BR112020009571A2 - compostos e métodos sintéticos para a preparação de retinoides receptores-específicos do retinoide x - Google Patents

compostos e métodos sintéticos para a preparação de retinoides receptores-específicos do retinoide x Download PDF

Info

Publication number
BR112020009571A2
BR112020009571A2 BR112020009571-0A BR112020009571A BR112020009571A2 BR 112020009571 A2 BR112020009571 A2 BR 112020009571A2 BR 112020009571 A BR112020009571 A BR 112020009571A BR 112020009571 A2 BR112020009571 A2 BR 112020009571A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
solvate
xii
alkyl
Prior art date
Application number
BR112020009571-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112020009571B1 (pt
Inventor
Roshantha A. Chandraratna
Vidyasagar Pradeep Vuligonda
Thomas Jacks
Peter Wade
Andrew Thompson
Original Assignee
Io Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Io Therapeutics, Inc. filed Critical Io Therapeutics, Inc.
Publication of BR112020009571A2 publication Critical patent/BR112020009571A2/pt
Publication of BR112020009571B1 publication Critical patent/BR112020009571B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/32—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions without formation of -OH groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/44—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by addition reactions, i.e. reactions involving at least one carbon-to-carbon double or triple bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C29/86—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C07C31/133—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic
    • C07C31/1333—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings monocyclic with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C07C31/137—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings polycyclic with condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/21—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen
    • C07C51/255—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen of compounds containing six-membered aromatic rings without ring-splitting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

O presente pedido de patente fornece compostos úteis na preparação de compostos que possuem atividade biológica do tipo retinoide. Além disso o presente pedido de patente fornece processos para a preparação de compostos que possuem atividade biológica do tipo retinoide.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO COMPOSTOS E MÉTODOS SINTÉTICOS PARA A PREPARAÇÃO DE RETINOIDES RECEPTORES-ESPECÍFICOS DO RETINOIDE X DECLARAÇÃO RELATIVA À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADOS
[0001] Esta invenção foi realizada com o apoio do governo norte-americano sob o número de subvenção 2R44AI112512-02A1 concedido pelos National Institutes of Health. O governo tem alguns direitos na invenção.
PATENTES E PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[0002] Este pedido de patente reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisória dos EUA No. 62/671.137, depositado em 14 de maio de 2018, e ao Pedido de Patente Provisória dos EUA No. 62/588.163, depositado em 17 de novembro de 2017. Todo o conteúdo desses pedidos de patentes é incorporado no presente pedido de patente por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Já foram descritos compostos que possuem atividade biológica do tipo retinoide. Estudos pré-clínicos com rexinoides, que são agonistas dos receptores retinoides X (RXRs, na sigla em inglês), sugerem que a ativação seletiva de RXRs, que module funções associadas à diferenciação, inibição do crescimento celular, apoptose e metástase, pode ser útil no tratamento de uma variedade de doenças associadas às funções bioquímicas moduladas pelo RXR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Neste pedido de patente são fornecidos compostos úteis para a preparação de compostos que possuem atividade biológica do tipo retinoide. Uma concretização descreve o ácido
(2E,4E)-3-metila-5-((1S,2S)-2-metila-2-(5,5,8,8-tetrametila- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno2-il)ciclopropila)penta-2,4- dienoico (Composto A).
Composto A
[0005] Também são fornecidos, neste pedido de patente, processos sintéticos para a preparação do Composto A.
[0006] Em uma concretização, o Composto 38 ou o Composto A é preparado por processo que inclui uma ou mais etapas sintéticas, como mostrado na Fig. 2.
[0007] Em outra concretização, o Composto 38 ou o Composto A é preparado por processo que inclui uma ou mais etapas sintéticas, como mostrado na Fig. 3.
[0008] Em ainda outra concretização, o Composto 38 ou o Composto A é preparado por processo que inclui uma ou mais etapas sintéticas, como mostrado na Fig. 4.
[0009] Em ainda outra concretização, o Composto 38 ou o Composto A é preparado por processo que inclui uma ou mais etapas sintéticas, como mostrado na Fig. 5.
[0010] Em outra concretização, o composto 38 ou o Composto A é preparado por processo que inclui uma ou mais etapas sintéticas, como mostrado na Fig. 6.
DESCRICAO CONCISA DAS FIGURAS
[0011] A Fig. 1 mostra rota sintética para a preparação do Composto A.
[0012] A Fig. 2 mostra rota sintética para a preparação do Composto A.
[0013] A Fig. 3 mostra rota sintética para a preparação do Composto A.
[0014] A Fig. 4 mostra rota sintética para a preparação do Composto A.
[0015] A Fig. 5 mostra rota sintética para a preparação do Composto A.
[0016] A Fig. 6 mostra rota sintética para a preparação do Composto A.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[0017] "Administração", conforme utilizado neste pedido de patente, refere-se à administração dos compostos conforme necessário para alcançar o efeito desejado.
[0018] O termo "alquila" refere-se a hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com o número de átomos de carbono designado. O número de átomos de carbono em substituinte alquila pode ser indicado pelo prefixo "Cx-y", em que x é o número mínimo e y é o máximo de átomos de carbono no substituinte. Da mesma forma, a cadeia Cx significa cadeia alquila que contém x átomos de carbono.
[0019] O termo "alquenila" refere-se a frações de hidrocarbonetos insaturados de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, pelo menos uma, pelo menos duas, pelo menos três ou pelo menos quatro insaturações, ou seja, ligações duplas carbono-carbono) com o número de átomos de carbono designado. O número de átomos de carbono em substituinte alquenila pode ser indicado pelo prefixo "Cx-y", em que x é o número mínimo e y é o máximo de átomos de carbono no substituinte. Da mesma forma, a cadeia Cx significa cadeia alquenila que contém x átomos de carbono.
[0020] O termo "arila" refere-se ao sistema de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico que compreende um ou mais sistemas de anel aromático com o número de átomos de carbono designado. O número de átomos de carbono em substituinte arila pode ser indicado pelo prefixo "Cx-y", em que x é o número mínimo e y é o máximo de átomos de carbono no substituinte. Da mesma forma, a cadeia Cx significa cadeia arila que contém x átomos de carbono.
[0021] "Excipiente", como utilizado no presente pedido de patente, inclui aditivos fisiologicamente compatíveis úteis na preparação de composição farmacêutica. Exemplos de veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem, por exemplo, ser encontrados em Remington Pharmaceutical Science, 16a Ed.
[0022] "Halógeno" ou "halo" refere-se a frações flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferencialmente, o halógeno é flúor, cloro ou bromo.
[0023] "Veículo farmaceuticamente aceitável" significa veículo que é útil para a preparação de composição farmacêutica que é: geralmente compatível com os outros ingredientes da composição, não prejudicial para o receptor e nem biologicamente nem de outro modo indesejável. "Veículo farmaceuticamente aceitável" inclui ambos um e mais de um veículo. Concretizações incluem veículos para administração tópica, ocular, parentérica, intravenosa, intraperitoneal intramuscular, sublingual, nasal e oral. "Veículo farmaceuticamente aceitável" também inclui agentes para a preparação de dispersões aquosas e pós estéreis para injeção ou dispersões.
[0024] "Quantidade terapeuticamente eficaz", tal como utilizado neste pedido de patente, refere-se a dosagem dos compostos ou composições eficazes para influenciar, reduzir ou inibir a atividade ou impedir a ativação de receptor, como descrito neste pedido de patente. Este termo, como utilizado no presente pedido de patente, também pode se referir à quantidade eficaz para provocar efeito in vivo desejado em animal, preferencialmente humano, sem ativação substancial de RAR. Compostos
[0025] O ácido (2E,4E)-3-metila-5-((1S,2S)-2-metila-2- (5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)ciclopropila) penta-2,4-dienóico é retinoide específico para RXR (referido, neste pedido de patente, como Composto A). O Composto A possui dois centros quirais e possui estereoquímica absoluta de S,S. Já foram descritos anteriormente os processos sintéticos para a preparação do Composto A, bem como os usos do Composto A.
[0026] Embora a literatura forneça processos para a preparação do Composto A, há a necessidade contínua de compostos e métodos sintéticos para a preparação do Composto A que resultem em melhoria de, pelo menos, rendimento geral, excesso enantiomérico, custo durante a síntese, segurança durante síntese, conveniência durante a síntese ou isolamento do composto.
[0027] São fornecidos neste pedido de patente compostos úteis para a preparação do ácido (2E,4E)-3-metila-5-((1S,2S)-2- metila-2-(5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)ciclopropila)penta-2,4-dienóico (Composto A).
[0028] Assim, em uma concretização, neste pedido de patente, é fornecido composto, em que o composto é: , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, ,
, , , , , , , , Ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0029] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula I: (Ia), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R1 é alquila-C1-20; alquila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre — NH2, —NH(alquila-C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); alquenila-C1-20; alquenila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1-10), —N(alquila- C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); arila-C6-14; ou arila-C6-14 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, — NH(alquila-C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0030] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula I: (I), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R1 é alquila-C4-20, alquenila-C1-20 ou arila-C6-16.
[0031] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula II: (II), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R1 é alquila-C4-20, alquenila-C1-20 ou arila-C6-16.
[0032] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula III: (IIIa), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R1 é alquila-C1-20; alquila-C4-20 substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre -OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O- (alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); alquenila-C1-20; alquenila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, — alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O- (haloalquila-C1-10); arila-C6-14; ou arila-C6-14 substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10-, —O-(alquila- C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0033] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula III:
(III), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R1 é alquila-C4-20, alquenila-C1-20 ou arila-C6-16.
[0034] Em algumas concretizações das fórmulas aqui fornecidas, R1 é alquila-C4-10, alquenila-C1-20 ou arila-C6-14. Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-10, alquenila-C1-10 ou arila-C6-14. Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-20, ou fenila. Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-10 ou fenila. Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-20. Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-10. Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-8. Em algumas concretizações, R1 é metila. Em algumas concretizações, R1 é etila. Em algumas concretizações, R1 é propila. Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-20. Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-10. Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-6. Em algumas concretizações, R1 é arila-C6-16. Em algumas concretizações, R1 é arila-C6-14. Em algumas concretizações, R1 é arila-C6-10. Em algumas concretizações, R1 é fenila.
[0035] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula IV: (IV), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R2 é alquila-C1-20, alquenila-C1-20 ou arila-C6-16.
[0036] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula V:
(V), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R2 é alquila-C1-20, alquenila-C1-20 ou arila-C6-16.
[0037] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula VI: (VI), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R2 é alquila-C1-20, alquenila-C1-20 ou arila-C6-16.
[0038] Em algumas concretizações das fórmulas fornecidas neste pedido de patente, R2 é alquila-C1-10, alquenila-C1-10 ou arila- C6-14. Em algumas concretizações, R2 é alquenila-C1-20 ou arila- C6-14. Em algumas concretizações, R2 é alquenila-C1-10 ou arila- C6-14. Em algumas concretizações, R2 é alquila-C1-20. Em algumas concretizações, R2 é alquila-C1-10. Em algumas concretizações, R2 é alquila C1-8. Em algumas concretizações, R2 é alquila-C1-4. Em algumas concretizações, R2 é alquila-C4-10. Em algumas concretizações, R2 é etila. Em algumas concretizações, R2 é alquenila-C1-20. Em algumas concretizações, R2 é alquenila-C1-
10. Em algumas concretizações, R2 é alquenila-C1-6. Em algumas concretizações, R2 é arila-C6-14. Em algumas concretizações, R2 é arila-C6-10. Em algumas concretizações, R2 é fenila.
[0039] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula VII: (VII), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R3 é arila.
[0040] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula VIII: (VIIIa), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R3 é arila, ou arila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10 ou —O-(alquila-C1- 10).
[0041] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula VIII: (VIII), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R3 é arila.
[0042] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula IX:
(IXa), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R3 é arila, ou arila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10 ou —O-(alquila-C1- 10).
[0043] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula IX: (IX), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R3 é arila.
[0044] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula X: (Xa), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R3 é arila, em que R3 é arila, ou arila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH,
halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10 ou —O-(alquila-C1- 10).
[0045] Em outra concretização deste pedido de patente é disponibilizado o composto de Fórmula X: (X), ou seu sal, hidrato ou solvato. em que R3 é arila.
[0046] Em algumas concretizações, R3 é arila-C6-14. Em algumas concretizações, R3 é arila-C6-10. Em algumas concretizações, R3 é arila-C14. Em algumas concretizações, R3 é arila-C10. Em algumas concretizações, R3 é fenila.
[0047] Em algumas concretizações, o composto é: , ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0048] Em algumas concretizações, o composto é: , ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0049] Em algumas concretizações, o composto é:
, ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0050] Em algumas concretizações, o composto é: , ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0051] Em algumas concretizações, o composto é: , ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0052] Em algumas concretizações, o composto é: , ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0053] Em algumas concretizações, o composto é a Fórmula (XIa),
(XIa), ou seu hidrato ou solvato, em que o composto tem excesso enantiomérico do composto da Fórmula (XI), (XI), ou seu hidrato ou solvato, de pelo menos cerca de 80,0%.
[0054] Em algumas concretizações, o composto é o Composto 38, Composto 38, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que: O Composto 38 tem excesso enantiomérico do Composto A,
Composto A, de pelo menos cerca de 98,0%; e o composto seja preparado por processo sintético e o processo sintético inclua processo de preparação de composto intermediário, em que o composto intermediário tenha a Fórmula (XIa), (XIa), ou seu hidrato ou solvato, em que o composto intermediário tem excesso enantiomérico do composto de Fórmula (XI), (XI), ou seu hidrato ou solvato, de pelo menos cerca de 80,0%.
[0055] Em algumas concretizações, o excesso enantiomérico é de pelo menos cerca de 98,0%.
