KR20200091954A - Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제 - Google Patents

Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20200091954A
KR20200091954A KR1020207021580A KR20207021580A KR20200091954A KR 20200091954 A KR20200091954 A KR 20200091954A KR 1020207021580 A KR1020207021580 A KR 1020207021580A KR 20207021580 A KR20207021580 A KR 20207021580A KR 20200091954 A KR20200091954 A KR 20200091954A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
cancer
compound
reaction mixture
mol
Prior art date
Application number
KR1020207021580A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 에밀 화이트헤드
유디트 에스. 레오폴드
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
Publication of KR20200091954A publication Critical patent/KR20200091954A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 의료 화학의 분야에 있다. 특히, 본 발명은 EGFR 단백질 및 PI3K 단백질의 이중 억제제로 작용하는 퀴나졸린 구조 또는 퀴놀린 구조를 갖는 신규 부류의 소분자와 암 및 다른 질환의 치료를 위한 치료제로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

EGFR 및 PI3K의 소분자 억제제{SMALL MOLECULE INHIBITORS OF EGFR AND PI3K}
연방 정부의 후원을 받은 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원의 지원으로 수여 번호 R01 CA155198 하에 정부 지원으로 이루어졌다.　 정부는 발명에 있어 특정 권한을 갖는다.
기술 분야
본 발명은 의료 화학의 분야에 있다. 특히, 본 발명은 EGFR 단백질 및 PI3K 단백질의 이중 억제제로 작용하는 퀴나졸린 구조 또는 퀴놀린 구조를 갖는 신규 부류의 소분자와 암 및 다른 질환의 치료를 위한 치료제로서 이의 용도에 관한 것이다.
도입
결장직장암은 2005년 동안 대략 145,000건의 신규 진단과 56,000건의 추정된 사망으로 미국에서 세 번째로 가장 보편적인 악성종양이다 (예를 들면, 문헌 [Cancer Facts and Figures 2005, Surveillance Research (Washington, D.C.] 참고: American Cancer Society, Inc.), 2005). 수술은 결장직장암에 대한 치료의 주류이지만 재발이 빈번하다. 비록 5-플루오로우라실 및 레바미솔의 조합을 사용한 제한된 성공이 달성되어 졌지만, 결장직장암은 화학요법에 내성이 있는 것으로 입증되었다. 수술은 생존에 가장 큰 영향을 미쳤고 그리고, 제한된 질환을 가진 일부 환자에서, 치료를 달성한다. 그러나, 수술은 벌크 종양을 제거하여, 궁극적으로 재발을 초래하는 미세한 잔류 질환을 남긴다.
결장직장암을 예방 및/또는 치료하기 위한 완화된 방법이 필요하다.
본 발명의 구현예를 전개하는 과정 동안 수행된 실험은 포스포이노시티드 3' OH 키나아제 계열 (PIK3) (예를 들면, PIK3Cα, PIK3δ, PIK3β, PIK3Cγ, PI3Kα)의 단백질의 활성 또는 기능의 조절 (예를 들면, 억제) 및 표피 성장 인자 EGFR 계열 (예를 들면, ERBB 수용체 티로신 키나아제 계열 (예를 들면, ERBB1, ERBB2, ERBB4, ERBB1))의 단백질의 활성 또는 기능의 조절 (예를 들면, 억제)을 위한 퀴나졸린 유도체 및 퀴놀린 유도체를 합성하였다. 특히, 공지된 PI3K 및 EGFR 억제제로부터 얻은 x-선 결정 구조 및 구조-활성 관계를 이용하여, 이러한 실험은 각각 PI3K에 대한 높은 억제 활성을 용이하게 하는 PI3K 억제제에 대한 "활성 코어"의 식별 및 EGFR에 대한 높은 억제 활성을 용이하게 하는 EGFR 억제제에 대한 "활성 코어"의 식별을 얻었다 (실시예 I 참고). 본 발명의 퀴나졸린 화합물 및 퀴놀린 화합물은 따라서 PI3K에 대한 "활성 코어" 및 EGFR에 대한 "활성 코어"를 표적으로 하기 위해 합성되었고, 이로써 이러한 화합물을 PI3K 및 EGFR에 대한 "이중 효력"을 갖는 것으로 한다.
PI3K는 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN)에 의해 음성적으로 조절된다 (예를 들면, 문헌 [Hamada K, et al., 2005 Genes Dev 19 (17)] 참고: 2054-65). 수많은 연구가 좋지 못한 전체 생존율을 이끄는 EGFR 표적화된 저항성과 PIK3CA 돌연변이/PTEN 손실 사이의 연관성을 보여주었다 (예를 들면, 참고: Atreya CE, Sangale Z, Xu N, et al. Cancer Med. 2013;2: 496-506; Sawai H, et al., BMC Gastroenterol. 2008;8: 56; Bethune G, et al., J Thorac Dis. 2010;2: 48-51; Spano JP, et al., Ann Oncol. 2005;16: 189-194; Heimberger AB, et al., J Transl Med. 2005;3: 38). 본 발명의 구현예를 전개하는 과정 동안 합성된 퀴나졸린 화합물 및 퀴놀린 화합물은 EGFR 및 PIK3CA의 이중 표적화가 EGFR 양성이고 그리고 PIK3CA 돌연변이되거나 또는 효과 없는 PTEN 발현자인 결장직장암이 있는 환자에게 유효하게 될 것이라는 중심 가설에 기초하여 설계되었다 (참고: 예를 들면, Psyrri A, et al., Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013: 246-255; Lui VW, et al., Cancer Discov. 2013;3: 761-769; Jin G, et al., Lung Cancer. 2010;69: 279-283; Buck E, et al., Mol Cancer Ther. 2006;5: 2676-2684; Fan QW, et al., Cancer Res. 2007;67: 7960-7965; Gadgeel SM, et al., Clin Lung Cancer. 2013;14: 322-332.
그와 같이, 본 발명은 EGFR 단백질 및 PI3K 단백질의 이중 억제제로서 작용하는 퀴나졸린 구조 또는 퀴놀린 구조를 갖는 소분자의 신규 부류 및 비정상 EGFR 및 PI3K 발현 (예를 들어, 암 및 기타 질환 (예컨대, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 알러지, 천식, 췌장염, 다장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상, 등))에 의하여 특성화된 병태의 치료를 위한 치료제로서의 이들의 사용에 관한 것이다. 사실상, EGFR 및 PI3K 양자를 표적화함으로써, 본 발명의 화합물은 PI3Kα에서 활성화 돌연변이를 갖거나 PTEN이 효과가 없는 EGFR 양성 결장직장암을 갖는 대상체를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 EGFR 및 PI3K 양자의 활성을 억제하는 퀴나졸린 구조들 (예를 들면, 퀴나졸린 구조를 갖는 소분자) 또는 퀴놀린 구조들 (예를 들면, 퀴놀린 구조를 갖는 소분자)을 갖는 약물(들)의 치료적으로 유효한 양에 비정상적인 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)에 의해 특성규명된 병태(예를 들면, 암 (예를 들면, 및/또는 암 관련된 장애))으로부터 고통받고 있는 동물 (예를 들면, 인간)의 노출이 비정상적인 EGFR 및 PI3K 단백질 발현에 의해 특성규명된 세포(예를 들면, 비정상적인 EGFR 및 PI3K 단백질 발현을 갖는 결장직장암 세포)의 성장을 억제할 것이고 및/또는 이러한 세포를 추가의 치료 약물(예를 들면, 암 치료 약물 또는 방사선 요법)의 세포사-유도 활성에 보다 민감한 집단으로 할 것이다는 것을 고려한다. 본 발명은 EGFR 및 PI3K 양자의 억제제는 비정상적인 EGFR 및 PI3K 활성으를 특징으로 하는 다중 병태(예를 들면, 암)의 치료에 대한 미충족 욕구를, 이러한 세포 (예를 들면, 암 세포)에서 세포 성장 억제, 세포자멸사 및/또는 세포 주기 정지를 유도하기 위해 단일요법으로 투여될 때나, 또는 치료 약물 또는 방사선 요법 단독으로만 치료된 동물에서의 대응하는 세포의 비율에 비하여 세포자멸사 프로그램을 실행하는 것에 민감한 세포(예를 들면, 암 세포) 또는 지지적 세포의 더 큰 비율을 부여하기 위해 추가 제제(들), 예컨대 다른 세포사-유도 또는 세포 주기 파괴 치료 약물(예를 들면, 암 치료 약물 또는 방사선 요법) (병용 요법)과 일시적 관계로 투여될 때에 만족한다는 것을 고려한다.
치료되는 병태가 비정상적인 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)으를 특징으로 하는 암(예를 들면, 결장직장암)인 본 발명의 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 항암제의 경로로 동물의 병용 치료는 본 화합물 또는 항암 약물/방사선 단독으로 치료된 동물과 비교하여 이러한 동물에서 더 큰 종양 반응 및 임상적 이득을 생성한다. 모든 승인된 항암 약물 및 방사선 치료에 대한 용량은 공지되어 있기 때문에, 본 발명은 본 화합물과 이들의 다양한 조합을 고려한다.
지적된 바와 같이, 본 출원인은 특정 퀴나졸린 화합물 및 퀴놀린 화합물이 EGFR 및 PI3K 양자의 억제제로 작용하고 그리고 암 및 다른 질환의 치료를 위한 치료제로 이용할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 EGFR 및 PI3K 활성을 억제하고 (예를 들면, 이로써 세포 세포자멸사를 용이하게 하고), 그리고 세포자멸사 및/또는 세포 주기 정지의 유발제에 대한 세포의 민감도를 증가시키는데 유용한 퀴나졸린 화합물 및 퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 특정 퀴나졸린 화합물 및 퀴놀린 화합물은 광학 이성질체를 포함하는 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 개별적인 입체이성질체 제제 및 각각의 풍부한 제제 같은 양자인 모든 입체이성질체, 및 이러한 입체이성질체 뿐만아니라 개별적인 부분입체이성질체 및 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 거울상이성질체의 라세미 혼합물 양자를 포함한다.
특정 구현예에서, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하여, 식 I을 갖는 퀴나졸린 화합물
Figure pat00001
(식 I)이 제공된다.
특정 구현예에서, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하여, 식 II을 갖는 퀴놀린 화합물
Figure pat00002
(식 II)이 제공된다.
화학식 I 및 II는 R1 및 R2에 대한 특정 화학적 모이어티에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, R1 및 R2에 대한 특정한 화학 모이어티는 독립적으로 수득한 화합물이 EGFR 단백질 (예를 들면, ERBB1)을 억제하고 그리고 PI3K 단백질 (예를 들면, PI3Kα)을 억제하도록 하는 임의의 화학 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, R1 은 치환 또는 비-치환 아릴 모이어티이다. 일부 구현예에서, R1 은 하기로부터 선택된다:
Figure pat00003
,
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
및
Figure pat00007
일부 구현예에서, R2는 치환 또는 비-치환 아릴 모이어티이다. 일부 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
및
Figure pat00011
일부 구현예에서, 식 I 및 II에 대해 하기 화합물이 고려된다:
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
본 발명은 더욱이 임의의 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비정상적인 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)으를 특징으로 하는 세포에서 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸사를 유도하는 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학치료제로 치료하기 전에 세포 주기 정지의 유도를 통해 정상 세포의 화학보호와, 세포자멸사 및/또는 세포 주기 정지의 유발제와 같은 추가 제제(들)에 대해 세포를 민감화시키는 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 과증식성 질환 예컨대 세포 비정상 EGFR 단백질 활성 (예컨대, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예컨대, PI3Kα) (예컨대, 결장직장 암)로 특징화된 암을 포함하는, 장애, 예컨대 세포사멸 세포사에 반응성인 것들, 예를 들어, 세포사의 이상조절을 특징으로 하는 장애의 치료, 완화, 또는 예방에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 화합물은 암 요법에 저항성으를 특징으로 하는 이들 유형의 암(예를 들면, 결장직장암) (예를 들면, 화학내성, 방사선 내성, 호르몬 내성 등이 있는 것들의 암 세포)을 치료, 완화 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 두경부암, 다형성아교모세포종, 및/또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 EGFR 및 PI3K 단백질의 비정상적인 발현으를 특징으로 하는 다른 것(예를 들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 알러지, 천식, 췌장염, 다장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상, 등)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 동물에 본 화합물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 본 키트는 임의로 다른 치료제, 예를 들면, 항암제 또는 세포자멸사-조절제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 퀴나졸린 또는 퀴놀린 화합물 중 하나 이상에 세포를 노출함을 통해 이러한 세포에서 EGFR 단백질 활성 및 PI3K 단백질 활성 양자를 동시에 억제하는 방법을 제공한다.
도 1a-c는 EGFR 억제제를 도시한다.
도 2a-e는 PI3K 억제제를 도시한다.
도 3은 하기에 대한 EGFR (단백질 키나아제의 ATP 경쟁적 부위)에서 X-선 결정 퀴놀론 결합 방식을 도시한다: 라파티닙 (PDB 코드: 1XKK) 및 HKI-272 (PDB 코드: 3W2Q).
도 4a는 EGFR 및 PI3K와 GSK2126458 (PDB 코드:3L08)의 X-선 결정 결합 방식, PI3K와 PF-04979064 (PDB 코드:4HVB)의 X-선 결정 결합 방식, 및 EGFR과 라파티닙의 X-선 결정 결합 방식을 도시한다.
도 4b는 PI3K에서 BEZ235의 결합 방식을 도시한다.
도 4c는 라파티닙 및 GSK2126458 (PDB 코드:3L08)에 대한 퀴놀린의 지질 대 단백질 키나아제 결합 방식의 비교를 도시한다.
도 5a는 EGFR의 인산화가 단일 경구 용량의 MOL-162의 복용후 2시간에서 HCT-116 종양 (100mg/kg)에서 완전히 억제되는 것이 밝혀진 것을 도시한다.
도 5b는 MOL-160, MOL-161, MOL-162, 및 MOL-163에 대한 세포 증식의 측정을 도시한다.
도 5c는 다양한 화합물에 대한 HCT-116 세포 생존력을 도시한다.
도 5d는 2시간 동안 처리된 HCT-116 세포 내 pAKT 및 pEGFR에 대한 MOL-162의 효과를 도시한다.
도 6은 EGFR 및 PIK3CA에 대한 다양한 화합물의 IC50을 도시한다.
도 7은 10 μM에서 화합물에 대한 NCI-60 비교 패널에 대한 선택 화합물의 %성장을 도시한다.
도 8a, 8b, 8c, 8d, 및 8e는 HCT-116, A431, COL-205, SK-MEL5 및 MDA-MB-468 이종이식에 대한 MOL-201의 생체내 효능을 도시한다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "항암제"는 (예를 들면, 포유동물에서, 예를 들면, 인간에서) 과증식성 질환 예컨대 암의 치료에 사용된 임의의 치료제 (예를 들면, 화학치료 화합물 및/또는 분자 치료적 화합물), 안티센스 요법, 방사선 요법, 또는 수술 개입을 지칭한다.
용어 “전구약물”은 본원에서 이용된 바와 같이, 활성 약물을 방출하거나, 또는 전구약물을 활성 약물로 전환 (예를 들면, 효소적으로, 생리학적으로, 기계적으로, 전자기적으로)하기 위해 표적 생리학적 시스템 내에서 생체내변환 (예를 들면, 자발적 또는 효소적)을 필요로 하는 친계 “약물” 분자의 약리학적으로 비활성 유도체를 지칭한다. 전구약물은 안정성, 물 용해도, 독성, 특이성의 결여, 또는 제한된 생체이용률과 연관된 문제를 극복하도록 설계된다. 예시적인 전구약물은 활성 약물 분자 그 자체 및 화학적 가리움 기 (예를 들면, 약물의 활성을 가역적으로 억제하는 기)를 포함한다. 일부 전구약물은 물질대사 조건 하에 개열가능한 기를 갖는 화합물의 변이 또는 유도체이다. 전구약물은 본 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기에 기술된 것들을 사용한 친계 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; and Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987.
예시적인 전구약물은 이들이 생리적 조건 하에서 가용매 분해되거나 또는 효소 분해 또는 다른 생화학적 변형 (예를 들면, 인산화, 수소화, 탈수소화, 당화) 될 때 생체내 또는 시험관내에서 약제학적으로 활성이 된다. 전구약물은 포유동물 유기체에서 수용해도, 조직 양립가능성 또는 지연 방출의 이점을 종종 제공한다. (참고: 예를 들면, 문헌 [Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). 공통 전구약물은 산 유도체, 예를 들면, 친계 산과 적합한 알코올 (예를 들면, 저급 알칸올)의 반응에 의해 제조된 에스테르 또는 친계 알코올과 적합한 카르복실산 (예를 들면, 아미노산)의 반응에 의해 제조된 에스테르, 친계 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 반응되면 아실화된 염기 유도체 (예를 들면, 저급 알킬아미드)를 형성하는 염기성 기, 또는 인-내포 유도체, 예를 들면, 환상 인산염, 포스포네이트와 포스포라미데이트를 비롯하여 인산염, 포스포네이트와 포스포라미데이트 에스테르를 포함한다 (예를 들면, US 특허 출원 공개 번호 US 2007/0249564 A1을 참조한다) (이는 그 전체 내용이 참조로 포함됨).
용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은 본원에서 이용된 바와 같이, 표적 동물 (예를 들면, 포유동물)에서 생리학적으로 용인되는 본 발명의 화합물의 임의의 염 (예를 들면, 산 또는 염기와의 반응에 의해 획득된)을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산과 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 실례에는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 주석산, 아세트산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 기타 등등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 다른 산, 예를 들면, 옥살산은 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 획득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 실례에는 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨) 수산화물, 알칼리성 토류 금속 (예를 들면, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 그리고 화학식 NW4+의 화합물 (여기서 W는 C1-4 알킬), 기타 등등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
염의 실례에는 다음이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다: 아세트산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 구연산염, 캄포산염, 캄포술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 2-히드록시에탄술폰산염, 젖산염, 말레인산염, 메실레이트, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코티네이트, 옥살산염, 팔모에이트, 펙틴산염, 과황산염, 페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피온산염, 숙신산염, 주석산염, 티오시안산염, 토실레이트, 운데카노에이트, 기타 등등. 염의 다른 실례는 적합한 양이온, 예를 들면, Na+, NH4+, 그리고 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기), 기타 등등으로 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다. 치료적 이용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용가능한 것으로 예기된다. 하지만, 비-약제학적으로 허용가능한 산과 염기의 염 또한, 예로서 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 발견할 수 있다.
용어 "용매화물"은 본원에서 이용된 바와 같이, 본 발명의 화합물과 유기 또는 무기인지에 상관없이 하나 또는 그 이상의 용매 분자의 물리적 연관을 지칭한다. 이러한 물리적 연관은 수소 결합을 종종 포함한다. 일정한 사례에서, 용매화물은 예로서, 하나 또는 그 이상의 용매화물 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 통합될 때 단리될 수 있다. "용매화물"은 용액-상과 단리가능한 용매화물 둘 모두를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에타놀레이트, 그리고 메타놀레이트를 포함한다.
용어 “치료적 유효량”은 본원에서 이용된 바와 같이, 장애의 하나 또는 그 이상의 병태의 완화를 유발하거나, 또는 장애의 진전을 예방하거나, 또는 장애의 퇴화를 유발하는데 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 암의 치료 및/또는 예방에 대하여, 일 구현예에서, 치료적 유효량은 하기만큼 종양 성장 속도를 감소시키거나, 종양 덩어리를 감소시키거나, 전이의 수를 감소시키거나, 종양 진행으로의 시간을 증가시키거나, 또는 생존 시간을 증가시키는 치료제의 양을 지칭할 것이다: 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "민감하게 하다" 및 "감작하는"은 제1 제제 (예를 들면, 본 발명의 퀴나졸린 화합물)의 투여를 통해, 제2 제제의 생물학적 효과 (예를 들면, 비제한적으로, 세포 분열, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관신생, 괴사, 또는 세포자멸사를 포함하여, 세포성 기능의 측면의 촉진 또는 지연)에 대해 동물 또는 동물 내의 세포를 보다 민감하게, 또는 보다 반응성으로 하는 것을 지칭한다. 표적 세포에 대한 제1 제제의 감작 효과는 제1 제제의 투여를 갖는 것 및 갖지 않는 제2 제제의 투여에 의해 관측된 의도된 생물학적 효과 (예를 들면, 비제한적으로, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관신생, 또는 세포자멸사를 포함하여 세포성 기능의 측면의 촉진 또는 지연)에서의 차이로 측정될 수 있다. 탈감작된 세포의 반응은, 제1 제제의 부재 하에서의 반응에 비하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450%, 또는 적어도 약 500% 만큼 증가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "세포자멸사의 조절장애"는 세포자멸사를 통해 세포사를 당하는 세포의 능력에서의 임의의 비정상 (예를 들면, 소인)을 지칭한다. 세포자멸사의 조절장애는 다양한 병태와 관련되거나 또는 이에 의해 유도되고, 이들의 비-제한적인 예는, 자가면역 질환 (예를 들면, 전신 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 이식편대숙주 질환, 중증 근무력증, 또는 쇼그렌 증후군), 만성적 염증성 병태 (예를 들면, 건선, 천식 또는 크론병), 과증식성 장애 (예를 들면, 종양, B 세포 림프종, 또는 T 세포 림프종), 바이러스성 감염 (예를 들면, 헤르페스, 유두종, 또는 HIV), 및 다른 병태 예컨대 골관절염 및 죽상경화증을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "과증식성 질환"은 동물에서 세포를 증식하는 국재화된 집단이 정상적 성장의 통상적인 제한에 의해 지배되지 않는 임의의 상태를 지칭한다. 과증식성 장애의 예는 종양, 신생물, 림프종 등을 포함한다. 신생물은 침습이나 전이를 하지 않으면 양성으로 그리고 이들 중 어느 하나를 하는 경우에는 악성으로 언급된다. "전이성" 세포는 세포가 인접하는 신체 구조를 침범하거나 파괴할 수 있는 것을 의미한다. 과형성은, 구조 또는 기능의 유의미한 변화 없이, 조직 또는 기관 내에서 세포 수 증가를 포함하는 세포 증식의 한 형태이다. 화생은, 완전히 분화된 세포의 일 유형이 분화된 세포의 다른 유형을 대체하는 조절된 세포 성장의 한 유형이다.
활성화된 림프양 세포의 병리적 성장은 종종 자가면역 질환 또는 만성적 염증성 병태를 초래한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "자가면역 질환"은 유기체가 유기체의 자신의 분자, 세포 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역 세포를 생성하는 임의의 상태를 지칭한다. 자가면역 질환의 비-제한적인 예는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거 질환 또는 IgA 신병증, 셀리악 스프루, 만성적 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판감소증 자반병, 편평 태선, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 백반증, 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "신생물성 질환"은 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성) 중 어느 하나인 세포의 임의의 비정상 성장을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "정상 세포"는 비정상 성장 또는 분할을 격지 않는 세포를 지칭한다. 정상 세포는 비-암성이고 임의의 과증식성 질환 또는 장애의 일부가 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "항-신생물성 제제"는 표적화된 (예를 들면, 악성) 신생물의 증식, 성장, 또는 확산을 지연하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "예방한다", "예방하는", 및 "예방"은 동물에서 병리적 세포 (예를 들면, 과증식성 또는 신생물성 세포)의 발생에서 감소를 지칭한다. 예방은, 예를 들면, 대상체에서 병리적 세포의 총 부재로 완벽할 수 있다. 예방은 또한 부분적 일 수 있어, 대상체에서의 병리적 세포의 발생이 본 발명 없이 발생한 것보다 적다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 비히클"는 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제, 또는 비히클 중에서 한 가지를 포괄한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 비히클은 수성 비히클와 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이들의 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995에서 설명된다.
EGFR 표적 치료제에 대한 저항성을 유도하는 PI3K/AKT 경로 활성화에 대한 강력한 증거에도 불구하고, 단지 최근에야 연구자들이 전-임상적 및 임상적 양자로 PI3K/AKT/MTOR 경로 억제제와 EGFR 표적 치료제를 조합하는 것을 모색하였다. 예를 들면, Buck 등은 mTOR 억제제 라파마이신이 에를로티닙 치료 단독에 내성 있는 몇 개의 세포주에서 EGFR 억제제 에를로티닙과 상승 작용한다는 것을 입증하였다 (예를 들면, Ratushny V, et al., Cell Signal. 2009;21: 1255-1268). 그러나, 라파마이신이 AKT의 인산화를 유도하여 경로 재활성화를 초래하기 때문에, 이 상승작용 조합의 전체 잠재력은 달성되지않았다 (예를 들면, Ratushny V, et al., Cell Signal. 2009;21: 1255-1268). 다른 사람들은 몇 개의 세포주와 암 조직유형에서 EGFR 및 PI3K/AKT 경로의 이중 억제를 탐구하여, 이 병용 치료 전략에 대한 추가의 지지를 제공했다 (예를 들면, Eichhorn PJ, et al., Cancer Res. 2008;68: 9221-9230). 본 발명의 화합물은 이러한 한계를 극복하였고 그리고 양 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)의 이중 효력 억제제를 나타낸다. 특히, 공지된 PI3K 및 EGFR 억제제로부터 얻은 x-선 결정 구조 및 구조-활성 관계를 이용하여, 이러한 실험은 각각 PI3K에 대한 높은 억제 활성을 용이하게 하는 PI3K 억제제에 대한 "활성 코어"의 식별 및 EGFR에 대한 높은 억제 활성을 용이하게 하는 EGFR 억제제에 대한 "활성 코어"의 식별을 얻었다 (실시예 I 참고). 본 발명의 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물은 따라서 PI3K에 대한 "활성 코어" 및 EGFR에 대한 "활성 코어"를 표적으로 하기 위해 합성되었고, 이로써 이러한 화합물이 EGFR 단백질 활성 (예컨대, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예컨대, PI3Kα)에 대한 "이중 효력"을 갖도록 한다.
따라서, 본 발명은 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)의 억제제로서 작용하는 화합물에 대한 것이다. EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)의 활성을 억제함에 의해, 이들 화합물은 세포자멸사 및/또는 세포 주기 정지의 유발제에 대해 세포를 민감하게 하고 그리고, 일부 사례에서, 그 자체로 세포자멸사 및/또는 세포 주기 정지를 유도한다. 따라서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물 단독과 또는 추가 제제(들), 예를 들면, 세포자멸사의 유발제 또는 세포 주기 장애물질과 조합한 본 발명의 화합물과 접촉하는 것을 포함하는, 세포자멸사 및/또는 세포 주기 정지의 유발제에 상기 세포를 민감하게 하는 방법 및 상기 세포에서 세포자멸사 및/또는 세포 주기 정지를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱이 본 발명의 화합물 및 추가 제제(들), 예를 들면, 세포자멸사의 유발제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)을 갖는 세포를 특징으로 하는 환자에서 병태, 예컨대 세포자멸사의 유도에 반응성인 이들 병태를 치료, 완화 또는 예방하는 방법에 대한 것이다. 이러한 장애는 세포자멸사의 조절장애에 의해 특성규명된 것들 및 비정상적인 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)을 갖는 세포의 증식에 의해 특성규명된 것들(예를 들면, 결장직장암)을 포함한다. 사실상, EGFR 및 PI3K 양자를 표적화함으로써, 본 발명의 화합물은 PI3Kα에서 활성화 돌연변이를 갖거나 PTEN이 효과가 없는 EGFR 양성 결장직장암을 갖는 대상체를 치료하는데 유용하다.
특정 구현예에서, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하여, 식 I을 갖는 퀴나졸린 화합물
Figure pat00035
(식 I)이 제공된다.
특정 구현예에서, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하여, 식 II을 갖는 퀴놀린 화합물
Figure pat00036
(식 II)이 제공된다.
화학식 I 및 II는 R1 및 R2에 대한 특정 화학적 모이어티에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, R1 및 R2에 대한 특정한 화학 모이어티는 독립적으로 수득한 화합물이 EGFR 단백질 (예를 들면, ERBB1)을 억제하고 그리고 PI3K 단백질 (예를 들면, PI3Kα)을 억제하도록 하는 임의의 화학 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, R1 은 치환 또는 비-치환 아릴 모이어티이다. 일부 구현예에서, R1 은 하기로부터 선택된다:
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
및
Figure pat00041
일부 구현예에서, R2는 치환 또는 비-치환 아릴 모이어티이다. 일부 구현예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
및
Figure pat00045
일부 구현예에서, 식 I 및 II에 대해 하기 화합물이 고려된다:
Figure pat00046
Figure pat00047
