KR20200084350A - 레티노이드 x 수용체 특이적 레티노이드의 제조를 위한 화합물 및 합성 방법 - Google Patents

레티노이드 x 수용체 특이적 레티노이드의 제조를 위한 화합물 및 합성 방법 Download PDF

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alkyl
xii
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로샨타 에이 찬드라라트나
비드야사가 프라딥 부리곤다
토마스 잭스
피터 웨이드
앤드류 톰슨
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아이오 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

레티노이드 유사 생물학적 활성을 갖는 화합물의 제조에 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 또한, 레티노이드 유사 생물학적 활성을 갖는 화합물의 제조 방법이 본원에 제공된다.

Description

레티노이드 X 수용체 특이적 레티노이드의 제조를 위한 화합물 및 합성 방법
연방정부 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 국립보건원에 의해 수여된 허가 번호 2R44AI112512-02A1하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대하여 특정한 권리를 갖는다.
관련 출원
본 출원은 2018년 5월 14일에 제출된 미국 가특허 출원 제62/671,137호, 및 2017년 11월 17일에 제출된 미국 가특허 출원 제62/588,163호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
레티노이드 유사 생물학적 활성을 갖는 화합물이 개시되었다. 레티노이드 X 수용체(RXR)의 효능제(agonist)인 렉시노이드에 대한 전임상 연구는 분화, 세포 성장의 억제, 아폽토시스 및 전이와 연관된 기능을 조절하는 RXR의 선택적 활성화가 RXR에 의해 조절되는 생화학적 기능과 연관된 다양한 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다는 것을 제시한다.
레티노이드 유사 생물학적 활성을 갖는 화합물의 제조에 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 일 실시양태에서, (2E,4E)-3-메틸-5-((1S,2S)-2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)펜타-2,4-디엔산(화합물 A)이 기재된다.
Figure pct00001
화합물 A
화합물 A의 제조를 위한 합성 방법이 또한 제공된다.
일 측면에서, 화합물 38 또는 화합물 A는 도 2에 도시된 바와 같은 하나 이상의 합성 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 화합물 38 또는 화합물 A는 도 3에 도시된 바와 같은 하나 이상의 합성 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 화합물 38 또는 화합물 A는 도 4에 도시된 바와 같은 하나 이상의 합성 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 화합물 38 또는 화합물 A는 도 5에 도시된 바와 같은 하나 이상의 합성 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 화합물 38 또는 화합물 A는 도 6에 도시된 바와 같은 하나 이상의 합성 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
도 1은 화합물 A의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
도 2는 화합물 A의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
도 3은 화합물 A의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
도 4는 화합물 A의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
도 5는 화합물 A의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
도 6은 화합물 A의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같은 "투여"는 원하는 효과를 달성하는 데 필요한 경우 화합물의 투여를 지칭한다.
용어 "알킬"은 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. 알킬 치환기의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-y"로 나타낼 수 있고, 여기서 x는 치환기의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 마찬가지로, Cx 쇄는 x개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 쇄를 의미한다.
용어 "알케닐"은 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화(예를 들면, 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 불포화, 즉, 탄소-탄소 이중 결합) 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알케닐 치환기의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-y"로 나타낼 수 있고, 여기서 x는 치환기의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 마찬가지로, Cx 쇄는 x개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 쇄를 의미한다.
용어 "아릴"은 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 하나 이상의 방향족 고리 시스템을 포함하는 단환형 또는 다환형 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 치환기의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-y"로 나타낼 수 있고, 여기서 x는 치환기의 탄소 원자의 최소 수이고, y는 최대 수이다. 마찬가지로, Cx 쇄는 x개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 쇄를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "부형제"는 약학 조성물의 제조에 유용한 생리학적으로 적합한(physiologically compatible) 첨가제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 예는, 예를 들면, 문헌[Remington Pharmaceutical Science, 16th Ed]에서 찾을 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 잔기를 지칭한다. 바람직하게는, 할로겐은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 약학 조성물의 제조에 유용한 담체, 즉, 일반적으로 조성물의 다른 성분과 혼화성이고, 수용자에게 해롭지 않으며, 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 담체를 의미한다. "약학적으로 허용되는 담체"는 하나의 담체 및 하나 이상의 담체 둘 다를 포함한다. 실시양태는 국소, 안구, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 비강 및 경구 투여를 위한 담체를 포함한다. "약학적으로 허용되는 담체"는 또한 주사 또는 분산액을 위한 수성 분산액 및 살균 분말의 조제물을 위한 제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량"은 본원에 기재된 바와 같은 수용체의 활성에 영향을 주거나, 이를 감소시키거나, 억제하거나, 이의 활성화를 방지하는 데 효과적인 화합물 또는 조성물의 투여량을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 이러한 용어는 또한 RAR의 실질적인 활성화 없이 포유동물, 바람직하게는 인간에서 원하는 생체내 효과를 일으키는 데 효과적인 양을 지칭할 수 있다.
화합물
(2E,4E)-3-메틸-5-((1S,2S)-2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)펜타-2,4-디엔산은 RXR 특이적 레티노이드(여기서 화합물 A로 지칭됨)이다. 화합물 A는 2개의 키랄 중심을 갖고, S,S의 절대 입체화학을 갖는다. 화합물 A의 제조를 위한 합성 방법, 뿐만 아니라 화합물 A의 용도는 이전에 기재되었다.
문헌이 화합물 A의 제조 방법을 제공함에도 불구하고, 적어도, 총 수율, 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess), 합성 동안의 비용, 합성 동안의 안전성, 합성 동안의 편의성, 또는 화합물의 단리의 개선을 야기하는 화합물 A의 제조를 위한 화합물 및 합성 방법에 대한 계속되는 요구가 있다.
(2E,4E)-3-메틸-5-((1S,2S)-2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)펜타-2,4-디엔산(화합물 A)의 제조에 유용한 화합물이 본원에 제공된다.
따라서, 일 측면에서, 하기 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물
Figure pct00005
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R1은 C1-20-알킬; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알킬; C1-20-알케닐; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알케닐; C6-14-아릴; 또는 ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물
Figure pct00006
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R1은 C4-20-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-16-아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 II의 화합물
Figure pct00007
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R1은 C4-20-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-16-아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물
Figure pct00008
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R1은 C1-20-알킬; ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-20-알킬; C1-20-알케닐; ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알케닐; C6-14-아릴; 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물
Figure pct00009
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R1은 C4-20-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-16-아릴이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R1은 C4-10-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C4-10-알킬, C1-10-알케닐, 또는 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-20-알케닐, 또는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-10-알케닐, 또는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C4-20-알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C4-10-알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C4-8-알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-20-알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-10-알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6-알케닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C6-16-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C6-10-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 페닐이다.
또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물
Figure pct00010
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R2는 C1-20-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-16-아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 V의 화합물
Figure pct00011
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R2는 C1-20-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-16-아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 VI의 화합물
Figure pct00012
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R2는 C1-20-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-16-아릴이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R2는 C1-10-알킬, C1-10-알케닐, 또는 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-20-알케닐, 또는 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-10-알케닐, 또는 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-20-알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-10-알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-8-알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-4-알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C4-10-알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-20-알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-10-알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6-알케닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C6-10-아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 페닐이다.
또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물
Figure pct00013
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 VIII의 화합물
Figure pct00014
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, 또는 ―O-(C1-10-알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 VIII의 화합물
Figure pct00015
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 IX의 화합물
Figure pct00016
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, 또는 ―O-(C1-10-알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 IX의 화합물
Figure pct00017
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 X의 화합물
Figure pct00018
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서,
R3은 아릴이고,
R3은 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, 또는 ―O-(C1-10-알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 X의 화합물
Figure pct00019
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 C6-14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 C6-10-아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 C14-아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 C10-아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 페닐이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00020
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00021
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00022
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00023
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00024
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00025
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XIa)의 화합물
Figure pct00026
,
또는 이의 수화물 또는 용매화물이고,
여기서, 화합물은 약 80.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률의 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00027
,
또는 이의 수화물 또는 용매화물을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 38
Figure pct00028
화합물 38
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고,
여기서, 화합물 38은 약 98.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률의 화합물 A
Figure pct00029
화합물 A
를 갖고,
상기 화합물은 합성 방법에 의해 제조되고, 상기 합성 방법은 중간체 화합물의 제조 방법을 포함하고, 상기 중간체 화합물은 화학식 (XIa)의 화합물
Figure pct00030
,
또는 이의 수화물 또는 용매화물이고,
여기서, 중간체 화합물은 약 80.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률의 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00031
,
또는 이의 수화물 또는 용매화물을 갖는다.
일부 실시양태에서, 거울상이성질체 과잉률은 약 98.0% 이상이다.
일부 실시양태에서, 중간체 화합물(예를 들면, 화학식 (XIa))의 제조 방법은
화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00032
,
또는 이의 용매화물을 CH2I2, Et2Zn, ZnI2, 및
Figure pct00033
,
또는 이의 용매화물과 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00034
,
또는 이의 용매화물은
Figure pct00035
,
또는 이의 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 중간체 화합물(예를 들면, 화학식 (XIa))의 제조 방법은
(i) 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00036
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIII)의 화합물
Figure pct00037
,
또는 이의 용매화물과, 용액 중에서 CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 용매화물의 반응 생성물을 형성하는 단계; 및
(ii) 그 후에, 단계 (i)의 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 용매화물의 반응 생성물을 H2O2와 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 제조하는 단계
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중간체 화합물(예를 들면, 화학식 (XIa))의 제조 방법은
화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00038
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
Figure pct00039
,
또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 디알킬아연의 존재하에 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중간체 화합물(예를 들면, 화학식 (XIa))의 제조 방법은
화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00040
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
Figure pct00041
,
또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 약 0℃에서 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물(예를 들면, 화합물 5, 6, 9, 10, 11, 13, 19, 20, 21, 22, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 37, 38, 39, 또는 40, 또는 화학식 II, III, V, VI, VIII, IX, 또는 X; 예를 들면, 화합물 5, 6, 9, 10, 11, 13, 20, 22, 28, 31, 34, 또는 39, 또는 화학식 III 또는 VI)은 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 99.5% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 99.9% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 99.95% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 99.99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 또는 화합물은 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.2%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.8%, 99.9%, 99.95%, 99.99%, 또는 이들 값 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 38(즉, 화합물 A)은 화합물 A의 거울상이성질체(예를 들면, 화합물 B)를 본질적으로 제거하거나 검출 불가능한 수준으로 감소시킨 화합물 A의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 이의 현탁액 또는 용매로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
공정
(2E,4E)-3-메틸-5-((1S,2S)-2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)펜타-2,4-디엔산(화합물 A)의 제조 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법에서 유용한 특정한 화합물은 표 1에 나타낸다. 본원에 제공된 방법에서 유용한 특정한 화합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X로서 본원에 제공된다.
