CN111051311A - Syk抑制剂的多晶型物 - Google Patents

Abstract

提供了式(I)的化合物的二甲磺酸盐的多晶型物。

Description

SYK抑制剂的多晶型物

技术领域

本公开涉及抑制脾酪氨酸激酶(Syk)活性的化合物的多晶型物以及多晶型物药物组合物。本公开还涉及制备所述多晶型物和多晶型物药物组合物的方法，以及所述多晶型物和药物组合物在治疗患有各种疾病的受试者中的用途，所述疾病包括癌症和炎性病症。

背景技术

对脾酪氨酸激酶(Syk)活性的抑制可用于治疗某些类型的癌症和自身免疫性疾病。所发现的抑制Syk活性的化合物之一由式I表示，或其可药用盐：

或其药学上可接受的盐。该化合物及其合成已在美国专利号8,450,321和8,455,493中描述，其全部内容通过引用并入本文。美国专利申请号20150038505A1和美国专利号9,382,256公开了式I化合物的几种盐和多晶型物形式，其全部内容通过引用并入本文。制备式(I)化合物的无定形形式、形式III(形式3)和形式VII(形式7)的方法描述于公开的美国专利申请号20160168155(Fung，Peter Chee-Chu等人)和20150038505(Elford T.G.等人)。

如在'505公开文本中所指出的，在使用式I化合物的单甲磺酸盐的口服制剂中，观察到药效学响应的变化。药物物质晶体结构的变化可能会影响药物产品的溶出速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如易处理性，持续制备已知强度的剂量的能力)和稳定性(例如热稳定性，保质期等)，尤其是制成固体口服剂型时。因此，希望开发出可以提供不同溶出性、热稳定性和可加工性的式I化合物的其他盐和多晶型形式。

发明内容

本申请的实施方案提供式I化合物的二甲磺酸盐的多种多晶型(晶体)形式。二甲磺酸盐可以多种方式描述。二甲磺酸盐可被描绘为具有以下分子结构的式IA化合物：

应理解当式I化合物的二甲磺酸盐描绘为上述式IA时，预期考虑离子形式(例如，式I化合物的阳离子形式和甲磺酸的阴离子形式)。

在一些实施方案中，本公开提供式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的多晶型物。在某些实施方案中，本公开提供式I化合物的未溶剂化的二甲磺酸盐的多晶型物。在一方面，提供式IA化合物的二甲磺酸盐的多晶型形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX。还提供制备和使用这些多晶型物的方法。还提供通过本文所述方法得到的多晶型物产物(例如，通过所述制备方法获得)。提供包含一种或多种选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物和药学上可接受的载体的药物组合物。提供包含一种或多种选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物的制品和单位剂型。

还提供包含一种或多种选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物和使用说明书(例如，用于SYK-介导的疾病，如癌症或自身免疫性疾病的说明书)的试剂盒。在上述制备和使用多晶型物的方法的一些实施方案中，还提供多晶型物产物、药物组合物、制品和单位剂型和试剂盒。

形式I：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式I，其特征为在6.6、17.1、21.3和22.2°2θ，±0.2°2θ包含尖锐反射的X-射线衍射图。其特征还可在于在14.1、14.8、16.0和24.3°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，多晶型形式I的特征可为在6.6、14.1、14.8、16.0、17.1、21.3、22.2和24.3°2θ，±0.2°2θ的2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式I，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图1A所示。

形式II：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式II，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在14.8、17.4、20.1和20.6°2θ，±0.2°2θ包含尖锐反射。其特征还可在于在5.9、7.9、13.6和26.5°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，多晶型形式II的特征可为在5.9、7.9、13.6、14.8、17.4、20.1、20.6和26.5°的2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式II，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图2A所示。

形式XIII：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIII，其特征为在11.6、17.4、19.5和21.8°2θ，±0.2°2θ包含尖锐反射的X-射线衍射图。其特征还可在于在6.0、15.4、26.1和26.8°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，多晶型形式XIII的特征可为在6.0，11.6，15.4，17.4，19.5，21.8和26.8°的2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIII，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图3A所示。

形式XIV：式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物为多晶型形式XIV，其特征为在15.0、16.1、22.9和26.4°2θ，±0.2°2θ的尖锐反射。其特征还可在于在6.5、18.7、24.2和25.4°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，多晶型形式XIV的特征可为具有包含在6.5、15.0、16.1、18.7、22.9、24.2、25.4和26.4°的2θ-反射(±0.2度)的X-射线衍射图。在一些实施方案中，式I化合物的未溶剂化的二甲磺酸盐的多晶型物为多晶型形式XIV，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图4A所示。

形式XV：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，形式XV的特征可为在20.6、22.0、25.7和26.7°2θ，±0.2°2θ具有尖锐反射的XRPD图谱。其特征还可在于在7.0，13.2，15.3和19.6°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XV，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在7.0、13.2、15.3、19.6、20.6、22.0、25.7和26.7°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XV，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图5A所示。

形式XVI：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVI，其特征为在7.8、19.8、22.2和26.0°2θ，±0.2°2θ具有宽反射的XRPD图谱。其特征还可在于在5.0、14.8、17.3和17.8°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，形式XVI的特征可为X-射线衍射图在5.0、7.8、14.8、17.3、17.8、19.8、22.2和26.0°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVI，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图6A所示。

形式XVIII：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVIII，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在4.5、8.9、22.1和31.6°包含2θ-反射(±0.2度)。其特征还可在于在13.3、18.0、24.7和27.2°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVIII，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图7A所示。

形式VI：式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型物为多晶型形式VI，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在13.9、16.6、20.5和25.2°2θ，±0.2°2θ包含尖锐反射。其特征还可在于在6.3、14.6、17.8和21.2°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型物为多晶型形式VI，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图8A所示。

形式XIX：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIX，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，其在6.3和26.3°包含两个宽反射2θ-反射(±0.2度)的。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIX，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图9A所示。

在另一方面，提供了包含根据上述实施方案任一个的多晶型物的药物组合物。在另一方面，提供了包含根据上述任一个的多晶型物或药物组合物的制品。

在一方面，提供了在需要的受试者中治疗病症的方法，包括向受试者给药式I化合物或其溶剂合物或水合物的多晶型物，其选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX；或包含上述任一个实施方案的药物组合物，其中所述病症选自癌症和自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述病症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在某些实施方案中，所述病症为非霍奇金淋巴瘤。在一个变体中，NHL为惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。在另一个变体中，iNHL为难治性iNHL。在另一个变体中，iNHL为非FL iNHL。在其它实施方案中，所述病症选自哮喘，类风湿性关节炎，多发性硬化和狼疮。在上述实施方案的一些中，所述受试者为哺乳动物。在上述实施方案的一些中，所述受试者为人。

附图说明

图1A为多晶型形式I的示例性X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图1B为多晶型形式I的示例性差示扫描量热法(DSC)图。

图1C为多晶型形式I的示例性热重分析(TGA)图。

图1D显示形式I的动态蒸气吸附(DVS)图。

图2A为多晶型形式II的示例性XRPD图谱。

图2B为多晶型形式II的示例性DSC图。

图2C为多晶型形式II的示例性TGA图。

图2D显示多晶型形式II的DVS图。

图3A为多晶型形式XIII的示例性XRPD图谱。

图3B为多晶型形式XIII的示例性DSC图。

图3C为多晶型形式XIII的示例性TGA图。

图3D显示多晶型形式XIII的DVS图。

图4A为多晶型形式XIV的示例性XRPD图谱。

图4B为多晶型形式XIV的示例性DSC图。

图4C为多晶型形式XIV的示例性TGA图。

图4D显示多晶型形式XIV的DVS图。

图5A为多晶型形式XV的示例性XRPD图谱。

图5B为多晶型形式XV的示例性DSC图。

图5C为多晶型形式XV的示例性TGA图。

图5D显示多晶型形式XV的DVS图。

图6A为多晶型形式XVI的示例性XRPD图谱。

图6B为多晶型形式XVI的示例性DSC图。

图6C为多晶型形式XVI的示例性TGA图。

图6D显示多晶型形式XVI的DVS图。

图7A为多晶型形式XVIII的示例性XRPD图谱。

图7B为多晶型形式XVIII的示例性DSC图。

图7C为多晶型形式XVIII的示例性TGA图。

图7D显示多晶型形式XVIII的DVS图。

图8A为多晶型形式VI的示例性XRPD图谱。

图8B为多晶型形式VI的示例性DSC图。

图8C为多晶型形式VI的示例性TGA图。

图8D显示形式VI的DVS图。

图9A为多晶型形式XIX的示例性XRPD图谱。

图9B为多晶型形式XIX的示例性DSC图。

图9C为多晶型形式XIX的示例性TGA图。

图9D显示形式XIX的DVS图。

图10A为无定形形式的示例性XRPD图谱。

图10B为无定形形式的示例性DSC图。

图10C为无定形形式的示例性TGA图。

图10D显示无定形形式的DVS图。

发明详述

包括以下实施例是为了说明本公开的实施方案，并不旨在限制本公开的范围。本领域技术人员应认识到，本申请所公开的技术代表在本公开的实践中所应用的技术。本领域技术人员应认识到，根据本公开，可在本申请的实施例中进行变化，而不背离本公开的精神和范围。

如本说明书中所用的，除非它们所用的上下文中另有相反指示，否则以下词语和短语通常旨在具有以下所述的意义。

以单数形式使用的术语也包括复数。例如，除非另外说明，否则“一种(a)”表示一种或多种。

术语“约”的使用包括并描述了其本身的数值或参数本身。例如，“约x”包括并描述“x”本身。在一些实施方案中，当与测量一起使用或用于修饰数值、单位、常数或数值范围时，术语“约”指±10％的变化。例如，在一些实施方案中，“约2:8”包括1.8-2.2:7.2-8.8。

除非另外说明，否则术语“加入”的使用不限制顺序、方法或所加入的材料如何结合。例如，“向B中加入A”也可描述“向A中加入B”。此外，向C中加入A和B”也可描述其他不同组合，如“向B和C中加入A”、向B中加入A和C”、“向A和C中加入B”、“向A中加入B和C”和“向A和B中加入C”。

提供了式I化合物的可药用盐或其水合物：

或其水合物。在一些方面，式I化合物的药学上可接受的盐为二甲磺酸盐或其溶剂合物/水合物的多晶型物，其选自多晶型形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX。在一个变体中，式I化合物的药学上可接受的盐为具有多晶型形式XIV的未溶剂化的二甲磺酸盐。

在一些实施方案中，提供式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物/溶剂合物的多晶型物。应理解“二甲磺酸盐”在本文也可称为“二-MSA盐”。

式I化合物的二甲磺酸盐在本文可以多种方式描述。例如，在一个变体中，二甲磺酸盐可通过式IA表示而在另一个变体中通过式IB表示:

在一些实施方案中，式IA或IB所描述的二甲磺酸盐可为其水合物。例如，在一个实施方案中，式IA或IB所描述的二甲磺酸盐可为二甲磺酸盐水合物。不希望受任何理论束缚，式I化合物的二甲磺酸盐水合物也可由式IC表示：

