는 예방하는 것을 돕는 것으로 사료된다.
본 발명은 허혈성 병변의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상에게 유효량의 트레프로스티닐 및/또는 그것의 유도체 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 있는 대상에게 있어 허혈성 병변을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 적당한 유도체에는 U.S. 특허 No. 6,521,212 및 동시 계류 연계 No. 60/472,407에 개시된 것들을 포함한, 트레프로스티닐의 산 유도체, 프로드러그, 지연 방출성 형태, 흡입 형태 및 경구 형태가 포함된다.
한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 경피증, 버거씨병, 레이노씨병 및/또는 레이노 현상을 포함한다. 다른 한 실시양태에서, 허혈성 병변은 손발가락 허혈성 병변, 예컨대 손가락 궤양 및/또는 괴사 병변을 포함한다. 다른 한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 전신성 경화증을 포함한다. 한 부가적 실시양태에서, 손발가락 허혈성 병변과 연관된 통증 및/또는 기타 증상은 유효량의 트레프로스티닐 및/또는 그것의 유도체, 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여할 때에 감소되거나 제거되거나 예방된다.
본 발명은 또한 그러한 허혈성 병변의 치료 또는 예방을 달성하기 위한 키트에 관한 것이다. 본 발명은, (i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 허혈성 병변의 치료 또는 예방의 사용설명서를 포함하는, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 있는 대상에게 있어 허혈성 병변을 치료 및/또는 예방하기 위한 키트를 포함한다, 한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 경피증, 버거씨병, 레이노씨병 및/또는 레이노 현상을 포함한다. 다른 한 실시양태에서, 허혈성 병변은 손발가락 허혈성 병변, 예컨대 손가락 궤양 및/또는 괴사 병변을 포함한다. 다른 한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 전신성 경화증을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 본원에 사용되는 "a" 또는 "an"(부정관사)[단수 표현]은 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용되는 구 "사용설명서"는 허혈성 병변의 치료 또는 예방의 목적을 위해, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여와 관련된 임의의 FDA-지시 표지, 설명서, 또는 팩키지 삽입물을 의미한다. 예를 들어, 사용설명서에는 허혈성 병변에 대한 표시, 트레프로스티닐에 의해 경감될 수 있는 허혈성 병변, 예컨대 손발가락 궤양 또는 통증과 연관된 특정 증상의 확인, 및 허혈성 병변을 앓는 대상을 위한 권장 투약량이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "산 유도체"는 C1-4 알킬 에스테르, 및 질소가 1 또는 2개의 C1-4 알킬기로 임의 치환되는 아미드를 포함한 아미드를 기술한다.
본 발명은 또한 트레프로스티닐의 생물학적 전구체 또는 "프로드러그", 즉 트레프로스티닐로 생체내 전환되는 화합물 또는 그것의 약제학적 활성 유도체를 포함한다.
본 발명의 다른 측면들은 버거씨병, 경피증, 레이노씨병, 레이노 현상, 또는 기타 상태들이 있는 대상에게 있어 허혈성 병변을 치료 또는 예방하기 위한 의약품의 제조에서의, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 사용 방법도 포괄한다. 한 실시양태에서, 방법은 상표명 레모둘린(REMODULIN)
Figure 112006049671962-pct00001
으로 현재 시판되는 트레프로스티닐 나트륨을 사용한다. FDA는 1.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5.0 mg/mL 및 10.0 mg/mL의 투약 농도의 주사에 의해 폐동맥 고혈압의 치료에 대해 트레프로스티닐 나트륨을 승인하였다. 트레프로스티닐 나트륨에 대한 화학 구조식은 다음과 같다:
Figure 112006049671962-pct00002
트레프로스티닐 나트륨은 종종 하기의 화학명들로 명명된다:
(a)[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-1H-벤즈[f]-인덴-5-일]옥시]아세트산; 또는 (b) 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인테르페닐렌)-13,14-디히드로-프로스타글란딘 F1. 트레프로스티닐 나트륨은 또한 UT-15; LRX-15;15AU81; 유니프로스트(UNIPROST)TM; BW A15AU; 및 U-62,840으로도 알려져 있다. 트레프로스티닐 나트륨의 분자량은 390.52이고, 그것의 실험식은 C23H3405이다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 활성 화합물의 제조에 사용될 수 있는 트레프로스티닐의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 트레프로스티닐의 생리학적으로 허용가능하지 않은 염을 사용하는 방법까지 확장된다.
트레프로스티닐의 생리학적으로 허용가능한 염에는 염기로부터 유도된 염들이 포함된다. 염기 염에는 암모늄 염(예컨대, 4급 암모늄 염), 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리성 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 유기산, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신과의 염이 포함된다.
4급 암모늄 염은, 예를 들어 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 디알킬 술페이트, 장쇄 할로겐화물, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물, 및 아르알킬 할로겐화물, 예컨대 벤질 및 페네틸 브롬화물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
원하는 효과를 달성하기 위해 본 발명에 따른 의약품 및 진단 조제에 필요한 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 수많은 인자들, 예컨대 특정 용도, 사용되는 특별한 화합물의 성질, 투여 방식, 사용되는 화합물의 농도 및 환자의 체중 및 상태에 의존할 것이다. 허혈성 병변의 치료 또는 예방을 위한 환자 당 일일 투약량은, 체중 kg 당, 일일 25 ㎍ 내지 250 mg; 0.5 ㎍ 내지 2.5 mg, 또는 7 ㎍ 내지 285 ㎍의 범위 내이다. 예를 들어, 체중 kg 당, 일일 0.5 ㎍ 내지 1.5 mg 범위의 정맥내 투약량은 분당 체중 kg 당, 0.5 ng 내지 1.0 ㎍의 주사로 편리하게 투여될 수 있다. 한 가능한 투약량은 목표 투약량, 예컨대 15 ng/kg/분에 도달할 때까지 2.5 ng/kg/분이며, 이는 매주 2.50 ng/kg/분의 양만큼 12주에 걸쳐 증가하였다. 이 목적을 위해 적당한 주사액은 예를 들어, 10 ng 내지 1 ㎍/ml을 함유한다. 주사용 앰플은 예를 들어, 0.1 ㎍ 내지 1.0 mg을 함유하고, 경구 투여가능한 단위 투약 제형물, 예컨대 정제 또는 캡슐은 예를 들어, 0.1 내지 100 mg, 전형적으로는 1 내지 50 mg을 함유한다. 진단 목적을 위해, 단일 투약 제형물이 투여될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 염의 경우, 상기 나타낸 중량은 활성 화합물 이온, 즉 트레프로스티닐로부터 유도된 이온의 중량을 가리킨다.
이후 "제형물"로도 칭해지는, 본 발명에 따른 의약품 또는 진단 조제의 제조 시에, 트레프로스티닐 및/또는 그것의 유도체, 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은, 특히 허용가능한 담체와 함께 혼합될 수 있다. 물론 담체는 제형물 내 임의의 다른 요소들과 상용성이라는 의미에서 허용가능해야 하고, 대상에게 해로워서는 안된다. 담체는 고체, 액체 또는 양자 모두일 수 있고, 바람직하게 0.05% 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는, 단위 투약 제형물, 예를 들어 정제로서 화합물로 제형된다. 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 성분들을 혼합하는 제약의 공지 기술들 중 임의의 기술에 의해 제조될 수 있는, 본 발명의 제형물에 혼입될 수 있다.