표 1.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
하기 반응식에 따라 촉매량의 거울상 선택성(enantioselectivity) 유도인자(거울상 선택적(enantioselective) 유도에 적합한 촉매인 본원에 제공된 화합물, 예를 들면, 화합물 39, 화합물 40, 또는 화합물 5), 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 CH2I2, 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 Et2Zn 및 약 1.0 당량의 ZnI2는 화합물 8과 반응하여 화합물 9를 형성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00052
따라서, 화합물 9
Figure pct00053
(화합물 9),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 8
Figure pct00054
(화합물 8),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 CH2I2, Et2Zn, ZnI2, 및 촉매량의 화합물 40
Figure pct00055
(화합물 40),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화합물 9 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 8 대 화합물 40의 몰비는 약 1.0:0.1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 CH2I2의 몰비는 약 1.0:(1.0-1.2)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 Et2Zn의 몰비는 약 1.0:(1.0-1.2)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 ZnI2의 몰비는 약 1.0:1.0이다.
따라서, 또한 화합물 9
Figure pct00056
(화합물 9),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 8
Figure pct00057
(화합물 8),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 CH2I2, Et2Zn, ZnI2, 및 촉매량의 화합물 5
Figure pct00058
(화합물 5),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화합물 9 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 8 대 화합물 5의 몰비는 약 1.0:0.1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 CH2I2의 몰비는 약 1.0:(1.0-1.2)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 Et2Zn의 몰비는 약 1.0:(1.0-1.2)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 ZnI2의 몰비는 약 1.0:1.0이다.
하기 반응식에 따라 촉매량의 거울상 선택성 유도인자(거울상 선택적 유도에 적합한 촉매인 본원에 제공된 화합물, 예를 들면, 화합물 3), 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 CH2I2, 및 약 1.0 내지 약 1.2 당량의 Et2Zn은 화합물 8과 반응하여 화합물 9를 형성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00059
따라서, 화합물 9
Figure pct00060
(화합물 9),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 8
Figure pct00061
(화합물 8),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 CH2I2, Et2Zn, 및 촉매량의 화합물 39
Figure pct00062
(화합물 39),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화합물 9 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 9는 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 9는 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 8 대 화합물 39의 몰비는 약 1.0:0.1이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 CH2I2의 몰비는 약 1.0:(1.0-1.2)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 8 대 Et2Zn의 몰비는 약 1.0:(1.0-1.2)이다.
하기 반응식에 따라 대체 시약 n-BuLi보다 더 싸고 취급하기 쉬운 KOBut는 화합물 12와 협력으로 반응하여 화합물 11을 화합물 13으로 전환시킨다는 것이 확인되었다.
Figure pct00063
따라서, 화합물 13
Figure pct00064
(화합물 13)
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 11
Figure pct00065
(화합물 11),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 칼륨 t-부톡사이드 및 화합물 12
Figure pct00066
(화합물 12),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화합물 13 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 13은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 13은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
그 다음, 화합물 13은 KOH와 접촉하에 가수분해를 겪어 화합물 A를 형성할 수 있다.
유사하게, 하기 반응식에 따라 KOBut는 화학식 I의 화합물과 협력으로 반응하여 화합물 11을 화학식 III의 화합물로 전환시킨다.
Figure pct00067
따라서, 화학식 III의 화합물
Figure pct00068
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 11
Figure pct00069
(화합물 11),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 칼륨 t-부톡사이드 및 화학식 I의 화합물
Figure pct00070
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R1은 C1-20-알킬; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알킬; C1-20-알케닐; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알케닐; C6-14-아릴; 또는 ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-20-알킬; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-20-알킬; C1-20-알케닐; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알케닐; C6-14-아릴; 또는 ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-20-알킬; ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-20-알킬; C1-20-알케닐; ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알케닐; C6-14-아릴; 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-10-알킬; ―NH2, ―NH(C1-6-알킬), ―N(C1-6-알킬)(C1-6-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-10-알킬; C1-10-알케닐; ―NH2, ―NH(C1-6-알킬), ―N(C1-6-알킬)(C1-6-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10-알케닐; C6-10-아릴; 또는 ―NH2, ―NH(C1-6-알킬), ―N(C1-6-알킬)(C1-6-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-10-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-10-알킬; ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-10-알킬; C1-10-알케닐; ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10-알케닐; C6-10-아릴; 또는 ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-10-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-10-알킬; ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-10-알킬; C1-10-알케닐; ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10-알케닐; C6-10-아릴; 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-10-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-10-알킬; F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-10-알킬; C1-10-알케닐; F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-10-알케닐; C6-10-아릴; 또는 F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-10-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-6-알킬; ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), F, Cl, Br, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-6-알킬; C1-4-알케닐; ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4-알케닐; 페닐; 또는 ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-4-알킬; 또는 ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), F, Cl, Br, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4-알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-4-알케닐; 또는 ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4-알케닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐; 또는 ―NH2, ―NH(C1-3-알킬), ―N(C1-3-알킬)(C1-3-알킬), F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-6-알킬; F, Cl, Br, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C4-6-알킬; C1-4-알케닐; F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4-알케닐; 페닐; 또는 F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-4-알킬; 또는 F, Cl, Br, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4-알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-4-알케닐; 또는 F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4-알케닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐; 또는 F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C4-20-알킬, C1-20-알케닐, 또는 C6-14-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-20-알케닐 또는 C6-14-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-10-알케닐 또는 C6-10-아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-10-알케닐 또는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-10-알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-6-알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
그 다음, 화학식 III의 화합물은 KOH와 접촉하에 가수분해를 겪어 화합물 A를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 16과 화합물 17 및 촉매의 접촉은 화합물 33을 생성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00071
따라서, 화합물 33
Figure pct00072
(화합물 33),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 16
Figure pct00073
(화합물 16),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 촉매 및 화합물 17
Figure pct00074
(화합물 17),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화합물 33 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 33은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 33은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 19와 n-BuLi 및 B(OMe)3의 접촉은 화합물 21을 생성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00075
따라서, 화합물 21
Figure pct00076
(화합물 21),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 19
Figure pct00077
(화합물 19),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 n-BuLi 또는 t-BuLi, 및 B(OMe)3과 접촉시켜, 화합물 21 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 화합물 21은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 21은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
유사하게, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 VIII의 화합물과 n-BuLi 및 B(OMe)3의 접촉은 화합물 화학식 IX을 생성한다.
Figure pct00078
따라서, 화학식 IX의 화합물
Figure pct00079
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 VIII의 화합물
Figure pct00080
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 n-BuLi 또는 t-BuLi, 및 B(OMe)3과 접촉시켜, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, 또는 ―O-(C1-10-알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 C6-14-아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 페닐, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 페닐, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 페닐, 또는 F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 21과 화합물 3 및 Pd(0)의 접촉은 화합물 30을 생성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00081
따라서, 화합물 30
Figure pct00082
(화합물 30),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 21
Figure pct00083
(화합물 21),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 Pd(0) 및 화합물 3
Figure pct00084
(화합물 3),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화합물 30 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 30은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 30은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
유사하게, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 IX의 화합물과 화합물 3 및 Pd(0)의 접촉은 화학식 X의 화합물을 생성한다.
Figure pct00085
따라서, 화학식 X의 화합물
Figure pct00086
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 IX의 화합물
Figure pct00087
,
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 Pd(0) 및 화합물 3
Figure pct00088
(화합물 3),
또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물과 접촉시켜, 화학식 X의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공되고,
상기 식에서, R3은 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, 또는 ―O-(C1-10-알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 C6-14-아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 페닐, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 페닐, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-3-알킬, ―C1-3-할로알킬, ―O-(C1-3-알킬), 또는 ―O-(C1-3-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 페닐, 또는 F, Cl, Br, 메틸, ―CH2F, ―CHF2, ―CF3, ―CH2Cl, ―CHCl2, ―CCl3, ―O-메틸, ―O-CH2F, ―O-CHF2, ―O-CF3, ―O-CH2Cl, ―O-CHCl2, 또는 ―O-CCl3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 8과 화합물 6의 접촉은 화합물 9를 생성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00089
따라서, 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00090
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서,
(i) 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00091
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIII)의 화합물
Figure pct00092
,
또는 이의 용매화물과, 용액 중에서 CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 접촉시키는 단계; 및
(ii) 그 후에, 단계 (i)의 용액을 H2O2와 접촉시켜, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계로서, 여기서 화학식 (XI)의 화합물은 80.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것인 단계
를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 화합물 8과 촉매량의 화합물 41(또는 이의 거울상이성질체)의 접촉은 화합물 9를 생성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00093
따라서, 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00094
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00095
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
Figure pct00096
,
또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 디알킬아연의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 디알킬아연은 ZnEt2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 8과 촉매량의 화합물 40(또는 이의 거울상이성질체)의 접촉은 화합물 9를 생성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00097
따라서, 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00098
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00099
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
Figure pct00100
,
또는 이의 용매화물과, CH2I2의 존재하에 약 0℃에서 접촉시켜, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XII) 대 화학식 (XV)의 몰비는 약 1.0:0.05 내지 약 1.0:0.3이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (XII) 대 화학식 (XV)의 몰비는 약 1.0:0.1이다.
하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 화합물 4와 화합물 7의 접촉은 화합물 8을 생성한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00101
따라서, 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00102
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XVI)의 화합물
Figure pct00103
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XVII)의 화합물
Figure pct00104
,
또는 이의 용매화물과, Pd/C 및 염기의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다.
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 16과 화합물 10의 접촉은 화합물 33을 제조한다는 것이 확인되었다.
Figure pct00105
따라서, 화학식 (XVII)의 화합물
Figure pct00106
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XVIII)의 화합물
Figure pct00107
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIX)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
Figure pct00108
,
또는 이의 용매화물과, N2CH2CO2Et의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XVII)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (XVII)의 화합물은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (XVII)의 화합물은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 용매 또는 용매의 조합(예를 들면, 1종 이상의 용매, 예를 들면, 1종의 용매, 2종의 용매, 3종의 용매, 또는 4종 이상의 용매)의 존재하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 용매는 비극성 용매 또는 극성 비수성 용매, 수성 용매, 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온, 에탄올, 에틸 에테르, H+ (aq)(예를 들면, HCl(aq), HBr(aq), HOOAc(aq) 등), 헵탄, 헥산, 이소프로판올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸-테트라하이드로푸란, (OH)- (aq)(예를 들면, NaOH(aq), KOH(aq), NH3ㆍH2O(aq), 등), 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 물이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 탈수제로서 체(예를 들면, 4Å 체 또는 3Å 체)의 존재하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 도 1에 나타낸 바와 같이 제조된다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 바와 같이, 화합물 A의 대안적인 제조 방법에 이르기 위하여 도 1에 나타낸 반응식의 특정한 중간체 화합물을 본원에 제공된 특정한 화학식으로 치환할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 도 2에 나타낸 바와 같이 제조된다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 바와 같이, 화합물 A의 대안적인 제조 방법에 이르기 위하여 도 2에 나타낸 반응식의 특정한 중간체 화합물을 본원에 제공된 특정한 화학식으로 치환할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 도 3에 나타낸 바와 같이 제조된다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 바와 같이, 화합물 A의 대안적인 제조 방법에 이르기 위하여 도 3에 나타낸 반응식의 특정한 중간체 화합물을 본원에 제공된 특정한 화학식으로 치환할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 도 4에 나타낸 바와 같이 제조된다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 바와 같이, 화합물 A의 대안적인 제조 방법에 이르기 위하여 도 4에 나타낸 반응식의 특정한 중간체 화합물을 본원에 제공된 특정한 화학식으로 치환할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 도 5에 나타낸 바와 같이 제조된다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 바와 같이, 화합물 A의 대안적인 제조 방법에 이르기 위하여 도 5에 나타낸 반응식의 특정한 중간체 화합물을 본원에 제공된 특정한 화학식으로 치환할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 도 6에 나타낸 바와 같이 제조된다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 바와 같이, 화합물 A의 대안적인 제조 방법에 이르기 위하여 도 6에 나타낸 반응식의 특정한 중간체 화합물을 본원에 제공된 특정한 화학식으로 치환할 수 있다.