[0056] Em algumas concretizações, o processo de preparação do composto intermediário (por exemplo, Fórmula (XIa)), compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XII), (XII), ou seu solvato, com CH2I2, Et2Zn, ZnI2, e , ou seu solvato, de modo que o composto intermediário seja formado.
[0057] Em algumas concretizações, o , ou seu solvato, ser
, ou seu solvato.
[0058] Em algumas concretizações, o processo de preparação do composto intermediário (por exemplo, Fórmula (XIa)), compreende: (i) realizar o contato com composto de Fórmula (XIII), (XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIII), (XIII), ou seu solvato, em solução na presença de CH2I2 e Et2Zn para formar produto de reação do composto de Fórmula (XII), ou seu solvato; e (ii) subsequentemente, colocar em contato com o produto da reação do composto da Fórmula (XII), ou seu solvato, da etapa (i) com H2O2, de modo que o composto intermediário seja preparado.
[0059] Em algumas concretizações, o processo de preparação do composto intermediário (por exemplo, Fórmula (XIa)), compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XII), (XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIV) ou seu enantiômero, (XIV), ou seu solvato, na presença de CH2I2 e dialquilzinco, de modo que o composto intermediário seja preparado.
[0060] Em algumas concretizações, o processo de preparação do composto intermediário (por exemplo, Fórmula (XIa)), compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XII),
(XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XV) ou seu enantiômero, (XV), ou seu solvato, na presença de CH2I2 e Et2Zn a cerca de 0 °C, de modo que o composto intermediário seja preparado.
[0061] Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente (por exemplo, compostos 5, 6, 9, 10, 11, 13, 19, 20, 21, 22, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 37, 38, 39 ou 40, ou Fórmulas II, III, V, VI, VIII, IX ou X; por exemplo, compostos 5, 6, 9, 10, 11, 13, 20, 22, 28, 31, 34 ou 39, ou Fórmulas III ou VI) contém excesso enantiomérico de pelo menos 90%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de pelo menos 95%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de pelo menos 98%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de pelo menos 99%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de pelo menos
99.5%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de pelo menos 99.9%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de pelo menos 99.95%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de pelo menos 99.99%. Em algumas concretizações, as fórmulas ou compostos fornecidos neste pedido de patente têm excesso enantiomérico de cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,2%, 99,4 %, 99,5%, 99,6%, 99,8%, 99,9%, 99,95%, 99,99% ou intervalo limitado por dois desses valores.
[0062] Em algumas concretizações, o Composto 38 (isto é, o Composto A) tem excesso enantiomérico do Composto A que essencialmente elimina, ou reduz a nível indetectável, um enantiômero do Composto A (por exemplo, Composto B).
[0063] Em algumas concretizações, os compostos fornecidos neste pedido de patente são fornecidos como suspensão ou solvente deles.
[0064] Em algumas concretizações, fornecidas neste pedido de patente há composições que compreendem composto fornecido neste pedido de patente.
[0065] Em algumas concretizações, fornecidas neste pedido de patente há composições farmacêuticas que compreendem composto fornecido neste pedido de patente e excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Processos
[0066] São fornecidos neste pedido de patente processos para a preparação de ácido (2E,4E)-3-metila-5-((1S,2S)-2-metila-2- (5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-
il)ciclopropila)penta-2,4-dienoico (Composto A). Alguns dos compostos úteis nos processos fornecidos neste pedido de patente são mostrados na Tabela 1. Alguns dos compostos úteis nos processos fornecidos neste pedido de patente são fornecidos neste pedido de patente como Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX ou Fórmula X. Tabela 1.
Composto 2 Composto 1 2,5-dicloro-2,5-dimetila- 2,5-dimetila-hexano-2,5-diol hexano Composto 4 Composto 3 (5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8- 6-bromo-1,1,4,4-tetrametila- tetra-hidronaftaleno-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno il)boronato de sódio
Composto 6 (4S,5S)-2-butil-N4,N4,N5,N5- Composto 5 tetrametila-1,3,2- N,N'-((1S,2S)-ciclo-hexano- dioxaborolano-4,5- 1,2-diil)dimetanossulfonamida dicarboxamida
Composto 8 Composto 7 (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametila- (Z)-3-iodobut-2-eno-1-ol 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno- 2-il)but-2-en-1-ol
Composto 9 Composto 10 ((1R,2S)-2-metila-2-(5,5,8,8- Cobre(II) tetrametila-5,6,7,8-tetra- trifluorometanossulfonato de hidronaftaleno-2- (4S)-4-(terc-butila)-2-(2- il)ciclopropila)metanol ((S)-4-(terc-butila)-4,5-di- hidrooxazol-2-il)propan-2- il)oxazolidina-3-o
Composto 11 Composto 12 Ciclopropanocarbaldeído de 4-(dietoxifosforila)-3- (1R,2S)-2-metila-2-(5,5,8,8- metilbut-2-enoato de tetrametila-5,6,7,8-tetra- (E)-etila hidronaftaleno-2-il)
Composto 13 Composto 14 3-metila-5-((1S,2S)-2-metila- 1,1,4,4-tetrametila-1,2,3,4- 2-(5,5,8,8-tetrametila- tetra-hidronaftaleno 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno- 2-il)ciclopropila)penta-2,4- dienoato de (2E,4E)-etila
Composto 15 Composto 16 1-(5,5,8,8-tetrametila- 1,1,4,4-tetrametila-6-(prop- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno- 1-en-2-il)-1,2,3,4-tetra- 2-il)etanona hidronaftaleno
Composto 18 Composto 17 (Z)-(((3-bromobut-2-en-1- 2-diazoacetato de etila il)oxi)metila)benzeno
Composto 19 Composto 20 (((2-bromo-2- ((((1S,2S)-2-bromo-2- metilciclopropila)metóxi)meti metilciclopropila)metóxi)meti la)benzeno la)benzeno
Composto 22 Composto 21 ácido ((1R,2R)-2- ácido (2-((benzilóxi)metila)- ((benzilóxi)metila)- 1-metilciclopropila)borônico metilciclopropila)borônico
Composto 23 butil-lítio Composto 24 borato de tri-isopropila
Composto 25 Composto 26 ácido butilborônico 2,2'-azanodi-ildietanol
Composto 27 Composto 28 8-butil-hexa-hidro- (2S,3S)-2,3-di-hidroxi- [1,3,2]oxazaborolo[2,3- N1,N1,N4,N4- b][1,3,2]oxazaborol-4-ium-8- tetrametilsuccinamida uida
Composto 29 Composto 30 (2-metila-2-(5,5,8,8- 6-(2-((benzilóxi)metila)-1- tetrametila-5,6,7,8-tetra- metilciclopropila)-1,1,4,4- hidronaftaleno-2- tetrametila-1,2,3,4-tetra- il)ciclopropila)metanol hidronaftaleno
Composto 31 Composto 32 6-((1S,2R)-2- 2-metila-2-(5,5,8,8- ((benzilóxi)metila)-1- tetrametila-5,6,7,8-tetra- metilciclopropila)-1,1,4,4- hidronaftaleno-2- tetrametila-1,2,3,4-tetra- il)ciclopropanocarbaldeído hidronaftaleno
Composto 33 Composto 34 2-metila-2-(5,5,8,8- 2-metila-2-(5,5,8,8- tetrametila-5,6,7,8-tetra- tetrametila-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2- hidronaftaleno-2- il)ciclopropanocarboxilato de il)ciclopropanocarboxilato de etila (1R,2S)-etila
Composto 35 Composto 36 4-Hidroxi-3-metilbut-2-enoato 4-bromo-3-metilbut-2-enoato de (E)-etila de etila
Composto 38 Composto 37 ácido (2E,4E)-3-metila-5-(2- 3-metila-5-(2-metila-2- metila-2-(5,5,8,8- (5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8- tetrametila-5,6,7,8-tetra- tetra-hidronaftaleno-2- hidronaftaleno-2- il)ciclopropila)penta-2,4- il)ciclopropila)penta-2,4- dienoato de (2E,4E)-etila dienóico
Composto 40 Composto 39
[0067] Verificou-se que quantidade catalítica de indutor de enantioseletividade (composto fornecido neste pedido de patente que é catalisador adequado para indução enantiosseletiva, por exemplo, Composto 39, Composto 40 ou Composto 5), cerca de 1,0 a 1,2 equivalentes de CH2I2, cerca de 1,0 a cerca de 1,2 equivalentes de Et2Zn e cerca de 1,0 equivalentes de ZnI2 reagem com o Composto 8 para formar o Composto 9 de acordo com o seguinte esquema.
[0068] Assim, este pedido de patente proporciona processo de preparação do Composto 9
(Composto 9), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 8, (Composto 8), ou seu sal, hidrato ou solvato. com CH2I2, Et2Zn, ZnI2 e quantidade catalítica de Composto 40, (Composto 40), ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o Composto 9 ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0069] Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para o Composto 40 é de cerca de 1,0:0,1. Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para CH2I2 é de cerca de 1,0:(1,0-1,2). Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para Et2Zn é de cerca de 1,0:(1,0-1,2). Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para ZnI2 é de cerca de 1,0:1,0.
[0070] Assim, este pedido de patente também proporciona processo de preparação do Composto 9: (Composto 9), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 8, (Composto 8), ou seu sal, hidrato ou solvato. com CH2I2, Et2Zn, ZnI2 e quantidade catalítica do Composto 5, (Composto 5), ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o Composto 9 ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0071] Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para o Composto 5 é de cerca de 1,0:0,1. Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para CH2I2 é de cerca de 1,0:(1,0-1,2). Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para Et2Zn é de cerca de 1,0:(1,0-1,2). Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para ZnI2 é de cerca de 1,0:1,0.
[0072] Verificou-se que quantidade catalítica de indutor de enantioseletividade (composto fornecido neste pedido de patente que é catalisador adequado para indução enantiosseletiva, por exemplo, Composto 39), cerca de 1,0 a 1,2 equivalentes de CH2I2 e cerca de 1,0 a 1,2 equivalentes de Et2Zn reage com o Composto 8 para formar o Composto 9 de acordo com o seguinte esquema.
[0073] Assim, este pedido de patente proporciona processo de preparação do Composto 9
(Composto 9), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 8, (Composto 8), ou seu sal, hidrato ou solvato. com CH2I2, Et2Zn e quantidade catalítica de Composto 39, (Composto 39), ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o Composto 9 ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0074] Em algumas concretizações, o Composto 9 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o Composto 9 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99% ou 99,999%).
[0075] Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para o Composto 39 é de cerca de 1,0:0,1. Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para CH2I2 é de cerca de 1,0:(1,0-1,2). Em algumas concretizações, a razão molar do Composto 8 para Et2Zn é de cerca de 1,0:(1,0-1,2).
[0076] Verificou-se que o KOBut, que é mais barato e fácil de manusear do que o reagente alternativo n-BuLi, reage em conjunto com o Composto 12 para converter o Composto 11 no Composto 13 de acordo com o esquema a seguir.
[0077] Assim, este pedido de patente proporciona processo de preparação do Composto 13 (Composto 13)
ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 11 (Composto 11), ou seu sal, hidrato ou solvato. com t-butóxido de potássio e Composto 12, (Composto 12), ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o Composto 13 ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0078] Em algumas concretizações, o composto 13 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o Composto 13 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99% ou 99,999%).
[0079] O Composto 13 pode então sofrer hidrólise em contato com KOH para formar o Composto A.
[0080] Da mesma forma, o KOBut reage em conjunto com composto da Fórmula I para converter o Composto 11 em composto da Fórmula III de acordo com o esquema a seguir.
[0081] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto de Fórmula III:
(III), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 11,
(Composto 11), ou seu sal, hidrato ou solvato. com t-butóxido de potássio e composto da Fórmula I,
(I), ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o composto de Fórmula III ou seu sal, hidrato ou solvato, em que R1 é alquila-C1-20; alquila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); alquenila-C1-20; alquenila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1-10), —N(alquila- C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); arila-C6-14; ou arila-C6-14 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, — NH(alquila-C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0082] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-20; alquila- C4-20 substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre –NH2, —NH (alquila-C1-10), —N (alquila- C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); alquenila-C1-20; alquenila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, — NH(alquila-C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, -alquila-C1-10, -haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); arila-C6-14; ou arila-C6-14 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila- C1-10) ou —O- (haloalquila-C1-10).
[0083] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-20; alquila- C4-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O- (alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); alquenila-C1-20; alquenila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); arila-C6-14; ou arila-C6-14 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O- (alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0084] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-10; alquila- C4-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre –NH2, —NH (alquila-C1–6), —N (alquila- C1–6)(alquila-C1–6), —OH, halógeno, —alquila-C1-3, —haloalquila- C1-3, —O-(alquila-C1-3) ou —O-(haloalquila-C1-3); alquenila-C1-10; alquenila-C1-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1-6), —N(alquila-C1–6)(alquila-C1–6), —OH, halógeno, —alquila-C1-3, — haloalquila-C1-3, —O-(alquila-C1-3) ou —O-(haloalquila-C1-3); arila-C6-10; ou arila-C6-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH (alquila-C1-6), —N(alquila-C1–6)(alquila-C1–6), —OH, halógeno, — alquila-C1–3, —haloalquila-C1–3, —O-(alquila-C1–3) ou —O- (haloalquila-C1–3).
[0085] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-10; alquila- C4-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1–3), —N(alquila-C1– 3)(alquila-C1–3), —OH, halógeno, —alquila-C1-3, —haloalquila-C1- 3, —O-(alquila-C1-3) ou —O-(haloalquila-C1-3); alquenila-C1-10; alquenila-C1-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1–3), —N(alquila-C1–3)(alquila-C1–3), —OH, halógeno, —alquila-C1-3, — haloalquila-C1-3, —O-(alquila-C1-3) ou —O-(haloalquila-C1-3); arila-C6-10; ou arila-C6-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, — NH(alquila-C1–3), —N (alquila-C1–3)(alquila-C1–3), —OH, halógeno, —alquila-C1–3, —haloalquila-C1–3, —O-(alquila-C1–3) ou —O- (haloalquila-C1–3).
