KR20200044068A - Syk 억제제의 다형체 - Google Patents

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피터 치-추 펑
폴 로버트 하트마이어
제스퍼 알렉시스 저넬리우스
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Abstract

화학식 (I)의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체가 제공된다.

Description

SYK 억제제의 다형체
본 개시내용은 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 억제하는 화합물의 다형체 및 다형체 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한, 이러한 다형체 및 다형체 제약 조성물의 제조 방법, 및 암 및 염증성 상태를 포함하는 다양한 질환을 갖는 대상체의 치료에서의 이러한 다형체 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
비장 티로신 키나제 (Syk) 활성의 억제는 특정 유형의 암 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. Syk 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 하나의 이러한 화합물은 화학식 I에 의해 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00001
상기 화합물 및 그의 합성은 미국 특허 번호 8,450,321 및 8,455,493에 기재되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 출원 번호 20150038505Al 및 미국 특허 번호 9,382,256은 화학식 I의 화합물의 여러 염 및 다형체 형태를 기재하고 있고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 (I)의 화합물의 무정형 형태, 형태 III (형태 3) 및 형태 VII (형태 7)의 제조 방법은 공개된 미국 특허 출원 번호 20160168155 (Fung, Peter Chee-Chu et al.) 및 20150038505 (Elford T. G. et al.)에 기재되어 있다.
'505 공개에서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 모노-메실레이트 염을 사용하는 경구 제제에서, 약동학적 반응에서의 변화가 관찰되었다. 특히 고체 경구 투여 형태로 제제화되는 경우, 제약 약물 물질의 결정 구조에서의 변화는 제약 약물 제품의 용해 속도 (이는 생체이용률 등에 영향을 줄 수 있음), 제조성 (예를 들어, 취급의 용이성, 기지의 강도의 용량을 일관되게 제조하는 능력) 및 안정성 (예를 들어, 열적 안정성, 보관 수명 등)에 영향을 줄 수 있다. 이에 따라 상이한 용해, 열적 안정성 및 가공성을 제공할 수 있는 화학식 I의 화합물의 추가의 염 및 다형체 형태를 개발하는 것이 바람직하다.
본 출원의 실시양태는 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 여러 다형체 (결정질) 형태를 제공한다. 비스-메실레이트 염은 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 비스-메실레이트 염은 하기 분자 구조를 갖는 화학식 IA의 화합물로서 표시될 수 있다.
Figure pct00002
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염이 상기 화학식 IA로 표시되는 경우, 이온 형태 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 양이온성 형태 및 메탄술폰산의 음이온성 형태)가 의도된다는 것을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 화학식 I의 화합물의 비용매화 비스-메실레이트 염의 다형체 형태가 제공된다. 한 측면에서, 화학식 IA의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX가 제공된다. 이들 다형체 형태의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다. 본원에 기재된 방법에 의해 수득되는 (예를 들어, 기재된 제조 방법에 의해 수득되는) 다형체 생성물이 또한 제공된다. 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 1종 이상의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 1종 이상의 다형체 형태를 포함하는 제조 물품 및 단위 투여 형태가 제공된다.
형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 1종 이상의 다형체 형태 및 사용에 대한 지침서 (예를 들어, SYK-매개 장애, 예컨대 암 또는 자가면역 질환에서의 사용에 대한 지침서)를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서 다형체 형태, 다형체 생성물, 제약 조성물, 제조 물품 및 단위 투여 형태, 및 키트를 제조 및 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
형태 I: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 6.6, 17.1, 21.3 및 22.2° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 예리한 반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 I이다. 이는 추가로 14.1, 14.8, 16.0 및 24.3° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 I은 6.6, 14.1, 14.8, 16.0, 17.1, 21.3, 22.2 및 24.3° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 I이다.
형태 II: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 14.8, 17.4, 20.1 및 20.6° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 예리한 반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 II이다. 이는 추가로 피크 5.9, 7.9, 13.6 및 26.5° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II는 5.9, 7.9, 13.6, 14.8, 17.4, 20.1, 20.6 및 26.5°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 2a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 II이다.
형태 XIII: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 11.6, 17.4, 19.5 및 21.8° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 예리한 반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIII이다. 이는 추가로 6.0, 15.4, 26.1 및 26.8° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 XIII는 6.0, 11.6, 15.4, 17.4, 19.5, 21.8 및 26.8°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 3a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIII이다.
형태 XIV: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체는 15.0, 16.1, 22.9 및 26.4° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 예리한 반사를 특징으로 하는 다형체 형태 XIV이다. 이는 추가로 6.5, 18.7, 24.2 및 25.4° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 XIV는 6.5, 15.0, 16.1, 18.7, 22.9, 24.2, 25.4 및 26.4°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비용매화 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 4a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIV이다.
형태 XV: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 형태 XV는 20.6, 22.0, 25.7 및 26.7° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 예리한 반사를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이는 추가로 7.0, 13.2, 15.3 및 19.6° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 7.0, 13.2, 15.3, 19.6, 20.6, 22.0, 25.7 및 26.7°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XV이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 5a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XV이다.
형태 XVI: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 7.8, 19.8, 22.2 및 26.0° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 광폭 반사를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XVI이다. 이는 추가로 5.0, 14.8, 17.3 및 17.8° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 형태 XVI은 5.0, 7.8, 14.8, 17.3, 17.8, 19.8, 22.2 및 26.0°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 6a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XVI이다.
형태 XVIII: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 4.5, 8.9, 22.1 및 31.6°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XVIII이다. 이는 추가로 13.3, 18.0, 24.7 및 27.2° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 7a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XVIII이다.
형태 VI: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체는 13.9, 16.6, 20.5 및 25.2° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 예리한 반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 VI이다. 이는 추가로 피크 6.3, 14.6, 17.8 및 21.2° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체는 실질적으로 도 8a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 VI이다.
형태 XIX: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 6.3 및 26.3°에서의 2개의 광폭 반사 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIX이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 9a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIX이다.
또 다른 측면에서, 상기 실시양태 중 어느 것에 따른 다형체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서, 상기 중 어느 것에 따른 다형체 또는 제약 조성물을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
한 측면에서, 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 수화물의 다형체 또는 상기 실시양태 중 어느 것을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상태는 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상태는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상태는 비-호지킨 림프종이다. 한 변형에서, NHL은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또 다른 변형에서, iNHL은 불응성 iNHL이다. 또한 또 다른 변형에서, iNHL은 비-FL iNHL이다. 다른 실시양태에서, 상태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시양태의 일부에서, 대상체는 포유동물이다. 상기 실시양태의 일부에서, 대상체는 인간이다.
도 1a는 다형체 형태 I의 예시적인 X선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴이다.
도 1b는 다형체 형태 I의 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 플롯이다.
도 1c는 다형체 형태 I의 예시적인 열 중량측정 분석 (TGA) 플롯이다.
도 1d는 형태 I의 동적 증기 수착 (DVS) 플롯을 보여준다.
도 2a는 다형체 형태 II의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 2b는 다형체 형태 II의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 2c는 다형체 형태 II의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 2d는 다형체 형태 II의 DVS 플롯을 보여준다.
도 3a는 다형체 형태 XIII의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 3b은 다형체 형태 XIII의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 3c는 다형체 형태 XIII의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 3d는 다형체 형태 XIII의 DVS 플롯을 보여준다.
도 4a는 다형체 형태 XIV의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 4b는 다형체 형태 XIV의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 4c는 다형체 형태 XIV의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 4d는 다형체 형태 XIV의 DVS 플롯을 보여준다.
도 5a는 다형체 형태 XV의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 5b는 다형체 형태 XV의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 5c는 다형체 형태 XV의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 5d는 다형체 형태 XV의 DVS 플롯을 보여준다.
도 6a는 다형체 형태 XVI의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 6b는 다형체 형태 XVI의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 6c는 다형체 형태 XVI의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 6d는 다형체 형태 XVI의 DVS 플롯을 보여준다.
도 7a는 다형체 형태 XVIII의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 7b는 다형체 형태 XVIII의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 7c는 다형체 형태 XVIII의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 7d는 다형체 형태 XVIII의 DVS 플롯을 보여준다.
도 8a는 다형체 형태 VI의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 8b는 다형체 형태 VI의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 8c는 다형체 형태 VI의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 8d는 형태 VI의 DVS 플롯을 보여준다.
도 9a는 다형체 형태 XIX의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 9b는 다형체 형태 XIX의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 9c는 다형체 형태 XIX의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 9d는 형태 XIX의 DVS 플롯을 보여준다.
도 10a는 무정형 형태의 예시적인 XRPD 패턴이다.
도 10b는 무정형 형태의 예시적인 DSC 플롯이다.
도 10c는 무정형 형태의 예시적인 TGA 플롯이다.
도 10d는 무정형 형태의 DVS 플롯을 보여준다.
하기 실시예는 개시내용의 실시양태를 예시하기 위해 포함되고, 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 기술은 개시내용의 실시에 적용되는 기술을 대표하는 것으로 인식해야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본원의 실시예에 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용된 하기 단어 및 어구는 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 경우를 제외하고는, 일반적으로 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함한다. 예를 들어, 단수형은 달리 나타내지 않는 한 하나 이상을 의미한다.
용어 "약"의 사용은 값 또는 파라미터 그 자체를 포함하여 기재한다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 그 자체를 포함하여 기재한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은, 측정치와 함께 사용되거나 또는 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 수식하는데 사용되는 경우에, ±10%의 변화를 지칭한다. 예를 들어, "약 2:8"은 일부 실시양태에서 1.8-2.2:7.2-8.8을 포함한다.