방법
RXR 효능제는 세포 성장 및 분화의 조절에서 다양한 활성을 갖는다. 화합물 A는 암, 신경계 장애, 근육 장애, 탈수초성 질환, 및 자가면역 질환을 포함하는 질환 또는 장애의 몇몇 부류의 치료에 유용한 것으로 확인된 RXR 선택적 효능제이다. 개선된 상승작용적 효과는 또한 갑상선 호르몬을 투여함으로써 얻어졌다.
선택적 RXR 효능제로서 화합물 A는 이것이 레티노산 수용체(RAR)을 활성화시키는 것보다 훨씬 더 낮은 농도에서 RXR 동종이량체 및 이종이량체 수용체를 활성화시킨다. 이는 RAR의 활성화가 원하지 않는 독성 부작용을 야기할 수 있고 RXR 효능제 활성으로부터 발생한 유리한 효과에 잠재적으로 반대작용을 할 수 있기 때문에 중요하다. 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 수용체 아형에 따라 0.1 내지 1 nM 농도에서 최대의 90%(EC90)로 RXR을 활성화시키지만, 수용체 아형에 따라 200-300 nM의 훨씬 더 높은 농도로서 RAR의 최소(10%) 활성화(EC10)만을 유도한다. 화합물 A는 RXR에 대한 나노몰 결합 친화력을 갖는 강력하고 특이적인 RXR 효능제인 반면, 화합물 B는 유의미한 RAR 활성을 갖는 유의미하게 덜 강력한 RXT 효능제이다(표 4 참조). RAR 활성화는 파킨슨병에서 사멸하는 뉴런인 도파민작용성 뉴런의 생존에 해로운 해로운 것으로 나타났다. 추가로, RAR 활성화는 암 치료에서 RXR 활성화의 유리한 효과에 반대작용을 할 수 있다.
Figure pct00109
화합물 A 화합물 B
표 2. 화합물 A의 RXR EC90 및 RAR EC10 값
Figure pct00110
표 3. 화합물 A에 대한 RXR EC90 대 RAR EC10의 비
Figure pct00111
표 4. 화합물 A 및 화합물 B의 RXR 및 RAR 활성
Figure pct00112
20 mg/m2의 경구 용량은 200 nM의 전신 농도를 초과하지 않고, 약 0.014 mg/m2의 경구 용량은 약 0.1 nM의 일시적인 전신 농도를 생성할 수 있다. 따라서 일부 실시양태는 0.014 내지 20 mg/m2 범위의 용량을 수반한다. 비강 용량은 10배만큼 더 낮을 수 있다.
RXR 효능제는 일부 암의 성장의 억제 또는 퇴행으로 이어지는 유전자 발현을 조절한다. 화합물 A는 혈액암, 예를 들면, 백혈병, 및 피부 T 세포 림프종, 폐암(소세포 및 비소세포), 유방암(에스트로겐 수용체 양성 및 음성), 자궁경부암, 췌장암, 및 전립선암을 포함하는 시험관내 또는 동물 모델에서의 다양한 암 유형에 대항하는 활성을 나타냈다. 암 치료에서 화합물 A의 사용에 대한 추가의 설명은 USPN 8,101,662(Treatment of Cancer with Specific RXR Agonists), 및 WO2017/075612(Treatment of Cancer with Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormone)에서 찾을 수 있고, 이들 각각은 이러한 사용에 대하여 교시하는 있는 모든 것에 대하여 참조로서 포함된다.
화합물 A는 또한 면역조절 효과, 특히 면역 반응 및 염증의 약화를 야기하는 Treg 세포를 선호하는 Th17/Treg 비의 조절을 갖는다는 것이 확인되었다. 추가의 화합물 A는 신경보호 효과를 갖고 희소돌기아교세포 분화 및 재수초화를 촉진한다는 것이 확인되었다. 따라서 화합물 A는 근육 및 신경계 장애를 포함하는 신경병성 및/또는 자가면역 요소를 갖는 다양한 질환의 치료에 유용할 수 있다. 화합물 A로 치료될 수 있는 예시적인 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 조현병, 근위축성 측삭 경화증, 허혈성 손상, 외상성 손상, 우울 장애, 또는 연령 관련 신경퇴행을 포함한다. 일부 실시양태에서 적절한 투여량은 0.001 내지 100 mg/kg/일의 범위이다. 다른 실시양태에서 투여량은 0.001 내지 0.2 mg/kg/일 또는 0.1 내지 3 mg/kg/일일 수 있다. 신경병성 및 자가면역 질환의 치료에서 화합물 A의 사용에 대한 추가의 설명은 USPN 10,034,854(Autoimmune Disorder Treatment using RXR Agonists); USPPN 2015-0038585(Treatment of Diseases by Concurrently Eliciting Remyelination Effects and Immunomodulatory Effects Using Selective RXR Agonists); USPN 9,877,941(Treatment of Nervous System Disorders Using Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormones); WO2017/155577(Treatment of Autoimmune Diseases with Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormones); WO2017/155578(Treatment of Muscular Disorders with Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormones)에서 찾을 수 있고; 이들 각각은 이러한 사용에 대하여 이들이 교시하는 모든 것에 대하여 참조로서 본원에 포함된다.
따라서, 일부 실시양태에서 치료가 필요한 대상체에게 화합물 38, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 본원에 제공되고; 여기서 화합물 38은 약 98.0% 이상의 화합물 A의 거울상이성질체 과잉률을 갖고; 화합물은 합성 방법에 의해 제조되고, 상기 합성 방법은 본원에 기재된 바와 같은 중간체 화합물의 제조 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중간체 화합물은 화학식 (XIa)이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (XIa)은 본원에 제공된 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 치료가 필요한 대상체에게 화합물(즉, RXR 효능제, 예를 들면, 약 98% 이상(예를 들면, 약 99.0% 이상, 예를 들면, 약 99.5% 이상)의 거울상이성질체 과잉률의 화합물 A를 갖는 화합물 38, 약 98% 이상(예를 들면, 약 99.0% 이상, 예를 들면, 약 99.5% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 화합물 A, 이의 조성물, 또는 이의 약학 조성물)을 약 0.1 내지 약 20 mg/m2/일의 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, RXR 효능제의 치료적 유효 용량은 레티노산 수용체(RAR) 활성화 역치 미만이고 RXR 유효 용량 또는 그 초과인 용량이다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양, 폐암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 결장암, 또는 자궁경부암이다.
일부 실시양태에서, 치료는 대상체에의 갑상선 호르몬의 투여를 추가로 포함한다.
또한 치료가 필요한 대상체에서 신경계 장애, 근육 장애, 탈수초성 질환, 또는 자가면역 질환을 치료하는 치료 방법으로서, 대상체에게 화합물(즉, RXR 효능제, 예를 들면, 약 98% 이상(예를 들면, 약 99.0% 이상, 예를 들면, 약 99.5% 이상)의 거울상이성질체 과잉률의 화합물 A를 갖는 화합물 38, 약 98% 이상(예를 들면, 약 99.0% 이상, 예를 들면, 약 99.5% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 화합물 A, 이의 조성물, 또는 이의 약학 조성물)의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 치료적 유효량은 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일인 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 신경계 장애는 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 조현병, 근위축성 측삭 경화증, 허혈성 손상, 외상성 손상, 우울 장애, 또는 연령 관련 신경퇴행이다.
일부 실시양태에서, 치료는 갑상선 호르몬의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 0.2 mg/kg/일이다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 3.0 mg/kg/일이다.
일부 실시양태에서, RXR 효능제는 치료적 유효 용량으로 투여되고, 여기서 용량은 레티노산 수용체(RAR) 활성화 역치 미만이고 RXR 유효 용량 또는 그 초과이다.
일부 실시양태에서, RXR 효능제는 화합물 A의 거울상이성질체(예를 들면, 화합물 B)에 의한 RAR 활성화를 본질적으로 제거하거나 이를 검출 불가능한 수준으로 감소시키는 거울상이성질체 과잉률의 화합물 A를 갖는다.
키트 및 제조품
또한 본원에 제공된 화합물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
또한 본원에 제공된 화합물을 포함하는 제조품이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 키트 또는 제조품은 이것의 사용 설명서를 추가로 포함한다.
실시예
실시예 1: 화합물 29의 합성
Figure pct00113
무수 THF 또는 무수 에테르(10 mL) 중의 화합물 18(1 eq)을 디요오도메탄(1-3 eq)의 존재하에 적절한 온도에서 수 시간 동안 Zn-Cu 커플(1-3 eq) 또는 유사한 시약의 처리하에 교반하고, 반응을 물로 켄칭한다. 고체 Zn-Cu 혼합물을 여과하고, 유기층을 분리하고, 용매를 정제한다. 미정제 생성물을 정제하여 사이클로프로필 생성물 19를 수득한다.
무수 THF(10 mL) 중의 사이클로프로필 생성물 19(1 eq)을 적절한 온도에서 적절한 기간 동안 n-BuLi 또는 sec-BuLi 또는 t-BuLi와 반응하에 교반한 다음, 트리메틸 보레이트 또는 유사한 보레이트 시약으로 처리한 다음, 반응을 희석 산으로 켄칭한 다음, NaOH(aq)와의 반응으로 보레이트 생성물 21을 수득한다.
DME 또는 THF(10 mL) 및 약간의 MeOH 중의 보레이트 화합물 21(1 eq)을 브로모테트랄린 화합물 3(1 eq)의 존재하에 Pd(PPh3)4(촉매량) 및 K2CO3 1 eq의 존재하에 적절한 시간 동안 적절한 온도에서 적절한 기간 동안 가열하여 미정제 사이클로프로필-테트랄린 화합물 30을 수득한다. 미정제 반응을 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 정제하여 화합물 30을 수득한다.