트레프로스티닐에 부가하여, 다른 약제학적 활성 물질이 경피증, 버거씨병, 레이노씨병, 레이노 현상, 또는 기타 상태들이 있는 대상의 허혈성 변소를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있는 본 발명의 제형물 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통증 치료용 진통제, 드레싱 교체, 혈관 확장 의약품, 및 국소 또는 경구 항생제와 조합하여 존재할 수 있다.
본 발명의 제형물에는 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 경구, (고체 및 액체 형태의) 흡입, 직장, 국소, 볼(예컨대, 설하) 및 피하 투여에 적당한 제형물들이 포함되나, 임의의 소정의 경우들에서 가장 적당한 경로는 치료되는 상태의 성질 및 중도, 및 사용되고 있는 트레프로스티닐, 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 특별한 형태의 성질에 의존할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 본 발명의 제형물은 편리하게 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 무균 수성 제제를 포함하고, 여기에서 제제는 의도된 수령자의 혈액과 등장성일 수 있다. 이 제제는 피하 주사에 의해 투여될 수 있으나, 투여는 정맥내, 또는 근육내 또는 피내 주사에 의해 수행될 수도 있다. 그러한 제제는 화합물을 물, 또는 글리신 또는 시트레이트 완충제와 혼합하고, 수득된 용액을 무균성이면서 혈액과 등장성이 되도록 함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 제형물은 0.1 내지 5% w/v의 활성 화합물을 함유할 수 있고, 0.1 ml/분/kg의 속도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 0.625 내지 50 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 10 내지 15 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적당한 제형물은 구분된 단위, 예컨대 소정량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 각기 함유하는, 캡슐, 교갑, 로젠지 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 유화액으로서 존재할 수 있다. 그러한 제형물은 활성 화합물, 및 (하나 이상의 부속 요소를 함유할 수 있는) 적당한 담체와 연합시키는 단계를 포함하는 임의의 적당한 제약 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제형물은 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분 고체 담체, 또는 양자 모두와 균일하게 또한 밀접하게 혼합한 후, 필요에 따라 수득된 혼합물을 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의적으로 하나 이상의 부속 요소와 함께, 활성 화합물을 함유하는 분말 또는 과립을 압착하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적당한 기계에서, 예컨대 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면활성제/분산제(들)과 임의적으로 혼합되는 분말 또는 과립과 같은, 자유 유동 형태의 화합물을 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계에서, 불활성 액체 결합제로 보습된 분말화 화합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
볼(설하) 투여에 적당한 제형물에는 향미부여된 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 로젠지; 및 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아에 화합물을 포함하는 향정이 포함된다.
직강 투여에 적당한 제형물은 바람직하게 단위 투약 좌약으로서 제공된다. 이는 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 통상적 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 후, 수득된 혼합물을 형상화함으로써 제조될 수 있다.
피부에 대한 국소 적용에 적당한 제형물은 바람직하게 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 가진다. 사용될 수 있는 담체에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 중 2종 이상의 조합물이 포함된다. 활성 화합물은 일반적으로 0.1 내지 15% w/w, 예를 들어 0.5 내지 2% w/w의 농도로 존재한다. 피하 투여용 제형물은 이온도입치료에 의해 전달될 수 있고(예를 들어, [Pharmaceutical Research, 3(6): 318(1986)]를 참고한다), 전형적으로는 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체 또는 그것의 염의 임의 완충된 수용액의 형태를 취한다. 적당한 제형물은 시트레이트 또는 비스/트리스 완충액(pH 6) 또는 에탄올/물을 포함하고, 0.1 내지 0.2 M 활성 요소를 함유한다.
본 발명의 화합물은 U.S. 특허 No. 4,306,075, U.S. 특허 No. 6,528,688 및 U.S. 특허 No. 6,441,245에 기재된 것들과 동일하거나 유사한 방법에 의해 편리하게 제조된다.
부가적 실시양태들이 본 발명의 범주 내에 속한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 있는 대상, 예컨대 인간에게 있어 허혈성 병변을 치료 또는 예방하는 방법은 당 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
다른 한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 있는 대상에게 있어 허혈성 병변을 치료 또는 예방하기 위한 키트는 (i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 허혈성 병변의 치료 또는 예방의 사용 설명서를 포함한다.
특정 실시양태들에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 경피증, 버거씨병, 레이노씨병 및/또는 레이노 현상을 포함한다. 한 실시양태에서, 허혈성 병변은 손발가락 허혈성 병변을 포함한다. 방법의 다른 한 실시양태에서, 손발가락 허혈성 병변과 연합된 통증 또는 기타 증상이 감소되거나 제거되거나 방지된다. 손발가락 허혈성 병변에는 손가락 궤양 및/또는 괴사 병변이 포함된다. 한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 전신성 경화증을 포함한다.
특정 방법의 실시양태들에서, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 피하, 연속적 피하 주사, 정맥내, 정제 및 캡슐로 구성되는 군으로부터 선택되는 경구로 이용가능한 형태, 및/또는 흡입에 의해 투여된다. 다른 실시양태들에서, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1.0 ng/체중 kg/분 이상이다.
특정 키트 실시양태들에서, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 피하 투여, 연속적 피하 주사, 정맥내 투여 또는 흡입에 적당한 형태이다. 다른 키트 실시양태들에서, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 정제 및 캡슐로 구성되는 군으로부터 선택되는 경구로 이용가능한 형태이다. 다른 한 키트의 실시양태에서, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1.0 ng/체중 kg/분 이상이다.
특정 다른 방법의 실시양태들에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 전신성 경화증을 포함하고, 허혈성 병변은 손발가락 허혈성 병변을 포함하며, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 연속적 투여는 하나 이상의 손발가락 허혈성 병변의 치료를 촉진하고, 새로운 손발가락 허혈성 병변의 발달을 감소시키거나 예방한다. 다른 한 실시양태에서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 있는 대상에게 있어 허혈성 병변(예컨대, 손발가락 허혈성 병변)과 관련된 통증 및 장애를 감소, 제거 또는 예방하기 위한 방법은 당 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태들에서, 대상은 인간이고, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태는 금연으로 개선되지 않는 버거씨병을 포함한다. 다른 한 실시양태에서, 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 주입 펌프를 이용하여 연속적 피하 주사에 의해 투여된다.
실시예 1
손발가락 허혈성 병변을 앓는 경피증이 있는 인간에 대한 트레프로스티닐의 투여
하나 이상의 병변(즉, 작은 상처 및 조직 괴저의 부위)가 손 또는 손가락에 존재하는 경피증 환자에게 12주간에 걸쳐 증가하는 양의 트레프로스티닐을 투약한다. 의약품은 피부 아래에 있는 카테터에 연결된 작은 펌프에 의해 전달된다. 이러한 방식으로, 증가하는 투약량의 트레프로스티닐을 장기적 연속적 피하 주사에 의해 환자에게 투여한다.