不希望受任何理论束缚，在其它实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的水合物可由式ID表示：

其中y为至少0.5。在一些变体中，y为至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、或至少4、或0.5至5、0.5至4、0.5至2、0.5至1.5、或约0.5、约1、约1.5、约2、约3、或约4或约5、或约6、或约7或约7或约8。在某些变体中，y为整数。例如，当y为1，式ID化合物为二甲磺酸盐的一水合物。当y为2，式ID化合物为二甲磺酸盐的二水合物。在某些实施方案中，所述多晶型物为倍半水合物，其中多晶型物每两分子式I化合物包含三分子结晶水。因而，式ID中的变量“y”表示二甲磺酸盐的水合物中水含量的变化。

不希望受任何理论束缚，在另一变体中，二甲磺酸盐的水合物可由式IE表示：

其中y为至少0.5。在一些变体中，y为至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、或至少4、或0.5至5、0.5至4、0.5至2、0.5至1.5、或约0.5、约1、约1.5、约2、约3、或约4、或约5或约6或约7或约8。在某些变体中，y为整数。例如，当y为2时，式I化合物E为二甲磺酸盐的二水合物。在其它变体中，y为非整数。

在其它实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的水合物可具有不同量的水。

本文提供式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型物。本文所述多晶型物可通过多种固态分析数据表征，包括例如，X-射线粉末衍射图(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。

形式I：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式I，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在6.6、14.1、14.8、16.0、17.1、21.3、22.2和24.3°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式I，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图1A所示。式I化合物的多晶型形式I的DSC曲线示于图1B且在78，208，222和254℃指示多个吸热转变。TGA曲线示于图1C且显示重量损失(3.3％，从室温至175℃)，指示了溶剂合物，其基于KF鉴定为水(3.12％)。形式I的动态蒸气吸附曲线示于图1D且数据表明该形式在高达95％RH在25℃吸收约30wt.％的水。形式I(水合物)通过以下分离，在150℃加热形式VI两小时，然后冷却至室温，或通过在175℃加热形式III，然后冷却至室温。

形式II：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式II，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在5.9、7.9、13.6、14.8、17.4、20.1、20.6和26.5°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式II，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图2A所示。DSC曲线示于图2B且在75、204、221和254℃指示多个吸热转变。TGA曲线示于图2C且显示重量损失(3.5％，从室温至175℃)，指示了溶剂合物，其基于KF鉴定为水(3.08％)。形式II的动态蒸气吸附曲线示于图2D且数据表明该形式在高达95％RH在25℃吸收约30wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。形式II(水合物)通过在真空在120℃加热形式VI过夜而分离。形式II水合物也通过在室温在异丙醇中将形式VI浆化约1周而分离。

形式XIII：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIII，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在6.0、11.6、15.4、17.4、19.5、21.8和26.8°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XIII，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图3A所示。DSC曲线示于图3B且在67和162℃指示多个吸热转变。TGA曲线示于图3C且显示重量损失(2.5％，从室温至150℃)，指示了溶剂合物，其推测为水(形式XIII在环境条件不稳定且在KF可运行之前样品部分转化为形式VII)。形式XIII的动态蒸气吸附曲线示于图3D且数据表明该形式在高达95％RH在25℃吸收～25wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。形式XIII(水合物)通过在真空加热至40℃的P₂O₅室中将形式VII暴露于约0％相对湿度而分离。制备形式VII(形式7)的方法描述于美国专利公开号2016/0168155(Fung，Peter Chee-Chu等人)和2015/0038505(Elford T.G.等人)。

形式XIV：式I化合物的未溶剂化的二甲磺酸盐的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物为多晶型形式XIV，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在6.5、15.0、16.1、18.7、22.9、24.2、25.4和26.4°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的未溶剂化的二甲磺酸盐的多晶型物为多晶型形式XIV，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图4A所示。DSC曲线示于图4B且指示在256℃的吸热。TGA曲线示于图4C且显示没有可感知的重量损失，表明为未溶剂化的材料。形式XIV的动态蒸气吸附曲线示于图4D且数据表明该形式在高达95％RH在25℃吸收约35wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。形式XIV(未溶剂化)在DSC上通过加热形式I、形式II、形式III或形式XVI至约250℃而分离。制备形式III(形式3)的方法描述于公开的美国专利申请号2016/0168155(Fung，Peter Chee-Chu等人)和2015/0038505(Elford T.G.等人)。

形式XV：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XV，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在7.0、13.2、15.3、19.6、20.6、22.0、25.7和26.7°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XV，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图5A所示。DSC曲线示于图5B且在63、122、146和168℃指示多个吸热转变。TGA曲线示于图5C且显示重量损失(4.3％，从室温至175℃)，指示了溶剂合物，其基于KF鉴定为水(4.2％)。高于225℃的重量损失归因于分解。形式XV的动态蒸气吸附曲线示于图5D且数据表明该形式在高达95％RH在25℃吸收～23wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。形式XI(水合物)通过在4％水的丙酮溶液中在室温使形式VII浆化几天而分离。

形式XVI：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVI，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在5.0、7.8、14.8、17.3、17.8、19.8、22.2和26.0°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVI，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图6A所示。DSC曲线示于图6B且在20、111、160、195和259℃指示多个吸热转变。TGA曲线示于图6C且显示重量损失(2.9％，从室温至175℃)，指示溶剂合物，其基于TGA-MS鉴定为水。形式XVI的动态蒸气吸附曲线示于图6D且数据表明该形式在高达95％RH在25℃吸收～28wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。形式XVI最初通过将形式VII或XIX在丙酮、1％水的丙酮溶液或2％水的丙酮溶液中浆化而分离。

形式XVIII：式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVIII，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在4.5、8.9、13.3、18.0、22.1、24.7、27.2和31.6°包含2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物为多晶型形式XVIII，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图7A所示。DSC曲线示于图7B且在72和81℃指示多个吸热转变。TGA曲线示于图7C且显示重量损失(14.7％，从室温至200℃)，指示溶剂合物，其基于TGA-质谱分析鉴定为水。形式XV的动态蒸气吸附曲线已示出，DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。当源自20％水的丙酮溶液的湿材料在烘箱中在80℃干燥后分离出形式XVIII。

形式VI：式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型物为多晶型形式VI，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图在13.9、16.6、20.5和25.2°2θ，±0.2°2θ包含尖锐反射。其特征还可在于在6.3、14.6、17.8和21.2°2θ，±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型物为多晶型形式VI，其特征为以下X-射线衍射图或具有以下X-射线衍射图，该X-射线衍射图基本上如图8A所示。DSC曲线示于图8B且在71、184、206和255℃指示多个吸热转变。TGA曲线示于图8C且显示重量损失(6.7％，从室温至175℃)，指示了溶剂合物，其通过离子色谱法鉴定为甲酸。高于225℃的重量损失归因于分解。当在反应器A中加入甲酸(3V，3.6X)和乙酸乙酯(2V，1.8X)并将反应器的内容物调节至22摄氏度(19-25摄氏度)时，分离出形式VI。在搅拌下分批加入式I化合物的游离碱的非甲磺酰化形式(1.0X)，同时将反应器温度保持在22摄氏度(19-25摄氏度)，搅拌内容物直至所有固体溶解(约1小时)。将反应器A中的溶液转移到反应器B中，并将甲酸(0.08V，0.1X)与乙酸乙酯(2V，1.8X)和甲基磺酸(药品级，2.0摩尔当量，0.47X)添加至反应器A。将反应器A中的溶液在30分钟内通过抛光过滤器转移到反应器B中，同时保持釜温为22摄氏度(19-25摄氏度)。在至少1小时内将乙酸乙酯(5V，4.5X)加入反应器A，然后加入反应器B中。将反应器B的内容物在22摄氏度(19-25摄氏度)搅拌16小时，然后过滤，用乙酸乙酯(4V，3.6X)冲洗，并在60摄氏度下真空干燥。

在一些变体中，多晶型形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的特征为以下X-射线粉末衍射(XRPD)图或具有以下X-射线粉末衍射(XRPD)图，该X-射线粉末衍射(XRPD)图基本上如分别图1A、2A、3A、4A、5A、6A、7A、8A和9A所示。然而应理解，这些图中所描述的多晶型物峰的相对强度和归属可根据一些因素而变化，这些因素包括样品制备、装载和用于获得光谱的仪器和分析程序以及设定。因此，图中观察到的峰和在此列出的归属预期包括±0.2度2θ的变化。

晶体

术语“晶体”是指其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并给出具有确定峰的特征性X射线衍射图谱的固相。当充分加热时，该材料也可呈现出液体的性质，但由固体向液体的变化是以相变作为特征的，通常为一级相变(熔点)。

例如，在一个实施方案中，多晶型形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX基本为晶体。在一些实施方案中，基本为晶体的化合物(如多晶型形式I)具有超过50％；或超过55％；或超过60％；或超过65％；或超过70％；或超过75％；或超过80％；或超过85％；或超过90％；或超过95％；或超过99％的化合物以晶体形式存在于组合物中。在其它实施方案中，基本为晶体的化合物(如多晶型形式I)具有不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的无定形形式。在其它实施方案中，基本为晶体的化合物(如多晶型形式I)具有不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的非晶形式。

