KR20200037857A - 3,4-이치환된 3-시클로부텐-1,2-디온 및 그의 용도 - Google Patents

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티엔 티. 드엉
산토시 신하
링 리
제레미아 에이취. 엔구옌
데이비드 더블유. 올드
로버트 버크
비나 비스워나스
산드히야 라오
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Abstract

본 발명의 하기 식의 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00214

상기 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

3,4-이치환된 3-시클로부텐-1,2-디온 및 그의 용도
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2017년 8월 14일에 출원된 미국 가출원 제62/545,331호에 우선권을 주장하는 국제 출원이며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 본 출원에 대한 우선권 및/또는 이익 주장의 기초가 된다.
기술 분야
본 발명은 CCR6 길항제(antagonist) 화합물, 특히 3,4-이치환된 3-시클로부텐-1,2-디온에 관한 것으로, 일부 구현예에서 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 질환(Shjogren's disease), GvHD, 원형 탈모증, 포도막염, 안구 건조증, 당뇨병성 망막증 및 알레르기 질환과 같은 염증성 피부 질환, 자가 면역 질환 및 안구 염증성 질환을 포함하는 CCR6 수용체의 억제에 반응하는 다양한 질환을 치료하는데 유용하다.
케모카인은 염증, 자가 면역, 종양 성장 및 전이를 포함한 병리학적 증상 뿐만 아니라 생리학적 증상에서 백혈구 동원 및 이동을 조정하는 데 중요한 역할을 하는 7- 내지 14-kDa 펩타이드 그룹이다(Schuyster et al. The CC chemokine CCL20 and its receptor CCR6, Cytokine & Growth Factor, 14, pp.409-426, 2003 참조). 케모카인은 7-트랜스멤브레인, G 단백질 결합 수용체, 케모카인 수용체에 결합함으로써 항염증 요법의 중요한 목표를 나타낸다(White et al., CC chemokine receptors and chronic inflammation-Therapeutic opportunities and pharmacological challenges, Pharmacol Rev, 65, pp. 108-115, 2013 참조). 케모카인 시스템은 인간에서 동정된 약 50개의 케모카인 및 20개의 케모카인 수용체로 복잡하며 종종 중복성을 가지고 작용한다(Gerard et al, Chemokines and disease, Nature Immunology, 2, pp.108-115, 2001 참조). 대조적으로, 케모카인 수용체 CCR6에 대해 유일하게 알려진 리간드는 케모카인 CCL20 (MIP3a / Exodus-1 / LARC)이며, CCL20-CCR6 축(axis)으로 지칭된다(Hieshima et al., Molecular cloning of a novel human CC chemokine liver and activation-regulated chemokine (LARC) expressed in liver, The Journal of Biological Chemistry, 272, pp.5846-5853, 1997; Hromas et.al, Cloning and characterization of exodus, a novel β-chemokine, Blood, 89, pp3315 -3322, 1997; Ai et.al., Molecular characterization of CCR6: Involvement of multiple domains in ligand bindign and receptor signaling, J Biomed Sci. 11 : 818-828, 2004 참조).
케모카인 수용체 CCR6은 전-염증성(pro-inflammatory) Th17 CD4+ T 세포, γδT 세포, 조절(Regulatory) T-세포, B-세포, 천연 킬러(Natural Killer) T 세포 및 수지상(dendritic) 세포에 의해 발현된다(Dieu-Nosjean et.al., Regulation of dendritic cell trafficking: a process that involves the participation of selective chemokines, J. of Leukocyte Biol. 66:252-262, 1999; Cravens et al., Dendritic cells, chemokine receptors and autoimmune inflammatory diseases, Immunology and Cell Biology, 80:497-505, 2002; Yamazaki et.al., CCR6 regulates the migration of inflammatory and regulatory T cells; J. Immunology, 181, pp.8391-8401, 2008; Comerford et.al., An immune paradox: how can the same chemokine axis regulate both immune tolerance and activation CCR6/CCL20: a chemokine axis balancing immunological tolerance and inflammation in autoimmune diseases; Bioassays, 32(12): 1067-1072,2010 참조). 유전자 녹아웃(Genetic knockout) 전략은 면역 기능의 조절제로서 CCL20을 포함한 케모카인의 중요성을 확인한다. 단일 케모카인-수용체 시스템이 연루된 전신 질환(systemic diseases)에서 케모카인 수용체 길항제를 사용하기 위해서는 선택성이 중요하다. 예를 들어, 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis)에서 대식세포/단핵구 시스템은 면역 기능을 미묘하고 구체적으로 제어할 수 있는 주요한 역할을 한다 (Weisberg et al., CR2 modulates inflammatory and metabolic effects in high-fat feeding; J. Clinical Investigation, 116 (1) : 115-124, 2006 참조).
IL-17 생성 Th17 CD4+T 세포 및 γδT 세포는 알레르기성 폐염증, 건선, 접촉 과민증, 염증성 장질환, 쇼그렌 증후군, GvHD, 소아 특발성 관절염, 류마티스 관절염, 및 다발성 경화증을 포함하는 다양한 염증 질환의 발현에 관련되어 있다(Varona et.al., CCR6 regulates CD4+ T-cell mediated acute graft-versus-host disease responses, Blood, 106: 18-26, 2005; Bettelli, Building different mouse models for human MS, Ann NY Acad Sci., 1103:11-82007; Paradis et.al., Essential role of CCR6 in directing activated T cells to the skin during contact hypersensitivity; J of Invest Dermat., 128: 628-633, 2007; Reboldi et.al., C-C chemokine receptor 6-regulated entry of Th17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE, Nature Immunology, 10: 514-523, 2008; Katsifis et.al., Systemic and local IL-17 and linked cytokines associated with Sjogren's syndrome immunopathogenesis, The American J of Pathology, 175: 1167-117 2009; Hedrick et.al., CCR6 as a possible therapeutic target in psoriasis, Expert Opin. Ther. Targets, 14(9): 911-9222010; Ito et.al., CCR6 as a mediator of immunity in the lung and gut, Exp. Cell Res., 317 (5): 613-6192011; Paulissen et.al., The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis; Cytokine, 74: 43-53, 2015 참조). 원형 탈모 병변에서, Th17 CD4+ 세포가 진피의 모낭(hair folliciles) 주변에서 발견되었다(Guo et.al., The role of lymphocytes in the development and treatment of alopecia areata, Expert Rev. Clin. Immunol., 11(12): 1335-1351, 2015, 참조). CCR6은 다발성 경화증의 마우스 모델에서 실험 자가 면역 뇌척수염에서 중추 신경계에 Th17 CD4+ 세포 진입을 조절하는 데 관여한다(Liston et. al., Inhibition of CCR6 function reduces the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis via effects on the priming phase of the immune response; J. Immunol.,182: 3121-3130, 2009, 참조).
건선은 선천적 및 적응성 면역 시스템의 조절 곤란 및 건선 병변에서 CCL20-CCR6의 발현이 정상/비병변(non-lesional) 기증자 피부와 비교하여 증가된 만성 자가 면역 피부 질환이다(Homey et.al., Up-regulation of macrophage inflammatory protein-3ª/CCL20 and CC chemokine receptor 6 in psoriasis; J. Immunol., 164:6621-6632, 2000; Kagami et.al., Circulating Th17, Th22, and Th1 cells are increased in psoriasis; J. Invest. Dermatol, 130 (5): 1373-1383, 2010; Mabuchi et.al., CCR6 is required for epidermal trafficking of gd T cells in an IL-23 induced model of psoriasiform dermatitis, J. Invest. Dermatol, 133(1): 164-171, 2013, 참조). CCR6이 결여된 마우스들은 IL-23으로 귀에 주사 한 후 건선-유사 표현형 및 조직 병리를 발달시키는데 실패한다(Hedrick et.al., CCR6 as a possible therapeutic target in psoriasis; Expert Opin. Ther. Targets, 14(9): 911-922, 2010, 참조). 유사하게, CCR6이 부족하거나, CCL20 중화 항체를 갖는 마우스들은 대장염 모델에서 보다 덜 심각한 장 병리를 보인다( Varona et.al., CCR6 has a non-redundant role in the development of irritable bowel disease, Eur J. Immunol., 33: 2937-29462003; Katchar et.al., MIP3a neutralizing monoclonal antibody protects against TNBS-induced colonic injury and inflammation in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol., 292: G1263-G1271, 2007, 참조).
많은 안구 증상은 백혈구 및 내피(endothelial) 세포와 같은 세포가 안구 구조에 유해한 영향을 미치는 눈으로의 부적절한 이동 및 침투를 특징으로한다(Wallace et al., The role of chemokines and their receptors in ocular disease, Progress in retinal and Eye Res., 23: 435 -448, 2004, 참조). 이러한 질병에서 케모카인이 동정되었고 케모카인 시스템의 잘못된 조절(misrequlation)은 각막 이식 거부, 당뇨병성 망막증, 포도막염, 각막염, 안구 건조증과 같은 만성 염증성 질환에서 명백하다. 예를 들어, CCL20 중화 항체는 안구 건조증 마우스 모델의 세포에서 Th17 세포를 발현하는 CCR6의 이동을 차단하고((Dohlman et.al, The CCR6/CCL20 axis mediates Th17 cell migration to the ocular surface in dry eye disease, Immunol and Microbiol., IOVS, 54: 4081-4091, 2013, 참조), 실험 자가 면역 포도막염에서 CCR6 수용체의 발현을 증가시킨다(Wallace et.al., The role of chemokines and their receptors in ocular disease; Progress in Retinal and Eye Res., 23: 435 -448, 2004, 참조).
CCR6은 또한 미성숙 수지상 세포상에서 발현되고, CCL20에 의해 염증성 점막 조직으로 동원된다. 수지상 세포는 T 세포 활성화를 위해 성숙화를 진행하고 림프절(lymph nodes)로 이동한다(Carramolino et.al., Down-regulation of the b-chemokine receptor CCR6 in dendritic cells mediated by TNFa and IL-4, J. of Leukocyte Binding, 66:837-844, 1999; Le Borgne et.al., Dendritic cells rapidly recruited into epithelial tissues via CCR6/CCL20 are responsible for CD8+ T cell crosspriming in vivo, Immunity, 24: 191-201, 2006, 참조).
게놈 와이드 협회 연구(Genome wide association studies)는 류마티스 관절염, 전신 경화증, 그레이브스 질환(Graves' disease) 및 일반화 백반증의 위험 증가와 관련이 있는 CCR6에서의 유전자 다형성을 동정하고 있다(Stahl et.al, Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci, Nat. Genet, 42(6): 508-514, 2010; Quan et.al.; Genome wide association study for vitiligo identifies susceptibility loci 6q27 and the MHC, Nat. Genet, 42(7): 614-619, 2010; Chu et.al., A genome-wide association study identifies two new risk loci for Graves' disease, Nat. Genet, 3: 897-902, 2011; Jin et.al., Systemic sclerosis is a complex disease associated mainly with immune regulatory and inflammatory genes, The Open Rheumatology J., 8:29-42, 2014, 참조). CCR6 다형성을 갖는 개체는 류마티스 관절염 환자에서 더 높은 순환 IL-17 항체를 갖고 전신 경화증에서 증가된 수준의 자가항체(auto antibodies)를 갖는다.
다수의 면역 세포에서 CCR6 발현에 대한 증거 및 몇몇 염증성 질환에서 CCL20-CCR6 축의 역할을 고려하면, 이 결과로, 소형 및 대형 분자 CCR6 억제제는 염증성 피부 질환, 자가 면역 질환 및 안구 염증성 질환의 국소 및 전신 치료에 유용하며, 이에 제한되는 것은 아니지만 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 질환, GvHD, 원형 탈모증, 포도막염, 안구 건조증, 당뇨병성 망막증 및 알레르기 질환을 포함한다. 소형 분자 약동학에 의한 CCR6 억제는 따라서 다중 염증성 질환을 치료하는데 있어서 새로운 치료학적 접근법을 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로 이들의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함한다 :
화학식 1
Figure pct00001
여기서 R1은 다음의 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 to 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬;
R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
또한, R1 및 R2은 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
단, R1 및 R2가 부착된 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우 R3이 존재하지 않으며;
R3는 다음 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) 수소, 중수소, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -OR6, CD2CD3, 할로, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 술포네이트, 포스포네이트,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
v) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vi) OR6, 6 to 12원 아릴, 3 to 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -Si(C1-6 알킬), C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
R4는 -CO2R6, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6CO2R7, -NR6C(O)NR6R7, -NR7SO2R6, -NR7SO2NR6R7, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, -SO2NR6R7, 및 -SO2R6로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, -OR6, 할로, -NR6R7, CN, C1-6 할로알킬, 및 -NO2;로부터 선택되고;
R6 및 R7은 다음의 i) 내지 vii)로부터 독립적으로 선택되고;
i) 수소,
ii) C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 a알콕시알킬, 알알킬(aralkyl), CD3,
iii) C2-5 알케닐, C2-5 알키닐,
iv) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
v) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
vi) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vii) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;
W는 C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로, C1-6 알콕시, 및 히드록실로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이들의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함한다:
화학식 1
Figure pct00002
여기서 R1은 다음의 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬;
R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
또한, R1 및 R2은 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로 시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
단, R1 및 R2가 부착된 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우 R3이 존재하지 않으며;
R3는 다음 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) 수소, 중수소, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -OR6, CD2CD3, 할로, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 설포네이트, 포스포네이트,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
v) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -Si(C1-6 알킬), C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
R4는 -CO2R6, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6CO2R7, -NR6C(O)NR6R7, -NR7SO2R6, -NR7SO2NR6R7, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, -SO2NR6R7, 및 -SO2R6로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, -OR6, 할로, -NR6R7, CN, C1-6 할로알킬, 및 -NO2;로부터 선택되고;
R6 및 R7은 다음의 i) 내지 vii)로부터 독립적으로 선택되고;
i) 수소,
ii) C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 알알킬(aralkyl), CD3,
iii) C2-5 알케닐, C2-5 알키닐,
iv) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
v) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
vi) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vii) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;
W는 C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로, C1-6 알콕시, 및 히드록실로부터 선택되며,
단 a) R1이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴일 때, R3은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니며, R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니고;
b) R1, R2 또는 R3 중 어느 하나가 C1-5 알킬 또는 C1-10 알킬이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, R5는 수소가 아니며;
c) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴인 경우, R2는 C1-10 알킬이 아니고;
d) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로 아릴이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, -SO2NR6R7에서 R6 또는 R7이 수소도 아니거나 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이 아니며;
e) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, R5는 C1-6 알킬 또는 CN이 아니며, -SO2NR6R7에서 R6 및 R7은 모두 C1-6 알킬이고; 및
f) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성할 때, R3은 수소가 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 양태의 일부 구현예에서, 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CCR6 수용체 기능의 억제에 의해 치료할 수 있는 질환으로 고통받는 개체을 치료하는 방법에 관한 것으로 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염를 포함하는 제약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이러한 투여는 질환과 관련된 증상을 감소시키거나 제거한다.
일부 비제한 실시예는 다음과 같다:
예시구현예 1: 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
화학식 1
Figure pct00003
여기서 R1은 다음의 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬;
R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
또한, R1 및 R2은 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로 시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
단, R1 및 R2가 부착된 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우 R3이 존재하지 않으며;
R3는 다음 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) 수소, 중수소, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -OR6, CD2CD3, 할로, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 설포네이트, 포스포네이트,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
v) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vi) OR6, 6 to 12원 아릴, 3 to 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -Si(C1-6 알킬), C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
R4는 -CO2R6, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6CO2R7, -NR6C(O)NR6R7, -NR7SO2R6, -NR7SO2NR6R7, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, -SO2NR6R7, 및 -SO2R6로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, -OR6, 할로, -NR6R7, CN, C1-6 할로알킬, 및 -NO2;로부터 선택되고;
R6 및 R7은 다음의 i) 내지 vii)로부터 독립적으로 선택되고;
i) 수소,
ii) C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 a알콕시알킬, 알알킬(aralkyl), CD3,
iii) C2-5 알케닐, C2-5 알키닐,
iv) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
v) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
vi) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vii) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;
W는 C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로, C1-6 알콕시, 및 히드록실로부터 선택되며;
단 a) R1이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R3은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니며, R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니고;
b) R1, R2 또는 R3 중 어느 하나가 C1-5 알킬 또는 C1-10 알킬이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, R5는 수소가 아니며;
c) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴인 경우, R2는 C1-10 알킬이 아니고;
d) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로 아릴이고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, -SO2NR6R7에서 R6 또는 R7이 수소도 아니거나 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이 아니며;
e) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, R5는 C1-6 알킬 또는 CN이 아니며, -SO2NR6R7에서 R6 및 R7은 C1-6 알킬이고; 및
f) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12 원 헤테로시클릴을 형성할 때, R3은 수소가 아니다.
예시구현예 2: 예시구현예 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 있어서,
R1은 하기 i) 내지 vi)에서 선택되고;
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 to 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬,
R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 1에서 정의된 바와 같으며;
단, a) R1이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R3은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니며, R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니고;
b) R1, R2 또는 R3 중 어느 하나가 C1-5 알킬 또는 C1-10 알킬이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, R5는 수소가 아니며;
c) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴인 경우, R2는 C1-10 알킬이 아니고;
d) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, -SO2NR6R7에서 R6 또는 R7이 수소도 아니거나 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이 아니다.
예시구현예 3 : R1이 OR6, 할로, -CO2R6 및 3 내지 11원 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-10 알킬이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 2에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 4 : R2가 수소이고, R3, R4, R5, R6 및 R7, 및 W가 예시구현예 2에서 정의된 바와 같은 예시구현예 2 또는 3 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 5 : R3이 6 내지 12원 아릴 또는 C1-5 알킬이고, R4, R5, R6 및 R7, 및 W가 예시구현예 2에서 정의된 바와 같은 예시구현예 2 내지 4 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 6 : R6이 수소 또는 C1-6 알킬인 예시구현예 2 내지 5 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 7 : R6이 수소인 예시구현예 6의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 8 : R1이 C1-10 알킬이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 W가 예시구현예 2에서 정의된 바와 같은 예시구현예 2의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 9 : R2가 수소이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 W가 예시구현예 2에서 정의된 바와 같은 예시구현예 8의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 10 : R3이 6 내지 12원 아릴인 예시구현예 8 또는 9 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 11 : R3이 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인, 예시구현예 8 또는 9중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 12 : R3이 -C(O)NR6R7이고, R6 및 R7이 수소, C1-6 알킬 및 3 내지 11원 시클로알킬부터 독립적으로 선택되는, 예시구현예 8 또는 9중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 13 : R2가 C1-5 알킬이고, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W가 예시구현예 2에 정의된 바와 같은 예시구현예 8의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 14 : R3이 수소이고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 예시구현예 2에서 정의된 바와 같은 예시구현예 8 또는 13 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 15 : R3가 C1-5 알킬이고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 예시구현예 2에 정의된 바와 같은 예시구현예 8 또는 13 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 16 : R3가 6 내지 11원 아릴이고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 예시구현예 2에서 정의된 바와 같은 예시구현예 8 또는 13 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 17 : 예시구현예 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 여기서 R1 및 R2는 그들이 부착되는 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로 시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
단, R1 및 R2가 부착되는 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부일 때, R3은 존재하지 않으며,
R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 1에서 정의된 바와 같고; 및
단, a) R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 상기에서 설명된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, R5는 C1-6 알킬 또는 CN이 아니고, -SO2NR6R7에서 R6 및 R7 모두는 C1-6 알킬이고; 및
b) R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 상기에서 설명된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는 경우, R3가 수소가 아니다.
예시구현예 18 : R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 17에서 정의된 바와 같은 예시구현예 17의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 19 : R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴을 형성하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 17에서 정의된 바와 같은 예시구현예 17의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 20 : R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 C1-6 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기를 임의로 갖는 3 내지 11원 시클로알킬을 형성하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 17에서 정의된 바와 같은 예시구현예 17의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 21 : R3가 수소이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 17에서 정의된 바와 같은 예시구현예 17 내지 20 중 어느 하나의 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 22 : R3가 하기 i) 내지 v)에서 선택되고, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 17에서 정의된 바와 같은 예시구현예 17 내지 20 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
i) OR6, C2-5 알케닐, 및 6 내지 12원 아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
ii) 5 내지 12원 헤테로아릴;
iii) C1-6 알킬 및 할로에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴;
iv) 3 내지 11원 시클로알킬;
v) C2-5 알키닐.
예시구현예 23 : R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, tert- 부틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실,
Figure pct00004
로부터 선택되는 예시구현예 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 24 : R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 다음으로부터 선택되는 고리를 형성하는 예시구현예 1 또는 17의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00005
여기서,
Figure pct00006
는 NH에 대한 부착점을 나타내고, 여기서 R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 예시구현예 1에서 정의된 바와 같다.
예시구현예 25 : R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에티닐, 페닐,
Figure pct00007
Figure pct00008
로부터 선택되고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 예시구현예 1에서 정의된 바와 같은 예시구현예 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 26 : R4가 -C(O)NR6R7 또는 -SO2NR6R7 인, 예시구현예 1 내지 25 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 27 : R6 및 R7이 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, 알알킬로부터 선택되거나 또는 R6 및 R7이 이들이 부착되는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는 예시구현예 26의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 28 : R6 및 R7이 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬 또는 알알킬로부터 선택되는, 예시구현예 27의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 29 : R6 및 R7이 모두 C1-6 알킬인, 예시구현예 27 또는 28 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 30 : R6이 C1-6 알킬이고 R7이 C1-6 히드록시알킬인, 예시구현예 27 또는 28 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 31 : R6이 C1-6 알킬이고 R7이 알알킬인 예시구현예 27 또는 28 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 32 : R6 및 R7이 이들이 부착되는 질소와 함께 W에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는, 예시구현예 27의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 33 : R4가 -C(O)NR6R7인, 예시구현예 26 내지 32 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 34 : R4가 -SO2NR6R7인 예시구현예 26 내지 32 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 35 : R4가 할로인 예시구현예 26 내지 32 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 36 : 하기 모이어티
Figure pct00009
가
Figure pct00010
형태인 예시구현예 1 내지 35 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 37 : 하기 모이어티
Figure pct00011
가
Figure pct00012
형태인 예시구현예 1 내지 35 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
예시구현예 38 : 하기로부터 선택되는 예시구현예 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
예시구현예 39 : 예시구현예 1 내지 38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
예시구현예 40 : 예시구현예 1 내지 38 중 어느 하나의 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유 동물에서 염증성 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법.