구체적으로, 트레프로스티닐 나트륨(레모둘린(REMODULIN)
Figure 112009076280477-pct00003
)의 1.0 mg/mL 제형물을 피하 약물 전달을 위해 설계된 표준 미세주사, 양성-압력 주입 펌프(미니-메드(Mini-Med))를 이용하여 피하 투여한다. 환자는 연구 약물을 초기 투약량 2.5 ng/kg/분으로 받는다. 소정의 환자에게 있어 2.5 ng/kg/분의 투약량이 허용되지 않을 경우(예컨대, 지속적 두통, 메스꺼움, 구토, 불안감, 근심, 또는 의약품 또는 국소 치료로 적절히 해결될 수 없는 주사 부위에서의 심한 통증), 투약량을 1.25 ng/kg/분으로 감소시킨다. 환자를 1주 동안은 2.5 ng/kg/분(또는, 2.5 ng/kg/분가 허용되지 않는 경우에는 1.25 ng/kg/분)로 유지시킨다. 그 후, 허용되지 않을 때까지, 혹은 일단 목표 투약량이 도달될 때까지, 매주 투약량을 2.50 ng/kg/분씩 증가시킨다.
투약은 환자에 의해 허용되지 않는 경우가 아니면 매주 증가된다. 주당 투약량 증가분은 각기 2.50 ng/kg/분 이하이다. 목표 투약량의 한 예는 15 ng/kg/분이다. 최소의 투약량은 주로 0.625 ng/kg/분 이상이다. 12주 치료 완료 후에, 주입 속도를 0 ng/kg/분에 도달할 때까지 점차적으로 감소시킴으로써 (임상적으로 나타내어지는 바와 같이, 1 내지 4시간의 시간에 걸쳐) 약물 주사를 종료한다.
상기 치료를 받는 환자는 경피증과 연관된 새로운 병변을 덜 경험하고, 치료 전에 존재하던 병변의 수, 크기 및 중도가 감소하게 된다. 트레프로스티닐의 투여는 전신성 경화증이 있는 환자에게 있어 손발가락 허혈성 병변을 치료하고 예방한다.
실시예 2
전신성 경화증이 있는 환자에게 있어 손발가락 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐(레모둘린
Figure 112006049671962-pct00004
)의 연구
손발가락 허혈성 병변(DIL)은 전신성 경화증이 있는 환자의 35% 이하에게 일어나고, 매우 통증이 있고, 종종 절단을 요하는 괴사로까지 진전된다. 이 연구의 목적은 전신성 경화증이 있는 환자에게 있어 DIL의 치료 및 예방에 대한 트레프로스티닐의 영향을 평가하는 것이었다.
방법: 이 연구는 2달 이상 동안 존재하던 하나 이상의 DIL이 있는 확산 또는 제한된 경피증이 있는 12명의 대상들에 대한 것이었다(표 1). 연구를 완료한 대상들을 12주간 트레프로스티닐로 처리한 후, 약물 중단 후에 다시 8주간 처리하였다(도 1).
기준선 환자 인구 통계
환자 1 2 3 4 5
연령(세) 36 63 48 52 41
성별 여성 여성 여성 여성 여성
제한 vs. 확산 확산 확산 확산 확산 확산
투병 기간(년수) 5.1 14.2 1.7 1.7 1.7
흡연 경력 없음 없음 현재 흡연 중 매우 오래 전1 현재 흡연 중
항인지질 항체 있음 없음 없음 없음 없음
혈관 질병에 대한 기타 위험 인자2 없음 없음 없음 없음 없음
(연구 전반에 걸쳐 안정한) 경피증에 대한 부수 의약품 니페디핀
로사르탄		 메토트렉세이트
딜티아젬
멜록시캄
프레드니손		 로사르탄
미노사이클린		 리시노프릴
페니실라민
미노사이클린
셀렉콕시브		 없음
DIL의 수 5 25 3 7 9
표적 병변의 크기(mm) 7 10 10 5 5
(주) 1: 10년 초과 전에 금연한 경우의 과거 흡연 경력.
2: 스크리닝 시에 평가되는 위험 인자들에는 겸형 세포 질병, 림프종, 백혈병, 골수종, 파라단백질혈증, 크라이오글로불린혈증, 크라이오피브리노겐혈증, 간염 C 감염 또는 당뇨병의 병역이 포함되었다.
트레프로스티닐(레모둘린
Figure 112009076280477-pct00005
)을 2.5 ng/kg/분의 주입 속도로 시작하여, 최대 속도 15 ng/kg/분이 달성될 때까지 매주 2.5 ng/kg/분 씩 증가시켜, 연속적 피하 주사에 의해 대상에게 전달하였다. 기준선, 2, 6, 12, 16 및 20째주에 평가를 수행하였다. 각 방문 시에, 병변의 가장 큰 직경을 기록함으로써, 가장 큰 (표적) 병변 및 기타 현저한 DIL을 측정하였다. DIL을 계수하고, 사진 촬영하였다. 환자 및 의사의 궤양의 포괄적 평가, 및 환자의 DIL로부터의 장애의 평가를 각 방문 시에 시각적 동종 스케일(VAS)을 이용하여 측정하였다.
결과: 12명 대상 중 3명은 연구를 완료하였고, 2명은 여전히 등록되어 있다(도 2). 2명의 대상은 이전의 허혈성 손발가락의 수술 치료를 위해 연구를 중단하였고, 5명의 대상은 허용할 수 없을 정도의 주사 부위의 통증으로 인해 연구를 완료할 수 없었다(도 2).
12주간의 활성 치료를 완료한 4명의 대상들 중, 모든 환자들에서 표적 병변이 개선되었고, 3명은 표적 병변의 완전한 해결을 경험하였다(도 3). 기준선 DIL의 크기에서 평균 65% 감소가 있었다(도 4). 연속적 트레프로스티닐 치료를 받는 환자들에게서는 새로운 궤양이 전혀 발달되지 않았으나(도 5); 3명의 환자들 중 2명에서는 약물 중단 후 8주간의 후속(follow-up) 기간 동안 새로운 궤양이 발달되었다. 6주경에, 모든 5명의 대상들은 환자 및 의사의 포괄적 평가 및 DIL 장애 VAS 점수에 따라, 그들의 DIL의 중도의 주관적 측정에 있어 현저한 향상을 나타냈다. DIL 중도의 의사의 포괄적 평가는 12주간의 치료 후에 평균 60% 개선되었다(도 6 및 7). 환자의 포괄적 평가 및 DIL 장애 VAS 점수는 12주경에 각기 평균 89% 및 77% 개선되었다(도 6 및 7).
결론: 이 연구는 전신성 경화증이 있는 환자에게 있어 DIL의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 가리킨다. 연속적 트레프로스티닐 치료는 DIL의 치료를 촉진하고, 새로운 DIL의 발달을 예방하는데 유용하다. 트레프로스티닐 치료는 또한 DIL과 연관된 통증 및 장애를 감소시킨다.