制备多晶型物的方法

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式I(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物)的方法，包括在合适的容器中在约130-170℃或在约150℃，加热形式VI约1至3小时，或在合适的容器中在约155-195℃或在约175℃，加热形式III约1至3小时。一旦完成形式VI至形式I的所需量的转化，该多晶型物可冷却至室温。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式II(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物)的方法，包括在真空在合适的容器中在约100-130℃，或在约120℃加热形式VI。一旦完成形式VI至形式II的所需量的转化，该多晶型物可冷却至室温。在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式II的方法，其通过在室温在溶剂如异丙醇中形成形式VI的浆液，且搅拌约1周。在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式II的方法，包括向多晶型形式VI添加一定量的多晶型形式II晶种(例如，通过上述方法或本文其它地方所述的方法获得)和至少一种溶剂，例如异丙醇，以形成混合物且分离多晶型形式II。在如上提供的方法的一些实施方案中，晶种的量为足以引发成核的量。在一些实施方案中，添加至多晶型形式VI的形式II晶种的量为多晶型形式VI的约0.001至约0.1重量百分比。在一些实施方案中，添加至多晶型形式VI的形式II晶种的量为多晶型形式VI的约0.01至约0.1重量百分比。在一些实施方案中，添加至多晶型形式VI的形式II晶种的量为多晶型形式VI的约0.01至约0.08重量百分比。在一些实施方案中，添加至多晶型形式VI的形式II晶种的量为多晶型形式VI的约0.015重量百分比。然而，在一个实施方案中，从形式VI制备多晶型形式II的方法的一个或多个步骤可省略或步骤的顺序可改变。例如，在替代实施方案中，制备形式II的方法不需要向形式VI添加形式II的晶种。在一些实施方案中，该方法包括加热和冷却混合物的步骤。在一些实施方案中，多晶型形式VI不从反应混合物分离但原位产生且转化为形式II。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XIII(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物)的方法，包括将多晶型形式VII暴露于约0％湿度，如在P₂O₅室中，在约30-60℃在真空。在一些实施方案中，所述真空室中的温度为约40℃。干燥剂，例如，CaSO₄(Drierite)、硅胶、MgSO₄和P₂O₅可用于保持低湿度。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XIV(其为式I化合物的未溶剂化的二甲磺酸盐的多晶型物)的方法，包括加热多晶型形式I、形式II、形式III或形式XVI至约250℃。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XV(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物)的方法，包括在约1.5-5％的水的丙酮溶液中在室温将形式III与形式XV的混合物浆化。在一个实施方案中，可使用约2.5％的水的丙酮溶液。在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XV的方法，包括在约2-7％水的丙酮溶液中在室温将形式VII浆化，或任选地，可使用约4％水的丙酮溶液。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XV的方法，包括在室温向在4％水的丙酮溶液中的浆液混合物中添加一定量的多晶型形式XV晶种达几天。在如上提供的方法的一些实施方案中，晶种的量为足以引发成核的量。在一些实施方案中，添加至浆液的形式XV晶种的量为多晶型形式III或VII的约0.001至约0.1重量百分比。在一些实施方案中，添加至多晶型形式III或VII的形式XV晶种的量为起始多晶型形式的约0.01至约0.1重量百分比。在一些实施方案中，多晶型形式III或VII不从反应混合物分离，但原位产生且转化为形式XV。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XVI(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物)的方法，包括在室温将形式VII或XIX在丙酮、1％水的丙酮溶液或2％水的丙酮溶液中，或将形式VII在丙酮中浆化约1天。形式XVI也可在室温通过将无定形材料在约0.5-3％水的丙酮溶液中浆化约1-5天而制备。溶剂可为约1-2％水的丙酮溶液。在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XVI的方法，包括向浆液混合物添加一定量的多晶型形式XVI晶种。在如上提供的方法的一些实施方案中，晶种的量为足以引发成核的量。在一些实施方案中，添加至浆液的形式XVI晶种的量为多晶型形式VII的约0.001至约0.1重量百分比。在一些实施方案中，添加至多晶型形式VII的形式XVI晶种的量为起始多晶型形式的约0.01至约0.1重量百分比。在一些实施方案中，多晶型形式VII不从反应混合物分离但原位产生且转化为形式XVI。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XVIII(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物)的方法，包括将式I化合物在约20％水的丙酮溶液的溶剂中浆化且在约80℃温度在真空干燥。

在一些实施方案中，提供了制备多晶型形式XIX(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型物)的方法，包括将形式III溶解于水且喷雾干燥该溶液。

在该方法的一些实施方案中，形成了混合物。在一些实施方案中，混合物为均质溶液。在其它实施方案中，该混合物为非均质，其中该混合物包含超过一个相，例如固相和液相。在一些实施方案中，该混合物为浆料。在一些实施方案中，混合物的一部分内容物可随时间经历相变。例如，均质溶液混合物可随时间形成固体，并变成非均质混合物，其中该混合物包含固相和液相。或者，非均质混合物可变成均质溶液混合物，例如当固体材料溶于溶剂中时。在一些实施方案中，在反应事件中发生相变。例如，在反应事件中，均质溶液混合物可变成非均质混合物，反之亦然。反应事件可以是反应混合物的条件的改变，例如，冷却或加热、加入特定溶剂、加入固体或蒸发。

在一些实施方案中，将至少一种溶剂添加至混合物。溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、甲苯、甲基-叔丁基醚、乙腈、庚烷、正庚烷、己烷、水、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃和甲基异丁基酮。在一些实施方案中，所述溶剂为丙酮。在其它实施方案中，所述溶剂为丙酮和水。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂为有机溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为包含0.1-8％水的混合物。在一些实施方案中，至少一种溶剂为有机溶剂，进一步包含水。有机溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、庚烷、正庚烷、己烷、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃和甲基异丁基酮。在一些实施方案中，至少一种溶剂进一步包含质子溶剂。质子溶剂的非限制性实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和丁醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂为丙酮，进一步包含水。

氘代的化合物

任何本申请给出的通式或结构，包括式I化合物及其可药用盐(例如包括单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物，也被认为涉及该化合物或其盐或其水合物的同位素标记形式。因而，尽管提供的是化合物的未标记形式，应理解本公开也考虑到了同位素标记的化合物，即使该同位素并没有被明确描述。同位素标记的化合物或其盐或其水合物具有本申请给出的通式所示的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所替代。可被加入到本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。例如，氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素、例如但不限于²H(氘、D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N和³⁵S可被加入到式I化合物中，包括加入到式I化合物的盐(如甲磺酸盐)或其水合物中。各种同位素标记的本公开的化合物或其盐或其水合物，例如被加入放射性同位素的那些，如³H、¹³C和¹⁴C。该同位素标记的化合物或其盐可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术中，如正电子发射成像术(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布分析或对受试者的放射性治疗中。

本公开还包括式I化合物及其可药用盐(例如包括单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物，其中连接到碳原子上的1至n个氢被氘替代，其中n为分子中氢的数目。该化合物可呈现出对代谢作用增加的抗性，并因而在给药至哺乳动物时有效增加式I化合物或其可药用盐或其水合物的半衰期。例如参见：Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studiesof Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。该化合物通过本领域已知方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘替代的起始材料。

本公开的氘标记或取代的治疗性化合物(包括其盐或水合物)可具有改善的DMPK(药物代谢与药代动力学)性质，涉及吸收、分布、代谢和***(ADME)。由于更高的代谢稳定性，被更重的同位素(如氘)取代可带来一些治疗优势，例如增加的体内半衰期、减少的剂量需求和/或治疗指数方面的改善。¹⁸F标记的化合物可有效用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可通过将未被同位素标记的试剂替代为易得的同位素标记试剂、并且实施在方案或在实施例以及以下所述的制备中公开的方法而获得。应理解，在该情况下，氘被认为是式I化合物及其可药用盐(例如包括单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物的取代基。

所述重同位素，尤其是氘的浓度可通过同位素富集系数来限定。在本公开的化合物中，任何未被具体指定为特定同位素的原子意在代表该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当一个位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物或其盐中，任何被具体指定为氘(D)的原子意在代表氘。

药物组合物

本文所述二甲磺酸盐和本文所述的任何其多晶型物，可作为纯的化学物质给药，但通常以药物组合物或制剂的形式给药化合物或其盐或水合物。提供了药物组合物，其包含：(i)式I化合物的二甲磺酸盐多晶型物，其选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX(ii)药物载体、赋形剂、辅料或媒介物。药物载体、赋形剂、辅料或媒介物在本文也可称为药学上可接受的载体、赋形剂、辅料或媒介物或作为生物相容的药物载体、赋形剂、辅料或媒介物。该组合物可包含本申请所述的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物(其选自多晶型形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX)，其作为唯一的活性剂或与其它试剂组合，如与寡核苷酸或多核苷酸、寡肽或多肽、药物或激素组合，并与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂混合。载体、赋形剂和其它成分可被认为是药学可接受的，只要它们与制剂的其它成分相容并对其接受者无害。

术语“载体”指的是稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂和其它赋形剂以及媒介物，它们与化合物一起给药。本申请大致描述了载体，其也在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中描述。

可配制药物组合物以含有合适的药学可接受的载体且任选可包含赋形剂和有利于本申请所述的多晶型被加工成可药用制剂的辅助剂。给药模式通常决定了载体的性质。例如，用于胃肠外给药的制剂可包括可溶于水形式的活性化合物的水溶液。适合胃肠外给药的载体可选自盐水、缓冲盐水、右旋糖、水和其它生理可相容溶液。胃肠外给药的示例性载体为生理可相容缓冲液，如‘汉克斯溶液、林格溶液或生理缓冲盐水。对于组织或细胞给药，在制剂中使用适于将被渗透的具体屏障的渗透剂。该渗透剂通常为本领域已知。对于包含蛋白质的制剂，该制剂可包含稳定化材料，如多元醇(如蔗糖)和/或表面活性剂(如非离子型表面活性剂)等。

或者，胃肠外使用的制剂可包括作为合适的油性注射悬浮液制备的本申请所述的多晶型的分散液或悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)和合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘性的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇、葡聚糖及它们的混合物。任选地，该悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。提供活性剂的pH敏感增溶作用和/或持续释放的水性聚合物也可被用作包衣或基质结构，如甲基丙烯酸聚合物，如可购自Rohm America Inc.(Piscataway,N.J.)的EUDRAGIT^TM系列。也可使用乳剂，如水包油型和油包水型分散液，其任选地被乳化剂或分散剂(表面活性材料；表面活性剂)稳定化。悬浮液可含有助悬剂，如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及它们的混合物。

含有本申请所述的多晶型的脂质体也可用于胃肠外给药。脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体形式的组合物也可含有其它成分，如稳定剂、防腐剂和赋形剂等。示例性脂质包括天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法为本领域已知。参见，如Prescott(Ed.),Methods in Cell Biology,Vol.XIV,p.33,Academic Press,New York(1976)。

在一些实施方案中，本申请公开的多晶型或它们的组合物被配制为使用本领域已知的药学可接受的载体进行口服给药。被配制为用于口服给药的制剂可为片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、糖锭剂、锭剂、液体、凝胶、糖浆、浆液剂(slurry)、酏剂、悬浮液或粉剂形式。为了说明的目的，用于口服使用的药物制剂可通过以下步骤而获得：将活性化合物与固体赋形剂结合、任选地研磨所得混合物并视需要加入合适的辅助剂之后加工该颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸的核心。口服制剂可使用与针对胃肠外用途(如缓冲水溶液、悬浮液等)所描述的那些类型类似的液体载体。

示例性口服制剂包括片剂、糖衣丸和明胶胶囊。这些制剂可含有一种或多种赋形剂，其包括但不限于：a)稀释剂，如微晶纤维素和糖，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；b)粘合剂，如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、硅酸镁铝、来自玉米、小麦、稻、马铃薯等的淀粉；c)纤维素材料，如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，胶质，如***胶和黄蓍胶，以及蛋白质，如明胶和胶原；d)崩解剂或增溶剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、褐藻酸或其盐(如褐藻酸钠)或泡腾组合物；e)润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐、以及聚乙二醇；f)矫味剂和甜味剂；g)着色剂或色素，如为了识别产品或为了表征活性化合物的量(剂量)；和h)其它成分，如防腐剂、稳定剂、溶胀剂、乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和缓冲剂。

载体的实例包括但不限于：单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟二十八醇羟基硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅酮粘合剂4102和硅酮乳剂。然而应理解，针对本公开所提供的药物组合物所选择的载体以及该载体在组合物中的量可根据配制方法而变化(如干燥颗粒制剂、固体分散体制剂)。

在某些变体中，药物组合物包含选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物，和至少一种药学上可接受的载体，其选自羟丙基甲基纤维素、甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁、及其任意混合物。在另一个变体中，药物组合物包含选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的多晶型物，羟丙基甲基纤维素，和至少一种其它药学上可接受的载体，其选自甘露醇、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁、及其任意混合物。