예시구현예 41 : 예시구현예 40에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환이 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 질환, GvHD, 원형 탈모증, 포도막염, 안구 건조증, 당뇨병성 망막 병증 및 알레르기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
예시구현예 42 : 예시구현예 41에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환은 건선 및 안구 건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
예시구현예 43 : 예시구현예 42에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환이 건선인 방법.
예시구현예 44 : 예시구현예 42에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환이 안구 건조증인 방법.
발명의 상세한 설명
I. 정의
이하에 제공된 것뿐만 아니라 상기 모든 화학식에서, 직선은 결합을 나타낸다. 결합 사이에 원자에 대한 상징이 없는 경우, 적절한 탄소 함유 라디칼이 추론되어야한다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "또는"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는(includes)" 및 "포함된(included)"과 같은 다른 형태뿐만 아니라 "포함하는(including)"이라는 용어의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용 된 섹션 제목은 단지 조직적 목적을 위한 것일 뿐 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학의 실험실 절차 및 기술과 관련하여 사용된 명명법은 당업계에 공지 된 것들이다. 표준 화학 기호는 그러한 기호로 표시되는 전체 이름과 상호 교환 가능하게 사용된다. 따라서, 예를 들어, 용어 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 화학 합성, 화학 분석 및 제형에 표준 기술이 사용될 수 있다.
물결 선 "
Figure pct00024
"는 모이어티가 나머지 분자에 부착되는 지점을 나타낸다.
모이어티가 시클릭 고리인 경우, 용어 "n 원(n membered)"은 시클릭 고리가 갖는 고리 원자의 수를 설명하기 위해 사용된다. 예를 들어, 4원 시클로알킬은 시클로부탄과 같은 4개의 고리 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다.
값의 범위가 개시되는 경우, 및 "n1로부터. . . ~ n2이다" 또는 "n1. . . 내지 n2"의 표기가 사용되는 경우, n1 및 n2가 숫자이면, 달리 명시되지 않는 한, 이 표기법은 숫자 자체와 그 사이의 범위를 포함하도록 의도된다. 이 범위는 이들 사이 전체일 수 있거나 연속적일 수 있고, 최종 값을 포함할 수 있다. 예로서, "3 내지 11원 시클로알킬"의 범위는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 개의 고리 원자를 갖는 시클로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 비교하면, 예로서, "1 내지 3μM (마이크로 몰)"의 범위는 1μM, 3μM, 및 이들 사이의 임의의 수의 유효 숫자(예: 1.255μM, 2.1μM, 2.9999μM 등) 모든 것을 포함하도록 의도된다.. "0 개의 탄소 원자"와 관련하여 n이 0으로 설정되는 경우, 이는 결합 또는 널(null)을 나타내는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "하나 이상(at least one)"는 1, 2, 3 또는 4를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 단일 결합에 의해 독점적으로 연결된 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 임의의 시클릭 구조를 갖지 않는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 포함하는 작용기를 지칭한다. 알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖지만 임의의 시클릭 구조를 갖지 않는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 포함하는 작용기를 지칭한다. 알케닐기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 부테닐, 1,4-부타디에닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 부착점은 이중 결합 탄소 또는 임의의 단일 결합 탄소에 있을 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알키닐(alkynyl)"은 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지만 시클릭 구조를 갖지 않는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 포함하는 작용기를 지칭한다. 알키닐기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부티닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 3-메틸부틴 -1-일, 펜티닐, 펜틴-1-일, 헥시닐, 헥신-2-일, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 헥사데시닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 부착점은 삼중 결합 탄소 또는 임의의 단일 결합 탄소에 있을 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -O-알킬, -O-알케닐 또는 -O-알키닐을 지칭하며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 상기 정의된 바와 같은 알콕시기(일 구현예에서 하나 또는 두 개의 알콕시기)로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. C2-6 알콕시알킬은 탄소 원자의 전체 수를 의미한다. 실예는 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴(aryl)"은 총 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭(융합) 및 트리시클릭(융합 또는 스피로) 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 아릴이 모노시클릭인 경우, 모노시클릭은 방향족이고, 헤테로원자를 함유하지 않는다. 아릴이 바이시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 바이시클릭 또는 트리시클릭의 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 헤테로원자를 포함하지 않고, 하나의 고리가 방향족인 경우, 나머지 고리는 헤테로원자를 함유하지 않지만, 하나의 고리가 방향족이 아닌 경우, 다른 고리는 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 부착점은 임의의 고리 원자 상에 있을 수 있다. 아릴의 예는 벤젠, 나프탈렌, 인단(indane), 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 크로메인(chromane), 이소크로메인(isochromane), 1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린, 티오크로메인 1,1-디옥사이드, 6,7,8,9-테트라히드로-5H- 벤조[7]아눌렌 및 2,3-디히드로벤조푸란을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알알킬(aralkyl)"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 C1-6 알킬의 수소로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 6 내지 12원 아릴을 지칭한다. 예로는 벤질 및
Figure pct00025
을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 조합하여, 사용되는 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 총 3 내지 14 개의 모노시클릭, 바이시클릭(융합, 가교 또는 스피로) 또는 트리시클릭(융합 또는 스피로) 탄화수소 고리 시스템을 의미하며, 이것은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소에서 개별 고리 중 어느 것도 방향족이 아니며, 고리 원자 중 어느 것도 헤테로원자가 아니다. 부착점은 포화 또는 불포화 탄소 상에 있을 수 있다. 브릿지된 바이시클릭 시클로알킬은 2개의 브릿지 헤드 탄소 원자를 적어도 하나의 원자를 함유하는 브릿지로 분리하여 3개 이상의 탄소 원자를 공유하는 2개의 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로 [4.5]데칸 및 스피로[5]운데칸를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 총 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭(융합) 및 트리시클릭(융합 또는 스피로) 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 모노시클릭 또는 바이시클릭 및 트리시클릭에서 하나 이상의 고리는 방향족이고 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 부착점은 임의의 고리 원자 상에 있을 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 푸란, 티오펜, 인돌, 벤조푸란, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜 및 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌를 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭(융합, 브릿지 또는 스피로) 또는 트리시클릭(융합 또는 스피로) 탄화수소 고리 시스템을 의미하고, 이것은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소에서 개별 고리 중 어느 것도 방향족이 아니며, 더 나아가 고리 원자 중 하나 이상은 헤테로원자이다. 브릿지된 바이시클릭 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소가 헤테로원자로 대체된 브릿지된 바이시클릭 시클로알킬이다. 헤테로시클릴의 예는 아제티딘(azetidine), 옥세탄(oxetane), 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine) 및 테트라히드로푸란을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 부착점은 포화 또는 불포화 탄소 또는 헤테로원자 상에 있을 수 있다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 임의의 산화된 형태의 질소, 황, 규소 또는 인을 포함하여, 산소, 질소, 황, 규소 또는 인을 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 1 또는 1 내지 5개의 수소가 상이한 할로겐원자로 치환된 것을 포함하여, 할로겐원자(들)로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 -CF3, -CH2Cl, -CHF2 및 -CF2CF3을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 1 또는 1 내지 5개의 수소가 상이한 할로겐원자로 치환된 것을 포함하여, 할로겐원자(들)로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. 할로알콕시의 예는 -OCF3 및 -OCHF2를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도(iodo)를 의미하고; 일 구현예에서 플루오로 또는 클로로이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알킬실릴(alkylsilyl)"은 1, 2 또는 3 개의 알킬기가 부착되는 규소 원자를 지칭하며, 여기서 실리콘 원자는 부착점으로서 작용한다. 특히, 용어 "트리-C1-5 알킬실릴"은 3개의 독립적으로 선택된 C1 내지 C5 알킬기에 부착된 규소 원자를 지칭한다. 트리-C1-5 알킬실릴기의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸 및 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "임의로 치환된(optionally substituted)"은 치환되거나 비치환된 것 일수 있는 기 또는 분자를 지칭한다.
본 명세서에 단독으로 조합하여 사용된 용어 "스피로(spiro)"는 하나의 공통 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함하는 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 하나 이상의 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 본 명세서에 개시된 화합물을 지칭한다. 이러한 이성질체는 동일한 수 및 종류의 원자를 갖지만 구조는 상이하다. 구조적 차이는 구성 (기하 이성질체), 편광 평면을 회전시키는 능력(입체이성질체), 또는 수소 원자 또는 양성자의 위치(호변 이성질체)일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 형성하는 화합물의 개별 이성질체, 또는 하나 이상의 이성질체의 혼합물을 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 화합물들에 대한 언급은 특정 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한, 가능한 입체 이성질체 형태 각각의 화합물 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 반대이온(counterion)이 광학적으로 활성인 산부가염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "기하 이성질체(geometric isomer)"는 탄소-탄소 이중 결합, 시클로 알킬 고리 또는 가교된 바이시클릭 시스템과 관련하여 치환기 원자의 배향이 다른 이성질체를 지칭한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측면에서 치환기 원자(H 이외)는 E 또는 Z 배열(configuration)일 수 있다. "E"(반대면) 또는 "의자(chair)" 배열에서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련하여 반대쪽에 있다. "Z"(동일면) 또는 "보트" 배열, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합과 관련하여 동일한 면에 배향된다. 카르보시클릭 고리에 부착된 치환기 원자(H 이외)는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. "시스" 배열에서, 치환기는 고리 평면과 관련하여 동일한 면에 있다. "트랜스" 배열에서, 치환기는 고리 평면과 관련하여 반대쪽에 있다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물을 갖는 화합물은 "시스/트랜스"로 지칭된다. 브릿지된 바이시클릭 시스템에 부착된 치환기 원자(H 이외)는 "엔도(endo)" 또는 "엑소(exo)" 배열일 수 있다. "엔도" 배열에서, 브릿지(브리지 헤드가 아님) 포인트에 부착된 치환기는 나머지 2 개의 브릿지 중 더 큰 쪽을 가리키고; "엑소" 배열에서, 브릿지 포인트에 부착된 치환기는 나머지 2 개의 브릿지 중 더 작은쪽으로 향한다.
본 명세서에 사용된 용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 공간에서 그들의 원자의 배열이 다른 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자가 키랄 중심으로서 작용하는 입체 이성질체이다. 본 명세서에 사용된 용어 "키랄"은 축 및 평면 또는 대칭 중심의 부재를 암시하면서 거울상 상에 중첩될 수 없는 분자를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "거울상 이성질체"는 서로 거울상이고 중첩될 수 없는 한 쌍의 분자 종 중 하나를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "부분 입체 이성질체(enantiomer)"는 거울상으로서 관련되지 않은 입체 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "주변 온도" 및 "실온"은 호환적으로 사용된다. 일반적으로 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도를 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "개체(individual)" 및 "포유 동물"은 호환적으로 사용된다. 둘 다 인간이나 동물을 말한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수있다. 본 명세서에 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는 염(a pharmaceutically acceptable salt)"은 본 명세서에 개시된 화합물의 비-독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 지칭한다. 적합한 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 본 명세서에 개시된 화합물의 용액을 제약학적으로 허용되는 산 용액, 예컨대 염산, 황산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액과 혼합함으로써 형성 될 수 있는 산부가염을 포함한다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 그의 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어 4 차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 제약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 아스피레이트(aspirate), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트(besylate), 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트(bitartrate), 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트(또는 캄포설포네이트)(camsylate (or camphorsulphonate)), 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트(clavulanate), 디히드로클로라이드, 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포르메이트(formate), 푸말레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루코로네이트(glucuronate), 글루타메이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트(hibenzate), 히드라브아민(hydrabamine), 히드로브로마이드(hydrobromide), 히드로브로민(hydrobromine), 히드로클로라이드(hydrochloride), 히드로아이오다이드(hydroiodide), 아이오다이드(iodide), 이세티오네이트(isethionate), 이소티오네이트(isothionate), 락테이트, 말레이트(malate), 말리이트(maleate), 말로네이트(malonate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸설페이트, 나이트레이트(nitrate), 나프틸레이트(naphthylate), 2-나프실레이트(2-napsylate), 니코티네이트, 나이트레이트, 올에이트(oleate), 오로테이트(orotate), 옥살레이트, 파모에이트(pamoate), 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트/히드로젠 포스페이트(phosphate/diphosphate/hydrogen phosphate), 삭카레이트(saccharate), 살리실레이트(salicylate), 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트(tosylate) 및 트리플루오로아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. (예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag; Helvetica Chimica Acta-Zurich, 2002, 329-345; Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66 : 1~19, 참조).
본 명세서에 개시된 화합물은 비용매화된 또는 용매화된 형태의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "용매화물"은 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 물, 에탄올, DMSO 또는 다른 유기 용매를 포함하는 분자 복합체를 설명한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 물과의 용매화물을 형성하는 경우, 용어 "수화물(hydrate)"은 "용매화물" 대신 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 용매화물을 포함하며, 여기서 용매는 동위원소로 치환 될 수 있으며, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO이다.
II. 화합물
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
화학식 1
Figure pct00026
여기서 R1은 다음의 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬,
R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
또한, R1 및 R2은 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
단, R1 및 R2가 부착된 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우 R3이 존재하지 않으며;
R3는 다음 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) 수소, 중수소, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -OR6, CD2CD3, 할로, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 설포네이트, 포스포네이트,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
v) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -Si(C1-6 알킬), C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
R4는 -CO2R6, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6CO2R7, -NR6C(O)NR6R7, -NR7SO2R6, -NR7SO2NR6R7, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, -SO2NR6R7, 및 -SO2R6로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, -OR6, 할로, -NR6R7, CN, C1-6 할로알킬, 및 -NO2;로부터 선택되고;
R6 및 R7은 다음의 i) 내지 vii)로부터 독립적으로 선택되고;
i) 수소,
ii) C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 a알콕시알킬, 알알킬(aralkyl), CD3,
iii) C2-5 알케닐, C2-5 알키닐,
iv) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
v) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
vi) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vii) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12 원 헤테로시클릴을 형성하며;
W는 C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로, C1-6 알콕시, 및 히드록실로부터 선택된다.
일부의 구현예에서, 상기 설명된 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 하나 이상의 단서를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
a) R1이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R3은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니며, R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니고;
b) R1, R2 또는 R3 중 어느 하나가 C1-5 알킬 또는 C1-10 알킬이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, R5는 수소가 아니며;
c) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴인 경우, R2는 C1-10 알킬이 아니고;
d) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로 아릴이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, -SO2NR6R7에서 R6 또는 R7이 수소도 아니거나 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이 아니며;
e) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, R5는 C1-6 알킬 또는 CN이 아니며, -SO2NR6R7에서 R6 및 R7은 C1-6 알킬이고; 및
f) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12 원 헤테로시클릴을 형성하는 경우, R3은 수소가 아니다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
화학식 1
Figure pct00027
여기서 R1은 다음의 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬;
R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
또한, R1 및 R2은 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
단, R1 및 R2가 부착된 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우 R3이 존재하지 않으며;
R3는 다음 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
i) 수소, 중수소, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -OR6, CD2CD3, 할로, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 설포네이트, 포스포네이트,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로 시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
v) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -Si(C1-6 알킬), C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
R4는 -CO2R6, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6CO2R7, -NR6C(O)NR6R7, -NR7SO2R6, -NR7SO2NR6R7, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, -SO2NR6R7, 및 -SO2R6로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, -OR6, 할로, -NR6R7, CN, C1-6 할로알킬, 및 -NO2;로부터 선택되고;
R6 및 R7은 다음의 i) 내지 vii)로부터 독립적으로 선택되고;
i) 수소,
ii) C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 a알콕시알킬, 알알킬(aralkyl), CD3,
iii) C2-5 알케닐, C2-5 알키닐,
iv) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
v) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
vi) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
vii) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;
W는 C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로, C1-6 알콕시, 및 히드록실로부터 선택되며;
단 a) R1이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R3은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니며, R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니고;
b) R1, R2 또는 R3 중 어느 하나가 C1-5 알킬 또는 C1-10 알킬이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, R5는 수소가 아니며;
c) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴인 경우, R2는 C1-10 알킬이 아니고;
d) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로 아릴이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, -SO2NR6R7에서 R6 또는 R7이 수소도 아니거나 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이 아니며;
e) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, R5는 C1-6 알킬 또는 CN이 아니며, -SO2NR6R7에서 R6 및 R7은 C1-6 알킬이고; 및
f) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12 원 헤테로시클릴을 형성할 때, R3은 수소가 아니다.
일부의 구현예에서, R1은 하기 i) 내지 vi)에서 선택되며;
R1은 하기 i) 내지 vi)에서 선택되고;
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬,
R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R1은 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-10 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 OR6 및 3 내지 11원 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-10 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 비치환된 C1-10 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다.
일부 구현예에서, R3는 화학식 I에서와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴이다.
일부 구현예에서, R3는 비치환된 6 내지 12원 아릴이다.
일부 구현예에서, R6은 수소 또는 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 수소이다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R3는 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R3은 비치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 R3는 -C(O)NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7은 화학식 I에서 정의 된 바와 같다.
일부 구현예에서, R2는 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-5 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-5 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 비치환된 C1-5 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴이다.
일부 구현예에서, R3는 비치환된 6 내지 12원 아릴이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어있는 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하며,
i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C(O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
단, R1 및 R2가 부착된 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우 R3이 존재하지 않고;
R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴를 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 화학식 I에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 3 내지 11원 시클로알킬, 트리-C1-5 알킬실릴, 및 OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12 원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 6 내지 12 원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 4 내지 12원 헤테로시클릴의 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C(O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(설포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 추가로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로 아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고, 여기서 R6, R7 및 W는 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일하다.
일부 구현예에서, R1은 3 내지 8원 시클로알킬, 트리-C1-5 알킬실릴, 및 OR6, -CO2R6, -C(O)NR6R7 및 할로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서, 3 내지 8원 시클로알킬은 C1-6 알킬, 알콕시알킬, C2-6 알케닐, 할로 및 OR6로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, 3 내지 7원 시클로알킬, C1-6 할로알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실,
Figure pct00028
에서 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 C1-5 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는 4 내지 12원 헤테로 시클릴를 형성하고, 단 R1 및 R2가 부착되는 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우에는 R3는 존재하지 않으며, 여기서 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로 알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 4 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C(O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(설포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환 된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 추가로 치환되며, 여기서 R6, R7 및 W는 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일하다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬 또는 5 내지 12원 헤테로아릴를 형성하고, 단 R1 및 R3가 부착되는 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우, R3는 존재하지 않으며, 여기서 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬 및 5 내지 12원 헤테로아릴 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C(O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 추가로 치환되고, 여기서 R6, R7, 및 W는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬 또는 5 내지 12원 헤테로아릴을 형성하고, 단 R1 및 R2가 부착되는 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우, R3은 존재하지 않으며, 여기서 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 각각 C1-6 알킬, OR6 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서, R6은 수소, C1-6 알킬, 3 내지 7원 시클로알킬, C1-6 할로알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 페닐, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 크로마네(chromane), 이소크로만(isochromane), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 티오크로마네, 1,1-디옥시드, 6,7,8,9-테트라히드로 -5H-벤조[7]아눌렌, 2,3-디히드로벤조푸란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, (1s, 4s)-비시클로[2.2 1]헵탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.5]데칸, [5.5]운데칸, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 또는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌을 형성하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5 내지 8원 헤테로아릴 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 다음으로부터 선택된 고리를 형성한다:
Figure pct00029
여기서,
Figure pct00030
은 NH에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, R3은 수소, -CO2R6, -C(O)NR6R7, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 4 내지 12원 헤테로시클릴 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C(O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 추가로 치환되며, 여기서 R6, R7 및 W는 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일하다.
일부 구현예에서, R3은 수소, -C(O)NR6R7, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 페닐, 3 내지 8 원 시클로알킬, 5 내지 8원 헤테로아릴 및 OR6, 3 내지 8원 시클로알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 중에서 선택되고, 여기서 페닐, 3 내지 8원 시클로알킬 및 5 내지 8원 헤테로아릴 각각은 임의로 C1-6 알킬, 알콕실알킬, C2-6 알케닐, 할로 및 OR6로부터 선택된 하나 이상의 기로 추가로 치환되고, 여기서 R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, 3 내지 6원 시클로알킬, C1-6 할로알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 수소, -C(O)NR6R7, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 페닐, 3 내지 8원 시클로알킬, 5 내지 8원 헤테로아릴, 및 메톡시, 에톡시, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐, 3 내지 8원 시클로알킬, 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, OR6 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬 및 3 내지 6원 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, tert- 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에티닐, 페닐,
Figure pct00031
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 -C(O)NR6R7 및 -SO2NR6R7로부터 선택되고, R6 및 R7은 i) 수소, ii) C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 알알킬, iii) C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, iv) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환 된 6 내지 12원 아릴, v) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, vi) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 vii) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들은 부착되는 질소 원자와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로 시클릴를 형성하고, W는 C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로, C1-6 알콕시 및 히드록실로 구성된다.
일부 구현예에서, R4는 -C(O)NR6R7 및 -SO2NR6R7로부터 선택되고, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알콕시알킬 및 알알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 C1-6 알킬, 할로, C1-6 알콕시 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 형성하고, 여기서 피 롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린은 각각 C1-6 알킬으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R4는 -C(O)NR6R7이고, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알콕시알킬 및 알알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 C1-6 알킬, 할로, C1-6 알콕시 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, 및 알알킬로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부의 구현예에서, 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 형성하고, 여기서 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린은 각각 C1-6 알킬으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R4는 -SO2NR6R7이고, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알콕시알킬 및 알알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 C1-6 알킬, 할로, C1-6 알콕시 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, 및 알알킬로부터 선택된다. 일부의 구현예에서, R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부의 구현예에서, 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 형성하고, 여기서 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린은 각각 C1-6 알킬으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R4는 다음에서 선택된다:
Figure pct00032
일부 구현예에서, R4는 할로이다.