실시예 3
트레프로스티닐 나트륨은 중한 버거씨병의 증상 경감을 제공한다.
배경
버거씨병(폐쇄성 혈전 맥관염, 즉 TAO)은 중간 및 작은 동맥의 구획 혈소판 폐쇄의 발달을 특징으로 하는 임상적 증후군이다. 질병은 임상적으로, 또한 병리학적으로 죽상동맥경화성 질병과 구분가능하다. 조직병리학 특성은 질병의 지속기간에 따라 다양할 수 있다. 질병의 만성 상태 또는 마지막 단계의 상태에서, 단지 혈관의 섬유형성 및 조직화된 혈전만이 관찰된다. 질병의 모든 단계들에서, 혈관 벽의 정상적 구조는 일반적으로 비변형 상태로 남는다. 버거씨병의 혈관촬영 특성은 작은 크기 및 중간 크기의 혈관의 연루, 구획 폐쇄 병변, 폐쇄의 부위의 원위에서의 더욱 심한 질병 및 그 부위 부근에서의 재발생이다(코르크마개형 측부돌기). [Olin, Jeffery W., Current Concepts: Thromboangiitis Obliterans(Buerger's Disease), N. Engl. J. Med., 제343(12)권, 864-869(2000년 9월 21일)].
그것은 전형적으로 흡연을 많이 하는 젊은이들에게서 나타나고, 미국보다는 아시아 및 동유럽 국가들에서 더욱 통상적이다. 흡연은 일반적으로 진단을 위한 요건으로 간주된다. 제안된 임상적 진단 기준은 다음과 같다: 1) 흡연 경력; 2) 50세 전의 발병; 3) 하위-슬와 동맥 패쇄; 4) 사지 연류 또는 이형성 정맥염; 및 5) 흡연 이외의 다른 죽상동맥경화성 위험 인자의 부재.[Shionoya, Shigehiko Diagnostic criteria of Buerger's Disease, International Journal of Cardiology 66(Suppl. 1) S243-S245(1998)].
버거씨병의 일차적 치료는 금연이다. 지속 또는 재발 증상은, 금연하고 임의의 간접적 흡연이 배제되는 담배가 없는 환경을 유지하는 환자들에서는 거의 일어나지 않는다. 금연에도 불구하고 질병이 진전되는 환자들에게는, 치료 옵션이 제한된다. 혈관이식이 거의 나타나지 않고, 질병의 확산 및 원위 분배로 인해 주로 성공적이지 않다. [Mills, Jopseph L Sr. Buerger's Disease in the 21st Century: Diagnosis, Clinical Features, and Therapy, Seminars in Vascular Surgery, Vol. 16(3), 179-189(2003년 9월)].
트레프로스티닐 나트륨(레모둘린
Figure 112009076280477-pct00006
)은 4시간 초과의 혈장 반감기를 갖는 프로스타사이클린의 안정한 동종체이며, 폐동맥 고혈압(PAH)이 있는 환자에게 장기적 연속적 피하(SC) 주사하기 위해 미국에서 승인되어 있다. 이 경우는 이용가능한 다른 치료적 옵션이 없는 이들에게 트레프로스티닐 나트륨을 연속적 피하 주사로 처리한, 심한 진전된 버거씨병이 있는 환자의 한 예를 설명한다.
사례 보고서
오른손의 허혈성 통증에 대한 평가를 위해 42세 쿠바인 남성을 2002년에 처음 만났다. 환자는 1991년에는 좌측 BKA(종아리 절단), 또한 1993년에는 우측 BKA를 초래한 좌우측 발 괴저의 복잡한 병력을 가지고 있었다. 그의 유일한 위험 인자는 오랜 심한 흡연 경력이었다. 그는 2002년에 오른손 통증을 경험하기 시작했다. 동맥촬영 결과, 혈관이식을 받을 수 있는 원위 표적이 거의 없는 오른손 허혈이 나타났다. 혈전 용해 치료의 시도가 행해졌으나, 48시간 후에 포기하였으며, 환자는 항응혈약(warfarin)으로 돌아섰다. 재발 허혈성 궤양 및 팔 파행으로 인해 환자는 수가지 다른 혈관 전문가들에 의해 부가적 옵션을 모색하였으나, 아무것도 행해지지 않았다고 말했다.
환자의 상태는 2002년에 버거씨병으로 진단되었다. 이 환자는 그가 처음 증상을 발달시킨 때에는 존재하지 않았었던 고지혈증의 양성 병력을 제외하고는, 버거씨병의 진단 기준을 모두 만족했다. 시스템의 검토는 연결 조직 질병에 대해 음성이었다. 신체 검사 시, 상완 맥박 모두 감지가능했으나, 양측 노동맥 및 자동맥 맥박은 부재하였다. 손발가락 지방 패드의 손실로 오른손에 장기적 허혈성 변화의 증거가 있었다. 알렌스(Allens) 시험은 양쪽 모두 비정상적이었다. 우측 엄지손가락의 손톱 아래에 괴사의 작은 부위가 있었다. 길이가 1 cm인 손톱에 바로 인접해 있는 우측 중간 손가락의 원위 지절에 다른 한 허혈성 괴사 궤양이 있었다. 양 손 모두는 완전히 백색으로 변하였고, 환자는 팔을 올릴 때 통증을 호소하곤 했다.
환자는 오랜 흡연 경력이 있었으나, 파행 및 허혈성 증상이 재발했던 2002년에 금연하였다. 그는 당뇨병 또는 고혈압의 병력은 가지고 있지 않다. 그는 알코올 중독자이나, 불법 약물 사용은 부인한다. 혈소판 질환, 또는 과응고성 질환의 가족 병력이 없다. 실험실 발견은 연결 조직 질병에 대해 음성이다. 인자 V 라이덴(Leiden), 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 프로트롬빈 유전자 변이, 항카르디오리핀 항체 및 루푸스 항응고제를 포함한 실험실 패널은 현저하지 않았다.
클리오스타졸을 펜톡시필린, 심바스타틴 및 마약성 진통제에 첨가하였으나, 증상이 호전되지 않았다. 2002년 12월에, 그의 우측 집게 손가락을 괴저로 인해 절단하였다. 후속 절차로서, 우측 엄지 손가락에 여전히 상당한 괴사 및 궤양이 있었다. 환자를 마취하여 몇가지 성상신경절 차단을 행하였으나, 이 때에 역시 증상의 변화는 보고된 바 없다. 궁극적으로, 우측 엄지 손가락은 절단을 요했다. 그는 단시간 동안 후속 절차를 밟을 수 없었고(즉, 다른 한 간병인 하에 있었음), 우측 검지 손가락에 발달된 궤양은 감염된 후, 절단되었다.
그 직후, 환자는 양 팔, 특히 왼 팔에서 허약과 같이 주로 명백하고, 자신을 드레싱하거나 머리를 빗는 것과 같은 일상 생활의 활동을 간단히 행할 수 없는 장애화 파행 증상을 나타냈다. 우측 중간 손가락 궤양은 치료할 수 없는 것이었다.