还应理解，上述药学可接受的载体在给定的制剂中可执行一种或多种不同功能，并可落入载体的一种或多种功能类型中(如崩解剂、润滑剂、稀释剂)。

还应进一步理解，在其它实施方案中，药物组合物可包含一种或多种其它载体以改善流动、压制、硬度、口味和片剂外观。

在一些实施方案中，药物组合物包含：a)约34％w/w的式I化合物的甲磺酸盐(例如包括单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在一个变体中，药物组合物包含：a)约34％的w/w的式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在另一变体中，药物组合物包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐一水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在又一变体中，药物组合物包含：a)约34％w/w的多晶型3、多晶型7或它们的组合；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。**

使用方法

还提供了本公开所述的药物组合物在治疗或预防方面选择性或特异性抑制Syk活性的用途。该方法包括以足以抑制Syk活性的量向有需要的个体给药该药物组合物。该方法可用于治疗患有或经受病症的受试者(如人)，所述病症的症状或病理由Syk表达或活性介导。在一方面，提供了治疗需要的人的方法，包括向人给予式I化合物的二甲磺酸盐多晶型物，其选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX。

“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”为获得有益结果或所需结果(包括临床结果)的途径。有益或所需的临床结果可包括以下的一种或多种：

a)抑制疾病或病症(如减少由疾病或病症产生的一种或多种症状，和/或减少所述疾病或病症的程度)；

b)减慢或阻止与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(如稳定所述疾病或病症、防止或拖延疾病或病症的恶化或发展、和/或防止或拖延疾病或病症的扩散(如转移))；和/或

c)缓解疾病，即，使临床症状消退(如改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或全部缓解、增加其它药物的效果、拖延疾病的发展、提高生活质量和/或延长存活)。

“防止(Prevention)”或“预防(preventing)”是指使得疾病或病症的临床症状不再发展的任何疾病或病症的治疗。在一些实施方案中，化合物可以被给药至具有该疾病或病症的危险或家族病史的受试者(包括人)。

“受试者”是指动物，如哺乳动物(包括人)，其已经是或将要成为治疗、观察或实验的对象。本申请所述的方法可有效用于人治疗和/或兽医应用中。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人。

术语药物组合物的“治疗有效量”是指当给药至受试者时足以使治疗有效、提供治疗益处(如缓解症状或减慢疾病发展)的量。例如，治疗有效量可为足以减少对抑制Syk活性有响应的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者和所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重性以及给药方式而变化，本领域技术人员能够容易地确定。

术语“抑制”是指降低生物活性或过程的基线活性。“抑制Syk活性的活性”是指由于对药物组合物的存在的直接或间接的响应，与不存在该药物组合物时相比，Syk活性的降低。在一些实施方案中，Syk活性的抑制可与相同受试者在治疗之前或与未接受治疗的其它受试者相比较。

在某些方面，本文所述的选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐多晶型物及其组合物被用于治疗患有癌症、变应性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的受试者。

在一方面，本公开中提供的药物组合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，本申请所述的多晶型物及其组合物可用于抑制造血起源的癌细胞的生长或增殖的方法中。在一些实施方案中，所述癌细胞为淋巴起源，且在具体实施方案中，所述癌细胞与B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞相关或衍生自B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞。

能通过使用本公开所公开的方法治疗的癌症包括但不限于：淋巴瘤(如淋巴和网内皮组织的恶性肿瘤，如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞淋巴瘤)；多发性骨髓瘤；白血病(如淋巴细胞白血病,慢性髓细胞样(髓细胞性)白血病)。造血来源或表达脾酪氨酸激酶(Syk)的其它癌细胞也可通过给药本申请所述的多晶型及其组合物治疗。

在本申请所提供的方法的具体实施方案中，癌症为白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽固性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些变体中，癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽固性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，癌症为T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括非侵袭性B细胞疾病，其例如包括滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血和边缘区淋巴瘤以及侵袭性淋巴瘤，该侵袭性淋巴瘤例如包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中，癌症为非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。在又一实施方案中，癌症为非滤泡淋巴瘤型的iNHL(non-FL iNHL)。

在本申请所提供的方法的具体实施方案中，癌症为恶性血液病。在一些实施方案中，恶性血液病为白血病(如慢性淋巴细胞性白血病)或淋巴瘤(如非霍奇金淋巴瘤)。在一些变体中，癌症为MCL、DLBCL、iNHL、FL、MZL、LPL、SLL或WM。在其它变体中，癌症为CLL、MCL、DLBCL、iNHL(例如包括非滤泡淋巴瘤型的iNHL)或FL。

在其它实施方案中，癌症为实体瘤癌症(或实体癌症肿瘤)。在一些实施方案中，癌症为实体瘤且表达脾酪氨酸激酶(Syk)活性。在其它实施方案中，实体瘤癌症选自胰腺癌、肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、食管癌、腺癌、肝细胞癌。在一个实施方案中，实体瘤癌症选自胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌。

本申请所提供的任何诊疗方法可被用于治疗晚期癌症。本申请所提供的任何治疗方法可被用于治疗局部晚期癌症。本申请所提供的任何方法可被用于治疗早期癌症。本申请所提供的任何方法可被用于治疗缓解中的癌症。在本申请所提供的任何治疗方法的一些实施方案中，癌症可在缓解后复发。在本申请所提供的任何治疗方法的一些实施方案中，癌症为进展性癌症。

在一些实施方案中，可通过使用本申请描述的化合物和组合物而受到影响的病症和疾病包括但不限于：变应性障碍，包括但不限于湿疹、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)或鼻炎(coryza)、花粉热、支气管哮喘、风疹(寻麻疹)和食物过敏和其它特应性病症；自身免疫性和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠应激综合征、舍格伦病(Sjogren’s disease)、组织移植排斥反应和移植器官的超急性排斥反应、哮喘、***性红斑狼疮(以及相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎(ANCA相关血管炎以及其它血管炎)、自身免疫性溶血状态和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征(Goodpasture syndrome)(以及相关的血管球性肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生氏病、帕金森病、阿兹海默病、糖尿病、败血症性休克和重症肌无力；急性炎性反应、包括但不限于皮肤晒伤、炎症性盆腔疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、髓膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎(cholocystitis)；多囊性肾病。

在一些实施方案中，还提供了本申请所述的化合物和组合物在治疗自身免疫性疾病中的用途。自身免疫性疾病的一些实施方案包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症和狼疮。

在又一方面，提供了通过向个体给药在本发明中提供的任何药物组合物来治疗患有Syk介导的障碍的个体的方法。还提供了通过向个体给药在本发明中提供的任何药物组合物而在个体中调节Syk的方法。

在一些实施方案中，包含选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐多晶型物的药物组合物给药于患者，该患者正进行至少一种、至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(包括，例如，标准或实验性化疗)，所述抗癌疗法选自氟达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、烷化剂、阿仑珠单抗和其他化疗治疗，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)；R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、***、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司和利妥昔单抗；坦西莫司和

碘-131托西莫单抗

和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、***)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(***、沙立度胺、顺铂、

环磷酰胺、依托泊甙)。化疗治疗的其他实例(包括标准或实验的化疗)在下文中描述。此外，一些淋巴瘤的治疗见于Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma”The NewEngland Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626和Wierda,W.G.,“Current andInvestigational Therapies for Patients with CLL”Hematology 2006,p.285-294。在美国，淋巴瘤的发病模式在Morton,L.M.,et al.“Lymphoma IncidencePatterns by WHOSubtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),

p.265-276中进行分析。在一些实施方案中，所述患者是上述至少一种、至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法难以治愈的。

在一些实施方案中，所述患者正进行非霍奇金淋巴瘤(NHL)(尤其是B细胞来源)的治疗，且该治疗包括使用单克隆抗体、标准化疗方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射性免疫疗法或其组合，特别是抗体疗法与化疗的整合。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的非共轭单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑珠单抗、人或人源化抗-CD20抗体、鲁昔单抗(lumiliximab)、抗-TRAIL、贝伐珠单抗、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗、SGN-40和抗-CD74。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的实验性抗体药物的实例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿仑珠单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠单抗。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的标准化疗方案的实例包括CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和***)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和***龙)、R-CHOP(利妥昔单抗加CHOP)、R-FCM(利妥昔单抗加FCM)、R-CVP(利妥昔单抗加CVP)和R MCP(R MCP)。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的放射免疫疗法的实例包括钇-90-标记的替伊莫单抗和碘-131-标记的托西莫单抗。

在另一实例中，患者正进行套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗，包括组合化学疗法，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)、hyperCVAD(超分割的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、***、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)和FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)。此外，这些方案可补充有单克隆抗体利妥昔单抗(Rituxan)以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。其他方法包括将任意上述疗法与干细胞移植或用ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊甙)的治疗组合。其他治疗套细胞淋巴瘤的方法包括免疫疗法，例如使用单克隆抗体，例如利妥昔单抗(Rituxan)。利妥昔单抗可用于治疗无痛性B细胞癌，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。改进的方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(例如碘-131托西莫单抗

和钇-90替伊莫单抗

组合。在另一实例中，

用于使用CHOP的序贯治疗。另一免疫疗法实例包括使用癌症疫苗，其根据的是个体患者肿瘤的基因构成。淋巴瘤疫苗的实例是GTOP-99

另外其他治疗套细胞淋巴瘤的方法包括自体干细胞移植加上高剂量的化疗，或者治疗套细胞淋巴瘤包括给药蛋白酶体抑制剂，例如

(硼替佐米或PS-341)，或血管生成抑制剂，例如沙立度胺，特别是与Rituxan组合。另一种治疗方法是给药引起Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化疗敏感性的药物，例如奥利默森(oblimersen，Genasense)与其他化疗剂组合。其他治疗方法包括给药mTOR抑制剂，其可导致抑制细胞生长和甚至细胞死亡；非限制性实例是坦西莫司(CCI-779)，和坦西莫司与

或其他化疗剂组合。最近用于MCL的其他疗法已经公开(Nature Reviews；Jares，P.2007)。这种实例包括夫拉平度(Flavopiridol)、PD0332991、R-roscovitine(Selicilib，CYC202)、苯乙烯基砜、Obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗-TRAIL DR4和DR5抗体、坦西莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、伏立诺他(SAHA)、沙立度胺、来那度胺(lenalidomide，

CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。

在一些实施方案中，所述包含选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐多晶型物的药物组合物给药于正进行瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症治疗的患者。用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)的其他治疗剂的实例包括哌立福辛、硼替佐米