[0086] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-10; alquila- C4-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1–3, — haloalquila-C1–3, —O-(alquila-C1–3) ou —O-(haloalquila-C1-3); alquenila-C1-10; alquenila-C1-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1–3, —haloalquila-C1–3, —O-(alquila-C1–3) ou —O-(haloalquila-C1-3); arila-C6-10; ou arila-C6-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1–3, —haloalquila-C1–3, —O-(alquila-C1– 3) ou —O-(haloalquila-C1-3).
[0087] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-10; alquila- C4-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, — CF3,—CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3,
—O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3; alquenila-C1-10; alquenila-C1-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O- CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3; arila-C6-10; ou arila-C6-10 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, — CCl3, —O-metila, —O-CH2F , —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0088] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-6; alquila- C4-6 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1–3), —N(alquila-C1– 3)(alquila-C1–3), F, Cl, Br, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metil, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3; alquenila-C1-4; alquenila-C1-4 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1–3), —N(alquila-C1–3)(alquila-C1–3), F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, — O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2, ou —O-CCl3; fenila; ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1–3), —N(alquila-C1– 3)(alquila-C1–3), F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, — O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0089] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C1-4; ou alquila-C1-4 substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH (alquila-C1–3), —N(alquila-C1–3)(alquila-C1–3), F, Cl, Br , —CH2F, —CHF2, —CF3, —
CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O- CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0090] Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-4; ou alquenila-C1-4 substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1–3), —N(alquila-C1–3)(alquila-C1–3), F, Cl, Br , metila, —CH2F, —CHF2, —CF3,—CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0091] Em algumas concretizações, R1 é fenila; ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1–3), —N(alquila-C1– 3)(alquila-C1–3), F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, — O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0092] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C4-6; alquila- C4-6 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, —CH2F, —CHF2, —CF3,—CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F,—O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O- CHCl2 ou —O-CCl3; alquenila-C1-4; alquenila-C1-4 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, — O-metil, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3; fenila; ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metil, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0093] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C1-4; ou alquila-C1-4 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, —CH2F, —CHF2,
—CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metila, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0094] Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-4; ou alquenilaC1-4 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metil, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metil, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O-CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0095] Em algumas concretizações, R1 é fenila; ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metila, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metil, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O- CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0096] Em algumas modalidades, R1 é alquila-C4-20, alquenila- C1-20 ou arila-C6-14.
[0097] Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-20 ou arila- C6-14.
[0098] Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-10 ou arila- C6-10.
[0099] Em algumas concretizações, R1 é alquenila-C1-10 ou fenila.
[0100] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C1-10.
[0101] Em algumas concretizações, R1 é alquila-C1-6.
[0102] Em algumas concretizações, R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila ou terc-butila.
[0103] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (III) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (III) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99%, ou 99,999%).
[0104] O composto de Fórmula III pode então sofrer hidrólise em contato com KOH para formar o Composto A.
[0105] Em algumas concretizações, o Composto A tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o Composto A tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99% ou 99,999%).
[0106] Verificou-se que o contato do Composto 16 com o Composto 17 e um catalisador produz o Composto 33 como mostrado no esquema a seguir.
[0107] Assim, este pedido de patente proporciona processo de preparação do Composto 33 (Composto 33), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 16,
(Composto 16), ou seu sal, hidrato ou solvato. com um catalisador e o Composto 17, (Composto 17), ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o Composto 33 ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0108] Em algumas concretizações, o composto 33 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto 33 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99% ou 99,999%).
[0109] Verificou-se que realizar o contato do Composto 19 com n-BuLi e B(OMe)3 produz o Composto 21 como mostrado no esquema a seguir.
[0110] Assim, este pedido de patente proporciona processo de preparação do Composto 21 (Composto 21), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 19, (Composto 19), ou seu sal, hidrato ou solvato. com n-BuLi ou t-BuLi e B(OMe)3, de modo que se forme o Composto 21 ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0111] Em algumas concretizações, o composto 21 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto 21 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99% ou 99,999%).
[0112] Da mesma forma, realizar contato de composto de Fórmula VIII com n-BuLi e B(OMe)3 produz composto de Fórmula IX, como mostrado no esquema a seguir.
[0113] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto da Fórmula IX: (IX), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula VIII, (VIII), ou seu sal, hidrato ou solvato. com n-BuLi ou t-BuLi e B(OMe)3, de modo que se forme o composto de Fórmula X ou seu sal, hidrato ou solvato, em que R3 é arila, ou arila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10 ou —O-(alquila-C1- 10).
[0114] Em algumas concretizações, R3 é arila-C6-14 ou arila-C6- 14 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0115] Em algumas concretizações, R3 é fenila, ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0116] Em algumas concretizações, R3 é fenila, ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-3, — haloalquila-C1-3, —O-(alquila-C1-3) ou —O-(haloalquila-C1–3).
[0117] Em algumas concretizações, R3 é fenila ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metil, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metil, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O- CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0118] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (IX) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (IX) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99%, ou 99,999%).
[0119] Verificou-se que realizar o contato do Composto 21 com o Composto 3 e Pd(0) produz o Composto 30, como mostrado no esquema a seguir.
[0120] Assim, este pedido de patente proporciona processo de preparação do Composto 30
(Composto 30), ou seu sal, hidrato ou solvato. que compreende: realizar o contato do Composto 21,
(Composto 21), ou seu sal, hidrato ou solvato. com Pd(0) e Composto 3,
(Composto 3),
ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o Composto 30 ou seu sal, hidrato ou solvato.
[0121] Em algumas concretizações, o composto 30 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto 30 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99% ou 99,999%).
[0122] Da mesma forma, realizar o contato de composto de Fórmula IX com o Composto 3 e Pd(0) produz composto de Fórmula X como mostrado no esquema a seguir.
[0123] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto da Fórmula X: (X), ou seu sal, hidrato ou solvato.
que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula IX, (IX), ou seu sal, hidrato ou solvato. com Pd(0) e Composto 3, (Composto 3), ou seu sal, hidrato ou solvato. de modo que se forme o composto de Fórmula X ou seu sal, hidrato ou solvato, em que R3 é arila, ou arila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10 ou —O-(alquila-C1- 10).
[0124] Em algumas concretizações, R3 é arila-C6-14 ou arila-C6- 14 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0125] Em algumas concretizações, R3 é fenila, ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, — haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
[0126] Em algumas concretizações, R3 é fenila, ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-3, — haloalquila-C1-3, —O-(alquila-C1-3) ou —O-(haloalquila-C1–3).
[0127] Em algumas concretizações, R3 é fenila ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, Br, metil, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CH2Cl, —CHCl2, —CCl3, —O-metil, —O-CH2F, —O-CHF2, —O-CF3, —O- CH2Cl, —O-CHCl2 ou —O-CCl3.
[0128] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (X) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (X) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99%, ou 99,999%).
[0129] Verificou-se que realizar o contato do Composto 8 com o Composto 6 produz o Composto 9, como mostrado no esquema a seguir.
[0130] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto da Fórmula (XI):
(XI), ou seu solvato, que compreende: (i) realizar o contato com composto de Fórmula (XIII), (XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIII), (XIII), ou seu solvato, em solução na presença de CH2I2 e Et2Zn; e (ii) subsequentemente, realizar o contato da solução da etapa (i) com H2O2, de modo que seja preparado composto de Fórmula (XI) ou solvato dele, em que o composto de Fórmula (XI) tenha excesso enantiomérico de pelo menos 80,0%.
[0131] Verificou-se que realizar o contato do composto 8 com quantidade catalítica do composto 41 (ou seu enantiômero) produz o composto 9 como mostrado no esquema a seguir.
[0132] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto da Fórmula (XI):
(XI), ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XII),
(XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIV) ou seu enantiômero,
(XIV), ou seu solvato, na presença de CH2I2 e dialquilzinco, de modo a preparar composto de Fórmula (XI) ou seu solvato.
[0133] Em algumas concretizações, o dialquilzinco é ZnEt2.
[0134] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (XI) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (XI) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99%, ou 99,999%).
[0135] Verificou-se que realizar o contato do composto 8 com quantidade catalítica do composto 40 (ou seu enantiômero) produz o composto 9 como mostrado no esquema a seguir.
[0136] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto da Fórmula (XI):
(XI), ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XII),
(XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XV) ou seu enantiômero,
(XV), ou seu solvato, na presença de CH2I2 a cerca de 0 °C, de modo preparar o composto de fórmula (XI) ou seu solvato.
[0137] Em algumas concretizações, a razão molar da Fórmula (XII) para a Fórmula (XV) é de cerca de 1,0:0,05 a cerca de 1,0:0,3. Em algumas concretizações, a razão molar de Fórmula (XII) para Fórmula (XV) é de cerca de 1,0:0,1.
[0138] Verificou-se que realizar o contato do composto 4 com o composto 7 produz o composto 8 como mostrado no esquema a seguir.
[0139] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto da Fórmula (XII): (XII),
ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XVI), (XVI), ou seu solvato, com composto de fórmula (XVII), (XVII), ou seu solvato, na presença de Pd/C e uma base, de modo a preparar o composto de Fórmula (XII) ou seu solvato.
[0140] Em algumas concretizações, a base é K2CO3.
[0141] Verificou-se que o realizar o contato do composto 16 com o composto 10 produz o composto 33 como mostrado no esquema a seguir.
[0142] Assim, este pedido de patente fornece processo de preparação de composto da Fórmula (XVII): (XVII), ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XVIII), (XVIII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIX) ou seu enantiômero, (XIX), ou seu solvato, na presença de N2CH2CO2Et de modo a preparar composto de fórmula (XVII) ou seu solvato.
[0143] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (XVII) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%,
96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (XVII) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99%, ou 99,999%).
[0144] Em algumas concretizações, os processos fornecidos neste pedido de patente são realizados na presença de solvente ou combinação de solventes (por exemplo, pelo menos um solvente, por exemplo, um solvente, dois solventes, três solventes ou quatro ou mais solventes).
[0145] Em algumas concretizações, o solvente é solvente não polar ou solvente não aquoso polar, solvente aquoso ou combinação deles.
[0146] Em algumas concretizações, o solvente é acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, 1,3-dimetila-3,4,5,6-tetra-hidro- 2(1H)-pirimidinona, etanol, éter etílico, H+(aq) (por exemplo, HCl(aq), HBr(aq), HOOAc(aq), etc.), heptano, hexano, isopropanol, metanol, éter metil terc-butílico, 2-metila-tetra-hidrofurano, (OH)¯(aq) (por exemplo, NaOH(aq), KOH(aq), NH3·H2O(aq) etc.), tetra- hidrofurano, tolueno, água,
[0147] Em algumas concretizações, os processos fornecidos neste pedido de patente são realizados na presença de peneiras como agente desidratante (por exemplo, peneiras 4Å ou peneiras 3Å).
[0148] Em algumas concretizações, o Composto A é preparado como mostrado na Fig. 1. Como pode ser evidente para especialista na técnica, algumas das Fórmulas fornecidas neste pedido de patente podem ser substituídas por alguns dos compostos intermediários do esquema mostrado na Fig. 1, a fim de chegar a processos alternativos de preparação do Composto A.
[0149] Em algumas concretizações, o Composto A é preparado como mostrado na Fig. 2. Como pode ser evidente para especialista na técnica, algumas das fórmulas fornecidas neste pedido de patente podem ser substituídas por alguns dos compostos intermediários do esquema mostrado na Fig. 2, a fim de chegar a processos alternativos de preparação do Composto A.
[0150] Em algumas concretizações, o Composto A é preparado como mostrado na Fig. 3. Como pode ser evidente para especialista na técnica, algumas das fórmulas fornecidas neste pedido de patente podem ser substituídas por alguns dos compostos intermediários do esquema mostrado na Fig. 3, a fim de chegar a processos alternativos de preparação do Composto A.
[0151] Em algumas concretizações, o Composto A é preparado como mostrado na Fig. 4. Como pode ser evidente para especialista na técnica, algumas das fórmulas fornecidas neste pedido de patente podem ser substituídas por alguns dos compostos intermediários do esquema mostrado na Fig. 4, a fim de chegar a processos alternativos de preparação do Composto A.
[0152] Em algumas concretizações, o Composto A é preparado como mostrado na Fig. 5. Como pode ser evidente para especialista na técnica, algumas das Fórmulas fornecidas neste pedido de patente podem ser substituídas por alguns dos compostos intermediários do esquema mostrado na Fig. 5, a fim de chegar a processos alternativos de preparação do Composto A.
[0153] Em algumas concretizações, o Composto A é preparado como mostrado na Fig. 6. Como pode ser evidente para especialista na técnica, algumas das Fórmulas fornecidas neste pedido de patente podem ser substituídas por alguns dos compostos intermediários do esquema mostrado na Fig. 6, a fim de chegar a processos alternativos de preparação do Composto A. Métodos
[0154] Os agonistas de RXR têm diversas atividades na regulação do crescimento e diferenciação celular. O Composto A é um agonista seletivo de RXR que foi considerado útil no tratamento de várias classes de doenças ou distúrbios, incluindo câncer, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios musculares, doenças desmielinizantes e doenças autoimunes. Efeitos melhorados e sinérgicos foram obtidos também com a administração de hormônio da tireoide.