화합물 30(1 eq)을 수소 대기하에 적절한 압력에서 에틸 아세테이트 또는 MeOH(10 mL) 중의 Pd-C(촉매량)와 반응시켜 사이클로프로필 알코올 29를 수득한다. Pd-C 고체를 용매의 제거하에 여과한 다음, 정제하여 사이클로프로필 알코올 29를 수득한다.
당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 화합물 29의 대안적인 제조 방법에 이르기 위하여 실시예 1에 나타낸 반응식의 특정한 중간체 화합물을 본원에 제공된 특정한 화학식으로 치환할 수 있다.
실시예 2: 화합물 37의 합성
Figure pct00114
적절한 온도에서 THF 중의 화합물 12(1.1 eq)를 불활성(질소 또는 아르곤) 대기하에 적절한 기간 동안 KOt-Bu(1.1 eq)로 처리한다. 그 다음, 이 혼합물에 THF 또는 에테르 용매 중의 화합물 32(1 eq)를 적절한 온도에서 가하고, 적절한 기간 동안 교반한 다음, 반응을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 정제하여 생성물 37을 수득한다.
실시예 3: 화합물 34의 합성
Figure pct00115
구리 트리플레이트 현탁액(CuOTf, 6.8 mg, 0.027 mmol)에 클로로포름(9 mL) 중의 키랄 촉매(8.1 mg, 0.028 mmol) 용액을 가하여 키랄 촉매 화합물 10을 형성한다. 1시간 후, 용액을 바늘과 유리솜으로 채워진 허브로 구성된 캐뉼라를 통해 통과시킨다. 이 혼합물에 무수 클로로포름(10 mL) 중의 화합물 16(3.19 g, 14 mmol) 및 N2CHCO2Et(309 mg, 2.71 mmol)를 천천히(1.5시간의 기간 동안) 가한다. 14시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 원하는 화합물 34를 키랄 크로마토그래피 또는 MPLC로 단리한다(Masamune et al Tet. Letts. 1990, 31, 6005; Evans et al J. A. C. S. 1991, 113, 726; Masamune et al Tet. Letts. 1991, 32, 7373).
실시예 4: 화합물 11의 합성
Figure pct00116
무수 디클로로메탄(6 mL) 중의 화합물 34(312 mg, 1 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 디클로로메탄(1 M 용액, 1.1 mL) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 천천히(5분 동안) 가한다. 반응이 완료될 때까지 차가운 반응을 4시간 동안 교반한다. 물(1 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 희석(5%) 수성 HCl 또는 NaHCO3 용액(5 mL)으로 세척하고, 건조하고, 용매를 증류시킨다. 화합물 11을 단리하고, 다음 단계에서 사용한다.
실시예 5: 화합물 13의 합성
Figure pct00117
무수 테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 화합물 12(290 mg, 1.1 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-BuLi(1.6 M 용액, 0.7 mL)을 가한다. 차가운 반응을 20분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 화합물 11(264 mg, 1 mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 또는 반응이 완료될 때가지 교반한다. 물(1 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류시키다. 컬럼 크로마토그래피 정제 후, 화합물 13을 단리한다.
실시예 6: 화합물 A의 합성
Figure pct00118
메탄올(2 mL) 중의 화합물 13(290 mg, 1.1 mmol) 용액에 KOH(aq)(1 M 용액, 3 mL)를 가하고, 80℃로 2시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(10%, 3 mL) 중의 희석 HCl로 산성화시킨다. 반응을 에틸아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 화합물 A를 재결정화 또는 크로마토그래피 정제로 단리한다.
실시예 7: 화합물 33의 합성
Figure pct00119
무수 디클로로메탄(3 mL) 중의 N2CHCO2Et(228 mg, 2 mmol) 용액을 천천히(5시간의 기간 동안) 화합물 16(2.28 g, 10 mmol), 로듐 촉매(4.4 mg, 0.01 mmol) 및 디클로로메탄의 용액에 주위 온도에서 가한다. 혼합물을 2시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하고, 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 알루미나의 숏 컬럼을 통해 통과시켜 Rh(OAc)2 촉매를 제거한다. 그 다음, 용매 및 과량의 화합물 16을 증류로 제거한다. 시스 이성질체 33 및 트랜스 이성질체 40의 혼합물을 단리하고, 크로마토그래피로 분리한다. 화합물 33을 다음 단계에서 사용한다(Callot, H. J.; Metz, F.; Tetrahedron 1985, 41, 4495; Maxwell, J.L. et al Organometallics 92, 11, 645; Callot, H. J.; Piechoeki, C.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3489).
실시예 8: 화합물 32의 합성
Figure pct00120
무수 디클로로메탄(6 mL) 중의 화합물 33(312 mg, 1 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 디클로로메탄(1 M 용액, 1.1 mL) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 천천히(5분 동안) 가한다. 차가운 반응을 4시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한다. 물(1 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 희석(5%) 수성 HCl 용액(5 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 화합물 32를 단리하고, 다음 단계에서 사용한다.
실시예 9: 화합물 37의 합성
Figure pct00121
무수 테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 화합물 12(290 mg, 1.1 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 n-BuLi(1.6 M 용액, 0.7 mL)을 가한다. 차가운 반응을 20분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 화합물 32(264 mg, 1 mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한다. 물(1 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 컬럼 크로마토그래피 정제 후, 화합물 37을 단리한다.
실시예 10: 화합물 38의 합성
Figure pct00122
화합물 37(290 mg, 1.1 mmol), 메탄올(2 mL)의 용액에 KOH(aq)(1 M 용액, 3 mL)를 가하고, 80℃로 2시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 중의 희석 HCl(10%, 3 mL)로 산성화시킨다. 반응을 에틸아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 화합물 38을 재결정화 또는 크로마토그래피 정제로 단리한다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 화합물 38은 약 80.0% 이상(예를 들면, 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상)의 거울상이성질체 과잉률의 화합물 A를 갖는다.
Figure pct00123
화합물 A
일부 실시양태에서 화합물 38은 약 98.0% 이상(예를 들면, 약 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%, 99.99%, 또는 99.999% 이상)의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
실시예 11: 화합물 3의 합성
Figure pct00124
화합물 8(256 mg, 1 mmol), 및 설폰아미드 촉매(화합물 5 또는 이의 거울상이성질체, 27 mg, 0.1 mmol)를 함유한 차가운 플라스크(플라스크 A)(0℃)에 CH2Cl2(3 mL)를 불활성 대기하에 가한다. 이 용액에 Et2Zn(113 ㎕, 1.1 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반한다. 또 다른 플라스크(플라스크 B)에 요오드(508 mg, 2 mmol) 및 CH2Cl2(10 mL)를 가하고, 이 현탁액을 0℃로 냉각하고, Et2Zn(103 ㎕, 1 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반한다. 또 다른 플라스크(플라스크 C)에 CH2I2(161 ㎕, 2 mmol) 및 CH2Cl2(24 mL)를 가하고, 용액을 0℃로 냉각하고, Et2Zn(103 ㎕, 1 mmol)을 가하고, 5분 동안 교반한다. 플라스크 A의 내용물을 플라스크 B로 0℃에서 캐뉼라를 통해 넣고, 2분 동안 교반한 다음, 이러한 내용물을 플라스크 C로 캐뉼라를 통해 넣고, 플라스크 C에서 반응 내용물을 0℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. NaOH(aq)(2 M 용액, 13 mL)를 가하여 반응을 켄칭한다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물(화합물 9)을 단리한다(Denmark, S. E.; Christenson, B. L.; O Connor, S. P.; Tetrahedron Letts. 1995, 36, 2219; Denmark, S. E.; Christenson, B. L.; O Connor, S. P.; Murase, N.; Pure Appl. Chem., 1996, 68, 23; Denmark, S. E.; O Connor, S. P.; J. Org. Chem. 1997, 62, 584).
실시예 12: 화합물 11의 합성
Figure pct00125
CH2Cl2(6 mL) 중의 화합물 9(270 mg, 1 mmol) 용액에 분자체(1 g), TPAP(3 mg), NMO(141 mg, 1.2 mmol)를 가하고, 주위 온도 반응이 완료될 때까지 교반한다. 반응을 숏 실리카 겔 컬럼을 통해 통과시키고, 에틸아세테이트 - 헥산 혼합물로 용리시킨다. 용매의 제거 후, 생성물(화합물 11)을 단리한다.
실시예 13: 화합물 12의 합성
Figure pct00126
화합물 36: 제공된 과정은 헥산 및 에틸 에테르의 혼합물 중의 PBr3을 사용하여 알코올 35를 브로마이드 36으로 79% 수율로 전환시킨다. 후처리는 생성물이 2-MeTHF(NMR)로부터 유래된 상당량의 개환 물질로 오염된다는 것으로 드러낸다.
결과: 화합물 36 수행 1. 헵탄 400 mL 및 MeTHF 150 mL 중의 화합물 35 26 g(0.18 mol)의 용액에 -5 내지 -10℃에서 PBr3(발열성, 51.3 g, 0.189 mol)을 가한다. 혼합물을 차갑게 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 이온 쌍 크로마토그래피(IPC)는 피크간(peak to peak) 전환을 보여준다. 염수(발열성) 225 mL를 가하여 혼합물을 켄칭한다(차가움). 유기 층을 스트립핑하여 MeTHF와의 반응으로부터 유래된 실질적인 불순물을 보이는(NMR) 오일 51 g(138%)을 수득한다. 오일을 헵탄 400 mL 중에 재용해시키고, 8% NaHCO3(2 X 100 mL)으로 세척한다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 스트립핑하여 오일 41 g(110%)을 수득한다. NMR은 실질적으로 더 순수하지만 깨끗하지는 않다. 이 물질을 크로마토그래피하거나 증류하여 이를 정제한다.
대안적으로, 디클로로메탄을 단독 용매로서 사용한다. PBr3 1 eq은 화합물 36(상기)로의 깨끗한 전환을 수득하고 MeTHF와 반응하기 때문에, 하나 이상의 Br은 알코올에 반응성일 수 있다. 따라서, 상기 규모의 0.1배에서, DCM 40 mL 중의 화합물 35 2.6 g을 <-5℃에서 PBr3 0.5 eq로 처리한다. 이온 쌍 크로마토그래피(IPC)는 중간체가 형성되고 시간이 지남에 따라 생성물로 감소된다는 것을 보여준다. 그러나, 출발 물질 및 극성 중간체는 완전히 소비되지 않는다. 추가의 0.25 eq(총 0.75 eq)을 가하고, 반응을 밤새 수행한다. 후처리로 생성물 3.7 g(정량적)을 수득한다. 그러나, 더 긴 체류 시간 불순물(Z 이성질체)이 이전 수행보다 유의미하게 더 높은 수준(7%)에서 있다. 액체 크로마토그래피 추적을 보면, 시간이 지남에 따라 성장하는 것을 볼 수 있다. 이 데이터는 원래 과정에서 에테르가 약한 루이스 염기로서 작용하여 HBr 부산물의 효과를 완화시킨다는 것을 제시한다.