利妥昔单抗、枸橼酸西地那非

CC-5103、沙立度胺、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、辛伐他汀、enzastaurin、campath-1H、***、DT PACE、奥利默森(oblimersen)、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿仑珠单抗、β-alethine、环磷酰胺、盐酸多柔比星、***、硫酸长春新碱、氟达拉滨、非格司亭、美法仑、重组干扰素α、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊甙、美法仑、多拉司他汀10、铟In 111单克隆抗体MN-14、钇Y90人源化依帕珠单抗、抗-胸腺细胞球蛋白、白消安、环孢菌素、甲氨蝶呤、麦考酚酸吗乙酯、治疗性的同种异体淋巴细胞(therapeutic allogeneic lymphocytes)、钇Y 90替伊莫单抗、西罗莫司、他克莫司、卡铂、噻替派、紫杉醇、阿地白介素、重组干扰素α、多西他赛、异环磷酰胺、美司钠、重组的白介素-12、重组的白介素-11、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、地尼白介素2(denileukin diftitox)、坦螺旋霉素(tanespimycin)、依维莫司、培非司亭、伏立诺他、alvocidib、重组的flt3配体、重组的人血小板生成素、淋巴因子活化杀伤细胞、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、盐酸依立替康、醋酸卡泊芬净、氯法拉滨、阿法依伯汀、奈拉滨、喷司他丁、沙格司亭、长春瑞宾双酒石酸盐、WT-1类似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、芬维A胺、伊沙匹隆(ixabepilone)、奥沙利铂、单克隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、ω-3脂肪酸、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、托西莫单抗和碘I-131托西莫单抗、莫特沙芬钆、三氧化二砷、替吡法尼(tipifarnib)、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、维妥珠单抗、苔藓抑素1和聚乙二醇脂质体盐酸多柔比星及其任意组合。

用于治疗WM的治疗方法的实例包括外周血干细胞移植、脐带干细胞移植(cordstem cell transplantation)、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、输注干细胞、干细胞支持的骨髓去除(干细胞支持的骨髓去除)、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理学研究、低-LET钴-60γ射线治疗、博来霉素、常规手术、放射疗法和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。

用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的药物疗法的其他治疗剂的实例(Blood2005Abramson，J.)包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***、抗-CD20单克隆抗体、依托泊甙、博来霉素，列于瓦尔登斯特伦中的许多药物，及其任意组合，例如ICE和R-ICE。

用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(Spectrum，2006，Fernandes，D.)的其它治疗剂的实例包括苯丁酸氮芥(Leukeran)、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、氟达拉滨(Fludara)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨(Leustarin)、多柔比星(

Adriblastine)、长春新碱(Oncovin)、***、***龙、阿仑单抗(Campath、MabCampath)、用于瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症所列的许多药剂、和组合化疗和化学免疫治疗，包括通常的组合方案：CVP(环磷酰胺，长春新碱，***)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗)；和FR(氟达拉滨，利妥昔单抗)。

受试者

本申请所提供的任意治疗方法可被用于治疗被诊断或疑似患有癌症、变应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病、和/或急性炎性反应的受试者。

在本申请提供的方法的一些实施方案中，受试者为人，其具有发展成癌症的危险(如从遗传上看或易于发展出癌症的人)并且被诊断出患有癌症或还未被诊断出患有癌症。如本申请所用，“有危险的”受试者为具有发展出癌症(如恶性血液病)危险的受试者。该受试者可能患有或可能不患有可检测出的疾病，并且在实施本申请所述的治疗方法之间已显示出或者还未显示出可检测的疾病。有危险的受试者可具有一种或多种所谓的危险因素，其为与癌症的发展有关的可测量的参数，如本申请所述的那些。相对于不具有这些危险因素的受试者，具有一种或多种这些危险因素的受试者更有可能发展出癌症。

这些危险因素可例如包括：年龄、性别、种族、饮食、既往病史、存在前体病、遗传(如遗传(hereditary))原因和环境暴露。在一些实施方案中，具有患癌症危险的受试者例如包括：亲属经历过该疾病的受试者以及通过遗传或生化标记物的分析确定具有危险的那些受试者。患过癌症的病史也可为例如癌症复发的危险因素。

本申请还提供了治疗那些呈现出一种或多种与癌症(如恶性血液病)相关的症状的受试者(如人)。在一些实施方案中，受试者处于癌症早期。在其它实施方案中，受试者处于癌症晚期。

在一些实施方案中，受试者(如人)患有对Syk活性有响应的癌症。在另一个实施方案中，该人患有表达Syk的实体癌症肿瘤。在一些实施方案中，该人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或它们的任意组合。在一个实施方案中，该人具有17p缺失、TP53突变或它们的组合。在另一个实施方案中，该人具有NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或它们的任意组合。

本申请还提供了治疗正在接受一种或多种用于治疗癌症(如恶性血液病)的标准疗法的受试者(如人)的方法，所述标准疗法为如化学疗法、放射疗法、免疫疗法和/或手术。因而，在一些前述实施方案中，在施用化学疗法、放射疗法、免疫疗法和/或手术之前、期间或之后给药式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物和本申请所述的组合物。

在另一方面，本申请提供了治疗对癌症治疗“不显疗效(refractory)”或在治疗癌症(如恶性血液病)后“复发”的受试者(如人)的方法。对抗癌疗法“不显疗效”的受试者是指他们对具体治疗不产生响应，也被称为有抗性。癌症可在治疗开始时就对治疗具有抗性，或者可在治疗过程中变得具有抗性，例如在治疗已经对癌症显示出一些效果但还不足以被认为是缓解或部分缓解。“复发”的患者是指在一段时期的改善后，如在治疗已显示出癌症的有效减轻后，如在受试者得到缓解或部分缓解后，癌症又复原或者癌症的迹象和症状又复原。

在一些实施方案中，受试者可为人，其(i)对至少一种抗癌疗法不显疗效，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发，或者同时具有(i)和(ii)。在一些实施方案中，受试者对至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法不显疗效(例如包括标准或试验性化学疗法)。

在一些实施方案中，受试者为人，其(i)对至少一种针对以下疾病的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗以下疾病的疗法治疗后复发：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(例如包括淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和边缘区淋巴瘤(MZL))。

在一些变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法。在一些实施方案中，所述非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤为淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或边缘区淋巴瘤(MZL))。在另一变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的疗法。在另一变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法。在另一变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的疗法。在又一变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的疗法。在又一变体中，受试者为人，其(i)对以下疗法不显疗效，和/或(ii)在用以下疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于以下疗法：用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)治疗。

在一些实施方案中，受试者对选自以下的抗癌疗法(例如包括标准的或试验性化学疗法)中的至少一种、至少两种、至少三种或至少四种不显疗效：氟达拉滨、利妥昔单抗、obinutuzumab、烷化剂、阿仑单抗以及其它化学疗法的治疗，如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)；R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、***、甲氨喋呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司(temsirolimus)和利妥昔单抗；坦西莫司和

碘-131托西莫单抗

和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、***)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、碳铂、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(***、沙利度胺、顺铂、

环磷酰胺、依托泊苷)。

化学疗法治疗(包括标准的或试验性化学疗法)的其它实例如下所述。此外，在Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-CellNon-Hodgkin’sLymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；和Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL”Hematology2006,p.285-294中对一些淋巴瘤的治疗进行了综述。在Morton,L.M.等“LymplomaIncidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),p.265-276中概述了美国的淋巴瘤发病模式。

例如，治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)，尤其是B细胞起源的那些，包括使用单克隆抗体、标准化学疗法途径(如CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射免疫疗法及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的未结合的单克隆抗体包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁昔单抗(lumiliximab)、抗TRAIL、贝伐单抗、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗、SGN-40和抗CD74。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的试验性抗体试剂的实例包括奥法木单抗、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、milatuzumab和贝伐单抗。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的实例包括CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和***)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和***龙)、R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)、R-FCM(利妥昔单抗+FCM)、R-CVP(利妥昔单抗+CVP)和R-MCP(R-MCP)。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌证的放射免疫疗法的实例包括钇90标记的替伊莫单抗和碘131标记的托西莫单抗。

在其它实例中，用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性疗法包括联合化学疗法，如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、***、甲氨喋呤、阿糖胞苷)和FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)。此外，这些方案中可补充单克隆抗体利妥昔单抗(Rituxan)以形成联合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。其它途径包括将任何上述疗法与干细胞移植或ICE治疗(异环磷酰胺、碳铂和依托泊苷)组合。其它治疗套细胞淋巴瘤的途径包括免疫疗法，如使用例如利妥昔单抗(Rituxan)单克隆抗体。利妥昔单抗可被用于治疗非侵袭性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤。一种修饰的途径为放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射型同位素颗粒结合，如碘-131托西莫单抗

和钇90替伊莫单抗

在其它实例中，在序贯治疗(sequential treatment)中使用

与CHOP。其它免疫疗法的实例包括使用癌肿疫苗，其基于个体受试者肿瘤的基因构造。淋巴瘤疫苗的实例为GTOP-99

治疗套细胞淋巴瘤的其它途径包括结合高剂量的化学疗法的自体干细胞移植，或者治疗套细胞淋巴瘤包括给药蛋白酶体抑制剂，如

(硼替佐米或PS-341)或血管生成抑制剂(如沙利度胺)，尤其是与Rituxan组合。另一治疗途径为给药那些导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法的敏感性的药物，如奥利默森(Genasense)与其它化疗剂的组合。另一治疗途径包括给药mTOR抑制剂，其可造成对细胞生长的抑制，甚至可造成细胞死亡；非限制性实例为坦西莫司(CCI-779)和与

或其它化疗剂组合的坦西莫司。

已公开了用于MCL的其它最新的疗法(Nature Reviews；Jares,P.2007)。该实例包括夫拉平度(Flavopiridol)、PD0332991、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、苯乙烯基砜、Obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL的DR4和DR5抗体、坦西莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄、伏立诺他(SAHA)、沙利度胺、来那度胺

CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。

其它用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血(WM)的治疗剂的实例包括哌立福辛、硼替佐米

利妥昔单抗、柠檬酸西地那非

CC-5103、沙利度胺、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、辛伐他汀、恩扎妥林(enzastaurin)、坎帕斯-1H、***、DT PACE、奥利默森、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿仑单抗、β-alethine、环磷酰胺、盐酸多柔比星、***、硫酸长春新碱、氟达拉滨、非格司亭、美法仑、重组干扰素、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、美法仑、多拉司他汀10、铟In111单克隆抗体MN-14、钇Y90人源化依帕珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白、白消安、环孢霉素、甲氨喋呤、麦考酚酸莫酯、治疗性同种异体淋巴细胞、钇Y90替伊莫单抗、西罗莫司、他克莫司、碳铂、塞替派、紫杉醇、阿地白介素、重组干扰素、多西紫杉醇、异磷酰胺、美司钠、重组白介素-12、重组白介素-11、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、地尼白介素-毒素连接物、坦螺旋霉素、依维莫司、聚乙二醇化非格司亭、伏立诺他、阿伏西地(alvocidib)、重组flt3配体、重组人血小板生成素、淋巴素激活的杀伤细胞、三水合阿米斯丁、氨基喜树碱、盐酸依立替康、乙酸卡泊芬净、氯苯吩嗪、红细胞生成素、奈拉滨、喷司他丁、沙莫司亭、二酒石酸长春瑞滨、WT-1模拟肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、芬维A胺、伊沙匹隆、奥沙利铂、单克隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、-3脂肪酸、盐酸米托蒽醌、乙酸奥曲肽、托西莫单抗和碘I-131托西莫单抗、莫特沙芬钆、三氧化二砷、替吡法尼(tipifarnib)、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、维妥珠单抗、苔藓抑素1和PEG化的脂质体盐酸多柔比星及它们的任意组合。