[0155] Como agonista seletivo de RXR, o Composto A ativa os receptores homo- e heterodiméricos de RXR em concentração substancialmente mais baixa do que ele ativa os receptores de ácido retinoico (RAR). Isso é importante porque a ativação do RAR pode trazer efeitos colaterais indesejados e tóxicos e potencialmente neutralizar os efeitos benéficos decorrentes da atividade agonista do RXR. Como visto na Tabela 2 e na Tabela 3, o Composto A ativa o RXR a 90% do máximo (EC90) na concentração de 0,1 a 1 nM, dependendo do subtipo de receptor, mas induz apenas a ativação mínima (10%) (EC10) do RAR em concentrações substancialmente mais altas de 200-300 nM, dependendo do subtipo de receptor. O Composto A é agonista RXR potente e específico, com afinidades de ligação nanomolar aos RXRs, enquanto o composto B é agonista RXT significativamente menos potente, com atividade RAR significativa (consulte a Tabela 4). A ativação do RAR demonstrou ser prejudicial à sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos, neurônios que morrem na doença de Parkinson. Além disso, a ativação do RAR pode neutralizar os efeitos benéficos da ativação do RXR no tratamento de cânceres.
Composto A Composto B TABELA 2. Valores de RXR EC90 e RAR EC10 do Composto A.
RXR RAR EC90 (nM) EC10 (nM) α β γ α β γ 0,1 1 0,1 300 200 200 TABELA 3. Proporção de RXR EC90 para RAR EC10 para o Composto A. Proporção RXR EC90:RAR EC10 α β γ Média 3000 200 2000 1730
TABELA 4 Atividade RXR e RAR do Composto A e do Composto B.
RARα nM RARβ nM RARγ nM Número do composto EC50 Kd EC50 Kd EC50 Kd Composto A NA >30K NA >30K NA >30K Composto B >500 5750 >500 6200 >500 >10K RXRα nM RXRβ nM RXRγ nM Número do composto EC50 Kd EC50 Kd EC50 Kd Composto A 0,2 0,4 0,8 3,6 0,08 3,8 Composto B >500 60 >500 210 >500 180
[0156] Doses orais de 20 mg/m2 não excedem as concentrações sistêmicas de 200 nM e doses orais de cerca de 0,014 mg/m2 podem produzir concentrações sistêmicas transitórias de cerca de 0,1 nM. Assim, algumas concretizações envolvem doses na faixa de 0,014 a 20 mg/m2. As doses nasais podem ser 10 vezes menores.
[0157] Os agonistas de RXR regulam a expressão gênica, e levam à inibição do crescimento ou regressão de alguns tipos de câncer. O Composto A demonstrou atividade contra uma variedade de tipos de câncer in vitro ou em modelos animais, incluindo cânceres hematológicos como leucemia e linfoma cutâneo de células T, câncer de pulmão (células pequenas e não pequenas), câncer de mama (receptor de estrogênio positivo e negativo), câncer de colo do útero, câncer de pâncreas e câncer de próstata. Descrição mais detalhada do uso do Composto A no tratamento do câncer pode ser encontrada na patente norte- americana n°8.101.662, Treatment of Cancer with Specific RXR Agonists e na patente WO2017/075612 Treatment of Cancer with
Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormone, cada uma das quais é incorporada por referência para tudo o que ensinam sobre tal uso.
[0158] Verificou-se também que o Composto A tem efeitos imunomoduladores, especialmente na regulação das proporções Th17/Treg em favor das células Treg, levando ao amortecimento das respostas imunes e da inflamação. Verificou-se ademais que o Composto A tem efeitos neuroprotetores e promove diferenciação e remielinização de oligodendrócitos. Assim, o Composto A pode ser útil no tratamento de diversas doenças com componentes neurodegenerativos e/ou autoimunes, inclusive distúrbios do sistema nervoso e muscular. Doenças exemplares que podem ser tratadas com o Composto A incluem doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esquizofrenia, esclerose lateral amiotrófica, lesão isquêmica, lesão traumática, distúrbio depressivo ou neurodegeneração relacionada à idade. Em algumas concretizações, as dosagens apropriadas estão na faixa de 0,001 a 100 mg/kg/dia. Noutras concretizações, a dosagem pode ser de 0,001 a 0,2 mg/kg/dia ou de 0,1 a 3 mg/kg/dia. Descrição adicional do uso do Composto A no tratamento de doenças neurodegenerativas e autoimunes pode ser encontrada em: patente norte-americana n°10.034.854, Autoimmune Disorder Treatment using RXR Agonists; patente provisória norte-americana n°2015-0038585, Treatment of Diseases by Concurrently Eliciting Remyelination Effects and Immunomodulatory Effects Using Selective RXR Agonists; patente norte-americana n°9.877.941, Treatment of Nervous System Disorders Using Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormones; WO2017/155577, Treatment of Autoimmune Diseases with
Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormones; WO2017/155578, Treatment of Muscular Disorders with Combinations of RXR Agonists and Thyroid Hormones; cada uma das quais é incorporada por referência em tudo o que ensina sobre tais usos.
[0159] Assim, em algumas concretizações proporcionadas neste pedido de patente há métodos de tratamento de câncer, que compreendem a administração ao indivíduo em necessidade dele de quantidade eficaz do Composto 38, ou sal farmaceuticamente aceitável dele, em que: o Composto 38 tem excesso enantiomérico do Composto A, de pelo menos cerca de 98,0%; e o composto é preparado por processo sintético, e o processo sintético inclui processo de preparação de composto intermediário como descrito neste pedido de patente. Em algumas concretizações, o composto intermediário é a Fórmula (XIa). Em algumas concretizações, a Fórmula (XIa) é preparada por processo fornecido neste pedido de patente.
[0160] Em algumas concretizações, proporcionadas por este pedido de patente, há métodos de tratamento de câncer, que compreendem a administração, ao paciente dele necessitado, de composto (isto é, agonista de RXR, por exemplo, Composto 38 com excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98% (por exemplo, pelo menos cerca de 99,0 %, por exemplo, pelo menos cerca de 99,5%) do Composto A, Composto A com excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98% (por exemplo, pelo menos cerca de 99,0%, por exemplo, pelo menos cerca de 99,5%), composição dele ou composição farmacêutica dele), em dose terapeuticamente eficaz de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/m2/dia.
[0161] Em algumas concretizações, a dose terapeuticamente eficaz do agonista de RXR é dose abaixo do limiar de ativação do receptor de ácido retinoico (RAR) e em ou acima da dose eficaz de RXR.
[0162] Em algumas concretizações, o câncer é neoplasia hematológica, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de cólon ou câncer cervical.
[0163] Em algumas concretizações, o tratamento compreende ainda a administração de hormônio da tireoide ao paciente.
[0164] Também proporcionados neste pedido de patente há métodos de tratamento de distúrbio do sistema nervoso, distúrbio muscular, doença desmielinizante ou doença autoimune em paciente dele necessitado, que compreende, administrar ao paciente quantidade terapeuticamente eficaz de composto (ou seja, agonista de RXR , por exemplo, o Composto 38 com excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98% (por exemplo, pelo menos cerca de 99,0%, por exemplo, pelo menos cerca de 99,5%) de Composto A, o Composto A com excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98% (por exemplo, pelo menos cerca de 99,0%, por exemplo, pelo menos cerca de 99,5%), composição dele ou composição farmacêutica dele), em que a quantidade terapeuticamente eficaz seja de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.
[0165] Em algumas concretizações, o distúrbio do sistema nervoso é doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esquizofrenia, esclerose lateral amiotrófica, lesão isquêmica, lesão traumática, distúrbio depressivo ou neurodegeneração relacionada à idade.
[0166] Em algumas concretizações, o tratamento compreende ainda a administração do hormônio da tireoide.
[0167] Em algumas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,2 mg/kg/dia.
[0168] Em algumas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3,0 mg/kg/dia.
[0169] Em algumas concretizações, o agonista de RXR é administrado em dose terapeuticamente eficaz, dose essa que está abaixo do limiar de ativação do receptor de ácido retinoico (RAR) e em ou acima da dose eficaz de RXR.
[0170] Em algumas concretizações, o agonista de RXR tem excesso enantiomérico do Composto A que essencialmente elimina ou reduz a nível indetectável a ativação de RAR por enantiômero do Composto A (por exemplo, Composto B). Kits e Artigos de Fabricação
[0171] Também são fornecidos neste pedido de patente kits, que compreendem composto proporcionado por este pedido de patente.
[0172] Também são fornecidos neste pedido de patente artigos de fabricação, compreendem composto proporcionado por este pedido de patente.
[0173] Em algumas concretizações, o kit ou artigo de fabricação compreende ainda instruções para seu uso.
EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese do Composto 29
[0174] O Composto 18 (1 eq) em THF seco ou éter seco (10 mL), em tratamento com o par Zn-Cu (1–3 eq) ou reagentes semelhantes na presença de di-iodometano (1–3 eq) e agitado a temperatura apropriada por várias horas e a reação é extinta com água. A mistura sólida de Zn-Cu é filtrada e a camada orgânica é separada e o solvente é removido. O produto em bruto é purificado, resultando no produto ciclopropila 19.
[0175] O produto ciclopropila 19 (1 eq) em THF anidro (10 mL) em reação com n-BuLi ou sec-BuLi ou t-BuLi à temperatura apropriada e por período de tempo apropriado foi agitado depois no tratamento com borato de trimetil ou reagente semelhante de borato, seguido por extinção da reação com ácido diluído, seguido de reação com NaOH(aq), produz o produto borato 21.
[0176] O composto borato 21 (1 eq) em DME ou THF (10 mL) e um pouco de MeOH na presença de composto de bromotetralina 3 (1 eq) na presença de Pd (PPh3)4 (quantidade catalítica) e 1 eq de K2CO3 e aquecido durante tempo apropriado e em temperatura apropriada por período de tempo apropriado, obtém-se o composto bruto de ciclopropila-tetralina 30. A reação bruta é extraída com acetato de etila e secada e purificada, proporcionando o composto 30.
[0177] O Composto 30 (1 eq) em reação com Pd-C (quantidade catalítica) em acetato de etila ou MeOH (10 mL) sob atmosfera de hidrogênio a pressão apropriada produz o álcool ciclopropílico 29. O sólido de Pd-C é filtrado para remoção do solvente, seguido de purificação para obter álcool ciclopropílico 29.
[0178] Como é evidente para especialista na técnica, algumas das fórmulas fornecidas neste pedido de patente podem ser substituídas por alguns dos compostos intermediários do esquema mostrado no Exemplo 1, a fim de chegar a processos alternativos de preparação do composto 29.
Exemplo 2: Síntese do Composto 37
[0179] O Composto 12 (1,1 eq) em THF à temperatura apropriada é tratado com KOt-Bu (1,1 eq) sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio) por período de tempo apropriado. Em seguida, adiciona-se a esta mistura o Composto 32 (1 eq) em THF ou solvente éter, a temperatura apropriada e agitada por período de tempo apropriado, seguido pela extinção da reação com água e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila por meio de secagem e purificação fornece o produto 37. Exemplo 3: Síntese do Composto 34
[0180] A suspensão de triflato de cobre (CuOTf, 6,8 mg, 0,027 mmol), adiciona-se solução de catalisador quiral (8,1 mg, 0,028 mmol) em clorofórmio (9 mL) para formar o catalisador quiral Composto 10. Após uma hora, a solução é passada através de cânula, composta por agulha e centro cheio de lã de vidro. A esta mistura adiciona-se o Composto 16 (3,19 g, 14 mmol) e N2CHCO2Et (309 mg, 2,71 mmol) em clorofórmio anidro (10 mL) lentamente (durante período de 1,5 horas). Após 14 horas a mistura é concentrada sob vácuo. A mistura é purificada por cromatografia em coluna de sílica gel. O Composto 34 desejado é isolado por cromatografia quiral ou MPLC (Masamune et al. Tet. Letts. 1990, 31, 6005; Evans et al J. A. C. S. 1991, 113, 726; Masamune et al Tet. Letts. 1991, 32, 7373). Exemplo 4: Síntese do Composto 11
[0181] A solução fria (-78 °C) do Composto 34 (312 mg, 1 mmol) em diclorometano anidro (6 mL) adiciona-se hidreto de di- isobutilalumínio em diclorometano (solução 1 M, 1,1 mL) lentamente (durante 5 min). A reação fria é agitada por 4 horas ou até a reação se completar. A reação é extinta pela adição de água (1 mL), diluída com diclorometano (10 mL), lavada com solução diluída aquosa (5%) de HCl ou NaHCO3 (5 mL), secada e o solvente removido por destilação. O Composto 11 é isolado e utilizado no próximo passo.
Exemplo 5: Síntese do Composto 13
[0182] A solução fria (-78 °C) do Composto 12 (290 mg, 1,1 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (6 mL) adiciona-se n-BuLi (solução 1,6 M, 0,7 mL). A reação fria é agitada por 20 min, depois adiciona-se solução do Composto 11 (264 mg, 1 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3 mL) e agita-se a mistura por 3 horas ou até a reação se completar. A reação é extinta pela adição de água (1 mL), diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com salmoura (5 mL) secada e remove-se o solvente por destilação. O composto 13 é isolado após purificação em coluna cromatográfica. Exemplo 6: Síntese do Composto A
[0183] A solução do Composto 13 (290 mg, 1,1 mmol) em metanol (2 mL), adiciona-se KOH(aq) (solução 1 M, 3 mL) e aquece-se a 80 °C durante 2 horas ou até a reação se completar. A mistura de reação é arrefecida à temperatura ambiente e acidificada com HCl diluído em água (10%, 3 mL). A reação é extraída com acetato de etila (3 x 10 mL), secada e remove-se o solvente por destilação. O Composto A é isolado por recristalização ou purificação cromatográfica. Exemplo 7: Síntese do Composto 33
[0184] Solução de N2CHCO2Et (228 mg, 2 mmol) em diclorometano anidro (3 mL) é adicionada lentamente (durante um período de 5 horas) a uma solução do Composto 16 (2,28 g, 10 mmol), catalisador de ródio (4,4 mg, 0,01 mmol) e diclorometano à temperatura ambiente. A mistura é agitada por duas horas ou até a reação se completar e passada através de coluna curta de alumina com diclorometano como eluente para remover o catalisador Rh(OAc)2. Em seguida, o solvente e o excesso de composto 16 são removidos por destilação. Mistura do isômero cis 33 e do isômero trans 40 é isolada e separada por cromatografia. O Composto 33 é utilizado no próximo passo (Callot, H.J.; Metz, F.; Tetrahedron 1985, 41, 4495; Maxwell, J.L. et al Organometallics 92, 11, 645; Callot, H.J.; Piechoeki, C.; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3489).