본 발명의 중요한 측면은 본 발명의 화합물이 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸사를 유도하고 그리고 또한 단독으로 또는 추가의 세포자멸사 유도 신호에 반응하여 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸사의 유도를 강력하게 한다는 것이다. 따라서, 이들 화합물은, 이러한 유도 자극에 내성 있는 세포를 포함하여, 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸사의 유도에 대해 세포를 감작하는 것이 고려된다. 본 발명의 EGFR 및 PI3K 억제제 (예를 들면, 퀴나졸린 화합물) (예를 들면, 퀴놀린 화합물)은 세포자멸사의 유도에 의해 치료될 수 있거나, 완화될 수 있거나, 또는 예방될 수 있는 임의의 장애에서 세포자멸사를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 동물 (예를 들면, 비제한적으로, 인간 및 수의과 동물을 포함하는 포유동물 환자)에서 이환 세포, 조직, 기관, 또는 병태 및/또는 질환 상태를 치료하기 위해 사용된다. 이와 관련하여, 다양한 질환 및 병리학이 본 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방되기 쉽다. 이들 질환 및 병태의 비제한적인 예시적인 목록은, 비제한적으로, 결장직장암, 비-소세포 폐 암종, 두경부 암종, 다형성아교모세포종 암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 결장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌암, 원발성 뇌암종, 머리-목 암, 신경아교종, 교모세포종, 간암, 방광암, 비-소세포 폐암, , 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 윌름스 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 방광 암종, 췌장 암종, 위 암종, 결장 암종, 전립선 암종, 비뇨생식 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 골수종, 다발성 골수종, 부신 암종, 신장 세포 암종, 자궁내막암종, 부신 피질 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암종, 융모막암종, 균상식육종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과다형성, 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성적 골수성 백혈병, 만성적 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 신경교세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 연조직 육종, 골육종, 1차 거대글로불린혈증, 및 망막모세포종, 등, T 및 B 세포 매개된 자가면역 질환; 염증성 질환; 감염; 과증식성 질환; 에이즈(AIDS); 퇴행성 상태, 혈관 질환, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료되는 암 세포는 전이성이다. 기타 구현예에서, 치료되는 암 세포는 항암제에 내성이 있다.
다른 구현예에서, 장애는 비정상적인 EGFR 단백질 활성 (예를 들면, ERBB1) 및 PI3K 단백질 활성 (예를 들면, PI3Kα)을 갖는 세포를 가진 임의의 장애 (예를 들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 알러지, 천식, 췌장염, 다발성장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 부상, 등))이다.
본 발명의 일부 구현예는 유효량의 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제 (비제한적으로, 화학치료 항신생물제, 세포자멸사-조절제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제, 및 항-염증제를 포함함) 및/또는 치료적 기술 (예를 들면, 수술 중재술, 및/또는 방사선요법)을 투여하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 항암제이다.
수많은 적합한 항암제가 본 발명의 방법에서의 사용에 대해 고려된다. 사실상, 본 발명은, 비제한적으로, 수많은 항암제 예컨대: 세포자멸사를 유도하는 제제; 폴리뉴클레오티드 (예를 들면, 안티-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩티드 (예를 들면, 효소 및 항체); 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 단클론성 또는 다클론성 항체 (예를 들면, 항암 약물, 독소, 데펜신과 접합된 항체), 독소; 방사선핵종; 생물학적 반응 조절제 (예를 들면, 인터페론 (예를 들면, IFN-α) 및 인터류킨 (예를 들면, IL-2)); 입양 면역요법 제제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 제제 (예를 들면, 전체-트랜스-레티노산); 유전자 요법 시약 (예를 들면, 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드); 종양 백신; 혈관신생 억제제; 프로테오좀 억제제: NF-κB 조절물질; 항-CDK 화합물; HDAC 억제제; 등의 투여를 고려한다. 개시된 화합물과 공-투여에 적합한 화학치료 화합물 및 항암 요법의 수많은 다른 예가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 항암제는 세포자멸사를 유도하거나 자극하는 제제를 포함한다. 세포자멸사를 유도하는 제제는, 비제한적으로, 방사선 (예를 들면, X-선, 감마선, UV); 종양 괴사 인자 (TNF)-관련된 인자 (예를 들면, TNF 계열 수용체 단백질, TNF 계열 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나아제 억제제 (예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나아제 억제제, 혈관 성장 인자 수용체 (VGFR) 키나아제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나아제 억제제, 혈소판-유도된 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나아제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나아제 억제제 (예컨대 GLEEVEC)); 안티센스 분자; 항체 (예를 들면, 헤르셉틴, 리툭산, 제발린, 및 아바스틴); 항-에스트로겐 (예를 들면, 랄록시펜 및 타목시펜); 항-안드로겐 (예를 들면, 플루타미드, 바이칼루타마이드, 피나스테라이드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸, 및 코르티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제 (예를 들면, 셀레콕십, 멜록시캄, NS-398, 및 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID)); 항-염증성 약물 (예를 들면, 부타졸리딘, 데카드론, 델타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, 덱손, 헥사드롤, 하이드록시클로로퀸, 메티코르텐, 오라덱손, 오라손, 옥시펜부타존, 페디아프레드, 페닐부타존, 플라케닐, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론, 및 탄데아릴); 및 암 화학치료 약물 (예를 들면, 이리노테칸 (CAMPTOSAR), CPT-11, 플루다라빈 (FLUDARA), 다카바진 (DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 마일로타그(MYLOTARG), VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 젬시타빈, 보르테조밉, 게피티닙, 베바시주맙, 탁소테르(TAXOTERE) 또는 탁솔(TAXOL)); 세포성 신호전달 분자; 세라미드 및 사이토카인; 스타우로스포린, 등을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 본 발명의 화합물 및 알킬화제, 항대사물질, 및 천연 생성물 (예를 들면, 허브 및 다른 식물 및/또는 동물 유래 화합물)로부터 선택된 적어도 1종의 항-과증식성 또는 항신생물성 제제를 제공한다.
본 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 알킬화제는, 비제한적으로 다음을 포함한다: 1) 질소 머스타드 (예를 들면, 메클로르에타민, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란 (L-사르콜라이신); 및 클로르암부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들면, 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트 (예를 들면, 부설판); 4) 니트로소우레아 (예를 들면, 카르무스틴 (BCNU); 로무스틴 (CCNU); 세무스틴 (메틸-CCNU); 및 스트렙토조신 (스트렙토조토신)); 및 5) 트리아젠 (예를 들면, 다카바진 (DTIC; 디메틸트리아제노이미드-아졸카복사마이드).
일부 구현예에서, 본 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 항대사물질은, 비제한적으로 다음을 포함한다: 1) 엽산 유사체 (예를 들면, 메토트렉세이트 (아메토프테린)); 2) 피리미딘 유사체 (예를 들면, 플루오로우라실 (5-플루오로우라실; 5-FU), 플록수리딘 (플루오로데-옥시우리딘; FudR), 및 사이타라빈 (시토신 아라비노시드)); 및 3) 퓨린 유사체 (예를 들면, 머캅토퓨린 (6-머캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌 (6-티오구아닌; TG), 및 펜토스타틴 (2'-데옥시코포르마이신)).
또 다른 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 화학치료제는, 비제한적으로 다음을 포함한다: 1) 빈카 알카로이드 (예를 들면, 빈블라스틴 (VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신 (예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드); 3) 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신 (다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 필리카마이신(미트라마이신), 및 미토마이신 (미토마이신 C)); 4) 효소 (예를 들면, L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 조절제 (예를 들면, 인터페론-알파); 6) 백금 배위 복합체 (예를 들면, 시스플라틴 (시스-DDP) 및 카보플라틴); 7) 안트라센디온 (예를 들면, 미톡산트론); 8) 치환된 우레아 (예를 들면, 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체 (예를 들면, 프로카바진 (N-메틸하이드라진; MIH)); 10) 부신피질 억제제 (예를 들면, 미토탄 (o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들면, 프레드니손); 12) 프로게스틴 (예를 들면, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐 (예를 들면, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜); 15) 안드로겐 (예를 들면, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 안티안드로겐 (예를 들면, 플루타미드): 및 17) 성선자극호르몬-방출 호르몬 유사체 (예를 들면, 류프롤라이드).
암 요법 문맥에서 일상적으로 사용된 임의의 종양용해제는 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용된다. 예를 들면, 미국식품의약품안전청은 미국에서 사용이 승인된 종양용해제의 처방서를 유지한다. 미국식품의약품안전청에 대한 국제 대응 기관도 유사한 처방서를 유지한다. 표 1은 미국에서 사용이 승인된 예시적인 항신생물성 제제의 목록을 제공한다. 당해 분야의 숙련가는 모든 미국 승인 화학치료제에 요구된 "제품 표지"는 예시적인 제제에 대한 승인된 징후, 투약 정보, 독성 데이터, 등을 기술한다고 이해할 것이다.
알데스류킨
(데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2)		 프롤류킨 Chiron Corp., Emeryville, CA
알렘투주맙
(IgG1κ 항 CD52 항체)		 캄파쓰 Millennium and ILEX Partners, LP, Cambridge, MA
알리트레티노인
(9-시스-레티노산)		 판레틴 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego CA
알로퓨리놀
(1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 모노나트륨 염)		 자일로프림 GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC
알트레타민
(N,N,N',N',N",N",- 헥사메틸-1,3,5-트리아진-2, 4, 6-트리아민)		 헥살렌 US Bioscience, West Conshohocken, PA
아미포스틴
(에탄티올, 2-[(3-아미노프로필)아미노]-, 2수소 인산염 (에스테르))		 에티올 US Bioscience
아나스트로졸
(1,3-벤젠디아세토니트릴, a, a, a', a'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸))		 아리미덱스 AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE
삼산화 비소 트리세녹스 Cell Therapeutic, Inc., Seattle, WA
아스파라기나제
(L-아스파라긴 아미도가수분해효소, 유형 EC-2)		 엘스파 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ
생 BCG
(마이코박테리움 보비스 (바실러스 칼메트 -국인 [BCG], 하위균주 몬트리올(Montreal))의 약독화 균주의 동결건조된 제형		 TICE BCG Organon Teknika, Corp., Durham, NC
벡사로텐 캡슐
(4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐) 에테닐] 벤조산)		 타르그레틴 Ligand Pharmaceuticals
벡사로텐 겔 타르그레틴 Ligand Pharmaceuticals
블레오마이신
(스트렙토마이세스 베르티실러스에 의해 생산된 세포독성 글리코펩티드 항생제; 블레오마이신 A2 및 블레오마이신 B2)		 블레녹산 Bristol-Myers Squibb Co., NY, NY
카페시타빈
(5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘) 		젤로다 Roche
카르보플라틴
(백금, 디암민 [1,1-사이클로부탄디카복실레이토(2-)-0, 0']-,(SP-4-2)) 		파라플라틴 Bristol-Myers Squibb
카르무스틴
(1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)		 BCNU, BiCNU Bristol-Myers Squibb
카르무스틴 with 폴리페프로산 20 임플란트 글라이아델 웨이퍼 Guilford Pharmaceuticals, Inc., Baltimore, MD
세레콕시브
(4-[5-(4-메틸페닐)-3- (트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 벤젠설폰아미드로서) 		셀레브렉스 Searle Pharmaceuticals, England
클로람뷰실
(4-[비스(2클로르에틸)아미노]벤젠부탄산)		 류케란 GlaxoSmithKline
시스플라틴
(PtCl2H6N2)		 플라티놀 Bristol-Myers Squibb
클라드리빈
(2-클로로-2'-데옥시-b-D-아데노신) 		류스타틴, 2-CdA R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ
사이클로포스파미드
(2-[비스(2-클로로에틸)아미노] 테트라하이드로-2H-13,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 1수화물)		 사이톡산, 네오사르 Bristol-Myers Squibb
사이타라빈
(1-b-D-아라비노푸라노실시토신, C9H13N3O5)		 사이토사르-U Pharmacia & Upjohn Company
사이타라빈 리포좀 DepoCyt Skye Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA
다카바진
(5-(3,3-디메틸-l-트리아제노)-이미다졸-4-카복사마이드 (DTIC))		 DTIC-Dome Bayer AG, Leverkusen, Germany
닥티노마이신, 악티노마이신 D
(스트렙토마이세스 파불러스에 의해 생산된 악티노마이신, C62H86N12O16)
 코스메겐 Merck
다르베포에틴 알파
(재조합 펩티드)		 아라네스프 Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA
다우노루비신 리포좀
((8S-시스)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-а'-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드)		 다누옥솜 Nexstar Pharmaceuticals, Inc., Boulder, CO
다우노루비신 HCl, 다우노마이신
((1 S ,3 S )-3-아세틸-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-3,5,12-트리하이드록시-10-메톡시-6,11-디옥소-1-나프타세닐 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-(알파)-L- 릭소 -헥소피라노시드 하이드로클로라이드) 		세루비딘 Wyeth Ayerst, Madison, NJ
데니류킨-디프티톡스(Denileukin diftitox)
(재조합 펩티드) 		온탁 Seragen, Inc., Hopkinton, MA
덱스라족산
((S)-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)비스-2,6-피페라진디온)		 지네카드 Pharmacia & Upjohn Company
도세탁셀
(5b-20-카복시-12a,4,7b,10b,13a-헥사하이드록시탁스- 11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 3수화물을 갖는 (2R,3S)-N-카복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르)		 탁소테르 Aventis Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ
독소루비신 HCl
(8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L-릭소-헥소피라노실)옥시] -8-글라이콜릴-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11- 트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드) 		아드리아마이신, 루벡스 Pharmacia & Upjohn Company
독소루비신 아드리아마이신 PFS 정맥내 주사 Pharmacia & Upjohn Company
독소루비신 리포좀 독실 Sequus Pharmaceuticals, Inc., Menlo park, CA
드로모스타놀론 프로피오네이트
(17b-하이드록시-2a-메틸-5a-안드로스탄-3-온 프로피오네이트)		 드로모스타놀론 Eli Lilly & Company, Indianapolis, IN
드로모스타놀론 프로피오네이트 마스테론 주사 Syntex, Corp., Palo Alto, CA
앨리엇의 B 용액 앨리엇의 B 용액 Orphan Medical, Inc
에피루비신
((8S-시스)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L-아라비노- 헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-8- (하이드록시아세틸)-1-메톡시-5,12-나프타센디온 하이드로클로라이드)		 엘렌세 Pharmacia & Upjohn Company
에포에틴 알파
(재조합 펩티드)		 에포젠 Amgen, Inc
에스트라무스틴
(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올(17(베타))-, 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(2수소 인산염), 2나트륨 염, 1수화물, 또는 에스트라디올 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(2수소 인산염), 2나트륨 염, 1수화물)		 Emcyt Pharmacia & Upjohn Company
에토포시드 인산염
(4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-O-(R)-에틸리덴-(베타)-D-글루코피라노시드], 4'-(2수소 인산염))		 에토포포스 Bristol-Myers Squibb
에토포시드, VP-16
(4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-0-(R)-에틸리덴-(베타)-D-글루코피라노시드])		 베페시드 Bristol-Myers Squibb
엑세메스탄
(6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3, 17-디온)		 아로마신 Pharmacia & Upjohn Company
필그라스팀
(r-metHuG-CSF)		 뉴포겐 Amgen, Inc
플록수리딘 (동맥내)
(2'-데옥시-5-플루오로우리딘)		 FUDR Roche
플루다라빈
(항바이러스제 비다라빈, 9-b -D-아라비노푸라노실아데닌 (ara-A)의 불소화된 뉴클레오티드 유사체)		 플루다라 Berlex Laboratories, Inc., Cedar Knolls, NJ
플루오로우라실, 5-FU
(5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온)		 아드루실 ICN Pharmaceuticals, Inc., Humacao, Puerto Rico
풀베스트란트
(7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타 플루오로펜틸설피닐) 노닐]에스트라-1,3,5-(10)- 트리엔-3,17-베타-디올)		 파슬로덱스 IPR Pharmaceuticals, Guayama, Puerto Rico
겜시타빈
(2'-데옥시-2', 2'-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드 (b-이성질체))		 젬자르 Eli Lilly
젬투주맙 오조가마이신
(항-CD33 hP67.6) 		마일로타그 Wyeth Ayerst
고세렐린 아세테이트 졸라덱스 임플란트 AstraZeneca Pharmaceuticals
하이드록시우레아 하이드레아 Bristol-Myers Squibb
이브리투모맙 티욱세탄
(단클론성 항체 이브리투모맙과 링커-킬레이터 티욱세탄 [N-[2-비스(카복시메틸)아미노]-3-(p-이소티오시아나토페닐)- 프로필]-[N-[2-비스(카복시메틸)아미노]-2-(메틸) -에틸]글리신 사이의 티오우레아 공유 결합으로부터 얻은 면역콘주게이트)		 제발린 Biogen IDEC, Inc., Cambridge MA
이다루비신
(5, 12-나프타센디온, 9-아세틸-7-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-(알파)-L- 릭소 -헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,9,11-트리하이드록시하이드로클로라이드, (7S- 시스))		 이다마이신 Pharmacia & Upjohn Company
이포스파미드
(3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드)		 IFEX Bristol-Myers Squibb
이마티닙 메실레이트
(4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-페닐]벤즈아미드 메탄설포네이트)		 글리벡(Gleevec) Novartis AG, Basel, Switzerland
인터페론 알파-2a
(재조합 펩티드)		 로페론-A Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ
인터페론 알파-2b
(재조합 펩티드)		 인트론 A (동결건조된 베타세론) Schering AG, Berlin, Germany
이리노테칸 HCl
((4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4- 피페리-디노피페리디노)카보닐옥시]-1H-피라노[3', 4': 6,7] 인돌리지노[1,2-b] 퀴놀린-3,14(4H, 12H) 디온 하이드로클로라이드 3수화물)		 캄프토사르 Pharmacia & Upjohn Company
레트로졸
(4,4'-(1H-1,2,4 -트리아졸-1-일메틸렌) 디벤조니트릴)		 페마라 Novartis
류코보린
(L-글루탐산, N-[4-[[(2-아미노-5-포르밀-1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일], 칼슘 염 (1:1))
 웰코보린, 류코보린 Immunex, Corp., Seattle, WA
레바미솔 HCl
((-)-( S)-2,3,5, 6-테트라하이드로-6-페닐이미다조 [2,1-b] 티아졸 모노하이드로클로라이드 C11H12N2S·HCl) 		에르가미솔(Ergamisol) Janssen Research Foundation, Titusville, NJ
로무스틴
(1-(2-클로로-에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아)		 CeeNU Bristol-Myers Squibb
메클로레타민, 질소 머스타드
(2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드) 		무수타젠 Merck
메게스트롤 아세테이트
17α( 아세틸옥시)- 6- 메틸프레그나-4,6- 디엔- 3,20- 디온		 메가세 Bristol-Myers Squibb
멜팔란, L-PAM
(4-[비스(2-클로로에틸) 아미노]-L-페닐알라닌)		 알케란 GlaxoSmithKline
머캅토퓨린, 6-MP
(1,7-디하이드로-6 H -퓨린-6-티온 1수화물)		 퓨린톨 GlaxoSmithKline
메스나
(나트륨 2-머캅토에탄 설포네이트)		 메스넥스 Asta Medica
메토트렉세이트
(N-[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)		 메토트렉세이트 Lederle Laboratories
메톡스살렌
(9-메톡시-7H-푸로[3,2-g][1]-벤조피란-7-온)		 우바덱스 Therakos, Inc., Way Exton, Pa
미토마이신 C 뮤타마이신 Bristol-Myers Squibb
미토마이신 C 미토자이트렉스 SuperGen, Inc., Dublin, CA
미토탄
(1,1-디클로로-2-(o-클로로페닐)-2-(p-클로로페닐) 에탄)		 라이소드렌 Bristol-Myers Squibb
미톡산트론
(1,4-디하이드록시-5,8-비스[[2- [(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-9,10-안트라센디온 디하이드로클로라이드)		 노반트론 Immunex Corporation
난드롤론 펜프로피오네이트 두라볼린-50 Organon, Inc., West Orange, NJ
노페투모맙 베를루마 Boehringer Ingelheim Pharma KG, Germany
오프렐베킨
(IL-11)		 뉴메가 Genetics Institute, Inc., Alexandria, VA
옥살리플라틴
(시스-[(1R,2R)-1,2-사이클로헥산디아민-N,N'] [옥살레이토(2-)-O,O'] 백금)
 엘록사틴 Sanofi Synthelabo, Inc., NY, NY
파클리탁셀
((2R, 3 S)- N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 5β, 20-에폭시-1,2a, 4,7β, 10β, 13a-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2- 벤조에이트 13-에스테르)		 탁솔 Bristol-Myers Squibb
팔미드로네이트
(포스폰산 (3-아미노-1-하이드록시프로필리덴) 비스-, 2나트륨 염, 5수화물, (APD))		 아레디아 Novartis
페가데마제
((모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 석신이미딜) 11 - 17 -아데노신 데아미나제)		 아다겐 (페가데마제 보빈) Enzon Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ
페가스파르가스
(모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 석신이미딜 L-아스파라기나제)		 온카스파르 Enzon
페그필그라스팀
(재조합 메티오닐 인간 G-CSF (필그라스팀)와 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 공유 콘주게이트)		 뉴라스타 Amgen, Inc
펜토스타틴
 니펜트 Parke-Davis Pharmaceutical Co., Rockville, MD
피포브로만
 베르사이트 Abbott Laboratories, Abbott Park, IL
플리카마이신, 미트라마이신
(스트렙토마이세스 플리카투스에 의해 생산된 항생제)		 미트라신 Pfizer, Inc., NY, NY
포르피머 나트륨
 포토프린 QLT Phototherapeutics, Inc., Vancouver,
Canada
프로카바진
(N-이소프로필-μ-(2-메틸히드라지노)-p-톨루아미드 모노하이드로클로라이드)		 마툴란 Sigma Tau Pharmaceuticals, Inc., Gaithersburg, MD
퀴나크린
(6-클로로-9-( 1 -메틸-4-디에틸-아민) 부틸아미노-2-메톡시아크리딘)		 아타브린 Abbott Labs
라스부리카제
(재조합 펩티드)		 엘리텍 Sanofi-Synthelabo, Inc.,
리툭시맙
(재조합 항-CD20 항체)		 리툭산 Genentech, Inc., South San Francisco, CA
사르그라모스팀
(재조합 펩티드)		 프로킨 Immunex Corp
스트렙토조신
(스트렙토조신 2 -데옥시 - 2 -[[(메틸니트로소아미노)카보닐]아미노] - a(및 b ) - D - 글루코파이라노스 및 220mg 무수 시트르산)		 자노사르 Pharmacia & Upjohn Company
탈크
(Mg3Si4O10 (OH)2) 		스클레로솔 Bryan, Corp., Woburn, MA
타목시펜
((Z)2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐) 페녹시]-N, N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-1,2,3- 프로판트리카복실레이트 (1:1))		 놀바덱스 AstraZeneca Pharmaceuticals
테모졸로마이드
(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카복사마이드)		 테모다르 Schering
테니포시드, VM-26
(4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-0-(R)-2- 테닐리덴-(베타)-D-글루코피라노시드]) 		부몬 Bristol-Myers Squibb
테스토락톤
(13-하이드록시-3-옥소-13,17-세코안드로스타-1,4-디엔-17-오익 산 [dgr]-락톤)		 테슬락 Bristol-Myers Squibb
티오구아닌, 6-TG
(2-아미노-1,7-디하이드로-6 H - 퓨린-6-티온)		 티오구아닌 GlaxoSmithKline
티오테파
(아지리딘, 1,1',1"-포스피노티오일리다인트리스-, 또는 Tris(1-아지리디닐) 포스핀 설파이드)		 티오플렉스 Immunex Corporation
토포테칸 HCl
((S)-10-[(디메틸아미노) 메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3', 4': 6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드)		 하이캄틴 GlaxoSmithKline
토레미펜
(2-(p-[(Z)-4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐]-페녹시)-N,N-디메틸에틸아민 시트레이트 (1:1))
 파레스톤 Roberts Pharmaceutical Corp., Eatontown, NJ
토시투모맙, I 131 토시투모맙
(재조합 뮤린 면역치료적 단클론성 IgG2a 람다 항-CD20 항체 (I 131은 방사선면역치료적 항체임))		 벡사르 Corixa Corp., Seattle, WA
트라스투주맙
(재조합 단클론성 IgG1 카파 항-HER2 항체)		 헤르셉틴 Genentech, Inc
트레티노인, ATRA
(전체-트랜스 레티노산)		 베사노이드 Roche
우라실 머스타드 우라실 머스타드 캡슐 Roberts Labs
발루비신, N-트리플루오로아세틸아드리아마이신-14-발레레이트
((2S-시스)-2- [1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-2,5,12-트리하이드록시-7 메톡시-6,11-디옥소-[[4 2,3,6-트리데옥시-3- [(트리플루오로아세틸)-아미노-α-L-릭소-헥소피라노실]옥실]-2-나프타세닐]-2-옥소에틸 펜타노에이트)
 발스타 Anthra --> Medeva
빈블라스틴, 류로크리스틴
(C46H56N4O10·H2SO4)		 벨반 Eli Lilly
빈크리스틴
(C46H56N4O10·H2SO4)		 온코빈 Eli Lilly
비노렐빈
(3' ,4'-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈칼류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)])		 나벨빈 GlaxoSmithKline
졸레드로네이트, 졸레드론산
((1-하이드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸) 포스폰산 1수화물)		 조메타 Novartis
