CN111225900A - 3,4-二取代的3-环丁烯-1,2-二酮及其用途 - Google Patents

3,4-二取代的3-环丁烯-1,2-二酮及其用途 Download PDF

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Abstract

本文记载下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物可用于治疗炎症性和自身免疫性疾病。

Description

3,4-二取代的3-环丁烯-1,2-二酮及其用途
相关申请的交叉引用
本申请是要求于2017年8月14日提交的美国临时申请62/545,331的优先权的国际申请，该临时申请通过引用的方式以全文纳入本说明书中，并且用作本申请的优先权和/或权益要求的基础。
技术领域
本文所述的主题涉及CCR6拮抗剂化合物，尤其是3,4-二取代的3-环丁烯-1,2-二酮，其在一些实施方案中可用于治疗对CCR6受体的抑制有应答的多种疾病，包括炎症性皮肤病、自身免疫性疾病和眼部炎症性疾病，例如银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、GvHD、斑秃、葡萄膜炎、干眼症、糖尿病性视网膜病和过敏性疾病。
背景技术
趋化因子是一组7至14kDa的肽，它们在包括炎症、自身免疫、肿瘤生长和转移在内的生理以及病理条件下协调白细胞募集和迁移中发挥重要作用。(参见Schuyster等人,TheCC chemokine CCL20and its receptor CCR6,Cytokine&Growth Factor,14,第409-426页,2003)。趋化因子通过与7跨膜G蛋白偶联受体——趋化因子受体——结合而成为抗炎治疗的重要靶标。(参见White等人，CC chemokine receptors and chronic inflammation-Therapeutic opportunities and pharmacological challenges,Pharmacol Rev,65,第108-115页，2013)。趋化因子***复杂，其中在人类中鉴定出约50个趋化因子和20个趋化因子受体，其发挥冗余的作用(参见Gerard等人，Chemokines and disease,NatureImmunology,2,第108-115页，2001)。相反，趋化因子受体CCR6的唯一已知的配体是趋化因子CCL20(MIP3a/Exodus-1/LARC)，并被称为CCL20-CCR6轴(参见Hieshima等人，Molecularcloning of a novel human CC chemokine liver and activation-regulatedchemokine(LARC)expressed in liver,The journal of Biological Chemistry,272,第5846-5853页，1997；Hromas等人，Cloning and characterization of exodus,a novelβ-chemokine,Blood,89，第3315-3322页，997；Ai等人，Molecular characterization ofCCR6:Involvement of multiple domains in ligand bindign and receptorsignaling,J Biomed Sci.11:818-828,2004)。
趋化因子受体CCR6由促炎性Th17CD4+T细胞、γδT细胞、调节性T细胞、B细胞、自然杀伤性T细胞和树突状细胞表达(参见Dieu-Nosjean等人，Regulation of dendritic celltrafficking:a process that involves the participation of selectivechemokines,J.of Leukocyte Biol.66:252-262,1999；Cravens等人，Dendritic cells,chemokine receptors and autoimmune inflammatory diseases,Immunology and CellBiology,80:497-505,2002；Yamazaki等人，CCR6regulates the migration ofinflammatory and regulatory T cells；J.Immunology,181，第8391-8401页,2008；Comerford等人，An immune paradox:how can the same chemokine axis regulate bothimmune tolerance and activation？CCR6/CCL20:a chemokine axis balancingimmunological tolerance and inflammation in autoimmune diseases；Bioassays,32(12):1067-1072,2010)。基因敲除策略已证实趋化因子(包括CCL20)作为免疫功能调节剂的重要性。对于趋化因子受体拮抗剂在涉及单个趋化因子-受体***的***性疾病中的使用，选择性至关重要。例如，在动脉粥样硬化中，巨噬细胞/单核细胞***是对免疫功能进行细微和特异性控制的主要参与者(参见Weisberg等人，CCR2modulates inflammatory andmetabolic effects in high-fat feeding；J.Clinical Investigation,116(1):115-124,2006)。
产生IL-17的Th17CD4+T细胞和γδT细胞参与多种炎症性疾病的形成，包括过敏性肺部炎症、银屑病、接触性超敏反应、炎性肠病、干燥综合征、GvHD、幼年特发性关节炎、类风湿性关节炎，和多发性硬化症(参见Varona等人，CCR6regulates CD4+T-cell mediatedacute graft-versus-host disease responses,Blood,106:18-26,2005；Bettelli,Building different mouse models for human MS,Ann NY Acad Sci.,1103:11-82007；Paradis等人,Essential role of CCR6in directing activated T cells to the skinduring contact hypersensitivity；J of Invest Dermat.,128:628-633,2007；Reboldi等人，C-C chemokine receptor 6-regulated entry of Th17cells into the CNSthrough the choroid plexus is required for the initiation of EAE,NatureImmunology,10:514-523,2008；Katsifis等人，Systemic and local IL-17and linkedcytokines associated with Sjogren’s syndrome immunopathogenesis,The AmericanJ of Pathology,175:1167-117 2009；Hedrick等人，CCR6as a possible therapeutictarget in psoriasis,Expert Opin.Ther.Targets,14(9):911-9222010；Ito等人，CCR6asa mediator of immunity in the lung and gut,Exp.Cell Res.,317(5):613-6192011；Paulissen等人，The role and modulation of CCR6+Th17cell populations inrheumatoid arthritis；Cytokine,74:43-53,2015)。在斑秃病灶中，在真皮的毛囊周围发现了Th17CD4+细胞(参见Guo等人，The role of lymphocytes in the development andtreatment of alopecia areata,Expert Rev.Clin.Immunol.,11(12):1335-1351,201)。在多发性硬化症的小鼠模型中，CCR6参与调节实验性自身免疫性脑脊髓炎中Th17CD4+细胞进入中枢神经***的过程(参见Liston等人，Inhibition of CCR6function reduces theseverity of experimental autoimmune encephalomyelitis via effects on thepriming phase of the immune response；J.Immunol.,182:3121-3130,2009)。
银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，主要表现为先天性和适应性免疫***失调，并且与正常/非损伤供体皮肤相比，银屑病皮损中的CCL20-CCR6的表达增加(参见Homey等人，Up-regulation of macrophage inflammatory protein-3a/CCL20and CCchemokine receptor6in psoriasis；J.Immunol.,164:6621-6632,2000；Kagami等人，Circulating Th17,Th22,and Th1cells are increased in psoriasis；J.Invest.Dermatol,130(5):1373-1383,2010；Mabuchi等人，CCR6is required forepidermal trafficking of gd T cells in an IL-23induced model of psoriasiformdermatitis,J.Invest.Dermatol,133(1):164-171,2013)。缺乏CCR6的小鼠在向耳朵注射IL-23后，没有出现银屑病样表型和组织病理学改变(参见Hedrick等人，CCR6as apossible therapeutic target in psoriasis；Expert Opin.Ther.Targets,14(9):911-922,2010)。同样，在结肠炎模型中，缺乏CCR6或使用CCL20中和抗体的小鼠表现出较轻的肠道病理变化(参见Varona等人，CCR6has a non-redundant role in the development ofirritable bowel disease,Eur J.Immunol.,33:2937-29462003；Katchar等人，MIP3aneutralizing monoclonal antibody protects against TNBS-induced colonic injuryand inflammation in mice,Am.J.Physiol.Gastrointest Liver Physiol.,292:G1263-G1271,2007)。