결과: 화합물 36 수행 2. DCM 40 mL 중의 화합물 35 2.6 g(0.018 mol) 용액에 -5 내지 -10℃에서 PBr3(발열성, 2.3 g, 0.009 mol, 0.5 eq)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하지만, 이는 완료되지는 않는다. 혼합물을 냉각하고, 추가 0.25 eq을 가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반한다. 반응을 냉각하고, 물 10 mL로 켄칭하고(발열성), 건조시키고(MgSO4), 스트립핑하여 투명한 오일 3.7 g(정량적)을 수득한다. HPLC는 약 7%의 원하지 않는 Z 이성질체(NMR, GCMS)를 보여준다.
실시예 14: 화합물 9의 합성
Figure pct00127
화합물 9(시몬스-스미스 반응): 모든 첨가는 적어도 20분 동안 약 -5℃에서 수행한다. 과정: 반응기를 N2로 정화한다. 10 L 반응기를 화합물 8(200 g), DCM(4 L), 및 보로네이트 촉매(250 g)로 충전한다. 교반기를 작동시킨다. -5 내지 10℃로 냉각한다. -5 내지 10℃(발열성)로 유지된 제1 Et2Zn 용액(800 mL, 1.1 eq)을 20-60분 동안 가한다. 약 20-30분 동안 차갑게 상태로 교반한다. -5 내지 10℃(온화한 발열성)로 유지된 CH2I2(228 g)의 제1 충전물을 20-60분 동안 가한다(CH2I2 첨가가 시작됨에 따라 포트가 어두워짐). -5 내지 -10℃(온화한 발열성)로 유지된 Et2Zn 용액(800 mL, 1.1 eq)의 제2 충전물을 20-60분 동안 가한다. 약 20-30분 동안 차갑게 교반한다. -5 내지 10℃(약한 발열성)로 유지된 제2 충전물 CH2I2(228 g)을 20-60분 동안 가한다. CH2I2의 제2 첨가 후, 고무질(gummy) 고체가 교반 가능한 덩어리로서 응집된다. 고무질 고체는 온도가 0℃로 상승함에 따라 묽어진다. 하룻밤 후, 덩어리는 완전히 붕괴되고; 포트는 불용성의 잘 교반된 슬러리가 된다. 밤새 0℃에서 교반한다. IPC를 풀링한다. 20℃로 가열한다. IPC를 풀링한다. -4 내지 -7℃(발열성 아님)로 유지된 Et2Zn 용액(800 mL, 1.1 eq)의 제3 충전물을 20-60분 동안 가한다. 약 20-30분 동안 차갑게 교반한다. -5 내지 10℃(약한 발열성)로 유지된 CH2I2(228 g)의 제3 충전물을 20-60분 동안 가한다. 약 20-30분 동안 차갑게 교반한다. 20℃로 가열한다. 30분 동안 교반한다. 1.1 eq 충전물의 추가 12%를 가하고, 두번째 하룻밤 기간 후 반응이 완료된다. 완료시, 0-5℃로 냉각시키고 3N HCl(2 L)를 가한다. 제1 200 mL는 발열성(20℃로)이고, 약간의 발포와 기체 생성이 있다(조절하기 용이함). 다시 0℃로 냉각 후, 잔류 산을 겨우 9℃ 발열로 충전한다. 30분 동안 15-25℃에서 교반하고, 층을 자른다. 낮은 층은 오렌지색이고 혼탁함이 없다. 계면으로 이동하고 대부분 용해되는 어두운 래그 층이 있다. 가능한 한 최대로, 래그는 수성으로 흡수된다. DCM의 대부분을 증류시킨다(진공). 이러한 수행은 기계적 이유로 회전증발기(rotovap)에서 수행한다. 일반적인 안전 예방책으로서 진공을 사용하여 온도를 낮게 유지시킨다. DCM 제거를 수행하여, 적어도 a) 작업 부피를 감소시키고, 더 중요하게는, b) 오렌지색 용액의 밀도를 조절하고 후속적인 층 역전을 방지한다. 초기 4.0 L 중에서 총 3.2 L를 제거한다. 정확한 양은 중요하지 않다. 이 시점에서 DCM의 제거는 또한 최종 스트립핑(톨루엔)을 더 용이하게 만든다(저비점 물질이 적거나 없음). 1 N HCl(1 L)로 세척한다. 층을 자르고, NaOH 용액(50% 250 g + 물 890 g - 총: 1 L)을 충전한다. 5℃로 냉각한다. 35% H2O2(200 g)를 가한다. 첨가의 제1 80 mL는 발열성이다: 온도는 <12℃로 유지된다. 나머지 첨가는 현저하게 발열성이지는 않다. 20℃로 가열한다. 층을 자른다. 20% Na2SO3(625 g)을 충전하고, 5-15분 동안 교반하고, 층을 자른다. 첨가는 발열성이 아니다. 이 세척은 나중에 25℃로부터 40℃로의 느린(5-10분) 발열을 생성하는 분리된 플라스크에서 H2O2 폐기물 분획과 조합된다. 작은 조절된 발열은 Na2SO3을 H2O2의 사전 분리 없이 반응기에 첨가할 수 있다는 것을 나타낸다. 염수 250 mL로 세척한다. 오렌지색 층을 솔카 플록(Solka floc) 40을 통해 여과하여 혼탁함을 제거한다. 용매를 진공으로 스트립핑한다(배스 50℃, 7 Torr).
후처리로 톨루엔 20 몰%(8 중량%)를 함유하는 오렌지색 오일 238 g(113%)을 수득한다. 키랄 HPLC는 동일한 20 g 수행에서 보여지는 4%와 대조적으로 잘못된 거울상이성질체 11%를 보여준다.
거울상 선택성은 사이클로프로판화(cyclopropanation) 단계에서 상기 기재된 시약의 순차적인 첨가에 의해 개선된다. 추가로, 시약의 당량은 최소화되고, 이는 비용 절감 및 더 용이한 후처리 조건을 야기한다.
실시예 15: 부틸보론산(화합물 25)의 합성
Figure pct00128
BuLi를 트리이소프로필 보레이트에 -42 내지 -50℃에서 가하여 197 g(76%)을 수득함으로써 10 L 반응기에서 중간 규모로 부틸보론산을 제조한다. Vmax는 6.5 L(32.5 L/kg)이었다.
실시예 16: 화합물 27의 합성
Figure pct00129
탈수제로서 4Å 분자체를 갖는 MTBE 및 DCM의 혼합된 용매 시스템 중에서 디에탄올아민(DEA) 1.1 eq과의 반응으로, 상기 부틸보론산으로부터 디에탄올아민 복합체(27)를 제조한다. 과정: 반응기를 N2로 정화한다. 10 L 반응기를 B(OiPr)3(530 g) 및 THF(3750 mL)로 충전한다. -45℃로 냉각한다(반응기는 반드시 강하게 단열처리된다). -42 내지 -50℃로 유지된 BuLi 용액(1587 mL)을 가한다(3시간)(발열성; 3시간에 침전물이 형성된다). 10-30분 동안 교반한다. 15℃로 3-18시간 동안 가열한다(하룻밤이 적용 가능하고; 불용성 물질은 가열하는 동안 약 -42℃에서 현저하게 진해진다). 4N HCl(440 mL)를 반응기에 충전하고, 이는 겨우 12℃ 온도 상승을 야기한다. 모든 고체는 2개의 투명한 층으로 용해된다. 10분 동안 교반한다. 수성 층을 빼낸다. 용매를 유기 층으로부터 스트립핑하고; 잔류물을 물 1.2 L에 흡수시키고, 이를 회전증발기 플라스크에 가하고, 80-85℃로 가열하여 매우 혼탁한 용액(2개의 액체 층)을 수득한다. 플라스크 내용물을 기계적 교반기 및 열전쌍이 장착된 4 L 비이커로 옮겼다. 혼합물을 천천히 N2 스트림으로 냉각하여 잔류 THF 및 IPA를 제거하였다. 고체가 50-55℃에서 형성되었다. 고체를 1 L 거친 프릿 깔때기에서 여과하고, 최소한의 물로 세척하고, 케이크를 고무 시트 및/또는 아프리카마(elephant's foot)로 눌렀다. 시트를 제거하고, 진공을 계속 적용하여 케이크를 탈액시켰다. 고체를 부풀리고 추가 30분 동안 진공을 계속 적용한다(N2 스트림): 습윤 케이트 230 g. 밤새 진공 건조시켜(가열 없음, 1-2 L/분 N2 스트림) 점착성이 없는 백색 플레이크 197 g(76%)을 수득한다. 일반: 완료에 대한 IPC 분석은 없다. 최종 화합물의 NMR(DMSO-d)은 참조와 일치하고, 물을 보이지 않는다(건조에 대하여 확정적이지 않음). 보론산은 조건에 따라 부분적으로 탈수되고, 또한 공기 산화에 취약한 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들은 N2 하에 보관되어야 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 6은 화합물 27을 적합한 용매 중에서 화합물 28과 접촉시켜, 화합물 6을 형성함으로써 형성된다(예를 들면, 동일 반응계에서).
수율: 258 g, 79%(순도 96%, NMR). 제2 수확(49 g, 15%)은 또한 겨우 75% 순도(NMR)를 수득한다. 화합물 27은 잠재적으로 불안정한 부틸보론산을 잡고 있기 위한 안정한 고체로서 역할을 한다.
실시예 17: 화합물 27의 합성
Figure pct00130
과정: 반응기를 N2로 정화한다. 10 L 반응기를 BuB(OH)2(196 g), DEA(222 g), DCM(2.1 L) 및 MTBE(2.1 L)로 충전한다. 분자체(345 g)를 충전한다. 디에탄올아민(DEA)은 점성 액체(mp=27-31℃)이고, 부어 완전히 옮기는 것이 어렵다. 일부 용매는 체질 후 충전 깔때기를 헹구기 위하여 보유해둔다. 2-24시간 동안 교반한다. IPC를 풀링한다. 고체를 여과하고, DCM(0.5 L)로 세척한다. 용매를 스트립핑한다. 잔류물을 DCM(1.1 L)에 흡수시킨다. 잔류물은 DCM에 가용성이다. MTBE(2.5 L)를 충전한다. 혼합물은 MTBE를 충전할 때 혼탁해진다. 콜드룸에서 밤새 정치한다. 밤새 정치한 후(교반 없이), 결정은 잘 분리된다. 덩어리를 부순다. 고체를 여과하고, 최소한의 MTBE로 세척한다. 일정한 중량이 될 때까지 진공 건조(30℃, N2)시킨다: 258 g(79%). 여과액을 농축하여 추가의 결정화를 촉진하고 제2 수확을 수득한다: 49 g(15%).