用于治疗WM的治疗方法包括外周血液干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、干细胞支持下的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理研究、低LET钴60射线疗法、博来霉素、常规手术、放射疗法和非髓性同种异体造血干细胞移植。

用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的药物疗法(Blood 2005Abramson,J.)的其它治疗剂的实例包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、在用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中列出的多种试剂及它们的任意组合，如ICE和R-ICE。

用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(Spectrum,2006,Fernandes,D.)的其它治疗剂的实例包括苯丁酸氮芥(Leukeran)、环磷酰胺(Cyloxan、安道生、癌得星、癌得散)、氟达拉滨(Fludara)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨(Leustarin)、多柔比星

Adriblastine)、长春新碱(Oncovin)、***、***龙、阿仑单抗(Campath、MabCampath)、用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中所列的多种试剂，以及化学疗法和化学免疫疗法的联用，包括常见的组合方案：CVP(环磷酰胺、长春新碱、***)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、碳铂、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)。

在另一方面，提供了使受试者(如人)敏化的方法，所述受试者(i)对至少一种化学疗法治疗不显疗效，或(ii)在用化学疗法治疗后复发，或为(i)和(ii)，其中该方法包括向受试者给药式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物、或其药物组合物。被敏化的受试者为对涉及给药本申请所述的式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物及其组合物进行治疗有响应的受试者，或没有对该治疗产生抗性的受试者。

在另一方面，本申请提供了治疗具有并发症(comorbidity)的受试者(如人)的癌症的方法，其中该治疗在治疗并发症方面也有效果。癌症的“并发症”为与癌症同时发生的疾病。

在一些实施方案中，本申请提供了治疗具有并发症的受试者(如人)的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法，其中该治疗在治疗并发症方面也有效果。很多患有CLL的患者将患有一种或多种其它疾病，例如影响血压***、心血管***、内分泌和代谢***、泌尿生殖***、肌肉骨骼***、呼吸***、神经***、上和下消化道***、精神***、耳鼻喉***、肾脏***或肝脏***。CLL的具体发病包括但不限于：一种或多种其它癌症(如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、***癌、结肠癌、小肠癌、妇科癌和尿路癌)、高血压、高脂血症、冠状动脉疾病、外周血管病、心肌症、心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管疾病(例如，短暂性缺血发作、中风)、慢性阻塞性肺病、关节疾病、消化性溃疡、炎性肠病、精神疾病、甲状腺疾病、良性***增生、糖尿病和骨关节炎(Satram-Hoang et al.、Journal ofCancer Therapy、2013；4:1321-1329；Thurmes et al.、Leukemia&Lymphoma、2008；49(1):49-56)。

在一些实施方案中，描述了治疗受试者(如人)的CLL并发症的方法，其中该方法包括向受试者给药选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物或其可药用盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述并发症选自一种或多种其它癌症(如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、***癌、结肠癌、小肠癌、妇科癌和尿路癌)、高血压、高脂血症、冠状动脉疾病、外周血管病、心肌症、心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管疾病(如短暂性缺血发作、中风)、慢性阻塞性肺病、关节疾病、消化性溃疡、炎性肠病、精神疾病、甲状腺疾病、良性***增生、糖尿病和骨关节炎。

单一治疗和组合疗法

提供了治疗方法，其中向受试者(如人)给药本公开中提供的药物组合物，以使选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物为给药至受试者的唯一治疗剂。还提供了治疗方法，其中被给药至受试者(如人)的本公开中提供的药物组合物与一种或多种其它治疗剂或其它疗法组合向受试者施用。单一疗法与组合疗法都旨在并被描述用于本申请详细描述的方法中，如治疗任何本申请详细描述的疾病的方法中，并用于本申请详细描述的任何受试者中。

单一治疗

在一些实施方案中，治疗癌症、变应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应的方法包括向需要的受试者给药有效量的选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物，其中受试者并未接受用其它试剂或方法进行的对同一疾病或病症的疗法。

在一些实施方案中，上述多晶型物之一作为单一疗法被给药至受试者，该受试者被诊断患有或疑似患有癌症，该受试者可为人，其(i)对至少一种抗癌疗法不显疗效，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发，或者为(i)和(ii)。在一些实施方案中，受试者对至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(例如包括标准的或试验性的化学疗法)不显疗效。例如，在一些实施方案中，受试者可为人，其(i)对使用抗CD20抗体、烷化剂(如苯达莫司汀)、嘌呤类似物(如氟达拉滨)、蒽环类抗生素或它们的任意组合的疗法不显疗效；(ii)在用抗CD20抗体、烷化剂(如苯达莫司汀)、嘌呤类似物(如氟达拉滨)、蒽环类抗生素或它们的任意组合治疗后复发；或具有(i)和(ii)。

如上所述的对至少一种抗癌疗法不显疗效和/或在用至少一种抗癌疗法治疗后复发的人患者可经历了一种或多种在先治疗。在一些实施方案中，在使用本申请所述的方法进行治疗之前，该受试者接受了一种、两种、三种或四种、或者至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种、或一至十种、一至九种、一至八种、一至七种、一至六种、一至五种或一至四种抗癌疗法。

应理解，当作为单一疗法使用式I化合物治疗受试者(如人)时，该受试者也可接受了一种或多种非抗癌疗法的其它疗法。

组合疗法

在一些实施方案中，治疗癌症、变应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病、和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者(如人)给药有效量的本申请所述的药物组合物以及一种或多种在治疗癌症、变应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病、和/或急性炎性反应中有效的其它疗法(如一种或多种其它治疗剂)。

在一些实施方案中，治疗癌症、变应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应的方法包括向需要的受试者给药有效量的选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物，以及第二活性剂，所述第二活性剂能够有效治疗癌症、变应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。例如，该第二试剂可为抗炎剂。第二活性剂的治疗可在上述多晶型物的之前、同时。

在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)的抑制剂或与LOXL2结合的物质，该物质例如包括人源化单克隆抗体(mAb)，其具有直接抗人LOXL2的免疫球蛋白IgG4同工型。在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为凋亡信号调节激酶(ASK-1)的抑制剂或与ASK-1结合的物质。在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为Janus激酶(如JAK1或JAK2)的抑制剂或与Janus激酶(如JAK1或JAK2)结合的物质。在一个实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂为momelotinib。在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为B细胞淋巴瘤(BCL)抑制剂。在一些变体中，所述BCL抑制剂为BCL-2抑制剂。在一个变体中，所述BCL抑制剂为ABT-199。

在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为氟达拉滨、利妥昔单抗、obinutuzumab、烷化剂、阿仑单抗和其它化学疗法治疗，如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)；R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、***、甲氨喋呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司和利妥昔单抗；坦西莫司和

碘131托西莫单抗

和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、***)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、碳铂、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(***、沙利度胺、顺铂、

环磷酰胺、依托泊苷)。

在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为长春花生物碱。在一个变体中，长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶和长春内日啶及其可药用盐。在一些变体中，至少一种长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶和长春内日啶及其可药用盐。在一些变体中，长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及它们的可药用盐。在其它变体中，长春花生物碱选自长春新碱和长春碱及其可药用盐。在一个变体中，长春花生物碱为长春新碱及其可药用盐。在另一变体中，长春花生物碱为长春碱及其可药用盐。因而，在一方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物；和长春花生物碱或其药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，该一种或多种其它疗法可为任何适合治疗白血病的单一疗法或组合疗法，所述白血病例如包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和/或急性髓细胞样白血病(AML)。

在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为抗炎剂。可在使用本申请所述的药物组合物治疗之前、同时或之后使用一种或多种其它治疗剂治疗。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物以单一剂型与其它治疗剂组合。可与本申请所述的至少一种化学实体组合使用的合适的抗肿瘤疗法包括但不限于：化疗剂，例如丝裂霉素C、碳铂、泰素(taxol)、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、多柔比星或包含至少一种前述化疗剂的组合。也可单独使用放疗抗肿瘤剂，或将其与化疗剂组合使用。

本申请所述的药物组合物可有效用作化学增敏剂，并因而可与其它化疗剂，尤其是诱导凋亡的药物组合使用。

本申请还提供了增加癌细胞对化学疗法敏感性的方法，包括以足以增加癌细胞对化疗剂敏感性的量向接受化疗的受试者(如人)给药化疗剂以及本申请所述的药物组合物。可与本申请所述的化学实体组合的其它化疗药物的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷)、烷化剂(如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白定向剂(如泰素和长春碱)和生物试剂(如抗体，如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫毒素和细胞因子)。

在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物与

(利妥昔单抗)或其它通过选择性消灭CD20+B细胞而起作用的试剂组合使用。

本申请包括了治疗方法，其中本申请所述的药物组合物与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨喋呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)的受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨喋呤。NSAID的实例包括但不限于：布洛芬、氟吡洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美汀钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2的IC50比抑制COX-1的IC50低至少50倍的化合物)，如塞来考昔、伐地考昔、鲁米拉考昔(lumiracoxib)、艾托考昔和/或罗非考昔。

在进一步的实施方案中，抗炎剂为水杨酸类。水杨酸类包括但不限于乙酰基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和水杨酸胆碱以及水杨酸镁。抗炎剂也可为皮质类固醇。例如，皮质类固醇可选自考的松、***、甲基***龙、***龙、***龙磷酸钠和***。在一些实施方案中，抗炎治疗剂为金化合物，如硫代苹果酸金钠或金诺芬。在一些实施方案中，抗炎剂为代谢抑制剂，如二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨喋呤或双氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂，如来氟米特。

在一些实施方案中，使用其中至少一种抗炎化合物为抗C5单克隆抗体(如依库丽单抗(eculizumab)或培克单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(如依那西普)或英夫利昔单抗(其为抗TNF单克隆抗体)的组合。

在一些实施方案中，使用其中至少一种治疗剂为免疫抑制化合物(如甲氨喋呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤或麦考酚酸莫酯)的组合。

应理解，可使用上述其它治疗剂的任何组合，如同单独列出每种组合和所有组合一样。例如，在一些实施方案中，其它治疗剂包括PI3K抑制剂和LOXL2抑制剂。

试剂盒

还提供了包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物和至少一种药物载体、赋形剂、辅料或媒介物(例如，至少一种药学上可接受的聚合物)。

在一方面，提供了包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含：选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物；和药物载体、赋形剂、辅料或媒介物。

在一方面，该试剂盒包含治疗癌症或炎性病症的使用说明书。在具体的变体中，该说明书涉及使用该药物组合物治疗癌症，例如包括白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽固性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽固性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，所述癌症为T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)。在一些实施方案中，所述癌症为MCL、DLBCL、iNHL、FL、MZL、LPL、SLL或WM。在其它实施方案中，所述癌症为CLL、MCL、DLBCL、iNHL(例如包括非滤泡淋巴瘤型的iNHL)或FL。

非霍奇金淋巴瘤包括非侵袭性B细胞疾病，其例如包括：滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤、以及侵袭性淋巴瘤(例如包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL))。在一个实施方案中，癌症为非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。在另一个实施方案中，癌症为非滤泡淋巴瘤型的iNHL。