许多眼部疾病的特征在于细胞(例如白细胞和内皮细胞)不适当地迁移和渗透进入眼内，对眼部结构造成有害影响(参见Wallace等人，The role of chemokines andtheir receptors in ocular disease,Progress in retinal and Eye Res.,23:435-448,2004)。已经在这些疾病中鉴定出趋化因子，并且在角膜移植排斥、糖尿病性视网膜病、慢性炎症性疾病(如葡萄膜炎、角膜炎、干眼症等)中，趋化因子***的失调明显。例如，CCL20中和抗体在干眼症小鼠模型中阻断表达CCR6的Th17细胞的迁移(参见Dohlman等人，The CCR6/CCL20axis mediates Th17cell migration to the ocular surface in dryeye disease,Immunol and Microbiol.,IOVS,54:4081-4091,2013)，在实验性自身免疫性葡萄膜炎中阻断CCR6受体的表达的增加(参见Wallace等人，The role of chemokines andtheir receptors in ocular disease；Progress in Retinal and Eye Res.,23:435-448,2004)。
CCR6还在未成熟的树突状细胞上表达，并被CCL20吸收到发炎的粘膜组织。树突状细胞成熟并且运输至***以激活T细胞(参见Carramolino等人，Down-regulation ofthe b-chemokine receptor CCR6in dendritic cells mediated by TNFa and IL-4,J.of Leukocyte Binding,66:837-844,1999；Le Borgne等人，Dendritic cells rapidlyrecruited into epithelial tissues via CCR6/CCL20are responsible for CD8+Tcell crosspriming in vivo,Immunity,24:191-201,2006)。
全基因组关联分析已确定CCR6中的遗传多态性与类风湿性关节炎、***性硬化症、Graves病和泛发型白癜风的风险增加相关(参见Stahl等人，Genome-wide associationstudy meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci,Nat.Genet,42(6):508-514,2010；Quan等人，Genome wide association study forvitiligo identifies susceptibility loci 6q27and the MHC,Nat.Genet,42(7):614-619,2010；Chu等人，A genome-wide association study identifies two new risk locifor Graves’disease,Nat.Genet,3:897-902,2011；Jin等人，Systemic sclerosis is acomplex disease associated mainly with immune regulatory and inflammatorygenes,The Open Rheumatology J.,8:29-42,2014)。具有CCR6多态性的个体在类风湿性关节炎患者中具有较高的循环IL-17抗体，而在***性硬化症中自身抗体水平升高。
鉴于有证据表明在多种免疫细胞中存在CCR6表达以及CCL20-CCR6轴在若干种炎症性疾病中的作用，由于这些结果，小分子和大分子CCR6抑制剂应可用于炎症性皮肤病、自身免疫性疾病和眼部炎症性疾病的局部和全身治疗，所述炎症性皮肤病、自身免疫性疾病和眼部炎症性疾病包括，但不限于，银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、GvHD、斑秃、葡萄膜炎、干眼症、糖尿病性视网膜病和过敏性疾病。因此，通过小分子药效团进行CCR6抑制代表一种新的治疗多种炎症性疾病的治疗方法。
发明内容
一方面，本说明书涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体：
Figure BDA0002448351660000051
式I
其中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
或R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，或
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；
R3选自
i)氢、氘、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR6、CD2CD3、卤素、C2-5烯基、C2-5炔基、磺酸酯基、膦酸酯基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-5烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、-Si(C1-6烷基)、C2-5烯基和C2-5炔基；
R4选自-CO2R6、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6CO2R7、-NR6C(O)NR6R7、-NR7SO2R6、-NR7SO2NR6R7、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、-SO2NR6R7和-SO2R6；
R5选自氢、C1-6烷基、-OR6、卤素、-NR6R7、CN、C1-6卤代烷基和-NO2；
R6和R7独立地选自
i)氢，
ii)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、芳烷基、CD3，
iii)C2-5烯基、C2-5炔基，
iv)任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基，
v)任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基，
vi)任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和
vii)任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；
W选自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-6烷氧基和羟基。
在另一方面，本说明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体：
Figure BDA0002448351660000101
式I
其中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
或R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；
R3选自
i)氢、氘、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR6、CD2CD3、卤素、C2-5烯基、C2-5炔基、磺酸酯基、膦酸酯基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-5烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、-Si(C1-6烷基)、C2-5烯基和C2-5炔基；
R4选自-CO2R6、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6CO2R7、-NR6C(O)NR6R7、-NR7SO2R6、-NR7SO2NR6R7、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、-SO2NR6R7和-SO2R6；
R5选自氢、C1-6烷基、-OR6、卤素、-NR6R7、CN、C1-6卤代烷基和-NO2；
R6和R7独立地选自
i)氢，
ii)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、芳烷基、CD3，
iii)C2-5烯基、C2-5炔基，
iv)任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基，
v)任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基，
vi)任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和
vii)任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；
W选自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-6烷氧基和羟基；
条件是：
a)当R1为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R3不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基，并且当R3为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R1不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基；
b)当R1、R2或R3中任一个为C1-5烷基或C1-10烷基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为氢；
c)当R1或R3为如上述任选地被取代的4或5元杂环基时，R2不为C1-10烷基；
d)当R1或R3为如上述任选地被取代的5至12元杂芳基，且R4为-SO2NR6R7时，-SO2NR6R7中的R6和R7都不为氢或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基；
e)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的6至12元芳基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为C1-6烷基或CN，并且-SO2NR6R7中的R6和R7均为C1-6烷基；和
f)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的4至12元杂环基时，R3不为氢。
在另一方面，本说明书涉及一种包含式I的化合物或其盐的组合物。在该方面的一些实施方案中，组合物是药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在该方面的一些实施方案中，组合物是药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在另一方面，本说明书涉及一种治疗患有可通过CCR6受体功能的抑制而治疗的疾病的个体的方法，其包括向个体给药药学组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中这种给药减少或消除了与疾病有关的症状。
下文列出了一些非限制性实例实施方案。
实例实施方案1：式I的化合物或其药学上可接受的盐，包含其对映异构体、非对映异构体、互变异构体：
Figure BDA0002448351660000161
式I
其中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