실시예 18: 화합물 9의 재결정화
결정화는 다음 과정을 포함한다: 미정제 물질을 MeOH 중에 용해시키고, 스트립핑하여 결정화를 수행할 수 있는 미정제 물질로부터 잔류 용매를 제거한다. 미정제 물질을 3배 부피의 MeOH(여과하여 혼탁함을 제거함) 중에 용해시킨다. 7.6배 부피의 에틸렌 글리콜(EG, 시딩)로 희석한다. EG를 천천히 또는 빠르게 가하여 혼탁함만을 생성한다(시딩이 있거나 없이 결정 없음). 2배 부피의 물(시딩)로 천천히 희석한다. 각각의 방울이 액체에 떨어지게 하여 물을 적가하여 불용성(오일) 물질을 제조한다(시딩이 있거나 없이 결정 없음). 점진적으로, 첨가 과정 동안, 벽이나 교반기에 점착될 수 있는 고무질 물질이 분리된다. 최종적으로, 잘 교반된 슬러리가 발달한다(고무질 물질은 벽에 점착된 채로 남고; 즉, 재용해되거나 재현탁되지 않음). 밤새 에이징한다. 고체를 여과한다. 5:1 EG:MeOH로 세척한 다음, 슬러리를 물로 세척한다.
이 방법은 결정화가 아니라 고무질화(gummification)이고, 이는 대부분 결정으로 변한다. 이는 거울상이성질체 순도를 원하는 만큼은 아니지만 개선시킨다.
결정화로부터의 물에 젖은 케이크에 직접적으로 제2 결정화를 수행할 수 없고, 반드시 먼저 건조시켜야 한다(공기 또는 재용해). 용매의 비가 중요한 것으로 보인다.
제2 결정화는 거울상이성질체 순도를 개선시키지만 충분하지는 않다(99:1 필요).
최종 슬러리(여과 전)의 분취액을 가열하여(건(gun)) 완전한 용액을 얻는다. 정치시키자, 약간의 무정형 덩어리와 약간의 결정이 형성된다.
화합물 9(재결정화): 실시예 14의 스트립핑된 미정제 물질(238 g, 113%)을 MeOH 0.9 L 중에 용해시키고, 건조하게(116 g) 스트립핑하였고, 이는 결정화를 방해할 것으로 예상되는 잔류 톨루엔을 제거하기 위한 것이다. 표적 용매 비는 MeOH-3, 에틸렌 글리콜-7.6, 물-2(9의 이론 중량에 관한 부피)이다. 따라서, 5 L 기계적 교반 플라스크에서, 새롭게 스트립핑한 미정제 물질을 MeOH(600 mL) 중에 용해시키고, 에틸렌 글리콜을 혼합물이 혼탁해질 때까지 빠르게 가하였다(1520 mL의 약 90%). 나머지를 시딩과 함께 천천히(1-2시간) 가하고; 결정이 형성되지 않는다. 물 400 mL의 약 50 mL를 시딩과 함께 천천히(1-2 h) 가한 다음, 밤새 스트립핑하고; 결정은 형성되지 않는다. 나머지를 시딩과 함께 천천히(2-3시간) 가한다. 고무질 코튼형(cotton-like) 결정을 분리하고, 잘 교반한다(응집 없음). 밤새 교반 후, 고체를 여과하고(2 L 거친 프릿), 5:1 EG:MeOH(2 x 250 mL, 변위), 물(3 x 700 mL, 슬러리)로 세척한다. 키랄 HPLC는 충분히 순수하지 않아서 제2 결정화가 필요하다. 화합물 9는 제2 결정화 후, 헥산 중에 용해시키고(물 분리) 스트립핑함으로써 회수하여 183 g(표 1 참조)을 수득한다
실시예 19: 화합물 4의 합성
Figure pct00131
과정: 반응기를 N2로 정화한다. 2 L 반응기를 브로마이드 3(106.7 g) 및 THF(350 mL)로 충전한다. -55℃로 냉각한다. 발열한다. 첨가 속도로 온도를 유지한다(약 50분: 투명한 용액). <-50℃로 유지된(50분) BuLi 용액(275 mL)을 가한다. 20-45분 동안 교반한다. 묽은 슬러리로서 에이징 동안 불용성 물질이 형성된다. 현탁액을 교반하면서 <-50℃으로 유지된(50분) 이소프로필 보레이트(116 mL)를 가한다. 흡열한다. 첨가 속도로 온도를 유지한다(약 50분). 30분 동안 교반한다. 15℃로 1-2시간(밤새 허용 가능하다) 동안 가열한다. 3N HCl(440 mL)을 충전한다. 충전시 10℃ 발열한다. 불용성 물질을 2개의 투명한 층에 용해시킨다. 10분 동안 교반한다. 수성 층(약 750 mL)을 분별 깔때기로 빼낸다. MeTHF(350 mL)로 추출하고, 유기 층을 합한다. 교반하여 평행 상태로 만든다. 잔류 수성 층을 빼낸다. 유기 층을 회전증발기로 옮기고 건조하게 스트립핑하고(배스 45℃, 종료 진공 30 Torr); 145 g 잔류물을 수득한다. 헵탄(100 mL)을 충전하고, 다시 건조하게 스트립핑하고; 그대로 두어 고체화되는 잔류물 125 g을 수득한다. 헵탄(회전증발기 플라스크에서, 배스 45℃) 450 mL 중에 재용해시키고, 다시 2 L 반응기(혼탁한 용액)로 옮긴다. NaOH 용액(50% NaOH 55 mL 및 물 268 mL로부터 제조됨)을 45-55℃에서 약 20분 동안 가하고; 고체가 침전된다. 40℃로 냉각하고, 고체를 여과한다. 800 mL 매체 프릿 필터를 매체와 함께 사용하여 여과 속도를 느리게 한다. 표면을 노출시키기 전에 케이크를 헵탄으로 세척하여 케이크가 벽에 접촉하는 것을 회피하고; 케이크를 실리콘 시트로 누른다. 습윤 케이크: 200 g. 케이크를 헵탄(3 x 100 mL)으로 세척한다. 건조 중량: 105 g(95%). 진공 건조 40-45℃. 헵탄 층을 건조하게 스트립핑하여 Br이 부틸 및 H로 교체된 출발 물질의 87:13 혼합물인 것으로 나타내는(GCMS) 오일 17 g을 수득한다(GC/MS 참조).
실시예 20: 화합물 8의 합성
Figure pct00132
과정: 반응기를 N2로 정화한다. 2 L 반응기를 보로네이트 4(110 g), 톨루엔(400 mL), MeOH(260 mL) 및 물(140 mL)로 충전한다. 교반기를 작동시킨다. K2CO3(115 g)을 충전한다. 10분 동안 살포한다(N2). 요오다이드 7(83 g)을 충전한다. 15분 동안 살포한다(N2). 촉매(2.5 g)를 충전한다(혼합물은 2개의 액체 상과 고체의 합이다). 70-72℃로 가열한다. 1시간 동안 교반하고, IPC를 위하여 샘플을 풀링한다. 추가 2시간 동안 교반한다. 20-25℃로 냉각한다. 물 200 mL를 충전하고, 5분 동안 교반한다. 교반기를 멈추고, 수성 층을 자른다. 수성 층을 톨루엔 300 mL로 추출한다. 합한 유기 층을 물(3 x 200 mL)로 세척한 다음, 염수 2 x 50 mL로 세척한다. 건조하게 스트립핑한다(혼탁함이 없는 황색 오일, 이는 밤새 정치한 후에 결정화를 시작함). 헵탄 150 mL를 충전하고, 건조하게 스트립핑하여 잔류 톨루엔을 제거한다. 뜨거운(60℃) 헵탄에 흡수시키고, 뜨겁게 여과하고; 생성물은 매우 가용성이고 뜨겁다. 흐린 오렌지색 분말 1.4 g을 여과한다. 시드는 31℃까지 유지되지 않는다. 생성물은 코튼형 섬유로 25℃에서 생성된다. 약 20℃에서 6-8시간 동안 계속 교반하여 섬유 외양의 형태를 더 미세한 슬러리(분말형 현탁액)로 변화시킨다. 40℃로 냉각한 다음, 2℃마다 시드를 첨가하면서 천천히 냉각한다. 실온으로 천천히 냉각하고, 밤새 교반한다. -10℃로 냉각한다. 고체를 여과한다. 케이크를 <-10℃ 헵탄으로 세척한다. 진공 건조 40-45℃. 최종 건조 수율: 49 g(48%).
실시예 21: 화합물 9의 합성
Figure pct00133
CH2CI2(5 mL) 중의 CH2I2(160 mL, 2 mmol) 용액에 Et2Zn(100 mL, 1 mmol)을 적가한다. 수득된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 백색 침전물이 형성된다. 용액을 -40℃로 냉각하고, CH2CI2(5 mL) 중의 TADDOL-Ti 촉매(화합물 39; (4R,5R)-2,2-디메틸-a,a,a',a'-테트라페닐-1,3-디옥솔란-4,5-디메탄올(TADDOL)(140 mg, 0.29 mmol)(또는 이의 상응하는 거울상이성질체) 및 4Å 분자체(1 g)를 혼합하여 제조함)의 용액에 Ti(Oi-Pr)4(74 mL, 0.25 mmol)를 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 2시간 동안 고진공하에 건조시킨다. CH2CI2(5 mL)를 가한 직후, CH2CI2(5 mL) 중의 화합물 1(268 mg, 1.04 mmol)을 가한다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 수득된 용액을 -40℃로 냉각하고, 포화 수성 NH4CI 30 mL에 붓는다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 세척한다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4CI, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물, 화합물 9를 수득하고 이를 단리한다.
실시예 22: 화합물 8의 합성
Figure pct00134
질소 정화된 반응기에 화합물 4 (1.651 kg), 3-요오도-부트-2-엔(Z)올(화합물 7 )(1.408 Kg, 7.11 moles) 및 EtOH(14 L)를 충전하였다. 이 혼합물을 교반하면서, 탄산칼륨(1.962 Kg, 14.22 moles), Pd-C(0.115 Kg) 및 물(0.75 Kg)을 반응기에 가하고, 반응에 질소 기체를 5분 동안 살포하였다. 반응을 65 - 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 보로네이트 4 가 반응 혼합물의 1% 미만이 될 때까지 반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 솔카 플록 40(0.8 Kg)을 통해 여과하였다. 케이크를 EtOH(8 L)로 세척하고, 합한 유기 층 용매를 감압하에 회전증발기에서 제거하였다. 이 미정제 생성물에 물(3.4 L), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)(0.8 L) 및 헵탄(7.8 L)을 충전하였다. 혼합물을 45 - 55℃로 가열하고, 층을 분리하고, 유기 층을 물(2 x 2L)로 세척하였다. 유기 층을 솔카 플록 40을 통해 여과하였다. 용매를 여과액으로부터 건조하게 증류시켰다. 이 미정제 생성물을 헵탄(4.4 L)에 60℃의 온도에서 흡수시키고, 1℃마다 시드를 첨가하면서 용액을 천천히 40℃로 냉각하였다. 슬러리를 밤새 30℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 -10 내지 -12℃로 30분 동안 냉각하고, 솔카 플록 40(거친 프릿)을 사용하여 고체를 여과하였다. 고체 케이크를 차가운(0℃) 헵탄으로 세척하고, 진공하에 40 - 45℃에서 건조시켰다. 생성물(화합물 8 )을 백색 고체, 1.62 Kg(84% 수율)로서 단리하였다.