용어 "첨가"의 사용은, 달리 나타내지 않는 한 첨가되는 물질을 합하는 순서, 방법 또는 방식을 제한하지 않는다. 예를 들어 "A를 B에 첨가"는 또한 "B를 A에 첨가"로 기재할 수 있다. 게다가, "A 및 B를 C에 첨가"는 또한 "A를 B 및 C에 첨가", "A 및 C를 B에 첨가", "B를 A 및 C에 첨가", "B 및 C를 A에 첨가" 및 "C를 A 및 B에 첨가" 등의 다양한 다른 조합을 기재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이 제공된다:
Figure pct00003
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 다형체 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 비스-메실레이트 염 또는 그의 용매화물/수화물의 다형체이다. 한 변형에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 다형체 형태 XIV를 갖는 비용매화 비스-메실레이트 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 또는 그의 수화물/용매화물의 다형체 형태가 제공된다. "비스-메실레이트 염"이 본원에서 또한 "비스-MSA 염"으로 언급될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염은 본원에서 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 예를 들어, 한 변형에서, 비스-메실레이트 염은 화학식 IA 및 또 다르게는 화학식 IB로 표시될 수 있다.
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 화학식 IA 또는 IB로 표시되는 비스-메실레이트 염은 그의 수화물일 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 IA 또는 IB로 표시되는 비스-메실레이트 염은 수화물, 비스-메실레이트 염일 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염은 또한 화학식 IC에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00005
어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물은 화학식 ID에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00006
여기서 y는 적어도 0.5이다. 일부 변형에서, y는 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3 또는 적어도 4, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4 또는 약 5, 또는 약 6, 또는 약 7 또는 약 7 또는 약 8이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 1인 경우, 화학식 ID의 화합물은 1수화물, 비스-메실레이트 염이다. y가 2인 경우, 화학식 ID의 화합물은 2수화물, 비스-메실레이트 염이다. 특정 실시양태에서, 다형체는 다형체가 화학식 I의 화합물의 2개의 분자당 결정수의 3개 분자를 포함하는 경우 1.5수화물이다. 따라서, 화학식 ID의 변수 "y"는 비스-메실레이트 염의 수화물 중 물 함량의 변동성을 나타낸다.
어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 또 다른 변형에서, 수화물, 비스-메실레이트 염은 화학식 IE에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00007
여기서 y는 적어도 0.5이다. 일부 변형에서, y는 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 또는 적어도 4, 또는 0.5 내지 5, 0.5 내지 4, 0.5 내지 2, 0.5 내지 1.5, 또는 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 또는 약 4, 또는 약 5 또는 약 6 또는 약 7 또는 약 8이다. 특정 변형에서, y는 정수이다. 예를 들어, y가 2인 경우, 화학식 IE의 화합물은 2수화물, 비스-메실레이트 염이다. 다른 변형에서, y는 정수가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물은 다양한 양의 물을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염, 또는 그의 수화물의 다형체가 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 다형체는, 예를 들어, X선 분말 회절 패턴 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열 중량측정 분석 (TGA)을 비롯한 다양한 고체 상태 분석 데이터에 의해 특징화될 할 수 있다.
형태 I: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 6.6, 14.1, 14.8, 16.0, 17.1, 21.3, 22.2 및 24.3°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 I이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 I이다. 화학식 I의 화합물에 대한 다형체 형태 I의 DSC 곡선은 도 1b에 제시되고, 78, 208, 222 및 254℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 도 1c에 제시되고, KF (3.12%)를 기반으로 물로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 175℃까지 3.3%)을 보여준다. 형태 I에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 1d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 약 30 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. 형태 I (수화물)은 형태 VI을 150℃에서 2시간 동안 가열에 이어 실온으로 냉각함으로써 또는 형태 III을 175℃에서 가열에 이어 실온으로 냉각함으로써 단리되었다.
형태 II: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 5.9, 7.9, 13.6, 14.8, 17.4, 20.1, 20.6 및 26.5°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 II이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 2a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 II이다. DSC 곡선은 도 2b에 제시되고, 75, 204, 221 및 254℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 도 2c에 제시되고, KF (3.08%)를 기반으로 물로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 175℃까지 3.5%)을 보여준다. 형태 II에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 2d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 약 30 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다. 형태 II (수화물)는 120℃에서 진공 하에 형태 VI을 밤새 가열시킴으로써 단리되었다. 형태 II 수화물은 또한 실온에서 약 1주 동안 이소프로필 알콜 중에 형태 VI을 슬러리화함으로써 단리되었다.
형태 XIII: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 6.0, 11.6, 15.4, 17.4, 19.5, 21.8 및 26.8°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIII이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 3a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIII이다. DSC 곡선은 도 3b에 제시되고, 67 및 162℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 도 3c에 제시되고, 추정상 물인 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 150℃까지 2.5%)을 보여준다 (형태 XIII은 주위 조건에 불안정하고 부분적으로 KF 전에 형태 VII로 전환된 샘플이 실행되었을 수 있음). 형태 XIII에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 3d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 ~25 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다. 형태 XIII (수화물)은 진공 하에 40℃로 가열된 P2O5 챔버에서 형태 VII을 약 0% 상대 습도에 노출시킴으로써 단리되었다. 형태 VII (형태 7)을 제조하는 방법은 미국 특허 공개 번호 2016/0168155 (Fung, Peter Chee-Chu et al.) 및 2015/0038505 (Elford T. G. et al.)에 기재되어 있다.
형태 XIV: 화학식 I의 화합물의 비용매화 비스-메실레이트 염의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체는 6.5, 15.0, 16.1, 18.7, 22.9, 24.2, 25.4 및 26.4°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIV이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비용매화 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 4a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XIV이다. DSC 곡선은 도 4b에 제시되고, 256℃에서 흡열을 보여준다. TGA 곡선은 도 4c에 제시되고, 비용매화 물질임을 보여주는 평가가능한 중량 손실 부재를 나타낸다. 형태 XIV에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 4d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 약 35 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다. 형태 XIV (비용매화)는 형태 I, 형태 II, 형태 III 또는 형태 XVI을 DSC 상의 약 250℃로 가열시킴으로써 단리되었다. 형태 III (형태 3)을 제조하는 방법은 공개된 미국 특허 출원 번호 2016/0168155 (Fung, Peter Chee-Chu et al.) 및 2015/0038505 (Elford T. G. et al.)에 기재되어 있다.
형태 XV: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 7.0, 13.2, 15.3, 19.6, 20.6, 22.0, 25.7 및 26.7°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XV이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 5a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XV이다. DSC 곡선은 도 5b에 제시되고, 63, 122, 146 및 168℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 도 5c에 제시되고, KF (4.2%)을 기반으로 물로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 175℃까지 4.3%)을 보여준다. 225℃ 초과에서의 중량 손실은 분해에 기인한다. 형태 XV에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 5d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 ~23 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다. 형태 XI (수화물)은 실온에서 수일 동안 아세톤 중 4% 물 중에 형태 VII을 슬러리화함으로써 단리되었다.
형태 XVI: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 5.0, 7.8, 14.8, 17.3, 17.8, 19.8, 22.2 및 26.0°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XVI이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 6a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XVI이다. DSC 곡선은 도 6b에 제시되고, 20, 111, 160, 195 및 259℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 도 6c에 제시되고, TGA-MS를 기반으로 물로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 175℃까지 2.9%)을 보여준다. 형태 XVI에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 6d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 95% RH까지 ~28 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다. 형태 XVI은 원래 아세톤, 아세톤 중 1% 물 또는 아세톤 중 2% 물 중에 형태 VII 또는 XIX를 슬러리화함으로써 단리되었다.
형태 XVIII: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 4.5, 8.9, 13.3, 18.0, 22.1, 24.7, 27.2 및 31.6°에서의 2θ-반사 (±0.2도)를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XVIII이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체는 실질적으로 도 7a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 XVIII이다. DSC 곡선은 도 7b에 제시되고, 72 및 81℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 도 7c에 제시되고, TGA-질량 분광분석법을 기반으로 물로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 200℃까지 14.7%)을 보여준다. 형태 XV에 대한 동적 증기 수착 곡선은 DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석에서 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다. 형태 XVIII는 아세톤 중 20% 물로부터의 습윤 물질을 80℃의 오븐에서 건조시켰을 때 단리되었다.
형태 VI: 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체 형태. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체는 13.9, 16.6, 20.5 및 25.2° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 예리한 반사를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 VI이다. 이는 추가로 6.3, 14.6, 17.8 및 21.2° 2θ, ±0.2° 2θ에서의 피크를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체는 실질적으로 도 8a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는 다형체 형태 VI이다. DSC 곡선은 도 8b에 제시되고, 71, 184, 206 및 255℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 도 8c에 제시되고, 이온 크로마토그래피를 통해 포름산으로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 175℃까지 6.7%)을 보여준다. 225℃ 초과에서의 중량 손실은 분해에 기인한다. 형태 VI은 반응기 A에 포름산 (3V, 3.6X) 및 에틸 아세테이트 (2V, 1.8X)를 충전하고 반응기의 내용물을 22 섭씨 온도 (19-25℃)로 조정했을 때 단리되었다. 화학식 I의 화합물의 유리 염기 비-메실레이트화 형태 (1.0X)를 교반 하에 반응기 온도를 22 섭씨 온도 (19-25℃)에서 유지하면서 조금씩 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 내용물을 교반하였다 (약 1시간). 반응기 A의 용액을 반응기 B에 옮기고 포름산 (0.08V, 0.1X)을 에틸 아세테이트 (2V, 1.8X) 및 메틸 술폰산 (제약 등급, 2.0 mol 당량, 0.47X)과 함께 반응기 A에 첨가하였다. 반응기 A의 용액을 30분에 걸쳐 포트 온도를 22 섭씨 온도 (19-25℃)로 유지하면서 폴리싱 필터를 통해 반응기 B에 옮겼다. 에틸 아세테이트 (5V, 4.5X)를 최소 1시간에 걸쳐 반응기 A에 이어서 반응기 B에 첨가하였다. 반응기 B의 내용물을 22 섭씨 온도 (19-25℃)에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 에틸 아세테이트 (4V, 3.6X)으로 헹구고 60 섭씨 온도에서 진공 하에 건조하였다.