或R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，或
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；
R3选自
i)氢、氘、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR6、CD2CD3、卤素、C2-5烯基、C2-5炔基、磺酸酯基、膦酸酯基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-5烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、-Si(C1-6烷基)、C2-5烯基和C2-5炔基；
R4选自-CO2R6、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6CO2R7、-NR6C(O)NR6R7、-NR7SO2R6、-NR7SO2NR6R7、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、-SO2NR6R7和-SO2R6；
R5选自氢、C1-6烷基、-OR6、卤素、-NR6R7、CN、C1-6卤代烷基和-NO2；
R6和R7独立地选自
i)氢，
ii)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、芳烷基、CD3，
iii)C2-5烯基、C2-5炔基，
iv)任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基，
v)任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基，
vi)任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和
vii)任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；
W选自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-6烷氧基和羟基；
条件是：
a)当R1为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R3不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基，并且当R3为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R1不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基；
b)当R1、R2或R3中任一个为C1-5烷基或C1-10烷基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为氢；
c)当R1或R3为如上述任选地被取代的4或5元杂环基时，R2不为C1-10烷基；
d)当R1或R3为如上述任选地被取代的5至12元杂芳基，且R4为-SO2NR6R7时，-SO2NR6R7中的R6和R7都不为氢或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基；
e)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的6至12元芳基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为C1-6烷基或CN，并且-SO2NR6R7中的R6和R7均为C1-6烷基；和
f)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的4至12元杂环基时，R3不为氢。
实例实施方案2：实例实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R3、R4、R5、R6、R7和W如在实例实施方案1中所定义；
条件是：
a)当R1为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R3不为上述如任选地被取代的4或5元杂环基，并且当R3为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R1不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基；
b)当R1、R2或R3中任一个为C1-5烷基或C1-10烷基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为氢；
c)当R1或R3为如上述任选地被取代的4或5元杂环基时，R2不为C1-10烷基；
d)当R1或R3为如上述任选地被取代的5至12元杂芳基，且R4为-SO2NR6R7时，-SO2NR6R7中的R6和R7都不为氢或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基。
实例实施方案3：实例实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被至少一个选自OR6、卤素、-CO2R6和3至11元环烷基的基团取代的C1-10烷基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案4：实例实施方案2或3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，并且其中R3、R4、R5、R6和R7以及W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案5：实例实施方案2至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为6至12元芳基或C1-5烷基，并且其中R4、R5、R6和R7以及W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案6：实例实施方案2至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢或C1-6烷基。
实例实施方案7：实例实施方案6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢。
实例实施方案8：实例实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-10烷基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案9：实例实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，并且其中R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案10：实例实施方案8或9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为6至12元芳基。
实例实施方案11：实例实施方案8或9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被至少一个C1-6烷基取代的5至12元杂芳基。
实例实施方案12：实例实施方案8或9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(O)NR6R7，并且其中R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和3至11元环烷基。
实例实施方案13：实例实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-5烷基，并且其中R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案14：实例实施方案8或13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢，并且其中R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案15：实例实施方案8或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-5烷基，并且其中R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案16：实例实施方案8或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为6至12元芳基，并且其中R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案2中所定义。
实例实施方案17：实例实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，或
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；以及
R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案1中所定义；并且条件是：
a)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的6至12元芳基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为C1-6烷基或CN，并且-SO2NR6R7中的R6和R7均为C1-6烷基；和
b)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的4至12元杂环基时，R3不为氢。
实例实施方案18：实例实施方案17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个C1-6烷基取代的6至12元芳基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案17中所定义。
实例实施方案19：实例实施方案17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个C1-6烷基取代的5至12元杂芳基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案17中所定义。
实例实施方案20：实例实施方案17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基的基团取代的3至11元环烷基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案17中所定义。
实例实施方案21：实例实施方案17至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢，并且其中R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案17中所定义。
实例实施方案22：实例实施方案17至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自
i)C1-5烷基，其任选地被至少一个选自OR6、C2-5烯基和6至12元芳基的基团取代；
ii)5至12元杂芳基；
iii)6至12元芳基，其任选地被至少一个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