비침습성 혈관 시험 결과, 우측보다 좌측에서 손발가락 수준에서 양 상부 말단 모두에서 편평한 추적이 나타났다. 동맥촬영은 심한 원위 질병과 함께 팔꿈치에서의 폐쇄된 우상완 동맥을 나타냈고, 또한 왼손의 심한 질병과 함께 액와동맥으로부터의 시작점에서 폐쇄된 좌상완 동맥을 나타냈다. 동맥촬영은 수가지 수준에서 "코르크마개형 측부돌기"를 나타냈다. 환자는 인간 배꼽 정맥을 이용하는 좌측 액와 상완 동맥 우회수술 및 혈관 이식을 수행함으로부터 이익을 얻을 수 있을 것으로 보였다. 치료적 항응고에도 불구하고, 우회 혈관은 폐쇄되었다.
이 시점에서, 피하 트레프로스티닐 치료제를 환자에게 투여하였다. 트레프로스티닐을, 삐삐 크기의 이동성 주입 펌프(메드트로닉 미니메드(Medtronic Minimed) 407C, 미국 미네소타주 미네폴리스 소재)를 이용하여 연속적 피하 주사에 의해 장기적으로 전달하였다. 2003년 9월, 트레프로스티닐을 2.5 ng/kg/분에서 시작하여, 환자가 12.5 ng/kg/분의 그의 최대 허용 투약량에 도달할 때까지 매 7일마다 1 ng/kg/분씩 적정하였고, 그 후 10개월간 지속시켰다. 그는 설사 및 악골 통증으로 인해 그보다 큰 투약량은 허용될 수 없었으며, 이는 통상 프로스타사이클린 치료의 투약량 제한 부작용으로 보고된다. 환자는 스스로 드레싱하고, 머리를 빗으며, 머리 위로 뻗고, 운전하는 것과 같은 일상 생활의 활동에 참여할 수 있는 능력이 증가되고, 안락감이 향상된 것으로 보고되었다. 도플러 연구는 맥박 용적 기록 파 형태에서 개선을 나타냈다. 트레프로스티닐의 중단 시도는 1 주일 내에 허혈성 증상이 다시 나타나도록 하였다. 이제 환자는 9 PM - 9 AM에서 매 7일마다 트레프로스티닐 12 ng/kg/분의 유지 투약량에 적용되었고, 다음 7일 동안 약물을 받지 않았다. 환자는 그의 우측 중간 손가락 상의 궤양의 완전 치료를 포함하는 이 처방법에 대한 증상 경감을 지연시켰다.
환자의 증상 개선은 트레프로스티닐 주사와 관련된 것으로 보인다. 환자의 질병은 2002년 초반에 금연에도 불구하고 계속 진행되었다. 본인들은 환자가 트레프로스티닐을 처음 개시한 2003년에 음성 니코틴 요검사에서 담배를 끊었다는 것을 확인하였다. 통증 및 손발가락 궤양 치료의 개선, 및 그의 삶의 질의 전반적 개선이 계속 있었다. 제조업자로부터의 형식적 투약 권장사항은 없으나, 유지 투약량을 포함한 본인들의 투약 처방법은 임상적 향상에 기초하여 효과적이고 안전한 것으로 보인다.
이 결과는 피하 트레프로스티닐 치료가, 특히 다른 치료적 옵션이 실패한 위험한 사지 허혈의 존재 하에, 금연으로 개선되지 않는 버거씨병에 임상적으로 유용하다는 것을 제시한다. 인슐린 펌프와 유사한 적용 용이성은 그것을 더욱 침습성이 정맥내 전달에 비해 더욱 선호되는 치료 옵션이 되도록 하고, 잘 허용된다.
실시예 4
트레프로스티닐 나트륨(레모둘린
Figure 112006049671962-pct00007
)을 이용한 위험한 사지 허혈의 치료는 휴식통을 감소시키고, 허혈성 궤양을 치료한다.
배경: 만성의 위험한 사지 허혈(CLI), 수명 위협 및 사지 위협 상태, 가장 심한 형태의 말초동맥 질병(PAD)이 있는 환자에게는 치료 옵션이 제한된다. 진전된 CLI은 비치료성 허혈성 궤양(들) 및/또는 괴저를 초래할 수 있다(Thrombosis Research 106(6): 295-301(2002)).
이 연구의 목적은, 계획된 혈관 개입 절차 없이, 또한 이 환자에서의 장기적 트레프로스티닐의 안전 투약량 결정으로, CLI가 있는 환자에게 있어 트레프로스티닐 치료제의 연속적 피하 투여의 안정성 및 효능의 개방 표지의 단일 중심 평가였다.
방법: 계획된 등록은 10명의 환자들이었다. 모든 환자들은 상처 치료 평가를 위해 가장 영향을 받은 사지 또는 기준 허혈성 상처를 가지는 사지에서 파운타인(Fontaine) III-IV 단계 또는 루터포드(Rutherford) 4-6류 질병 및 0 내지 0.55의 발목 상완 지수(ABI)를 가졌다. 환자들은 연구 도입 30일 내에 혈관 수술 또는 혈관 절차를 받은 경우에 연구에서 제외되었고, 혈역학적으로 불안정하였으며, 급성 신부전, 급성 폐 부전, 6주 내의 최근 두개내 혈, 위장 출혈 요로 출혈 또는 심한 외상의 병력, 공격적 화학치료를 필요로 하는 생명 위협의 악성, 최종 단계 신장병 및 만성 신장 투석을 가졌다. 트레프로스티닐 팩키지 삽입물 내의 정보에 기초하여, 환자의 안정성에 허용될 수 없는 위험을 주게 되는 임의의 상태 또는 비정상적 실험실 값도 또한 제외 기준이었다. 환자는 지난 30일 내에 연구적 시도를 받을 수 없었거나, 지난 30일 내에 장기적 프로스타노이드 치료에 대해 비반응자였었다.
동시 병변의 질환, 예컨대 관상 동맥 질병, 즉 COPD에 대한 의약품, 창상 절제 및 항생제를 포함한 정상적 상처 케어를 위한 의약품, 및 휴식통에 대한 진통제는 연구 중에 허용되었으나, 임상적으로 필요하지 않은 경우에 기준선 처방에서 변화되지 않았다.
기준선 평가의 완료 후에, 의료원에서 트레프로스티닐 치료를 개시하였다. 환자들은 트레프로스티닐 치료의 개시 후 2시간 이상 동안 관찰되었다. 환자 및/또는 간병인은 이동성 피하 주사 펌프(미니메드)(미국 캘리포니아주 실마르 소재, 모델 407C)를 이용하여 외래 환자를 기초로 하여 트레프로스티닐을 투여하도록 훈련받았다. 각 환자는 2.5 ng/kg/분 이하의 투약량으로 개시되었으며, 그 투약량은 허용가능성에 기초하여 적정되었다. 투약량 증가분은 주당 1.25 내지 2.5 ng/kg/분이었다. 최대 허용된 투약량은 15 ng/kg/분이었고, 최소의 허용 투약량은 0.625 ng/kg/분이었다. 환자는 매 3일 마다 피하 주사 부위를 바꾸도록 지시되었다.