항암제는 추가로 항암 활성을 가지는 것으로 식별된 화합물을 포함한다. 예는, 비제한적으로, 3-AP, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 항네오플라스톤스, AP23573, 아파지쿠온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아트라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주맙, BG00001, 바이칼루타마이드, BMS 247550, 보르테조밉, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼시트리올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시맙, CG0070, 실렌지타이드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 인산염, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 쿠르쿠민, 데시타빈, DENSPM, 독세르칼시페롤, E7070, E7389, 엑테인아시딘 743, 에파프록시랄, 에플로니틴, EKB-569, 엔자스타우린, 에를로티닙, 엑시서린드, 펜레티나이드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타미드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시맙, 게피티닙, 게니스테인, 글루포스파마이드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모하링토닌, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모드, 인플릭시맙, 인터류킨-12, IPI-504, 이로풀벤, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 류프롤라이드, LMB-9 면역독소, 로나파르닙, 루닐릭시맙, 마포스파마이드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 단클론성 항체 3F8, 단클론성 항체 J591, 모텍사핀, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타마이드, 니트로캄프토테신, 놀라트렉세드 디하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리메르센 나트륨, ONYX-015, 오레고보맙, OSI-774, 파니투무맙, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉세드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레베카마이신 유사체, rhu안지오스타틴 단백질, 류맙(rhuMab) 2C4, 로시글리타존, 루비테칸, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, 소라페닙, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일아닐라이드 하이드록삼산, 수라민, 탈라보스타트, 탈람파넬, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFa-PE38 면역독소, 탈리도마이드, 티말파신, 티피파르닙, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트로박스(TroVax), UCN-1, 발프로산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼록식시맙, 보리노스태트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 질류톤, 및 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드를 포함한다.항암제 및 다른 치료제의 보다 상세한 설명에 대해, 당해 분야의 숙련가는, 비제한적으로, 하기 문헌을 포함하는 임의의 수의 유익한 매뉴얼을 참고한다: the Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002.
본 발명은 방사선 요법으로 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 동물에 치료적 용량의 방사선을 전달하기 위해 사용된 유형, 양, 또는 전달 및 투여 시스템에 의해 제한되지 않는다. 예를 들면, 동물은 광자 방사선요법, 입자 빔 방사선 요법, 다른 유형의 방사선요법, 및 이들의 조합을 수용할 수 있다. 일부 구현예에서, 방사선은 선형 가속제를 사용하여 동물에 전달된다. 또 다른 구현예에서, 방사선은 감마 나이프를 사용하여 전달된다.
방사선 공급원은 동물에 대해 외부 또는 내부로 될 수 있다. 외부 방사선 요법이 가장 흔하고 그리고 예를 들면, 선형 가속제를 사용하여 피부를 통해 종양 부위에 고-에너지 방사선의 빔을 향하게하는 것을 포함한다. 방사선의 빔이 종양 부위에 국재화되지만, 정상적인 건강한 조직의 노출을 피하는 것을 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선은 보통 동물에게 잘 용인된다. 내부 방사선 요법은 (예를 들면, 암 세포 결합 리간드에 부착된 입자를 사용하여) 구체적으로 암 세포를 표적하는 전달 시스템의 사용을 포함하여 종양 부위에 또는 근처에 신체 내로 방사선-방출 공급원, 예컨대 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자, 등을 이식하는 것을 포함한다. 이러한 이식물은 치료 후 제거될 수 있거나 또는 신체에 불활성으로 남겨 질 수 있다. 내부 방사선 요법의 유형은, 비제한적으로, 근접요법, 사이질 조사, 공동내 조사, 방사선면역요법, 등을 포함한다.
동물은 임의로 방사선감작제 (예를 들면, 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 아이오도데옥시우리딘 (IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-친화성 저산소증 선택적 세포독소, 할로겐화된 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 불소-함유 나트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘-삽입제, 5-티오트레트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디나이트로이미다졸 유도체, 하이드록실화된 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 니트로소우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈데신, 에토포시드, 파클리탁셀, 열 (이상고열), 등), 방사선보호제 (예를 들면, 시스테아민, 아미노알킬 2수소 포스포로티오에이트, 아미포스틴 (WR 2721), IL-1, IL-6, 등)를 수용할 수 있다. 방사선감작제는 종양 세포의 사멸을 증진한다. 방사선보호제는 방사선의 유해한 효과로부터 건강한 조직을 보호한다.
허용될 수 없는 음성 부작용 없이 동물에게 방사선의 용량이 허용되는 한 임의의 유형의 방사선이 동물에게 투여될 수 있다. 방사선요법의 적합한 유형은, 예를 들면, 이온화 (전자기) 방사선요법 (예를 들면, X-선 또는 감마선) 또는 입자 빔 방사선 요법 (예를 들면, 고 선형 에너지 방사선)을 포함한다. 이온화 방사선은 (예를 들면, 그 전체가 본 명세서에 참조로 편입된 U.S. 5,770,581에 기재된 바와 같이) 이온화, 즉 전자의 이득 또는 손실을 생성하기에 충분한 에너지를 갖는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로 정의된다. 방사선의 효과는 임상의에 의해 적어도 부분적으로 제어될 수 있다. 일 구현예에서, 방사선의 용량은 최대 표적 세포 노출 및 감소된 독성을 위해 분획화된다.
일 구현예에서, 동물에 투여된 방사선의 총용량은 약 .01 그레이 (Gy) 내지 약 100 Gy이다. 또 다른 구현예에서, 약 10 Gy 내지 약 65 Gy (예를 들면, 약 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 또는 60 Gy)가 치료의 경과에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서 방사선의 완전한 용량이 1일의 경과에 걸쳐 투여될 수 있지만, 총용량은 이상적으로 분획화되고 며칠에 걸쳐 투여된다. 바람직하게는, 방사선요법은 적어도 약 3일, 예를 들면, 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, 또는 56일 (약 1-8주)의 경과에 걸쳐 투여된다. 따라서, 방사선의 1일 용량은 대략 1-5 Gy (예를 들면, 약 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, 또는 4.5 Gy), 또는 1-2 Gy (예를 들면, 1.5-2 Gy)를 포함할 것이다. 방사선의 1일 용량은 표적화된 세포의 파괴를 유도하기에 충분하여야 한다. 만일 일정 기간에 걸쳐 신장되면, 일 구현예에서, 방사선은 매일 투여되지 않고, 이로써 동물을 쉬게 하고 요법의 효과가 실현되도록 한다. 예를 들면, 방사선은 바람직하게는 치료의 매주 동안 5 연속적인 일로 투여되고 그리고 2일에는 투여되지 않고, 이로써 주당 2일의 휴식을 허용한다. 그러나, 방사선은 동물의 반응성 및 임의의 잠재적인 부작용에 의존하여 1일/주, 2일/주, 3일/주, 4일/주, 5일/주, 6일/주, 또는 7일 전부/주로 투여될 수 있다. 방사선 요법은 치료적 기간 내 임의의 시간에 개시될 수 있다. 일 구현예에서, 방사선은 1주 또는 2주 내에 개시되고 그리고 치료적 기간의 나머지 지속시간 동안 투여된다. 예를 들어, 예컨대 고형 종양을 치료하기 위하여, 방사선은 6주를 포함하여 치료적 기간의 1-6 주 또는 2-6 주에 투여된다. 대안적으로, 방사선은 5주를 포함하여 치료적 기간의 1-5 주 또는 2-5 주에 투여된다. 그러나, 이들 예시적인 방사선요법 투여 계획은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
항미생물 치료제가 또한 본 발명에서 치료제로 사용될 수 있다. 미생물 유기체의 기능을 죽이거나, 억제하거나 또는 달리 약화시킬 수 있는 임의의 제제뿐만 아니라 그러한 활성을 가지는 것으로 고려되는 임의의 제제가 사용될 수 있다. 항미생물제는, 비제한적으로, 단독으로 또는 병용으로 사용된, 천연 및 합성 항생제, 항체, 억제된 단백질 (예를 들면, 데펜신), 안티센스 핵산, 막 분열성 제제 등을 포함한다. 사실상, 비제한적으로, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 등을 포함하는 임의의 유형의 항생제가 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료제 또는 항암제는 하기 조건 중 하나 이상 하에서 동물에 투여된다: 상이한 주기성에서, 상이한 지속시간에서, 상이한 농도에서, 상이한 투여 경로에 의해, 등. 일부 구현예에서, 본 화합물은 치료적 또는 항암제 전에, 예를 들면, 치료적 또는 항암제의 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 치료제 또는 항암제 후에, 예를 들면, 항암제의 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 치료적 또는 항암제는 동반하여, 그러나 상이한 계획으로 투여되는데, 예를 들면, 본 화합물은 매일 투여되는 반면 치료적 또는 항암제 1주 1회, 2주 마다 1회, 3주 마다 1회, 또는 4주 마다 1회 투여된다. 기타 구현예에서, 화합물은 주 1회 투여되는 한편, 치료제 또는 항암제는 매일, 주 1회, 2 주마다 1회, 3 주마다 1회, 또는 4 주마다 1회 투여된다.
본 발명의 범위 내에 조성물은 본 발명의 화합물이 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 내포되는 모든 조성물을 포함한다. 개별 요구가 변하긴 하지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 분야의 기술 범위 안에 있다. 전형적으로, 화합물은 세포사멸의 유도에 반응성인 장애에 대해 치료되는 포유동물의 체중당 하루에 0.0025 내지 50 mg/kg, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 동등한 양의 경구 분량에서 포유동물, 예를 들면, 인간에 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 이런 장애를 치료하거나, 완화하거나, 또는 예방하기 위해 약 0.01 내지 약 25 mg/kg이 경구 투여된다. 근육내 주사의 경우에, 분량은 일반적으로 경구 분량의 약 절반이다. 예를 들면, 적합한 근육내 분량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg일 것이다.
단위 경구 분량은 약 0.01 내지 약 1000 mg, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 100 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 분량은 약 0.1 내지 약 10 mg, 편의하게는 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 이의 용매화물을 각각 내포하는 하나 또는 그 이상의 정제 또는 캡슐로서 매일 1회 또는 그 이상 투여될 수 있다.
국소 제제에서, 화합물은 담체의 그램당 약 0.01 내지 100 mg의 농도에서 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.07-1.0 mg/ml, 예를 들면, 약 0.1-0.5 mg/ml, 그리고 한 구체예에서, 약 0.4 mg/ml의 농도에서 존재한다.
화합물을 미가공 화학물질로서 투여하는 것에 더하여, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 이용될 수 있는 제조물 내로 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제와 보조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체를 내포하는 약제학적 제조물의 일부로서 투여될 수 있다. 제조물, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있고 한 가지 유형의 투여를 위해 이용될 수 있는 제조물, 예를 들면, 정제, 당의정, 느린 방출 로젠지와 캡슐, 구강 린스와 구강 청결제, 겔, 액체 현탁액, 모발 린스, 모발 겔, 샴푸, 그리고 또한, 직장 투여될 수 있는 제조물, 예를 들면, 좌약뿐만 아니라 정맥내 주입, 주사, 국소 또는 경구 투여에 적합한 용액은 부형제와 함께, 약 0.01 내지 99 퍼센트, 한 구체예에서 약 0.25 내지 75 퍼센트의 활성 화합물(들)을 내포한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에 투여될 수 있다. 이런 환자 중에서 포유동물, 예를 들면, 인간이 가장 중요하긴 하지만, 본 발명은 이렇게 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 다른 환자는 수의학적 동물 (소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.
화합물 및 이들의 약제학적 조성물은 그들의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 척추강내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의할 수 있다. 대안적으로, 또는 동반하여, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 투여된 용량은 수용자의 연령, 건강과 체중, 만약 있으면 동시 치료의 종류, 치료의 빈도, 그리고 원하는 효과의 성격에 의존할 것이다.
본 발명의 약제학적 제조물은 예로서, 전통적인 혼합, 과립화, 당의정-만듦, 용해, 또는 동결건조 과정에 의하여, 그 자체로 공지된 방식으로 제조된다. 따라서, 경구 이용을 위한 약제학적 제조물은 정제 또는 당의정 코어를 획득하기 위해 원하거나 또는 필요한 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후, 활성 화합물을 고체 부형제와 합동하고, 임의임의로, 결과의 혼합물을 분쇄하고 과립의 혼합물을 처리함으로써 획득될 수 있다.
적합한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들면, 사카라이드, 예를 들면, 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제조물 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 칼슘 수소 인산염뿐만 아니라 결합제, 예를 들면, 예로서, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 이용한 전분 페이스트이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예를 들면, 전술한 전분 및 또한, 카르복시메틸-전분, 교차연결 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 보조제는 특히, 흐름-조절 작용제와 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아르산염 또는 칼슘 스테아르산염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 원한다면, 위액에 내성 있는 적합한 코팅물을 갖는 당의정 코어가 제공된다. 이러한 목적을 위해, 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 내성인 코팅을 생산하기 위해, 적합한 셀룰로오스 제조물, 예를 들면, 아세틸셀룰로오스 프탈산염 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈산염의 용액이 이용된다. 염색제 스터프 또는 색소가 예로서, 식별을 위해 또는 활성 화합물 분량의 조합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 이용될 수 있는 다른 약제학적 제조물은 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춤 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연한, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 밀어 맞춤 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토오스, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 마그네슘 스테아르산염 및 임의임의로, 안정제와 혼합될 수 있는 과립의 형태에서 활성 화합물을 내포할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물은, 일 구현예에서, 적합한 액체, 예를 들면, 지방유, 또는 액체 파라핀에서 용해되거나 또는 현탁된다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다.
직장에 이용될 수 있는 가능한 약제학적 제조물은 예로서, 좌약을 포함하는데, 이들은 활성 화합물 중에서 하나 또는 그 이상 및 좌약 기제의 조합으로 구성된다. 적합한 좌약 기제는 예로서, 자연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 이에 더하여, 활성 화합물 및 기제의 조합으로 구성되는 젤라틴 직장 캡슐을 이용하는 것이 또한 가능하다. 가능한 기제 물질은 예로서, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태에서 활성 화합물의 수용액, 예를 들면, 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 이에 더하여, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 예로서, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 비롯하여, 현탁액의 점성을 증가시키는 물질을 내포할 수 있다. 임의임의로, 현탁액은 또한, 안정제를 내포할 수 있다.
본 발명의 국소 조성물은 한 구체예에서, 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 조제된다. 적합한 담체는 식물성 또는 무기질 오일, 백색 바셀린 (백색 연한 파라핀), 분지된 사슬 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알코올 (C12 보다 큼)을 포함한다. 담체는 활성 성분이 가용성인 것들일 수 있다. 유화제, 안정제, 보습제와 항산화제뿐만 아니라 원하는 경우에, 칼라 또는 향기를 부여하는 작용제 역시 포함될 수 있다. 추가로, 경피 침투 증강제가 이들 국소 제형에 이용될 수 있다. 상기 인핸서의 예시는 하기에서 발견될 수 있다: 미국 특허 번호 3,989,816 및 4,444,762 (본원에서 이들 각각은 전체내용이 참고로 편입됨).
연고는 식물성 오일, 예를 들면, 아몬드 오일에서 활성 성분의 용액을 따뜻한 연한 파라핀과 혼합하고 혼합물이 냉각할 수 있도록 함으로써 조제될 수 있다. 이런 연고의 전형적인 실례는 중량으로 약 30% 아몬드 오일 및 약 70% 백색 연한 파라핀을 포함하는 것이다. 로션은 활성 성분을 적합한 고분자량 알코올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜에서 용해함으로써 편의하게 제조될 수 있다.
당업자는 전술한 내용이 본 발명의 일정한 바람직한 구체예의 상술된 설명만을 나타낸다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 앞서 설명된 조성물과 방법의 다양한 변형과 변경은 당분야에서 가용한 전문지식을 이용하여 쉽게 달성될 수 있고, 그리고 본 발명의 범위 내에 있다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 그리고 방법을 예시하고, 하지만 이들을 한정하지 않는다. 임상적 요법에서 정상적으로 목격되고 당업자에게 명백한 다양한 조건과 파라미터의 다른 적합한 변형과 적응은 발명의 사상과 범위의 범위 안에 있다.
실시예 1.
화합물 데이터베이스 및 모든 선별된 문헌의 컴파일링된 데이터베이스로부터 얻은 x-선 결정 구조 및 구조-활성 관계를 이용하여, EGFR 억제제 (도 1a-c) 및 PI3K 억제제 (도 2a-e)를 생성하였다.
다음으로, 각 표적에 대한 "활성 코어"가 개별적으로 생성되었고 그리고 이러한 코어는 양 키나아제에 대한 높은 활성으로 비교되었다. 이러한 코어는 선택성에 대해 교차-검증되었다. 세 개의 '선택적' 코어가 식별되었다. 활성 및 선택적 코어의 X-선 결정 구조는 결합 방식에 대해 분석되었다.
도 3은 하기에 대한 EGFR (단백질 키나아제의 ATP 경쟁적 부위)에서 X-선 결정 퀴놀론 결합 방식을 도시한다: 라파티닙 (PDB 코드: 1XKK) 및 HKI-272 (PDB 코드: 3W2Q). 라파티닙에 대해, 퀴놀린 질소는 힌지 골격 MET793과 수소 결합을 형성한다. 퀴나졸린 고리계의 6 위치는 퀴놀린의 PI3K 결합 방식에 비해 플립된 용매 쪽으로 나온다. HKI-272 (3-니트릴을 갖는 퀴놀린)에 대해 퀴나졸린 코어와 유사한 결합 방식이 유지되지만, 그러나 PI3K 결합 방식에 비교될 때 플립된다. 두 시리즈 사이의 SAR은 수렴될 것으로 기대된다
도 4a는 EGFR 및 PI3K와 GSK2126458 (PDB 코드:3L08)의 X-선 결정 결합 방식, PI3K와 PF-04979064 (PDB 코드:4HVB)의 X-선 결정 결합 방식, 및 EGFR과 라파티닙의 X-선 결정 결합 방식을 도시한다. 도시된 바와 같이, PI3K 퀴놀린 질소에 결합하는 GSK2126458 (3L08)의 X-선 결정 구조는 힌지 골격 발린과 수소 결합을 형성한다. 6 위치 피리딜은 PI3K 특이성 포켓 내에 자리한다. 설폰아미드는 LYS833과 상호 작용하고 방향족 기는 인산염 결합 포켓 내에 자리한다.
도 4b는 PI3K에서 BEZ235의 결합 방식을 도시한다. PI3K 퀴놀린 질소에서 결합하는 BEZ235의 모델은 힌지 골격 발린과 수소 결합을 형성한다. 6 위치에서 유리된 제2 퀴놀린은 PI3K 특이성 포켓 내에 자리한다. 니트릴은 LYS833과 상호 작용하고 방향족 기는 리보오스 결합 포켓과 인산염 결합 포켓 사이에서 다리결합이다.
도 4c는 라파티닙 및 GSK2126458 (PDB 코드:3L08)에 대한 퀴놀린의 지질 대 단백질 키나아제 결합 방식의 비교를 도시한다. 도시된 바와 같이, 퀴놀린 (퀴나졸린) 코어의 결합 방식은 PI3K 대 EGFR에서 플립된다.
이러한 결합 정보에 기초하여, PI3K 및 EGFR에 대한 이중 효력을 위한 신규한 화합물이 합성되었다. 공통 코어 (예를 들면,
Figure pat00048
, (BEZ235)) (예를 들면,
Figure pat00049
Figure pat00050
(에를로티닙)) (예를 들면,
Figure pat00051
, (페리티닙))이 선택되었고, 리간드가 EGFR 및 PIK3CA에 대한 효력에 대하여 설계되었다. 분자의 각각의 코어부는 PIK3CA 또는 EGFR에 대해 활성을 갖는 공통 코어 구조의 구조적 모티프를 나타낸다. 이들 공통 코어는 EGFR 및 PI3K 양자에 대해 잠정적 활성을 갖는 신규한 분자를 디자인하기 위한 기초로 작용했다. 이러한 코어는 양자에 대해 활성을 갖는 신규 리간드의 설계를 초래하는 EGFR 및 PI3K의 이의 각각의 활성 부위에서 분자의 공지된 결합 방식으로 이용된다 (도 4c 참고).
EGFR 및 PIK3CA에 대해 나나오몰(nanaomolar)의 효력을 갖는 수많은 히트(hit)가 설계되었다. 예상외로, 분자가 다양한 배열의 티로신, 세린/트레오닌 및 지질 키나아제를 망라하는 넓은 패널의 39 키나아제에 대해 프로파일링될 때, 단지 ERBB (ERBB1, ERBB2 및 ERBB4) 및 PI3K (PIK3알파, P110 감마, P110 델타, MTOR 및 DNA-PK) 계열만이 10μM에서 > 50%로 균일하게 억제된다. MOL-162에 대한 대표적인 데이터는 KRAS 돌연변이체 HCT-116 세포에 대한 경로 및 세포독성 양자의 세포성 조절에 의해 동반된 정제된 EGFR 및 PIK3CA의 강력한 이중 억제를 입증했다. 구조-활성 관계는 생화학적 표적의 양자에 대한 이들 제제들에 대해 도시되었다. 더욱이, 선택성은 다른 HER 계열 구성원뿐만 아니라 MTOR에 대해 입증되었다. PI3K 계열 구성원에 대한 이러한 결과에 기초하여, 이러한 화합물이 PIK3CA를 넘어 PI3K의 다른 동형체에 대해 동등하게 효능이 있을 것이며, 따라서 결장직장암 이외의 치료적 유용성을 확대할 것으로 기대된다.
MOL-153의 클린 키나아제 프로파일은 피하 HCT-116 종양에 대한 생체내 약동학적 활성에 대한 이 화합물의 평가를 이끌었다. 100mg/kg의 이 화합물의 복강내 투여는 pAKT의 억제를 초래하였지만, pEGFR의 억제는, 짐작컨대 EGFR에 대한 불충분한 효력(349nM)에 기인하여, 미검출되었다. 1차 표적 양자에 대해 완화된 이중 효력을 가지고 그리고 또한 경구 활성을 나타내는 밀접하게 관련된 유사체가 이어서 합성되었다. MOL-153보다 유의미하게 더욱 가용성인 MOL-162는 이들 노력으로부터 부각되었다. 5A에서 도시된 바와 같이, EGFR의 인산화는 단일 경구 용량의 MOL-162의 복용후 2시간에서 HCT-116 종양 (100mg/kg)에서 완전히 억제되는 것으로 밝혀졌다. AKT의 인산화는 강력하게 억제되지는 않았다. 그러나, MOL-162의 추가의 합성은 전체 약동학적 시간 경과 연구가 단일 및 반복된 매일 투약 후 양 표적의 표적 억제의 최대 정도를 결정하기 위해 수행되도록 하기 위해 요구된다.
도 5b는 MOL-160, MOL-161, MOL-162, 및 MOL-163에 대한 세포 증식의 측정을 도시한다. 세포 증식을, 세포 역가 글로(Cell Titer Glo) 검정을 사용하여 계측하였다 (Promega, Madison, WI). 세포주는 96-웰 플레이트에 2,000 내지 5,000 세포/웰 사이의 밀도로 씨딩된다. 도말 24시간 후, 세포는 단일 제제 또는 조합 중 어느 하나로 가변 농도의 약물이 복용된다. 세포 역가 글로(Cell Titer Glo)에 대한 신호는 투약 후 72 또는 96시간에 계측되었다.
도 5c는 다양한 화합물에 대한 HCT-116 세포 생존력을 도시한다.
도 5d는 2시간 동안 처리된 HCT-116 세포 내 pAKT 및 pEGFR에 대한 MOL-162의 효과를 도시한다.
도 6은 EGFR 및 PIK3CA에 대한 다양한 화합물의 IC50을 도시한다. 다양한 화합물이 EGFR 및 PIK3CA를 억제하는 이의 능력에 대해 시험되었다. 억제를 계측하는 검정이 실시예 2 검정 - Z'-LYTE® 및 ADAPTA에 주어졌다.
도 7은 10 μM에서 화합물에 대한 NCI-60 비교 패널에 대한 선택 화합물의 %성장을 도시한다. 이중 EGFR 및 PIK3CA 억제제는 시험관내에서 NCI-60 세포 패널의 종양 성장을 억제했다. MOL-201은 패널 내에 넓은 세포사를 입증했다 (10 uM에서 음성 성장). 본 방법은 실시예 2 - NCI 비교 패널에 개괄되었다.
도 8a, 8b, 8c, 8d, 및 8e는 HCT-116, A431, COL-205, SK-MEL5 및 MDA-MB-468 이종이식에 대한 MOL-201의 생체내 효능을 도시한다. MOL-201은 20 및 100mg/kg로 10일 동안 매일 처리된 임상 관찰의 독성 없이 마우스에 의해 잘 용인되었다. 항종양 활성은 T/C 및 T-C 값에 의해 나타낸 바와 같이 HCT-116, A431, SK-MEL5 및 COL-205 이종이식에서 보다 높은 용량에서 관측되었다. MOL-201은 20mg/kg의 보다 낮은 용량에서 항종양 활성을 유발했다. 본 방법은 실시예 2 - 이종이식 연구에서 개괄되었다.
실시예 2.
실시예 1에 대한 물질 및 방법이 기재된다.
검정: Z'-LYTE® 생화학적 검정은 형광-기재된 커플링된-효소 형식을 이용하고 그리고 단백분해 절단에 대한 인산화된 및 비-인산화된 펩티드의 차별적인 민감도에 기반이 기반된다 (도 6). 펩티드 기질은 FRET 쌍을 구성하는 - 각 말단에서 하나씩 - 두 형광단으로 표지된다. 1차 반응에서, 키나아제는 합성 FRET-펩티드 내 단일 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기로 ATP의 감마-인산염을 이전한다. 2차 반응에서, 부위-특이적인 프로테아제는 비-인산화된 FRET-펩티드를 인식하고 그리고 단리한다. FRET-펩티드의 인산화는 전개 시약에 의한 절단을 억제한다. 절단은 FRET-펩티드 상에 공여체 (즉, 쿠마린)와 수용체 (즉, 플루오레신) 형광단 사이에 FRET를 교란시키지만, 절단되지 않은 인산화된 FRET-펩티드는 FRET를 유지한다. 400nm에서 공여체 형광체의 여기 후에 수용체 방출에 대한 공여체 방출의 비 (방출 비)을 산출하는 비례측정 방법이 사용되어 반응 진행을 정량화한다.
반응 진행을 정량화하는 이 비례측정 방법의 유의미한 이점은 FRET-펩티드 농도 및 신호 강도에서 웰-대-웰 변동의 제거이다. 그 결과, 검정은 낮은 퍼센트 인산화에서 매우 높은 Z'-인자 값 (>0.7)을 산출한다.
절단된 및 비절단된 FRET-펩티드 양자는 형광 신호에 그리고 따라서 방출 비에 기여한다. FRET-펩티드의 인산화 정도는 방출 비로부터 산출될 수 있다. 방출 비는 만일 FRET-펩티드가 인산화되면 낮게 유지될 것이고 (즉, 비 키나아제 억제) 그리고 만일 FRET-펩티드가 비-인산화되면 높게 될 것이다 (즉, 키나아제 억제).
효소: ADAPTA 보편적인 키나아제 검정은 ADP의 검출에 대한 균질한, 형광 기반 면역검정이다. ATP 감손 검정에 대비하여, ADAPTA 검정은 대다수의 신호 변화가 ATP에서 ADP로의 처음 10-20% 전환율에서 발생하도록 ADP 형성에 극도로 민감도가다. 이것은 ADAPTA 보편적인 키나아제 검정이 낮은 활성 키나아제로 사용에 대해 이상적으로 적합하게 한다.
ADAPTA 보편적인 키나아제 검정의 원리는 아래에 개괄된다. 본 검정 자체는 두 단계로 분할될 수 있다: 키나아제 반응 단계, 및 ADP 검출 단계. 키나아제 반응 단계에서, 키나아제 반응에 요구된 모든 성분이 웰에 첨가하고 그리고 상기 반응은 60분 동안 배양되도록 한다. 반응 후, 유로퓸 표지된 항-ADP 항체, Alexa Fluor® 647 표지된 ADP 추적자, 및 (키나아제 반응을 중단하기 위한) EDTA로 구성된 검출 용액이 검정 웰에 첨가된다. (억제제의 부재에서) 키나아제 반응에 의해 형성된 ADP는 Alexa Fluor® 647 표지된 ADP 추적자를 항체로부터 옮겨 TR-FRET 신호에서의 감소를 초래한다. 억제제의 존재에서, 키나아제 반응에 의해 형성된 ADP의 양이 감소되고, 그리고 수득한 온전한 항체-추적자 상호작용은 높은 TR-FRET 신호를 초래한다.
Z'-LYTE® 검정 조건:
시험 화합물 시험 화합물은 웰 내에 1% DMSO (최종)로 스크리닝된다. 10 포인트 적정의 경우, 고객이 선택한 개시 농도에서부터 3-배 연속 희석이 수행된다.
펩티드/키나아제 혼합물 모든 펩티드/키나아제 혼합물은 적절한 키나아제 완충제에 2X 작업 농도로 희석된다.
ATP 용액 모든 ATP 용액은 키나아제 완충제 (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA)로 4X 작업 농도로 희석된다. ATP Km 겉보기는 Z'-LYTE® 검정을 사용하여 사전에 계측된다.
전개 시약 용액 전개 시약은 전개 완충제에 희석된다.
10X 신규 PKC 지질 믹스 : 2mg/ml 포스파티딜 세린, 20mM HEPES 내 0.2mg/ml DAG, pH 7.4, 0.3% CHAPS. 5 mL 10X 신규 PKC 지질 혼합물에 대하여: 1. 유리관에 10mgs 포스파티딜 세린 (아반티 극성 지질 파트# 8400032C 또는 840039C) 및 1mg DAG (아반티 극성 지질 파트# 800811C)를 부가한다. 2. 질소류 하에서 증발함에 의해 지질 혼합물로부터 클로로포름을 제거하여 투명한 박막으로 한다. 지질 용액의 최대 표면적을 보장하는 각도에서 튜브의 지속적인 회전은 가장 얇은 막을 촉진시킬 것이다. 3. 건조된 지질 믹스 4에 5mLs 재현탁 완충제, 20mM HEPES, 0.3% CHAPS, pH 7.4를 부가한다. 1-2분 동안 50-60 ℃로 온화하게 가열하고 그리고 지질이 맑은 또는 약간 흐린 용액으로 용해될 때까지 짧은 간격으로 와류한다. 지질은 전형적으로 2-3 가열/와류 사이클 후 용액으로 된다. 5. 실온으로 냉각하고, 단일 사용 용적으로 분취하고 -20 ℃에 저장한다.
검정 프로토콜: 바-코딩된 코닝 (Corning), 저용적 NBS , 흑색 384-웰 플레이트 ( 코닝 Cat. #4514) 1. 2.5 μL - 4X 시험 화합물 또는 100 nL 100X 플러스 2.4 μL 키나아제 완충제. 2. 5 μL - 2X 펩티드/키나아제 혼합물. 3. 2.5 μL - 4X ATP 용액. 4. 30초 플레이트 진탕. 5. 실온에서 60분 키나아제 반응 항온처리. 6. 5 μL - 전개 시약 용액. 7. 30초 플레이트 진탕. 8. 실온에서 60분 전개 반응 항온처리. 9. 형광 플레이트 리더를 읽고 그리고 데이터를 분석한다.
ADP 형성은 검정 웰로부터 방출 비를 산출함에 의해 결정된다. 방출 비는 아래 방정식에 나타낸 바와 같이 615nm에서 Eu (공여체) 방출의 강도로 추적자 (수용체) 방출의 강도를 나눔에 의해 산출된다.
ADAPTA 기술은 ADP 형성 (즉 ADP로 ATP의 전환)을 측정하기 때문에, 이것은 키나아제의 고유 ATPase 활성을 포함하여 임의의 유형의 ATP 가수분해를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우에, 기질은 지질 또는 펩티드가 아닌 물이다. SelectScreen® 서비스는 이러한 방식으로 CHUK를 스크리닝하므로 기질은 키나아제 반응에 포함되지 않는다. 키나아제 억제제를 선별하기 위해 고유 ATPase 활성을 사용하는 참조는 아래에 제공된다.
Adapta® 검정 조건'
시험 화합물: 시험 화합물은 웰 내에 1% DMSO (최종)로 스크리닝된다. 10 포인트 적정의 경우, 고객이 선택한 개시 농도에서부터 3-배 연속 희석이 수행된다.
기질/키나아제 혼합물: 모든 펩티드/키나아제 혼합물은 적절한 키나아제 완충제에 2X 작업 농도로 희석된다 (참고: 완전한 기술을 위하여, 섹션 Kinase Specific Assay Conditions).
ATP 용액: 모든 ATP 용액은 물에서 4X 작업 농도로 희석된다. 겉보기 ATP Km은 사전에, 가능한 기질이 없을 경우 (이 경우 Adapta® 검정이 수행됨)를 제외하고 방사측정 검정을 사용하여 계측된다.
검출 믹스 : 검출 믹스는 TR-FRET 희석 완충제에 제조된다. 검출 믹스는 EDTA (30mM), Eu-항-ADP 항체 (6nM) 및 ADP 추적자로 구성된다. 검출 믹스는 5-150 μM ATP에 대해 EC60 농도의 추적물질을 함유한다.