일부 구현예에서, R5는 수소, C1-6 알킬 및 할로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 수소 또는 할로이다. 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 할로이다. 일부 구현예에서, R5는 클로린이다.
일부 구현예에서, R6 및 R7는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, 및 알알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 C1-6 알킬, 할로, C1-6 알콕시 및 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구현예에에서, 화학식 I에서 모이어티
Figure pct00033
가
Figure pct00034
형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서 모이어티
Figure pct00035
가
Figure pct00036
형태이다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 각각의 R1-R7에 대한 각각의 구현예는 달리 제공되지 않는 한, 서로 임의의 조합으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 다음에서 선택된다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
일부 구현예에서, 본 발명에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 중수소화될 수 있으며, 여기서 하나 이상의 수소 원자 (1H 원자)는 중수소 (2H 또는 D)로 대체된다. 비 제한적인 실예 중수소화 화합물 및 합성은 하기 반응식 1-8에 제시되어있다.
반응식 1
Figure pct00048
반응식 2
Figure pct00049
반응식 3
Figure pct00050
반응식 4
Figure pct00051
반응식 5
Figure pct00052
반응식 6
Figure pct00053
반응식 7
Figure pct00054
반응식 8
Figure pct00055
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 중수소화 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00056
III. 화합물을 포함하는 조성물
제 2 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 일반적으로 제약 조성물로서 개체에게 투여된다. 본 발명에 사용된 용어 "제약학적 조성물"은 치료적 유효량의 활성 화합물(CCR6 길항제), 예를 들어 본 명세서에 개시된 화학식 I의 임의의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 의학적 및 수의학적 적용에 유용하다. 제약학적 조성물은 개체에게 단독으로 또는 다른 보충 활성 화합물, 작용제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여될 수 있다. 제약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의 정제(dragee-making), 침출(levigating), 유화, 캡슐화, 포획화(entrapping) 및 동결 건조를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 다양한 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 제약학적 조성물은 멸균 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물, 정제, 환제(pill), 펠렛, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르(elixir), 또는 투여에 적합한 임의의 다른 투여 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 다양한 형태를 취할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물은 1 일 환자 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 500mg의 범위 일 수 있으며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여 될 수 있다. 예를 들어, 투여 량 수준은 하루에 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 하루에 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 하루에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg 또는 하루에 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 추가로, 예를 들어, 투여량은 하루에 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg 일 수 있다. 조성물은 약 1.0 내지 약 1000 밀리그램의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 예컨대 약 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 투여용 정제 또는 캡슐의 형태로 제공 될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 활성 성분의 제약학적으로 허용되는 조성물로의 가공을 용이하게 하는 제약 학적으로 허용되는 담체를 임의로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 담체"는 "제약학적 담체"와 동의어이며, 투여시 실질적으로 장기간 또는 영구적으로 해로운 효과가 없고, "제약학적으로 허용되는 비히클, 안정제, 희석제, 첨가제, 보조제 또는 부형제"와 같은 용어를 포함하는 임의의 담체를 의미한다. 이러한 담체는 일반적으로 활성 화합물과 혼합되거나 활성 화합물을 희석 또는 봉입하도록 허용되며, 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 활성 성분은 가용성일 수 있거나 원하는 담체 또는 희석제에서 현탁액으로 전달될 수 있는 것으로 이해된다.
물, 식염수, 글리신, 히알루론산 등과 같은 수성 매질; 전분, 스테아르산 마그네슘, 만니톨, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로오스, 글루코스, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 탄산 마그네슘 등과 같은 고체 담체; 용매; 분산매; 코팅제; 항균제 및 항진균제; 등장성 및 흡수 지연제; 또는 다른 비활성 성분을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 다양한 제약학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체의 선택은 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 임의의 제약학적으로 허용되는 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 한, 제약학적으로 허용되는 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 이러한 제약학적 담체의 특정 용도의 비 제한적인 예는 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al, APhA Publications, 4th edition 2003)에서 확인할 수 있다. 이들 프로토콜은 일상적이며, 임의의 변형은 당업자의 범위 내에서 그리고 본 명세서의 교시로부터 잘 이루질 수 있다.
본 명세서에 개시된 제약학적 조성물은 완충제, 방부제, 등장성 조절제(tonicity adjusters), 식염수, 항산화제, 삼투압 조절제, 생리학적 물질, 약리학적 물질, 증량제, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 향미제 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 제약학적으로 허용되는 성분(또는 제약학적 성분)을 제한없이 임의로 포함할 수 있다. 다양한 완충제 및 pH 조정 수단을 사용하여 본 명세서에 개시된 제약 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 완충제는 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 중성 완충 식염수 및 포스페이트 완충 식염수를 제한없이 포함한다. 산 또는 염기는 필요에 따라 조성물의 pH를 조정하는데 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
제약학적으로 허용되는 항산화제는 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite), 티오 황산나트륨(sodium thiosulfate), 아세틸시스테인(acetylcysteine), 부틸화 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole) 및 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유용한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살(thimerosal), 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 나이트레이트, 예를 들어 PURITE®와 같은 안정화된 옥시 클로로 조성물 및 DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA 및 CaNaDTPA-비스아미드와 같은 킬레이트제를 제한없이 포함한다.
제약학적 조성물에 유용한 등장성 조절제는 제한없이, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린과 같은 염 및 다른 제약학적으로 허용되는 등장성 조절제를 포함한다.
제약학적 조성물은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 산으로 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성에 또는 다른 양성자성 용매 중에 보다 가용성인 경향이 있다. 약리학 분야에 공지된 이들 및 다른 물질은 본 발명에 개시된 제약 조성물에 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
따라서, 일부 구현예에서, 조성물은 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 담체 및 제약 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 제약학적 조성물은 약 0.001 % 내지 약 5 % (w/v)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 0 % 내지 10 % (w/v)의 보존제, 0 % 내지 40 % (w/v)의 비히클, 1 % 내지 10 % (w/v)의 등장성 조절제, 0.01 % 내지 10 % (w/v)의 완충제, q.s. (w/v)의 pH 조절제, 필요에 따라 항산화제, 필요에 따라 계면 활성제 및 100 %를 만들기 위해 필요에 따라 정제수를 포함한다..
실시예 133에 기재된 분석에 의해 입증될 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 화합물은 CCR6 수용체 기능을 억제하는데 유용하다. 이러한 사실로 인해, 이들 화합물은 CCR6 수용체 기능의 억제에 반응하거나 CCR6 수용체 기능의 억제로부터 유리한 질환 상태 및 증상을 치료하는데 치료적 용도를 가질 수 있다.
IV. 화합물과 조성물의 사용을 위한 방법
제 3 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 포유 동물에서 염증성 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 이를 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 (또는 본 명세서에 기술된 임의의 구현예) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 항염증성 질환은 염증성 피부 질환 및 눈 염증성 질환으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환은 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 질환, GvHD, 원형 탈모증, 포도막염, 안구 건조증, 당뇨병성 망막 병증 및 알레르기 질환을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명에 기재된 화합물은 상기 기재된 바와 같이 이를 필요로 하는 포유 동물에서 염증성 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법 (예를 들어, 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 질환, GvHD, 원형 탈모증, 포도막염, 안구 건조증, 당뇨병성 망막증 및 알레르기 질환과 같은 염증성 피부 질환 및/또는 안구 염증성 질환)에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
V. 실시예
이하의 실시예는 사실상 예시적인 것이며 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
일반 반응식
Figure pct00057
화학식 I의 화합물은 상기 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다: 에탄올 중 화합물 A의 혼합물에 적절한 양의 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온을 실온 또는 그 이하의 적절한 온도에서 적가하였다. 용액을 실온에서 충분한 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체를 수득하였다.
방법 A : 에탄올 중 중간체의 현탁액에 적당한 양의 유리 염기 형태의 아민을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산의 구배 용매 시스템을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
방법 A를 다른 표적 화합물에 적용할 때, 적절한 중간체가 적절한 아민의 용액에 첨가되는 경우에 첨가 순서가 역전된다. 입체 장애 및/또는 덜 친핵성인 아민 출발 물질의 경우, 반응 매질은 밀봉 용기에서 80℃ 이하의 승온에서 수행되었다. 일부 경우에, N,N-디이소프로필에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하였다. 플래시 크로마토그래피 정제를 수행할 때, 더 큰 컬럼 크기가 더 큰 규모의 반응 뿐만 아니라 실리카겔에 대한 최종 표적 화합물의 친화성에 따라 상이한 구배 및/또는 이동상을 위해 사용되었다. 추가 정제가 필요한 경우, 미정제 화합물을 1)에틸 아세테이트에 용해하고, 1.0N 수성 염산으로 세척하고(3회), 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 및/또는 2)제조용 박막 크로마토그래피 (prep-TLC)로 정제하였다.
방법 B: 에탄올 중 중간체의 현탁액에 적절한 양의 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어서 염 형태의 적절한 양의 아민을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산의 구배 용매 시스템을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
방법 B를 다른 표적 화합물에 적용할 때, 적절한 중간체가 염 형태의 적절한 아민과 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가되는 경우에 첨가 순서가 역전된다. 어떤 경우에는 트리에틸아민이 N,N-디이소프로필에틸아민 대신 사용된다. 입체 장애 및/또는 덜 친핵성인 아민염 출발 물질의 경우, 반응 매질은 밀봉 용기에서 80℃ 이하의 승온에서 수행되었다. 플래시 크로마토그래피 정제를 수행할 때, 더 큰 컬럼 크기가 더 큰 규모의 반응 뿐만 아니라 실리카겔에 대한 최종 표적 화합물의 친화성에 따라 상이한 구배 및/또는 이동상을 위해 사용되었다. 추가 정제가 필요한 경우, 미정제 화합물을 1)에틸 아세테이트에 용해하고, 1.0N 수성 염산으로 세척하고(3회), 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 및/또는 2)제조용 박막 크로마토그래피(prep-TLC)로 정제하였다.
실시예 2
중간체 1: 6-클로로-3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노) -2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00058
에탄올(56㎖) 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 (US 2014/0309208에 기재된 바와 같이 합성함, 3.02g, 12.0mmol)의 혼합물에 교반하면서 0℃에서 질소 분위기 하에서 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(2.8㎖, 19mmol)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 16일 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf 200(330g 컬럼, 15% → 50% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1을 황색 고체로서 수득하였다(2.10g, 5.60mmol, 46.7%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d):δ=10.81(s, 1H), 7.96(br s, 1H), 7.68(br s, 1H), 7.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.87(q, J=7.0Hz, 2H), 2.94(s, 6H), 1.52(t, J=7.0Hz, 3H). MS(ESI):m/z=373[M-H]-.
실시예 3
중간체 2: 3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00059
에탄올(52㎖) 중 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 (US 2014/0309208에 기재된 바와 같이 합성, 2.01g, 11.2mmol)의 혼합물에 교반하면서 0℃에서 질소 분위기 하에서 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(2.4㎖, 16mmol)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 2일 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf 200(220g 컬럼, 0% → 10% 메탄올/디클로로메탄)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 2를 베이지색 고체로서 수득하였다(2.78g, 9.14mmol, 81.7%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4):δ=7.41(br d, J=7.0Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=7.6Hz, 1H), 4.76(q, J=7.0Hz, 2H), 3.05(br s, 6H), 1.43(t, J=7.0Hz, 3H). MS(ESI):m/z=303[M-H]-.
실시예 4
중간체 3의 합성: 3-에톡시-4-((2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐) 아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00060
단계 1: 디클로로메탄(6.0㎖) 중 2-히드록시-3-니트로벤조산(151mg, 0.805mmol)의 현탁액에 옥살릴 디클로라이드(디클로로메탄 중 2.0M, 1.2㎖, 2.4mmol)를 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드(4방울)를 첨가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 모르폴린(0.22㎖, 2.5mmol)을 첨가하고 추가 3일 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 디클로로메탄과 1.0N 수성 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 세척하고(2회), 6.0N 염산 수용액을 첨가하여 pH를 1로 조정한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다(2회). 유기 층을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (2-히드록시-3-니트로 페닐)(모르폴리노)메타논(129mg, 0.512mmol, 63.7%)을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.87(s, 1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.01-7.13(m, 1H), 3.57-4.11(m, 6H), 3.20-3.52(m, 2H).
단계 2: 에탄올(4.0㎖) 및 에틸아세테이트(1.0mL) 중 (2-히드록시-3-니트로 페닐)(모르폴리노)메타논(129mg, 0.512mmol)의 용액에 10중량% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 수소를 배출하고 재충전함으로써(3회) 수소 분위기가 확립되었다. 이어서, 상기 혼합물을 주위 온도에서 수소 풍선하에 밤새 교반하였다. 이어서, 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 농축하여 (3-아미노-2-히드록시페닐)(모르폴리노)메타논(107mg, 0.481mmol, 94.0%)을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ= 9.58(br s, 1H), 6.74(d, J=7.6Hz, 1H), 6.66(dd, J=7.6Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.60-3.79(m, 8H).
단계 3: 에탄올(1.6㎖) 중 (3-아미노-2-히드록시페닐)(모르폴리노)메타논 (107mg, 0.481mmol)의 혼합물에 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(91.9mg, 0.513mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 50℃로 가온하고 4일 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(12g 컬럼, 50% → 75% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 중간체 3을 백색 고체로서 수득하였다(116mg, 0.334mmol, 69.5%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) : δ= 10.48(s, 1H), 7.87(br s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 6.84-6.95(m, 1H), 4.88(q, J= 7.0Hz, 2H), 3.76-3.81(m, 4H), 3.69-3.76(m, 4H), 1.52(t, J=7.0Hz, 3H). MS (ESI): m/z=345[M-H]-.
실시예 5
중간체 4: 3-((4-클로로-2-히드록시-3-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐) 아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온의 합성
Figure pct00061
중간체 4는 US 2014/0309208에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 6
중간체 5의 합성: 6-클로로-3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일) 아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00062
중간체 5는 US 2014/0309208에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 7
중간체 6의 합성: 3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노) -N,N-디에틸-2-히드록시벤즈아미드
Figure pct00063
단계 1: 디클로로메탄(140㎖) 중 2-히드록시-3-니트로벤조산(1.00g, 5.50mmol)의 현탁액에 디에틸아민(0.62㎖, 6.0mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸 메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(2.20g, 6.60mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.9㎖, 11mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물, 수성 염산(10%) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(40g 컬럼, 50% → 75% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드를 노란색 고체로서 수득하였다( 800. mg, 3.36mmol, 61.1%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.78(br s, 1H), 8.15(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.56(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.05(br t, J=7.9Hz, 1H), 3.46-3.64(m, 2H), 3.16-3.35(m, 2H), 1.09-1.28(m, 6H).
단계 2 : 에탄올(20㎖) 중 N,N-디에틸-2-히드록시-3-니트로벤즈아미드(800. mg, 3.36mmol)의 용액에 10중량% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 수소를 배출하고 재충전함으로써(3회) 수소 분위기가 확립되었다. 이어서, 상기 혼합물을 주위 온도에서 수소 풍선하에 밤새 교반하였다. 이어서 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 농축하였다. Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(40g 컬럼, 50% → 75% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 3-아미노-N,N-디에틸-2-히드록시 벤즈아미드(569mg, 2.73mmol, 81.3%)를 수득하였다. 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=9.82(br s, 1H), 6.75(br d, J=7.0Hz, 1H), 6.63-6.72(m, 2H), 3.87(br s, 4H), 3.53(br d, J=7.0Hz, 6H).
단계 3: 에탄올(10㎖) 중 3-아미노-N,N-디에틸-2-히드록시벤즈아미드(183mg, 0.879mmol)의 혼합물에 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(224mg, 1.32mmol)을 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 5.5일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(12g 컬럼, 50% → 75% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6을 백색 고체로서 수득하였다(218mg, 0.656mmol, 74.6%). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=10.86(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.05(dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 6.88(t, J=8.2Hz, 1H), 4.88(q, J=7.0Hz, 2H), 3.54(q, J=7.2Hz, 4H), 1.52(t, J=7.0Hz, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 6H).
실시예 8
중간체 7의 합성: 3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노) -2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00064
에탄올(10㎖) 중 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(548mg, 2.53mmol; US 2014/0309208에 기재된 바와 같이 합성함)의 혼합물에 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(475mg, 2.79mmol)를 적가하였다. 주위 온도에서 4일 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200 (40g 컬럼, 50% → 75% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 7을 백색 고체로서 수득하였다(400mg, 1.18mmol, 46.6%). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=9.44(br s, 1H), 8.04(br s, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.26-7.35(m, 1H), 6.96-7.13(m, 1H), 4.89(q, J=7.0Hz, 2H), 2.79(s, 6H), 1.54(t, J=7.0Hz, 3H). MS(ESI): m/z=339[M-H]-.
실시예 9
화합물 1의 합성: (R)-6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐프로필)아미노) 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00065
에탄올(0.32㎖) 중 중간체 1(11.0 mg, 0.0293mmol)의 현탁액에 (R)-1-페닐프로판-1-아민(6.9mg, 0.051mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(4g 컬럼, 0% → 50% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다(10.9 mg, 0.0235mmol, 80.2%). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=10.54(s, 1H), 8.27(br s, 1H), 7.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.27-7.41(m, 5H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 5.20(br s, 1H), 2.86(s, 6H), 1.86-2.06(m, 2H), 0.96(br t, J=7.0Hz, 3H). MS(ESI): m/z=462[M-H]-.
실시예 10
화합물 2의 합성: 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((2-메틸-1-페닐 프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00066
에탄올(0.32㎖) 중 중간체 1(12.1mg, 0.0323mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(6.6mg, 0.051mmol)에 이어서 2-메틸-1-페닐프로판-1-아민 히드로클로라이드(9.0 mg, 0.048mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(4g 컬럼, 0% → 75% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다(10.5mg, 0.0220mmol, 68.0%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.38(br s, 1H), 7.92(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.20-7.43(m, 5H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 5.06(br s, 1H), 2.87(s, 6H), 2.11-2.23(m, 1H), 1.07(d, J=6.5Hz, 3H), 0.82-0.91(m, 3H). MS(ESI): m/z=476[M-H]-.
실시예 11
화합물 3의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((3-페닐펜탄-3-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00067
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(10.7mg, 0.0285mmol) 및 3-페닐펜탄-3-아민 히드로클로라이드(10.0mg, 0.0476mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(2.5mg, 0.0051mmol, 18%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ =10.23(br s, 1H), 7.83(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.41-7.49(m, 4H), 7.31-7.40(m, 1H ), 6.95(br d, J=8.2Hz, 1H), 6.16(br s, 2H), 2.90(s, 6H), 2.10-2.23(m, 2H), 1.92(br s, 2H), 0.87(br t, J=7.0Hz, 6H). MS(ESI): m/z=490[M-H]-.
실시예 12
화합물 4의 합성 : (R)-6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)시클로부트-1-엔-1)-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00068
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(11.5mg, 0.0307mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(8.6mg, 0.057mmol)을 표제 화합물(12.8mg, 0.0269mmol, 87.6%)로 전환하였다. 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.52(s, 1H), 7.94(br s, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.13-7.22(m, 2H), 7.02-7.13(m, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.88(d, J=8.8Hz, 1H), 5.48(br s, 1H), 2.44-3.03(m, 8H), 2.14(br s, 1H), 1.96-2.06(m, 1H), 1.81-1.96 (m, 2H). MS(ESI): m/z=474[M-H]-.
실시예 13
화합물 5의 합성: 6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸-1-페닐프로필)아미노)-3,4- 디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00069
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(7.5mg, 0.020mmol) 및 2,2-디메틸-1-페닐프로판-1-아민(7.6mg, 0.045mmol)을 표제 화합물 로 전환하였다(2.4mg, 0.0049mmol, 24%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.50 (br s, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.90(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.26-7.56(m, 5H) , 6.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.45(br s, 1H), 5.24(br s, 1H), 2.89(s, 6H), 1.01(s, 9H). MS(ESI): m/z=490[M-H]-.
실시예 14
화합물 6의 합성: 6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸 벤젠설폰아미드
Figure pct00070
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(6.9 mg, 0.018mmol) 및 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(5.7mg, 0.031mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(8.4mg, 0.017mmol, 93%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.53(br s, 1H), 8.00(br s, 1H), 7.81(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.22-7.25(m, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 6.99-7.12(m, 1H), 6.86(br d, J=8.2Hz, 1H), 6.72(br d, J=9.4Hz, 1H), 5.17(br d, J=9.4Hz, 1H), 2.53-2.98(m, 8H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.65-1.69(m, 1H), 0.93-1.08(m, 6H). MS(ESI): m/z=502[M-H]-.
실시예 15
화합물 7의 합성: (S)-6-클로로-2-히드록시-3-((2-((2-메톡시-1-페닐에틸) 아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00071
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(8.1mg, 0.022mmol) 및 (S)-2-메톡시-1-페닐에탄-1-아민(9.7mg, 0.064mmol)을 표제 화합물 로 전환하였다(8.3mg, 0.017mmol, 79%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.14(br s, 1H), 7.34-7.46(m, 4H), 7.20-7.34(m, 1H), 7.08(br d, J=8.8Hz, 1H), 5.53(br s, 1H), 3.69-3.80(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.92(s, 6H). MS(ESI): m/z=478[M-H]-.
실시예 16
화합물 8의 합성: (R)-6-클로로-3-((2-((2,2- 디메틸-1-페닐프로필)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00072
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(60.5mg, 0.161mmol) 및 2,2-디메틸-1-페닐프로판-1-아민(32.2mg, 0.191mmol)을 화합물 5로 전환하였다(75.6mg, 0.154mmol). 초임계 유체 크로마토그래피(AD-H 컬럼, 30% 이소프로판올/이산화탄소, 100bar)를 통한 키랄 분리로 표제 화합물을 수득하였다(31mg, 0.063mmol). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.59(s, 1H), 8.25(br s, 1H), 7.89(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.26-7.46(m, 5H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.21(br s, 1H), 2.88(s, 6H), 1.00(s, 9H). MS(ESI): m/z=490[M-H]-.