일부 변형에서, 다형체 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX는 각각 실질적으로 도 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a 및 9a에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하거나 또는 그를 갖는다. 그러나, 도면에 도시된 다형체 형태의 피크의 상대 강도 및 할당은, 샘플 제조, 설치, 및 기기 및 분석 절차 및 스펙트럼을 얻는데 사용된 셋팅을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 이와 같이, 도면에서 관찰된 피크 및 그에 열거된 할당은 ±0.2도 2θ의 변화를 포괄하는 것으로 의도된다.
결정질
용어 "결정질"은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 질서잡힌 내부 구조를 가지며, 정의된 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열 시에 액체의 특성을 또한 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차인 상 변화 (융점)를 특징으로 한다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 다형체 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX는 실질적으로 결정질이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 다형체 형태 I)은 50% 초과; 또는 55% 초과; 또는 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과, 또는 99% 초과의 결정 형태로 조성물 중에 존재하는 화합물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 다형체 형태 I)은 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하를 무정형 형태로 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 화합물 (예를 들어, 다형체 형태 I)은 약 20% 이하, 또는 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하를 비-결정질 형태로 갖는다.
다형체 형태를 제조하는 방법
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 I을 제조하는 방법이 제공되며, 이는 적절한 용기에서 형태 VI을 약 130-170℃ 또는 약 150℃에서 약 1 내지 3시간 동안 가열하거나, 또는 적절한 용기에서 형태 III을 약 155-195℃ 또는 약 175℃에서 약 1 내지 3시간 동안 가열하는 것을 포함한다. 형태 VI에서 형태 I로의 목적한 양의 전환이 완결되면, 다형체는 실온으로 냉각될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 II를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 적절한 용기에서 진공 하에, 형태 VI을 약 100-130℃, 또는 약 120℃에서 가열하는 것을 포함한다. 형태 VI에서 형태 II로의 목적한 양의 전환이 완결되면, 다형체는 실온으로 냉각될 수 있다. 일부 실시양태에서, 실온에서 용매, 예컨대 이소프로필 알콜 중에 형태 VI의 슬러리를 형성하고 약 1주 동안 교반함으로써 다형체 형태 II를 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 II를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 소정량의 다형체 형태 II 시드 (예를 들어, 본원에서 상기 또는 어떤 다른 곳에 기재된 방법에 의해 수득) 및 적어도 1종의 용매 예를 들어 이소프로필 알콜을 다형체 형태 VI에 첨가하여 혼합물을 형성하고 다형체 형태 II를 단리하는 것을 포함한다. 상기에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 시드의 양은 핵 형성을 개시하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 VI에 첨가된 형태 II 시드의 양은 다형체 형태 VI의 약 0.001 내지 약 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 VI에 첨가된 형태 II 시드의 양은 다형체 형태 VI의 약 0.01 내지 약 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 VI에 첨가된 형태 II 시드의 양은 다형체 형태 VI의 약 0.01 내지 약 0.08 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 VI에 첨가된 형태 II 시드의 양은 다형체 형태 VI의 약 0.015 중량 퍼센트이다. 그러나, 한 실시양태에서는, 형태 VI으로부터 다형체 형태 II를 제조하는 방법의 단계 중 하나 이상이 생략될 수 있거나, 단계의 순서가 변화될 수 있다. 예를 들어, 대안적 실시양태에서, 형태 II의 제조 방법은 형태 II의 시드를 형태 VI에 첨가하는 것을 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 혼합물의 가열 및 냉각 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 VI은 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 계내에서 생성되어 형태 II로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 XIII을 제조하는 방법이 제공되며, 이는 약 30-60℃에서 진공 하에, 예컨대 P2O5 챔버에서 다형체 형태 VII을 약 0 백분율 습도에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 진공 챔버의 온도는 약 40℃이다. 낮은 습도를 유지하기 위해 건조제, 예컨대 CaSO4 (드라이어라이트), 실리카 겔, MgSO4, 및 P2O5가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 비용매화 다형체인 다형체 형태 XIV를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 다형체 형태 I, 형태 II, 형태 III 또는 형태 XVI을 약 250℃로 가열하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 XV를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 실온에서 아세톤 중 약 1.5-5%의 물 중에 형태 III와 형태 XV의 혼합물을 슬러리화하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 아세톤 중 약 2.5%의 물이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 XV를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 실온에서 아세톤 중 약 2-7% 물 중에 형태 VII을 슬러리화하는 것을 포함하거나, 또는 임의로, 아세톤 중 약 4% 물이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 다형체 형태 XV를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 소정량의 다형체 형태 XV 시드를 아세톤 중 4% 물 중의 슬러리 혼합물에 실온에서 수일 동안 첨가하는 것을 포함한다. 상기에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 시드의 양은 핵 형성을 개시하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 슬러리에 첨가된 형태 XV 시드의 양은 다형체 형태 III 또는 VII의 약 0.001 내지 약 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 III 또는 VII에 첨가된 형태 XV 시드의 양은 출발 다형체 형태의 약 0.01 내지 약 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 III 또는 VII은 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 계내에서 생성되어 형태 XV로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 XVI을 제조하는 방법이 제공되며, 이는 실온에서 약 1일 동안 아세톤, 아세톤 중 1% 물, 또는 아세톤 중 2% 물 중에 형태 VII 또는 XIX를 슬러리화하거나, 또는 아세톤 중에 형태 VII을 슬러리화하는 것을 포함한다. 형태 XVI은 또한 실온에서 약 1-5일 동안 아세톤 중 약 0.5-3% 물 중에 무정형 물질을 슬러리화함으로써 제조될 수 있다. 용매는 아세톤 중 약 1-2% 물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 XVI을 제조하는 방법이 제공되며, 이는 슬러리 혼합물에 소정량의 다형체 형태 XVI 시드를 첨가하는 것을 포함한다. 상기에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 시드의 양은 핵 형성을 개시하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 슬러리에 첨가된 형태 XVI 시드의 양은 다형체 형태 VII의 약 0.001 내지 약 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 VII에 첨가된 형태 XVI 시드의 양은 출발 다형체 형태의 약 0.01 내지 약 0.1 중량 퍼센트이다. 일부 실시양태에서, 다형체 형태 VII은 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 계내에서 생성되어 형태 XVI으로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 XVIII을 제조하는 방법이 제공되며, 이는 아세톤 중 약 20% 물의 용매 중에 화학식 I의 화합물을 슬러리화하고 진공 하에 약 80℃의 온도에서 건조하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염의 다형체인 다형체 형태 XIX를 제조하는 방법이 제공되며, 이는 형태 III을 물에 용해하고 그 용액을 분무-건조하는 것을 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서는, 혼합물이 형성된다. 일부 실시양태에서, 혼합물은 균질 용액이다. 다른 실시양태에서, 혼합물은 불균질하고, 여기서 혼합물은 하나 초과의 상, 예를 들어 고체 상 및 액체 상을 포함한다. 일부 실시양태에서 혼합물은 슬러리이다. 일부 실시양태에서, 혼합물의 내용물의 일부는 시간 경과에 따라 상 변화를 겪을 수 있다. 예를 들어, 균질 용액 혼합물은 시간 경과에 따라 고체를 형성하고, 불균질 혼합물이 될 수 있고, 여기서 혼합물은 고체 및 액체 상을 포함한다. 대안적으로, 불균질 혼합물은, 예를 들어 고체 물질이 용매에 용해되는 경우, 균질 용액 혼합물이 될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 상 변화가 반응 사건 시에 일어난다. 예를 들어, 균질 용액 혼합물이, 반응 사건 시에 불균질 혼합물이 될 수 있고, 반대의 경우도 가능하다. 반응 사건은 반응 혼합물의 조건 변화, 예를 들어, 냉각 또는 가열, 특정한 용매의 첨가, 고체의 첨가, 또는 증발일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매가 혼합물에 첨가된다. 용매의 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 헵탄, n-헵탄, 헥산, 물, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 다른 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 유기 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 0.1-8% 물을 함유하는 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 유기 용매이고, 추가로 물을 포함한다. 유기 용매의 비제한적 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 아세토니트릴, 헵탄, n-헵탄, 헥산, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸- 테트라히드로푸란 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 추가로 양성자성 용매를 포함한다. 양성자성 용매의 비제한적 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 및 부탄올을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 아세톤이고, 추가로 물을 포함한다.