在具体的变体中，说明书涉及使用该药物组合物治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的具体实施方案包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症和狼疮。

本公开中所提供的任何药物组合物都可用于试剂盒中，如同各种组合物以及所有组合物均被具体且单独列出以用于试剂盒一样。例如，在一个实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物；b)约15％w/w HPMC；c)约22％w/w甘露醇；d)约10％w/w聚乙烯聚吡咯烷酮；和e)约1％w/w至约3％w/w泊洛沙姆。在另一实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐，或其水合物；b)约15％w/w HPMC；c)约22％w/w甘露醇；d)约10％w/w聚乙烯聚吡咯烷酮；和e)约1％w/w至约3％w/w泊洛沙姆。在另一实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w式I化合物的二甲磺酸盐的一水合物；b)约15％w/w HPMC；c)约22％w/w甘露醇；d)约10％w/w聚乙烯聚吡咯烷酮；和e)约1％w/w至约3％w/w泊洛沙姆。在另一实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的多晶型形式3、多晶型形式7，或其组合；b)约15％w/wHPMC；c)约22％w/w甘露醇；d)约10％w/w聚乙烯聚吡咯烷酮；和e)约1％w/w至约3％w/w泊洛沙姆。

制品

提供了包含容器的制品，在该容器中含有药物组合物，该药物组合物包含选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物和至少一种药学可接受的聚合物。制品可为装有本公开提供的药物组合物的瓶、小瓶、安瓿或单次使用的一次性施用器等。该容器可由多种材料形成，如玻璃或塑料，并且在一个方面中还可在容器上带有标签，或带有与容器相连的标签，其提供关于治疗癌症或炎性疾病方面的用途的指导。

还提供包含选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物和至少一种药学上可接受的聚合物的药物组合物的单位剂型。

在一些实施方案中，所述单位剂型包含约10mg至约1800mg、或约10mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg或约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600的选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物。

在上述实施方案的一些中，单位剂型进一步包含至少一种药学上可接受的载体。

上述用于口服给药的剂型可每天给药一次(QD)或每天两次(BID)。在一些实施方案中，选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物、上述任一个的药物组合物，以单位剂量约1mg QD、约2mg QD、约5mg QD、约10mg QD、约15mg QD、约20mg QD、约25mg QD、约30mg QD、约35mg QD、约40mg QD、约45mg QD、约50mgQD、约75mg QD、约100mg QD、约125mg QD、约150mg QD、约175mg QD、约200mg QD、约225mgQD、约250mg QD、约300mg QD、约350mg QD、约400mg QD、约450mg QD、约500mg QD、约550mgQD、约600mg QD、约650mg QD、约700mg QD、约750mg QD、约800mg QD、约850mg QD、约900mgQD、约950mg QD、或约1000mg QD口服给药。在一些实施方案中，选自形式I，II，XIII，XIV，XV，XVI，XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物或上述任一个的药物组合物，以单位剂量约1mg BID、约2mg BID、约5mg BID、约10mg BID、约15mg BID、约20mg BID、约25mgBID、约30mg BID、约35mg BID、约40mg BID、约45mg BID、约50mg BID、约75mg BID、约100mgBID、约125mg BID、约150mg BID、约175mg BID、约200mg BID、约225mg BID、约250mg BID、约300mg BID、约350mg BID、约400mg BID、约450mg BID、约500mg BID、约550mg BID、约600mg BID、约650mg BID、约700mg BID、约750mg BID、约800mg BID、约850mg BID、约900mgBID、约950mg BID、或约1000mg BID口服给药。

在前述的一个变体中，该人患有选自以下的病症：淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或它们的任意组合。在前述任一实施方案的另一变体中，该人对用于非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。在一些实施方案中，该非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤为淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或边缘区淋巴瘤(MZL))。在另一变体中，该人对用于滤泡性淋巴瘤(FL)的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。在另一变体中，该人对用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。在另一变体中，该人对用于套细胞淋巴瘤(MCL)的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。在又一变体中，该人对用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。在又一变体中，该人对用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)治疗(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。

急性移植物抗宿主病(aGVHD)，也称为暴发性移植物抗宿主病，通常在同种异体造血干细胞移植后的前100天内出现症状，并且通常特征在于对皮肤、肝脏、粘膜和胃肠道的选择性损害。慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)发生于同种异体造血干细胞移植(HSCT)的接受者。GVHD在移植后>100天发生时被认为是慢性的，尽管cGVHD的某些方面可能会在100天之前出现并与aGVHD的元素重叠。本发明提供选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物，其用于治疗人的移植物抗宿主疾病(GVHD)，包括急性移植物抗宿主疾病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)，该方法包括向需要的人给药药物有效量的选自形式I、II、VI、XIII、XIV、XV、XVI、XVIII和XIX的式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型物的化合物。

实施例

包括以下实施例以说明本公开的某些实施方案。本领域技术人员应理解，本申请公开的技术代表在本公开的实施中所应用的技术。根据本发明，本领域技术人员应理解，可在不背离本公开的精神和范围的前提下作出变化而仍然获得类似或相似的结果。

本申请所述的多晶型物可通过本领域已知的各种方法表征，如X-射线粉末衍射图(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和动态蒸气吸附(DVS)。

在以下实施例中，术语“X”是指重量当量，且“V”是指体积当量。“RH”是指相对湿度。

实施例：多晶型形式I、II、VI、XIII、XV、XVI、XVIII和XIX的合成

通常制备式I化合物的多种形式的方法可参见美国专利号8,450,321和8,455,493。以下为制备多晶型形式3的方法，其描述于美国专利公开号20150038505。

多晶型形式3(在此称为形式III)和7(在此称为形式VII)公开于美国专利公开号2015/0038505，其内容在此引入作为参考。

形式7的制备：将式I化合物(1.0X)添加至反应容器A。将甲磺酸(0.56X，2.40eq)、水(4X，4V)和丙酮(3.2X，4V)添加至反应容器B。将反应容器B的内容物添加至反应容器A同时保持反应容器A中温度低于35℃。固体溶解后，所得反应容器B的溶液调节至19-25℃。在高速搅拌下，将丙酮(11.9X，15V)添加至反应容器B且内容物温度使得反应容器B的浆液调节至0-6℃，且将反应容器B的内容物混合5h。将浆液过滤，且用丙酮(4.0X，5V)冲洗以提供多晶型形式7。将形式7在60℃真空干燥。

将分离的多晶型形式7、丙酮(15.4X，19.5V)和水(0.5X，0.5V)组合且添加至多晶型形式3晶种(0.01X，1mol％)。将丙酮(15.4X，19.5V)和水(0.5X，0.5V)添加至反应容器B且所得浆液在20-40℃搅拌直到多晶型形式7转化为形式3。转化通过XRPD或DSC监测。将浆液调节至19-25℃，过滤，且用丙酮(2.4X，3V)冲洗。将湿滤饼在60℃真空干燥直到达到恒重。

形式3：以下为制备式I化合物的二甲磺酸盐水合物多晶型形式3(其也可被描述为以下反应方案中所示的式IA化合物的一水合物的多晶型物)的方法。

多晶型形式7如上实施例中所述获得。

在反应容器B中将分离的多晶型形式7添加至式IA化合物的多晶型形式3晶种(0.01X，1mol％)。将丙酮(15.0X，19.0V)和水(1.0X，1.0V)添加至反应容器B。将混合物加热至回流(约55℃)直到多晶型形式7转化为形式3。该转化通过XRPD或DSC监测。反应容器B内容物为浆液且冷却至19-25℃，然后过滤，用丙酮(2.4X，3V)冲洗且在60℃真空干燥直到达到恒重以提供多晶型形式3。

多晶型形式VI的合成：形式VI通过以下分离，向反应容器A添加甲酸(3V，3.6X)和乙酸乙酯(2V，1.8X)且将反应容器的内容物调节至22℃(19-25℃)。式I化合物的游离碱(1.0X)在搅拌下分批添加，同时保持反应容器温度为22℃(19-25℃)，且搅拌内容物直到所有固体溶解(约1小时)。将反应容器A中的溶液转移至反应容器B，且将甲酸(0.08V，0.1X)与乙酸乙酯(2V，1.8X)和甲基磺酸(药品级，2.0mol当量，0.47X)添加至反应容器A。将反应器A中的溶液在30分钟内通过抛光过滤器转移到反应器B中，同时保持釜温为22摄氏度(19-25摄氏度)。在至少1小时内将乙酸乙酯(5V，4.5X)加入反应器A，然后加入反应器B中。将反应器B的内容物在22摄氏度(19-25摄氏度)搅拌16小时，然后过滤，用乙酸乙酯(4V，3.6X)冲洗，并在60摄氏度下真空干燥。其XRPD图谱示于图8A且特征为尖锐反射，指示结晶性。热数据示于图2和3。DSC曲线指示在71、184、206和255℃的多个吸热转变。TGA曲线显示重量损失(室温至175℃为6.7％)，指示溶剂合物，其通过离子色谱法鉴定为甲酸。高于225℃的重量损失归因于分解。形式VI的动态蒸气吸附曲线示于图8D且数据指示该形式在高达95％相对湿度(RH)在25℃吸收～17wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。

多晶型形式I的合成：形式I通过以下分离：在开口反应容器中在高于150℃加热形式VI约2小时，然后冷却至室温，或在开口反应容器中将形式III在约175℃加热约2小时，然后冷却至室温。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。

多晶型形式II的合成：形式II通过以下分离：将形式VI在真空在约120℃加热过夜，以及将形式VI在异丙醇中在室温浆化约1周。

多晶型形式XIII的合成：形式XIII通过以下分离：在加热至约40℃的P₂O₅室中在真空将形式VII暴露于约0％RH保持约4天。

多晶型形式XIV的合成：形式XIV通过以下分离：通过DSC加热形式I、形式II、形式III或形式XVI至约250℃。

多晶型形式XV的合成：形式XV通过以下制备：将形式III和形式XV的混合物在2.5％水的丙酮溶液中在室温浆化约5天。其也可通过将形式VII在4％水的丙酮溶液中在室温浆化约3天而制备。

多晶型形式XVI的合成：形式XVI通过将形式VII在丙酮中在室温浆化约1天，或将形式XIX在1％水的丙酮溶液或2％水的丙酮溶液中在室温浆化约1-5天而制备。

多晶型形式XVIII的合成：形式XVIII通过以下分离：起始于式I化合物的溶剂润湿的起始材料，在20％水的丙酮溶液中，且将其在烘箱中在约80℃在真空干燥。

多晶型形式XIX的合成：将约20克的形式III溶于约180mL的水中，分离出形式XIX。然后将该溶液作为纯API在Buchi实验室规模的喷雾干燥机上喷雾干燥，其出口温度约为82℃，入口温度约为150℃，冷凝器温度约为10℃，进料速度4.0-6.0mL/min。其XRPD图显示在图9A中，在6.3和26.3°2θ有两个宽反射。热数据显示在图9B和9C中。DSC曲线表明在18、145和222℃时有多个吸热转变。TGA曲线显示从室温到150℃的重量损失为9.8％。形式XIX的动态蒸气吸附曲线示于图9D中，数据表明该形式在高达约95％相对湿度(RH)在25℃吸收约28wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。