검정 프로토콜: 바-코딩된 코닝 (Corning), 저용적 , 백색 384-웰 플레이트 (코닝 Cat. # 4512)1. 2.5 μL - 4X 시험 화합물 (30 mM HEPES 중) 또는 100 nL 100X (100% DMSO 플러스 2.4 μL 30 mM HEPES 중). 2. 2.5 μL - 4X ATP 용액. 3. 5 μL - 2X 기질/키나아제 혼합물. 4. 30초 플레이트 진탕. 5. 1분 원심분리 (1000 x g. 6에서). 실온에서 60분 키나아제 반응 항온처리. 7. 5 μL - 검출 혼합물. 8. 30초 플레이트 진탕. 9. 1분 원심분리 (1000 x g. 10에서). 실온에서 60-분 검출 믹스 평형. 11. 형광 플레이트 리더를 읽고 그리고 데이터를 분석한다.
단백질 용해물 및 웨스턴 블랏팅의 제조 [50mmol/L 트리스-HCl (pH 8.0), 150mmol/L NaCl, 1% NP40, 0.5% Na-데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 프로테아제 (P8340, 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마) 및 포스파타제 (P5726, 시그마) 억제제 칵테일을 함유함]. 가용성 단백질 농도는 마이크로-소 혈청 알부민 검정 (Pierce, Rockford, IL)에 의해 계측되었다. 단백질 면역검출은 니트로셀룰로오스로 SDS-PAGE 분리된 단백질의 전기영동 이동, 항체로 배양 및 화학발광 제2 단계 검출에 의해 수행되었다 (PicoWest, Pierce). 항체는 EGFR, 포스포-EGFR (Y1068), 포스포-p42/p44, 포스포-Akt (473), 포스포-Akt (308), 총 Akt, 포스호-S6 (235/236), 및 총 S6을 포함했다. 모든 항체는 셀 시그날링 테크놀로지스(매사추세츠주 댄버스 소재)로부터 수득되었다.
치료 연구 다운스트림 신호전달 단백질의 인산화에 대한 본 명세서에 개시된 분자의 효과의 분석을 위한 처리 연구, 세포주는 70% 합류점까지 성장되고, 그 시간에 MOL-162 및/또는 유사한 화합물은 나타낸 농도로 첨가되고, 그리고 세포는 37 C에서 1 또는 2시간 동안 배양되었다. 나타낸 경우, 10ng/mL EGF 리간드가 5분 동안 첨가되었다. 배지가 제거되고, 세포는 PBS로 2회 세정되고, 그리고 세포는 이전에 기재된 바와 같이 용해된다.
웨스턴 블랏팅 세포 추출물이 세제 용해 [25mmol/L 트리스-HCl (pH 7.6), 150mmol/L NaCl, 1% 노니데트 P-40, 10% 글리세롤, 1mM EDTA, 1mmol/L 디티오트레이톨 (DTT), 및 프로테아제 및 포스파타제 억제제에 의해 제조되고, 30분 동안 4℃에서 요동되고 그리고 4℃에서 20분 동안 14,000 rpm에서 원심분리되었다. 단백질 농도는 바이오래드(BioRad) 단백질 검정에 의해 결정되었고 용해물은 그 뒤에 SDS 겔 전기영동되었다. 단백질은 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 막으로 이동되었고 그리고 1차 항체 인식 EGFR, 포스포-EGFR (Y1068), 포스포-p42/p44, 포스포-Akt (473), 포스포-Akt (308), 총 Akt 및 GAPDH (Abcam)로 탐색되었다. 항-토끼 HRP 또는 항-마우스 HRP 연결된 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)로 항온처리 후, 단백질은 화학발광(GE 헬쓰케어)을 사용하여 검출되었다.
NCI 비교 패널 암 선별 패널의 인간 종양 세포주는 5% 우태 혈청 및 2mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 성장된다. 전형적인 선별 실험을 위해, 세포는 개별적인 세포주의 배가 시간에 의존하여 5,000 내지 40,000 세포/웰의 범위로 되는 도말 밀도로 100μL로 96 웰 미세적정 플레이트에 접종된다. 세포 접종 후, 본 미세적정 플레이트는 실험적 약물의 첨가 전에 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 24시간 동안 항온처리된다.
24시간 후, 각 세포주의 두 개의 플레이트가 약물 첨가의 시간 (Tz)에서 각 세포주에 대한 세포 군집의 측정을 나타내기 위해 TCA로 동일계내 고정된다. 실험적 약물은 원하는 최종 최대 시험 농도 400-배로 디메틸 설폭사이드에 가용화되고 사용 전에 냉동 보관된다. 약물 첨가의 시간에, 분취량의 냉동된 농축물이 해동되고 그리고 50㎍/ml 겐타마이신을 함유하는 완전 배지로 2회 원하는 최종 최대 시험 농도로 희석된다. 총 다섯 개의 약물 농도 플러스 대조군을 제공하기 위해 추가의 4, 10-배 또는 ½ 로그 연속 희석이 제조되었다. 이들 상이한 약물 희석물의 100㎕의 분취액이 이미 100㎕의 배지를 함유하는 적절한 미세적정 웰들에 첨가되어, 요구된 최종 약물 농도를 얻었다.
약물 첨가에 이어서, 본 플레이트는 37℃, 5% CO2, 95% 공기, 및 100% 상대 습도에서 추가의 48시간 동안 항온처리된다. 부착 세포에 대해, 검정은 차가운 TCA의 첨가에 의해 종료되었다. 세포는 50㎕의 차가운 50% (w/v) TCA (최종 농도, 10% TCA)의 온화한 첨가에 의해 현장내에서 고정되고 4℃에서 60분 동안 항온처리되었다. 상청액은 버려지고, 그리고 본 플레이트는 수돗물로 5회 세정되고 그리고 공기 건조된다. 1% 아세트산 내에 0.4% (w/v)로 설포로다민 B (SRB) 용액 (100 μl)이 각 웰에 첨가되고, 그리고 본 플레이트는 실온에서 10분 동안 배양된다. 염색 후, 미결합된 염료는 1% 아세트산으로 5회 수세함에 의해 제거되고 그리고 본 플레이트는 공기 건조된다. 결합된 염료는 그 뒤에 10mM 트리즈마 염기로 용해되고 그리고 흡광도는 515nm의 파장에서 자동화 플레이트 리더 상에서 판독된다. 현탁액 세포에 대해, 검정이 50㎕의 80% TCA (최종 농도, 16% TCA)를 온화하게 부가함에 의해 웰들의 바닥면에 침강된 세포를 고정함에 의해 종료되는 것을 제외하고 방법론은 동일하다. 7번의 흡광도 측정 [제로 시간, (Tz), 대조군 성장, (C), 및 다섯 농도 수준으로 약물의 존재에서 시험 성장 (Ti)]을 사용하여, 성장 백분율은 각각의 약물 농도 수준에서 산출된다. 성장 억제 백분율은 다음과 같이 산출된다:
Ti>/=Tz인 농도에 대해 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100
Ti<Tz인 농도에 대해 [(Ti-Tz)/Tz] x 100
일-용량 검정에 대해 보고된 수는 무-약물 대조군에 비해 그리고 제로 시간의 세포 수에 비해 성장된다. 이것은 성장 억제 (0 내지 100 사이의 값) 및 치사 (0 미만 값) 양자의 검출을 허용한다. 예를 들면, 100의 값은 성장 억제가 없음을 의미한다. 40의 값은 60% 성장 억제를 의미한다. 0의 값은 실험 과정에 걸쳐 전체 성장이 없음을 의미한다. - 40의 값은 40% 치사를 의미한다. - 100의 값은 모든 세포가 죽은 것을 의미한다. 일-용량 평균 그래프로부터의 정보는 컴페어 분석에 이용가능하다. 열 지도는 녹색을 자세히 기술한다 (%성장 <0, %성장 >0% 그러나 50% 미만, %성장 > 50%.
이종이식 연구. 암컷 6-7 주령 NCR 누드 마우스 (CrTac: 타코닉(Taconic)으로부터 NCr-Foxn1nu), 6-7 주령이 우측 겨드랑이의 영역으로 1:1 무혈청 배지/Matrigel® 혼합물 내 1x106 내지 1x107 세포로 피하로 이식되었다. 마우스는 치료 그룹으로 무작위 추출되고 그리고 치료는 종양이 100 내지 200mg에 도달된 때 개시되었다. MTX-201은 개별 동물 체중에 기초하여 5% DMSO/95% PEG300 내에 맑은 황색 용액으로 경구 위관영양법에 의해 10일 동안 매일 투여되었다(0.2ml/20g). 피하 종양 부피 및 체중은 주 2 내지 3회 측정되었다. 종양 부피는 캘리퍼스로 두 수직인 직경을 측정하고 그리고 식: 종양 부피 = (길이 x 폭2)/2를 사용하여 산출되었다. 마우스는 종양 성장 지연의 산출을 허용하도록, 종양 부하가 ~1000mg에 도달될 때까지 치료의 중단 후 유지되었다. 치료/대조군 퍼센트 (%T/C)는 치료의 마지막 일에 중앙 대조군 종양 중량으로 중앙 치료된 종양 중량을 나누고 그리고 100을 곱함에 의해 산출되었다. 종양 성장 지연 (T-C)은 처리된 그룹의 평가 크기 (750mg)에 도달하는 중앙 시간에서 대조군 그룹의 평가 크기에 도달하는 중앙 시간을 차감함에 의해 산출되었다. 부분 퇴행 (PR)은 <= 50%의 기준선 종양 부피로 퇴행하는 종양으로 정의된다. 완전한 반응 (CR)은 촉진의 한계 미만 (<40mg)의 종양으로 정의된다.
실시예 3.
본 실시예는 미시간 대학교 퀴나졸린 라이브러리 3-실험 (MOL-160-163, 및 MOL-165의 합성)을 나타낸다.
Figure pat00052
반응 조건: (i) iPrOH, 80°C, 밤새; (ii) SiliaCatDpp-Pd 5 mol%, 10% K2CO3, EtOH, 125°C, 5-60분, uW
2A- 3-클로로-4-플루오로아닐린
2B- 3-클로로아닐린
2C- 3-아미노-5-클로로피리딘
2D- 3-브로모아닐린
2E- 3-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린
N -(5-(4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-160.
2-프로판올 (30mL) 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (0.3g, 1.30mmol)으로 구성되는 용액에 3-클로로-4-플루오로아닐린 (0.189g, 1.30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 유동 하에서 밤새 교반하고 가열하였다 (80 °C). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 그 다음 반응 혼합물은 프릿화된 깔때기 상에서 여과하였다. 여과된 고형물을 과잉의 2-프로판올로 헹구고 그리고 고진공 하에서 건조하여 6-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (3A)을 황백색 고형물로 얻었다 (350mg, 85% 수율). MS: (ESI + m/z 353.9, ESI - m/z 351.9) 무수 에탄올 (3 mL) 내 6-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (0.185 g, 0.526 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, 5-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일 보론산 피나콜 에스테르 (4, 0.164 g, 0.553 mmol)를 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26 mmol/g 부하, 0.101 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.76 mL, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 1시간 동안 125 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 중 4-100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용한 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제로 N-(5-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5A, MOL-160, 96 mg, 41% 수율, 96% 순도)를 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.83-8.87 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.38Hz, 1H), 8.13-8.20 (m, 2H), 7.90-7.98 (m, 2H), 7.83 (ddd, J=2.65, 4.25, 9.01 Hz, 1H), 7.47 (t, J=9.15 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 444.1, ESI - m/z 442.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.32.
N -(5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-162
2-프로판올 (10mL) 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (0.448 g, 1.84 mmol)으로 구성되는 용액에 3-클로로아닐린 (0.246 g, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 유동 하에서 밤새 교반하고 가열하였다 (80 °C). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 그 다음 반응 혼합물을 프릿화된 깔때기 상에서 여과하였다. 여과된 고형물을 과잉의 2-프로판올로 헹구고 그리고 고진공 하에서 건조하여 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (3B)을 황백색 고형물로 얻었다 (490 mg, 79% 수율, 98% 순도). MS (ESI+ m/z 335.9, ESI - m/z 333.9.) 무수 에탄올 (3mL) 내에 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (0.200 g, 0.597 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, 5-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일 보론산 피나콜 에스테르 (4, 0.187 g, 0.627 mmol)를 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.115 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.87 mL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 30분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 중 4-100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용한 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제로 N-(5-(4-((3-클로로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5B, MOL-162, 78 mg, 31% 수율, 97% 순도)를 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s., 1H), 10.04 (s, 1H), 8.89 (dd, J-1.74, 13.45 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.38Hz, 1H), 8.19 (dd, J=1.65, 8.60 Hz, 1H), 8.11 (t, J=2.01 Hz, 1H), 7.91-8.04 (m, 1H), 7.67-7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 426.1, ESI - m/z 424.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.49.
N -(5-(4-((5- 클로로피리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-163
2-프로판올 (10mL) 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (0.448 g, 1.84 mmol)으로 구성되는 용액에 3-아미노-5-클로로피리딘 (0.248 g, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 유동 하에서 밤새 교반하고 가열하였다 (80 °C). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 그 다음 반응 혼합물은 프릿화된 깔때기 상에서 여과하였다. 여과된 고형물은 과잉의 2-프로판올로 헹구고 그리고 고진공 하에서 건조하여 6-브로모-N-(5-클로로피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (3C)을 황백색 고형물로 얻었다 (575 mg, 93% 수율, 93% 순도). MS (ESI + m/z 336.9, ESI - m/z 334.9). 무수 에탄올 (3mL) 내에 6-브로모-N-(5-클로로피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (0.136 g, 0.405 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, 5-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일 보론산 피나콜 에스테르 (4, 0.127 g, 0.425 mmol)를 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.082 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.59 mL, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 30분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 중 4-100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용한 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제로 N-(5-(4-((5-클로로피리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5C, MOL-163, 70 mg, 40% 수율, 98% 순도)를 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (br. s., 2H), 8.94-9.03 (m, 1H), 8.86-8.88 (d, J=4.65 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.32-8.44 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.90-8.04 (m, 2H), 3.15 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 427.0, ESI - m/z 425.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.47.
N -(5-(4-((5- 브로모피리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-165
2-프로판올 (10mL) 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (0.448 g, 1.84 mmol)으로 구성되는 용액에 3-브로모아닐린 (0.332 g, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 유동 하에서 밤새 교반하고 가열하였다 (80 °C). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 그 다음 반응 혼합물은 프릿화된 깔때기 상에서 여과하였다. 여과된 고형물은 과잉의 2-프로판올로 헹구고 그리고 고진공 하에서 건조하여 6-브로모-N-(5-브로모피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (3D)을 황백색 고형물로 얻었다 (605 mg, 87% 수율, 98% 순도). MS (ESI + m/z 379.9, ESI - m/z 377.8). 무수 에탄올 (4mL) 내에 6-브로모-N-(5-브로모피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (0.150 g, 0.395 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, 5-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일 보론산 피나콜 에스테르 (4, 0.120 g, 0.400 mmol)를 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.080 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.60 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 30분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 중 4-100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용한 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제로 N-(5-(4-((5-브로모피리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5D, MOL-165, 39 mg, 21% 수율, 85% 순도)를 백색 고형물로서 얻었고; 이러한 생성물은 스즈키(Suzuki) 결합 반응으로부터 유래된 생성물에 의하여 발생된 5D:5D-B N-(5'-((6-브로모퀴나졸린-4-일)아미노)-[3,3'-바이피리딘]-5-일)메탄설폰아미드의 85:15 혼합물이다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 10.00 (s, 1H), 8.84-8.94 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.38 Hz, 1H), 8.15-8.25 (m, 2H), 7.89-8.03 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 3.16 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 470, 472); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.62.
N -(5-(4-((3- 에티닐페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-161
30mL의 1,4-디옥산 내에 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (1.2g, 4.9mmol) 및 3-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 (1.1g, 5.9mmol, 문헌 [Ute F. Rohrig, JMC, 2012, 55(11), 5270-5290]에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 구성되는 용액에 대해 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 그리고 프릿화된 유리를 통하여 여과하였다. 고형물을 20 mL의 이소프로필 알코올 하에서 분쇄하고, 여과하고, 그리고 건조하여 6-브로모-N-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)퀴나졸린-4-아민 (3E)을 고형물 (940 mg, 48%)로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (br s, 1H), 9.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.26 (dd, J=1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.51 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 0.25 (s, 9H). 무수 에탄올 (4mL) 내에 6-브로모-N-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)퀴나졸린-4-아민 (0.250g, 0.631mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, 5-(메틸설폰아미도)피리딘-3-일 보론산 피나콜 에스테르 (4, 0.200 g, 0.662 mmol)를 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.126 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.91mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 5분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 내 5-65% 에틸 아세테이트, 그 다음 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 구배를 사용하여 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제는 TMS-보호된 5E를 갖는 5E의 혼합물을 제공했다. 이 혼합물을 메탄올에 용해시키고 그리고 그 다음 과잉의 10% 탄산칼륨 (1mL)으로 처리하였다. 용액을 35℃로 가열하고 그리고 TLC (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH)에 의한 TMS 제거가 따랐다. 반응이 완료된 후, 용액을 pH ~ 5로 산성화시키고 (1N HCl) 그리고 그 다음 DCM:MeOH (90:10 혼합물, 75mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 디클로로메탄 내 1-13% 메탄올의 구배를 사용하여 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 탈보호된 조 생성물의 정제로 N-(5-(4-((3-에티닐페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5E, MOL-161, 68mg, 26% 수율, 97.5% 순도)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 9.97 (s, 1H), 8.75-8.94 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.38Hz, 1H), 8.16 (dd, J=1.65, 8.60 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85-7.98 (m, 4H), 7.42 (t, J=7.87 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.69 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.13 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 416.1, ESI - m/z 414.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.6.
실시예 4.
본 실시예는 미시간 대학교 퀴나졸린 실험 (MOL-166-167, 및 MOL-153의 합성)을 나타낸다.
Figure pat00053
반응 조건: (i) iPrOH, 80°C, 밤새; (ii) SiliaCatDpp-Pd 5 mol%, 10% K2CO3, EtOH, 125°C, 5-60분, uW; (iii) (7F-H), 피리딘, 메탄설포닐 클로라이드, rt, 15분
2F- 4-(피리딘-4-일옥시)아닐린
2G- 벤질아민
2H- 3-클로로-4-메톡시아닐린
N -(5-(4-((4-(피리딘-4- 일옥시 )페닐)아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-166
2-프로판올 (10mL) 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (0.448g, 1.84mmol)으로 구성되는 용액에 4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 (0.360g, 1.93mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 유동 하에서 밤새 교반하고 가열하였다 (80 °C). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 그 다음 반응 혼합물은 프릿화된 깔때기 상에서 여과하였다. 여과된 고형물은 과잉의 2-프로판올로 헹구고 그리고 고진공 하에서 건조하여 6-브로모-N-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (3F)을 황백색 고형물로 얻었다 (313 mg, 43% 수율, 97% 순도). MS (ESI + m/z 394.0, ESI - m/z 392.0). 다음으로, 무수 에탄올 (10mL) 내에 6-브로모-N-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (0.306 g, 0.77 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 20mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, 3-아미노피리딘-5- 보론산 피나콜 에스테르 (6, 0.176 g, 0.80 mmol)를 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.150 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 1.15 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 1시간 동안 125 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 내 4-100% 에틸 아세테이트, 그 다음 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 구배를 사용하여 Biotage Isolera 플래시 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제는 7F 6-(5- 아미노피리딘 -3-일)-N-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 15% 수율, 92% 순도)을 황백색 고형물로서 제공하였다. MS (ESI + m/z 407.1, ESI - m/z 405.1). 피리딘 (3mL) 내 6-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (50mg, 0.12mmol)의 실온 용액에 메탄설포닐 염화물 (56mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 암적색으로 변하도록 유지하고 그리고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 그리고 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세정하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 고형물을 메탄올에 용해하고 그리고 실리카 칼럼 상에 "건조 부하하여" 1/9 내지 3/7 메탄올/에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 N-(5-(4-((4-(피리딘-4-일옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5F, MOL-166, 20 mg, 33% 수율, 96% 순도)를 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 3H), 8.15 (dd, J=1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.85-8.0 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 485.1, ESI- m/z 483.0).
5G, N -(5-(4-( 벤질아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL -167
30mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (1.2g, 4.9mmol) 및 벤질아민 (633mg, 5.9mmol)의 혼합물이 2시간 동안 45℃에서, 이후 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 추가의 양의 벤질아민 (500mg, 4.7mmol)을 첨가하고 그리고 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 그리고 프릿화된 유리를 통하여 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시키고 그리고 조 고형물을 이소프로필 알코올 하에서 분쇄하고, 여과하고 그리고 건조하여 N-벤질-6-브로모퀴나졸린-4-아민 (3G)을 고형물로서 얻었다 (950mg, 62% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (dd, J=2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.9 Hz,1H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.23 (t, J=9 Hz, 1H), 4.75 (d, J=5.8 Hz, 2H). 다음으로, 무수 에탄올 (10mL) 내에 N-벤질-6-브로모퀴나졸린-4-아민 (0.314 g, 1.0 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 20mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, 3-아미노피리딘-5- 보론산 피나콜 에스테르 (6, 0.231 g, 1.05 mmol)를 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.200 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 1.5 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 5분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 내 4-100% 에틸 아세테이트, 그 다음 디클로로메탄 내 0-10% 메탄올의 구배를 사용하여 Biotage Isolera 플래시 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제는 6-(5-아미노피리딘-3-일)-N-벤질퀴나졸린-4-아민 (7G) (59 mg, 18% 수율, 85% 순도)을 백색 고형물로서 제공하였다; MS: (ESI + m/z 328.1, ESI - m/z 326.1). 피리딘 (4mL) 내 6-(5-아미노피리딘-3-일)-N-벤질퀴나졸린-4-아민 (59mg, 0.18mmol)의 실온 용액에 메탄설포닐 염화물 (83mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 암적색으로 변하도록 유지하고 그리고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 그리고 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세정하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 고형물을 메탄올에 용해하고 그리고 실리카 칼럼 상에 "건조 부하하여" 1/9 내지 3/7 메탄올/에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 부분적으로 정제된 옅은 황색 고형물을 얻었다. 이 조 고형물을 2-프로판올/디클로로메탄/에틸 아세테이트의 용액 하에서 분쇄하고, 여과하고, 그리고 건조하여 N-(5-(4-(벤질아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5G, MOL-167, 6mg, 8% 수율, 96% 순도)를 백색 분말로 얻었다; MS: (ESI + m/z 406.1, ESI - m/z 404.1).