중수소화 화합물
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물을 비롯한, 본원에서 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한, 동위원소 표지된 형태의 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물로서 고려된다. 따라서, 비-표지된 형태의 화합물이 제공될지라도, 본 개시내용은 또한 동위원소가 명시적으로 표시되지 않더라도 동위원소 표지된 화합물을 고려하는 것으로 이해된다. 동위원소 표지된 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 및 35S (이에 제한되지는 않음)가 화학식 I의 화합물의 염 (예를 들어 메실레이트 염), 또는 그의 수화물을 비롯한 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있다. 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된, 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 또는 그의 염, 또는 수화물이 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은, 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함)에서 또는 대상체의 방사성 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한, 탄소 원자에 결합된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 대체된 (여기서 n은 분자 내의 수소의 개수임) 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타낼 수 있으며, 따라서 포유동물에게 투여되는 경우에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 것인 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물 (그의 염 또는 수화물 포함)은, 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유도된 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 사용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 모노-메실레이트 및 비스-메실레이트 염 포함), 또는 그의 수화물에서 치환기로서 간주됨을 이해한다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
제약 조성물
본원에 기재된 비스-메실레이트 염 및 본원에 기재된 그의 임의의 다형체 형태는 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 제약 조성물 또는 제제 형태로 투여하는 것이 전형적이다. 하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다: (i) 화학식 I의 화합물의 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 비스-메실레이트 염 다형체 (ii) 제약 담체, 부형제, 아주반트 또는 비히클. 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클은 또한 본원에서 제약상 허용되는 담체, 부형제, 아주반트 또는 비히클로서 또는 생체적합성 제약 담체, 부형제, 아주반트, 또는 비히클로서 언급될 수 있다. 조성물은 본원에 기재된 다형체 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 형태를 유일한 활성제로서 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 다른 작용제, 예컨대 올리고- 또는 폴리뉴클레오티드, 올리고- 또는 폴리펩티드, 약물 또는 호르몬과 조합하여 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 및 다른 성분은 제제의 다른 성분과 상용성이고, 그의 수용자에게 유해하지 않는 한, 제약상 허용되는 것으로 간주될 수 있다.
용어 "담체"는 화합물과 투여되는 희석제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 및 다른 부형제 및 비히클을 지칭한다. 담체는 일반적으로 본원 및 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 적합한 제약상 허용되는 담체를 함유하도록 제제화될 수 있고, 본원에 기재된 다형체 형태를 제약적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 임의로 포함할 수 있다. 투여 방식은 일반적으로 담체의 성질을 결정한다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 제제는 수용성 형태로의 활성 화합물의 수용액을 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물 및 다른 생리학상 상용성인 용액으로부터 선택될 수 있다. 비경구 투여를 위한 예시적인 담체는 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크 용액, 링거액 또는 생리학상 완충 염수이다. 조직 또는 세포 투여의 경우에, 침투하려는 특정한 장벽에 대해 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 단백질을 포함하는 제제의 경우에, 제제는 안정화 물질, 예컨대 폴리올 (예를 들어, 수크로스) 및/또는 계면활성제 (예를 들어, 비이온성 계면활성제) 등을 포함할 수 있다.
대안적으로, 비경구 사용을 위한 제제는 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된 본원에 기재된 다형체 형태의 분산액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 및 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 덱스트란, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액이 제조되도록 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 활성제의 pH-감수성 가용화 및/또는 지속 방출을 제공하는 수성 중합체, 예를 들어 메타크릴산 중합체, 예컨대 롬 아메리카 인크.(Rohm America Inc.) (뉴저지주 피스카타웨이)로부터 입수가능한 유드라짓(EUDRAGIT)™ 시리즈가 코팅 또는 매트릭스 구조로서 또한 사용될 수 있다. 에멀젼, 예를 들어 수중유 및 유중수 분산액이 또한 사용될 수 있으며, 이는 유화제 또는 분산제 (표면 활성 물질; 계면활성제)에 의해 임의로 안정화된다. 현탁액은 현탁화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 검, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 다형체 형태를 함유하는 리포솜이 또한 비경구 투여에 사용될 수 있다. 일반적으로 리포솜은 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜 형태의 조성물은 다른 성분, 예컨대 안정화제, 보존제, 부형제 등을 또한 함유할 수 있다. 예시적인 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)을 포함한다. 리포솜 형성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다형체, 또는 그의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 투여용으로 제제화된 제제는 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 당의정, 로젠지, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 엘릭시르, 현탁액 또는 분말 형태일 수 있다. 예시를 위해, 경구 사용을 위한 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우에, 적합한 보조제를 첨가한 후 과립들의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득하는 것에 의해 수득될 수 있다. 경구 제제는 비경구 사용에 대해 기재한 것과 유형이 유사한 액체 담체, 예를 들어 완충 수용액, 현탁액 등을 사용할 수 있다.
예시적인 경구 제제는 정제, 당의정 및 젤라틴 캡슐을 포함한다. 이들 제제는 a) 희석제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 당, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; b) 결합제, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 규산알루미늄마그네슘, 옥수수 전분, 밀, 벼, 감자 등; c) 셀룰로스 물질, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 검, 예컨대 아라비아 검 및 트라가칸트 검, 및 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐; d) 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 또는 발포 조성물; e) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 폴리에틸렌 글리콜; f) 향미제 및 감미제; g) 착색제 또는 안료 (예를 들어, 생성물을 확인하거나 활성 화합물의 양 (투여량)을 특징화하기 위한 것); 및 h) 기타 성분, 예컨대 보존제, 안정화제, 팽윤제, 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
담체의 예는, 알루미늄 모노스테아레이트, 스테아르산알루미늄, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물에 대해 선택되는 담체, 및 조성물 중 이러한 담체의 양은, 제제화 방법 (예컨대, 건식 과립화 제제화, 고체 분산 제제화)에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.
특정한 변형에서, 제약 조성물은 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 다형체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 임의의 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 다형체, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 만니톨, 크로스포비돈, 폴록사머, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 임의의 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가적으로 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
또한, 상기에 기재된 제약상 허용되는 담체는 주어진 제제에서 하나 이상의 상이한 기능을 수행할 수 있고, 담체의 하나 이상의 기능적 부류 (예를 들어, 붕해제, 윤활제, 희석제) 내에 포함될 수 있음을 이해하여야 한다.
추가로, 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 유동, 압축, 경도, 맛, 및 정제 성능을 개선시키기 위해 하나 이상의 추가의 담체를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 메실레이트 염 (예를 들어 모노-메실레이트 또는 비스-메실레이트 염 포함); b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다. 한 변형에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 또는 그의 수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 1수화물, 비스-메실레이트 염; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다. 또 다른 변형에서, 제약 조성물은 a) 약 34% w/w의 다형체 형태 3, 다형체 형태 7 또는 그의 조합; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머를 포함한다.
사용 방법
또한, 치료적으로 또는 예방적으로 Syk 활성을 선택적으로 또는 특이적으로 억제하기 위한 본 개시내용에 기재된 제약 조성물의 용도가 제공된다. 방법은, 제약 조성물을 Syk 활성을 억제하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은, 증상 또는 병리상태가 Syk 발현 또는 활성에 의해 매개되는 상태를 앓고 있거나 또는 앓게 될 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는데 사용될 수 있다. 한 측면에서, 치료를 필요로 하는 인간에게 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 인간을 치료하는 방법이 제공된다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다:
a) 질환 또는 상태의 억제 (예를 들어, 질환 또는 상태에 기인하는 1종 이상의 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 상태의 정도의 약화);
b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발병을 늦추거나 억제시킴 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시킴); 및/또는
c) 질환의 경감, 즉 임상 증상의 퇴행을 일으킴 (예를 들어, 질환 상태의 개선, 질환 또는 상태의 부분적 또는 전체적 차도 제공, 또 다른 투약의 효과 증진, 질환의 진행 지연, 삶의 질 증가, 및/또는 생존 연장).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료 유효량"의 제약 조성물은, 대상체에게 투여시 치료를 달성하여 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 완화를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 Syk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 치료될 대상체 및 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 활성 억제"는, 해당 제약 조성물의 부재 하에서의 Syk의 활성에 비해, 그 제약 조성물의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 Syk의 활성 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, Syk 활성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 다형체 및 그의 조성물은 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용된다.
하나의 측면에서, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물은 암의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물은 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 림프성 기원을 가지고 있고, 구체적 실시양태에서, 암 세포는 B 림프구 또는 B 림프구 전구세포와 관련되거나 이들로부터 유래된다.
본 개시내용에 개시된 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암은, 비제한적으로, 림프종 (예를 들어, 림프성 및 세망내피 조직의 악성 신생물, 예컨대 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 림프종); 다발성 골수종; 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병, 만성 골수성 (골수) 백혈병)을 포함한다. 비장 티로신 키나제 (Syk)를 발현하는 조혈 기원의 또는 다른 기원의 다른 암 세포가 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물의 투여에 의해 치료될 수도 있다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 특정 변형에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)를 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또한 또 다른 실시양태에서, 암은 비-FL iNHL이다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병) 또는 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)이다. 일부 변형에서, 암은 MCL, DLBCL, iNHL, FL, MZL, LPL, SLL, 또는 WM이다. 다른 변형에서, 암은 CLL, MCL, DLBCL, iNHL (예를 들어, 비-FL iNHL 포함), 또는 FL이다.
다른 실시양태에서, 암은 고형 종양 암 (또는 고형 암 종양)이다. 특정 실시양태에서 암은 고형 종양이며 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 발현한다. 다른 실시양태에서, 고형 종양 암은 췌장암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 유방암, 식도암, 선암종, 간세포성암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 고형 종양 암은 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 및 간세포성암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 임의의 치료 방법은 진행 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 국부 진행 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 초기 단계 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 완화 상태의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 암은 완화 후에 재발되었다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 사용으로 영향받을 수 있는 상태 및 질환은, 알레르기 장애, 예컨대 습진, 알레르기성 비염 또는 코리자, 고초열, 기관지 천식, 심마진 (두드러기) 및 식품 알레르기, 및 기타 아토피성 질환 (이에 제한되지는 않음); 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부, 및 이식 기관의 초급성 거부, 천식, 전신 홍반 루푸스 (및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염 (ANCA-관련 및 다른 혈관염), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 및 중증 근무력증 (이에 제한되지는 않음); 급성 염증 반응, 예컨대 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 및 담낭염 (이에 제한되지는 않음); 다낭성 신장 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서는, 또한, 자가면역 질환의 치료에서의 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 용도가 제공된다. 자가면역 질환의 특정 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스를 포함한다.