실시예 17
화합물 9의 합성: (S)-6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸-1-페닐프로필)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00073
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(60.5mg, 0.161mmol) 및 2,2-디메틸-1-페닐프로판-1-아민(32.2mg, 0.191mmol)을 화합물 5로 전환하였다(75.6mg, 0.154mmol). 초임계 유체 크로마토그래피(AD-H 컬럼, 30% 이소프로판올/이산화탄소, 100bar)를 통한 키랄 분리로 표제 화합물을 수득하였다(31mg, 0.063mmol, 39%). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=10.60(s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.43(m, 5H), 6.97(d, J=8.8Hz, 1H), 6.24(br s, 1H), 5.17(br s, 1H), 2.89(s, 6H), 1.01(s, 9H). MS(ESI): m/z=490 [M-H]-.
실시예 18
화합물 10의 합성: 6-클로로-3-((2-((3,3-디메틸-1-페닐부틸)아미노)-3,4- 디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00074
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(9.4mg, 0.025mmol) 및 3,3-디메틸-1-페닐부탄-1-아민(6.5mg, 0.035mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(12.4mg, 0.0245mmol, 98%). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6): δ=10.54(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.97(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38(dd, J=7.0Hz, 2H), 7.33(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.27(dd, J=7.0Hz, 1H), 7.17(br s, 1H), 5.30-5.42 (m, 1H), 2.85(s, 6H), 1.86(dd, J=14.1, 8.8Hz, 1H), 1.72-1.81(m, 1H), 0.93(s, 9H). MS(ESI): m/z=504[M-H]-.
실시예 19
화합물 11의 합성: 6-클로로-3-((2-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)-3,4-디 옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00075
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(9.4mg, 0.025mmol) 및 3,3-디메틸부탄-2-아민(3.2mg, 0.031mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(10.8mg, 0.0251mmol, 100%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.17(d, J= 8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 4.16(q, J=6.5Hz, 1H), 2.92(s, 6H), 1.26(d, J=6.5Hz, 3H), 0.99(s, 9H). MS(ESI): m/z=428[M-H]-.
실시예 20
화합물 12의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((6,7,8,9-테트라히드로-5H- 벤조[7]아눌렌-5-일)아미노)시클로부트-1)-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸 벤젠설폰아미드
Figure pct00076
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(8.4mg, 0.022mmol) 및 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민(6.8mg, 0.040mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(6.5mg, 0.013mmol, 60%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.16(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.23-7.33(m, 1H), 7.14-7.22(m, 3H), 7.09(d, J= 8.2Hz, 1H), 5.51-5.64(m, 1H), 2.75-3.07(m, 8H), 1.89-2.11(m, 4H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.57-1.70(m, 1H). MS(ESI): m/z=488[M-H]-.
실시예 21
화합물 13의 합성: 3-((2-((2,2-디메틸-1-페닐프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00077
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(36.3mg, 0.119mmol) 및 2,2-디메틸-1-페닐프로판-1-아민(21.7mg, 0.129mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(41.5mg, 0.0985mmol, 82.7%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=7.95 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 6.99(d, J=7.6Hz, 1H), 6.92(dd, J=7.6Hz, 1H), 5.20(s, 1H), 3.08(s, 6H), 1.01(s, 9H). MS(ESI): m/z=420[M-H]-.
실시예 22
화합물 14의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((2,2,2-트리플루오로-1-페닐 에틸)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00078
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(12.2mg, 0.0326mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민 히드로클로라이드(13.3mg, 0.0597mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(5.2mg, 0.010mmol, 32%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.61(s, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.36-7.45(m, 3H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 5.97-6.09(m, 1H), 2.86(s, 6H). MS(ESI): m/z=502[M-H]-.
실시예 23
화합물 15의 합성: (S)-6-클로로-2-히드록시-3-((2-((2-히드록시-2-메틸-1- 페닐프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00079
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(19.2mg, 0.0512mmol) 및 (S)-1-아미노-2-메틸-1-페닐프로판-2-올 히드로클로라이드(12.3mg, 0.0579mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(22.1mg, 0.0447mmol, 87.4%). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=10.62(s, 1H), 8.42(br s, 1H), 7.67-8.08(m, 2H), 7.27-7.53(m, 5H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H), 5.27(br s, 1H), 2.90(br s, 6H), 2.52(br s, 1H), 1.43(br s, 3H), 1.12(br s, 3H). MS(ESI): m/z=492[M-H]-.
실시예 24
화합물 16의 합성: (R)-6-클로로-3-((2-(크로만-4-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00080
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(19.0mg, 0.0507mmol) 및 (R)-크로만-4-아민 히드로클로라이드(13.2mg, 0.0711mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(17.1mg, 0.0358mmol, 70.6%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.52(s, 1H), 7.98(br s, 1H), 7.80(d, J=8.2Hz, 1H), 7.24(d, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.21(m, 2H), 6.85-6.94(m, 2H), 6.80 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.43(br s, 1H), 4.27-4.35(m, 1H), 4.18 -4.26(m, 1H), 2.75(s, 6H), 2.29-2.40(m, 1H), 2.11-2.21(m, 1H). MS(ESI): m/z=476[M-H]-.
실시예 25
화합물 17의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00081
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(21.7mg, 0.0579mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(11.9mg, 0.0824mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(24.1mg, 0.0517mmol, 89.3%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.63(s, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.33(d, J=1.8Hz, 1H), 6.29(br d, J=5.9Hz, 2H), 5.27(br s, 1H), 2.88(s, 3H), 2.52-2.70(m , 2H), 2.16(br s, 1H), 1.99(br s, 1H), 1.89-1.96(m, 1H), 1.81-1.89(m, 1H). MS(ESI): m/z=464[M-H]-.
실시예 26
화합물 18의 합성: 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((1-메틸 -1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00082
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(20.9mg, 0.0558mmol) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-아민(15.2mg, 0.0890mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(24.0mg, 0.0489mmol, 87.6%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.59(s, 1H), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H), 7.56(br s, 1H), 7.11-7.22(m, 2H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.68(dd, J=7.6Hz, 1H), 6.63(d, J=8.8Hz, 1H), 6.25(br s, 1H), 5.38(br s, 1H) , 3.22-3.35(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.80(s, 6H), 2.23-2.34(m, 1H), 2.13-2.21(m, 1H). MS(ESI): m/z= 489[M-H]-.
실시예 27
화합물 19의 합성: 6-클로로-2-히드록시-3-((2-((1-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00083
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(20.0mg, 0.0534mmol) 및 1-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (14.9mg, 0.0616mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(25.2mg, 0.0483mmol, 90.4%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.75(s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.17(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.03(br s, 1H), 6.97(br s, 1H), 6.92(br d, J=8.2Hz, 1H), 6.16(br s, 1H), 5.34(br s, 1H), 5.10(br s, 1H), 3.80(br s, 3H), 2.94(s, 6H), 1.01(br s, 9H). MS(ESI): m/z=520[M-H]-.
실시예 28
화합물 20의 합성: 6-클로로-3-((2-((2,2- 디메틸-1-(o-톨릴)프로필)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00084
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(19.3mg, 0.0515mmol) 및 2,2-디메틸-1-(o-톨릴)프로판-1-아민(12.0mg, 0.0643mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(23.1mg, 0.0457mmol, 88.6%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.56(br s, 1H), 8.28(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.25(br s, 1H), 7.16(br s, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 5.66(br s, 1H), 2.85(s, 6H), 2.49(s, 3H), 1.03(s, 9H). MS(ESI): m/z=504[M-H]-.
실시예 29
화합물 21의 합성: (R)-3-((3,4-디옥소-2-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00085
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(21.3mg, 0.0700mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(14.4mg, 0.0949mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(26.0mg, 0.0641mmol, 91.6%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=7.96(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.37(m, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.12-7.17(m, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 6.93(dd, J=8.2Hz, 1H), 5.42(br s, 2H), 3.05(s, 6H), 2.84-2.93(m, 1H), 2.75-2.84(m, 1H), 2.10-2.23(m, 1H), 1.94-2.09(m, 2H), 1.81-1.94(m, 1H). MS(ESI): m/z=404[M-H]-.
실시예 30
화합물 22의 합성: 3-((2-((2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00086
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(52.1mg, 0.171mmol) 및 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(44.7mg, 0.242mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(60.7mg, 0.140mmol, 81.9%). 1H NMR (600MHz, 메탄올-d4): δ=8.00(dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.14-7.24(m, 2H), 6.98(dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.2Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 3.06(s, 6H), 2.80-2.96(m, 2H), 1.78-1.89(m, 1H), 1.66-1.75(m, 1H), 1.06(s, 3H), 1.06(s, 3H). MS(ESI) : m/z=432[M-H]-.
실시예 31
화합물 23의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드
Figure pct00087
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(19.6mg, 0.0523mmol) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-아민(14.2mg, 0.0677mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(24.0mg, 0.0455mmol, 86.9%). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=10.55(s, 1H), 8.69(br s, 1H), 8.11(br s, 1H), 7.97(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28- 7.41(m, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 1H), 6.80-6.93(m, 1H), 6.75(br s, 1H), 5.52(br s, 1H), 2.85(s, 6H) , 0.98(s, 9H). MS(ESI): m/z=526[M-H]-.
실시예 32
화합물 24의 합성: 6-클로로-2-히드록시-3-((2-((1-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00088
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(21.1mg, 0.0563mmol) 및 1-(3-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로판-1-아민(15.8mg, 0.0744mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(25.3mg, 0.0485mmol, 86.1%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.52(s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.13(br s, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.19(br s, 1H), 6.95(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.77(br s, 1H), 5.20(br s, 1H), 3.75(br s, 3H), 2.84(br s, 6H), 0.99(s, 9H). MS(ESI): m/z=520[M-H]-.
실시예 33
화합물 25의 합성: 6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸-1-(m-톨릴)프로필)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00089
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(20.2mg, 0.0539mmol) 및 2,2-디메틸-1-(m-톨릴)프로판-1-아민(15.7mg, 0.0841mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(24.1mg, 0.0476mmol, 88.4 %). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.54(s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.93(br s, 1H), 7.18(br s, 1H), 6.97-7.12(m, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 6.29(br s, 1H), 5.20(br s, 1H), 2.84(s, 6H), 2.30(s, 3H), 0.98(s, 9H). MS(ESI): m/z=504[M-H]-.
실시예 34
화합물 26의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((2,3,3-트리메틸부탄-2-일) 아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00090
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(19.9mg, 0.0531mmol) 및 2,3,3-트리메틸부탄-2-아민(17.5mg, 0.144mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(7.8mg, 0.018mmol, 33%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.63(s, 1H), 8.22(br s, 1H), 7.90(d, J=8.2Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2Hz, 1H), 6.84(br s, 1H), 2.89(s, 6H), 1.50(s, 6H), 1.00(s, 9H). MS(ESI): m/z=442[M-H]-.
실시예 35
화합물 27의 합성: (R)-6-클로로-3-((2-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00091
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(20.5mg, 0.0547mmol) 및 (R)-3,3-디메틸부탄-2-아민(8.8mg, 0.086mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(14.3mg, 0.0333mmol, 60.8%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.58 (s, 1H), 8.45(br s, 1H), 7.98(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.96(br d, J=8.2Hz, 1H), 4.21(br s, 1H), 2.88(s, 6H), 1.23(br d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(s, 9H). MS(ESI): m/z=428[M-H]-.
실시예 36
화합물 28의 합성: 3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4- 일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00092
단계 1
5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-온
단계 1 : N,N-디메틸포름아미드(20.0㎖) 중 수소화 나트륨(광유 중 60 중량% 분산액, 1.16g, 29.0mmol)의 현탁액에 질소 분위기하에 N,N-디메틸포름아미드(3.0㎖) 중 6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-온(1.01g, 7.27mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 40분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(2-메톡시-2-메틸프로판 중 2.0M, 14.5㎖, 29mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 물로 세척하고(2회), 이어서 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(80g 컬럼, 0% → 10% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-온을 수득하였다(1.03g, 6.27mmol, 86.3%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.32(s, 1H), 6.67(s, 1H), 2.90(t, J=6.2Hz, 2H), 2.01(t, J=6.2Hz, 2H), 1.19(s, 6H).
단계 2
5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민
단계 2 : 에탄올(20.0㎖) 중 5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조퓨란-4(5H)-온 (1.03g, 6.25mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 퍼지한 후, 암모늄 아세테이트를 첨가하였다. 주위 온도에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트(2.43g, 36.7mmol)를 첨가하고 10분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 75℃에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 1.0N 염산 수용액에 용해시켜 상당한 기포를 형성시켰다. 기포 형성이 중단되면, 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고(2회) 4.0N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 이어서, 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회) 유기 층을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민을 수득하였다(751mg, 4.54mmol, 72.7%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.25(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.42(br s, 1H), 2.55-2.63(m, 1H), 2.46-2.55(m, 1H), 1.66-1.77(m, 1H), 1.51-1.62(m, 1H), 0.98(s, 3H), 0.87(s, 3H).
단계 3
3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)-3,4-디옥소 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
단계 3: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2 (343mg, 1.13mmol) 및 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(223mg, 1.35mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(384mg, 0.906mmol, 80.2%). 1H NMR (600MHz, 메탄올-d4): δ=7.98(d, J=7.6Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.98(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93(dd, J=7.6Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 4.99(s, 1H), 3.06(s, 6H), 2.53-2.73(m, 2H), 1.77-1.90(m, 1H), 1.63-1.74(m , 1H), 1.06(s, 3H), 1.02(s, 3H). MS(ESI): m/z=422[M-H]-.
실시예 37
화합물 29의 합성: (R)-3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란 -4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈 아미드
Figure pct00093
단계 1
(S,Z)-N-(5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-일리덴)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드
단계 1: 5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-온(화합물 28에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 4.0g, 24mmol) 및 티타늄(IV)에탄올레이트(41.0㎖, 195mmol)의 혼합물을 110℃에서 20분 동안 질소 분위기 하에서 교반한 후, (S)-2- 메틸-2-프로판설핀아미드(11.8g, 97.4mmol)를 첨가하고 110℃에서 밤새 계속 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 격렬히 교반하면서 염화나트륨 포화 수용액(200㎖)에 천천히 부었다. 30분 후, 생성된 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 합한 여액 및 린스 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Biotage® Isolera(50g 컬럼, 0% → 35% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S,Z)-N-(5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다(3.6g, 13mmol, 56%). MS(ESI): m/z=268[M+H]+.
단계 2
(S)-N-((R)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)-2-메틸프로판 -2-설핀아미드
단계 2: 테트라히드로푸란(50㎖) 중 (S,Z)-N-(5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.3g, 20.mmol)의 용액에 -50℃에서 질소 분위기하에 티타늄(IV)에탄올레이트(8.3㎖, 40.mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 소듐 테트라히드로보레이트(3.0g, 79mmol)를 첨가하고 -50℃에서 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 밤새 교반하면서 주위 온도로 가온하였다. -15℃로 냉각한 후, 메탄올(10㎖)을 천천히 첨가하고 가스 발생이 멈출 때까지 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 격렬히 교반하면서 염화나트륨 포화 수용액(250㎖)에 부었다. 30분 후, 생성된 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 합한 여액 및 린스 상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Biotage® Isolera(50g 컬럼, 20% → 85% 2-메톡시-2-메틸프로판/헥산)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((R)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4- 일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다(3.8g, 14mmol, 71%). MS(ESI): m/z=270[M+H]+.
단계 3
(R)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민
단계 3: 메탄올(20㎖) 중 (S)-N-((R)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.7g, 14mmol)의 혼합물에 질소 분위기하에 1,4-디옥산(7.0㎖, 28mmol) 중 4.0M 염산을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고 잔류물을 에톡시에탄(100㎖)에 현탁시켰다. 45분 동안 격렬하게 교반한 후, 생성된 슬러리를 필터상에 수집하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공하에 건조하였다. 고체를 디클로로메탄(100㎖)에 현탁한 다음, 암모니아-암모늄 클로라이드 수용액(각각 1M; 10㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고 침전시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 (R)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민을 수득 하였다(1.4g, 8.5mmol, 61%).
단계 4
(R)-3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)-3,4- 디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
단계 4 : 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2 (397mg, 1.30mmol) 및 (R)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(233 mg, 1.41mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(500.mg, 1.18mmol, 90.7%). 1H NMR(메탄올-d4): δ=7.99(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.37(br s, 1H), 6.96-7.00(m, 1H), 6.90-6.96(m, 1H), 6.36(br s, 1H), 4.99(s, 1H), 3.06(s, 6H), 2.52-2.73(m, 2H), 1.77-1.89(m, 1H), 1.65-1.76(m, 1H), 1.06(s, 3H), 1.02(s, 3H). MS(ESI): m/z=422[M-H]-.
실시예 38
화합물 30의 합성: (S)-3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란 -4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00094
단계 1
(R,Z)-N-(5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-일리덴)-2-메틸프로판-2- 설핀아미드
단계 1: 5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-온(화합물 28에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 3.5g, 21mmol) 및 티타늄(IV)에탄올레이트(35.7㎖, 171mmol)의 혼합물을 110℃에서 20분 동안 질소 분위기하에 교반한 후, (R)-2-메틸 -2-프로판설핀아미드(10.3g, 85.0mmol)를 첨가하고 110℃에서 밤새 계속 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 상기 혼합물을 격렬히 교반하면서 포화 수성 염화나트륨(200㎖)에 천천히 부었다. 30분 후, 생성된 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 합한 여액 및 린스 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Biotage® Isolera(50g 컬럼, 0% → 35% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (R,Z)-N-(5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다(3.4g, 13mmol, 60.%). MS(ESI): m/z=268[M+H]+.
단계 2
(R)-N-((S)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)-2-메틸프로판 -2-설핀아미드
단계 2: 테트라히드로푸란(50㎖) 중(R,Z)-N-(5,5-디메틸-6,7-디히드로벤조푸란-4(5H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.3g, 12mmol)에 -50℃의 질소 분위기 하에서 티타늄(IV) 에탄올레이트(5.1㎖, 24mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 소듐 테트라히드로보레이트(1.9g, 50.mmol)를 첨가하고 -50℃에서 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하면서 주위 온도로 가온하였다. -15℃로 냉각한 후, 메탄올(10㎖)을 천천히 첨가하고 가스 발생이 멈출 때까지 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 격렬히 교반하면서 포화 수성 염화나트륨(250㎖)에 부었다. 30분 후, 생성된 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 합한 여액 및 린스의 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 상기 유기 층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Biotage® Isolera(50g 컬럼, 20% → 85% 2-메톡시-2-메틸프로판/헥산)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일) -2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다(2.6g, 9.7mmol, 78%). MS(ESI): m/z=270[M+H]+.
단계 3
(S)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민
단계 3: 메탄올(20㎖) 중 (R)-N-((S)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.3g, 8.5mmol)에 질소 분위기하에 1,4-디 옥산(4.2㎖, 17mmol) 중 4.0M 염산을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고 잔류물을 에톡시에탄(100㎖)에 현탁하였다. 45분 동안 격렬하게 교반한 후, 생성된 슬러리를 필터 상에 수집하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공하에 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄(100㎖)에 현탁한 다음, 암모니아-암모늄 클로라이드 수용액(각각 1M; 10㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고 침전시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 (S)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민을 수득하였다(1.2g, 7.3mmol, 85%).
4 단계
(S)-3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)-3,4-디 옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
단계 4: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(163 mg, 0.536mmol) 및 (S)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(97.9mg, 0.593mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(215mg, 0.507mmol, 94.5%). 1H NMR(메탄올-d4): δ=7.99(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.37(br s, 1H), 6.96-7.00(m, 1H), 6.90-6.96(m, 1H), 6.36(br s, 1H), 4.99(s, 1H), 3.06(s, 6H), 2.54-2.72(m, 2H), 1.79-1.88(m, 1H), 1.67-1.75(m, 1H), 1.06(s, 3H), 1.02(s, 3H). MS(ESI): m/z=422[M-H]-.
실시예 39
화합물 31의 합성 : 6-클로로-3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00095
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(421 mg, 1.11mmol) 및 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(화합물 28에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 222mg, 1.34mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(458mg, 0.926mmol, 83.5%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.59(br s, 1H), 8.11(br s, 1H), 7.86(br s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.93(br d, J=8.2Hz, 1H), 6.78(br s, 1H), 6.28(s, 1H), 5.02(br s, 1H), 2.84(br s, 6H), 2.59(br s, 2H), 1.73-1.83(m, 1H), 1.58-1.67(m, 1H), 1.05(br s, 3H), 1.02(s, 3H). MS(ESI): m/z=492[M-H]-.
실시예 40
화합물 32의 합성 : (R)-6-클로로-3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00096
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(421mg, 1.11mmol) 및 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(화합물 28에 대해 설명된 바와 같이 합성함, 222mg, 1.34mmol)을 화합물 31로 전환하였다(458mg, 0.926mmol). 초임계 유체 크로마토그래피(AS-H 컬럼, 20% 메탄올/이산화탄소, 100bar)를 통한 키랄 분리로 표제 화합물을 수득하였다(211mg, 0.427mmol, 38.5%). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6): δ=10.52(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.50(d, J=9.4Hz, 1H), 8.04(d, J=8.8Hz, 1H) , 7.53(s, 1H), 7.18(br s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.82(d, J=9.4Hz, 1H), 2.84(s, 6H), 2.60-2.69(m, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 1.67-1.77(m, 1H), 1.58-1.64(m, 1H), 0.95(s, 3H), 0.91(s, 3H). MS(ESI): m/z=492[M-H]-.
실시예 41
화합물 33의 합성: (S)-6-클로로-3-((2-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로 벤조푸란-4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00097
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(421mg, 1.11mmol) 및 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(화합물 28에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 222mg, 1.34mmol)을 화합물 31로 전환하였다(458mg, 0.926mmol). 초임계 유체 크로마토그래피(AS-H 컬럼, 20% 메탄올/이산화탄소, 100bar)를 통한 키랄 분리로 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 0.425mmol, 38.3%). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6): δ=10.52(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.50(d, J=9.4Hz, 1H), 8.04(d, J=8.8Hz, 1H) , 7.53(s, 1H), 7.17(br s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.82(d, J=9.4Hz, 1H), 2.84(s, 6H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 1.68-1.78(m, 1H), 1.56-1.67(m, 1H), 0.95(s, 3H), 0.91(s, 3H). MS(ESI): m/z=492[M-H]-.