5H, N -(5-(4-((3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-153.
40mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (1.65 g, 6.5 mmol) 및 3-클로로-4-메톡시아닐린 (1.2 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 그리고 프릿화된 유리를 통하여 여과하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여, 6-브로모-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 (3H)를 황금색 고형물 (2.1 g, 89%)로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.5 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.21 (d, J=9 Hz, 1H), 7.8-8.0 (m, 2H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 364.0, 366.0 (Br 동위원소), ESI - m/z 362.0, 364.0 (Br 동위원소)). 1,4-디옥산 (90mL) 및 물 (7.6mL) 내에 6-브로모-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 (1.85g, 5.08mmol) 및 3-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (6, 932mg, 4.23mmol)의 용액을 탈기하였다. 본 용액에 탄산세슘 (6.9 g, 21.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (366 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 4시간 동안 90℃ - 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 2/98 내지 25/75 메탄올/에틸 아세테이트의 구배로 용출하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 (7H)을 황백색 고형 (524mg, 33% 수율)으로 얻었다. 피리딘 (15mL) 내 6-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 (250mg, 0.66mmol)의 실온 용액에 메탄설포닐 염화물 (303mg, 2.65mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 암적색으로 변하도록 유지하고 그리고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 그리고 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세정하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 조물질 황색 고형물을 메탄올에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르가 혼탁이 관측될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 생성된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 그리고 건조하여 N-(5-(4-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (5H, MOL-153, 120 mg, 40% 수율, 94% 순도)를 밝은 황색 분말로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (br s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.40 (dd, J=1.3, 8.6 Hz,1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 456).
실시예 5.
본 실시예는 미시간 대학교 퀴나졸린 실험 (MOL-154의 합성)을 나타낸다.
Figure pat00054
반응 조건: (i) 피리딘, 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, rt, 1시간
8, ( N -(5-(4-((3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일)-3-플루오로벤젠설폰아미드, MOL-154)
피리딘 (15mL) 내 6-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-아민 (7H, 250mg, 0.66mmol)의 실온 용액에 3-플루오로벤젠설포닐 염화물 (516 mg, 2.65mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 암적색으로 변하도록 유지하고 그리고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 그리고 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세정하고, 황산마그네슘 위로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 헵탄으로의 로토(Roto)-증발로, 황색 조 고형물을 제공하였고, 이를 메탄올 및 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 하에서 1시간 동안 분쇄하고, 생성된 고형물을 여과하고 건조하여 N-(5-(4-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)피리딘-3-일)-3-플루오로벤젠설폰아미드 (8, MOL-154, 120 mg, 34% 수율, 100% 순도)를 황색 분말로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (br s, 1H), 10.0 (br s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.4, 8.9 Hz,1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 536).
실시예 6.
본 실시예는 미시간 대학교 퀴나졸린 라이브러리 4-실험 (MOL-171-177, MOL-181-186, 및 MOL-191-196의 합성)을 나타낸다.
Figure pat00055
반응 조건: (i) SiliaCatDpp-Pd 5 mol%, 10% K2CO3, EtOH, 100 °C, 12-30 분, uW
3A- 6-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민
3B- 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민
3C- 6-브로모-N-(5-클로로피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민
9A - (2-아미노피리미딘-5-일)보론산
9B - 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-d]피리딘
9C -1 -메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)우레아
9D - N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메탄설폰아미드
9E - (3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산
9F - (1H-피라졸-4-일)보론산
10A, 6-(2-아미노피리미딘-5-일)- N -(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민, MOL-171
무수 에탄올 (4mL) 내에 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (3B, 0.115 g, 0.343 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (9A, 0.50g, 0.361mmol)을 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.068g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.50mL, 0.68mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 15분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 중 4-100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용한 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제로 6-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (10A, MOL-171, 26.4 mg, 22% 수율, 95% 순도)를 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.65, 8.60Hz, 1H), 8.10 (t, J=1.92 Hz, 1H), 7.73-7.99 (m, 2H), 7.45 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.07-7.31 (m, 1H), 6.95 (s, 2H); MS: (ESI + m/z 348.8, ESI - m/z 346.8); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.52.
하기 (10B-10F)의 각각은 달리 지적되지 않는 한 10A에 대해 기재된 방식으로 제조되었다:
10B, N -(3- 클로로페닐 )-6-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-172
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-yl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 9B를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.022 g, 20% 수율, 97% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br. s., 1H), 10.06 (br. s., 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.42 (d, J =2.01 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.68-7.93 (m, 2H), 7.56 (d, J=3.29 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.14 Hz, 1H), 6.56 (d, J=5.51 Hz, 1H); MS: (ESI + m/z 371.8, ESI - m/z 369.8); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.54.
10C, 1-(4-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)페닐)-3- 메틸우레아 , MOL-173
1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)우레아 9C를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.037 g, 28% 수율, 96% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14-8.41 (m, 1H), 8.01-8.14 (m, 1H), 7.69-7.96 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.06-7.31 (m, 1H), 6.07 (d, J=4.57 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 403.8, ESI - m/z 401.8); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.54.
10D, N -(3-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)페닐) 메탄설폰아미드 , MOL-174
N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메탄설폰아미드우레아 9D를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.049 g, 39% 수율, 96% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02-8.22 (m, 2H), 7.75-8.01 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.45 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.74, 7.78 Hz, 1H) 3.07 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 425.8, ESI - m/z 423.7); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.62.
10E, 6-(3-(1H- 테트라졸 -5-일)페닐)- N -(3- 클로로페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL -175
(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산 9E를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.049 g, 21% 수율, 98% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.03-8.19 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.64-7.92 (m, 2H), 7.46 (t, J=8.05 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.30, 7.90 Hz, 1H); MS: (ESI + m/z 400.0, ESI - m/z 398.1); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.56.
10F, N -(3-클로로페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-아민, MOL-176
(1H-피라졸-4-일)보론산 9F를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.010 g, 9% 수율, 98% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br. s., 1H), 9.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H) 8.09-8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, J= 1.80, 8.00 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.80, 8.34 Hz, 1H); MS: (ESI + m/z 322.0, ESI - m/z 320.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.54.
N-(3- 클로로페닐 )-6-(1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL -177
교반 바를 함유하는 2mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 1,4-디옥산 (2mL) 내 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (0.133g, 0.36mmol) 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.133g, 0.54mmol)로 구성된 용액에 2M K2CO3 (0.72mL, 1.44mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 SiliCat DPP-Pd의 첨가(0.10 g, 0.26mmol/g 적하) 전에 탈기하고 (진공/질소, 3회) 그리고 그 다음 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 20분간 140 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 상을 일회용 피펫으로 제거하고, 그리고 잔여 유기 상을 프릿화된 깔때기를 통하여 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 실온에서 메탄올로 헹구고 그리고 여과물을 확보하였다. 여과된 고형물을 그런 다음 뜨거운 메탄올로 잘 세정하고 그리고 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 고형 (43mg, 32%, 94.9% 순도)으로 얻었다; TLC R f 0.10 (용매계: 7:3 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ES-API+) m/z 373.0 (M+1), 375.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 371.0 (M-1), 373.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=1.28 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=8.23 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=7.87 Hz, 1H).
11A, 6-(2- 아미노피리미딘 -5-일)- N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-181
무수 에탄올 (4mL) 내에 6-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (3A, 0.150 g, 0.425 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (9A, 0.62 g, 0.447 mmol)을 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.085 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.62mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 15분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 중 4-100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용한 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제로 6-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (11A, MOL-181, 75 mg, 48% 수율, 95% 순도)를 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04-8.29 (m, 1H), 7.78-7.92 (m, 1H), 7.49 (t, J=9.06 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H); MS: (ESI + m/z 367.0, ESI - m/z 365.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.58.
하기 (11B-11F)의 각각은 달리 지적되지 않는 한 11A에 대해 기재된 방식으로 제조되었다:
11B, N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 퀴나졸린 -4-아민, MOL-182
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-yl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 9B를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.067 g, 41% 수율, 98% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br. s., 1H), 10.01 (s, 1H), 8.83-8.99 (m, 1H), 8.78 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J =2.01 Hz, 1H), 8.17-8.37 (m, 2H), 7.83-7.95 (m, 1H), 7.57 (t, J=2.93 Hz, 1H), 7.49 (t, J=9.15 Hz, 1H), 6.41-6.67 (m, 1H); MS: (ESI + m/z 390.1, ESI - m/z 388.1); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.63
11C, 1-(4-(4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)페닐)-3- 메틸우레아 , MOL-183
*1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)우레아 9C를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.022 g, 13% 수율, 100% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.40 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06-8.27 (m, 1H), 7.70-7.91 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.49 (t, J=9.06 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.76 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.67 (d, J=4.57 Hz, 2H); MS: (ESI + m/z 422.1, ESI - m/z 420.1); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.58.
11D, N -(3-(4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)페닐) 메탄설폰아미드 , MOL-184
N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메탄설폰아미드우레아 9D를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.037 g, 30% 수율, 96% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (dd, J=2.47, 6.86 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=1.37, 8.69 Hz, 1H), 7.72-7.99 (m, 2H), 7.41-7.65 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.87 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 443.1, ESI - m/z 441.1); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.66.
11E, 6-(3-(1 H - 테트라졸 -5-일)페닐)- N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -4-아민, MOL-185
(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산 9E를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.007 g, 4% 수율, 83% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.28 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.81-8.03 (m, 2H), 7.68 (t, J=7.32Hz, 1H), 7.48 (t, J=9.00 Hz, 1H); MS: (ESI + m/z 418.0, ESI - m/z 416.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.22.
11F, N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-(1 H - 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-186
(1H-피라졸-4-일)보론산 9F를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.022 g, 15% 수율, 97% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br. s., 1H), 9.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H) 8.02-8.28 (m, 2H), 7.80-7.92 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.49 (t, J=9.14 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.80, 8.34 Hz, 1H); MS: (ESI + m/z 340.0, ESI - m/z 338.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.54.
3-(4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)- N - 사이클로프로필벤젠설폰아미드 , MOL-214
3mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 - HCl (100 mg 0.26 mmol), (3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)보론산 (94 mg, 0.39 mmol) 및 1.4M K2CO3 (1.1 mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (50 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 12분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (40mg, 0.16mmol) 및 SiliCat DPP-Pd (30mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 120℃로 다시 가열하고 그리고 냉각하였다. 수성 상을 제거하고 그리고 나머지 유기상을 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물은 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 백색 고형물 잔여물을 건식 부하 방법을 사용하여 40 g 실리카 칼럼에 적용하였고, 4:6 에틸 아세테이트-헵탄 대 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 20 mg (16%, 순도 96%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 469.0 (M+1), 471.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14-8.27 (m, 4H), 8.01 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.49 (t, J=9.06 Hz, 1H), 2.17 (dt, J=3.34, 6.75 Hz, 1H), 0.37-0.54 (m, 4H).
13 N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-151
1,4-디옥산 (15mL) 및 물 (1.4mL) 내 6-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (3A, 275mg, 0.78mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (9G, 119mg, 0.78mmol)의 용액을 탈기하였다. 본 용액에 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (44 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 80 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 그리고 조 물질을 3/7 내지 6/4 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용출한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 로 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (13, MOL-151, 40 mg, 13%, 95% 순도 (HPLC에 의함))을 황색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.1-8.24 (m, 3H), 7.78-7.92 (m, 2H), 7.46 (t, J=9.15 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 381.1, ESI - m/z 379.1).
12A, 6-(2- 아미노피리미딘 -5-일)- N -(5- 클로로피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-191
무수 에탄올 (4mL) 내에 6-브로모-N-(5-클로로피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (3C, 0.150 g, 0.447 mmol)으로 구성된 용액은 교반 바를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 반응 바이알 안에 위치된다. 다음으로, (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (9A, 0.65 g, 0.469 mmol)을 첨가하고 그 다음 SiliCat DPP-Pd (5mol %, 0.26mmol/g 부하, 0.090 g) 및 10% 수성 탄산칼륨 용액 (2당량, 0.65mL, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에 두고, 캡핑하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 15분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 프릿화된 깔때기 상에서 여과하여 SiliCat DPP-Pd를 수집하였다. 여과된 고형물을 과량의 에탄올로 헹구고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 헵탄 중 4-100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용한 바이오타지 이소레라 플래시(Biotage Isolera flash) 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제로 6-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(5-클로로피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (12A, MOL-191, 44 mg, 28% 수율, 95% 순도)을 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.39 (d, J=1.50 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.23 Hz 1H), 7. 89(d, J=8.60 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H); MS: (ESI + m/z 350.0, ESI - m/z 348.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.40.
하기 (12B-12F)의 각각은 달리 지적되지 않는 한 12A에 대해 기재된 방식으로 제조되었다:
12B, N -(5- 클로로피리딘 -3-일)-6-(1 H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 퀴나졸린 -4-아민, MOL-192
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-yl)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 9B를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.052 g, 31% 수율, 98% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br. s., 1H), 10.16 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.78 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (t, J =2.01 Hz, 1H), 8.44 (d, J =2.01 Hz, 1H), 8.14-8.41 (m, 2H), 7.93 (d, J =8.60 Hz, 1H), 7.57 (t, J=2.93 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=1.83, 3.48 Hz, 1H); MS: (ESI + m/z 373.1, ESI - m/z 371.1); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.50.
12C, 1-(4-(4-((5- 클로로피리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -6-일)페닐)-3- 메틸우레아 , MOL-193
1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)우레아 9C를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.016 g, 9% 수율, 98% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.65-8.88 (m, 2H), 8.62 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.42 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.42 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.76 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.67 (d, J=4.21 Hz, 2H); MS: (ESI + m/z 405.1, ESI - m/z 403.1); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.49.
12D, N -(3-(4-((5- 클로로피리딘 -3-일)아미노) 퀴나졸린 -6-일)페닐) 메탄설폰아미드 , MOL-194
N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메탄설폰아미드우레아 9D를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.049 g, 26% 수율, 97% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.39 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=1.37, 8.69 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.87 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 426.0, ESI - m/z 424.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.51.