Exemplo 8: Síntese do Composto 32
[0185] A solução fria (-78 °C) do Composto 33 (312 mg, 1 mmol) em diclorometano anidro (6 mL) adiciona-se hidreto de di- isobutilalumínio em diclorometano (solução 1 M, 1,1 mL) lentamente (durante 5 min). A reação fria é agitada por 4 horas ou até a reação se completar. A reação é extinta pela adição de água (1 mL), diluída com diclorometano (10 mL), lavada com solução aquosa diluída (5%) de HCl (5 mL), secada e remove-se o solvente por destilação. O Composto 32 é isolado e utilizado no próximo passo. Exemplo 9: Síntese do Composto 37
[0186] A solução fria (-78 °C) do Composto 12 (290 mg, 1,1 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (6 mL) adiciona-se n-BuLi (solução 1,6 M, 0,7 mL). A reação fria é agitada por 20 min, depois solução de Composto 32 (264 mg, 1 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (3 mL) é adicionada e agita-se a mistura por 3 horas ou até a reação se completar. A reação é extinta pela adição de água (1 mL), diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com salmoura (5 mL) secada e remove-se o solvente por destilação. O Composto 37 é isolado após purificação cromatográfica em coluna. Exemplo 10: Síntese do Composto 38
[0187] A solução do Composto 37 (290 mg, 1,1 mmol), metanol (2 mL), adiciona-se KOH(aq) (solução 1 M, 3 mL) e aquece-se a 80 °C por 2 horas ou até a reação se completar. A mistura de reação é arrefecida à temperatura ambiente e acidificada com HCl diluído em água (10%, 3 mL). A reação é extraída com acetato de etila (3 x 10 mL), secada e remove-se o solvente por destilação. O Composto 38 é isolado por recristalização ou purificação cromatográfica.
[0188] Em algumas concretizações fornecidas neste pedido de patente, o Composto 38 tem excesso enantiomérico do Composto A, Composto A,
de pelo menos cerca de 80,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%). Em algumas concretizações, o composto 38 tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98,0% (por exemplo, pelo menos cerca de 98,5%, 99,0%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 99,99% ou 99,999%). Exemplo 11: Síntese do Composto 39
[0189] A balão frio (Balão A) (0 °C) que contém o Composto 8 (256 mg, 1 mmol) e o catalisador de sulfonamida (Composto 5 ou seu enantiômero, 27 mg, 0,1 mmol) adiciona-se CH2Cl2 (3 mL) sob atmosfera inerte. A esta solução, adiciona-se Et2Zn (113 μL, 1,1 mmol) e agita-se por 10 min. A outro balão (Balão B), adiciona-se iodo (508 mg, 2 mmol) e CH2Cl2 (10 mL), esta suspensão é resfriada a 0 °C e adiciona-se Et2Zn (103 μL, 1 mmol) e agita-se por 10 min. Em outro balão (Balão C), adiciona- se CH2I2 (161 μL, 2 mmol) e CH2Cl2 (24 mL), a solução é resfriada a 0 °C e adiciona-se Et2Zn (103 μL, 1 mmol) e agita-se por 5 min. O conteúdo do balão A é canulado para o balão B a 0 °C e agita-se por 2 min; depois, esse conteúdo é canulado ao balão C; o conteúdo de reação no balão C é agitado a 0 °C até a reação se completar. A reação é extinta pela adição de NaOH(aq)
(solução 2 M, 13 mL). A camada aquosa é separada e extraída com CH2Cl2 (2 x 15 mL), a camada orgânica combinada é secada e o solvente removido e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel e o produto (composto 9) é isolado (Dinamarca, SE; Christenson, BL; O Connor, SP ; Tetrahedron Letts. 1995, 36, 2219; Denmark, S. E.; Christenson, B. L.; O Connor, S. P.; Murase, N.; Pure Appl. Chem., 1996, 68, 23; Denmark, S. E.; O Connor, S. P.; J. Org. Chem. 1997, 62, 584). Exemplo 12: Síntese do Composto 11
[0190] A solução do Composto 9 (270 mg, 1 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) adiciona-se peneiras moleculares (1 g), TPAP (3 mg), NMO (141 mg, 1,2 mmol) e agita-se à temperatura ambiente até a reação se completar. A reação é passada através de coluna curta de sílica gel e eluída com mistura de acetato de etila - hexano. O produto (Composto 11) é isolado após remoção do solvente. Exemplo 13: Síntese do Composto 12
[0191] Composto 36: O procedimento fornecido utiliza PBr3 em mistura de hexano e éter etílico para converter o álcool 35 em brometo 36 com rendimento de 79%. testes adicionais revelam que o produto está contaminado com quantidades substanciais de materiais de anel aberto derivados de 2-MeTHF (RMN).
[0192] Resultados: Composto 36, Execução 1. A solução de 26 g (0,18 mol) de 35 em 400 mL de heptano e 150 mL de MeTHF entre -5 a -10 °C adiciona-se PBr3 (exotérmico, 51,3 g, 0,189 mol). A mistura é agitada a frio durante 1 h, depois à temperatura ambiente durante a noite. A cromatografia em par iônico (IPC, na sigla em inglês) mostra a conversão de pico a pico. A mistura é extinta (fria) pela adição de 225 mL de salmoura (exotérmica). A camada orgânica é removida para proporcionar 51 g (138%) de óleo que mostrou (RMN) impurezas substanciais derivadas da reação com o MeTHF. O óleo é redissolvido em 400 mL de heptano e lavado com NaHCO3 a 8% (2 x 100 mL). A solução é secada (MgSO4), filtrada e removida para dar 41 g (110%) de óleo. A RMN mostra-se substancialmente mais pura, mas não limpa. Este material é cromatografado ou destilado para sua purificação.
[0193] Alternativamente, o diclorometano é usado como o único solvente. Como 1 eq de PBr3 fornece conversão limpa para 36 (acima) e reage com o MeTHF, mais do que um Br pode ser reativo ao álcool. Assim, em 0,1 X escala acima, 2,6 g de 35 em 40 mL de DCM são tratados com 0,5 eq de PBr3 a <-5 °C. A cromatografia de par iônico (IPC, sigla em inglês) mostra que um intermediário se forma e diminui ao longo do tempo passando para o produto. No entanto, o material inicial e o intermediário polar não são totalmente consumidos. Outros 0,25 eq (total de 0,75 eq) são adicionados e a reação é executada durante a noite. Testes adicionais resultam em 3,7 g (quantitativo) de produto. No entanto, o maior tempo de retenção da impureza (isômero Z) resulta em nível significativamente mais alto (7%) do que na execução anterior. Ao olhar para os traços de cromatografia líquida, pode-se vê- la crescer com o tempo. Esses dados sugerem que o éter no procedimento original funciona como uma base fraca de Lewis para moderar os efeitos do subproduto HBr.
[0194] Resultados: Composto 36, Execução 2. A solução de 2,6 g (0,018 mol) de 35 em 40 mL de DCM a -5 a -10 °C adiciona-se PBr3 (exotérmico, 2,3 g, 0,009 mol, 0,5 eq). Agita-se mistura à temperatura ambiente durante 5 h, mas não chega ao término. A mistura é resfriada e outros 0,25 eq são adicionados e a reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação é resfriada e extinta com 10 mL de água (exotérmica), secada (MgSO4) e removida para produzir 3,7 g (quantitativo) de óleo transparente. HPLC mostra o isômero Z indesejado (RMN, GCMS) em cerca de 7%. Exemplo 14: Síntese do Composto 9
[0195] Composto 9 (Reação de Simmons-Smith): todas as adições são feitas durante pelo menos 20 minutos e a cerca de -5 °C. Procedimento: purgue o reator com N2. Carregue o reator de
10 L com 8 (200 g), DCM (4 L) e catalisador de boronato (250 g). Ligue o agitador.
Arrefeça até -5 a 10 °C.
Adicione a primeira solução de Et2Zn (800 mL, 1,1 eq) mantendo -5 a 10 °C (exotérmica) durante 20-60 min.
Agite por cerca de 20-30 minutos a frio.
Adicione a primeira carga de CH2I2 (228 g) mantendo -5 a 10 °C (levemente exotérmica) durante 20-60 min (o vaso escurece quando a adição de CH2I2 é iniciada). Adicione a segunda carga da solução Et2Zn (800 mL, 1,1 eq) mantendo -5 a -10 °C (levemente exotérmica) durante 20-60 min.
Agite por cerca de 20-30 minutos a frio.
Adicione a segunda carga CH2I2 (228 g) mantendo -5 a 10 °C (levemente exotérmica) durante 20- 60 min.
Após a segunda adição de CH2I2, um sólido viscoso coagula na forma de massa que pode ser agitada.
O sólido viscoso parece diluir-se quando a temperatura é aumentada para 0 °C.
Após a noite, a massa se dissolve completamente; o vaso é uma pasta bem agitada de insolúveis.
Agite durante a noite a 0 °C.
Faça a IPC.
Aqueça a 20 °C.
Faça a IPC.
Adicione a terceira carga da solução Et2Zn (800 mL, 1,1 eq) mantendo -4 a -7 °C (não exotérmica) ao longo de 20-60 min.
Agite por cerca de 20-30 minutos a frio.
Adicione a terceira carga de CH2I2 (228 g) mantendo -5 a 10 °C (levemente exotérmica) durante 20-60 min.
Agite por cerca de 20-30 minutos a frio.
Aqueça a 20 °C.
Agite por 30 min. 12% adicionais da carga de 1,1 eq são adicionados e a reação é concluída após um segundo período da noite para o dia.
Quando concluída, resfrie a 0-5 °C e adicione 3N HCl (2 L). Os primeiros 200 mL são exotérmicos (a 20 °C) com um pouco de espuma e gás de escape (facilmente controlado). Após o resfriamento novamente a 0 °C, o ácido restante é carregado com apenas temperatura exotérmica de 9 °C.
Agite por 30 min a 15-25 °C e corte as camadas.
A camada inferior é laranja e livre de turbidez.
Há uma camada escura de fragmento que migra para a interface e se dissolve em sua maior parte.
Na medida do possível, o fragmento é removido junto com o aquoso.
Destile (aspire) a maior parte do DCM.
Esta execução é feita em um rotovapor por razões mecânicas.
O vácuo é usado para manter a temperatura baixa como uma precaução geral de segurança.
A remoção do DCM é feita para, pelo menos, a) diminuir o volume de trabalho e, mais importante, b) controlar a densidade da solução orgânica e impedir a inversão subsequente da camada.
Um total de 3,2 L dos 4,0 L iniciais é removido.
A quantidade exata não é crítica.
A remoção do DCM nesse ponto também facilita a remoção final (tolueno) (com pouca a nenhuma caldeira). Lave com HCl 1 N (1 L). Corte as camadas e carregue a solução de NaOH (250 g de 50% + 890 g de água-total: 1 L). Arrefeça até 5 °C.
Adicione 35% de H2O2 (200 g). Os primeiros 80 mL da adição são exotérmicos: temperatura mantida <12 °C.
O restante da adição não é visivelmente exotérmico.
Aqueça a 20 °C.
Corte as camadas.
Carregue 20% de Na2SO3 (625 g), agite 5-15 min e corte as camadas.
A adição não é exotérmica.
Esta lavagem é posteriormente combinada com a fração residual de H2O2 em um balão separado, que produz uma exotérmica lenta (5-10 min) de 25 °C a 40 °C.
A pequena exotérmica controlada indica que o Na2SO3 pode ser adicionado ao reator sem separação prévia do H2O2. Lave com 250 mL de salmoura.
Filtre a camada orgânica através do Solka-Floc 40 para remover a turbidez.
Remova os solventes com vácuo (banho a 50 °C, 7 Torr).
[0196] O testes adicionais produzem 238 g (113%) de óleo de laranja que contém 20% em mol (8% em peso) de tolueno. A HPLC quiral mostra 11% do enantiômero errado, em contraste com os 4% observados em uma execução análoga de 20 g.
[0197] A enantioseletividade é melhorada pela adição sequencial acima descrita dos reagentes na etapa de ciclopropanação. Além disso, os equivalentes de reagentes são minimizados, o que gera economia de custos e condições mais fáceis de processamento. Exemplo 15: Síntese de ácido butilborônico (Composto 25)
[0198] O ácido butilborônico é preparado em escala média em reator de 10 L pela adição de BuLi ao borato de tri-isopropila em -42 a -50 °C para produzir 197 g (76%). O Vmax foi de 6,5 L (32,5 L/kg). Exemplo 16: Síntese do Composto 27
[0199] O Complexo dietanolamina (27) é preparado a partir do ácido butilborônico acima por reação com 1,1 eq de dietanolamina (DEA) no sistema solvente misto de MTBE e DCM com peneiras moleculares 4 Å como agente desidratante.
Procedimento: purgue o reator com N2. Carregue o reator de 10 L com B(OiPr)3 (530 g) e THF (3750 mL). Arrefeça a até -45 °C (o reator deve estar muito bem isolado). Adicione o soluto BuLi (1587 mL) mantendo -42 a -50 °C (3 h) (exotérmico; forma- se um precipitado às 3 h). Agite por 10-30 min.