iv)3至11元环烷基；
v)C2-5炔基；
并且其中R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案17中所定义。
实例实施方案23：实例实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0002448351660000271
Figure BDA0002448351660000272
实例实施方案24：实例实施方案1或实例实施方案17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成选自下述的环：
Figure BDA0002448351660000273
其中
Figure BDA0002448351660000274
表示与NH连接的点，并且其中R3、R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案1中所定义。
实例实施方案25：实例实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、苯基、
Figure BDA0002448351660000281
Figure BDA0002448351660000282
并且其中R4、R5、R6、R7和W如实例实施方案1中所定义。
实例实施方案26：实例实施方案1至25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7。
实例实施方案27：实例实施方案26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、芳烷基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基。
实例实施方案28：实例实施方案27的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基或芳烷基。
实例实施方案29：实例实施方案27或28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7均为C1-6烷基。
实例实施方案30：实例实施方案27或28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-6烷基且R7为C1-6羟基烷基。
实例实施方案31：实例实施方案27或28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-6烷基且R7为芳烷基。
实例实施方案32：实例实施方案27的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基。
实例实施方案33：实例实施方案26至32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)NR6R7。
实例实施方案34：实例实施方案26至32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-SO2NR6R7。
实例实施方案35：实例实施方案26至32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为卤素。
实例实施方案36：实例实施方案1至35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该部分：
Figure BDA0002448351660000291
的形式是：
Figure BDA0002448351660000292
实例实施方案37：实例实施方案1至35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该部分：
Figure BDA0002448351660000293
的形式是：
Figure BDA0002448351660000294
实例实施方案38：实例实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下述化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002448351660000295
Figure BDA0002448351660000301
Figure BDA0002448351660000311
Figure BDA0002448351660000321
Figure BDA0002448351660000331
Figure BDA0002448351660000341
Figure BDA0002448351660000351
Figure BDA0002448351660000361
Figure BDA0002448351660000371
Figure BDA0002448351660000381
实例实施方案39：一种药物组合物，其包含实例实施方案1至38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实例实施方案40：一种在有需要的哺乳动物中治疗炎症性或自身免疫性疾病的方法，该方法包括向有需要的动物给予药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的实例实施方案1至38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实例实施方案41：实例实施方案40的方法，其中炎症性或自身免疫性疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、GvHD、斑秃、葡萄膜炎、干眼症、糖尿病性视网膜病和过敏性疾病。
实例实施方案42：实例实施方案41的方法，其中炎症性或自身免疫性疾病选自银屑病和干眼症。
实例实施方案43：实例实施方案42的方法，其中炎症性或自身免疫性疾病为银屑病。
实例实施方案44：实例实施方案42的方法，其中炎症性或自身免疫性疾病为干眼症。
具体实施方式
I.定义
在所有上述式中以及在下文提供的那些式中，直线代表键。如果在键之间的原子没有符号，则应推断出适当的含碳基团。
应当理解，前述的一般说明和下文的详细说明仅是示例性和说明性的，并不限制所要求保护的发明。如本文所用，除非另外特别说明，否则所用的单数包括复数。如本文所用，除非另外说明，否则“或”意指“和/或”。另外，术语“包括(including)”以及其他形式(例如“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不是限制性的。本文所使用的小节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。
除非提供具体定义，否则所使用的与本文记载的分析化学、合成有机和无机化学有关的命名法以及这些学科的实验室方法和技术是本领域已知的。标准化学符号可与此类符号代表的全称互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解为具有相同的含义。标准技术可用于化学合成、化学分析和配制。
波浪线
Figure BDA0002448351660000391
表示该部分与其余分子连接的点。
当部分(moiety)为环时，术语“n元”用于描述环所具有的环原子数。例如，4元环烷基是指具有4个环原子的环烷基，例如环丁烷。
当公开数值范围时，使用表示法“从n1……至n2”或“n1……至n2”，其中n1和n2为数字，除非另有说明，否则该表示法旨在包括数值本身以及它们之间的范围。该范围在端值之间(包含端值)可为整数或连续的。例如，范围“3至11元环烷基”旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10或11个环原子的环烷基。例如，比较范围“1至3μM(微摩尔)”，该范围旨在包括1μM、3μM以及介于两者之间的具有任何有效数字位数的所有值(例如1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。当在“0个碳原子”的情况下，将n设置为0时，其旨在表示键或者空的。
如本文所用，“至少一个”意指1、2、3或4个。
如本文所用，单独的或组合中的术语“烷基”是指包含直链或支链烃的官能团，所述直链或支链烃包含1至20个仅通过单键连接的碳原子且不具有任何环状结构。烷基可如本文所定义的任选地被取代。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。
如本文所用，单独的或组合中的术语“烯基”是指包含直链或支链烃的官能团，所述直链或支链烃包含2至20个碳原子且具有一个或多个碳-碳双键并且不具有任何环状结构。烯基可如本文所定义的任选地被取代。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基等。连接点可在双键碳上或在任何单键碳上。
如本文所用，单独的或组合中的术语“炔基”是指包含直链或支链烃的官能团，所述直链或支链烃包含2至20个碳原子且具有一个或多个碳-碳三键并且不具有任何环状结构。炔基可如本文所定义的任选地被取代。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、戊炔基、戊炔-1-基、己炔基、己炔-2-基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基、十六碳炔基、十七碳炔基、十八碳炔基、十九碳炔基、二十碳炔基等。连接点可在三键碳上或在任何单键碳上。
如本文所用，单独的或组合中的术语“烷氧基”是指-O-烷基、-O-烯基或-O-炔基，其中烷基、烯基和炔基如上文所定义。
如本文所用的，单独的或组合中的术语“烷氧基烷基”意指被如上文所定义的烷氧基(在一个实施方案中为1或2个烷氧基)取代的如上文所定义的烷基。C2-6烷氧基烷基意指碳原子的总数。实例包括但不限于2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
如本文所用，单独的或组合中的术语“芳基”是指具有共计5至14个环原子的单环、双环(稠合)和三环(稠合或螺环)烃环体系。当芳基为单环时，该单环为芳族的且不包含杂原子。当芳基为双环或三环时，双环或三环中的至少一个环为芳族的且不包含杂原子，并且当其他环为芳族的时，其他环不包含杂原子，但是如果其他环不是芳族的，则其他环可以包含或不包含杂原子。连接点可在任何环原子上。芳基的实例包括，但不限于，苯、萘、茚满、1,2,3,4-四氢萘、苯并二氢吡喃、异色烷(isochromane)、1,2,3,4-四氢喹啉、二氢苯并噻喃1,1-二氧化物(thiochromane 1,1-dioxide)、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯和2,3-二氢苯并呋喃。
如本文所用，单独的或组合中的术语“芳烷基”是指如本文所定义的5至12元杂芳基或6至12元芳基取代C1-6烷基的氢。实例包括但不限于苄基和
Figure BDA0002448351660000411
如本文所用，单独的或组合中的术语“环烷基”是指具有共计3至14个碳原子的单环、双环(稠合、桥接或螺环)或三环(稠合或螺环)烃环体系，其是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但是单环、双环或三环烃中的单个环均不是芳族的，并且环原子均不是杂原子。连接点可在饱和或不饱和的碳上。桥接的双环环烷基是指两个烃环共享三个或更多个碳原子，通过包含至少一个原子的桥将两个桥头碳原子分开。环烷基的实例包括，但不限于，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.1]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.5]癸烷和螺[5.5]十一碳烷。