실시예 42
화합물 34의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티오펜-4-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드
Figure pct00098
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(20.7mg, 0.0552mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-4-아민(11.9mg, 0.0777mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(23.0mg, 0.0477mmol, 86.4%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.55(s, 1H), 8.04(br s, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 7.07(br s, 1H), 6.99(br s, 1H), 6.92(br d, J=8.8Hz, 1H), 6.75-6.90(m, 1H), 5.38(br s, 1H), 2.82(br s, 8H), 2.15(br s, 1H ), 1.79-2.04(m, 3H). MS(ESI): m/z=480[M-H]-.
실시예 43
화합물 35의 합성: 메틸 3-((2-((4-클로로-3-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드 록시페닐)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2,2-디메틸-3-페닐프로 파노에이트
Figure pct00099
단계 1
메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트
단계 1: N,N-디메틸포름아미드(2.0㎖) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) -2,2-디메틸-3-페닐프로판산(178mg, 0.578mmol)의 용액에 탄산칼륨(90.0mg, 0.651mmol)에 이어서 아이오도메탄(2-메톡시-2-메틸프로판 중 2.0M, 0.32㎖, 0.64mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회), 0.1N 염산 수용액(2회), 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) -2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트(185mg, 0.602mmol, 104%)를 수득하였다. 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=7.20-7.32(m, 3H), 7.17(br d, J=7.0Hz, 2H), 5.95(d, J=8.2Hz, 1H), 4.70(d J=9.4Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 1.39(s, 9H), 1.29(s, 3H), 1.10(s, 3H).
단계 2
메틸 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트
단계 2: 디클로로메탄(8.8㎖) 중 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,2- 디메틸-3-페닐프로파노에이트(183mg, 0.595mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로 아세트산(1.0㎖, 13mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 디클로로메탄에 희석하고, 1.0N 수성 수산화 나트륨(3회), 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 출발 물질의 조 혼합물 및 원하는 중간체를 수득하였다(151mg). 상기 조 혼합물(130.mg)을 0℃ 대신 주위 온도에서 교반한 것을 제외하고는 반응 조건에 두 번째로 적용하여 메틸 3-아미노 -2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트를 수득하였다(89.3mg, 0.431mmol). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=7.22-7.32(m, 5H), 4.23(s, 1H), 3.69(s, 3H), 1.39(br s, 2H), 1.14(s, 3H) , 1.08(s, 3H).
단계 3
메틸 3-((2-((4-클로로-3-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드록시페닐)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트
단계 3: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 메탄올 용매 (0.53㎖) 중 중간체 1(19.1mg, 0.0510mmol) 및 메틸 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로파노에이트(20.8mg, 0.100mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(24.3mg, 0.0453mmol, 88.9%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) : δ=10.66(s, 1H), 8.17(br s, 1H), 7.80(br s, 2H), 7.25-7.38(m, 5H), 7.01(br d, J=8.8Hz, 1H), 5.46(br s, 1H), 3.67(s, 3H), 2.90(s, 6H), 1.38(s, 3H), 1.15(s, 3H). MS(ESI): m/z=534[M-H]-.
실시예 44
화합물 36의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-(푸란-2-일)-2,2-디메틸프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00100
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(20.4mg, 0.0544mmol) 및 1-(푸란-2-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민(20.4mg, 0.126mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(24.6mg, 0.0510mmol, 93.8%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.60(s, 1H), 8.29(br s, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(br s, 2H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.31(br s, 1H), 6.26(br s, 1H), 5.26(br s, 1H), 2.88(s, 6H), 1.02(s, 9H). MS(ESI): m/z=480[M-H]-.
실시예 45
화합물 37의 합성: 6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00101
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(22.1mg, 0.0590mmol) 및 2,2-디메틸-1-(5-메틸푸란-2-일)프로판-1-아민(12.9mg, 0.0733mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(26.3mg, 0.0530mmol, 89.9%). 1H NMR (600MHz, 클로로포름-d): δ=10.72(s, 1H), 7.85(br d, J=6.5Hz, 1H), 7.65(br s, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H), 6.38(br s, 1H), 6.15(br s, 1H), 5.91(br s, 1H), 5.14(br s, 1H), 2.92(s, 6H), 2.26(s, 3H), 1.04(s, 9H). MS(ESI): m/z=494[M-H]-.
실시예 46
화합물 38의 합성: 3-((3,4-디옥소-2-((2,3,3-트리메틸부탄-2-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00102
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(19.9mg, 0.0654mmol) 및 2,3,3-트리메틸부탄-2-아민(22.2mg, 0.183mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(10.4mg, 0.0279mmol, 42.6%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=7.81(d, J=7.6Hz, 1H), 7.00(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93(dd, J=7.6Hz, 1H), 3.07(s, 6H), 1.52(s, 6H), 1.04(s, 9H). MS(ESI): m/z=372[M-H]-.
실시예 47
화합물 39의 합성: (S)-6-클로로-3-((2-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00103
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(24.8mg, 0.0662mmol) 및 (S)-3,3-디메틸부탄-2-아민(12.6mg, 0.125mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(25.1mg, 0.0584mmol, 88.2%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.55 (s, 1H), 8.64(br s, 1H), 8.00(d, J=8.8Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 6.95( d, J=8.8Hz, 1H), 4.19(br s, 1H), 2.87(s, 6H), 1.22(br d, J=6.5Hz, 3H), 0.93(s, 9H). MS(ESI): m/z=428[M-H]-.
실시예 48
화합물 40의 합성: 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-(네오펜틸아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00104
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(22.8mg, 0.0608mmol) 및 2,2-디메틸프로판-1-아민(13.1mg, 0.147mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(8.7mg, 0.021mmol, 34%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.16(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 3.52(s, 2H), 2.92(s, 6H), 0.99(s, 9H). MS(ESI): m/z=414[M-H]-.
실시예 49
화합물 41의 합성: 3-((2-((1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00105
단계 1
1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄-1-아민
단계 1: 프로판-2-올(1.3㎖) 중 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄-1-온(65.2 mg, 0.407mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 퍼지한 후, 소듐시아노트리히드로보레이트(161mg, 2.43mmol)에 이어서 암모늄 아세테이트(350mg, 4.54mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반한 후, 상기 현탁액을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트와 1.0N 수성 수산화 나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수집하고 1.0N 수성 수산화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄-1-아민을 수득하였다(26.3mg, 0.171mmol, 42.2%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=2.65 (br q, J=6.5Hz, 1H), 1.48-1.66(m, 6H), 1.27-1.47(m, 6H), 1.24(br s, 1H ), 1.04(br d, J=6.5Hz, 3H).
단계 2
3-((2-((1-(2-((1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노))-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
단계 2: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(35.2mg, 0.0939mmol) 및 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)에탄-1-아민(26.3mg, 0.172mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(32.9mg, 0.0683mmol, 72.7%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.17(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 4.00(br q, J=6.5Hz, 1H), 2.92(s, 6H), 1.56-1.68(m, 6H), 1.38-1.52(m, 6H), 1.28(br s, 1H), 1.17(br d, J=6.5Hz, 3H). MS(ESI): m/z=480[M-H]-.
실시예 50
화합물 42의 합성 : 6-클로로-2-히드록시-3-((2-((3-히드록시-2,2-디메틸 -1-페닐프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00106
단계 1
3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로판-1-올
단계 1: 테트라히드로푸란(2.0㎖) 중 메틸 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로 파노에이트(화합물 35에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 86.4mg, 0.417mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 리튬 테트라히드로알루미네이트(테트라히드로푸란 중 1.0M, 0.84㎖, 0.84mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하면서 상기 용액을 주위 온도로 가온시켰다. 이어서, 반응을 물로 켄칭하고, 1.0N 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 pH를 12로 조정하여 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 사수화물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로판-1-올을 수득하였다(68.3mg, 0.381mmol, 91.4%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.26-7.36(m, 5H), 3.91(s, 1H), 3.58(d, J=11.2Hz, 1H), 3.38(d, J=11.2Hz, 1H), 1.02(s, 3H), 0.74(s, 3H).
단계 2
6-클로로-2-히드록시-3-((2-((3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
단계 2: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1 (35.5mg, 0.0947mmol) 및 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로판-1-올(32.6mg, 0.182mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(16.9mg, 0.0333mmol, 35.1%). 1H NMR (600MHz, 메탄올-d4): δ=8.08(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.42(m, 4H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H), 5.43(s, 1H), 3.40(d, J=10.6Hz, 1H), 3.24(d, J=10.6Hz, 1H), 2.91(s, 6H), 0.97(s, 3H), 0.96(s, 3H). MS(ESI): m/z=507[M-H]-.
실시예 51
화합물 43의 합성 : 6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸-1-페닐부틸)아미노)-3,4- 디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00107
단계 1
2,2-디메틸-1-페닐부탄-1-아민
단계 1: 프로판-2-올(2.0㎖) 중 2,2-디메틸-1-페닐부탄-1-온(107mg, 0.587mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 퍼지한 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트 (266mg, 4.02mmol)에 이어서 암모늄 아세테이트(573mg, 7.43mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반한 후, 상기 현탁액을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트와 1.0N 수성 수산화 나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수집하고 1.0N 수성 수산화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계를 실행하였다. 조 수율=107mg.
단계 2
6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸-1-페닐부틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
단계 2: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(15.6mg, 0.0416mmol) 및 2,2-디메틸-1-페닐부탄-1-아민(조 혼합물, 61.1mg)를 표제 화합물로 전환하였다(17.1mg, 0.0338mmol, 81.2%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.14(d, J=8.8Hz, 1H), 7.19-7.42(m, 5H), 7.05(d, J=8.8Hz, 1H), 5.26(s, 1H), 2.91(s, 6H), 1.31-1.46(m, 2H), 0.99(s, 3H), 0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 0.89(s, 3H). MS(ESI): m/z=504[M-H]-.
실시예 52
화합물 44의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((2,2,4,4-테트라메틸펜탄 -3-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00108
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(24.0mg, 0.0640mmol) 및 2,2,4,4-테트라메틸펜탄-3-아민히드로클로라이드(23.3mg, 0.130mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(6.8mg, 0.014mmol, 23%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.20(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07(br d, J=8.8Hz, 1H), 3.95(s, 1H), 2.92(s, 6H), 1.10(s, 18H). MS(ESI): m/z=470[M-H]-.
실시예 53
화합물 45의 합성: 6-클로로-3-((2-((2,2- 디메틸펜탄-3-일)아미노)-3,4-디 옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00109
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(21.6mg, 0.0576mmol) 및 2,2-디메틸펜탄-3-아민(10.7mg, 0.0882mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(22.2mg, 0.0500mmol, 86.8%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d /메탄올-d4): δ=8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H), 3.81-3.93(m, 1H), 2.88(s, 6H), 1.72-1.83(m, 1H), 1.23-1.33(m, 1H), 0.87-0.96(m, 12H). MS(ESI): m/z=442[M-H]-.
실시예 54
화합물 46의 합성: 6-클로로-3-((2-((5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H- 시클로헵타[b]푸란-4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드 록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00110
단계 1
5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란-4-온
단계 1: 물(1.2㎖) 중 중탄산 나트륨의 용액(156mg, 1.85mmol)에 2-클로로 아세트알데히드(물 중 50중량 %, 0.25㎖, 2.0mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 물 (0.75㎖) 중 시클로헵탄-1,3-디온(202mg, 1.52mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 밤새 교반하면서 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(2.0㎖)를 첨가하고 6.0N 수성 염산을 적가하여 수성 층의 pH를 1로 조정하였다. 추가 3시간 동안 계속 교반하고,이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 두번째 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(12g 컬럼, 0% → 25% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로 헵타[b]푸란-4-온을 수득하였다(152mg, 1.01mmol, 66.5%). 1H NMR(클로로포름-d): δ=7.22(br s, 1H), 6.71(br s, 1H), 2.93-3.15(m, 2H), 2.66-2.84(m, 2H), 1.97-2.07(m, 2H), 1.86-1.95(m, 2H).
단계 2
5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란-4-온
단계 2: N,N-디메틸포름아미드(3.4㎖) 중 수소화 나트륨(광유 중 60 중량% 분산액, 131mg, 3.28mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 N,N-디메틸포름아미드(1.4㎖) 중 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란-4-온의 용액(145mg, 0.962mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(2-메 톡시-2-메틸프로판 중 2.0M, 1.7㎖, 3.4mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 0.1N 수성 염산으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 0.1N 수성 염산(2회),이어서 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(24g 컬럼, 0% → 10% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란-4-온을 수득하였다(78.9mg, 0.443mmol, 46.0%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) : δ=7.22(br s, 1H), 6.68(br s, 1H), 2.87-2.98(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 1.76-1.87(m, 2H), 1.21(s, 6H).
단계 3
5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란-4-아민
단계 3: 프로판-2-올(1.5㎖) 중 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로 헵타[b]푸란-4-온 용액(78.4mg, 0.440mmol)을 10분 동안 질소로 퍼지한 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트(194mg, 2.94mmol)에 이어서 암모늄 아세테이트(415mg, 5.39mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반한 후, 상기 현탁액을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트와 1.0N 수성 수산화 나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수집하고 1.0N 수성 수산화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계로 이행했다. 조 수율=78.9mg.
단계 4
6-클로로-3-((2-((5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란-4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드
단계 4: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(14.8mg, 0.0395mmol) 및 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란 -4-아민(조 혼합물, 39.8mg)을 표제 화합물로 전환하였다(17.3mg, 0.0341mmol, 86.2%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d/메탄올-d4): δ=7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 5.04(br s, 1H), 2.83(s, 6H), 2.60-2.79(m, 2H), 1.81-1.92(m, 1H), 1.64-1.79(m, 2H), 1.53-1.63(m, 1H), 1.02(s, 3H), 1.00(s, 3H). MS(ESI): m/z=506[M-H]-.
실시예 55
화합물 47의 합성: 3-((2-((5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타 [b]푸란-4-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00111
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(14.4mg, 0.0473mmol) 및 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]푸란-4-아민(조 혼합물, 화합물 46에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 41.5mg)을 표제 화합물로 전환하였다(14.1mg, 0.0322mmol, 68.1%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d/메탄올-d4): δ=8.01(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.84-6.95(m, 1H), 6.70-6.84(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.99(br s, 1H), 3.10(s, 6H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.64-2.76(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 1.64-1.80(m, 2H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.01(s, 3H), 0.98(s, 3H). MS(ESI): m/z=436[M-H]-.
실시예 56
화합물 48의 합성: 3-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)-4-((2-히드록시-3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00112
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 3(20.8mg, 0.0601mmol) 및 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(화합물 28에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 18.7mg, 0.113mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(19.2mg, 0.0412mmol, 68.6%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=7.96(br d, J=7.0Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.85-7.04(m, 2H), 6.36(s, 1H), 4.99(br s, 1H), 3.68(br s, 4H), 3.60(br s, 4H), 2.51-2.75(m, 2H), 1.77-1.92(m, 1H), 1.65-1.77(m, 1H), 1.06(s, 3H), 1.02(s, 3H). MS(ESI): m/z=464[M-H]-.
실시예 57
화합물 49의 합성: 3-((4-클로로-2-히드록시-3-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00113
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 4(24.7mg, 0.0558mmol) 및 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(화합물 28에 대해 기재한 바와 같이 합성함, 19.5mg, 0.118mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(4.8mg, 0.0087mmol, 16%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 3.37(br s, 4H), 2.57-2.71(m, 2H), 2.50(br s, 4H), 2.30(s, 3H), 1.77-1.87(m, 1H), 1.66-1.75(m, 1H), 1.06(s, 3H), 1.02(s, 3H). MS(ESI): m/z=547 [M-H]-.
실시예 58
화합물 50의 합성 : 6-클로로-3-((2-((3,3-디메틸펜탄-2-일)아미노)-3,4-디 옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00114
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(23.4mg, 0.0619mmol) 및 3,3-디메틸펜탄-2-아민히드로클로라이드(16.9mg, 0.106mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(27.5mg, 0.0620mmol, 100.%). 1H NMR(메탄올-d4): δ=8.17(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 4.25(q, J=7.0Hz, 1H), 2.92(s, 6H), 1.38(q, J=7.6Hz, 2H), 1.24(d, J=7.0Hz, 3H), 0.93(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.89(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ESI): m/z=442[M-H]-.
실시예 59
화합물 51의 합성 : 6-클로로-3-((2-((6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-7-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00115
단계 1
5,6-디히드로벤조퓨란-7(4H)-온
단계 1: 물(2.7㎖) 중 중탄산 나트륨의 용액(350.mg, 4.16mmol)에 2-클로로 아세트알데히드(물 중 50 중량%, 0.46㎖, 3.6mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 물 (3.0㎖) 중 시클로헥산-1,2-디온(416mg, 3.63mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 밤새 교반하면서 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트(3.4㎖)를 첨가하고 6.0N 수성 염산을 적가하여 수성 층의 pH를 1로 조정하였다. 추가 3시간 동안 계속 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 두번째 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(40g 컬럼, 10% → 35% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 5,6-디히드로벤조퓨란-7(4H)-온을 수득하였다(108mg, 0.796mmol, 21.9%). 1H NMR(클로로포름-d): δ=7.55(br s, 1H), 6.40(br s, 1H), 2.76(br t, J=5.9Hz, 2H), 2.56(br t, J=6.2Hz, 2H), 2.11-2.20(m, 2H).
단계 2
6,6- 디메틸-5,6-디히드로벤조푸란-7(4H)-온
단계 2: N,N-디메틸포름아미드(1.9㎖) 중 수소화 나트륨(광유 중 60 중량% 분산액, 111mg, 2.78mmol)의 현탁액에 질소 분위기하에 N,N-디메틸포름아미드 (0.70㎖) 중 5,6-디히드로벤조푸란-7(4H)-온(108mg, 0.796mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(2-메톡시-2-메틸프로판 중 2.0M, 1.4㎖, 2.8mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 0.1N 수성 염산으로 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 0.1N 수성 염산(2회),이어서 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(12g 컬럼, 0% → 25% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피로 정제하여 6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조푸란-7(4H)-온을 수득하였다(83.6mg, 0.509mmol, 64.0%). 1H NMR(클로로포름-d): δ=7.55(s, 1H), 6.36(s, 1H), 2.75(t, J=6.2Hz, 2H), 1.98(t, J=6.2Hz, 2H), 1.20(s, 6H).
단계 3
6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-7-아민
단계 3: 에탄올(1.7㎖) 중 6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조푸란-7(4H)-온(83.6mg, 0.509mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼지한 후, 암모늄 아세테이트 (523mg, 6.79mmol)을 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 소듐 시아노트리히드로보레이트(203mg, 3.07mmol)를 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 70℃로 가온하고 밤새 교반을 계속하였다. 상기 현탁액을 주위 온도로 식히고 1.0N 수성 염산에 용해시켜 상당한 기포를 형성시켰다. 기포 형성이 중단되면, 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고(2회) 4.0N 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 이어서, 이 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회) 유기 층을 합하고, 1.0N 수성 수산화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계로 이행하였다. 조 수율=55.7mg.
단계 4
6-클로로-3-((2-((6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-7-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
단계 4: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(20.3mg, 0.0537mmol) 및 6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-7-아민(조 혼합물, 18.7mg)을 표제 화합물로 전환하였다(23.8mg, 0.0482mmol, 89.7%). 1H NMR(클로로포름-d): δ=10.62(br s, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.32(br s, 1H), 6.96(br d, J=8.2Hz, 1H), 5.96-6.40(m, 2H), 5.13(br s, 1H), 2.84(s, 6H), 2.34-2.57(m, 2H), 1.59-1.70(m, 2H), 1.06(br s, 6H). MS(ESI): m/z=492[M-H]-.
실시예 60
화합물 52의 합성: 3-((2-((6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-7- 일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00116
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(17.2mg, 0.0565mmol) 및 6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-7-아민(화합물 51에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 조 혼합물, 19.0mg)을 표제 화합물로 전환하였다(20.2mg, 0.0477mmol, 84.4%). 1H NMR(메탄올-d4): δ=7.97(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 6.90-6.95(m, 1H), 6.28(s, 1H), 5.05(s, 1H), 3.06(s, 6H), 2.51-2.58(m, 1H), 2.43-2.51(m, 1H), 1.68-1.79(m, 1H), 1.57-1.64( m, 1H), 1.07(s, 6H). MS(ESI): m/z=422[M-H]-.
실시예 61
화합물 53의 합성: 6-클로로-3-((2-((3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스 -2-엔-1-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00117
Figure pct00118
단계 1
3-아이오도시클로헥스-2-엔-1-온
단계 1: 아세토 니트릴(40㎖) 중 트리페닐포스판(2.63g, 10.0mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 디아이오딘(2.52g, 9.95mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 아세토니트릴(5.0㎖) 중 시클로헥산-1,3-디온(1.06g, 9.45mmol)의 혼합물에 캐뉼라를 첨가한 다음 트리에틸아민(1.5㎖, 10.mmol)을 첨가하였다. 추가 3일 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(120g 컬럼, 0% → 100% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-아이오도시클로헥스-2-엔-1-온(1.45g, 6.53mmol, 69.1%)를 수득하였다 . 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=6.70(s, 1H), 2.83(t, J=5.7Hz, 2H), 2.34(t, J=6.5Hz, 2H), 1.89-2.00(m, 2H).
단계 2
3- 아이오도-6-메틸시클로헥스-2-엔-1-온
단계 2: 테트라히드로푸란(26㎖) 중 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란 중 2.0M, 4.0㎖, 8.0mmol)의 용액에 테트라히드로푸란(4.0㎖) 중 3-아이오도시클로헥스-2-엔-1-온(1.45g, 6.53mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78℃에서 15 분에 걸쳐 캐뉼라에 의해 첨가하였다. -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 아이오도 메탄(0.82㎖, 13mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반하면서 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 포화 수성 염화 암모늄으로 켄칭한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 유기 층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(220g 컬럼, 0% → 100% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-아이오도-6-메틸시클로헥스-2-엔-1-온을 수득하였다(319mg, 1.35mmol, 20.7%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=6.74(s, 1H), 2.92-2.98(m, 2H), 2.34-2.43(m, 1H), 1.95-2.04(m, 1H), 1.77-1.87(m, 1H), 1.13(d, J=7.0Hz, 3H).