无定形形式的合成：当将形式XIX在约60至200℃的DSC上热循环3个循环时，分离出式1化合物的二甲磺酸盐的无定形形式。其XRPD图显示在图10A中，其特征是无定形晕(halo)。热数据显示在图10B和10C中。

DSC曲线表明在140℃左右发生玻璃化转变，在222℃发生吸热。TGA曲线显示从室温到150℃的重量损失为8.6％。非晶相的动态蒸气吸附曲线显示在图10D中，数据表明该形式在高达约95％相对湿度(RH)在25℃吸收约38wt.％的水。DVS实验后样品的XRPD分析显示该材料已转化为形式VII。

测量

X射线粉末衍射(XRPD)分析是在使用铜辐射(CuKα，λ＝1.541874)的衍射仪(PANalytical XPERT-PRO，PANalytical B.V.，Almelo，荷兰)上进行的。将样品均匀分散在零背景样品板上。发生器在45kV的电压和40mA的电流下运行。狭缝为Soller 0.02rad，防散射1.0°和发散。扫描范围为2至40°2θ，步长为0.0167。数据分析是使用X’Pert Data ViewerV1.2d(PANalytical B.V.，Almelo，荷兰)进行的。

差示扫描量热法(DSC)是通过将1-5mg的材料装入卷曲的Tzero标准铝盘中并以10℃/min的速度从20℃加热到300℃或以上来进行的。样品盘和参比盘处在50mL/min的氮气吹扫下。使用Universal Analysis 2000版本4.7A(TA仪器，New Castle，DE)完成数据分析。

通过将1-10mg的材料装载到铝秤盘(TA仪器，New Castle，DE)上并将样品以速率为10℃/min加热到200℃或更高，使用热重分析(TGA)来评估样品重量损失，作为温度的函数。样品盘和参比盘分别处在60mL/min和40mL/min的氮气吹扫下。使用UniversalAnalysis 2000版本4.7A(TA仪器，New Castle，DE)完成数据分析。

使用动态蒸气吸附(DVS，TA Q5000 SA，TA仪器，New Castle，DE或DVS，DVSIntrinsic，表面测量***，英国伦敦)研究了吸湿性。将样品(2-20mg)放入铝制DVS盘中，并放在双盘天平的样品侧。研究了在25℃下水的吸附和解吸与相对湿度(RH)的关系。以10％RH递增，相对湿度从5％RH增加到95％RH，然后又下降到5％。除非重量变化％在30分钟内小于0.002％，否则每个相对湿度增量具有180分钟的平衡时间。使用Universal Analysis2000版本4.7A(TA仪器，New Castle，DE)对TA DVS运行进行数据分析，并使用MicrosoftExcel对SMS DVS运行进行数据分析。

在整个说明书中，参照了各种专利、专利申请以及其它形式的公开(如期刊论文)。为了所有目的，将本申请引用的所有专利、专利申请和公开出版物的全部内容并入本申请作为参考。

Claims (73)

1.式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型形式I:

2.权利要求1的多晶型形式I，其特征为X-射线衍射图在6.6、17.1和21.3包含2θ-反射，±0.2度2θ。

3.权利要求2的多晶型形式I，其特征为X-射线衍射图在14.1、14.8、16.0、22.2或24.3具有一个或多个另外的2θ-反射，±0.2度2θ。

4.权利要求1-3任一项的多晶型形式I，其特征为X-射线衍射图基本上如图1A所示。

5.权利要求1-4任一项的多晶型形式I，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图1B所示。

6.权利要求1-5任一项的多晶型形式I，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图1C所示。

7.式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型形式II:

8.权利要求7的多晶型形式II，其特征为X-射线衍射图在14.8、17.4和20.1包含2θ-反射，±0.2度2θ。

9.权利要求7-8任一项的多晶型形式II，其特征为X-射线衍射图在5.9、7.9、13.6、20.6或26.5具有一个或多个另外的2θ-反射，±0.2度2θ。

10.权利要求7-9任一项的多晶型形式II，其特征为X-射线衍射图基本上如图2A所示。

11.权利要求7-10任一项的多晶型形式II，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图2B所示。

12.权利要求7-11任一项的多晶型形式II，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图2C所示。

13.式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型形式XIII:

14.权利要求13的多晶型形式XIII，其特征为X-射线衍射图在11.6、17.4和19.5包含2θ-反射，±0.2度2θ。

15.权利要求13-14任一项的多晶型形式XIII，其特征为X-射线衍射图在21.8、26.8、21.3或15.4具有一个或多个另外的2θ反射，±0.2度2θ。

16.权利要求13-15任一项的多晶型形式XIII，其特征为X-射线衍射图基本上如图3A所示。

17.权利要求13-16任一项的多晶型形式XIII，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图3B所示。

18.权利要求13-17任一项的多晶型形式XIII，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图3C所示。

19.式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型形式XIV:

20.权利要求19的多晶型形式XIV，其特征为X-射线衍射图在15.0、16.1和22.9包含2θ-反射，±0.2度2θ。

21.权利要求19-20任一项的多晶型形式XIV，其特征为X-射线衍射图在6.5、18.7、24.2、25.4或26.4具有一个或多个另外的2θ反射，±0.2度2θ。

22.权利要求19-21任一项的多晶型形式XIV，其特征为X-射线衍射图基本上如图4A所示。

23.权利要求19-22任一项的多晶型形式XIV，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图4B所示。

24.权利要求19-23任一项的多晶型形式XIV，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图4C所示。

25.式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型形式XV:

26.权利要求25的多晶型形式XV，其特征为X-射线衍射图在20.6、22.0和25.7包含2θ-反射，±0.2度2θ。

27.权利要求25-26任一项的多晶型形式XV，其特征为X-射线衍射图在7.0、13.2、15.3、19.6或26.7具有一个或多个另外的2θ反射，±0.2度2θ。

28.权利要求25-27任一项的多晶型形式XV，其特征为X-射线衍射图基本上如图5A所示。

29.权利要求25-28任一项的多晶型形式XV，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图5B所示。

30.权利要求25-29任一项的多晶型形式XV，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图5C所示。

31.式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型形式XVI:

32.权利要求36的多晶型形式XVI，其特征为X-射线衍射图在7.8、19.8和22.2包含2θ-反射，±0.2度2θ。

33.权利要求31-32任一项的多晶型形式XVI，其特征为X-射线衍射图在5.0、14.8、17.3、17.8或26.0具有一个或多个另外的2θ反射，±0.2度2θ。

34.权利要求31-33任一项的多晶型形式XVI，其特征为X-射线衍射图基本上如图6A所示。

35.权利要求31-34任一项的多晶型形式XVI，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图6B所示。

36.权利要求31-35任一项的多晶型形式XVI，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图6C所示。

37.式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型形式XVIII:

38.权利要求37的多晶型形式XVIII，其特征为X-射线衍射图在4.5、8.9和22.1包含2θ-反射，±0.2度2θ。

39.权利要求37-38任一项的多晶型形式XVIII，其特征为X-射线衍射图在13.3、18.0、24.7、27.2或31.6具有一个或多个另外的2θ反射，±0.2度2θ。

40.权利要求37-39任一项的多晶型形式XVIII，其特征为X-射线衍射图基本上如图7A所示。

41.权利要求37-40任一项的多晶型形式XVIII，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图7B所示。

42.权利要求37-41任一项的多晶型形式XVIII，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图7C所示。

43.式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型形式VI:

44.权利要求43的多晶型形式VI，其特征为X-射线衍射图在13.9、16.6和20.5包含2θ-反射，±0.2度2θ。

45.权利要求43-44任一项的多晶型形式VI，其特征为X-射线衍射图在6.3、14.6、17.8、21.2或25.2具有一个或多个另外的2θ反射，±0.2度2θ。

46.权利要求43-45任一项的多晶型形式VI，其特征为X-射线衍射图基本上如图8A所示。

47.权利要求43-46任一项的多晶型形式VI，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图8B所示。

48.权利要求43-47任一项的多晶型形式VI，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图8C所示。

49.式I化合物的二甲磺酸盐的甲酸溶剂合物的多晶型形式XIX:

50.权利要求49的多晶型形式XIX，其特征为X-射线衍射图在6.3和26.3包含2θ-反射，±0.2度2θ。

51.权利要求49-50任一项的多晶型形式XIX，其特征为X-射线衍射图基本上如图9A所示。

52.权利要求49-51任一项的多晶型形式XIX，其具有的差示扫描量热法(DSC)温谱图基本上如图9B所示。

53.权利要求49-52任一项的多晶型形式XIX，其具有的热重量分析(TGA)基本上如图9C所示。

54.药物组合物，其包含根据权利要求1-53任一项的式I化合物的多晶型物和药学上可接受的载体。

55.在需要的人中治疗病症的方法，包括向所述人给予根据权利要求1-53任一项的多晶型物，或包含多晶型物的组合物，其中所述病症选自癌症和自身免疫性疾病。

56.权利要求55所述的方法，其中所述病症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥漫型大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、或B-细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。

57.权利要求56所述的方法，其中所述病症为AML。

58.权利要求56所述的方法，其中所述病症为ALL。

59.权利要求56所述的方法，其中所述病症为CML。

60.权利要求56所述的方法，其中所述病症为CLL。

61.权利要求56所述的方法，其中所述病症为MDS。

62.在需要的人中治疗病症的方法，包括向所述人给予根据权利要求1-53任一项的多晶型物，或包含多晶型物的组合物，其中所述病症选自自身免疫性或炎性疾病。

63.根据权利要求62的方法，其中所述自身免疫性或炎性疾病选自银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠应激综合征、舍格伦病、组织移植排斥反应和移植器官的超急性排斥反应、哮喘、***性红斑狼疮(以及相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎(ANCA相关血管炎以及其它血管炎)、自身免疫性溶血状态和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征(以及相关的血管球性肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生氏病、帕金森病、阿兹海默病、糖尿病、败血症性休克和重症肌无力；急性炎性反应、包括但不限于皮肤晒伤、炎症性盆腔疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎；多囊性肾病。

64.根据权利要求63的方法，其中所述自身免疫性或炎性疾病为急性或慢性移植物抗宿主疾病。

65.权利要求1-6任一项的多晶型形式I，其具有的动态蒸气吸附(DVS)基本上如图1D所示。

66.权利要求7-12任一项的多晶型形式II，其DVS基本上如图2D所示。

67.权利要求13-18任一项的多晶型形式XIII，其DVS基本上如图3D所示。

68.权利要求19-24任一项的多晶型形式XIV，其DVS基本上如图4D所示。

69.权利要求25-30任一项的多晶型形式XV，其DVS基本上如图5D所示。

70.权利要求31-36任一项的多晶型形式XVI，其DVS基本上如图6D所示。

71.权利要求37-42任一项的多晶型形式XVIII，其DVS基本上如图7D所示。

72.权利要求43-48任一项的多晶型形式VI，其DVS基本上如图8D所示。

73.权利要求49-53任一项的多晶型形式XIX，其DVS基本上如图9D所示。

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