Aqueça a 15 °C durante 3-18 h (durante a noite é aceitável; insolúveis tornam- se notavelmente mais espessos a cerca de -42 °C durante o aquecimento). Carregue HCl 4N (440 mL) carregado ao reator, o que resulta em apenas aumento de temperatura de 12 °C.
Todos os sólidos se dissolvem em duas camadas claras.
Agite por 10 min.
Drene o aquoso.
Retire os solventes da camada orgânica; semissólido branco.
Recolha o resíduo em 1,2 L de água, que é adicionado ao balão do rotovap e aquecido a 80-85 °C para produzir solução altamente turva (duas camadas líquidas). O conteúdo do balão foi transferido para copo de 4 L equipado com agitador mecânico e termopar.
A mistura foi arrefecida lentamente com uma corrente de N2 para remover THF e IPA residuais.
Sólidos formaram-se a 50-55 °C.
Os sólidos foram removidos por filtração em um funil de frita grossa de 1 L, lavados com água mínima e o bolo prensado com uma folha de borracha e/ou pé de elefante.
A folha foi removida e o vácuo continuou a deliquorar o bolo.
Os sólidos foram misturados e o vácuo continuou por mais 30 min (corrente de N2): 230 g de bolo úmido.
A secagem a vácuo (sem aquecimento, fluxo de 1-2 L/min de N2) durante a noite resultou em 197 g (76%) de flocos brancos não pegajosos. Geral: Não há análise de IPC para conclusão. A RMN (DMSO-d) do composto final corresponde à referência e não mostra água (não definitiva para a secura). Sabe-se que os ácidos borônicos desidratam parcialmente, dependendo das condições e também são suscetíveis à oxidação pelo ar. Portanto, eles devem ser armazenados em N2.
[0200] Em algumas concretizações, o Composto 6 é formado (por exemplo, in situ) entrando em contato com o composto 27 com composto 28 em solvente adequado para formar o Composto 6.
[0201] Rendimento: 258 g, 79% (pureza 96%, RMN). Uma segunda colheita (49 g, 15%) também foi realizada com apenas 75% de pureza (RMN). O Composto 27 serve como um sólido estável para reter o ácido butilborônico potencialmente instável. Exemplo 17: Síntese do Composto 27
[0202] Procedimento: purgue o reator com N2. Carregue o reator de 10 L com BuB(OH)2 (196 g), DEA (222 g), DCM (2,1 L) e MTBE (2,1 L). Carregue as peneiras moleculares (345 g). A dietanolamina (DEA) é um líquido viscoso (pf = 27-31 °C) e difícil de derramar e transferir completamente. Algum solvente é reservado para enxaguar o funil de carregamento após as peneiras. Agite por 2-24 h. Faça a IPC. Filtre os sólidos e lave com DCM (0,5 L). Remova os solventes. Recolha o resíduo em DCM (1,1 L). O resíduo é solúvel no DCM. Carregue o MTBE (2,5 L). A mistura fica turva ao carregar o MTBE. Deixe repousar em sala fria durante a noite. Bons cristais bem separados após repousar (sem agitação) durante a noite. Quebre em pedaços. Filtre os sólidos e lave com um mínimo de MTBE. Seque sob vácuo (30 °C, N2) até peso constante: 258 g (79%). Concentre os filtrados para incitar mais cristalização e faça uma segunda colheita: 49 g (15%). Exemplo 18: Recristalização do Composto 9
[0203] A cristalização compreende o seguinte procedimento: dissolva o bruto em MeOH e decape para remover o solvente residual do bruto pois pode afetar a cristalização. Dissolva o bruto em 3 volumes de MeOH (filtrado para remover a turbidez). Dilua com 7,6 volumes de etileno glicol (semeadura EG). A adição lenta ou rápida do EG produz apenas turbidez (sem cristais com ou sem semeadura). Dilua lentamente com 2 volumes de água (semeadura). Adicionar a água gota a gota produz material insolúvel (óleo) à medida que cada gota atinge o líquido (sem cristais com ou sem semeadura). Gradualmente, ao longo da adição, separa-se o material viscoso que pode grudar nas paredes e no agitador. Finalmente, uma pasta bem agitada se desenvolve (o material viscoso permanece preso às paredes; ou seja, não redissolve ou ressuspende). Mature durante a noite. Filtre os sólidos. Lave com 5:1 EG:MeOH, depois lave com água.
[0204] Esse processo não é a cristalização, mas a gomificação, que se transforma principalmente em cristais. Melhora a pureza enantiomérica, embora não tanto quanto desejado.
[0205] O bolo úmido de água da cristalização não pode ser diretamente sujeito a uma segunda cristalização, mas deve, antes, ser secado (por ar ou redissolução). A proporção de solventes parece ser importante.
[0206] A segunda cristalização melhora a pureza enantiomérica, mas não o suficiente (Necessidade 99:1).
[0207] Parte da pasta final (antes da filtração) é aquecida (a pistola) para resultar em completa solução. Em repouso, forma alguma massa amorfa mais alguns cristais.
[0208] Composto 9 (Recristalização): O produto bruto decapado (238 g, 113%) do Exemplo 14 foi dissolvido em 0,9 L de MeOH e decapado até à secura (116 g) a fim de remover o tolueno residual que seria esperado interferir na cristalização. As proporções-alvo de solvente são MeOH-3, etileno glicol-7,6, água-2 (vol. em relação ao peso teórico de 9). Assim, em balão agitado mecanicamente de 5 μL, o produto bruto recém-retirado é dissolvido em MeOH (600 mL) e etilenoglicol é adicionado rapidamente até a mistura ficar turva (cerca de 90% dos 1520 mL). O restante é adicionado lentamente (1-2 h) com semeadura; não se formam cristais. Cerca de 50 mL dos 400 mL de água são adicionados lentamente (1-2 h) com a semeadura e depois agitados durante a noite; não se formam cristais. O restante é adicionado lentamente (2-3 h) com semeadura. Os cristais viscosos similares a algodão se separam e se misturam bem (sem coagulação). Após agitação durante a noite, os sólidos são filtrados (frita grossa de 2 L) e lavados com 5:1 de EG:MeOH (2 x 250 mL, deslocamento) da água (3 x 700 mL, suspensão). A HPLC quiral não é suficientemente pura, por conseguinte é necessária uma segunda cristalização. O composto 9 é recuperado dissolvendo-se em hexanos (que separam a água) e removendo-os para dar 183 g (ver Tabela 1) após uma segunda cristalização.
Exemplo 19: Síntese do Composto 4
[0209] Procedimento: purgue o reator com N2. Carregue o reator de 2 L com Brometo 3 (106,7 g) e THF (350 mL). Arrefeça até - 55 °C. Exotérmica. Mantenha a temperatura com taxa de adição (por cerca de 50 min: solução límpida). Adicione a solução BuLi (275 mL) mantendo <-50 °C (50 min). Agite por 20-45 min. Os insolúveis se formam durante a maturação como suspensão fina. Enquanto se agita a suspensão, adiciona-se borato de isopropila (116 mL) mantendo <-50 °C (50 min). Endotérmico. Mantenha a temperatura com taxa de adição (por volta de 50 min). Agite por 30 min. Aqueça a 15 °C por 1-2 h (à noite é aceitável). Carregue 3N HCl (440 mL). 10 °C exotérmica ao carregar. Insolúveis dissolveram-se em duas camadas claras. Agite por 10 min. Escorra a água (por volta de 750 mL) para um funil de separação. Extraia-a com MeTHF (350 mL) e combine as camadas orgânicas. Agite para equilibrar. Drene o aquoso residual. Transfira a camada orgânica para o rotovap e descasque até secar (banho a 45 °C, vácuo final a 30 Torr); 145 g de resíduo. Carregue heptano (100 mL) e decape novamente a seco; 125 g de resíduo que solidifica em repouso. Redissolva em 450 mL de heptano (em frasco de rotovap, banho a 45 °C) e transfira de volta para o reator de 2 L (solução turva). Adicione a solução de NaOH (preparada a partir de 55 mL de NaOH a 50% e 268 mL de água) a 45-55 °C durante cerca de 20 min;
precipitados sólidos. Arrefeça até 40 °C e filtre os sólidos. O filtro de frita de 800 mL é usado com taxa de filtração entre média e lenta. O bolo é lavado com heptano antes de a superfície ser exposta para evitar que o bolo se contraia das paredes; o bolo é prensado com uma folha de silicone. Bolo molhado: 200 g. Lave o bolo com heptano (3 x 100 mL). Peso seco: 105 g (95%). Seque a vácuo a 40-45 °C. A camada de heptano é removida até à secura, resultando em 17 g de um óleo (GCMS) como uma mistura 87:13 de material de partida, onde o Br foi substituído por butil e H (consulte GC/MS). Exemplo 20: Síntese do Composto 8
[0210] Procedimento: purgue o reator com N2. Carregue o reator de 2 L com boronato 4 (110 g), tolueno (400 mL), MeOH (260 mL) e água (140 mL). Ligue o agitador. Carregue o K2CO3 (115 g). Esparja (N2) por 10 min. Carregue o iodeto 7 (83 g). Esparja (N2) por 15 min. Carregue o catalisador (2,5 g) (a mistura é composta por duas fases líquidas mais sólidos). Aqueça a 70- 72 °C. Agite por 1 h e extraia a amostra para IPC. Agite mais 2 h. Arrefeça até 20-25 °C. Carregue 200 mL de água e agite por 5 min. Pare o agitador e corte a camada aquosa. Extraia a solução aquosa com 300 mL de tolueno. Lave as camadas orgânicas combinadas com água (3 x 200 mL) e depois 2 x 50 mL de salmoura. Decape até a secura (óleo amarelo livre de turbidez, que começa a cristalizar durante a noite em repouso). Carregue 150 mL de heptano e decape até secar para remover o tolueno residual. Recolha o heptano quente (60 °C) e filtre a quente; o produto é muito solúvel a quente. Filtre 1,4 g de pó laranja opaco. As sementes não se mantêm até 31 °C. O produto sai como fibras do tipo algodão a 25 °C. A agitação contínua a cerca de 20 °C por 6-8 h altera a forma da aparência fibrosa para uma pasta mais fina (suspensão em pó). Arrefeça até 40 °C e depois arrefeça lentamente, adicionando sementes a cada 2 °C. Deixe esfriar lentamente até a temperatura ambiente e agite durante a noite. Arrefeça até -10 °C. Filtre os sólidos. Lave o bolo com heptano a <-10 °C. Seque a vácuo a 40-45 °C. Rendimento seco final: 49 g (48%). Exemplo 21: Síntese do Composto 9
[0211] A solução de CH2I2 (160 mL, 2 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) adiciona-se gota a gota Et2Zn (100 mL, 1 mmol). A solução resultante é agitada a 0 °C por 15 min e forma-se precipitado branco. A solução é resfriada a -40 °C e a solução do catalisador TADDOL-Ti (Composto 39; preparado pela mistura de (4R,5R)-2,2-dimetila-a,a,a',a'-tetrafenila-I,3-dioxolano-4,5- dimetanol(TADDOL) (140 mg, 0,29 mmol) (ou seu enantiômero correspondente) e peneiras moleculares de 4 Å (1 g) em CH2Cl2
(5 mL) adiciona-se Ti(Oi-Pr)4 (74 mL, 0,25 mmol). Após 1,5 h de agitação à temperatura ambiente, o solvente é removido sob pressão reduzida e secado sob alto vácuo por 2 h. Adiciona-se CH2Cl2 (5 mL) imediatamente seguido por solução do composto 1 (268 mg, 1,04 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). Após 90 minutos de agitação a 0 °C, a solução resultante é arrefecida a -40 °C e vertida em 30 mL de NH4Cl aquoso saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é lavada com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH4Cl aquoso saturado, NaCl aquoso saturado, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" (20% EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado, o Composto 9 é isolado. Exemplo 22: Síntese do Composto 8
[0212] Em reator purgado com nitrogênio carregado com o Composto 4 (1,651 kg), 3-iodo-but-2-en(Z)ol (Composto 7) (1,408 kg, 7,11 mol) e EtOH (14 L). Enquanto se agitava essa mistura, carbonato de potássio (1,962 kg, 14,22 mol), Pd-C (0,115 kg) e água (0,75 kg) foram adicionados ao reator e a reação foi aspergida com nitrogênio gasoso por 5 min. A reação foi aquecida a 65-70 °C por 2 h. A reação continuou até o boronato 4 ser inferior a 1% da mistura de reação. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de Solka-Floc 40 (0,8 kg). O bolo foi lavado com EtOH (8 L), o solvente da camada orgânica combinada foi removido em rotovapor sob pressão reduzida. Este produto em bruto foi carregado com água (3,4 L), éter metil t-butílico (MTBE) (0,8 L) e heptano (7,8 L). A mistura foi aquecida a 45-55 °C e as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 2 L). A camada orgânica foi filtrada através de Solka-Floc 40. O solvente foi removido por destilação do filtrado até à secura. Este produto em bruto foi recolhido em heptano (4,4 L) à temperatura de 60 °C e a solução foi arrefecida lentamente a 40 °C adicionando sementes a cada 1 °C. A suspensão foi agitada durante a noite a 30 °C. Depois a mistura foi arrefecida entre -10 e -12 °C durante 30 min. e os sólidos foram filtrados usando Solka-Floc 40 (frita grossa). O bolo sólido foi lavado com heptano frio (0 °C) e secado sob vácuo entre 40 - 45 °C. O produto (Composto 8) foi isolado como um sólido branco, 1,62 kg (84% de rendimento). Exemplo 23: Síntese do Composto 9
[0213] A reator de 50 L equipado com funil de adição, termopar e entrada de N2, foram carregados CH2Cl2 (12,8 L), DME (2,76 L) e a solução resultante foi resfriada a -25 a -15 °C com agitação. Solução de ZnEt2 15% em tolueno (17,8 μL, 19,4 mol,
3,6 eq.) foi adicionada usando funil de adição em um fluxo constante mantendo <-15C, seguido por tolueno (70 mL de enxágue do funil de adição). Adicionou-se CH2I2 (3,25 μL, 40,37 mol, 7,46 eq.) lentamente, mantendo a temperatura a -15 ± 5 °C durante a adição (atraso exotérmico). Após agitação por 20-30 minutos a -15 ± 5 °C, o catalisador de boronato (1,755 kg, 6,5 mol, 1,2 eq) foi carregado como solução em CH2Cl2 (200 mL), seguido imediatamente pela adição gota a gota de álcool 8 (1,4 kg) , 5,418 mol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (2,1 L) durante 35 minutos. Após agitação a -15 ± 5 °C, a mistura foi aquecida a -5 °C por período noturno de agitação.