환자는 2, 6 및 12주째에 평가를 위해 의료원으로 보내어졌다. 12주째 방문 평가가 완료된 후, (임상적으로 나타내어지는 1 내지 4시간의 기간에 걸쳐) 주입 속도를 점차적으로 감소시키면서 트레프로스티닐 치료를 종료하였다.
의료손상(AE) 및 신체검사 결과를 이용하여 모든 환자들에 대해 안정성을 평가하였다. CLI 및 악화 CLI의 표시 및 증상은 인과성, 강도 또는 빈도에 있어 차이가 있는 것으로 나타나지 않는 한, AE로 간주되지 않았다.
휴식통에 대한 시각적 동종요법(VAS)을 이용하여, 모든 환자들에게 있어 휴식통을 평가하였다. 환자에게 0-10의 스케일로 다리 통증을 평점하도록 하였으며, 이 때 0은 통증이 없음을 반영하고, 10은 가장 심함 통증을 반영한다. 스케일을 인쇄하여, 환자에게 통증 경험을 반영하는 숫자에 표시하도록 하였다. 환자에게 시간 틀 중의 이전 평가 및 그들의 평균 통증 이래로 그들이 경험한 가장 심한 통증을 평점하도록 하였다. 진통제 의약품 사용은 연구원들에 의해 변화없음, 증가, 감소 또는 중단으로 평가되었다.
기준선에서 하나 이상의 허혈성 상처를 가진 환자들에게 있어 상처 평가를 수행하였다, 환자가 다발성 허혈성 상처를 가지는 경우, 1 또는 2개(주로 가장 크거나 가장 심한 상처)가 기준 상처로 선택되었다. 선택된 상처(들)를 입증을 위해 사진촬영하였다. 가능한 경우, 상처(들)의 외측 가장자리를 부위 측정을 위해 추적하였다. 추적을 사용하여 상처의 길이 및 폭을 측정함으로써 상처를 계산하였다. 예를 들어 발가락 사이의 상처 또는 광범위 조직 손실이 있는 발뒤꿈치 위의 상처와 같이, 모든 상처들은 추적이 가능한 성질의 것은 아니었다. 이 상처를 기술하고 사진촬영하였다. 연구 방문 시에, 상처(들)를 기준선과 비교하여 전반적 상태에 대해 평가하였다(즉, 열화, 약간 열화, 변화 없음, 약간 개선, 개선 또는 치료).
기준 상처로 선택된 것들 외의 다른 상처를 가진 환자에게 있어, 각 부가적 상처의 전반적 상태(즉, 열화, 동일, 개선 또는 치료)를 또한 각 연구 방문 시에 입증하였다. 연구 중에 일어난 임의의 새로운 상처를 주의하여 입증하였다.
환자 특성(n = 10)
연령 65-90세 범위 82.4(평균)
성별 4명 남성 40%
CAD/CHF 9 90%
고혈압 5 50%
TIA/뇌졸중 3 30%
COPD 2 20%
DM 4 40%
신부전 4 40%
GERD 3 30%
병변 부위
SFA 10 100%
하위-슬와 7 70%
결과:
안정성: 10명의 환자들(6명 여성)을 서면 동의 후에 연구에 등록하였다. 평균 나이는 82.4세였고, 65 내지 90세 범위 내였다. 8명의 환자들이 관상 동맥 질병으로 확증되었고, 4명이 당뇨병으로 확증되었으며, 3명이 만성 신부전으로 확증되었다. 모든 환자들은 표재 대퇴 동맥(SFA)을 포함하는 확산 PAD를 가졌다. 하위-슬와 질병이 7명 환자들에게 존재하였다. 6명의 환자들이 양측 사지 연류를 가졌다. 1명의 환자는 PAD로 인해 이전 종아리 절단(BKA)을 가졌다. 3명의 환자들은 혈관 우회 수술에 실패하였고, 1명의 환자는 혈관형성에 실패하였다. 모든 환자들은 허혈성 휴식통 및 하나 이상의 허혈성 사지 상처를 갖는 파운테인 IV 단계(루테르포드 5 또는 6) 질병에 대한 기준을 만족하였다. 표 3은 환자 인구 통계 및 질병 상태를 요약하고 있다.
모든 환자들은 피하 트레프로스티닐을 받았다. 모든 환자들은 초기 투약량 2.5 ng/kg/분의 연구 약물을 받았다. 9명의 환자들을 1 내지 6주째 사이에 15 ng/kg/분의 최대 투약량으로 적정되었다. 1명의 환자는 심한 주사 부위 통증으로 인해 7.5 ng/kg/분으로 유지시키도록 하였다.
보고된 가장 통상적인 부작용은 주사 부위 통증이었다. 2명의 환자들은 가벼운 악골 통증을 경험하였고, 1명의 환자는 가벼운 두통을 보고하였으며, 1명의 환자는 설사를 경험하였다. 이 부작용은 일반적으로 트레프로스티닐 투약량을 감소시킴으로써 해결되었다. 2명의 환자는 조기에 약물을 중단하였다. 1명의 환자는 심한 부위 통증, 악골 통증, 두통 및 설사와 관련하여 8주째에 중단하였다. 1명의 환자는 펌프 및 주사 부위 변화에 의해 전복되는 느낌을 가졌고, 6주째에 동의를 철회하였으나, 단지 가벼운 주사 부위 통증만을 보고하였다.
2가지 심한 의료손상(SAE)이 있었다. 1명의 여성 환자는 10주째에 담낭절제술을 받았고, 정상적 수술후 회복을 가졌다. 트레프로스티닐 주사를 복강경 절차 중에 중단하지 않았다. 12주째에, 이 동일 환자는 의약품 처방에 부가되는 ACE 억제제의 첨가 및 부가적 이뇨제를 요하는 악화 울혈성 심부전을 발달시켰다. 양 SAE 모두 트레프로스티닐과 관련될 가능성이 없어 보이는 것으로 판단되었다.
휴식통: 기준선에서 12주째에 가장 심한 휴식통의 64% 감소가 있었고(평균 8.4에서 2.5로), 기준선에서 12주째에 평균 휴식통의 58% 감소가 있었다(평균 7.1에서 2.4로). 도 8은 예정된 연구 방문 시에 시각적 동종요법에 대해 환자가 평가한 평균 및 가장 심한 휴식통 평점, 및 연구 중에 시간에 따른 평균 휴식통을 보여준다.