12E, 6-(3-(1 H - 테트라졸 -5-일)페닐)- N -(5- 클로로피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-195
(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산 9E를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.030 g, 17% 수율, 95% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.01 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (t, J=1.83 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=1.46, 8.78 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.05, 13.91 Hz, 2H), 7.99 (t, J=8.60Hz, 1H), 7.81 (t, J=7.78 Hz, 1H); MS: (ESI + m/z 401.0, ESI - m/z 399.1); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.08.
12F, N -(5-클로로피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-아민, MOL-196
(1H-피라졸-4-일)보론산 9F를 9A 대신 사용하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다 (0.010 g, 7% 수율, 99% 순도); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (br. s., 1H), 9.98 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.60-8.72 (m, 3H), 8.38 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); MS: (ESI + m/z 323.0, ESI - m/z 321.0); TLC: (90:10:0.5, DCM:MeOH:NH4OH) Rf = 0.37.
실시예 7.
본 실시예는 EMD 퀴나졸린 실험 (EMD-151의 합성)을 도시한다
Figure pat00056
반응 조건: (i) 디옥산, Cs2CO3, PdCl2(dppf), 80 °C, 2시간
13 N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 , EMD-151
1,4-디옥산 (15mL) 및 물 (1.4mL) 내 6-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (3A, 275mg, 0.78mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (9G, 119mg, 0.78mmol)의 용액을 탈기하였다. 본 용액에 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (44 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 80 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 그리고 조 물질을 3/7 내지 6/4 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용출한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 로 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (13, EMD-151, 40 mg, 13%, 95% 순도 (HPLC에 의함))을 황색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.1-8.24 (m, 3H), 7.78-7.92 (m, 2H), 7.46 (t, J=9.15 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 381.1, ESI - m/z 379.1).
실시예 8.
본 실시예는 본 발명의 추가의 퀴나졸린 기반 화합물의 합성을 기술한다.
Figure pat00057
반응 조건: (i) SiliaCatDpp-Pd 5 mol%, 10% K2CO3, EtOH, 100 °C, 12-30분, uW (ii) 피리딘, RT, 밤새
3A- 6-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민
3B- 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민
9H - 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민
9I - 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민
9J - 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린
10H - 6-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민
10I - 6-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민
11H - 6-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민
11J - 6-(3-아미노-4-클로로페닐)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민
6-(5-아미노-6- 클로로피리딘 -3-일)-N-(3- 클로로페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 ( 3B ), MOL-200
1,4-디옥산 (250mL) 내 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (10.0g, 26.9mmol) 및 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (9H) (6.8g, 26.9mmol)으로 구성된 용액에 1.4M K2CO3 (58mL, 81mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 SiliCat DPP-Pd의 첨가(3.5g, 0.26mmol/g 적하) 전에 탈기되고 (진공/질소, 3회) 그리고 그 다음 밤새 교반하면서 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되도록 두고 그리고 에틸 아세테이트, 메탄올 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 혼합물은 물 2회, 그런 다음 염수로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 용매, 50 mL 에틸 아세테이트, 40 mL 디클로로메탄, 10 mL 메탄올, 0.25 mL 수산화암모늄의 혼합 하에서 1시간 동안 분쇄하고, 그리고 여과하였다. 고형물을 에틸 아세테이트로 세정하고 그리고 고진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (5.92g, 57%). 여과물을 실리카 칼럼에 적용시키고 2:35:63 메탄올-에틸 아세테이트-디클로로메탄로 용출시켜 또 다른 분량의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (0.2g, 100% 순도). TLC R f 0.16 (용매계: 65:35 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ES-API+) m/z 382.1 (M+1), 384.1 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 380.0 (M-1), 382.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.74 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 3H), 7.89 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 5.74 (s, 2H).
N -(2- 클로로 -5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-201
피리딘 (25mL) 내 6-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (1.99g, 5.2mmol)으로 구성된 혼합물에 메탄설포닐 염화물 (0.35g, 3.0mmol)을 첨가하고 그 다음 3시간 후 메탄설포닐 염화물 (0.35g, 3.0mmol)의 또 다른 첨가 및 30분 후 또 다른 (0.46mg, 4.0mmol) 첨가가 따랐다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얼음처럼 차가운 반응 혼합물에 2N NaOH (5 mL, 10 mmol)를 첨가하고, 실온에 따뜻해지도록 두고, 이후 3시간 후 0 °C에서 추가 첨가하였다 (5 mL, 10 mmol). 혼합물은 실온으로 가온하면서 1시간 동안 교반이 허용되었으며 그리고 1N HCl (3mL, 3mmol) 및 염수를 첨가하였다. 유기 물질은 에틸 아세테이트-메탄올 (8:2)로 2회 추출되었다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사는 톨루엔에 현탁되고 농축되고, 그 다음 에틸 아세테이트에 현탁 및 농축되어, 거의 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 20mL/30mL의 메탄올/에틸 아세테이트 하에서 밤새 분쇄하고 그리고 여과하여 표제 화합물을 황백색 고형물 (1.55g, 65%, 99.6% 순도)로 얻었다. MS (ES-API+) m/z 460.0 (M+1), 462.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 457.9 (M-1), 459.9 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14-8.23 (m, 2H), 8.09 (t, J=1.92 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.01, 8.33 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.14 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).
N -(2- 클로로 -5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일)- N -( 메틸설포닐 )메탄설폰아미드, MOL-201B
피리딘 (1.2mL) 내 6-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (255mg, 0.67mmol)으로 구성된 혼합물에 메탄설포닐 염화물 (458mL, 4.0mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이후 3 °C에서 밤새 저장하였다. 결정성 물질은 여과되고, 2mL의 메탄올로 세정하고 그리고 5mL의 메탄올 하에서 3시간 동안 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 고진공 중 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (125 mg, 23%, 88% 순도); MS (ES-API+) m/z 538 (M+1), 541 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 535.9 (M-1), 537.9 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.20 (d, J=2.29 Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.29 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (dd, J=1.60, 8.74 Hz, 1H), 8.14 (t, J=1.88 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.64 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.57 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H).
6-(5-아미노-6- 메톡시피리딘 -3-일)- N -(3- 클로로페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 (10I), MOL202A
10mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 - HCl (800mg 2.15mmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (550mg, 2.20mmol) 및 1.4M K2CO3 (6.1mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (250 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 8분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 상을 제거하고, 그리고 잔여 유기상을 프릿화된 유리를 통하여 여과하였다. 고형물은 메탄올로 세정하였다. 이 반응 절차는 9회 반복되었다. 배합된 여과물은 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 용매, 에틸 아세테이트, 메탄올, 디클로로메탄, 및 헵탄의 혼합 하에서 밤새 분쇄하였다. 현탁액은 여과되어 고진공 하에서 건조 후 2.46g의 표제 화합물을 회색-갈색 고형물로 얻었다. 여과물은 120g 실리카 칼럼에 적용되고, 이는 1:1 에틸 아세테이트-헵탄 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 1.20 g의 표제 화합물을 흐릿한 황색 고형으로 얻었다. 총계: 3.66 g (45%); MS (ES-API+) m/z 378.1 (M+1), 380.1 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.55 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (t, J=1.92 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.81-7.90 (m, 3H), 7.42 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.67 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
N -(5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)-2- 메톡시피리딘 -3-일) 메탄설폰아미드 , MOL-202
피리딘 (2mL) 내 6-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (300mg, 0.79mmol)으로 구성된 혼합물에 메탄설포닐 염화물 (121mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.75시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 에틸 아세테이트로 세정하고 그리고 2-프로판올 하에서 3시간 동안 분쇄하였다. 혼합물은 여과되고 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (267mg, 74%)을 옅은 황백색 고형물로 얻었다; TLC R f 0.25 (용매계: 1:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ES-API+) m/z 456 (M+1), 458 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 453.9 (M-1), 456.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 9.40 (s,1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.29 Hz, 1H), 8.39 (br d, J=8.87 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.10 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.33 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.42 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
N -(5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)-2- 메톡시피리딘 -3-일)- N -( 메틸술포닐 )메탄설폰아미드, MOL-202B
피리딘 (0.5mL) 내 N-(5-(4-((3-클로로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (150mg, 0.33mmol)로 구성된 혼합물에 메탄설포닐 염화물 (227mg, 1.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 그 다음 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 보관하고 1mL의 디클로로메탄 및 3 방울의 모폴린으로 희석하고, (균질한 용액으로 수득한 모폴린의 첨가) 그리고 정제를 위해 25g 실리카겔의 칼럼에 직접적으로 적용하였다. 칼럼은 4:6 내지 8:2 v/v 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용출시켜 표제 화합물 (18mg, 10%)을 옅은 갈색 고형물로 분리했다; TLC R f 0.36 (용매계: 1:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ES-API+) m/z 534 (M+1), 536 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 532 (M-1), 534 (Cl 동위원소).
N -(5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)-2- 메톡시피리딘 -3-일) 사이클로프로판설폰아미드 , MOL-204
피리딘 (0.8mL) 내 6-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (200mg, 0.53mmol)으로 구성된 혼합물에 사이클로프로판설포닐 염화물 (278mg, 1.98mmol)이 두 개의 동등한 분량으로 1시간 떨어져 첨가되었다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 2.25시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 1 mL의 디클로로메탄 중 메탄올 (185 mg, 5.3 mmol) 및 3 방울의 모폴린을 첨가하고, (균질한 용액으로 수득한 모폴린의 첨가) 그리고 혼합물을 정제를 위해 40 g 실리카겔의 칼럼에 직접적으로 적용하였다. 칼럼은 0:100 내지 10:90 v/v 에틸 메탄올-아세테이트의 구배로 용출시켜 표제 화합물 (45 mg, 18%)을 고형물로 분리했다; TLC R f 0.25 (용매계: 1:1 v/v 에틸 아세테이트-헵탄); MS (ES-API+) m/z 482 (M+1), 484 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 480 (M-1), 482 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.10 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.33, 8.74 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.69-2.79 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 0.83-0.98 (m, 4H).
N -(5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)-2- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 모폴리노에탄 -1-설폰아미드, MOL-205
2개의 별개의 반응 용기 내: 디클로로메탄 (20mL) 내 6-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (300mg, 0.79mmol) 및 N-메틸모폴린 (239mg, 2.37mmol)으로 구성되는 두 개 반응 용기의 각각에 2-클로로에탄설포닐 염화물 (258mg, 1.58mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 교반 4시간 후 2-클로로에탄설포닐 염화물 (280mg, 1.7mmol) 및 N-메틸모폴린 (276mg, 2.7mmol)을 첨가하였다. 약 3시간 후, 반응 혼합물 양자에 모폴린 (241mg, 2.8mmol)을 첨가하고 그리고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 배합하고 그리고 에틸 아세테이트-헵탄 (8:2 v/v)으로 평형화된 120그램 실리카 칼럼 상에 직접적으로 부하하고 충분한 디클로로메탄을 사용하여 조 물질을 용액으로 유지하도록 하였다. 실리카 칼럼은 메탄올-에틸 아세테이트 (0:100 v/v 내지 10:90 v/v)의 구배로 용출되었다. 적절한 분획의 부분 농도로부터 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색에 가까운 고형물로서 얻었다 (125 mg, 28%); TLC R f 0.13 (용매계: 에틸 아세테이트); MS (ES-API+) m/z 555 (M+1), 557 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 553 (M-1), 555 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=1.46, 8.69 Hz, 1H), 8.05-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.84 (dd, J=1.88, 8.19 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.01, 7.96 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (t, J=4.48 Hz, 4H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.76 (br t, J=7.18 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H).
N -(5-(4-((3- 클로로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)-2- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸피페라진 -1-술폰아미드, MOL-207
피리딘 (0.5mL) 내 6-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (25mg, 0.07mmol)으로 구성된 혼합물에 4-메틸피페라진-1-설포닐 염화물 (40mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 °C에서 밤새 교반하고, 실온에서 냉각하고, 그리고 44일 동안 유휴 상태로 두었다. 혼합물을 여과하고, 2 mL의 메탄올로 세정하고, 실온에서 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다 (13 mg, 34%); MS (ES-API+) m/z 540.1 (M+1), 542.1 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 538.0 (M-1), 540.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 및 D2O) 8.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.95 Hz, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J=1.95 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.99 Hz, 1H), 7.80 (br d, J=7.82 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.21 Hz, 1H), 3.31-3.50 (m, 4H), 3.00 (br t, J=11.14 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (br t, J=12.51 Hz, 2H).
6-(5-아미노-6- 클로로피리딘 -3-일)- N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -4-아민 ( 11H ), MOL-210
15mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 - HCl (700 mg 1.80 mmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (467 mg, 1.80 mmol) 및 1.4M K2CO3 (5.1mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (300 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 10분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 상을 제거하고, 그리고 잔여 유기상을 프릿화된 유리를 통하여 여과하였다. 고형물은 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트, 메탄올, 디클로로메탄, 및 헵탄의 혼합물에 용해시키고, 이를 120 g 실리카 칼럼에 적용시키고, 이를 35:65 내지 75:25 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용출시켜 399 mg (55%)의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 400.0 (M+1), 402.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 397.9 (M-1), 400.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.61, 6.91 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.50 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.41-7.48 (t, 1H), 5.74 (s, 2H).
N -(2- 클로로 -5-(4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드, MOL-211
3 mL의 피리딘 중 6-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.75 mmol)으로 구성된 교반한 실온 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (92 mg, 0.6 mmol (2x))의 2 부분을 4시간 동안 따로 첨가하였다. 반응 혼합물을 그런 다음 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N NaOH (1.0 mL, 2 mmol)를 첨가하고, 이를 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화된 용액 및 1mL의 1N HCl (pH=9)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상은 염화암모늄의 포화된 용액 그런 다음 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 고형 잔류물은 7:3 에틸 아세테이트-헵탄 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출된 실리카의 80g 칼럼 상에서 크로마토그래피 수행되었다. 적절한 분획으로부터 수득된 고형 물질을 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL) 하에서 분쇄하고, 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜 167 mg (46%, 순도 95%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 478.0 (M+1), 480.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 476.0 (M-1), 478.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.10 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.10 Hz, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.18 (dd, J=2.38, 6.86 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.49 (t, J=9.06 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H).
6-(3-아미노-4- 클로로페닐 )- N -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 ( 11J ), MOL-212
10 mL의 1,4-디옥산 중 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 - HCl (350 mg 0.90 mmol), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (251 mg, 0.99 mmol) 및 1.4M K2CO3 (2.8 mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (150 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 12분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (40mg, 0.16mmol) 및 SiliCat DPP-Pd (30mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6분 동안 100℃로 다시 가열하고 그리고 냉각시켰다. 수성 상을 제거하고 그리고 나머지 유기상을 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물을 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 120 g 실리카 칼럼에 적용시키고, 35:65 내지 75:25 에틸 아세테이트-헵탄의 구배로 용출시켜 126 mg (35%)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 399.0 (M+1), 401.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 397.0 (M-1), 399.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.74 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.65, 6.86 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.83, 8.69 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 7.47 (t, J=9.10 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.20, 8.23 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
N -(2- 클로로 -5-(4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)페닐) 메탄설폰아미드 , MOL-213
1.5mL의 피리딘 내 6-(3-아미노-4-클로로페닐)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4-아민 (126mg, 0.32mmol)으로 구성된 교반한 실온 혼합물에 메탄설포닐 염화물 (45mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 그런 다음 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N NaOH (1.0 mL, 2 mmol)를 첨가하고, 이를 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화된 용액 및 0.5mL의 1N HCl로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염화암모늄의 포화된 용액 그런 다음 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 농축하였다. 고형 잔여물을 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL) 하에서 20시간 동안 분쇄하고, 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜 83 mg (54%, 순도 97%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 477.0 (M+1), 479.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 474.9 (M-1), 477.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 2H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.81 (ddd, J=2.74, 4.30, 9.06 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.46 (t, J=9.10 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H).
6-브로모-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)퀴나졸린-4-아민 하이드로클로라이드
40mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (1.0g, 4.1mmol) 및 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린 (1.15g, 4.9mmol)으로 구성된 혼합물이 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 디에틸 에테르로 희석하고, 그리고 여과하였다. 고형물을 고진공 하에서 건조시켜 1.98 g (100%, 순도 90%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 441.0 (M+1) 443.0 (Cl/Br 동위원소), (ES-API-) m/z 439.0 (M-1) 441.0 (Cl/Br 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (br s, 1H), 9.15 (d, J=1.92 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.03 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.01, 8.87 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.41 (dd, J=4.99, 6.54 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.06 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