[0214] Solução de HCl 3M (6 L) foi cuidadosamente adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente até todos os sólidos se dissolverem (15-30 minutos). As fases foram separadas e o DCM foi retirado. A camada orgânica foi lavada com água, agitada com NaOH(aq) (7,6 L de solução a 50%; 18,75 mol em água). Neste ponto, foi empregado teste adicional oxidativo com adição de 0,6 L de H2O2 a 30% (Nota: reação MUITO exotérmica. Arrefecido e adicionado lentamente). Após agitação durante 15-30 minutos, a camada aquosa foi cortada e a fase orgânica foi lavada com 2,4 L de Na2SO3 a 10% e salmoura semissaturada (3 L). A mistura foi então decapada até um óleo, dissolvida em 8 L de heptano e decapada (2 x) para dar xarope (1,98 kg, 130%), composto 9. Esse foi recristalizado a partir de metanol e etileno glicol. 1) Dissolveu-se o óleo bruto em 3 volumes de MeOH (filtrado para remover a turbidez). 2) Diluiu-se com 7,6 volumes de etileno glicol (semeadura EG). 3) Diluiu-se lentamente com 2 volumes de água (semeadura).
4) maturado durante a noite. 5) Sólidos coletados por filtração. O rendimento recristalizado é de 87,5%, com 98,3%ee. Exemplo 24: Síntese do Composto 9
[0215] A solução de CH2I2 (160 μL, 2 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) adiciona-se gota a gota Et2Zn (100 mL, 1 mmol). A solução resultante é agitada a 0 °C por 15 min e forma-se precipitado branco. A solução é resfriada a -40 °C e a solução do catalisador TADDOL-Ti (Composto 39; preparada misturando (4R,5R)-2,2-dimetila-a,a,a',a'-tetrafenila-I,3-dioxolano- 4,5dimetanol(TADDOL) (140 mg, 0,29 mmol) (ou seu enantiômero correspondente) e peneiras moleculares de 4 Å (1 g) em CH2Cl2 (5 mL) adiciona-se Ti(Oi-Pr)4 (74 mL, 0,25 mmol). Após 1,5 h de agitação à temperatura ambiente, o solvente é removido sob pressão reduzida e secado sob alto vácuo por 2 h. Adiciona-se imediatamente CH2Cl2 (5 mL) seguido por solução do composto 8 (268 mg, 1,04 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). Após 90 minutos de agitação a 0 °C, a solução resultante é arrefecida a -40 °C e vertida em 30 mL de NH4Cl aquoso saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é lavada com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH4Cl aquoso saturado, NaCl aquoso saturado, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" (20% EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado, o Composto 9 é isolado. Exemplo 25: Síntese do Composto 9
[0216] Carregou-se RBF de 250 mL com CH2Cl2 (50 mL), DME (10 mL) e resfriou-se em banho de resfriamento a -20 ± 5 °C. Solução de ZnEt2 (70 mL, 1,0 M em heptano, 70 mmol, 3,5 eq.) foi adicionada, seguida por CH2I2 (38,0 g, 142 mmol, 7,1 eq) adicionado ao frasco limpo, com enxaguamento com 2 x 2 mL de CH2Cl2, por mais de cerca de 30 minutos. A solução resultante foi agitada por mais 20 minutos e o catalisador quiral de tartaramida, 8C-D, foi dissolvido em um CH2Cl2 e adicionado ao frasco, mantendo a temperatura a -15 ± 3 °C. Solução de álcool alílico 8 (5,16 g, 20 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (20 mL) foi então adicionada durante 15 minutos. Ao final da adição, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente pelo período de agitação durante a noite. Na manhã seguinte, a mistura foi analisada por HPLC e aproximadamente 2% de 8 foram encontrados na mistura, de modo que o testes adicionais foram iniciados. Adicionou-se solução de HCl(aq), (3 M, 40 mL, 6 eq.) e a mistura foi deixada em agitação até todos os sólidos terem sido dissolvidos. A agitação foi interrompida e as camadas separadas. A camada aquosa foi reextraída com CH2Cl2 (algum produto foi detectado na fase aquosa) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH(eq) (20%, 30 mL), Na2SO3(eq) (30 mL, saturado) e depois salmoura (2 x 15 mL). O óleo resultante foi capturado em heptano quente/2-MeTHF (80 mL/15 mL), os sólidos foram filtrados e a solução concentrada para fornecer 6,0 g de óleo amarelo claro (rendimento: 112%; pureza por HPLC: 97,9%; Pureza quiral: 88%, o que equivale a 76%ee (excesso enantiomérico)). Exemplo 26: Análise do Composto A
[0217] O Composto 38 (por exemplo, Composto A), um sólido esbranquiçado, como preparado neste pedido de patente foi analisado por LC/MS (ESI+), 1H-RMN (300 MHz / CDCl3) e HPLC (% em área). O Composto A tinha pureza enantiomérica de 99,9% (por área de HPLC), sem presença detectável de Composto B (por área de HPLC). Também foi determinado o ponto de fusão (DSC), que teve início em 142,7 °C e pico em 144,7 °C.
[0218] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação e assim por diante utilizados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Como utilizados neste pedido de patente, os termos "cerca de" e "aproximadamente" significam entre 10 e 15%, preferencialmente entre 5 e 10%. Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na especificação e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se pretende obter com a presente invenção. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns. Não obstante as faixas e parâmetros numéricos que estabelecem o amplo escopo da invenção sejam aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos Exemplos específicos são relatados com a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros resultantes necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
[0219] Os termos "um", "uma", "o" e referentes semelhantes usados no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser interpretados para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma neste pedido de patente ou claramente contradito pelo contexto. A recitação de faixas de valores aqui mencionadas serve apenas como método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado dentro da faixa. A menos que indicado de outra forma neste pedido de patente, cada valor individual é incorporado na especificação como se fosse recitado individualmente neste pedido de patente. Todos os métodos descritos neste pedido de patente podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma neste pedido de patente ou claramente contradito pelo contexto. O uso de toda e quaisquer concretizações, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecidas neste pedido de patente destina-se apenas a esclarecer melhor o assunto tratado neste pedido de patente. Nenhum linguajar na especificação deve ser interpretado como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.
[0220] Agrupamentos de elementos alternativos ou concretizações da invenção divulgada neste pedido de patente não devem ser interpretados como limitações. Cada elemento do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros elementos do grupo ou outros elementos encontrados neste pedido de patente. Prevê-se que um ou mais membros de um grupo possam ser incluídos ou excluídos do grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorrer, considera-se que a especificação contém o grupo modificado, cumprindo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush utilizados nas reivindicações anexas.
[0221] Certas concretizações desta invenção são aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Obviamente, variações nessas concretizações descritas serão evidentes para os versados na técnica após a leitura da descrição acima. O inventor espera que especialistas empreguem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não especificamente a descrita neste pedido de patente. Por conseguinte, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do objeto recitado nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, quaisquer combinações dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis são abrangidas pela invenção, a menos que indicado de outra forma neste pedido de patente ou claramente contradito pelo contexto.
[0222] Concretizações específicas reveladas neste pedido de patente podem ser adicionalmente limitadas nas reivindicações usando linguajar como consistindo em ou consistindo essencialmente em. Quando usado nas reivindicações, seja conforme depositado ou adicionado por emenda, o termo de transição "consistindo em" exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “consistindo essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificados e àqueles que não afetam materialmente as características básicas e novas. Concretizações da invenção assim reivindicadas são inerentemente ou expressamente descritas e ativadas neste pedido de patente.
[0223] Além disso, numerosas referências foram feitas a patentes e publicações impressas ao longo desta especificação. Cada uma das referências citadas acima e publicações impressas são incorporadas individualmente neste pedido de patente por referência na sua totalidade.
[0224] Em conclusão, deve ser entendido que as concretizações da invenção divulgadas neste pedido de patente são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo da invenção. Assim, a título de concretização, mas não de limitação, configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos neste pedido de patente. Por conseguinte, a presente invenção não está limitada exatamente àquelas como mostradas e descritas.
CONCRETIZAÇÕES Concretização 1. Composto, em que o composto é:
, ,
, ,
, , ou seu hidrato ou um solvato.
Concretização 2. Processo de preparação de composto de Fórmula IX
(IX) ou seu solvato que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula VIII
(VIII) ou seu solvato com n-BuLi ou t-BuLi e B(OMe)3 de modo que o composto de Fórmula IX ou seu solvato seja formado, em que R3 é arila, ou arila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10 ou —O-(alquila- C1-10). Concretização 3. O processo da concretização 2, em que R3 é arila-C6-14 ou arila-C6-14 substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10). Concretização 4. Processo da concretização 2, em que: o composto de fórmula IX é ou seu solvato; e o composto de fórmula VIII é ou seu solvato.
Concretização 5. Processo de preparação de composto de Fórmula X
(X) ou seu solvato que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula IX
(IX) ou seu solvato com Pd(0) e ou seu solvato, de modo que o composto de Fórmula X ou seu solvato seja formado, em que R3 é arila, ou arila substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10 ou —O-(alquila- C1-10). Concretização 6. Processo da concretização 5, em que R3 é arila-C6-14 ou arila-C6-14 substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a dentre —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10).
Concretização 7. Processo da concretização 5, em que: o composto de fórmula IX é ou seu solvato; e o composto de fórmula X é ou seu solvato.
Concretização 8. Processo da concretização 5, em que: o composto de fórmula IX é ou seu solvato; e o composto de fórmula X é ou seu solvato.
Concretização 9. Processo de preparação de 2-metila-2- (5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)ciclopropanocarboxilato de etila ou seu solvato que compreende: realizar o contato com 1,1,4,4-tetrametila-6-(prop-1-en- 2-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno ou seu solvato com Rh(OAc)2 e 2-diazoacetato de etila ou seu solvato, de modo a formar 2-metila-2-(5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8- tetra-hidronaftaleno-2-il)ciclopropanocarboxilato de etila ou seu solvato.
Concretização 10. Processo da concretização 9, em que o 2- metila-2-(5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)ciclopropanocarboxilato de etila ou um seu solvato é ou seu solvato.
Concretização 11. Processo de preparação de (2-metila-2- (5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il) ciclopropila)metanol ou seu solvato que compreende: realizar o contato com (Z)-3-(5,5,8,8-tetrametila- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)but-2-en-1-ol ou seu solvato com CH2I2, Et2Zn, ZnI2 e N,N'-(ciclo-hexano-1,2- diil)dimetanossulfonamida ou seu solvato, de modo que (2-metila-2-(5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8- tetra-hidronaftaleno-2-il)ciclopropila)metanol ou seu solvato seja formado.
Concretização 12. Processo da concretização 11, em que: o (2-metila-2-(5,5,8,8-tetrametila-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-il)ciclopropila)metanol ou seu solvato é ou seu solvato; e a N,N'-(ciclo-hexano-1,2-diil)dimetanossulfonamida ou seu solvato é ou seu solvato.
Concretização 13. Processo de preparação de composto de Fórmula III
(III) ou seu solvato que compreende: realizar o contato com (1R,2S)-2-metila-2-(5,5,8,8- tetrametila-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)ciclopropanocarbaldeído ou seu hidrato ou solvato com t-butóxido de potássio e composto de Fórmula I
(I) ou seu solvato, de modo a formar o composto de Fórmula III ou seu solvato, em que R1 é alquila-C1-20; alquila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila- C1-10), —OH, halógeno, —alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, — O-(alquila-C1-10) ou —O-(haloalquila-C1-10); alquenila-C1-20; alquenila-C1-20 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila- C1-10), —N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, — alquila-C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O- (haloalquila-C1-10); arila-C6-14; ou arila-C6-14 substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre —NH2, —NH(alquila-C1-10), — N(alquila-C1-10)(alquila-C1-10), —OH, halógeno, —alquila- C1-10, —haloalquila-C1-10, —O-(alquila-C1-10) ou —O- (haloalquila-C1-10). Concretização 14. Processo da concretização 13, em que R1 é alquenila-C1-20 ou arila-C6-14.
Concretização 15. Processo de qualquer das concretizações 2 a 14, em que o processo seja realizado em solvente ou em combinação de solventes.
Concretização 16. Processo da concretização 15, em que o solvente é solvente não polar ou solvente não aquoso polar, solvente aquoso ou combinação deles.
Concretização 17. Processo de preparação de composto de Fórmula (XI):
(XI), ou seu solvato, que compreende: (i) realizar o contato com composto de Fórmula (XII);
(XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIII);
(XIII), ou seu solvato, em solução na presença de CH2I2 e Et2Zn; e
(ii) subsequentemente, realizar o contato com a solução da etapa (i) com H2O2, de modo que seja preparado o composto de Fórmula (XI) ou seu solvato, em que o composto de Fórmula (XI) tenha excesso enantiomérico de pelo menos 98%. Concretização 18. Processo de preparação de composto de fórmula (XI):
(XI), ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XII),
(XII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIV) (ou seu enantiômero),
(XIV), ou seu solvato,
na presença de CH2I2 e dialquilzinco, de modo a preparar composto de Fórmula (XI) ou seu solvato.