또한 또 다른 측면에서는, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물 중 임의의 것을 Syk-매개 장애를 갖는 개체에게 투여함으로써 상기 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물 중 임의의 것을 개체에게 투여함으로써 상기 개체에서 Syk를 조절하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 다형체를 포함하는 제약 조성물은 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드(Velcade®); 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar®)) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin®), 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택된 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)을 투여 중인 환자에게 투여된다. 화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법 포함)는 하기 기재된다. 또한, 특정 림프종의 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국의 림프종 발병 패턴은 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 프로파일링되어 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 항암 요법 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종에 불응성이다.
일부 실시양태에서, 환자는 특히 B-세포 기원의 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료를 받고 있으며, 치료는 모노클로날 항체의 사용, 표준 화학요법 접근법 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법 및 그의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법과의 통합을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 비접합 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TRAIL, 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험 항체 작용제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 + CHOP), R-FCM (리툭시맙 + FCM), R-CVP (리툭시맙 + CVP), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 및 아이오딘-131-표지된 토시투모맙을 포함한다.
또 다른 예에서, 환자는 외투 세포 림프종 (MCL)을 위한 치유적 치료, 예를 들어 조합 화학요법, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈) 및 FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론)을 받는다. 추가로, 이들 요법은 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산(Rituxan))으로 보충되어, 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 다른 접근법은 임의의 상기 언급된 요법을 줄기 세포 이식 또는 ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드)를 사용하는 치료와 조합하는 것을 포함한다. 외투 세포 림프종을 치료하기 위한 다른 접근법은 면역요법, 예컨대 리툭시맙 (리툭산)과 같은 모노클로날 항체를 사용하는 것을 포함한다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는, 무통성 B-세포 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 변형된 접근법은 모노클로날 항체가 방사성동위원소 입자와 조합된 방사선면역요법, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®)이다. 또 다른 예에서, 벡사르®가 CHOP와의 순차적 치료에서 사용된다. 또 다른 면역요법 예는 개별 환자의 종양의 유전자 구성에 기반한 암 백신의 사용을 포함한다. 림프종 백신의 예는 GTOP-99 (마이백스(MyVax)®)이다. 외투 세포 림프종 치료에 대한 또 다른 접근법은 고-용량 화학요법과 커플링된 자가 줄기 세포 이식을 포함하거나, 또는 외투 세포 림프종 치료는 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 또는 항혈관신생제, 예컨대 탈리도미드를, 특히 리툭산과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 치료 접근법은 Bcl-2 단백질의 분해를 일으키고 화학요법에 대한 암 세포 감수성을 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(Genasense))을 다른 화학요법제와 조합하여 투여하는 것이다. 또 다른 치료 접근법은 세포 성장의 억제 및 심지어 세포 사멸을 일으킬 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함하고; 비제한적 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 및 템시롤리무스와 리툭산®, 벨케이드® 또는 다른 화학요법제의 조합이다. MCL을 위한 다른 최근 요법이 개시되었다 (Nature Reviews; Jares, P. 2007). 이러한 예는 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리실립(Selicilib), CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, 보리노스타트 (SAHA), 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 다형체를 포함하는 제약 조성물은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 위한 치료를 받고 있는 환자에게 투여된다. 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예는 페리포신, 보르테조밉 (벨케이드®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라(Viagra®)), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, 덱사메타손, DT PACE, 오블리메르센, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨 Y 90 인간화 에프라투주맙, 항흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료 동종 림프구, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 재조합 인터페론 알파, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙 및 아이오딘 I-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유도된 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1, 및 PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하는데 사용된 치료 절차의 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원을 갖는 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역 효소법, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제 약물 요법의 예 (Blood 2005 Abramson, J.)는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 작용제, 및 그의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예 (Spectrum, 2006, Fernandes, D.)는 클로람부실 (류케란), 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 플루다라빈 (플루다라), 펜토스타틴 (니펜트), 클라드리빈 (류스타틴), 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 빈크리스틴 (온코빈), 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙 (캄파트, 맙캄파트), 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 작용제 및 조합 화학요법 및 화학면역요법, 예컨대 통상적인 조합 요법: CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙)을 포함한다.
대상체
제공되는 치료 방법 중 임의의 것을 사용하여 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 갖는 것으로 진단된 또는 의심되는 대상체를 치료할 수 있다.
본원에 제공된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 암이 발병할 위험이 있는 인간 (예를 들어, 암 발병에 대해 유전적 또는 다른 소인이 있는 인간) 및 암을 갖는 것으로 진단되거나 진단되지 않은 인간이다. 본원에 사용된 바와 같이, "위험이 있는" 대상체는 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)이 발병할 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 검출가능한 질환을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 암의 발병과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)를 갖지 않는 개체보다 암이 발병할 가능성이 더 높다.
이들 위험 인자는, 예를 들어 연령, 성별, 인종, 식이, 이전 질환의 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 유전성) 고려사항 및 환경적 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암에 대한 위험이 있는 대상체는, 예를 들어 그의 친척이 이 질환을 경험한 적이 있고, 그의 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 대상체를 포함한다. 암을 가졌던 이전 병력은 또한 암 재발의 경우에 대한 위험 인자일 수 있다.
암 (예를 들어, 혈액 악성종양)과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 초기 병기에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암의 진행 병기에 있다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)는 Syk 활성에 대해 반응성인 암을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 인간은 Syk를 발현하는 고형 암 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 17p 결손, TP53 돌연변이, NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결손, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는다. 한 실시양태에서, 인간은 17p 결손, TP53 돌연변이, 또는 이들의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 인간은 NOTCH1, SF3B1 돌연변이, 11q 결손, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는다.
암 (예를 들어, 혈액 악성종양)을 치료하기 위한 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법 및/또는 수술을 받고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 따라서, 상기 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 및 조성물은 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술의 적용 전에, 적용 동안, 또는 적용 후에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 암 치료에 "불응성"이거나 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)에 대한 치료 후 "재발"을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 항암 요법에 대해 "불응성"인 대상체는 이들이 특정한 치료에 반응하지 않는 것을 의미하며, 또한 저항성으로 지칭된다. 암은 치료의 시작부터 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 치료 과정 동안 저항성이 될 수 있고, 예를 들어 치료 후에 암에 대해 일부 효과를 나타내지만, 완화 또는 부분적 완화로 간주되는데 충분하지 않다. "재발"을 갖는 대상체는 개선 기간 후, 예를 들어 치료가 암의 유효한 감소를 나타낸 후, 예컨대 대상체가 완화 또는 부분적 완화를 갖는 후 암이 복귀되었거나, 암의 징후 및 증상이 복귀된 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 또는 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 및 변연부 림프종 (MZL) 포함)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는 인간이다.
일부 변형에서, 대상체는 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 특정 실시양태에서, 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 여포성 림프종 (FL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또 다른 변형에서, 대상체는 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또한 또 다른 변형에서, 대상체는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다. 또한 또 다른 변형에서, 대상체는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 B-세포 수용체 (BCR) 치료제에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖고/거나 (iii) 그에 대한 이전 노출을 갖는 인간이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드(Velcade®); 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar®)) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin®), 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택된 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다.
화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법 포함)는 하기 기재된다. 또한, 특정 림프종의 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국의 림프종 발병 패턴은 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 프로파일링되어 있다.
예를 들어, 특히 B-세포 기원의 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료는 모노클로날 항체의 사용, 표준 화학요법 접근법 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법 및 그의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법과의 통합을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 비접합 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TRAIL, 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험 항체 작용제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 + CHOP), R-FCM (리툭시맙 + FCM), R-CVP (리툭시맙 + CVP), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 및 아이오딘-131-표지된 토시투모맙을 포함한다.
또 다른 예에서, 외투 세포 림프종 (MCL)을 위한 치유적 치료는 조합 화학요법, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈) 및 FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론)을 포함한다. 추가로, 이들 요법은 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산(Rituxan))으로 보충되어, 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 다른 접근법은 임의의 상기 언급된 요법을 줄기 세포 이식 또는 ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드)를 사용하는 치료와 조합하는 것을 포함한다. 외투 세포 림프종을 치료하기 위한 다른 접근법은 면역요법, 예컨대 리툭시맙 (리툭산)과 같은 모노클로날 항체를 사용하는 것을 포함한다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는, 무통성 B-세포 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 변형된 접근법은 모노클로날 항체가 방사성동위원소 입자와 조합된 방사선면역요법, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®)이다. 또 다른 예에서, 벡사르®가 CHOP와의 순차적 치료에서 사용된다. 또 다른 면역요법 예는 개별 대상체의 종양의 유전자 구성에 기반한 암 백신의 사용을 포함한다. 림프종 백신의 예는 GTOP-99 (마이백스(MyVax)®)이다. 외투 세포 림프종 치료에 대한 또 다른 접근법은 고-용량 화학요법과 커플링된 자가 줄기 세포 이식을 포함하거나, 또는 외투 세포 림프종 치료는 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 또는 항혈관신생제, 예컨대 탈리도미드를, 특히 리툭산과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 치료 접근법은 Bcl-2 단백질의 분해를 일으키고 화학요법에 대한 암 세포 감수성을 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(Genasense))을 다른 화학요법제와 조합하여 투여하는 것이다. 또 다른 치료 접근법은 세포 성장의 억제 및 심지어 세포 사멸을 일으킬 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함하고; 비제한적 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 및 템시롤리무스와 리툭산®, 벨케이드® 또는 다른 화학요법제의 조합이다.