실시예 23: 화합물 9의 합성
Figure pct00135
첨가 깔때기, 열전쌍 및 N2 유입구가 장착된 50 L 반응기에 CH2Cl2(12.8 L), DME(2.76 L)를 충전하고, 수득된 용액을 -25 내지 -15℃로 교반하에 냉각하였다. <-15℃로 유지된 지속적인 흐름하에 첨가 깔때기를 사용하여 톨루엔 중의 ZnEt2 15% 용액(17.8 L, 19.4 mol, 3.6 eq.)을 가한 후, 톨루엔(첨가 깔때기의 헹굼 70 mL)을 가하였다. 첨가 동안 온도를 -15 ± 5℃로 유지하면서(지연된 발열) CH2I2(3.25 L, 40.37 mol, 7.46 eq.)를 천천히 가하였다. 20-30분 동안 -15 ± 5℃에서 교반한 후, 보로네이트 촉매(1.755 Kg, 6.5 mol, 1.2 eq)를 CH2Cl2(200 mL) 중의 용액으로서 충전한 직후, 35분 동안 CH2Cl2(2.1 L) 중의 알코올 8(1.4 Kg, 5.418 mol, 1.0 eq)을 적가하였다. -15 ± 5℃에서 교반한 후, 혼합물을 밤새 교반 기간 동안 -5℃로 가열하였다.
3M HCl(6 L) 용액을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지(15-30분) 강력하게 교반하였다. 상을 분리하고, DCM로 스트립핑하였다. 유기 층을 물로 세척하고, NaOH(aq)(50% 용액 7.6 L; 물 중의 18.75 mol)와 함께 교반하였다. 이 시점에 산화 후처리를 0.6 L 30% H2O2 첨가와 함께 사용하였다(주의: 매우 발열성 반응. 냉각하고 천천히 가하였다). 15-30분 동안 교반 후, 수성 층을 자르고, 유기 상을 10% Na2SO3 2.4 L 및 반 포화 염수(3 L)로 세척하였다. 그 다음, 혼합물을 오일로 스트립핑하고, 헵탄 8 L 중에 용해시키고, 스트립핑하여(2 x) 시럽(1.98 Kg, 130%), 화합물 9를 수득하였다. 이를 메탄올 및 에틸렌 글리콜로부터 재결정화시켰다.
1) 미정제 물질을 3배 부피의 MeOH 중에 용해시켰다(여과하여 혼탁함을 제거하였다).
2) 7.6배 부피의 에틸렌 글리콜(EG, 시딩)로 희석하였다.
3) 2배 부피의 물(시딩)로 천천히 희석하였다.
4) 밤새 에이징하였다.
5) 여과로 고체를 수집하였다.
재결정화 수율은 98.3%ee와 함께 87.5%이다.
실시예 24: 화합물 9의 합성
Figure pct00136
CH2CI2(5 mL) 중의 CH2I2(160 mL, 2 mmol) 용액에 Et2Zn(100 mL, 1 mmol)을 적가한다. 수득된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 백색 침전물이 형성된다. 용액을 -40℃로 냉각하고, CH2CI2(5 mL) 중의 TADDOL-Ti 촉매(화합물 39 ; (4R,5R)-2,2-디메틸-a,a,a',a'-테트라페닐-1,3-디옥솔란-4,5디메탄올(TADDOL)(140 mg, 0.29 mmol)(또는 이의 상응하는 거울상이성질체) 및 4Å 분자체(1 g)를 혼합하여 제조함) 용액에 Ti(Oi-Pr)4(74 mL, 0.25 mmol)를 가한다. 실온에서 1.5시간 교반 후, 용매를 감압하에 제거하고, 고진공하에 2시간 동안 건조시킨다. CH2CI2(5 mL)를 가한 직후, CH2CI2(5 mL) 중의 화합물 8 (268 mg, 1.04 mmol) 용액을 가한다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 수득된 용액을 -40℃로 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl 30 mL에 붓는다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 세척한다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물, 화합물 9 를 수득하고 이를 단리한다.
실시예 25: 화합물 9의 합성
Figure pct00137
250 mL RBF를 CH2Cl2(50 mL), DME(10 mL)로 충전하고, 냉각 배스에서 -20 ± 5℃로 냉각하였다. ZnEt2(70 mL, 헵탄 중의 1.0M, 70 mmoles, 3.5 eq.) 용액을 가한 후, CH2I2(38.0 g, 142 mmoles, 7.1 eq)를 순수 플라스크에 2 x 2 mL CH2Cl2 헹굼과 함께 약 30분 동안 가하였다. 수득된 용액을 추가 20분 동안 교반하고, 키랄 타르타르아미드 촉매, 8C-D를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 플라스크에 가하였고, 이 때 온도는 -15 ± 3℃로 유지하였다. 그 다음, CH2Cl2(20 mL) 중의 알릴 알코올 8(5.16 g, 20 mmoles, 1.0 eq.) 용액을 15분 동안 가하였다. 첨가 종료 시 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 교반 기간 동안 주위 온도로 천천히 가열되도록 두었다. 다음날 아침, 혼합물을 HPLC로 분석하였고, 약 2%의 8이 혼합물 중에서 확인되었고, 따라서 후처리를 시작하였다. HCl(aq)(3 M, 40 mL, 6 eq.) 용액을 가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 교반을 중단하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 CH2Cl2로 추출하고(일부 생성물이 수성 상에서 검출되었음), 합한 유기 추출물을 NaOH(aq)(20%, 30 mL), Na2SO3(aq)(30 mL, 포화) 후, 염수(2 x 15 mL)로 세척하였다. 수득된 오일을 따뜻한 헵탄/2-MeTHF(80 mL/15 mL)에 흡수시키고, 고체를 여과하고, 용액을 농축하여 담황색 오일 6.0 g을 수득하였다(수율: 112%; HPLC 순도: 97.9%; 키랄 순도: 88%, 이는 76% ee(거울상이성질체 과잉률)과 동등하다).
실시예 26: 화합물 A 분석
본원에 제조된 바와 같은 황백색 고체인 화합물 38(예를 들면, 화합물 A)을 LC/MS(ESI+), 1H-NMR(300 MHz/CDCl3), 및 HPLC(면적%)로 분석하였다. 화합물 A는 99.9%의 거울상이성질체 순도(HPLC 면적에 의하면)를 갖고, 화합물 B의 존재가 검출 불가능하였다(HPLC 면적에 의하면). 융점(DSC)이 또한 결정되었고, 이는 142.7℃에서의 개시 및 144.7℃에서의 피크를 가졌다.
달리 기재되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 성질, 반응 조건 등을 표시하는 모든 숫자는 모든 예에서 용어 "약"에 의해 수식될 수 있다는 것이 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약" 및 "대략"은 10 내지 15%, 바람직하게는 5 내지 10%를 의미한다. 따라서, 반대로 기재되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 기재된 수적 파라미터는 본 발명에 의해 달성하고자 하는 원하는 성질에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구항의 범위와 동일한 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수적 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수를 고려하고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위에 기재된 수적 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정한 실시예에 기재된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치는 본질적으로 이들의 각각의 시험 측정에서 확인된 표준 편차로부터 필연적으로 야기되는 특정 오류를 갖는다.
본 발명을 설명하는 맥락에서(특히 하기 청구항의 맥락에서) 사용된 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시대상은 본원에서 달리 기재되거나 맥락에 의해 명백하게 부인되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석된다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지 범위에 속하는 각각의 분리된 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법을 제공하는 것을 의도한다. 본원에서 달리 기재되지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 이것이 본원에 개별적으로 기재되는 바와 같이 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 기재되거나 달리 맥락에 의해 명백하게 부인되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 실시양태, 또는 예시적인 언어(예를 들면, "예를 들어")의 사용은 단지 본원에 제공된 대상을 더 잘 밝히는 것을 의도한다. 명세서의 언어는 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 발명의 대안적인 요소 또는 실시양태의 군화는 제한으로 해석되지 않는다. 각각의 군의 일원은 단독으로 또는 본원에서 확인된 군의 다른 일원 또는 다른 요소와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 군의 하나 이상의 일원은 편의성 및/또는 특허성을 이유로 군에 포함되거나 이로부터 제거될 수 있다는 것이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 제거가 발생하는 경우, 명세서는 변형되어 첨부된 청구항에서 사용된 모든 마쿠쉬 군의 기재된 설명을 충족시키는 군을 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명의 특정한 실시양태는 본 발명을 수행하기 위한 본 발명자에게 알려진 가장 우수한 방식을 포함하여 본원에 기재된다. 물론, 이러한 기재된 실시양태에 대한 변형은 상기 설명을 읽으면 당해 분야의 숙련가에게 명백해진다. 본 발명자는 숙련가가 이러한 변형을 적절하게 이용할 것으로 예상하고, 본 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용되는 본원에 첨부된 청구항에 기재된 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 게다가, 이의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 달리 본원에 기재되거나 달리 문맥에 의해 명백하게 부인되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 특정한 실시양태는 언어로 구성되거나 언어로 본질적으로 구성되는 것을 사용하여 청구항에서 추가로 제한될 수 있다. 제출되든 보정으로 추가되든, 청구항에서 사용되는 경우, 이행 용어 "로 구성되는"은 청구항에서 특정되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 이행 용어 "로 본질적으로 구성되는"은 청구항의 범위를 특정한 물질 또는 단계로 제한하고, 이들은 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 따라서 청구된 본 발명의 실시양태는 본질적으로 또는 명확하게 본원에 기재되고 가능해진다.
추가로, 다수의 참조가 본 명세서 전반에서 특허 및 출판물에 대하여 만들어졌다. 상기 기재된 참조 및 출판물 각각은 그 전문이 본원에 참조로서 개별적으로 포함된다.
마지막으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리를 설명하는 것이라는 것이 이해된다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 제한이 아닌, 실시양태의 방식으로, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도시되고 기재된 바와 같이 정확하게 제한되지 않는다.
실시양태
실시양태 1.
Figure pct00138
인 화합물, 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
실시양태 2. 화학식 IX의 화합물
Figure pct00139
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 VIII의 화합물
Figure pct00140
,
또는 이의 용매화물을 n-BuLi 또는 t-BuLi, 및 B(OMe)3과 접촉시켜, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 용매화물을 형성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서, R3은 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, 또는 ―O-(C1-10-알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴인 방법.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, R3이 C6-14-아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴인 방법.
실시양태 4. 실시양태 2에 있어서, 화학식 IX의 화합물이
Figure pct00141
또는 이의 용매화물이고;
화학식 VIII의 화합물이
Figure pct00142
또는 이의 용매화물인 방법.