단계 3
3-(푸란-3-일)-6-메틸시클로헥스-2-엔-1-온
단계 3: 씰 튜브 내 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중 푸란-3-일보론산(178mg, 1.59mmol), 탄산 칼륨(399mg, 2.89mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(40.4mg, 0.0576mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(7.0㎖) 중 3-아이오도-6-메틸시클로헥스-2-엔-1-온(319mg, 1.35mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 캐뉼라로 첨가하고 이어서 증류수(1.4㎖)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수집하고 물(3회),이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf 200(40g 컬럼, 0% → 100% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(푸란-3-일)-6-메틸시클로헥스-2-엔-1-온을 수득하였다(213mg, 1.21mmol, 89.5%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.71(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.23(s, 1H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.40 -2.46(m, 1H), 2.15-2.21(m, 1H), 1.78-1.88(m, 1H), 1.19(d, J=7.0Hz, 3H).
단계 4
3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-온
단계 4: N,N-디메틸포름아미드(1.6㎖) 중 수소화 나트륨(광유 중 60 중량% 분산액, 100.mg, 2.5mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(1.0㎖) 중 3-(푸란-3-일)-6-메틸시클로헥스-2-엔-1-온(213mg, 1.21mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 캐뉼라로 첨가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(0.15mL, 2.4mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고 증류수(3회),이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(40g 컬럼, 0% → 40% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-온을 수득하였다(55.0mg, 0.289mmol, 23.9%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.68(s, 1H), 7.42-7.43(m, 1H), 6.57-6.58(m, 1H), 6.13(s, 1H), 2.63(t, J=6.2Hz, 2H), 1.90(t, J=6.2Hz, 2H), 1.13(s, 6H).
단계 5
3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-올
단계 5: 메탄올(2.0㎖) 중 3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-온(64.5mg, 0.339mmol) 및 세륨(III) 클로라이드(120.mg, 0.487mmol)의 혼합물에 소듐 테트라히드로보레이트(45.0mg, 1.19mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(4g 컬럼, 0% → 40% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-올을 수득하였다(46.3mg, 0.241mmol, 71.0%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.41(br s, 1H), 7.36(br s, 1H), 6.54(br s, 1H), 5.90(br s, 1H), 3.91(br s, 1H), 2.17-2.41(m, 2H), 1.41-1.70(m, 3H), 1.00(br s, 3H), 0.94(br s, 3H).
단계 6
2-(3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 6: 테트라히드로푸란(1.4㎖) 중 트리페닐포스판(95.0mg, 0.362mmol) 및 이소인돌린-1,3-디온(50.5mg, 0.343mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란(0.90㎖) 중3-(푸란-3)-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-올(46.3mg, 0.241mmol)의 용액에 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트(톨루엔 중 40 중량%, 0.17㎖, 0.37mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf 200(12g 칼럼, 0% → 40% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다(15.8mg, 0.0492mmol, 20.4%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.87(br s, 2H), 7.71-7.73(m, 2H), 7.46(br s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.50(br s, 1H), 5.79(br s, 1H), 4.72-4.79(m, 1H), 2.51-2.54(m, 1H), 2.35-2.38(m, 1H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.65-1.71(m, 1H), 1.06(br s, 3H), 0.97(br s, 3H).
단계 7
3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-아민
단계 7: 에탄올(1㎖) 중 2-(3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-일) 이소인돌린-1,3-디온(15.8mg, 0.0492mmol) 및 히드라진 수화물(50 내지 60 중량%, 0.01㎖, 0.2mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응을 포화 수성 염화 암모늄으로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다(3회). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계로 이행하였다.
단계 8
6-클로로-3-((2-((3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
단계 8: 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(17.0mg, 0.0454mmol) 및 3-(푸란-3-일)-6,6-디메틸시클로헥스-2-엔-1-아민(단계 7의 조 혼합물)을 표제 화합물로 전환하였다(5.2mg, 0.010mmol, 22%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.60(br s, 1H), 8.10(br s, 1H), 7.94(br s, 1H), 7.40(br s, 1H), 7.35(br s, 1H), 6.94(br d, J=7.6Hz, 1H), 6.74(br s, 1H), 6.51(br s, 1H), 5.83(br s, 1H), 4.73(br s, 1H), 2.85(br s, 6H), 2.30(br s, 2H), 1.61(br s, 2H), 1.03(br s, 3H), 0.96(br s, 3H). MS(ESI): m/z=518[M-H]-.
실시예 62
화합물 54의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(스피로[4.5]데칸-1-일아미노)시클로부탄-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00119
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(18.6mg, 0.0496mmol) 및 스피로[4.5]데칸-1-아민히드로클로라이드(19.0mg, 0.100mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(22.7mg, 0.0471mmol, 95.0%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.56(br s, 1H), 8.87(br s, 1H), 8.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.86(br s, 1H), 6.98( d, J=8.8Hz, 1H), 4.28(br s, 1H), 2.88(s, 6H), 1.99-2.14(m, 1H), 1.62-1.73(m, 3H), 1.50-1.62(m, 4H ), 1.40-1.48(m, 1H), 1.21-1.39(m, 6H), 1.08-1.19(m, 1H). MS(ESI): m/z=480[M-H]-.
실시예 63
화합물 55의 합성: 3-((3,4-디옥소-2-(스피로[4.5]데칸-6-일아미노)시클로 부탄-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00120
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(20.8mg, 0.0684mmol) 및 스피로[4.5]데칸-6-아민(15.0mg, 0.0979mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(26.4mg, 0.0642mmol, 93.8%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=7.97(d, J=7.6Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93(d, J=7.6Hz, 1H), 4.14(br dd, J=3.2, 8.5Hz, 1H), 3.09(s, 6H), 1.81-1.89(m, 1H), 1.52-1.72(m, 10H), 1.43-1.52(m, 4H), 1.35-1.42(m, 1H). MS(ESI): m/z=410[M-H]-.
실시예 64
화합물 56의 합성: 6-클로로-3-((2-(시클로펜틸아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00121
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(17.7mg, 0.0472mmol) 및 시클로펜탄아민(20.㎕, 0.20mmol)을 표제 화합물로 전환하였다 (17.7mg, 0.0428mmol, 90.6%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.05(d, J=8.8Hz, 1H), 4.48-4.70(m, 1H), 2.92(s, 6H ), 2.00-2.19(m, 2H), 1.50-1.86(m, 6H). MS(ESI): m/z=412[M-H]-.
실시예 65
화합물 57의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-시클로헥실-3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00122
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(16.6mg, 0.0443mmol) 및 1-시클로헥실-3,3-디메틸부탄-2-아민(12.1mg, 0.0660mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(16.5mg, 0.0322mmol, 72.7%). 1H NMR(클로로포름-d/메탄올-d4): δ=8.17(d, J=8.8Hz, 1H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 3.87-4.08(m, 1H), 2.85(s, 6H), 1.78-1.90(m, 1H), 1.45-1.67(m, 4H), 1.33-1.44(m, 1H), 0.99-1.22(m, 5H), 0.89-0.98(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.64-0.76(m, 1H). MS(ESI): m/z=510[M-H]-.
실시예 66
화합물 58의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(스피로[4.5]데칸-6-일아미노)시클로부탄-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00123
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(16.9mg, 0.0451mmol) 및 스피로[4.5]데칸-6-아민(11.8mg, 0.0770mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(19.3mg, 0.0400mmol, 88.8%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): d=8.17(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 4.11-4.21(m, 1H), 2.93(s, 6H ), 1.78-1.93(m, 1H), 1.30-1.74(m, 15H). MS(ESI): m/z=480[M-H]-.
실시예 67
화합물 59의 합성: 6-클로로-3-((2-(((1-에틸시클로부틸)메틸)아미노)-3,4- 디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00124
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(17.0mg, 0.0454mmol) 및 (1-에틸시클로부틸)메탄아민(11.5mg, 0.102mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(18.5mg, 0.0419mmol, 92.2%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.19(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 2.95(s, 6H), 1.74-2.02(m, 6H), 1.59(q, J=7.6Hz, 2H), 0.91(t, J=7.6Hz, 3H). MS(ESI): m/z=440[M-H]-.
실시예 68
화합물 60의 합성: 6-클로로-3-((2-(시클로헵틸아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00125
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(17.4mg, 0.0464mmol) 및 시클로헵탄아민(12㎕, 0.094mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(20.0mg, 0.0453mmol, 97.5%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.57(br s, 1H), 8.65(br s, 1H), 8.09(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.93(br s, 1H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 4.19-4.46(m, 1H), 2.90(s, 6H), 1.98-2.14(m, 2H), 1.41-1.76(m, 10H). MS(ESI): m/z=440[M-H]-.
실시예 69
화합물 61의 합성: 6-클로로-3-((2-(시클로헥실아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00126
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(16.4mg, 0.0438mmol) 및 시클로 헥산아민(12㎕, 0.10mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(17.3mg, 0.0404mmol, 92.3%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.16(d, J=8.8Hz, 1H), 7.10(d, J=8.8Hz, 1H), 3.98-4.05(m, 1H), 2.93(s, 6H), 2.00-2.07(m, 2H), 1.77-1.84(m, 2H), 1.32-1.48(m, 4H), 1.16-1.32(m, 2H). MS(ESI): m/z=426[M-H]-.
실시예 70
화합물 62의 합성: 6-클로로-3-((2-((시클로부틸(시클로헥실)메틸)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00127
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(17.4mg, 0.0464mmol) 및 시클로부틸(시클로헥실)메탄아민(13.9mg, 0.0831mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(22.1mg, 0.0446mmol, 96.0%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.58(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 8.05(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.47(br s, 1H), 6.97(d, J=8.8Hz, 1H), 3.95-4.16(m, 1H), 2.89(s, 6H), 2.51-2.62(m, 1H), 1.58-2.09(m, 11H), 1.41-1.51(m, 1H), 0.93-1.29(m, 5H). MS(ESI): m/z=494[M-H]-.
실시예 71
화합물 63의 합성: 6-클로로-3-((2-((시클로헥실(시클로펜틸)메틸)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00128
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(16.7mg, 0.0446mmol) 및 시클로헥실(시클로펜틸)메탄아민(11.9mg, 0.0656mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(20.5mg, 0.0402mmol, 90.1%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.61(s, 1H), 8.65(br s, 1H), 8.03(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(br s, 1H), 6.96( d, J=8.8Hz, 1H), 3.97-4.05(m, 1H), 2.88(s, 6H), 2.01-2.14(m, 1H), 1.42-1.98(m, 11H), 0.90-1.35(m, 7H). MS(ESI): m/z=508[M-H]-.
실시예 72
화합물 64의 합성: 6-클로로-3-((2-((2,2-디메틸시클로헥실)아미노)-3,4-디 옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00129
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(17.0mg, 0.0454mmol) 및 2,2-디메틸시클로헥산-1-아민(11.7mg, 0.0920mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(20.9mg, 0.0458mmol, 101%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.55(br s, 1H), 8.89(br s, 1H), 8.04(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.82(br s, 1H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 3.94-4.11(m, 1H), 2.87(s, 6H), 1.98-2.24(m, 1H), 1.65-1.86(m, 2H), 1.40-1.59(m, 2H), 1.19-1.39(m, 3H), 0.99(s, 3H), 0.89(s, 3H). MS(ESI): m/z=454[M-H]-.
실시예 73
화합물 65의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-시클로헥실프로프-2-인-1-일)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00130
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(16.7mg, 0.0446mmol) 및 1-시클로헥실프로프-2-인-1-아민(13.1mg, 0.0955mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(22.1mg, 0.0474mmol, 106%). 1H NMR(클로로포름-d/메탄올-d4): δ=7.98(br d, J=8.8Hz, 1H), 6.99(br d, J=8.8Hz, 1H), 4.90(br s, 1H), 2.90(s, 6H), 2.47(br s, 1H), 1.56-2.02(m, 6H), 0.94-1.35(m, 5H). MS(ESI): m/z=464[M-H]-.
실시예 74
화합물 66의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸 벤젠설폰아미드
Figure pct00131
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(16.5mg, 0.0440mmol) 및 1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-아민 히드로클로라이드(19.0mg, 0.100mmol)을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물로 전환하였다(20.1mg, 0.0417mmol, 94.8%). MS(ESI): m/z=480[M-H]-.
실시예 75
화합물 67의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-에틸시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00132
단계 1
2-(tert-부틸)-6-클로로-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-설폰아미드
단계 1: 화합물 70의 단계 1과 유사한 방법에 따라, 2-(tert-부틸)-6-클로로 벤조[d]옥사졸-7-설포닐 클로라이드(308mg, 0.999mmol)를 2-(tert)-부틸)-6-클로로 -N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-설폰아미드로 전환하였다(334mg, 0.963mmol, 96.4%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.66-7.79(m, J=8.2Hz, 1H), 7.40-7.48(m, J=8.2Hz, 1H), 3.82(t, J=5.0Hz, 2H), 3.47(t, J=5.3Hz, 2H), 3.06(s, 3H), 1.49(s, 9H).
단계 2
3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드
단계 2: 화합물 70의 단계 2와 유사한 방법에 따라, 2-(tert-부틸)-6-클로로 -N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤조[d]옥사졸-7-설폰아미드(334mg 0.963mmol)을 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드로 전환하였다(148mg, 0.527mmol, 54.7%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.32(s, 1H), 6.79-6.89(m, J=8.8Hz, 1H), 6.71-6.77(m, J=8.8Hz, 1H), 4.00(br s, 2H), 3.73-3.86(m, 2H), 3.44(t, J=5.3Hz, 2H), 2.97(s, 3H).
단계 3
6-클로로-3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시 -N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드
단계 3: 화합물 70의 단계 3과 유사한 방법에 따라, 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드(148mg, 0.527mmol)를 6-클로로 -3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드로 전환하였다(62mg, 0.15mmol, 29%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.69-10.87(m, 1H), 7.95(br d, J=7.0Hz, 1H), 7.73(br s, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H), 4.87(q, J=7.4Hz, 2H), 3.82(t, J=5.3Hz, 2H), 3.47(t, J=5.3Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 1.52( t, J=7.3Hz, 3H).
단계 4
6-클로로-3-((2-((1-에틸시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드
단계 4: 방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 6-클로로-3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드(28mg, 0.069mmol) 및 1-에틸시클로펜탄-1-아민히드로클로라이드(16mg, 0.11mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(15mg, 0.032mmol, 46%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.14(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 3.69(t, J=5.9Hz, 2H), 3.41(t, J=5.9Hz, 2H), 2.96(s, 3H), 2.04(br s, 2H), 1.92(br d, J=7.0Hz, 2H), 1.71-1.83(m, 6H), 0.92(t, J=7.3Hz, 3H). MS(ESI): m/z=470[M-H]-.
실시예 76
화합물 68의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((2-페닐부탄-2-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00133
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(400.mg, 1.06mmol) 및 2-페닐부탄-2-아민(240.mg, 1.61mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(250.mg, 0.523mmol, 49.3%). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6): δ=10.56(br s, 1H), 9.66(br s, 1H), 8.79(br s, 1H), 7.89(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 4H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.19(br d, J=8.3Hz, 1H), 2.86(s, 6H), 2.06-2.24(m, 1H), 1.93-2.06(m, 1H), 1.75(s, 3H), 0.76(br t, J=6.7Hz, 3H). MS(ESI): m/z=476[M-H]-.
실시예 76a
화합물 68a의 합성: (R)-6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((2-페닐부탄-2-일)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00134
라세미 혼합물(화합물 68)을 100 bar에서 30% 에탄올/이산화탄소와 함께 AD-H(2x25cm) 컬럼을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, DMSO-d6): δ=10.56(br s, 1H), 9.66(br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.89(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 4H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.19 (br d, J=8.3Hz, 1H), 2.86(s, 6H), 2.06-2.24(m, 1H), 1.93-2.06(m, 1H), 1.75(s, 3H), 0.76(br t, J=6.7Hz, 3H). MS(ESI): m/z=476[M-H]-.
실시예 77
화합물 69의 합성: 6-클로로-3-((2-((2-시클로펜틸프로판-2-일)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00135
화합물 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(40.mg, 0.11mmol) 및 2-시클로펜틸프로판-2-아민(26mg, 0.16mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(7mg, 0.02mmol, 10%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.63(br d, J=1.2Hz, 1H), 8.10(br s, 1H), 7.96(br d, J=8.2Hz, 1H), 6.98(br d, J=8.2Hz, 1H), 6.91(br s, 1H), 2.89(s, 6H), 2.38-2.42(m, 1H), 1.62-1.72(m, 4H), 1.51-1.62(m, 4H ), 1.44(s, 6H). MS(ESI): m/z=454[M-H]-.
실시예 78
화합물 70의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-에틸시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00136
단계 1
2-(tert-부틸)-6-클로로-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤조[d]옥사졸-7-설폰아미드
단계 1: 주위 온도에서 테트라히드로푸란(4.5㎖) 중 2-(tert-부틸)-6-클로로 벤조[d]옥사졸-7-설포닐클로라이드(308mg, 0.999mmol)의 용액에 트리에틸아민(121 mg, 1.20mmol)에 이어서 N-메틸-1-(피리딘-2-일)메탄아민(134mg, 1.10mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 물로 처리하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 2-(tert-부틸)-6-클로로-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤조[d]옥사졸-7-설폰아미드(394mg, 1.00mmol, 100.%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.48(br d, J=4.7Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 7.71(t, J=7.7Hz, 1H), 7.55(d, J=7.6Hz, 1H), 7.47(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(br t, J=5.9Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 2.95(s, 3H) , 1.51(s, 9H).
단계 2
3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드
단계 2: 황산(0.85㎖, 물 중 50%)을 1,4-디옥산(1.5㎖) 중 2-(tert-부틸)-6-클로로-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤조[d]옥사졸-7-설폰아미드(394mg, 1.00mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 6.5시간 동안 환류시키고 1,4-디옥산을 제거 하였다. 수성 수산화 나트륨(1 N)을 첨가하여 pH 8에 도달하였다. 상기 혼합물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(40g 컬럼, 60% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰 아미드를 수득하였다(252mg, 0.773mmol, 77.0%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.37(s, 1H), 8.54(br d, J=4.7Hz, 1H), 7.72(t, J=7.6Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 6.75(d, J=8.2Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.01(br s, 2H), 2.85(s, 3H).
단계 3
6-클로로-3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시 -N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드
단계 3: 중간체 6 단계 3과 유사한 방법에 따라, 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드(252mg, 0.773mmol)을 6-클로로 -3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드로 전환하였다(165mg, 0.365mmol, 47.3%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.53(br d, J=4.7Hz, 1H), 7.72(br t, J=7.6Hz, 2H), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H) , 7.16-7.31(m, 1H), 7.08(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 2.89(s, 3H), 1.48-1.54(m, 3H).
단계 4
6-클로로-3-((2-((1-에틸시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드
단계 4: 방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 6-클로로 -3-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드(40.mg, 0.088mmol) 및 1-에틸시클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(20.mg, 0.13mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(9.6mg, mmol, 0.018mmol, 21%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.52(br s, 1H), 8.11(br s, 1H), 7.70(br t, J=7.6Hz, 1H), 7.37(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17-7.24(m, 1H), 7.01(br d, J=8.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 2.85(s, 3H), 1.95(br s, 2H), 1.88(br d, J=6.5 Hz, 2H), 1.65-1.83(m, 6H), 0.90(br t, J=6.7Hz, 3H). MS(ESI): m/z=517[M-H]-.
실시예 79
화합물 71의 합성: 6-클로로-3-((2-((3-에틸펜탄-3-일)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00137
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(40.mg, 0.11mmol) 및 3-에틸펜탄-3-아민(18mg, 0.16mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(15mg, 0.034mmol, 32%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.62(br s, 1H), 8.26(br s, 1H), 8.01(d, J=8.2Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 1H), 6.66-6.84(m, 1H), 2.89(s, 6H), 1.78(q, J=7.0Hz, 6H), 0.83(t, J=7.3Hz, 9H). MS(ESI): m/z=442[M-H]-.
실시예 80
화합물 72의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((2-페닐부탄-2-일)아미노) 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시- N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00138
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 5(27mg, 0.080mmol) 및 2-페닐부탄-2-아민(18mg, 0.12mmol)을 표제 화합물로 전환하였다 (17 mg, 0.038mmol, 48%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=7.81(br s, 1H), 7.41(br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34(br t, J=7.0Hz, 2H), 7.11-7.29(m, 1H), 6.96(br d, J=8.8Hz, 1H), 3.12(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.21(br s, 1H), 2.09(br dd, J=13.8, 6.7Hz, 1H), 1.85(s, 3H), 0.85(br t, J=7.3Hz, 3H). MS(ESI): m/z=440[M-H]-.
실시예 81
화합물 73의 합성: (R)-6-클로로-3-((2-((시클로헥실(페닐)메틸)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00139
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(30.mg, 0.080mmol) 및 (R)-시클로헥실(페닐)메탄아민(27mg, 0.14mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(33mg, 0.064mmol, 80.%). 1H NMR(600MHz, ACETONE-d6): δ=10.67(br s, 1H), 8.48(br s, 1H), 8.19(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.96(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37(br s, 4H), 7.29(br s, 1H), 7.12(br d, J=8.8Hz, 1H), 5.15(br t, J=8.5Hz, 1H), 2.94(s , 6H), 1.93-2.01(m, 1H), 1.83-1.92(m, 1H), 1.77(br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.64(br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.42(br d, J=12.3Hz, 1H), 1.11-1.29(m, 4H), 0.93-1.07(m, 1H). MS(ESI): m/z=516 [M-H]-.