MCL을 위한 다른 최근 요법이 개시되었다 (Nature Reviews; Jares, P. 2007). 이러한 예는 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리시클립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, 보리노스타트 (SAHA), 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid®), CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG)을 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예는 페리포신, 보르테조밉 (벨케이드®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라(Viagra®)), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, 덱사메타손, DT PACE, 오블리메르센, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨 Y 90 인간화 에프라투주맙, 항흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료 동종 림프구, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 재조합 인터페론 알파, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙 및 아이오딘 I-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유도된 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1, 및 PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하는데 사용되는 치료 절차의 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체를 사용한 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제 약물 요법의 예 (Blood 2005 Abramson, J.)는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 작용제, 및 그의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예 (Spectrum, 2006, Fernandes, D.)는 클로람부실 (류케란), 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 플루다라빈 (플루다라), 펜토스타틴 (니펜트), 클라드리빈 (류스타틴), 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 빈크리스틴 (온코빈), 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙 (캄파트, 맙캄파트), 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 작용제 및 조합 화학요법 및 화학면역요법, 예컨대 통상적인 조합 요법: CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙)을 포함한다.
또 다른 측면에서, (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 화학요법을 사용한 치료 후 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물의 다형체 비스-메실레이트 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 감작시키는 방법이 제공된다. 감작된 대상체는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 (이러한 비스-메실레이트 염의 다형체, 예컨대 형태 3 및/또는 형태 7 포함), 또는 그의 수화물, 및 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료에 대해 반응성인, 또는 이러한 치료에 대해 저항성을 발휘하지 않는 대상체이다.
또 다른 측면에서, 동반이환을 갖는 암에 대해 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 치료는 또한 동반이환을 치료하는데 유효하다. 암에 대한 "동반이환"은 암과 동시에 발생한 질환이다.
일부 실시양태에서, 동반이환을 갖는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대해 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 치료는 또한 동반이환을 치료하는데 유효하다. CLL을 갖는 많은 대상체는 1종 이상의 다른 질환, 예를 들어 혈압계, 혈관 및 심장계, 내분비 및 대사계, 비뇨생식계, 근골격계, 호흡계, 신경계, 상부 및 하부 위장계, 정신계, 이비인후계, 신장계 또는 간계에 영향을 미치는 질환을 가질 것이다. CLL의 특정 동반이환은 1종 이상의 다른 암 (예를 들어 유방암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과암 및 요로암), 고혈압, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 판막 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화성 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(1):49-56).
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들면, 인간)에서 CLL의 동반이환을 치료하는 방법, 여기서 방법은 대상체에게 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 1종 이상의 다른 암 (예를 들어 유방암, 두경부암, 폐암, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선암, 결장암, 소장암, 부인과암 및 요로암), 고혈압, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화성 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단독요법 및 조합 요법
형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체가 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여되는 유일한 치료제이도록 대상체에게 본 개시내용에 제공되는 제약 조성물이 투여되는 치료 방법이 제공된다. 또한, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물을 1종 이상의 추가의 치료제 또는 다른 요법과 조합하여 대상체 (예를 들어, 인간)에게 적용하는 치료 방법이 제공된다. 단독요법 및 조합 요법은 둘 다 본원에 상술된 방법, 예컨대 본원에 상술된 임의의 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위해, 및 본원에 상술된 임의의 대상체에서 사용하기 위해 의도되며 기재된다.
단독요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 또 다른 작용제 또는 절차에 의한 동일한 질환 또는 상태를 위한 요법을 받지 않는다.
일부 실시양태에서, 암을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체에게 상기 다형체 중 하나가 단독요법으로서 투여되는 경우에, 대상체는 (i) 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이거나, 또는 (ii) 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 항암 요법 (예를 들어 표준 또는 실험 화학요법을 포함함)에 대해 불응성이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 그의 임의의 조합을 사용하는 요법에 대해 불응성이거나; (ii) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 그의 임의의 조합을 사용한 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 적어도 1종의 항암 요법에 대해 불응성이고/거나 적어도 1종의 항암 요법을 사용한 치료 후에 재발을 갖는 인간 대상체는 1종 이상의 선행 요법을 받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 대상체는 본원에 기재된 방법을 사용하는 치료 전에 1, 2, 3 또는 4종 또는 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 또는 적어도 5종, 또는 1 내지 10종, 1 내지 9종, 1 내지 8종, 1 내지 7종, 1 내지 6종, 1 내지 5종, 또는 1 내지 4종의 항암 요법을 받았을 수 있다.
대상체 (예를 들어, 인간)가 단독요법으로서 화학식 I의 화합물로 치료되는 경우에, 대상체는 또한 항암 요법이 아닌 1종 이상의 다른 요법을 받을 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은, 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 치료에 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 추가의 치료제)과 함께 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체를, 암, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증 반응의 치료에 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 제2 활성제는 항염증제일 수 있다. 제2 활성제에 의한 치료는 상기 다형체 형태 중 1종 전에, 그와 병용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2)의 억제제 또는 LOXL2에 결합되는 물질일 수 있고, 이는 예를 들어, 인간 LOXL2에 대하여 지시된 이뮤노글로불린 IgG4 이소형을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)를 포함한다. 또한 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK-1)의 억제제 또는 ASK-1에 결합되는 물질일 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 야누스(Janus) 키나제, 예컨대 JAK1 또는 JAK2의 억제제, 또는 야누스 키나제, 예컨대 JAK1 또는 JAK2에 결합되는 물질일 수 있다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 모멜로티닙이다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제일 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 B-세포 림프종 (BCL) 억제제일 수 있다. 일부 변형에서, BCL 억제제는 BCL-2 억제제이다. 한 변형에서, BCL 억제제는 ABT-199이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료제, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신®, 시클로포스파미드, 에토포시드)일 수 있다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 빈카-알칼로이드일 수 있다. 한 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진, 및 비네리딘, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 변형에서, 적어도 1종의 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 데스옥시빈카미놀, 빈카미놀, 빈부르닌, 빈카마진, 및 비네리딘 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈크리스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 변형에서, 빈카-알칼로이드는 빈블라스틴 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 따라서, 한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체; 및 빈카-알칼로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법은 예를 들어 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및/또는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 비롯한 백혈병을 치료하는데 적합한 임의의 단독요법 또는 조합 요법일 수 있다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 항염증제일 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제에 의한 치료는, 본원에 기재된 제약 조성물을 사용한 치료 전에, 그와 병용하여 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단일 투여 형태로의 또 다른 치료제와 조합된다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화학 물질과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 항종양 치료제는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상기 화학요법제 중 적어도 1종을 포함하는 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 방사성요법 항종양제는 또한 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 화학감작제로서 유용할 수 있고, 따라서 다른 화학요법 약물, 특히 아폽토시스를 유도하는 약물과 조합하여 유용할 수 있다.
또한, 화학요법을 받는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 제약 조성물과 함께 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 화학 물질과 조합되어 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 지정 작용제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은, CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시킴으로써 작용하는 리툭산® (리툭시맙) 또는 다른 작용제와 조합하여 사용된다.
본원에는, 본원에 기재된 제약 조성물을 항염증제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 적어도 50배 더 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 및 콜린 및 살리실산마그네슘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항염증 치료제는 금 화합물 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항염증 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙인 조합이 사용된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 치료제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합이 사용된다.
상기에 기재된 추가의 치료제의 임의의 조합은, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 열거된 것처럼 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 PI3K 억제제 및 LOXL2 억제제를 포함한다.
키트
형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 및 적어도 1종의 제약 담체, 부형제, 아주반트 또는 비히클 (예를 들어, 적어도 1종의 제약상 허용되는 중합체)을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 또한 제공된다.
한 측면에서, 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공되며, 이는 다음을 포함한다: 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체; 및 제약 담체, 부형제, 아주반트 또는 비히클.
한 측면에서, 키트는 암 또는 염증성 상태의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함한다. 특정한 변형에서, 지침서는, 예를 들어 백혈병 또는 림프종을 비롯한 암의 치료를 위한 제약 조성물의 사용을 지시한다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림포형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 MCL, DLBCL, iNHL, FL, MZL, LPL, SLL, 또는 WM이다. 다른 실시양태에서, 암은 CLL, MCL, DLBCL, iNHL (예를 들어, 비-FL iNHL 포함), 또는 FL이다.
비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포괄한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 비-FL iNHL이다.
특정한 변형에서, 지침서는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 사용을 지시한다. 자가면역 질환의 특정 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스를 포함한다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 키트의 사용을 위해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 키트에 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서 키트는 다음을 포함할 수 있다: a) 약 34% w/w의 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머. 또 다른 실시양태에서, 키트는 다음을 포함할 수 있다: a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염 또는 그의 수화물; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머. 또 다른 실시양태에서, 키트는 다음을 포함할 수 있다: a) 약 34% w/w의 화학식 I의 화합물의 1수화물, 비스-메실레이트 염; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머. 또 다른 실시양태에서, 키트는 다음을 포함할 수 있다: a) 약 34% w/w의 다형체 형태 3, 다형체 형태 7 또는 그의 조합; b) 약 15% w/w의 HPMC; c) 약 22% w/w의 만니톨; d) 약 10% w/w의 크로스포비돈; 및 e) 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 폴록사머.
제조 물품
형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물이 담긴 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 본 개시내용에 제공된 제약 조성물을 함유하는 병, 바이알, 앰플, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고, 한 측면에서 또한 암 또는 염증성 상태의 치료에서의 사용에 대한 지침을 나타내는, 용기 상의 또는 용기와 회합된 라벨을 함유한다.
형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태가 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 약 1800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 600 mg 또는 약 800 mg, 또는 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1600의 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체를 포함한다.