6-(5-아미노-6- 클로로피리딘 -3-일)- N -(3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )페닐)퀴나졸린-4-아민
15mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)퀴나졸린-4-아민 - HCl (900 mg, 1.88 mmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (832 mg, 4.3 mmol) 및 2.0M K2CO3 (4.4mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (450 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 20분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 상을 제거하고, 그리고 혼합물을 유리 프릿을 통하여 여과하였다. 고형물을 메탄올, 그 다음 뜨거운 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜 고형물을 얻었다. 고형물을 20mL의 에틸 아세테이트에서 현탁시켰다. 2mL의 메탄올의 첨가로 균질한 용액을 수득하였다. 15 mL의 헵탄을 천천히 첨가하여 고형물의 침전을 유발하고, 현탁제를 30분간 교반하고, 그리고 여과하여 530 mg의 표제 화합물을 옅은 녹색/갈색 고형물로서 얻었다. 모액을 밤새 정치시켜 여과되는 침전물이 생성시켜 300mg의 추가의 옅은 녹색 고형물을 얻었다. 총계: 880 mg (96%, 순도 90%); MS (ES-API+) m/z 489.1 (M+1), 491.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 487.0 (M-1), 489.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 9.84-10.20 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.58 (br d, J=4.39 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.07 (br d, J=1.65 Hz, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.78 (br d, J=8.88 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=7.69 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.24 (br d, J=8.78 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.27 (s, 2H).
N -(2- 클로로 -5-(4-((3- 클로로 -4-(피리딘-2- 일메톡시 )페닐)아미노) 퀴나졸린 -6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드, MOL-215
3.5 mL의 피리딘 중 6-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)퀴나졸린-4-아민 (300 mg, 0.61 mmol)으로 구성된 교반한 실온 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (140 mg, 2.45 mmol (2x))의 2 부분을 2시간 동안 따로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N NaOH (1.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간에 추가의 양의 2N NaOH (0.5mL, 1mmol)을 첨가하고 그리고 교반이 또 다른 0.5 시간 동안 연속되었다. 반응물에 2N NaOH (2.0 mL, 4 mmol)를 첨가하였고, 30분 후 반응 (가수분해)는 TLC에 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 포화 용액에 의해 희석하고, 분별 깔때기 내에서 진탕하였다. 혼합물에 물, 염수, 메탄올 및 이소프로판올 (25mL)이 첨가되어 에멀젼을 풀었다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 그리고 농축시켰다. 고형물을 메탄올/에틸 아세테이트 중 취하고, 여과하고, 그리고 여과물을 120 g 실리카 칼럼에 적용하여 9:1 에틸 아세테이트-헵탄 대 100% 에틸 아세테이트 내지 1:9 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시켜 140 mg (40%, 순도 97%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 567.0 (M+1), 569.1 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 565.0 (M-1), 567.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.10 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 (br d, J=4.39 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=8.78 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.47 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.72 (dd, J=2.38, 8.87 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.87 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.31 (d, J=9.06 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.20 (s, 3H).
6-(5-아미노피리딘-3-일)- N -(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민, MOL-310
15mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 - HCl (500 mg 1.49 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (274 mg, 1.24 mmol) 및 2.0M K2CO3 (3.1 mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (60 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 95℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 반응물에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (90mg, 0.41mmol)을 첨가하고 그리고 밤새 95℃로 다시 가열되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 그리고 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물은 에탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 건식 부하 방법을 사용하여 40 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래핑하고, 1:99 내지 15:85 메탄올-에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 126 mg (24%, 순도 97.4%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 348.0 (M+1), 350.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 346.0 (M-1), 348.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.92 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.99 (d, J=2.47 Hz, 1H), 7.81-7.93 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.29 (t, J=2.29 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.18 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H).
6-(5-(1 H - 테트라졸 -1-일)피리딘-3-일)- N -(3- 클로로페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-311
*2mL의 아세트산 내 6-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 (100mg, 0.29mmol)으로 구성된 혼합물에 트리메틸오르토포르메이트 (92mg, 0.86mmol) 및 나트륨 아자이드 (56mg, 0.86mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80 °C에서 가열하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 의해 켄칭하고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기상은 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 그리고 황색 고형으로 감압하에서 농축시켰다. 고형물을 4:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트 하에서 분쇄하고, 이후 디클로로메탄-에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란 하에서 분쇄하고, 그리고 여과하여 40 mg (34, 순도 91%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 401.1 (M+1), 403.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 399.0 (M-1), 401.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.19 (d, J=2.10 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.76-8.88 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.60 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=8.23 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.96 Hz, 1H).
5-(4-((3-클로로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)니코티노니트릴, MOL-312
15mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-N-(3-클로로페닐)퀴나졸린-4-아민 - HCl (500 mg 1.49 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)니코티노니트릴 (286 mg, 1.24 mmol) 및 2.0M K2CO3 (3.1 mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (70 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 그리고 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물을 에탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 건식 부하 방법을 사용하여 40 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래핑하고, 25:75 내지 95:5 에틸 아세테이트-디클로로메탄의 구배로 용출시키고, 이후 95:5 에틸 아세테이트-디클로로메탄 시스템 내에서 5% 메탄올, 최대 9% 메탄올을 첨가하여 147 mg (33%)의 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 358.0 (M+1), 360.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 356.0 (M-1), 358.0 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.41 (d, J=2.20 Hz, 1H), 9.08 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.74 Hz, 1H), 8.82 (t, J=2.10 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (dd, J=1.83, 8.69 Hz, 1H), 8.07 (t, J=1.97 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.19, 8.23 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.33, 7.91 Hz, 1H).
6-(5-(1 H - 테트라졸 -5-일)피리딘-3-일)- N -(3- 클로로페닐 ) 퀴나졸린 -4- 아민 , MOL-313
5-(4-((3-클로로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)니코티노니트릴 (50mg, 0.14 mmol), 나트륨 아자이드 (18mg, 0.28mmol), 염화암모늄 (15mg, 0.28mmol) 및 리튬 염화물 (1.2mg)로 구성된 혼합물이 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 톨루엔을 첨가하고, 그리고 혼합물을 감압 하에서 1 mL 미만까지 농축시켰다. 잔류물에 0.5:5:95 아세트산-메탄올-디클로로메탄의 혼합물을 첨가하고 그리고 본 혼합물은 여과하였다. 여과물을 25 g 실리카 칼럼에 적용시키고, 이를 0.5:10:90 내지 0.5:40:60 아세트산-메탄올-디클로로메탄의 구배로 용출시켜 34 mg (60%, 순도 96%)의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 401.0 (M+1), 403.1 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.69 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.69 Hz, 1H), 7.88 (br d, J=8.42 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.10 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.96 Hz, 1H).
실시예 9.
본 실시예는 본 발명의 추가의 퀴놀린계 화합물의 합성 절차를 나타낸다.
Figure pat00058
반응 조건: (1) 2A, 디옥산, 90℃, 2시간 (ii) 9G, 디옥산, Cs2CO3, PdCl2(dppf), 80℃, 2시간
4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-6-(6- 메톡시피리딘 -3-일)퀴놀린-3- 카보니트릴 , MOL-150
4mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카보니트릴 (14, 200mg, 0.75mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (2A, 130mg, 0.90mmol)의 혼합물이 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 0 °C로 냉각하고, 그리고 프릿화된 유리를 통하여 여과하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 세정하고 그리고 건조하여 6-브로모-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 (15, 280mg, 100%)을 흐릿한 황색 고형으로 얻었다. 1,4-디옥산 (15mL) 및 물 (1.4mL) 내 6-브로모-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 (278 mg, 0.77 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (9G, 118 mg, 0.77 mmol)의 용액을 탈기하였다. 본 용액에 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (44 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 N2 하에서 2시간 동안 80 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 그리고 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 그리고 조 물질\을 3/7 내지 7/3 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용출하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고형물을 디클로로메탄/디에틸 에테르 하에서 분쇄하고, 여과하고, 그리고 건조시켜 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)퀴놀린-3-카보니트릴(16, MOL-150, 44 mg, 14%, 100% 순도)을 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (t, J=6.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); MS: (ESI + m/z 405.1, ESI - m/z 403.1).
6- 브로모 -4-((4-(피리딘-4- 일옥시 )페닐)아미노)퀴놀린-3- 카보니트릴 하이드로클로라이드 , MOL-400
3mL의 에톡시에탄올 내 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카보니트릴 (440mg, 1.64mmol) 및 4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 (291mg, 1.56mmol)으로 구성된 혼합물을 밀봉된 용기에서 2시간 동안 125℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 그리고 여과하여 193mg의 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물로 얻었다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨의 포화된 용액으로 세정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 25 g의 실리카 상에서 크로마토그래핑하고, 45:55 에틸 아세테이트-헵탄 내지 100% 에틸 아세테이트 내지 2:98 메탄올-에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 160 mg의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 얻었다. 총계: 353 mg (54%,). 밝은 갈색 고형물의 샘플을 5mL의 2:8 메탄올-디클로로메탄에 대부분 용해시키고 그리고 교반하면서 15mL의 디에틸 에테르 및 5mL의 헵탄를 첨가하였다. 현탁액은 밤새 교반하고 그리고 여과하였다. 여과물을 실온에 두고, 형성된 결정성 물질을 여과시켜 거의 백색인 고형물 (99.9% 순도)을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 417.0 (M+1) 419.0 (Br 동위원소), (ES-API-) m/z 414.9 (M-1) 417.0 (Br 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br s, 1H), 8.78 (d, J=1.92 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 2H), 7.97 (dd, J=2.10, 8.87 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.69 Hz, 2H), 7.21-7.30 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H).
6-(3-( 하이드록시메틸 )페닐)-4-((4-(피리딘-4- 일옥시 )페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴, MOL-402
2mL의 1,4-디옥산 및 1mL의 에탄올 내 6-브로모-4-((4-(피리딘-4-일옥시)페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (40 mg 0.096 mmol), (3-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (19 mg, 0.125 mmol) 및 2.0M K2CO3 (0.24 mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (25 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각되고 그리고 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물은 에탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 1.5 mL의 메탄올 하에서 분쇄하고, 여과하여 25 mg (58%, 순도 98.4%)의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 445.2 (M+1), (ES-API-) m/z 443.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br s, 1H), 8.75-8.88 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.37 Hz, 2H), 8.17 (dd, J=1.69, 8.65 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (br d, J=7.96 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.78 Hz, 2H), 6.93-7.02 (m, 2H), 5.28 (t, J=5.67 Hz, 1H), 4.60 (d, J=5.58 Hz, 2H).
N -(5-(3- 시아노 -4-((4-(피리딘-4- 일옥시 )페닐)아미노)퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드, MOL-401
4mL의 1,4-디옥산 및 2mL의 에탄올 내 6-브로모-4-((4-(피리딘-4-일옥시)페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (80 mg 0.19 mmol), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (74 mg, 0.25 mmol) 및 2.0M K2CO3 (0.47 mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (50 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각되고 그리고 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물을 에탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 12 g의 실리카 상에서 크로마토그래핑하고, 100% 에틸 아세테이트 내지 25:75 메탄올-에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 65 mg의 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다. 고형물을 메탄올-에틸 아세테이트-디클로로메탄의 혼합물 하에서 분쇄하고, 여과하여 32 mg의 표제 화합물을 황색 고형물 (33%, 순도 91%)로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 509.1 (M+1), (ES-API-) m/z 507.0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 2H), 8.86 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 3H), 8.13-8.22 (m, 1H), 8.13-8.22 (m, 1H), 8.05 (br d, J=8.60 Hz, 1H), 8.00 (t, J=2.10 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=8.33 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.69 Hz, 2H), 6.98 (d, J=5.37 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H).
6-(3- 하이드록시페닐 )-4-((4-(피리딘-4- 일옥시 )페닐)아미노)퀴놀린-3- 카보니트릴 , MOL-403
4mL의 1,4-디옥산 및 2mL의 에탄올 내 6-브로모-4-((4-(피리딘-4-일옥시)페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (80mg 0.19mmol), (3-하이드록시페닐)보론산 (34mg, 0.25mmol) 및 2.0M K2CO3 (0.47mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (50 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 그리고 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물은 에탄올로 세정하였다. 여과물을 톨루엔으로 희석하고 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 12 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래핑하고, 8:2 에틸 아세테이트-디클로로메탄 대 100% 에틸 아세테이트 내지 1:9 메탄올-에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 15 mg (18%, 순도 95.9%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 431.1 (M+1), (ES-API-) m/z 429.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91-10.48 (br s, 1H), 9.47-9.91 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38-8.52 (m, 3H), 8.07 (br d, J=7.96 Hz, 1H), 7.92 (br d, J=8.69 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=8.05 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.22 (br d, J=8.60 Hz, 2H), 6.96 (d, J=6.13 Hz, 2H), 6.82 (br d, J=7.23 Hz, 1H).
6- 브로모 -4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)퀴놀린-3- 카보니트릴 하이드로클로라이드
40mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카보니트릴 (1.0 g, 3.7 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 (2A, 653 mg, 4.5 mmol)로 구성된 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 디에틸 에테르로 희석하고, 그리고 여과하였다. 고형물을 고진공에서 건조하여 1.36g (89%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (ES-API+) m/z 376.0 (M+1) 378.0 (Cl/Br 동위원소), (ES-API-) m/z 373.9 (M-1) 375.9 (Cl/Br 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 9.07 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16 (dd, J=1.92, 8.97 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.88 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.52, 6.63 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H).
6-(5-아미노-6- 클로로피리딘 -3-일)-4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
15mL의 1,4-디옥산 내 6-브로모-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 - HCl (1.2g, 2.9mmol), 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (1.1g, 4.3mmol) 및 2.0M K2CO3 (5.8mL)으로 구성된 혼합물을 탈기하였다 (진공/질소, 3회). 반응 혼합물에 SiliCat DPP-Pd (650 mg, 0.26mmol/g 부하)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 그리고 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 내에 20분간 100 °C에서 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각되고 그리고 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물을 메탄올, 그 다음 뜨거운 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔으로 희석하여, 감압 하에 농축하고, 이후 1 시간 동안 에틸 아세테이트 하에서 분쇄하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 2.98 g의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다; MS (ES-API+) m/z 424.0 (M+1), 426.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 422.0 (M-1), 423.9 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 8.52 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.08 (t, J=9.24 Hz, 1H), 6.77 (br d, J=6.68 Hz, 1H), 6.60-6.69 (m, 1H), 5.61 (s, 2H).
N -(2- 클로로 -5-(4-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-3- 시아노퀴놀린 -6-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드, MOL-216
12 mL의 피리딘 중 6-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 (1.00 g, 2.35 mmol)로 구성된 교반한 실온 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (0.54 g, 9.4 mmol (2x))의 2 부분을 2시간 동안 따로 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 2N NaOH (5.0 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간에 추가의 양의 2N NaOH (0.5mL, 6 mmol)을 첨가하고 그리고 교반이 또 다른 3 시간 동안 연속되었다. 짙은 오렌지색/적색 반응 혼합물에 6N HCl (1mL, 6mmol)을 적가하였다. 적색/갈색 반응 혼합물을 염화나트륨의 포화 용액으로 희석하고, 그리고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 고형 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물 하에서 분쇄하고 그리고 여과하였다. 모액을 65:35 에틸 아세테이트-헵탄 내지 100% 에틸 아세테이트 내지 15:85 메탄올-에틸 아세테이트의 구배로 용출된 120g 실리카 칼럼에 적용하였다. 생성물을 함유하는 맑은 분획이 배합되고 그리고 옅은 황색 고형물이 침전되도록 하였다. 이것을 여과하고 그리고 건조하여 30mg (2.5%)의 표제 화합물을 얻었다. 상기로부터 여과된 고형은 뜨거운 메탄올-에틸 아세테이트 (9:1, 250mL)에 용해되었다. 용액에 25 g의 실리카를 첨가하고, 이러한 혼합물을 220 g 실리카 칼럼에 적용하여 65:35 에틸 아세테이트-헵탄 대 100% 에틸 아세테이트 내지 1:9 메탄올-에틸 아세테이트의 구배로 용출시켰다. 맑은 생성물을 함유하는 분획은 감압 하에서 농축하여 52mg (4.2%)의 표제 화합물을 황백색 고형물로 얻었다. MS (ES-API+) m/z 502.0 (M+1), 504.0 (Cl 동위원소), (ES-API-) m/z 500.0 (M-1), 501.9 (Cl 동위원소); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 10.06 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (br d, J=9.15 Hz, 1H), 8.05 (br d, J=8.51 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=4.67 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 3.16 (s, 3H).
지금까지 본 발명을 충분히 설명했기 때문에, 본 발명은 발명의 범위 또는 이의 임의의 구체예에 영향을 주지 않으면서, 조건, 제제, 그리고 다른 파라미터의 넓고 동등한 범위 내에서 수행될 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원과 간행물은 본원에서 전체적으로 완전히 참조로서 편입된다.
참조로 포함
본원에서 언급되는 특허 서류 및 과학 문헌 각각의 전체 개시는 모든 목적에 대해 참조로 도입된다.
균등물
본 발명은 그 정수 또는 본질적 특징에서 벗어나지 않고 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서 상기 구현예는 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 기재에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 시사되며, 청구범위의 의미 및 균등부 범위 내의 모든 변화가 여기에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 II로 나타낸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드럭으로서,
    Figure pat00059
    (화학식 II)
    상기 화학식 II에서, R1은
    Figure pat00060

    Figure pat00061

    Figure pat00062

    Figure pat00063

    Figure pat00064

    Figure pat00065
    및
    Figure pat00066
    로부터 독립적으로 선택되고, R2는
    Figure pat00067

    Figure pat00068

    Figure pat00069
    및
    Figure pat00070
    로부터 독립적으로 선택되며,
    상기 화합물은 EGFR 단백질을 억제하고, PI3K 단백질을 억제하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드럭.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 EGFR 단백질은 ERBB1, ERBB2, 및 ERBB4 중 하나 이상이고,
    상기 PI3K 단백질은 PIK3Cα, PIK3δ, PIK3β, PIK3Cγ, 및 PI3Kα 중 하나 이상인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드럭.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pat00071

    Figure pat00072
    및
    Figure pat00073
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 환자에서 비-소세포 폐암(NSCLC), 두경부암(head & neck cancer), 다형성아교모세포종(glioblastoma multiforme), 또는 결장직장암(colorectal cancer)을 치료 또는 완화하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 환자는 인간 환자인 것인, 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 조성물은 하나 이상의 항암제를 더 포함하는 것인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 항암제는 화학치료제(chemotherapeutic agent)인 것인, 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 항암제는 방사선 요법(radiation therapy)인 것인, 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 EGFR 활성 및 PI3K 활성을 억제할 수 있는 것인, 조성물.
  10. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 비-소세포 폐암(NSCLC), 두경부암(head & neck cancer), 다형성아교모세포종(glioblastoma multiforme), 또는 결장직장암(colorectal cancer)을 갖는 환자에 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 키트는 하나 이상의 항암제를 더 포함하는 것인, 키트.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 항암제와 함께 투여되는 것인, 키트.
KR1020207021580A 2014-12-15 2015-12-15 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제 KR20200091954A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462091969P 2014-12-15 2014-12-15
US62/091,969 2014-12-15
PCT/US2015/065827 WO2016100347A2 (en) 2014-12-15 2015-12-15 Small molecule inhibitors of egfr and pi3k

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177019457A Division KR102139496B1 (ko) 2014-12-15 2015-12-15 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200091954A true KR20200091954A (ko) 2020-07-31

Family

ID=56127834

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177019457A KR102139496B1 (ko) 2014-12-15 2015-12-15 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제
KR1020207021580A KR20200091954A (ko) 2014-12-15 2015-12-15 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177019457A KR102139496B1 (ko) 2014-12-15 2015-12-15 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제

Country Status (10)

Country Link
US (3) US10206924B2 (ko)
EP (1) EP3233085B1 (ko)
JP (3) JP6559785B2 (ko)
KR (2) KR102139496B1 (ko)
CN (2) CN113354617A (ko)
AU (2) AU2015362670B2 (ko)
CA (2) CA2969974C (ko)
HK (1) HK1248520A1 (ko)
NZ (1) NZ732511A (ko)
WO (1) WO2016100347A2 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
US20160074515A1 (en) 2014-06-20 2016-03-17 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US10206924B2 (en) * 2014-12-15 2019-02-19 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of EGFR and PI3K
KR20190089860A (ko) * 2016-11-03 2019-07-31 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Egfr/pi3k의 저분자 이중 저해제 및 이의 용도
CN108727342A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 沈阳药科大学 4-芳氨-6-(3-磺酰胺基吡啶)-喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
KR20240017986A (ko) * 2017-09-26 2024-02-08 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 암 치료를 위한 조성물 및 방법
CN108929309B (zh) * 2018-06-14 2020-12-18 沈阳药科大学 4-芳氨基-6-芳杂环基-喹(唑)啉类抗肿瘤化合物的制备方法和用途
CN109721554A (zh) * 2019-01-08 2019-05-07 贵州大学 一类4-氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN113811528A (zh) 2019-03-15 2021-12-17 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
CN110357852B (zh) * 2019-06-21 2022-06-10 中国药科大学 苯并嘧啶类化合物、制备方法和用途
CA3159377A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 David S. Soane Excipient compounds for biopolymer formulations
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
CA3233057A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-30 Erasca, Inc. Egfr inhibitor polymorph forms
WO2023069644A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Mekanistic Therapeutics Llc Compounds useful in modulating egfr and pi3k
CN114377024B (zh) * 2021-12-27 2023-10-24 南方医科大学南方医院 一种用于治疗和/或预防高血脂疾病的药物

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US6605712B1 (en) 1990-12-20 2003-08-12 Arch Development Corporation Gene transcription and ionizing radiation: methods and compositions
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6391874B1 (en) 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
EP1396489A1 (en) * 1999-01-27 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
ES2201899B1 (es) 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
CN102887891B (zh) 2005-11-15 2016-03-09 阿雷生物药品公司 N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物
JP5137848B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
DE102006012251A1 (de) * 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2557080A1 (en) 2006-04-04 2013-02-13 The Regents of The University of California Method for identifying pI3-kinase antagonists
CA2652341A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Senex Biotechnology, Inc. Identification of cdki pathway inhibitors
CA2657200A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Novartis Ag 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2009042613A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer using cox-2 inhibitors and dual inhibitors of egfr [erbb1] and her-2 [erbb2]
EP2060565A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
WO2010017150A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of protein kinases
SG10201404886PA (en) * 2009-08-17 2014-10-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
WO2012016082A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
US8664230B2 (en) 2011-03-17 2014-03-04 The Asan Foundation Pyridopyrimidine derivatives and use thereof
ITMI20110480A1 (it) 2011-03-25 2012-09-26 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali
JP2014522837A (ja) * 2011-06-29 2014-09-08 大塚製薬株式会社 治療用化合物としてのキナゾリン及び関連の使用方法
US9499530B2 (en) 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
WO2013044169A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Nestec S.A. Methods for determining combination therapy with il-2 for the treatment of cancer
US8785459B2 (en) 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
CN103304572A (zh) * 2012-03-09 2013-09-18 上海医药集团股份有限公司 一类3-氰基喹啉类化合物及其药用组合物和应用
US20130331405A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-12 The Regents Of The University Of California PIK3CA Mutation Status and SASH1 Expression Predicts Synergy Between Lapatinib and an AKT Inhibitor in HER2 Positive Breast Cancer
US20150259331A1 (en) * 2014-03-17 2015-09-17 Northeastern University Protozoan parasite growth inhibitors
US10206924B2 (en) * 2014-12-15 2019-02-19 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of EGFR and PI3K

Also Published As

Publication number Publication date
NZ732511A (en) 2018-11-30
WO2016100347A3 (en) 2016-08-18
AU2019202604A1 (en) 2019-05-02
CA3081443A1 (en) 2016-06-23
EP3233085A4 (en) 2018-06-13
HK1248520A1 (zh) 2018-10-19
US10842791B2 (en) 2020-11-24
CN107531665B (zh) 2021-03-30
CA2969974C (en) 2020-08-04
US10206924B2 (en) 2019-02-19
WO2016100347A2 (en) 2016-06-23
US20170360788A1 (en) 2017-12-21
JP2021088580A (ja) 2021-06-10
CA2969974A1 (en) 2016-06-23
JP2017537959A (ja) 2017-12-21
AU2015362670B2 (en) 2019-01-24
CN107531665A (zh) 2018-01-02
AU2019202604B2 (en) 2020-09-24
US20190167686A1 (en) 2019-06-06
KR102139496B1 (ko) 2020-07-30
KR20170095328A (ko) 2017-08-22
EP3233085A2 (en) 2017-10-25
JP6559785B2 (ja) 2019-08-14
AU2015362670A1 (en) 2017-06-29
CN113354617A (zh) 2021-09-07
EP3233085B1 (en) 2022-09-07
US20210023085A1 (en) 2021-01-28
JP2019206549A (ja) 2019-12-05
US11607414B2 (en) 2023-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102139496B1 (ko) Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제
AU2015247646B2 (en) MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
ES2425965T3 (es) Nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de MDM2 y usos de los mismos
EP3125884B1 (en) Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof
US10457662B2 (en) Substituted amides for treating and preventing cancer
AU2006223257A1 (en) Chromen-4-one inhibitors of anti-apoptotic Bcl-2 family members and the uses thereof
ES2657649T3 (es) Inhibidores de Mcl-1 de molécula pequeña y sus usos
AU2017354019A1 (en) Small molecule dual inhibitors of EGFR/PI3K and uses thereof
EP3471712B1 (en) Small molecule inhibitors of aldh and uses thereof
US20190002460A1 (en) Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
US10308656B2 (en) Small molecule inhibitors of Ku70/80 and uses thereof
US10781183B2 (en) Small molecule inducers of reactive oxygen species and inhibitors of mitochondrial activity
WO2018081719A1 (en) Small molecule inhibitors of nek2 and uses thereof
US11214567B2 (en) Small molecule inhibitors of MYC and uses thereof
IL303965A (en) Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right