실시예 82
화합물 74의 합성: (R)-6-클로로-3-((2-((시클로펜틸(페닐)메틸)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00140
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(31mg, 0.083mmol) 및 (R)-시클로펜틸(페닐)메탄아민(26mg, 0.15mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(34mg, 0.067mmol, 81%). 1H NMR(600MHz, ACETONE-d6): δ=10.68(br s, 1H), 8.46(br s, 1H), 8.17(br d, J=7.6Hz, 1H), 8.04(br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.32-7.45(m, 4H), 7.22-7.32(m, 1H), 7.10(br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.16(br t, J=8.2 Hz, 1H), 2.93(s, 6H), 2.45-2.57(m, 1H), 1.89-1.95(m, 1H), 1.44-1.71(m, 6H), 1.16-1.22(m, 1H). MS(ESI): m/z=502 [M-H]-.
실시예 83
화합물 75의 합성: 3-((2-((2,2-디메틸-1-페닐프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디에틸-2-히드록시벤즈아미드
Figure pct00141
화합물 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 6(34mg, 0.10mmol) 및 2,2-디메틸-1-페닐프로판-1-아민(25mg, 0.15mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(40.mg, 0.089mmol, 89%). 1H NMR(600MHz, ACETONE-d6): δ=8.44(br s, 1H), 8.05(br d, J=7.0Hz, 2H), 7.32-7.39(m, 4H), 7.18-7.32(m, 1H ), 7.06(d, J=7.6Hz, 1H), 6.86(t, J=7.9Hz, 1H), 5.33(br d, J=10.0Hz, 1H), 3.55(q, J=7.0Hz, 4H) , 1.25(t, J=7.0Hz, 6H), 1.00(s, 9H). MS(ESI): m/z=448[M-H]-.
실시예 84
화합물 76의 합성: 6-클로로-2-히드록시-3-((2-((2-이소프로필페닐)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00142
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(30.mg, 0.080mmol) 및 2-이소프로필아닐린(16mg, 0.12mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(6mg, 0.01mmol, 16%). 1H NMR(600MHz, ACETONE-d6): δ=10.54-10.71(m, 1H), 9.27(br s, 1H), 8.19(d, J=8.2Hz, 1H), 7.42(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.39(m, 3H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 3.38(dt, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.94(s, 6H), 1.24(d, J=6.5Hz, 6H). MS(ESI): m/z=462[M-H]-.
실시예 85
화합물 77의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((2-페닐프로판-2-일)아미노) 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00143
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(44mg, 0.12mmol) 및 2- 페닐프로판-2-아민(24mg, 0.18mmol)을 표제 화합물로 전환하였다 (25mg, 0.054mmol, 45%). 1H NMR(600 MHz, 클로로포름-d): δ=10.25(br s, 1H), 7.82(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 4H), 7.30-7.39(m, 1H ), 6.94(br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.88(s, 6H), 1.78(s, 6H). MS(ESI): m/z=462[M-H]-.
실시예 86
화합물 78의 합성: (R)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((1-(5-메틸 티오펜-2-일)프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00144
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(30.mg, 0.080mmol) 및 (R)-1-(5-메틸티오펜-2-일)프로판-1-아민을(23mg, 0.15mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(23mg, 0.048mmol, 59%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) : δ=10.56-10.70(m, 1H), 7.91(br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98(br d, J=9.4Hz, 1H), 6.86(br s, 1H), 6.61(br s, 1H), 6.31-6.48(m, 1H), 5.30(br s, 1H), 2.90(s, 6H), 2.44(s, 3H), 1.99-2.01(m , 2H), 1.03(br t, J=7.0Hz, 3H). MS(ESI): m/z=482[M-H]-.
실시예 87
화합물 79의 합성: (R)-6-클로로-3-((2-((시클로부틸(페닐)메틸)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00145
화합물 B 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(29mg, 0.077mmol) 및 (R)-시클로부틸(페닐)메탄아민히드로클로라이드(23mg, 0.12mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(24mg, 0.049mmol, 64%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.14(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.31-7.39(m, 4H), 7.20-7.31(m, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H), 5.22(br d, J=9.4Hz, 1H), 2.91(s, 6H), 2.84-2.90(m, 1H), 2.11-2.25(m, 1H), 1.97-2.09(m, 1H), 1.85-1.97(m, 3H), 1.66-1.84(m, 1H). MS(ESI): m/z=488[M-H]-.
실시예 88
화합물 80의 합성: (R)-6-클로로-3-((2-((시클로프로필(페닐)메틸)아미노) -3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00146
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법 B에 따라, 중간체 1(50.mg, 0.13mmol) 및 (R)-시클로부틸(페닐)메탄아민히드로클로라이드(37mg, 0.19mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(60.mg, 0.13mmol, 95%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.43-10.60(m, 1H), 7.88(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.34-7.44(m, 4H), 7.31(br s, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 4.61(br, 1H), 2.86(s, 6H), 1.30-1.48(m, 1H), 0.59-0.75(m, 2H), 0.53(br s, 1H), 0.44(br s, 1H). MS(ESI): m/z=474[M-H]-.
하기 일반 반응식에 따라 화합물 81-83을 제조하였다 :
화합물 81-83에 대한 일반 반응식
Figure pct00147
실시예 89
중간체 8의 합성: tert-부틸(R)-(1-(시클로프로필아미노)-3,3-디메틸-1-옥소 부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00148
방법 C: N,N-디메틸포름아미드(1.0㎖) 중 (R)-N-Boc-2-아미노-3,3-디메틸 부티르산(100.mg, 0.432mmol)의 용액에 시클로프로필아민(25mg, 0.44mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(139mg, 0.432mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.86mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.0N 수성 염산, 물, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200(4g 컬럼, 10% → 80% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(R)-(1-(시클로프로필아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트를 백색 고체로서 수득하였다(91mg, 0.34mmol, 78%). 1H NMR(600 MHz, 클로로포름-d): δ=5.75(br s, 1H), 5.15-5.31(br s, 1H), 3.68(br d, J=8.8Hz, 1H), 2.70(br s, 1H), 1.42(s, 9H), 0.96(s, 9H), 0.70-0.87(m, 2H), 0.49(m, 2H).
실시예 90
중간체 9의 합성: tert-부틸(R)-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00149
방법 C에 따라, (R)-N-Boc-2-아미노-3,3-디메틸부티르산(50.mg, 0.22mmol) 및 메틸아민히드로클로라이드(15mg, 0.22mmol)를 중간체 9로 전환하였다(52mg, 0.21mmol, 99%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=5.71-5.77(s, 1H), 5.25-5.34(m, 1H), 3.72-3.81(m, 1H), 2.77-2.83(m, 3H), 1.42(s, 9H), 0.97(s, 9H).
실시예 91
중간체 10의 합성: tert-부틸-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
Figure pct00150
방법 C에 따라, N-Boc-2-아미노-3,3-디메틸부티르산(100.mg, 0.432mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드(30.mg, 0.43mmol)를 중간체 10으로 전환하였다(88mg, 0.36mmol, 84%).
실시예 92
중간체 11의 합성: (R)-2-아미노-N-시클로프로필-3,3-디메틸부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00151
방법 D: 1,4- 디옥산(1.5㎖) 중 tert-부틸(R)-(1-(시클로프로필아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(중간체 8, 91mg, 0.34mmol)의 용액에 1,4-디 옥산(0.67㎖, 2.7mmol) 중 4M 염산을 첨가하였다. 주위 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하여 (R)-2-아미노-N-시클로프로필-3,3-디메틸부탄아미드 히드로클로라이드(중간체 11)를 백색 고체로서 수득하였다(69mg, 0.34mmol, 100%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=3.62-3.68(m, 1H), 2.69-2.76(m, 1H), 1.06(s, 9H), 0.75-0.81(m, 2H), 0.49-0.60(m, 2H).
실시예 93
중간체 12의 합성: (R)-2-아미노-N,3,3-트리메틸부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00152
방법 D에 따라, tert-부틸(R)-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2- 일)카바메이트(중간체 9, 76mg, 0.31mmol)를 중간체 12로 전환하였다(56mg, 0.31mmol, 100.%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.02-8.13(br s, 1H), 3.63-3.65(m, 1H), 2.75(s, 3H), 0.98-1.10(s, 9H).
실시예 94
중간체 13의 합성: 2-아미노-N,3,3-트리메틸부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00153
방법 D에 따라, tert-부틸-(3,3-디메틸-1-(메틸아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(중간체 10, 85mg, 0.35mmol)를 중간체 13으로 전환하였다(63mg, 0.35mmol, 100.%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.03-8.12(br s, 1H), 3.58-3.62(m, 1H), 2.72(s, 3H), 0.95-1.00(s, 9H).
실시예 95
화합물 81의 합성: (R)-2-((2-((4-클로로-3-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드록시페닐)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-시클로프로필-3,3-디메틸부탄아미드
Figure pct00154
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(33mg, 0.088mmol) 및 (R)-2-아미노-N-시클로프로필-3,3-디메틸부탄아미드 히드로클로라이드(중간체 11, 18mg, 0.088mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(33mg, 0.066mmol, 75%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.68(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.94-8.07(m, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.04(br d, J=8.8Hz, 1H), 4.76(br d, J=7.6Hz, 1H), 2.92(s, 6H), 2.60-2.72(m, 1H), 1.08(s, 9H), 0.64-0.76(m, 2H), 0.49-0.64(m, 2H). MS(ESI): m/z=497[M-H]-.
실시예 96
화합물 82의 합성: (R)-2-((2-((4-클로로-3-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드록시페닐)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,3,3-트리메틸부탄아미드
Figure pct00155
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(33mg, 0.088mmol) 및 (R)-2-아미노-N,3,3-트리메틸부탄아미드 히드로클로라이드(중간체 12, 16mg, 0.088mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(32mg, 0.068mmol, 76%). 1H NMR(클로로포름-d): δ=10.62(br s, 1H), 8.84(br s, 1H), 7.88-8.09(m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.02(d, J=8.8Hz, 1H), 4.96(brd, J=10.0Hz, 1H), 2.89(s, 6H), 2.77(d, J=4.7Hz, 3H), 1.11(s, 9H). MS(ESI): m/z=471[M-H]-.
실시예 97
화합물 83의 합성: 2-((2-((4-클로로-3-(N,N-디메틸술파모일)-2-히드록시페닐)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,3,3-트리메틸부탄아미드
Figure pct00156
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(33mg, 0.088mmol) 및 2-아미노-N,3,3-트리메틸부탄아미드 히드로클로라이드(중간체 13, 16mg, 0.088mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(30mg, 0.064mmol, 72%). 1H NMR(클로로포름-d/메탄올-d4): δ=8.05(d, J=8.8Hz, 1H), 7.61(br d, J=4.1Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H) , 4.43(s, 1H), 2.87(s, 6H), 2.69-2.74(m, 3H), 0.97(s, 9H). MS (ESI): m/z=471[M-H]-.
실시예 98
화합물 84의 합성: 6-클로로-3-((2-((시클로펜틸(페닐)메틸)아미노)-3,4-디 옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00157
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(40.mg, 0.11mmol) 및 시클로펜틸(페닐)메탄아민(18mg, 0.10mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(10.mg, 0.020mmol, 19%). 1H NMR(메탄올-d4): δ=8.13(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.41(m, 4H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.05(d, J=8.8Hz, 1H), 5.03(d, J=10.0Hz, 1H), 2.90(s, 6H), 2.41-2.52(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 1.70-1.79(m, 1H), 1.40- 1.70(m, 5H), 1.12-1.22(m, 1H). MS(ESI): m/z=502[M-H]-.
실시예 99
화합물 85의 합성: 6-클로로-2-히드록시-3-((2-((1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00158
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(30mg, 0.080mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)시클로펜탄-1-아민(17mg, 0.12mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(18mg, 0.038mmol, 48%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.70(br s, 1H), 8.06(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.84(br s, 1H), 7.02(br d, J=8.8 Hz, 2H), 3.55(br s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.91(s, 6H), 2.08(br s, 2H), 1.84(br s, 4H), 1.68(br s, 4H) . MS(ESI): m/z=470[M-H]-.
실시예 100
화합물 86의 합성: 3-((2-((1-알릴시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트 -1-엔-1-일)아미노)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00159
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(30.mg, 0.080mmol) 및 1-알릴시클로펜탄-1-아민(17mg, 0.13mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(19mg, 0.042mmol, 52%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.69(br s, 1H), 7.99(br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.78-7.93(m, 1H), 7.01(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45(br s, 1H), 5.80(td, J=17.0, 7.0Hz, 1H), 5.01-5.17(m, 2H), 2.91(s, 6H), 2.63(br d, J=7.0Hz, 2H), 1.85-2.01(m, 4H), 1.69-1.83(m, 4H). MS(ESI): m/z=452[M-H]-.
실시예 101
화합물 87의 합성: 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((1-메틸시클로 헵틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00160
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(15mg, 0.040mmol) 및 1-메틸시클로헵탄-1-아민 히드로클로라이드(10.mg, 0.061mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(5mg, 0.01mmol, 30%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.64(br s, 1H), 7.95-8.10(m, 2H), 6.99(d, J=8.2Hz, 1H), 6.84(br s, 1H), 2.90(s, 6H), 1.95-2.07(m, 2H), 1.88-1.91(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.53-1.59(m, 4H), 1.44-1.52(m, 4H). MS(ESI): m/z=455[M-H]-.
실시예 102
화합물 88의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1,4,4-트리메틸시클로헥실) 아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00161
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(30.mg, 0.080mmol) 및 1,4,4-트리메틸시클로헥산-1-아민(23mg, 0.16mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(18mg, 0.038mmol, 48%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.70(br s, 1H), 7.96(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 1H), 6.25(br s, 1H), 2.92(s, 6H), 1.85-2.00(m, 2H), 1.67-1.85(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.48(s, 3H) , 1.28-1.41(m, 4H), 0.94(d, J=14.1Hz, 3H). MS(ESI): m/z=468[M-H]-.
실시예 103
화합물 89의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-에틸시클로헥실)아미노)-3,4-디옥소 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00162
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(18mg, 0.048mmol) 및 1-에틸시클로헥산-1-아민(12mg, 0.072mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(9mg, 0.02mmol, 40%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.58(br s, 1H), 8.56(br s, 1H), 7.99(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.25(br s, 1H), 6.97(br d, J=8.8Hz, 1H), 2.88(s, 6H), 1.97-2.01(m, 2H), 1.81-1.85(m, 2H), 1.43-1.60(m, 6H), 1.28-1.38(m, 2H), 0.84(br t, J=7.0Hz, 3H). MS(ESI): m/z=454[M-H]-.
실시예 104
화합물 90의 합성: 3-((4-클로로-2-히드록시-3-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-((1-에틸시클로펜틸)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00163
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 4(36mg, 0.084mmol) 및 1-에틸시클로펜탄-1-아민 히드로클로라이드(25mg, 0.17mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(21mg, 0.042mmol, 50.%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.14 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 3.35-3.40(m, 4H), 2.47-2.53(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.02-2.07(m, 2H), 1.88-1.96(m, 2H), 1.72-1.82(m, 6H), 0.88-0.95(m, 3H). MS(ESI): m/z=495[M-H]-.
실시예 105
화합물 91의 합성: 6-클로로 -2-히드록시-3-((2-((1-(메톡시메틸)시클로헥실)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00164
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(35mg, 0.093mmol) 및 1-(메톡시메틸)시클로헥산-1-아민(27mg, 0.19mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(24mg, 0.051mmol, 55%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.72(s, 1H), 9.04(br s, 1H), 7.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.04(d, J=8.8Hz, 1H), 5.69(br s, 1H), 3.40-3.50(m, 5H), 2.94(s, 6H), 2.04(s, 2H), 1.86-1.90(m, 2H), 1.54-1.65(m, 4H), 1.42-1.54(m, 2H). MS(ESI): m/z=470[M-H]-.
실시예 106
화합물 92의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-에틸시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00165
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 5(26mg, 0.077mmol) 및 1-에틸시클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(23mg, 0.15mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(21mg, 0.052mmol, 67%). 1H NMR(600MHz, ACETONE-d6): δ=8.44(br s, 1H), 7.88-8.01(m, 1H), 7.42(br s, 1H), 6.97(br d, J=8.8Hz, 1H), 3.03(br s, 3H), 2.92(br s, 3H), 2.73-2.86(m, 2H), 1.92(q, J=7.2Hz, 2H), 1.66-1.81(m, 6H), 0.90(t , J=7.3Hz, 3H). MS(ESI): m/z=404[M-H]-.
실시예 107
화합물 93의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-(티오펜-2-일)시클로헥실)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00166
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(30.mg, 0.080mmol) 및 1-(티오펜-2-일)시클로헥산-1-아민(29mg, 0.16mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(26mg, 0.051mmol, 64%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.41(s, 1H), 7.89(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27-7.44(m, 1H), 7.07-7.24(m, 1H), 6.88-7.05(m, 2H), 6.77(br s, 1H), 6.19(br s, 1H), 2.90(s, 6H), 2.12-2.21(m, 2H), 2.01-2.12(m, 2H), 1.76-1.80(m, 3H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.35-1.39(m, 1H). MS(ESI): m/z=508[M-H]-.
실시예 108
화합물 94의 합성: 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((1-메틸시클로 헥실)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤즈아미드
Figure pct00167
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 5(25mg, 0.074mmol) 및 1-메틸시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드(17mg, 0.11mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(15mg, 0.037mmol, 50.%). 1H NMR(600MHz, 아세톤-d6): δ=8.88 (br s, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.41(br s, 1H), 6.90(br s, 1H), 3.08(br s, 3H), 2.92(br s, 3H), 1.58-1.64(m, 4H), 1.42-1.57(m, 6H), 1.44(br s, 3H). MS(ESI): m/z=404[M-H]-.
실시예 109
화합물 95의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-에틸시클로펜틸)아미노)-3,4-디옥소 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00168
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(11mg, 0.029mmol) 및 1-에틸시클로펜탄-1-아민 히드로클로라이드(9mg, 0.06mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(8mg, 0.02mmol, 60%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.67(br s, 1H), 8.07(br s, 2H), 7.00(d, J=8.2Hz, 1H), 6.88(br s, 1H), 2.90(s, 6H), 1.93-2.00(m, 2H), 1.87-1.91(m, 2H), 1.69-1.84(m, 6H), 0.92(t, J=7.3Hz, 3H). MS(ESI): m/z=440[M-H]-.
실시예 110
화합물 96의 합성: 6-클로로-2-히드록시-3-((2-((1-(메톡시메틸)시클로펜틸) 아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00169
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(28mg, 0.075mmol) 및 1-(메톡시메틸)시클로펜탄-1-아민(20.mg, 0.15mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(18mg, 0.039mmol, 52%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.71(br s, 1H), 9.08(br s, 1H), 7.96(brd, J=8.8Hz, 1H), 7.04(br d, J=8.8Hz, 1H), 5.96(br s, 1H), 3.46(s, 3H), 2.94(s, 6H), 1.77-1.91(m, 6H), 1.73(br s, 2H), 1.61(br s, 2H). MS(ESI): m/z=456[M-H]-.
실시예 111
화합물 97의 합성: 3-((4-클로로-2-히드록시-3-((4-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로헥실)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00170
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 4(20.mg, 0.047mmol) 및 1-메틸시클로헥산-1-아민(12mg, 0.11mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(10.mg, 0.020mmol, 43%). 1H NMR(600MHz, 메탄올-d4): δ=8.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 3.31-3.44(m, 4H), 2.45-2.57(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.03-2.09(m, 2H), 1.60-1.77(m, 2H), 1.58(br s, 6H), 1.45(s, 3H). MS(ESI): m/z=495[M-H]-.
실시예 112
화합물 98의 합성: 3-((2-([1,1'-비(시클로프로판)]-1-일아미노)-3,4-디옥소 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00171
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(25mg, 0.067mmol) 및 [1,1'-비(시클로프로판)]-1-아민 히드로클로라이드(14mg, 0.10mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(16mg, 0.038mmol, 56%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.82(br s, 1H), 8.36(br s, 1H), 8.08-8.27(m, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 6.58-6.77(m, 1H), 2.95(s, 6H), 1.16-1.31(m, 2H), 1.01(br s, 2H), 0.82-0.96(m, 2H), 0.55-0.61(m, 2H) 0.27-0.36(m, 1H). MS(ESI): m/z=424[M-H]-.
실시예 113
화합물 99의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-프로필시클로프로필)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00172
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(25mg, 0.067mmol) 및 1-프로필시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드(14mg, 0.10mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(20.mg, 0.047mmol, 70.%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.83(br s, 1H), 8.38(br s, 1H), 8.14(br s, 1H), 7.08(d, J=8.2Hz, 1H), 6.57(br s, 1H), 2.95(s, 6H), 1.57-1.65(m, 4H), 1.39-1.57(m, 2H), 1.04(br s, 2H), 0.95(t, J=7.3 Hz, 3H). MS(ESI): m/z=426[M-H]-.
실시예 114
화합물 100의 합성: 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((1-메틸시클로 부틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00173
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(25mg, 0.067mmol) 및 1-메틸시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(13mg, 0.11mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(16mg, 0.039mmol, 58%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.76(br s, 1H), 8.09-8.23(m, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.04(br d, J=8.8Hz, 1H), 6.45(br s, 1H), 2.93(s, 6H), 2.35-2.41(m, 2H), 2.14-2.29(m, 2H), 1.97-2.09(m, 1H), 1.81-1.97(m, 1H ), 1.57(s, 3H). MS(ESI): m/z=412[M-H]-.
실시예 115
화합물 101의 합성: 3-((2-((1-(tert-부틸)시클로프로필)아미노)-3,4-디옥소 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00174
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(10.mg, 0.027mmol) 및 1-(tert-부틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드(6mg, 0.04mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(3mg, 0.007mmol, 30%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.87(br s, 1H), 8.28-8.44(m, 1H), 7.96(br s, 1H), 7.07(br d, J=8.8Hz, 1H) , 6.33(br s, 1H), 2.96(s, 6H), (br s, 2H), 1.01(br s, 9H), 0.91(br s, 2H). MS(ESI): m/z=440[M-H]-.