如本文所用，单独的或组合中的术语“杂芳基”是指具有共计5至14个环原子的单环、双环(稠合)和三环(稠合或螺环)环体系，其中单环或双环和三环中的至少一个环是芳族的并且含有至少一个杂原子。连接点可在任何环原子上。杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃、噻吩、吲哚、苯并呋喃、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩和4,5,6,7-四氢-1H-吲哚。
如本文所用，单独的或组合中的术语“杂环基”是指具有4至15个环原子的单环、双环(稠合、桥接或螺环)或三环(稠合或螺环)烃环体系，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但是单环、双环或三环烃中的单个环均不是芳族的，并且至少一个环原子是杂原子。桥接的双环杂环基是其中至少一个碳被杂原子取代的桥接的双环环烷基。杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、氧杂环丁烷(oxetane)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和四氢呋喃。连接点可在饱和或不饱和的碳或杂原子上。
如本文所用，单独的或组合中的术语“杂原子”是指氧、氮、硫、硅或磷，包括氮、硫、硅或磷的任何氧化形式。
如本文所用，单独的或组合中的术语“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个氢或1至5个氢被卤素原子取代，包括被不同卤素原子取代的那些。卤代烷基的实例包括，但不限于，-CF3、-CH2Cl、-CHF2和-CF2CF3。
如本文所用，单独的或组合中的术语“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个氢或1至5个氢被卤素原子取代，包括被不同卤素原子取代的那些。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，-OCF3和-OCHF2。
如本文所用，单独的或组合中的术语“卤”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘；在一个实施方案中为氟或氯。
如本文所用，单独的或组合中的术语“烷基甲硅烷基”是指与1、2或3个烷基连接的硅原子，并且其中硅原子用作连接点。特别地，术语“三-C1–5烷基甲硅烷基”是指与3个独立地选择的C1至C5烷基连接的硅原子。三-C1–5烷基甲硅烷基的实例包括，但不限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基等。
如本文所用，术语“任选地被取代”是指可以被取代或未被取代的基团或分子。
如本文所用，单独的或组合中的术语“螺环”是指包含共享一个共同原子的两个环的部分。
本说明书中公开的化合物可以异构体的形式存在。如本文所用，术语“异构体”是指本说明书中公开的化合物，其具有相同的组成和分子量但在一种或多种物理和/或化学性质上不同。这些异构体具有相同数量和种类的原子，但结构不同。结构上的差异可能在结构上(几何异构体)、在旋转偏振光平面的能力上(立体异构体)或在氢原子或质子的位置上(互变异构体)。除非另有说明，否则本说明书中公开的化合物包括形成一种以上类型的异构现象的化合物的单个异构体，或一种或多种异构体的混合物。特别地，提及本文所述的一种或多种化合物旨在涵盖以其每一个可能的立体异构体及其混合物的形式的化合物，除非具体地提及了特定的异构体形式。还包括酸加成盐，其中抗衡离子具有旋光性，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或为外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
如本文所用，术语“几何异构体”是指这样的异构体，其在取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥接的双环体系的取向上不同。在碳-碳双键每一侧上的取代基原子(H除外)可以呈E或Z构型。在“E”(相对侧)或“椅式”构型中，取代基相对于碳-碳双键在相对侧。在“Z”(相同侧)或“船式”构型中，取代基相对于碳-碳双键在同一侧取向。连接到碳环上的取代基原子(H除外)可以呈顺式或反式构型。在“顺式”构型中，取代基相对于环平面在同一侧。在“反式”构型中，取代基相对于环平面在相对侧。具有“顺式”和“反式”种类的混合物的化合物称为“顺式/反式”。连接到桥接双环体系的取代基原子(H除外)可以呈“内”或“外”构型。在“内”构型中，连接到桥(非桥头)上的取代基指向其余两个桥中较大的一个；在“外”构型中，连接到桥上的取代基指向其余两个桥中较小的一个。
如本文所用，术语“立体异构体”是指结构相同的异构体，其原子在空间中的排列不同。对映异构体和非对映异构体是其中不对称取代的碳原子作为手性中心的立体异构体。如本文所用，术语“手性”是指在其镜像上不可重叠的分子，这意味着不存在对称轴和平面或中心。如本文所用，术语“对映异构体”是指彼此互为镜像且不可重叠的一对分子物质中的一个。如本文所用，术语“非对映异构体”是指与镜像无关的立体异构体。
在本说明书中，术语“环境温度”和“室温”可互换使用。它们通常指的是15℃至25℃的温度。
在本说明书中，术语“个体”和“哺乳动物”可互换使用。这两者都是指人或动物。
本说明书中公开的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本说明书中公开的化合物的无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本说明书中公开的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成，所述药学上可接受的酸为例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，当本说明书中公开的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括，但不限于，乙酸盐、天冬氨酸盐(aspirate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、樟脑磺酸盐(camsylate(或camphorsulphonate))、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐(hydrobromide)、氢溴酸盐(hydrobromine)、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、硝酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐/磷酸氢盐、蔗糖酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐(参见，例如Handbook of PharmaceuticalSalts,P.Heinrich Stahl&Camille G.Wermuth(Eds),Verlag；Helvetica Chimica Acta-Zürich,2002,329-345；和Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1-19)。
本说明书中公开的化合物可以以非溶剂化或溶剂化的形式存在。如本文所用，术语“溶剂合物”描述了包含本说明书中公开的化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如水、乙醇、DMSO或其他有机溶剂)的分子复合物。当本说明书中公开的化合物与水形成溶剂合物时，可以使用术语“水合物”代替“溶剂合物”。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和溶剂合物，其中溶剂可被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
II.化合物
在一方面，本说明书涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体：
Figure BDA0002448351660000451
式I
其中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
或R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；
R3选自
i)氢、氘、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR6、CD2CD3、卤素、C2-5烯基、C2-5炔基、磺酸酯基、膦酸酯基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-5烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、-Si(C1-6烷基)、C2-5烯基和C2-5炔基；
R4选自-CO2R6、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6CO2R7、-NR6C(O)NR6R7、-NR7SO2R6、-NR7SO2NR6R7、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、-SO2NR6R7和-SO2R6；
R5选自氢、C1-6烷基、-OR6、卤素、-NR6R7、CN、C1-6卤代烷基和-NO2；
R6和R7独立地选自
i)氢，
ii)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、芳烷基、CD3，
iii)C2-5烯基、C2-5炔基，
iv)任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基，
v)任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基，
vi)任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和
vii)任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；
W选自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-6烷氧基和羟基。
在一些实施方案中，上述式I的化合物可为在下述一个或多个条件下的式I的化合物：
a)当R1为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R3不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基，并且当R3为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R1不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基；
b)当R1、R2或R3中任一个为C1-5烷基或C1-10烷基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为氢；