상기 실시양태의 일부에서, 단위 투여 형태는 추가로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
상기 기재된 경구 투여를 위한 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID)로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체, 상기 중 어느 것의 제약 조성물이 약 1 mg QD, 약 2 mg QD, 약 5 mg QD, 약 10 mg QD, 약 15 mg QD, 약 20 mg QD, 약 25 mg QD, 약 30 mg QD, 약 35 mg QD, 약 40 mg QD, 약 45 mg QD, 약 50 mg QD, 약 75 mg QD, 약 100 mg QD, 약 125 mg QD, 약 150 mg QD, 약 175 mg QD, 약 200 mg QD, 약 225 mg QD, 약 250 mg QD, 약 300 mg QD, 약 350 mg QD, 약 400 mg QD, 약 450 mg QD, 약 500 mg QD, 약 550 mg QD, 약 600 mg QD, 약 650 mg QD, 약 700 mg QD, 약 750 mg QD, 약 800 mg QD, 약 850 mg QD, 약 900 mg QD, 약 950 mg QD 또는 약 1000 mg QD의 단위 투여량으로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서 형태 I, II, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 또는 상기 중 어느 것의 제약 조성물이 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 경구로 투여된다.
상기의 한 변형에서, 인간은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 변연부 림프종 (MZL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 갖는다. 상기 중 임의의 것의 또 다른 변형에서, 인간은 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 특정 실시양태에서, 비-FL 무통성 비-호지킨 림프종은 림포형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (LPL/WM), 소림프구성 림프종 (SLL), 또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 또 다른 변형에서, 인간은 여포성 림프종 (FL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또 다른 변형에서, 인간은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또 다른 변형에서, 인간은 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또한 또 다른 변형에서, 인간은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 적어도 1종의 요법에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다. 또한 또 다른 변형에서, 인간은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 B-세포 수용체 (BCR) 치료제에 대해 (i) 불응성이고/거나 (ii) 그 치료 후에 재발을 갖는다.
전격성 이식편 대 숙주 질환으로서 또한 공지된 급성 이식편 대 숙주 질환 (aGVHD)은 일반적으로 동종 조혈 줄기 세포 이식 이후 처음 100일 이내에 증상을 나타내며, 일반적으로 피부, 간, 점막 및 위장관에 대한 선택적 손상을 특징으로 한다. 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)은 동종 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)의 수용자에게서 발생한다. GVHD는 이것이 이식 후 >100일에 발생하는 경우에 만성인 것으로 간주되지만, cGVHD의 양상은 100일 시점 이전에 그 자체로 명백해지며, aGVHD의 요소와 중첩할 수 있다. 본 개시내용은 인간에서 급성 이식편 대 숙주 질환 (aGVHD) 및 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)을 비롯한 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)을 치료하기 위한 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체를 제공하며, 방법은 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 형태 I, II, VI, XIII, XIV, XV, XVI, XVIII 및 XIX로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
실시예:
하기 실시예는 개시내용의 특정 실시양태를 설명하기 위해 포함된다. 본원에 개시된 기술은 개시내용의 실시에 적용되는 기술을 대표한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 변화가 이루어질 수 있고 이는 여전히 동일하거나 유사한 결과를 제공할 수 있음을 인지하여야 한다.
본원에 기재된 다형체는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대 X선 분말 회절 패턴 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 열 중량측정 분석 (TGA) 및 동적 증기 수착 (DVS)에 의해 특징화될 수 있다.
하기 실시예에서, 용어 "X"는 중량 당량을 지칭하고, "V"는 부피 당량을 지칭한다. "RH"는 상대 습도를 지칭한다.
실시예: 다형체 형태 I, II, VI, XIII, XV, XVI, XVIII 및 XIX의 합성
일반적으로 화학식 I의 화합물의 다양한 형태를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 8,450,321 및 8,455,493에서 찾을 수 있다. 하기는 미국 특허 공개 번호 20150038505에 기재된 다형체 형태 3을 제조하는 방법이다.
Figure pct00008
다형체 형태 3 (본원에서 형태 III으로 지칭됨) 및 7 (본원에서 형태 VII로 지칭됨)은 미국 특허 공개 번호 2015/0038505에 개시되며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
형태 7의 제조: 화학식 I의 화합물 (1.0 X)을 반응 용기 A에 첨가하였다. 메탄술폰산 (0.56 X, 2.40 eq), 물 (4 X, 4 V) 및 아세톤 (3.2 X, 4 V)을 반응 용기 B에 첨가하였다. 반응 용기 B의 내용물을 반응 용기 A의 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 반응 용기 A에 첨가하였다. 고체가 용해된 후에, 반응 용기 B의 생성된 용액을 19-25℃로 조정하였다. 높은 교반 하에, 아세톤 (11.9 X, 15 V)을 반응 용기 B에 첨가하고 반응 용기 B의 생성된 슬러리의 내용물 온도를 0-6℃로 조정하고 반응 용기 B의 내용물을 5시간 동안 혼합하였다. 슬러리를 여과하고, 아세톤 (4.0 X, 5 V)으로 헹궈 다형체 형태 7을 수득하였다. 형태 7은 60℃에서 진공 하에 건조하였다.
단리된 다형체 형태 7, 아세톤 (15.4 X, 19.5 V) 및 물 (0.5 X, 0.5 V)을 합하고 다형체 형태 3 시드 (0.01 X, 1 mol%)에 첨가하였다. 아세톤 (15.4 X, 19.5 V) 및 물 (0.5 X, 0.5 V)을 반응 용기 B에 첨가하고 생성된 슬러리를 다형체 형태 7이 형태 3으로 전환될 때까지 20-40℃에서 교반하였다. 전환은 XRPD 또는 DSC에 의해 모니터링하였다. 슬러리를 19-25℃로 조정하고, 여과하고, 아세톤 (2.4 X, 3 V)으로 헹궜다. 습윤 케이크는 일정한 중량이 달성될 때까지 60℃에서 진공 하에 건조하였다.
형태 3: 하기는 다형체 형태 3, 화학식 I의 화합물의 수화물, 비스-메실레이트 염 (또한 하기 반응식에 제시된 화학식 IA의 화합물의 수화물의 다형체로 기재될 수 있음)을 제조하는 방법이다.
Figure pct00009
다형체 형태 7은 상기 실시예에 기재된 바와 같이 수득하였다.
단리된 다형체 형태 7을 반응 용기 B에서 화학식 IA의 화합물의 다형체 형태 3 시드 (0.01 X, 1 mol%)에 첨가하였다. 아세톤 (15.0 X, 19.0 V) 및 물 (1.0 X, 1.0 V)을 반응 용기 B에 첨가하였다. 혼합물은 다형체 형태 7이 형태 3으로 전환될 때까지 환류 하에 가열(약 55℃)하였다. 전환은 XRPD 또는 DSC에 의해 모니터링하였다. 반응 용기 B의 내용물은 슬러리였고, 19-25℃로 냉각하고, 이어서 여과하고, 아세톤 (2.4 X, 3 V)으로 헹구고, 일정한 중량에 이를 때까지 60℃에서 진공 하에 건조하여 다형체 형태 3을 수득하였다.
다형체 형태 VI의 합성: 형태 VI은 반응 용기 A에 포름산 (3V, 3.6X) 및 에틸 아세테이트 (2V, 1.8X)를 충전하고 반응 용기의 내용물을 22℃ (19-25℃)로 조정했을 때 단리되었다. 화학식 I의 화합물의 유리 염기 (1.0X)를 반응 용기 온도를 22℃ (19-25℃)에서 유지하면서 교반 하에 조금씩 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 내용물을 교반하였다 (약 1시간). 반응 용기 A의 용액을 반응 용기 B로 옮기고 포름산 (0.08V, 0.1X)을 에틸 아세테이트 (2V, 1.8X) 및 메틸 술폰산 (제약 등급, 2.0 mol 당량, 0.47X)과 함께 반응 용기 A에 첨가하였다. 반응 용기 A의 용액을 30분에 걸쳐 22℃ (19-25℃)의 포트 온도를 유지하면서 폴리싱 필터를 통해 반응 용기 B에 옮겼다. 에틸 아세테이트 (5V, 4.5X)를 최소 1시간에 걸쳐 반응 용기 A에 이어서 반응 용기 B에 첨가하였다. 반응 용기 B의 내용물을 22℃ (19-25℃)에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고 에틸 아세테이트 (4V, 3.6X)로 헹구고, 60℃에서 진공 하에 건조하였다. 그의 XRPD 패턴은 도 8a에 제시되고 결정화도를 나타내는 예리한 반사를 특징으로 한다. 열 데이터는 도 2 및 3에 제시된다. DSC 곡선은 71, 184, 206 및 255℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 이온 크로마토그래피를 통해 포름산으로 확인된 용매화물을 나타내는 중량 손실 (실온에서 175℃까지 6.7%)을 보여준다. 225℃ 초과에서의 중량 손실은 분해에 기인한다. 형태 VI에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 8d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 95% 상대 습도 (RH)까지 ~17 wt%의 물을 흡수하는 것으로 나타났다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다.
다형체 형태 I의 합성: 형태 I은 개방 반응 용기에서 약 2시간 동안 약 150℃에서 형태 VI을 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킴으로써 또는 개방 반응 용기에서 약 2시간 동안 약 175℃에서 형태 III을 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킴으로써 단리되었다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다.
다형체 형태 II의 합성: 형태 II는 밤새 약 120℃에서 진공 하에 형태 VI을 가열하고 약 1주 동안 실온에서 이소프로필 알콜 중에 형태 VI을 슬러리화함으로써 단리되었다.
다형체 형태 XIII의 합성: 형태 XIII은 대략 4일 동안 진공 하에 약 40℃로 가열된 P2O5 챔버에서 형태 VII을 약 0% RH에 노출시킴으로써 단리되었다.
다형체 형태 XIV의 합성: 형태 XIV는 형태 I, 형태 II, 형태 III 또는 형태 XVI을 DSC 상의 약 250℃로 가열시킴으로써 단리되었다.