실시예 116
화합물 102의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-(티오펜-2-일)시클로펜틸)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00175
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(15mg, 0.040mmol) 및 1-(티오펜-2-일)시클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(13mg, 0.064mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(6mg, 0.01mmol, 30%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.43(br s, 1H), 7.95(br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31(br d, J=4.1 Hz, 1H), 7.09(br s, 1H), 6.91-7.04(m, 3H), 6.45(br s, 1H), 2.90(s, 6H), 2.29(br s, 2H), 2.14-2.26(m, 2H), 1.83-2.00(m, 4H). MS(ESI): m/z=494[M-H]-.
실시예 117
화합물 103의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-(p-톨릴)시클로부틸)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00176
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(26mg, 0.069mmol) 및 1-(p-톨릴)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(20.mg, 0.10mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(25mg, 0.051mmol, 74%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.44(br s, 1H), 7.93-8.03(m, 1H), 7.38-7.45(m, 2H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.04-7.12(m, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 2.89(s, 6H), 2.64-2.80(m, 2H), 2.48-2.64(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.25-2.20(m, 2H). MS(ESI): m/z=488[M-H]-.
실시예 118
화합물 104의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-(3-플루오로페닐)시클로부틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00177
방법 B 및 화합물 B의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(15mg, 0.040mmol) 및 1-(3-플루오로페닐)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(12mg, 0.060mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(13mg, 0.026mmol, 66%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.53(br s, 1H), 7.97-8.08(m, 1H), 7.34-7.53(m, 2H), 7.48(br s, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 6.99(br s, 1H), 6.79-6.97(m, 1H), 2.88(s, 6H), 2.68-2.79(m, 2H), 2.65( br s, 2H), 2.18-2.35(m, 2H). MS(ESI): m/z=492[M-H]-.
실시예 119
화합물 105의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-(2,6-디플루오로페닐)시클로펜틸) 아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰 아미드
Figure pct00178
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(15mg, 0.040mmol) 및 1-(2,6-디플루오로페닐)시클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드(14mg, 0.064mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(5mg, 0.01mmol, 20%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.06(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.14(br d, J=7.0Hz, 1H), 6.98(br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77-6.83(m, 2H), 2.89(m, 6H), 2.66-2.69(m, 2H), 2.24-2.29(m, 2H), 1.78-1.85(m, 4H). MS(ESI): m/z=524[M-H]-.
실시예 120
화합물 106의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-에티닐시클로헥실)아미노)-3,4-디 옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00179
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(18mg, 0.048mmol) 및 1-에티닐시클로헥산-1-아민(9mg, 0.07mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(7mg, 0.02mmol, 30%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.75(s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 1H), 6.35(br s, 1H), 2.94(s, 6H), 2.83(s, 1H), 2.16(br s, 2H), 1.64-1.78(m, 6H), 1.27-1.34(m, 2H). MS(ESI): m/z=450[M-H]-.
실시예 121
화합물 107의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐시클로헥실)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00180
방법 B 및 화합물 B의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(17mg, 0.045mmol) 및 1-페닐시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드(14mg, 0.066mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(7mg, 0.01mmol, 30%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.27(br s, 1H), 7.83(brd, J=8.8Hz, 1H), 7.49(d, J=7.2Hz, 2H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.29-7.37(m, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 6.27-6.45(m, 1H), 2.88(s, 6H), 1.97-2.10(m, 2H), 1.73-1.84(m, 4H), 1.55-1.73(m, 2H), 1.30-1.47(m, 2H). MS(ESI): m/z=502[M-H]-.
실시예 122
화합물 108의 합성: 3-((2-((1-벤질시클로부틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00181
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(14mg, 0.037mmol) 및 1-벤질시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(11mg, 0.056mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(10.mg, 0.020mmol, 55%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.67(br s, 1H), 7.80-7.96(m, 1H), 7.20-7.29(m, 2H), 7.09-7.20(m, 3H), 6.94(br d, J=8.8Hz, 1H), 6.66(br s, 1H) 3.16(br s, 2H), 2.89(br s, 6H), 2.41(br s, 2H), 2.25(q, J=9.2Hz, 2H), 1.78-1.96(m, 1H), 1.65(br s, 1H). MS(ESI): m/z=488[M-H]-.
실시예 123
화합물 109의 합성: (R)-3-((3-클로로-2-히드록시페닐)아미노)-4-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pct00182
단계 1
3-((3-클로로-2-히드록시페닐)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온
단계 1: 에탄올(0.45㎖) 중 2-아미노-6-클로로페놀(20.6mg, 0.136mmol)의 용액에 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(33.7mg, 0.188mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 Teledyne-Isco CombiFlash® Rf200 (4g컬럼, 10% → 60% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-((3-클로로-2-히드록시페닐)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(22.9mg, 0.0856mmol, 62.9%)를 수득하였다. 1H NMR(클로로포름-d/메탄올-d4): δ=7.43(br s, 1H), 7.06(d, J=8.2Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.2Hz, 1H), 4.84(q, J=7.0Hz, 2H), 1.47(t, J=7.0Hz, 3H). MS(ESI): m/z=266[M-H]-.
단계 2
(R)-3-((3-클로로-2-히드록시페닐)아미노)-4-((5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
단계 2 : 방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 3-((3-클로로-2-히드록시페닐)아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온(24.8mg, 0.0927mmol) 및 (R)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-4-아민(화합물 29에 대해 기재된 바와 같이 합성함, 23.8mg, 0.144mmol)을 표제 화합물로 전환하였다( 10.5mg, 0.0271mmol, 29.3%). 1H NMR(메탄올-d4): δ=7.89(d, J=8.2Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.01(d, J=8.2Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.2Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 4.99(s, 1H), 2.54-2.74(m, 2H), 1.77-1.89(m, 1H), 1.66-1.76(m, 1H), 1.06(s, 3H), 1.02(s, 3H). MS(ESI): m/z=385[M-H]-.
실시예 124
화합물 110의 합성: 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((1-메틸시클로 헥실)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00183
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(22mg, 0.059mmol) 및 1-메틸시클로헥산-1-아민(13mg, 0.11mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(13mg, 0.029mmol, 50.%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.57(s, 1H), 8.46(br s, 1H), 7.94-8.04(m, 1H), 7.44(br s, 1H), 6.93-7.07(m , 1H), 2.88(s, 6H), 1.91-1.96(m, 2H), 1.59-1.68(m, 2H), 1.48-1.56(m, 4H), 1.46(s, 3H), 1.31-1.42(m 2H). MS(ESI): m/z=440[M-H]-.
실시예 125
화합물 111의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐시클로프로필)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00184
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(26mg, 0.069mmol) 및 1-페닐시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드(18mg, 0.11mmol)를 표제 화합물 전환하였다(24mg, 0.052mmol, 75%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.51(s, 1H), 8.23(br s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 7.11-7.29(m, 4H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 2.89(s, 6H), 1.54-1.65(m, 2H), 1.47-1.54(m, 2H). MS(ESI): m/z=460[M-H]-.
실시예 126
화합물 112의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-(m-톨릴)시클로부틸)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00185
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(29mg, 0.077mmol) 및 1-(m-톨릴)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(23mg, 0.12mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(23mg, 0.047mmol, 61%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.49(br s, 1H), 7.99(brd, J=8.8Hz, 1H), 7.20-7.36(m, 3H), 7.13(br s, 2H), 6.95(br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.89(s, 6H), 2.69-2.80(m, 2H), 2.53-2.66(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.19-2.29(m, 1H), 1.62-1.73(m, 1H). MS(ESI): m/z=488[M-H]-.
실시예 127
화합물 113의 합성: 6-클로로-3-((2-((1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00186
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(21mg, 0.056mmol) 및 1-(2-플루오로페닐)시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(17mg, 0.084mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(14mg, 0.028mmol, 51%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=8.05(d, J=8.8Hz, 2H), 7.62-7.70(m, 1H), 7.17-7.25(m, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 6.91-7.01(m, 2H), 2.88(s, 6H), 2.74-2.85(m, 2H), 2.56-2.70(m, 2H), 2.10-2.23(m, 1H), 1.81-1.92(m, 1H). MS(ESI): m/z=492[M-H]-.
실시예 128
화합물 114의 합성: 3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐시클로펜틸)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure pct00187
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 2(50.mg, 0.16mmol) 및 1-페닐시클로펜탄-1-아민(40.mg, 0.25mmol)을 표제 화합물로 변환하였다(41mg, 0.097mmol, 61%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=7.90(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45-7.48(m, 3H), 7.30-7.42(m, 2H), 7.22(br s, 1H), 6.94(d, J=7.8Hz, 1H), 6.75-6.83(m, 1H), 6.37(br s, 1H), 3.13(s, 6H), 2.22-2.32(m, 2H), 2.10-2.20( m, 2H), 1.96-1.90(m, 4H). MS(ESI): m/z=418[M-H]-.
실시예 129
화합물 115의 합성: 3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐시클로펜틸)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00188
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 7(33mg, 0.097mmol) 및 1-페닐시클로펜탄-1-아민(24mg, 0.15mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(11mg, 0.024mmol, 25%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ= 8.94(br s, 1H), 8.01(d, J=8.2Hz, 1H), 7.48(d, J=7.6Hz, 2H), 7.35-7.43(m , 2H), 7.26-7.34(m, 1H), 7.02-7.16(m, 1H), 6.90-6.98(m, 1H), 6.73(br s, 1H), 2.71(s, 6H), 2.15-2.32(m, 4H), 1.97-1.93(m, 4H). MS(ESI): m/z=454[M-H]-.
실시예 130
화합물 116의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐시클로펜틸)아미노) 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00189
방법 A 및 화합물 1의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(18mg, 0.048mmol) 및 1-페닐시클로펜탄-1-아민(12mg, 0.074mmol)을 표제 화합물로 전환하였다(6.1mg, 0.012mmol, 26%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.30(br s, 1H), 7.94(br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47(br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.28-7.36(m, 1H), 6.95(brd, J=8.8Hz, 1H), 6.63(br s, 2H), 2.89(s, 6H), 2.24-2.40(m, 2H), 2.21(br s, 2H), 1.97(br s, 4H). MS(ESI): m/z=488[M-H]-.
실시예 131
화합물 117의 합성: 3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐시클로부틸)아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00190
방법 B 및 화합물 2의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 7(34mg, 0.10mmol) 및 1-페닐시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(28mg, 0.15mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(20mg, 0.045mmol, 45%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=9.07(br s, 1H), 8.05(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.53(br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.38(br s, 2H), 7.26(br s, 1H), 7.09(br d, J=7.6Hz, 1H), 6.88-6.96(m, 1H), 2.70(br s, 6H) , 2.16-2.28(m, 2H), 1.95-2.06(m, 2H), 1.73-1.84(m, 2H). MS(ESI): m/z=440[M-H]-.
실시예 132
화합물 118의 합성: 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-((1-페닐시클로부틸)아미노) 시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00191
방법 B 및 화합물 B의 합성 방법과 유사한 방법에 따라, 중간체 1(26mg, 0.069mmol) 및 1-페닐시클로부탄-1-아민 히드로클로라이드(19mg, 0.10mmol)를 표제 화합물로 전환하였다(11mg, 0.023mmol, 33%). 1H NMR(600MHz, 클로로포름-d): δ=10.43(br s, 1H), 7.99(d, J=8.8Hz, 1H), 7.53(brd, J=8.2Hz, 2H), 7.39-7.47(m, 2H), 7.28-7.37(m, 1H), 7.12(br s, 1H), 6.95(d, J=8.8Hz, 2H), 2.89(s, 6H), 2.68-2.83(m, 2H), 2.49-2.68(m, 2H), 2.20-2.38(m, 1H), 2.03-2.11(m, 1H). MS(ESI): m/z=474[M-H]-.
실시예 133
생물학적 분석
인간 CCR6을 안정적으로 발현하는 HEK-Gqi5 세포를 DMEM 고 글루코오스, 10% FBS, 1% PSA, 400㎍/㎖ 게네티신 및 50㎍/㎖ 하이그로마이신에서 배양하였다. FLIPRTetra에서 분석된 화합물-유도된 칼슘 활성을 스크리닝하기 위한 양성 대조군 작용제(agonist)로서 적절한 양성 대조군 케모카인(MIP3α)을 사용하였다. 약물 플레이트를 EP3 및 MultiPROBE 로봇 액체 핸들링 시스템을 사용하여 384-웰 마이크로플레이트에서 제조하였다. 본 발명에 개시된 화합물을 CCR6 활성에 대해 시험하였다.
하기 표 1에 제시된 결과는 본 발명에 개시된 화합물이 CCR6 길항제인 것을 나타내고, 따라서 CCR6 수용체와 관련된 병리학적 상태의 치료에 유용할 수 있다.
화합물 번호 CCR6
IC 50 (nM) 		CCR6
% 안타고니즘
1 162 73
2 183 93
3 286 96
4 136 87
5 40 86
6 26 72
7 252 101
8 6 90
9 247 84
10 140 63
11 38 100
12 163 85
13 62 100
14 293 88
15 83 96
16 485 97
17 14 100
18 180 97
19 119 95
20 58 86
21 248 93
22 106 98
23 58 82
24 30 85
25 24 82
26 30 100
27 144 98
28 17 94
29 8 94
30 264 95
31 28 98
32 12 101
33 227 94
34 120 91
35 197 102
36 26 96
37 19 85
38 474 94
39 53 102
40 272 101
41 476 96
42 248 102
43 9 87
44 37 95
45 37 104
46 37 95
47 85 98
48 25 95
49 31 98
50 51 100
51 17 99
52 18 95
53 106 94
54 113 95
55 140 99
56 455 101
57 90 89
58 75 93
59 272 94
60 74 98
61 169 106
62 290 85
63 40 84
64 25 100
65 225 99
66 270 87
67 85 94
68 194 94
68a 48 99
69 233 97
70 147 97
71 134 100
72 46 95
73 98 88
74 162 94
75 394 101
76 100 96
77 336 98
78 178 98
79 106 86
80 150 87
81 173 96
82 173 95
83 180 89
84 27 61
85 28 98
86 49 102
87 160 101
88 248 95
89 60 101
90 19 98
91 373 100
92 46 95
93 88 96
94 131 96
95 30 101
96 138 98
97 35 99
98 407 99
99 194 96
100 293 95
101 74 98
102 162 97
103 90 93
104 408 94
105 121 95
106 274 100
107 118 92
108 175 95
109 6 99
110 35 101
111 154 98
112 106 95
113 67 91
114 338 102
115 201 101
116 43 97
117 190 100
118 162 91
본 명세서 전체에 걸쳐 미국 및 외국 특허 출원, 저널 기사, 서적 챕터, 등의 출판물을 참조하였다. 달리 언급되지 않는 한 모든 목적으로, 모든 해당 간행물 은 상응하는 참고로 간행된 보충/ 지원 정보 섹션을 포함하여 그 전문이 참조로 명시적으로 포함된다.
다수의 예시적인 양태 및 실시 형태가 상기에서 논의되었지만, 당업자는 그의 특정 변형, 치환, 추가 및 이들의 하위-조합을 인식할 것이다. 따라서, 이후에 도입되는 하기의 첨부된 청구항 및 이후 도입되는 청구항은 그 진정한 사상 및 범위 내에 있는 모든 그러한 수정, 치환, 추가 및 하위-조합을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (44)

  1. 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure pct00192

    여기서 R1은 다음의 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
    i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로 시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
    ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
    iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
    iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
    v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
    vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬,
    R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
    또한, R1 및 R2은 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
    i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
    ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
    iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
    iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
    단, R1 및 R2가 부착된 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부인 경우 R3이 존재하지 않으며;
    R3는 다음 i) 내지 vi)로부터 선택되며;
    i) 수소, 중수소, -CO2R6, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -OR6, CD2CD3, 할로, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 설포네이트, 포스포네이트,
    ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
    iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
    iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
    v) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
    vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, -Si(C1-6 알킬), C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
    R4는 -CO2R6, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6CO2R7, -NR6C(O)NR6R7, -NR7SO2R6, -NR7SO2NR6R7, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, -SO2NR6R7, 및 -SO2R6로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, -OR6, 할로, -NR6R7, CN, C1-6 할로알킬, 및 -NO2;로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 다음의 i) 내지 vii)로부터 독립적으로 선택되고;
    i) 수소,
    ii) C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알콕시알킬, 알알킬(aralkyl), CD3,
    iii) C2-5 알케닐, C2-5 알키닐,
    iv) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
    v) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
    vi) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및
    vii) W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;
    W는 C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로, C1-6 알콕시, 및 히드록실로부터 선택되며;
    단 a) R1이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R3은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니며, R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니고;
    b) R1, R2 또는 R3 중 어느 하나가 C1-5 알킬 또는 C1-10 알킬이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, R5는 수소가 아니며;
    c) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴인 경우, R2는 C1-10 알킬이 아니고;
    d) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로 아릴이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, -SO2NR6R7에서 R6 또는 R7이 수소도 아니거나 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이 아니고;
    e) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, R5는 C1-6 알킬 또는 CN이 아니며, -SO2NR6R7에서 R6 및 R7은 C1-6 알킬이고; 및
    f) R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소와 함께 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12 원 헤테로시클릴을 형성할 때, R3은 수소가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 하기 i) 내지 vi)에서 선택되고;
    i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 , W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
    ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
    iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
    iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴,
    v) 트리-C1-5 알킬실릴, 및
    vi) OR6, 6 내지 12원 아릴, 3 내지 11원 시클로알킬, -CO2R6, -C(O)NR6R7, 할로, 5 내지 12원 헤테로아릴, 4 내지 12원 헤테로시클릴, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-10 알킬,
    R2는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, 및 C2-5 알키닐로부터 선택되고;
    R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제1항에서 정의된 바와 같으며;
    단, a) R1이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R3은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니며, R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인 경우, R1은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴이 아니고;
    b) R1, R2 또는 R3 중 어느 하나가 C1-5 알킬 또는 C1-10 알킬이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, R5는 수소가 아니며;
    c) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 4 또는 5원 헤테로시클릴인 경우, R2는 C1-10 알킬이 아니고;
    d) R1 또는 R3이 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이고, R4가 -SO2NR6R7 인 경우, -SO2NR6R7에서 R6 또는 R7이 수소도 아니거나 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴이 아닌
    화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 OR6, 할로, -CO2R6 및 3 내지 11원 시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-10 알킬이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제2항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 수소이고, R3, R4, R5, R6및 R7, 및 W가 제2항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 6 내지 12원 아릴 또는 C1-5 알킬이고, R4, R5, R6 및 R7, 및 W가 제2항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, R6이 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R6이 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서, R1이 C1-10 알킬이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 W가 제2항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R2가 수소이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 W가 제2항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항 또는 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 6 내지 12원 아릴인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항 또는 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제8항 또는 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 -C(O)NR6R7이고, R6 및 R7이 수소, C1-6 알킬 및 3 내지 11원 시클로알킬부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제8항에 있어서, R2가 C1-5 알킬이고, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W가 제2항에 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제8항 또는 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 수소이고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 제2항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제8항 또는 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 C1-5 알킬이고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 제2항에 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 제8항 또는 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 6 내지 12원 아릴이고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 제2항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 여기서 R1 및 R2는 그들이 부착되는 탄소와 함께 다음 i) 내지 iv)를 형성하고,
    i) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포 네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 적어도 하나의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴,
    ii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬,
    iii) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, CD3, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 또는
    iv) C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, -NR6R7, C1-6 알킬-C(O)O-, -C (O)O-C1-6 알킬, C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, 할로, OR6, R6S(O)2O-(술포네이트), 포스포네이트, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 3 내지 11원 시클로알킬, W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴, 및 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴,
    단, R1 및 R2가 부착되는 탄소가 방향족 또는 이중 결합의 일부일 때, R3은 존재하지 않으며,
    R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제1항에서 정의된 바와 같고; 및
    단, a) R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 상기에서 설명된 바와 같이 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R4가 -SO2NR6R7인 경우, R5는 C1-6 알킬 또는 CN이 아니고, -SO2NR6R7에서 R6 및 R7 모두는 C1-6 알킬이고; 및
    b) R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 상기에서 설명된 바와 같이 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는 경우, R3가 수소가 아닌,
    화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴을 형성하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제17항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  19. 제17항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 하나 이상의 C1-6 알킬기로 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴을 형성하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제17항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  20. 제17항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 C1-6 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기를 임으로 갖는 3 내지 11원 시클로알킬을 형성하고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제17항에서 정의된 바와 같은 실시예 17의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 수소이고, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제17항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 하기 i) 내지 v)에서 선택되고, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제17항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    i) OR6, C2-5 알케닐, 및 6 내지 12원 아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
    ii) 5 내지 12원 헤테로아릴;
    iii) C1-6 알킬 및 할로에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6 내지 12원 아릴;
    iv) 3 내지 11원 시클로알킬;
    v) C2-5 알키닐.
  23. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시메틸, 트리 플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실,
    Figure pct00193
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 또는 제17항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 다음으로부터 선택되는 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00194

    여기서,
    Figure pct00195
    는 NH에 대한 부착점을 나타내고, 여기서 R3, R4, R5, R6, R7, 및 W는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  25. 제1항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에티닐, 페닐,
    Figure pct00196

    Figure pct00197

    로부터 선택되고, R4, R5, R6, R7, 및 W가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 -C(O)NR6R7 또는 -SO2NR6R7 인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, R6 및 R7이 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, 알알킬로부터 선택되거나 또는 R6 및 R7이 이들이 부착되는 질소와 함께 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, R6 및 R7이 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬 또는 알알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 제27항 또는 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R7이 모두 C1-6 알킬인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 제27항 또는 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6이 C1-6 알킬이고 R7이 C1-6 히드록시알킬인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  31. 제27항 또는 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6이 C1-6 알킬이고 R7이 알알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 제27항에 있어서, R6 및 R7이 이들이 부착되는 질소와 함께 W에서 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 -C(O)NR6R7인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  34. 제26항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 -SO2NR6R7 인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  35. 제26항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 할로인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    하기 모이어티
    Figure pct00198
    가
    Figure pct00199
    형태인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    하기 모이어티
    Figure pct00200
    가
    Figure pct00201
    형태인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가 면역 질환 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 염증성 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환이 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 질환, GvHD, 원형 탈모증, 포도막염, 안구 건조증, 당뇨병성 망막 병증 및 알레르기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환은 건선 및 안구 건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환이 건선인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환이 안구 건조증인 방법.
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