c)当R1或R3为如上述任选地被取代的4或5元杂环基时，R2不为C1-10烷基；
d)当R1或R3为如上述任选地被取代的5至12元杂芳基，且R4为-SO2NR6R7时，-SO2NR6R7中的R6和R7都不为氢或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基；
e)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的6至12元芳基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为C1-6烷基或CN，并且-SO2NR6R7中的R6和R7均为C1-6烷基；和
f)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的4至12元杂环基时，R3不为氢。
因此，在另一方面，本说明书涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体：
Figure BDA0002448351660000501
式I
其中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
或R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，或
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；
R3选自
i)氢、氘、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR6、CD2CD3、卤素、C2-5烯基、C2-5炔基、磺酸酯基、膦酸酯基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-5烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、-Si(C1-6烷基)、C2-5烯基和C2-5炔基；
R4选自-CO2R6、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6CO2R7、-NR6C(O)NR6R7、-NR7SO2R6、-NR7SO2NR6R7、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、-SO2NR6R7和-SO2R6；
R5选自氢、C1-6烷基、-OR6、卤素、-NR6R7、CN、C1-6卤代烷基和-NO2；
R6和R7独立地选自
i)氢，
ii)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、芳烷基、CD3，
iii)C2-5烯基、C2-5炔基，
iv)任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基，
v)任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基，
vi)任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和
vii)任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；
W选自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-6烷氧基和羟基；
条件是：
a)当R1为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R3不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基，并且当R3为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R1不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基；
b)当R1、R2或R3中任一个为C1-5烷基或C1-10烷基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为氢；
c)当R1或R3为如上述任选地被取代的4或5元杂环基时，R2不为C1-10烷基；
d)当R1或R3为如上述任选地被取代的5至12元杂芳基，且R4为-SO2NR6R7时，-SO2NR6R7中的R6和R7都不为氢或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基；
e)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的6至12元芳基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为C1-6烷基或CN，并且-SO2NR6R7中的R6和R7均为C1-6烷基；和
f)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的4至12元杂环基时，R3不为氢。
在一些实施方案中，R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；并且
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；并且
R3、R4、R5、R6、R7和W如式I所定义。
在一些实施方案中，R1为如式I所述任选地被取代的C1-10烷基。
在一些实施方案中，R1为被至少一个选自OR6和3至11元环烷基的基团取代的C1-10烷基。
在一些实施方案中，R1为未取代的C1-10烷基。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3如式I中任选地被取代的6至12元芳基。
在一些实施方案中，R3为未取代的6至12元芳基。
在一些实施方案中，R6为氢或如式I所述任选地被取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R6为氢或未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R6为氢。
在一些实施方案中，R2为氢。
在一些实施方案中，R3为如式I所述任选地被取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为任选地被至少一个C1-6烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为未取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R3为-C(O)NR6R7，其中R6和R7如式I所定义。
在一些实施方案中，R2为如式I所述任选地被取代的C1-5烷基。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，R3为如式I所述任选地被取代的C1-5烷基。
在一些实施方案中，R3为未取代的C1-5烷基。
在一些实施方案中，R3为如式I所述任选地被取代的6至12元芳基。
在一些实施方案中，R3为未取代的6至12元芳基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，或
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；并且
R3、R4、R5、R6、R7和W如式1所定义。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成如式1所述任选地被取代的6至12元芳基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个C1-6烷基取代的6至12元芳基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成如式1所述任选地被取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个C1-6烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成如式1所述任选地被取代的4至12元杂环基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基的基团取代的4至12元杂环基和任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R1选自3至11元环烷基，三-C1-5烷基甲硅烷基和任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基，其中6至12元芳基、3至11元环烷基、5至12元杂芳基和4至12元杂环基各自任选地还被至少一个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；并且R6、R7和W与对于式I所定义的相同。
在一些实施方案中，R1选自3至8元环烷基，三-C1-5烷基甲硅烷基和任选地被至少一个选自OR6、-CO2R6、-C(O)NR6R7和卤素的基团取代的C1-6烷基，其中3至8元环烷基任选地被至少一个选自以下的基团取代：C1-6烷基、烷氧基烷基、C2-6烯基、卤素和OR6，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、3至7元环烷基、C1-6卤代烷基、C2-5烯基和C2-5炔基。
在一些实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0002448351660000601
Figure BDA0002448351660000602
在一些实施方案中，R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基。在一些实施方案中，R2为氢或C1-5烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成6至12元芳基、3至11元环烷基、5至12元杂芳基或4至12元杂环基，条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在，其中6至12元芳基、3至11元环烷基、5至12元杂芳基和4至12元杂环基各自任选地还被至少一个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；并且其中R6、R7和W与对于式I所定义的相同。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成6至12元芳基、3至11元环烷基或5至12元杂芳基，条件是当R1和R3所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在，其中6至12元芳基、3至11元环烷基和5至12元杂芳基各自任选地还被至少一个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；并且其中R6、R7和W与对于式I所定义的相同。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成6至12元芳基、3至11元环烷基或5至12元杂芳基，条件是当R1和R3所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在，其中6至12元芳基、3至11元环烷基和5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自C1-6烷基、OR6和卤素的基团取代，并且其中R6选自氢、C1-6烷基、3至7元环烷基、C1-6卤代烷基、C2-5烯基和C2-5炔基。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成苯基、茚满、1,2,3,4-四氢萘、苯并二氢吡喃、异色烷(isochromane)、1,2,3,4-四氢喹啉、二氢苯并噻喃1,1-二氧化物、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、2,3-二氢苯并呋喃、环丙基、环丁基、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、(1s,4s)-二环[2.2.1]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.5]癸烷、[5.5]十一碳烷、5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩或4,5,6,7-四氢-1H-吲哚，其各自任选地被至少一个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、5至8元杂芳基和卤素的基团取代。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成选自下述环：