실시양태 5. 화학식 X의 화합물
Figure pct00143
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 IX의 화합물
Figure pct00144
또는 이의 용매화물을 Pd(0) 및
Figure pct00145
또는 이의 용매화물과 접촉시켜, 화학식 X의 화합물 또는 이의 용매화물을 형성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서, R3은 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, 또는 ―O-(C1-10-알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴인 방법.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, R3이 C6-14 아릴, 또는 ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴인 방법.
실시양태 7. 실시양태 5에 있어서, 화학식 IX의 화합물이
Figure pct00146
또는 이의 용매화물이고;
화학식 X의 화합물이
Figure pct00147
또는 이의 용매화물인 방법.
실시양태 8. 실시양태 5에 있어서, 화학식 IX의 화합물이
Figure pct00148
또는 이의 용매화물이고;
화학식 X의 화합물이
Figure pct00149
또는 이의 용매화물인 방법.
실시양태 9. 에틸 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00150
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 1,1,4,4-테트라메틸-6-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
Figure pct00151
또는 이의 용매화물을 Rh(OAc)2 및 에틸 2-디아조아세테이트 또는 이의 용매화물과 접촉시켜, 에틸 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로판카복실레이트 또는 이의 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 에틸 2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로판카복실레이트 또는 이의 용매화물이
Figure pct00152
또는 이의 용매화물인 방법.
실시양태 11. (2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)메탄올
Figure pct00153
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, (Z)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)부트-2-엔-1-올
Figure pct00154
또는 이의 용매화물을 CH2I2, Et2Zn, ZnI2, 및 N,N'-(사이클로헥산-1,2-디일)디메탄설폰아미드
Figure pct00155
또는 이의 용매화물과 접촉시켜, (2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)메탄올 또는 이의 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, (2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)메탄올 또는 이의 용매화물이
Figure pct00156
또는 이의 용매화물이고;
N,N'-(사이클로헥산-1,2-디일)디메탄설폰아미드 또는 이의 용매화물이
Figure pct00157
또는 이의 용매화물인 방법.
실시양태 13. 화학식 III의 화합물
Figure pct00158
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, (1R,2S)-2-메틸-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로판카브알데히드
Figure pct00159
또는 이의 수화물 또는 용매화물을 칼륨 t-부톡사이드 및 화학식 I의 화합물
Figure pct00160
또는 이의 용매화물과 접촉시켜, 화학식 III의 화합물 또는 이의 용매화물을 형성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서, R1은 C1-20-알킬; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알킬; C1-20-알케닐; ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-20-알케닐; C6-14-아릴; 또는 ―NH2, ―NH(C1-10-알킬), ―N(C1-10-알킬)(C1-10-알킬), ―OH, 할로겐, ―C1-10-알킬, ―C1-10-할로알킬, ―O-(C1-10-알킬), 또는 ―O-(C1-10-할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14-아릴인 방법.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, R1이 C1-20-알케닐, 또는 C6-14-아릴인 방법.
실시양태 15. 실시양태 2-14 중 어느 하나에 있어서, 방법이 용매 또는 용매의 조합 중에서 수행되는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 용매가 비극성 용매 또는 극성 비수성 용매, 수성 용매, 또는 이의 조합인 방법.
실시양태 17. 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00161
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서,
(i) 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00162
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIII)의 화합물
Figure pct00163
,
또는 이의 용매화물과, 용액 중에서 CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 접촉시키는 단계; 및
(ii) 그 후에, 단계 (i)의 용액을 H2O2과 접촉시켜, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계로서, 여기서 화학식 (XI)의 화합물은 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 18. 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00164
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00165
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIV)의 화합물(또는 이의 거울상이성질체)
Figure pct00166
,
또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 디알킬아연의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 디알킬아연이 ZnEt2인 방법.
실시양태 20. 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00167
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00168
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
Figure pct00169
,
또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 약 0℃에서 접촉시켜, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 화학식 (XII) 대 화학식 (XV)의 몰비가 약 1.0:0.05 내지 약 1.0:0.3인 방법.
실시양태 22. 실시양태 20에 있어서, 화학식 (XII) 대 화학식 (XV)의 몰비가 약 1.0:0.1인 방법.
실시양태 23. 화학식 (XII)의 화합물
Figure pct00170
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XVI)의 화합물
Figure pct00171
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XVII)의 화합물
Figure pct00172
또는 이의 용매화물과, Pd/C 및 염기의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 염기가 K2CO3인 방법.
실시양태 25. 화학식 (XVII)의 화합물
Figure pct00173
,
또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 화학식 (XVIII)의 화합물
Figure pct00174
,
또는 이의 용매화물을, 화학식 (XIX)의 화합물
Figure pct00175
또는 이의 용매화물과, N2CH2CO2Et의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XVII)의 화합물 또는 이의 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 26. 실시양태 18 또는 실시양태 20에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물이 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, 화학식 (XVII)의 화합물이 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것인 방법.
실시양태 28. 화학식 (XI)의 화합물
Figure pct00176
,
또는 이의 수화물 또는 용매화물로서, 여기서 화학식 (XI)의 화합물은 약 80.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물이 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것인 화합물.
실시양태 30. 실시양태 28에 있어서, 화합물이 실시양태 11, 12, 17, 18, 또는 20의 방법에 의해 제조되는 것인 화합물.
실시양태 31. 실시양태 28의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 32. 화학식 (XVII)의 화합물
Figure pct00177
,
또는 이의 수화물 또는 용매화물로서, 여기서 화학식 (XVII)의 화합물은 약 80.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 화합물.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 화학식 (XVII)의 화합물이 약 98% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 것인 화합물.
실시양태 34. 실시양태 32에 있어서, 화합물이 실시양태 9, 10, 또는 25의 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
실시양태 35. 실시양태 32의 화합물을 포함하는 조성물.

Claims (29)

  1. 화합물 38:
    Figure pct00178

    화합물 38,
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물로서,
    화합물 38은 약 98.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess)의 화합물 A
    Figure pct00179

    화합물 A
    를 갖고;
    상기 화합물은 합성 방법에 의해 제조되고, 상기 합성 방법은 중간체 화합물의 제조 방법을 포함하고, 상기 중간체 화합물은 하기 화학식 (XIa)의 화합물
    Figure pct00180
    ,
    또는 이의 수화물 또는 용매화물이고,
    상기 중간체 화합물은 약 80.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률의 화학식 (XI)의 화합물
    Figure pct00181
    ,
    또는 이의 수화물 또는 용매화물을 갖는 것인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중간체 화합물의 제조 방법이 하기 화학식 (XII)의 화합물:
    Figure pct00182
    ,
    또는 이의 용매화물을 CH2I2, Et2Zn, ZnI2, 및
    Figure pct00183
    ,
    또는 이의 용매화물과 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure pct00184
    ,
    또는 이의 용매화물이
    Figure pct00185
    ,
    또는 이의 용매화물인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 중간체 화합물의 제조 방법이
    (i) 하기 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00186
    ,
    또는 이의 용매화물을, 하기 화학식 (XIII)의 화합물
    Figure pct00187
    ,
    또는 이의 용매화물과, 용액 중에서 CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 용매화물의 반응 생성물을 형성하는 단계; 및
    (ii) 그 후에, 단계 (i)의 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 용매화물의 반응 생성물을 H2O2와 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 중간체 화합물의 제조 방법이 하기 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00188
    ,
    또는 이의 용매화물을, 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
    Figure pct00189
    ,
    또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 디알킬아연의 존재하에 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 중간체 화합물의 제조 방법이 하기 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00190
    ,
    또는 이의 용매화물을, 하기 화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
    Figure pct00191
    ,
    또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 약 0℃에서 접촉시켜, 상기 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 화합물.
  7. 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  8. 제1항의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 암 치료 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 제1항의 화합물을 약 0.1 내지 약 20 mg/m2/일의 치료적 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, rxr 효능제의 치료적 유효 용량이 레티노산 수용체(RAR) 활성화 역치 미만이고 RXR 유효 용량 이상인 용량인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 암이 혈액 악성종양, 폐암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 결장암, 또는 자궁경부암인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 치료가 갑상선 호르몬의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 화합물이, 화합물 B에 의한 RAR 활성화를 본질적으로 제거하거나 검출 불가능한 수준으로 감소시키는 거울상이성질체 과잉률의 화합물 A를 갖는 것인 방법.
  14. 치료가 필요한 대상체에서 신경계 장애, 근육 장애, 탈수초성 질환, 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 유효량은 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 신경계 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 조현병, 근위축성 측삭 경화증, 허혈성 손상, 외상성 손상, 우울 장애, 또는 연령 관련 신경퇴행인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 치료가 갑상선 호르몬의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 0.2 mg/kg/일인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 치료적 유효량이 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 3.0 mg/kg/일인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 화합물이, 화합물 B에 의한 RAR 활성화를 본질적으로 제거하거나 검출 불가능한 수준으로 감소시키는 거울상이성질체 과잉률의 화합물 A를 갖는 것인 방법.
  20. 제1항의 화합물 및 이것의 사용 설명서를 포함하는 키트.
  21. 제1항의 화합물을 포함하는 제조품.
  22. 제21항에 있어서, 사용 설명서를 추가로 포함하는 제조품.
  23. 하기 화학식 (XIa)의 화합물
    Figure pct00192
    ,
    또는 이의 수화물 또는 용매화물인 화합물로서,
    상기 화합물은 약 80.0% 이상의 거울상이성질체 과잉률의 하기 화학식 (XI)의 화합물
    Figure pct00193
    ,
    또는 이의 수화물 또는 용매화물을 갖는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 거울상이성질체 과잉률이 약 98.0% 이상인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00194
    ,
    또는 이의 용매화물을 CH2I2, Et2Zn, ZnI2, 및
    Figure pct00195
    ,
    또는 이의 용매화물과 접촉시켜, 제23항의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    Figure pct00196
    ,
    또는 이의 용매화물이
    Figure pct00197
    ,
    또는 이의 용매화물인 화합물.
  27. 제23항에 있어서, 상기 화합물이
    (i) 하기 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00198
    ,
    또는 이의 용매화물을, 하기 화학식 (XIII)의 화합물
    Figure pct00199
    ,
    또는 이의 용매화물과, 용액 중에서 CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 접촉시켜, 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 용매화물의 반응 생성물을 형성하는 단계; 및
    (ii) 그 후에, 단계 (i)의 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 용매화물의 반응 생성물을 H2O2와 접촉시켜, 제23항의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화합물.
  28. 제23항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00200
    ,
    또는 이의 용매화물을, 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
    Figure pct00201
    ,
    또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 디알킬아연의 존재하에 접촉시켜, 제23항의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화합물.
  29. 제23항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (XII)의 화합물
    Figure pct00202
    ,
    또는 이의 용매화물을, 하기 화학식 (XV)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체
    Figure pct00203
    ,
    또는 이의 용매화물과, CH2I2 및 Et2Zn의 존재하에 약 0℃에서 접촉시켜, 제23항의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화합물.
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