통증 의약품 소비
환자 기준선 통증 의약품(들) 2주째 6주째 12주째
1 페르코셋 변화 없음 변화 없음 변화 없음
2 페르코셋 감소 감소 변화 없음
3 페르코셋 변화 없음 감소 변화 없음
4 비코딘 페르코셋 중단
5 페르코셋 변화 없음 감소 다르보셋
6 비코딘 감소 감소 페르코셋
7 페르코셋 감소 감소 없음
8 페르코셋 변화 없음 증가 변화 없음
9 페르코셋 변화 없음 변화 없음
10 비코딘 감소 없음 없음
기준선에서, 모든 환자들은 옥시코돈 HCL/아세트아미노펜(페르코셋(Percocet)
Figure 112006049671962-pct00008
(엔도 랩스 인코포레이티드(Endo Labs Inc.)) 또는 하이드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜(비코딘(Vicodin)
Figure 112006049671962-pct00009
, 아보트 라보라토리즈 인코포레이티드(Abbott Laboratories Inc.))를 받아, 허혈성 휴식통에 대처하였다. 12주째에, 1명의 환자는 통증 의약품의 소비를 증가시켰고, 4명의 환자의 의약품 사용량은 기준선에서 변화하지 않았으며, 3명의 환자들은 통증 의약품 소비를 감소시켰고, 1명의 환자는 비진정 비마약성 통증 의약품으로 바꾸었고, 2명의 환자는 완전한 통증 경감을 경험하였고, 모든 통증 의약품을 중단하였다. 주사 부위 통증으로 인해 연구를 중단한 환자는 완전한 허혈성 통증 경감을 경험하였고, 6주째에 통증 의약품을 중단하였으나, 트레프로스티닐을 중단한 후 1주일째에 통증 의약품을 재개하였다.
허혈성 상처
환자 기준 상처
위치 및 설명
기준선		 상처 지속기간: 12주째의 상처 상태
환자 기준 상처
위치 및 설명
기준선		 상처 지속기간: 12주째의 상처 상태
1 우측 측면 발목
괴저 없음
노출된 힘줄
5 ㎠		 9개월 약간 더 큼
2 좌측 측면 하지
괴저 없음
44 ㎠		 4개월 약간 더 큼
3 괴사와 함께 다량의 조직 손실이 있는 우측 발꿈치
63.7 ㎠		 3개월 약간 더 큼
4 좌측 발등
괴저 없음
15 ㎠		 9개월 부분적으로 치료됨
5 좌측 5번째 발가락 및 입증된 골수염
뼈까지 탐침 가능함
괴저 없음
0.16 ㎠		 2개월 전부 치료됨
6 전 두께 건조 괴저
큰 발등 상처가 있는 좌측 3, 4 및 5번째 발가락
측정안됨		 3개월 변화 없음
7 허혈성 파행 좌측 및 우측 3번째 발가락
괴저 없음
<1.5 ㎠*		 1개월 전부 치료됨
8 좌측 2번째 발가락의 괴저 궤양형성 정점
1.87 ㎠		 3개월 변화 없음
9 봉소염이 있는 좌측 궤양 중간측 하지
괴저 없음
3.5 ㎠		 2개월 6주째에 부분적으로 치료됨
10 신경병 궤양형성 우측 엄지 발가락
괴저 없음
1.96 ㎠		 1년 12주째에 전부 치료됨
상처 치료: 상처 추적 및 연구원 평점(열화, 변화없음, 개선 또는 완전 치료)을 사용하여 허혈성 상처를 평가하였다. 그러나, 대부분의 상처의 성질 및 위치는 상처 추적을 방지하였다. 상처는 위치, 조직 손실 정도, 및 괴저 또는 괴사의 정도에서 다양하였다. 열화, 변화없음, 개선 또는 완전 치료의 연구원의 평가를 최종 평가에 사용하였다. 10명의 모든 환자들은 기준선에서 하나 이상의 허혈성 상처를 가졌다. 상처 지속 기간은 4주 내지 9개월에서 변화하였다. 상처 크기는 0.16 내지 63.7 cm2 범위 내였다. 3명의 환자들은 그들의 상처의 완전한 치료를 경험하였다. 환자 5는 6주째에 완전한 상처 봉함(wound closure)을 나타냈고, 환자 7 및 10은 12주째에 완전한 상처 봉함을 나타냈다. 어느 환자도 시도 중에 새로운 상처를 발달시키지 않았다. 이 환자들에 대한 간략 사례 보고서가 이하에 나와 있다. 프로스타사이클린의 독특한 사용을 나타내는 4번째 보고서가 제공된다. 트레프로스티닐을 사용하여 절단을 지연시켰고, 이로써 환자가 위험에 처한 사지에 대한 파열된 엉덩이의 재생을 완전하게 하였다.
사례 1
환자 5는 말초혈관 질병이 있는 88세 여성이었다. 동맥영상은 좌측 슬와동맥을 재구성하는 측지를 갖는 완전 폐쇄된 좌측 SEA를 나타낸다. 베이스라인에서의 그녀의 ABI은 0.30이었다. 그녀는 0.16 cm2 크기의 작은 허혈성 궤양을 2개월 간 좌측 두 번째 발가락에 가졌고, 하나는 뼈까지 탐침할 수 있었다. MRA는 좌측 두 번째 발가락의 골수염을 나타냈다. 그녀는 6주째에 완전한 상처 봉함을 가졌다. 그녀의 휴식통은 완전히 해결되지 않았으나, 하이드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜에서 프로폭시펜 및 아세트아미노펜으로 바뀌었다. 그녀의 트레프로스티닐 투약량은 15 ng/kg/분이었다.
사례 2
환자 7은 4주 전에 발톱 제거 후에 좌우측 세 번째 발가락에 비치료성 허혈성 상처를 가지고 있는 88세 여성이었다. 그녀는 2003년 정량으로 양측 신장 동맥형성술을 받았다. 동맥영상은 그녀의 신장 상태 및 2.7의 크레아티닌으로 인해 지연되었다. MRA는 발까지의 2개 혈관 유출과 함께 확산 하위-서혜부 질병을 나타냈다. 그녀는 다리 통증 없어 어떤 거리로도 걸어갈 수 없었고, 심한 허혈성 휴식통을 경험했다. 기준선에서의 그녀의 ABI는 우측은 0.40이었고, 좌측은 0.36이었다. 6주째에, 그녀는 그녀의 휴식통을 완전히 해결하였고, 무제한으로 걸을 수 있었으며, 마약성 통증 의약품을 중단하였다. 12주째에 그녀는 완전한 상처 봉함을 가졌다. 그녀의 트레프로스티닐 투약량은 7.5 ng/kg/분이었다.
사례 3
환자 10은 PAD의 13년 병력과 함께 인슐린 의존성 당뇨병, 만성 신부전 및 울혈성 심부전이 있는 65세 남성이다. 그는 1991년에 우측 대퇴 슬와 혈관 우회 수술을 시술받았고, 5개월 후에 폐쇄를 입증하였다. 그는 PAD의 존재 하에 2001년 이래 결코 완전 해결되지 않았던 우측 엄지 발가락의 반복 신경병적 궤양을 가졌었다. 그는 2001년 후반에 다른 한 프로스타노이드의 사전 시도에 참여하였고, 시도 완료 시에 궤양에서 개선을 나타냈으나, 그가 플라시보 또는 활성 약물을 했는지는 알지 못한다. 그는 2003년에 우측 다리에 허혈성 휴식통을 경험하기 시작하였다. 기준선에서, 그는 1.96 cm2 크기의 비치료성 궤양을 그의 우측 엄지 발가락에 가졌다. 그는 12주간의 트레프로스티닐 치료를 완료하였고, 12주째에 완전한 상처 봉함과 함께 조기 상처 치료를 나타냈다. 그는 또한 2주째에 그의 허혈성 휴식통 및 심한 파행 증상의 완전 해결을 경험하였고, 그의 마약성 통증 의약품을 중단하였다. 그의 트레프로스티닐 투약량은 15 ng/kg/분이었다.