Figure BDA0002448351660000621
其中
Figure BDA0002448351660000622
表示与NH连接的点。
在一些实施方案中，R3选自氢、-CO2R6、-C(O)NR6R7、C2-5烯基、C2-5炔基、6至12元芳基、3至11元环烷基、5至12元杂芳基，和任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基，其中6至12元芳基、3至11元环烷基、5至12元杂芳基和4至12元杂环基各自任选地还被至少一个选自以下的基团取代：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，并且其中R6、R7和W与对于式I所定义的相同。
在一些实施方案中，R3选自氢、-C(O)NR6R7、C2-5烯基、C2-5炔基、苯基、3至8元环烷基、5至8元杂芳基，和任选地被至少一个选自OR6、3至8元环烷基和苯基的基团取代的C1-6烷基，其中苯基、3至8元环烷基和5至8元杂芳基各自任选地还被至少一个选自以下的基团取代：C1-6烷基、烷氧基烷基、C2-6烯基、卤素和OR6，并且其中R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、3至6元环烷基、C1-6卤代烷基、C2-5烯基和C2-5炔基。
在一些实施方案中，R3选自氢、-C(O)NR6R7、C2-5烯基、C2-5炔基、苯基、3至8元环烷基、5至8元杂芳基，和任选地被至少一个选自以下基团取代的C1-6烷基：甲氧基、乙氧基、环丁基、环戊基、环己基和苯基，其中苯基、3至8元环烷基和5至8元杂芳基各自任选地被至少一个选自C1-6烷基、OR6和卤素的基团取代，并且其中R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和3至6元环烷基。
在一些实施方案中，R3选自氢，甲基，乙基，丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，乙炔基，苯基，
Figure BDA0002448351660000631
Figure BDA0002448351660000632
在一些实施方案中，R4选自-C(O)NR6R7和-SO2NR6R7，R6和R7独立地选自i)氢，ii)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、芳烷基，iii)C2-5烯基、C2-5炔基，iv)任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基，v)任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基，vi)任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和vii)任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，W由C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-6烷氧基和羟基组成。
在一些实施方案中，R4选自-C(O)NR6R7和-SO2NR6R7，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基和芳烷基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的基团取代的4至12元杂环基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉各自任选地被至少一个选自C1-6烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R4为-C(O)NR6R7，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和芳烷基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的基团取代的4至12元杂环基。在一些实施方案中，R6和R7独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基和芳烷基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基的基团取代的4至12元杂环基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉各自任选地被至少一个选自C1-6烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R4为-SO2NR6R7，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和芳烷基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的基团取代的4至12元杂环基。在一些实施方案中，R6和R7独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基和芳烷基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基的基团取代的4至12元杂环基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉各自任选地被至少一个选自C1-6烷基的基团取代。
在一些实施方案中R选自
Figure BDA0002448351660000641
在一些实施方案中，R4为卤素。
在一些实施方案中，R5选自氢、C1-6烷基和卤素。
在一些实施方案中，R5为氢或卤素。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为氯。
在一些实施方案中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基和芳烷基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的基团取代的4至12元杂环基。
在一些实施方案中，式I中的部分：
Figure BDA0002448351660000651
形式为：
Figure BDA0002448351660000652
在一些实施方案中，式I中的部分：
Figure BDA0002448351660000653
形式为：
Figure BDA0002448351660000654
如本文所公开的，R1-R7各自的每一个实施方案都可以彼此任意组合，除非另有规定。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐选自下述化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002448351660000655
Figure BDA0002448351660000661
Figure BDA0002448351660000671
Figure BDA0002448351660000681
Figure BDA0002448351660000691
Figure BDA0002448351660000701
Figure BDA0002448351660000711
Figure BDA0002448351660000721
Figure BDA0002448351660000731
Figure BDA0002448351660000741
在一些实施方案中，可以使本文所述的化合物(例如式I的化合物)氘化，其中一个或多个氢原子(1H原子)被氘(2H或D)取代。氘代化合物和合成的非限制性实例如以下方案1-8所示。
方案1：
Figure BDA0002448351660000742
方案2：
Figure BDA0002448351660000751
方案3：
Figure BDA0002448351660000752
方案4：
Figure BDA0002448351660000761
方案5：
Figure BDA0002448351660000762
方案6：
Figure BDA0002448351660000771
方案7：
Figure BDA0002448351660000772
方案8：
Figure BDA0002448351660000773
因此，在一些实施方案中，本公开内容的式I化合物的氘代形式包括，但不限于，选自以下的化合物及其在药学上可接受的盐：
Figure BDA0002448351660000781
III.包含所述化合物的组合物
在第二方面，本公开内容涉及一种组合物，其包含本说明书中公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐。通常将包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物作为药物组合物给予个体。如本文所用，术语“药物组合物”是指治疗有效量的活性化合物(CCR6拮抗剂)，例如本说明书中公开的式I的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于医学和兽医学应用。可将药物组合物单独地或与其他补充活性化合物、试剂、药物或激素组合给予个体。可使用多种方法中的任一种来制备药物组合物，所述方法包括，但不限于，常规混合、溶解、粒化、糖衣丸制作、磨细、乳化、胶囊化、包埋和冻干。药物组合物可采用多种形式中的任一种，包括，但不限于，无菌溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂、片剂、丸剂、颗粒剂(pellet)、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、甘香酒剂或任何其他适合给药的剂型。