Concretização 19. Processo da concretização 18, em que o dialquilzinco é ZnEt2. Concretização 20. Processo de preparação de composto de Fórmula (XI):
(XI), ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XII),
(XII), ou seu solvato, com composto de Fórmula (XV) ou seu enantiômero;
(XV),
ou seu solvato, na presença de CH2I2 e Et2Zn a cerca de 0 °C, de modo a preparar o composto de Fórmula (XI) ou um seu solvato.
Concretização 21. Processo da concretização 20, em que a razão molar da Fórmula (XII) para Fórmula (XV) seja de cerca de 1,0:0,05 a cerca de 1,0:0,3. Concretização 22. Processo da concretização 20, em que a razão molar da Fórmula (XII) para Fórmula (XV) seja de cerca de 1,0:0,1. Concretização 23. Processo de preparação de composto de Fórmula (XII):
(XII) ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XVI);
(XVI), ou seu solvato, com composto de fórmula (XVII);
(XVII) ou seu solvato,
na presença de Pd/C e uma base, de modo a preparar o composto de Fórmula (XII) ou seu solvato.
Concretização 24. Processo da concretização 23, em que a base seja K2CO3. Concretização 25. Processo de preparação de composto de Fórmula (XVII):
(XVII), ou seu solvato, que compreende: realizar o contato com composto de Fórmula (XVIII);
(XVIII), ou seu solvato, com composto de fórmula (XIX);
(XIX) ou seu solvato,
na presença de N2CH2CO2Et de modo a preparar composto de fórmula (XVII) ou seu solvato.
Concretização 26. Processo da concretização 18 ou concretização 20, em que o composto de Fórmula (XI) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98%. Concretização 27. Processo da concretização 25, em que o composto de Fórmula (XVII) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98%. Concretização 28. Composto de fórmula (XI):
(XI), ou seu hidrato ou solvato, em que o composto de fórmula (XI) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0%. Concretização 29. Composto da concretização 28, em que o composto de Fórmula (XI) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98%. Concretização 30. Composto da concretização 28, em que o composto seja preparado pelo processo das concretizações 11, 12, 17, 18 ou 20. Concretização 31. Composição que compreende o composto da concretização 28.
Concretização 32. Composto de Fórmula (XVII): (XVII), ou seu hidrato ou solvato, em que o composto de Fórmula (XVII) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 80,0%. Concretização 33. Composto da concretização 32, em que o composto de Fórmula (XVII) tem excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 98%. Concretização 34. Composto da concretização 32, em que o composto é preparado pelo processo das concretizações 9, 10 ou
25. Concretização 35. Composição que compreende o composto da concretização 32.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Método, de fabricação do Composto 38 Composto 38, ou sal seu farmaceuticamente aceitável, onde: o composto 38 apresenta excesso enantiomérico de pelo menos 98,0% do composto A, Composto A, caracterizado por: compreender um processo sintético de preparação do composto intermediário, da Fórmula (XIa), (XIa), ou de seu hidrato ou solvato, tendo o composto intermediário excesso enantiomérico de pelo menos 80,0% do composto de fórmula (XI),
(XI), ou de seu hidrato ou solvato, onde o processo de preparação do composto intermediário, compreende colocar em contato um composto da Fórmula (XII),
(XII),
ou de seu solvato,com: a) CH2I2, Et2Zn, ZnI2, e um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XV) ou seu enantiômetro,
(XV), ou um seu solvato, de modo que o composto intermediário seja preparado; ou b) (i) um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XIII),
(XIII),
ou de seu solvato, numa solução na presença de CH2I2 e Et2Zn para formar um produto da reação do composto da Fórmula (XII), ou de um seu solvato, e (ii) subsequentemente, colocando em contato a solução da etapa (1) com H2O2, de modo que o composto da Fórmula (XI) ou um seu solvato seja preparado; ou c) um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XIV) ou de um seu entiômetro,
(XIV),
ou de um seu solvato, na presença de CH2I2 e de dialquilzinco de modo que o composto intermediário é preparado, onde o método completo da fabricação do Composto 38 compreende apenas uma simples etapa sintética para produzir um composto da Fórmula (XI).
2. Método da reivindicação 1, caracterizado por: o processo de preparação do composto intermediário compreender: colocar em contato composto de fórmula (XII), (XII), ou seu solvato, com CH2I2, Et2Zn, ZnI2, e um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XV) ou seu enantiômetro, (XV), ou um seu solvato de modo que o composto intermediário seja preparado.
3. Método da reivindicação 2, caracterizado por: o indutor de enantiosselectividade ou um seu enantiômetro, ser
(XV), ou um seu solvato.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: o processo de preparação do composto intermediário compreender: (i)colocar em contato composto de fórmula (XII), (XII), ou um seu solvato, com o composto da fórmula (XIII), (XIII), ou um seu solvato, o indutor de enantiosselectividade da fórmula (XIII), (XIII),
ou um seu solvato, em solução na presença de CH2I2 e Et2Zn para formar produto de reação do composto de fórmula (XII), ou seu solvato; e (ii) subsequentemente, colocar em contato o produto da reação do composto de fórmula (XII), ou seu solvato, da etapa (i) com H2O2, de modo que o composto intermediário seja preparado.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: o processo de preparação do composto intermediário compreender: colocar em contato composto de fórmula (XII), (XII), ou um seu solvato, com composto de fórmula (XIV) ou seu enantiômero, (XIV), ou um seu solvato, na presença de CH2I2 e dialquilzinco, de modo que o composto intermediário seja preparado.
6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por: ZnI2 ser formado a partir da reação de Et2Zn com I2.
7. Método de síntese e fabricação do composto intermediário da Fórmula (XI), definido na reivindicação 1 (XI), ou um seu hidrato ou salvato, tendo o enantiômetro um excesso enantiomérico de pelo menos 85,0%, onde o composto de Fórmula (XI) é preparado por um processo caracterizado por: compreender: colocar em contato um composto da Fórmula (XII), (XII), ou um seu solvato, a) CH2I2, Et2Zn, ZnI2, e um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XV) ou seu enantiômetro,
(XV), ou um seu solvato, de modo que o composto da fórmula (XI) seja preparado; ou b) (i) um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XIII),
(XIII), ou um seu solvato, em solução na presença de CH2I2 e Et2Zn para formar produto de reação do composto de fórmula (XII), ou seu solvato; e (ii)subsequentemente, colocar em contato o produto da reação do composto de fórmula (XII), ou seu solvato, da etapa (i) com H2O2, de modo que o composto intermediário seja preparado; ou c) um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XIV) ou de um seu entiômetro,
(XIV), ou de um seu solvato, na presença de CH2I2 e de dialquilzinco de modo que o composto da Fórmula (XI) é preparado, onde a síntese e a fabricação compreende apenas uma simples etapa sintética.
8. Método da Reivindicação 7, caracterizado por: o composto estar presente tendo um excesso enantiomérico de pelo menos 98,0%, sobre seu enantiômetro.
9. Método da Reivindicação 7, caracterizado por: o composto ser sintetizado e fabricado por um processo compreendendo: colocar em contato composto de fórmula (XII), (XII), ou um seu solvato, com CH2I2, Et2Zn, ZnI2, e um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XV) ou seu enantiômetro,
(XV), ou um seu solvato, de modo que o composto seja preparado.
10. Método da Reivindicação 9, caracterizado por: o indutor de enantiosseletividade ser (XV), ou um seu solvato.
11. Método da Reivindicação 7, caracterizado por: o composto ser sintetizado e fabricado por um processo compreendendo: (i) colocar em contato composto de fórmula (XII), (XII), ou um seu solvato, com o indutor de enantionsseletividade da Fórmula (XIII),
(XIII), ou um seu solvato, em solução na presença de CH2I2 e Et2Zn para formar produto de reação do composto de fórmula (XII), ou seu solvato; e (ii) subsequentemente, colocar em contato o produto da reação do composto de fórmula (XI), ou seu solvato, da etapa (i) com H2O2, de modo que o composto intermediário seja preparado.
12. Método da Reivindicação 7, caracterizado por: o composto ser sintetizado e fabricado por um processo compreendendo: colocar em contato composto de fórmula (XII), (XII), ou um seu solvato, com um indutor de enantiosselectividade da Fórmula (XIV) ou de um seu entiômetro,
(XIV), ou de um seu solvato, na presença de CH2I2 e de dialquilzinco de modo que o composto da Fórmula (XI) é preparado.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: ZnI2 ser formado a partir da reação de Et2Zn com I2.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: compreender adicionalmente a purificação do composto da Fórmula (XI), compreendendo esta purificação uma recristalização.
15. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por: compreender adicionalmente a purificação do composto da Fórmula (XI), consistindo esta purificação em decapagem com solvente, filtragem, extração, destilação, evaporação, recristalização, ou ou combinações dessas etapas.
16. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por:
compreender adicionalmente a purificação do composto da Fórmula (XI), compreendendo esta purificação uma recristalização.
17. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por: compreender adicionalmente a purificação do composto da Fórmula (XI), consistindo esta purificação em decapagem com solvente, filtragem, extração, destilação, evaporação, recristalização, ou ou combinações dessas etapas.
BR112020009571-0A 2017-11-17 2018-11-16 Compostos e métodos sintéticos para a preparação de retinoides receptores-específicos do retinoide x BR112020009571B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762588163P 2017-11-17 2017-11-17
US62/588,163 2017-11-17
US201862671137P 2018-05-14 2018-05-14
US62/671,137 2018-05-14
PCT/US2018/061643 WO2019099920A1 (en) 2017-11-17 2018-11-16 Compounds and synthetic methods for the preparation of retinoid x receptor-specific retinoids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112020009571A2 true BR112020009571A2 (pt) 2020-11-03
BR112020009571B1 BR112020009571B1 (pt) 2023-08-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023201963A1 (en) 2023-05-04
CN115010577A (zh) 2022-09-06
IL289991B (en) 2022-12-01
AU2020250208A1 (en) 2020-11-05
EP3710027A1 (en) 2020-09-23
IL289991A (en) 2022-03-01
IL283282B (en) 2022-02-01
MY196734A (en) 2023-05-03
IL283282A (en) 2021-07-29
IL304970A (en) 2023-10-01
AU2018367653B2 (en) 2020-11-12
JP2021503464A (ja) 2021-02-12
US20210139404A1 (en) 2021-05-13
IL289991B2 (en) 2023-04-01
IL298073A (en) 2023-01-01
ZA202003475B (en) 2023-10-25
IL274729A (en) 2020-07-30
US10590059B2 (en) 2020-03-17
AU2018367653A1 (en) 2020-05-07
PH12020550613A1 (en) 2021-02-22
MX2020005027A (es) 2020-08-13
WO2019099920A1 (en) 2019-05-23
AU2020250208B2 (en) 2021-05-20
EP3710027A4 (en) 2021-09-29
IL298073B1 (en) 2023-10-01
US10919835B2 (en) 2021-02-16
US20200190008A1 (en) 2020-06-18
ZA202305927B (en) 2024-01-31
KR20200084350A (ko) 2020-07-10
IL298073B2 (en) 2024-05-01
CN111465402B (zh) 2022-05-24
JP2024028755A (ja) 2024-03-05
AU2021202348A1 (en) 2021-05-13
CA3082485A1 (en) 2019-05-23
CL2020001264A1 (es) 2020-09-04
SG11202003733RA (en) 2020-05-28
ZA202105006B (en) 2022-12-21
US20190152888A1 (en) 2019-05-23
IL274729B (en) 2021-06-30
CN111465402A (zh) 2020-07-28
AU2021202348B2 (en) 2023-01-05
NZ763866A (en) 2021-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021202348B2 (en) Compounds and synthetic methods for the preparation of retinoid x receptor-specific retinoids
TWI386212B (zh) 硼酸酯及硼酸化合物之合成
CN104321060A (zh) α-氨基硼酸衍生物,选择性免疫蛋白酶体抑制剂
AU1826299A (en) Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
JPH09500138A (ja) タキソール誘導体
JP2021527660A (ja) ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのフェニル及びピリジニル置換イミダゾール
BR112020010837A2 (pt) processo para preparar ácido (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)- 2-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-3-ciclopropilpropanoico e sua forma cristalina para uso como composto farmaceuticamente ativo
RU2166499C2 (ru) Ретиноиды
BR112020009571B1 (pt) Compostos e métodos sintéticos para a preparação de retinoides receptores-específicos do retinoide x
UA52698C2 (uk) Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
Rubottom et al. An Improved Method for the Preparation of o-Quinodimethanes
FR2534577A1 (fr) Naphtalenecarboxamides, leur procede de preparation et leur utilisation
CN112955439A (zh) 用于治疗病理状况的芳族分子
JP2020511427A (ja) 新規の芳香族化合物
JP2022528467A (ja) スフィンゴシン１リン酸受容体調節因子
EP0437552A1 (fr) Derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone
WO2022087630A1 (en) Inhibitors of amino acid transport
Wiegert et al. Physical Constants of 6-Methylenedihydrodesoxymorphine
Morrison Synthesis of dl-β-(1-Fluorenyl) alanine
Klemm et al. SYNTHESIS AND OPTICAL RESOLUTION OF 1-(1-NAPHTHYL)-2-DIMETHYLAMINOETHANOL
Gallagher Enediyne model studies: Synthesis methodology, an enol-to-keto actuating mechanism, and enediyne-netropsin conjugates
Herz 1, 7-Dimethyl-4-isopropylindan
Lightowler Synthesis of novel c2 symmetric ketene equivalents for a symmetric diels-alder reactions

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/11/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS