CN103113408A - 一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法 - Google Patents

一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法，该方法是以顺丙烯磷酸为原料，在催化剂、氧化剂作用下氧化成环，在特定溶剂条件下进行动态拆分，析出左旋磷霉素，然后投入一定比例的右旋苯乙胺，反应，精制得到左旋磷霉素右旋苯乙胺盐。该制备方法反应成本低，步骤少，副产物少，环境污染小，适合工厂大生产制备。

Description

一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法，本发明提出了一条更加简便、低成本的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术
磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药，与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素，对葡萄球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、***、伤寒杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及幽门螺旋杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、***、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及***、***、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。
磷霉素开始是从放线菌培养液中提取，目前全部由人工合成法生产。
各种磷霉素盐通常由左旋磷霉素右旋苯乙胺盐转化生成，而左旋磷霉素右旋苯乙胺盐的合成途径如下：
Figure 620764DEST_PATH_IMAGE001
上式中有效体(A) 为左旋磷霉素右旋苯乙胺盐，无效体(B) 右旋磷霉素左旋苯乙
胺盐，两者各占一半。
左磷右胺盐拆分制备的现有技术：
国内专利或一些英文文献描述：采用诱导结晶法，在外消旋体的溶液中加入左盐作为晶种，使其析出，借此达到分离目的。
具体过程如下：将环氧化后得到的混盐（左磷右胺和右磷左胺盐）330公斤，0.25公斤左磷右胺晶种和400升无水乙醇加热溶解，搅拌冷却到20度至结晶析出左磷右胺1.65公斤。过滤后再补加1.65公斤混盐，加入右磷左胺盐晶种，析出右磷左胺盐后。重复以上操作60次至母液不能再被使用，合并各次拆分得到左磷右胺盐约100公斤，拆分率为60%，用乙醇重结晶后熔点为132度。
缺点：在拆分工序中，需要重复数十次结晶得到左磷右胺盐，一是浪费时间，二是整个拆分率不高，成本变大。同时无效化合物右磷左胺盐占一半的组成，未加利用造成了资源浪费。
本发明是针对上述现状，提供一种原料价廉易得、毒性小，反应步骤少，副反应少，三废少，适合工业化大生产的该拆分方法，该方法是在以水为主要溶剂，添加适量的二甲基亚砜，避免传统拆分方法中的污染。同时该拆分工艺操作简便，原料易得，条件温和，产品纯度高，质量稳定。
发明内容
本发明目的在于提供一种新型的拆分方法以制备左旋磷霉素右旋苯乙胺，用于磷霉素钙钠盐的合成，以满足医药产业部门生产的需要。本发明不采用通常的诱导结晶法，而采用动态动力学拆分法。我们在研究中发现，当反应生成的磷霉素外消旋体在溶液中自发缓慢的结晶，左旋磷霉素优先析出，母液中的外消旋体会有不对称转化现象。还有一种是如本研究所先前的一篇磷霉素氨丁三醇的发明专利中，利用外部手性试剂作用，使其异构体平衡发生移动，得到ee值为90%的左旋磷霉素，这个不再描述。
具体步骤说明如下：
（1）制备化合物（+,-）-1：在催化剂的催化下，由氧化剂对顺丙烯磷酸不对称环氧化。整个氧化过程使用HPLC（氨基柱）监控反应转化率。
（2）动态拆分：在特定溶剂条件下，左旋磷霉素析出。
（3）左旋磷霉素右旋苯乙胺的制备：将步骤（2）得到的左旋磷霉素和右旋苯乙胺按照一定比例投料反应后，在乙醇中析出得到精制的左旋磷霉素右旋苯乙胺盐。
具体实施方式
下面以实例来阐述本发明：
1. 化合物1的合成：
取1.2g（10mmol）顺丙烯磷酸和无水乙醇（5毫升）加到50毫升三颈瓶中，搅拌全溶。滴加由0.5g Na2WO4和0.13g EDTA-2Na溶于水5毫升的溶液，再加入30%的双氧水1.7g（15mmol），加热到40度全溶，反应1h。高效液相监控反应。冷却滤除不溶物，将乙醇蒸除后，加入乙酸乙酯萃取生成的混旋磷霉素，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到无色油状物（1.3g，收率94%） 。
2. 动态拆分
将去离子水8毫升和二甲基亚砜2毫升加入反应瓶中，开搅拌，上步产物1.3克的混旋磷霉素投入其中，升温到40度保温15分钟，降温到5度，挥发掉大部分溶剂，左旋磷霉素从该溶液中析出，快速滤出，真空常温干燥得到无色晶体0.6g，拆分产率达91%，ee值98%。母液通过测比旋度，发现右旋磷霉素有部分构型转化，收集待处理。
3. 左旋磷霉素右旋苯乙胺的制备
     氮气保护下，将左旋磷霉素（0.6g）投入装有5毫升的无水乙醇反应瓶中，将0.53g的右旋苯乙胺用注射器缓慢打入其中后，保持室温反应3小时，滤出得到白色固体左旋磷霉素右旋苯乙胺盐（1.05g，收率93%）。

Claims (4)

1.一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法，其特征在于该方法的操作步骤如下：
（1）制备化合物（+,-）-1：在催化剂的催化下，由氧化剂对顺丙烯磷酸不对称环氧化，
整个氧化过程使用HPLC（氨基柱）监控反应转化率；
（2）动态拆分：在特定溶剂条件下，左旋磷霉素析出；
（3）左旋磷霉素右旋苯乙胺的制备：将步骤（2）得到的左旋磷霉素和右旋苯乙胺按照一定比例投料反应后，在乙醇中析出得到精制的左旋磷霉素右旋苯乙胺盐。
2.如权利要求1中所述的制备磷霉素左磷右胺盐的新方法，其特征在于，步骤（1）中所述的催化剂为钨酸钠，氧化剂为过氧化氢。
3.如权利要求1中所述的制备磷霉素左磷右胺盐的新方法，其特征在于，步骤（2）中所述的特定溶剂为去离子水与二甲基亚砜的混合溶剂，此二者体积比例为4:1。
4.如权利要求1中所述的制备磷霉素左磷右胺盐的新方法，其特征在于，步骤（3）中所述的一定比例为左旋磷霉素和右旋苯乙胺的摩尔比为1:1。
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