다형체 형태 XV의 합성: 형태 XV는 실온에서 약 5일 동안 아세톤 중 2.5% 물 중에 형태 III와 형태 XV의 혼합물을 슬러리화함으로써 제조되었다. 이는 또한 실온에서 약 3일 동안 아세톤 중 4% 물 중에 형태 VII을 슬러리화함으로써 만들어질 수 있다.
다형체 형태 XVI의 합성: 형태 XVI은 실온에서 약 1일 동안 아세톤에 형태 VII을 슬러리화하거나 또는 실온에서 약 1-5일 동안 아세톤 중 1% 물 또는 아세톤 중 2% 물에 형태 XIX를 슬러리화함으로써 제조되었다.
다형체 형태 XVIII의 합성: 형태 XVIII는 아세톤 중 20% 물로부터, 화학식 I의 화합물의 용매-습윤 출발 물질로부터 단리되었고, 약 80℃의 오븐에서 진공 하에 이를 건조하였다.
다형체 형태 XIX의 합성: 형태 XIX는 약 20 그램의 형태 III이 물 약 180 mL에 용해되었을 때 단리되었다. 이어서 상기 용액은 약 82℃의 유출구 온도, 약 150℃의 유입구 온도, 약 10℃의 응축기 온도 및 4.0-6.0 mL/분의 공급 속도를 갖는 부치(Buchi) 실험실 규모 분무 건조기 상에서 순수 API로서 분무 건조하였다. 그의 XRPD 패턴은 도 9a에 제시되며, 이는 6.3 및 26.3° 2θ에서의 2개의 광폭 반사를 갖는다. 열 데이터는 도 9b 및 9c에 제시된다. DSC 곡선은 18, 145 및 222℃에서 다중 흡열 전이를 보여준다. TGA 곡선은 실온에서 150℃까지 9.8%의 중량 손실을 보여준다. 형태 XIX에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 9d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 약 95% 상대 습도 (RH)까지 약 28 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다.
무정형 형태의 합성: 화학식 1의 화합물의 비스-메실레이트 염의 무정형 형태는 형태 XIX가 3회 주기 동안 약 60에서 200℃까지의 DSC 상에 열 순환되었을 때 단리되었다. 그의 XRPD 패턴은 도 10a에 제시되고, 무정형 할로를 특징으로 한다. 열 데이터는 도 10b 및 10c에 제시된다. DSC 곡선은 약 140℃에서의 유리 전이 및 222℃에서의 흡열을 보여준다. TGA 곡선은 실온에서 150℃까지 8.6%의 중량 손실을 보여준다. 무정형 상에 대한 동적 증기 수착 곡선은 도 10d에 제시되고 데이터는 형태가 25℃에서 약 95% 상대 습도 (RH)까지 약 38 wt%의 물을 흡수하는 것을 나타낸다. DVS 실험 후 샘플의 XRPD 분석은 물질이 형태 VII로 전환되었다는 것을 보여준다.
측정
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 구리 방사선을 사용하여 회절계 (패낼리티컬(PANalytical) XPERT-PRO, 패낼리티컬 B. V, 네덜란드 알멜로)에서 수행되었다 (Cu Kα, λ= 1.541874). 샘플을 제로 배경 샘플 플레이트 상에 고르게 펼쳤다. 발생기를 45 kV의 전압 및 40 mA의 암페어수에서 작동시켰다. 슬릿은 솔러 0.02 rad, 산란방지 1.0°, 및 발산이었다. 스캔은 0.0167 스텝 크기 하에 2 내지 40° 2θ까지 수행하였다. 데이터 분석은 엑스퍼트 데이터 뷰어 V1.2d (패낼리티컬 B.V., 네덜란드 알멜로)를 사용하여 수행하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC)은 1-5 mg의 물질을 주름진 Tzero 스탠다드 알루미늄 팬 내에 로딩하고, 10℃/분의 속도로 샘플을 20에서 300℃ 또는 그 초과로 가열함으로써 실행하였다. 샘플 및 참조 팬을 50 mL/분 질소 퍼징 하에 두었다. 데이터 분석은 유니버셜 어낼러시스 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠(Instruments), 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 수행하였다.
열중량측정 분석 (TGA)을 사용하여 1-10 mg의 물질을 알루미늄 칭량 팬 (TA 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴캐슬) 상에 로딩하고, 10℃/분의 속도로 샘플을 200℃ 이상으로 가열함으로써 샘플 중량 손실을 온도의 함수로서 평가하였다. 샘플 및 참조 팬은 각각 60 mL/분 및 40 mL/분 질소 퍼징 하에 두었다. 데이터 분석은 유니버셜 어낼러시스 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 수행하였다.
흡습성은 동적 증기 수착 (DVS, TA Q5000 SA, TA 인스트루먼츠, 뉴캐슬, DE 또는 DVS, DVS 인트린식, 표면 측정 시스템, 영구 런던)을 사용하여 연구되었다. 샘플 (2-20 mg)을 알루미늄 DVS 팬에 두고 트윈 팬 밸런스의 샘플 측에 로딩하였다. 물 수착 및 탈착을 25℃에서 상대 습도 (RH)의 함수로서 연구하였다. 10% RH 증분에서, 상대 습도는 5% RH에서 95% RH로 증가하고, 이어서 다시 5%로 감소하였다. 중량 변화 %가 30분에 0.002% 미만이 아닌 경우에, 각각의 상대 습도 증분은 180분의 평형 시간을 가졌다. 데이터 분석은 TA DVS 실행의 경우 유니버셜 어낼러시스 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴캐슬) 및 SMS DVS 실행의 경우 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 수행하였다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 간행물 (예를 들어, 학술지 논문)이 참조된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (73)

  1. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태 I.
    Figure pct00010
  2. 제1항에 있어서, 6.6, 17.1 및 21.3에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 I.
  3. 제2항에 있어서, 14.1, 14.8, 16.0, 22.2 또는 24.3에서의 1개 이상의 추가의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 I.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 I.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 I.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 I.
  7. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태 II.
    Figure pct00011
  8. 제7항에 있어서, 14.8, 17.4 및 20.1에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 II.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 5.9, 7.9, 13.6, 20.6 또는 26.5에서의 1개 이상의 추가의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 II.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 II.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 II.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 II.
  13. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태 XIII
    Figure pct00012
  14. 제13항에 있어서, 11.6, 17.4 및 19.5에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIII.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 21.8, 26.8, 21.3 또는 15.4에서의 1개 이상의 추가의 2θ 반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIII.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIII.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 XIII.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 XIII.
  19. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 다형체 형태 XIV.
    Figure pct00013
  20. 제19항에 있어서, 15.0, 16.1 및 22.9에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIV.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 6.5, 18.7, 24.2, 25.4 또는 26.4에서의 1개 이상의 추가의 2θ 반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIV.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIV.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 XIV.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 XIV.
  25. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태 XV.
    Figure pct00014
  26. 제25항에 있어서, 20.6, 22.0 및 25.7에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XV.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 7.0, 13.2, 15.3, 19.6 또는 26.7에서의 1개 이상의 추가의 2θ 반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XV.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XV.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 XV.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 XV.
  31. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태 XVI.
    Figure pct00015
  32. 제36항에 있어서, 7.8, 19.8 및 22.2에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XVI.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 5.0, 14.8, 17.3, 17.8 또는 26.0에서의 1개 이상의 추가의 2θ 반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XVI.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XVI.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 XVI.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 XVI.
  37. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 수화물의 다형체 형태 XVIII.
    Figure pct00016
  38. 제37항에 있어서, 4.5, 8.9 및 22.1에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XVIII.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 13.3, 18.0, 24.7, 27.2 또는 31.6에서의 1개 이상의 추가의 2θ 반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XVIII.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XVIII.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 XVIII.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 XVIII.
  43. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체 형태 VI.
    Figure pct00017
  44. 제43항에 있어서, 13.9, 16.6 및 20.5에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 VI.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 6.3, 14.6, 17.8, 21.2 또는 25.2에서의 1개 이상의 추가의 2θ 반사, ±0.2도 2θ를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 VI.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 VI.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 VI.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 VI.
  49. 화학식 I의 화합물의 비스-메실레이트 염의 포름산 용매화물의 다형체 형태 XIX.
    Figure pct00018
  50. 제49항에 있어서, 6.3 및 26.3에서의 2θ-반사, ±0.2도 2θ를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIX.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 실질적으로 도 9a에 제시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태 XIX.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 9b에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 갖는 다형체 형태 XIX.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 9c에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA)을 갖는 다형체 형태 XIX.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  55. 암 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다형체 또는 다형체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 상태를 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상태가 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 변연부 림프종 (MZL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 비-호지킨 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종 및 버킷 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상태가 AML인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 상태가 ALL인 방법.
  59. 제56항에 있어서, 상태가 CML인 방법.
  60. 제56항에 있어서, 상태가 CLL인 방법.
  61. 제56항에 있어서, 상태가 MDS인 방법.
  62. 자가면역 또는 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 다형체 또는 다형체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 상태를 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 질환이 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부 및 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 전신 홍반성 루푸스 (및 관련 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염 (ANCA-관련 및 다른 혈관염), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 및 중증 근무력증; 피부 일광화상, 염증성 골반 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염 및 담낭염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 급성 염증 반응; 다낭성 신장 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 질환이 급성 또는 만성 이식편-대-숙주 질환인 방법.
  65. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1d에 제시된 바와 같은 동적 증기 수착 (DVS)를 갖는 다형체 형태 I.
  66. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 II.
  67. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 XIII.
  68. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 XIV.
  69. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 XV.
  70. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 XVI.
  71. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 XVIII.
  72. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 VI.
  73. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 9d에 제시된 바와 같은 DVS를 갖는 다형체 형태 XIX.
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