사례 4
환자 3은 산소 의존성 COPD, 심방세동, 고혈당증, 미지의 원인의 빈혈 및 다층 혈관 질병의 병력을 가지는 82세 남성이었다. 그의 혈관 질병 약력에는 1995년 및 그 후 다시 2003년의 경동맥 내막절제술을 요한 일시적 허혈성 공격(TIA), 1995년의 관동맥 우회수술을 요한 관상 동맥 질병, 및 2002년 이후에는 입증된 말초혈관 질병이 포함되었다. 그는 2003년 8월 그의 왼쪽 엉덩이가 부러졌고, 재활시설에 있는 동안 왼쪽 발뒤꿈치 및 다리 허혈성 궤양을 발달시켰다. 2003년 11월에 행한 초음파는 원위 우측 SFA 협착증, 및 큰 측부를 갖는 근위 좌측 SFA 중간 SFA 폐쇄를 나타냈다. 40 mm/Hg 미만의 발가락 압력으로 발목 수준에서 최소의 흐름이 나타났다, 우측 ABI는 0.58이었고, 좌측 ABI는 0.25이었다. 환자는 좌측 발뒤꿈치(63.75 cm2) 및 우측 발뒤꿈치(40.17 cm2)에 위치한 광대한 조직 손실을 갖는 2개의 큰 허혈성 상처를 가졌다. 환자가 최근 엉덩이 파열의 존재 하에 절단 및 인조 엉덩이의 불완전 치료 후 의족 사지를 이용할 수 없는 문제가 있었다. 그는 상처를 안정화시키고, 휴식통을 경감시키며, 절단을 지연시키며, 좌측 엉덩이의 재활을 계속하기 위해 연구에 등록하였다. 그의 상처는 약물 치료하는 12주 동안 안정하게 유지되었고, 이 때 상당한 진전이 없었으나, 악화도 없었다. 평균 휴식통 점수는 기준선에서 7이었고, 4로 감소되었다. 가장 심한 휴식통 점수는 8에서 4로 감소되었다. 그는 그의 통증 의약품 소비를 하이드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜, 및 옥시콘틴에서 옥시코돈 HCL/아세트아미노펜 단독으로 감소시켰다. 그는 그의 좌측 엉덩이의 재활을 완료하지 못했고, 재활 치료를 위한 이 연장 시간의 결과로서, BKA 후에 의족 사지를 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
결론: 이 개방 표지 연구는 트레프로스티닐 주사의 안전성을 지지한다. 이 연구에 등록 환자는 PAD의 이 마지막 단계 프리젠테이션에서 보여지는 인구 통계를 반영하였다. 이는 전반적 질병 과정에 기여하는 상당한 동시 병변 질환을 갖는 이질적 집단이다. 이 환자들은 절단이 임박한 매우 가장 심한 상태이다.
허혈성 통증 및 상처는 CLI이 있는 환자에게 있어 일차적 관리 문제이다. 트레프로스티닐은 모든 환자들에서 있어 통증 경감을 제공하였고, 3명의 환자들에게서 상처 치료를 제공하였다. 치료를 나타내지 못한 환자는 괴사 및/또는 괴저로 큰 상처를 가졌다. 완전 치료를 나타낸 3명의 환자는 덜한 조직 손실을 가졌으나, 광대한 혈관 질병이 있고 수술에 의한 혈관 이식 옵션이 결핍된 경우, 악화될 것으로 예기하게 된다.
본 발명의 조성 및 방법에 각종 변형 및 변화가 가해질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이에 따라, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 그 동등사항의 범주 내에 포함되는 한도 내에서의 변형 및 변화들을 포괄하는 것으로 의도된다.
상기 인용되는 모든 공보들의 개시 내용은, 그것들이 각기 개별적으로 참고 인용되는 것과 같은 정도로 전체적으로 본원에 참고로 명백히 인용된다.

Claims (33)

  1. 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 대상의 허혈성 병변의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 상기 유도체는 C1-4 알킬 에스테르, 및 질소가 1 또는 2개의 C1-4 알킬기로 임의 치환되는 아미드로부터 선택되는 트레프로스티닐의 산 유도체인 약학적 조성물.
  2. 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 대상의 허혈성 병변과 연관된 통증 및 장애의 감소 또는 제거를 위한 약학적 조성물로서, 상기 유도체는 C1-4 알킬 에스테르, 및 질소가 1 또는 2개의 C1-4 알킬기로 임의 치환되는 아미드로부터 선택되는 트레프로스티닐의 산 유도체인 약학적 조성물.
  3. 유효량의 트레프로스티닐 또는 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 대상의 위험한 사지 허혈(CLI)의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 상기 유도체는 C1-4 알킬 에스테르, 및 질소가 1 또는 2개의 C1-4 알킬기로 임의 치환되는 아미드로부터 선택되는 트레프로스티닐의 산 유도체인 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 추가적으로 대상의 통증을 감소 또는 제거하기 위한 것인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 추가적으로 대상의 허혈성 병변을 치료하기 위한 것인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 경피증, 버거씨병, 레이노씨병, 및 레이노 현상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 상태인 조성물.
  7. 제1항, 제2항 또는 제5항에 있어서, 허혈성 병변이 손발가락(digital) 허혈성 병변을 포함하는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 손발가락 허혈성 병변이 손가락 궤양 및 괴사 병변 중 하나 이상을 포함하는 것인 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 허혈성 병변이 전신성 경화증에 의해 유발되는 것인 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 손발가락 허혈성 병변과 연관된 통증이 감소 또는 제거되는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 트레프로스티닐의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 인간인 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 피하 투여하기 위한 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 연속적 피하 주사에 의해 투여하기 위한 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내 투여하기 위한 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 경구로 이용가능한 형태로 투여하기 위한 것인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물이 정제 및 캡슐로 구성되는 군으로부터 선택되는 형태인 조성물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 흡입에 의해 투여하기 위한 것인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 전신성 경화증을 포함하고, 허혈성 병변이 손발가락 허혈성 병변을 포함하며, 상기 조성물이 대상에 대한 연속적 투여를 위한 것이고, 상기 조성물이 하나 이상의 허혈성 병변의 치료를 촉진하고, 새로운 손발가락 허혈성 병변의 발달을 감소시키거나 예방하는 것인 조성물.
  20. 제6항에 있어서, 대상이 인간이고, 허혈성 병변을 유발하는 질병 또는 상태가 금연으로 개선되지 않는 버거씨병을 포함하는 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 주입 펌프를 이용하여 연속적 피하 주사에 의해 투여하기 위한 것인 조성물.
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