通常，式I的化合物或其药学上可接受的盐可通过任何可接受的给药方式以治疗有效量给药。式I的化合物的治疗有效量可为每天每kg患者体重约0.01至约500mg，其可以单剂量或多剂量给药。例如，剂量水平为每天约0.01至约250mg/kg、每天约0.05至约100mg/kg、每天约0.1至约50mg/kg、每天约0.1至约250mg/kg或每天约0.5至约100mg/kg。还例如，剂量可为每天约0.05至约0.5、约0.5至约5或约5至约50mg/kg。组合物可以口服的片剂或胶囊剂的形式提供，所述片剂或胶囊剂含有约1.0至约1000毫克式I的化合物或其药学上可接受的盐，例如约1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克式I的化合物或其药学上可接受的盐。
包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可任选地包含有助于将活性成分加工成药学上可接受的组合物的药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”与“药学上载体”同义，并且是指当给药时基本上没有长期或永久有害作用的任何载体，并且涵盖术语如“药学上可接受的载体、稳定剂、稀释剂、添加剂、助剂或赋形剂”。这种载体通常与活性化合物混合，或能够稀释或包封活性化合物，并且可以是固体、半固体或液体试剂。应当理解，活性成分可溶于所需的载体或稀释剂或可作为在其中的悬浮液递送。
可使用任何药学上可接受的载体，包括，但不限于，水性介质，例如水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体载体，例如淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、碳酸镁等；溶剂；分散介质；糖衣；抗细菌剂和抗真菌剂；等渗和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。药学上可接受的载体的选择可取决于给药方式。除非任何药学上可接受的载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于药学上可接受的组合物。此类药物载体的具体用途的非限制性实例可见于Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(Howard C.Ansel等人编辑，Lippincott Williams&WilkinsPublishers,1999年第7版)；Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro编辑，Lippincott,Williams&Wilkins,2000年第20版)；Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman等人编辑，McGraw-Hill Professional,2001年第10版)；和Handbook of PharmaceuticalExcipients(Raymond C.Rowe等人，AphA Publications，2003第4版)。这些方案是常规的，并且任何修改都在本领域技术人员的范围内并从本文的教导中得到。
本说明书中公开的药物组合物可任选地包含，但不限于，其他药学上可接受的组分(或药物组分)，包括，但不限于，缓冲液、防腐剂、张力调节剂(tonicity adjuster)、盐、抗氧化剂、渗透压浓度调节剂、生理物质、药理物质、填充剂(bulking agent)、乳化剂、湿润剂、甜味剂或调味剂等。可以使用各种缓冲液和调节pH的方法来制备本说明书中公开的药物组合物，条件是所得制剂是药学上可接受的。这样的缓冲液包括，但不限于，乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、中性缓冲盐水和磷酸盐缓冲盐水。应当理解，可以根据需要使用酸或碱来调节组合物的pH。
药学上可接受的抗氧化剂包括，但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。有用的防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵、氯代丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、稳定的氧氯组合物，例如
Figure BDA0002448351660000801
和螯合剂，例如DTPA或DTPA-双酰胺，DTPA钙，和CaNaDTPA-双酰胺。
可用于药物组合物中的张力调节剂包括，但不限于，盐，例如氯化钠、氯化钾，甘露醇或甘油和其他药学上可接受的张力调节剂。
药物组合物可以盐的形式提供，并且可以与许多酸一起形成，所述酸包括但不限于，盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于比相应的游离碱形式更易溶于水性或其他质子溶剂。应当理解，在药理学领域中已知的这些和其他物质都可以包含在本文公开的药物组合物中。
因此，在一些实施方案中，组合物包含本说明书中公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含本说明书中公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含本说明书中公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药物组分。在一些实施方案中，药物组合物包含本说明书中公开的式I的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和药物组分。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.001％至约5％(w/v)的式I的化合物或其药学上可接受的盐、0％至10％(w/v)的防腐剂、0％至40％(w/v)的载体、1％至10％(w/v)的张力调节剂、0.01％至10％(w/v)的缓冲液、适量(q.s.)(w/v)的pH调节剂、视需要而定的抗氧化剂、视需要而定的表面活性剂，以及视需要而定的纯净水以补足至100％。
如可通过实施例133中所述的测定所证明的，本说明书中公开的化合物可用于抑制CCR6受体功能。由于这一事实，这些化合物可在治疗对CCR6受体功能的抑制有响应的或者将从CCR6受体功能的抑制中受益的疾病状态和病症中具有治疗用途。
IV.化合物和组合物的使用方法
在第三方面，本公开内容涉及一种在有此需要的哺乳动物中治疗炎症症或自身免疫性疾病的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给予药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物(或本文记载的其任意的实施方案)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，抗炎性疾病选自炎症性皮肤病和眼部炎症性疾病。在一些实施方案中，该疾病包括银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、GvHD、斑秃、葡萄膜炎、干眼症、糖尿病性视网膜病和过敏性疾病。
在另一方面，本文所述的化合物可用于制备药物，所述药物用于如上所述的在有此需要的哺乳动物中治疗炎症性或自身免疫性疾病的方法(例如，炎症性皮肤病和/或眼部炎症性疾病，例如银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、GvHD、斑秃、葡萄膜炎、干眼症、糖尿病性视网膜病和过敏性疾病)。
V.实施例
以下实施例本质上是说明性的，绝不旨在限制本发明。
实施例1
一般性方案
Figure BDA0002448351660000811
式I的化合物可按照上述一般性方案制备：在低于室温的适当温度或室温下，将化合物A于乙醇中的混合物用适量的逐滴加入的3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮处理。在室温下，将该溶液搅拌足够的时间。随后浓缩该混合物并将得到的残余物通过快速色谱法纯化，以得到中间体。
方法A：向中间体于乙醇中的悬浮液中加入适量的以其游离碱形式的胺。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物并将得到的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂体系进行纯化，以得到式I的化合物。
在将方法A应用于其他目标化合物时，在某些情况下添加顺序相反，即将适当的中间体添加到适当的胺溶液中。对于具有空间位阻和/或亲核性较低的胺原料，反应介质在密闭容器中在最高达80℃(包括80℃)的高温下进行。在某些情况下，将N,N-二异丙基乙胺添加到反应混合物中。当进行快速色谱纯化时，较大的色谱柱尺寸用于较大规模反应，不同的梯度和/或流动相取决于最终目标化合物对硅胶的亲和力。如果需要进一步纯化，则将粗化合物1)溶于乙酸乙酯中，用1.0N盐酸水溶液洗涤(3次)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，和/或2)通过制备型薄层色谱法(prep-TLC)纯化。
方法B：向中间体于乙醇中的悬浮液中加入适量的N,N-二异丙基乙胺，然后加入适量的盐形式的胺。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩混合物并将得到的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂体系进行纯化，以得到式I的化合物。
在将方法B应用于其他目标化合物时，在某些情况下添加顺序相反，即将适当的中间体添加到适当的盐形式的胺和N,N-二异丙基乙胺的混合物中。在某些情况下，用三乙胺替代N,N-二异丙基乙胺。对于具有空间位阻和/或亲核性较低的胺盐原料，反应介质在密闭容器中在最高达80℃(包括80℃)的高温下进行。进行快速色谱纯化时，较大的色谱柱尺寸用于较大规模反应，不同的梯度和/或流动相取决于最终目标化合物对硅胶的亲和力。如果需要进一步纯化，则将粗化合物1)溶于乙酸乙酯中，用1.0N盐酸水溶液洗涤(3次)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，和/或2)通过制备型薄层色谱法(prep-TLC)进行纯化。
实施例2
合成中间体1：6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000831
在氮气气氛下，在0℃下，将3-氨基-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺(如US2014/0309208中所述合成，3.02g，12.0mmol)于乙醇(56mL)中的混合物边搅拌边用逐滴加入的3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(2.8mL，19mmol)进行处理。使反应温热至环境温度，并继续搅拌16天。随后浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000833
Rf 200(330g色谱柱，15％→50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈黄色固体的中间体1(2.10g，5.60mmol，46.7％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.81(s,1H),7.96(br s,1H),7.68(br s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(q,J＝7.0Hz,2H),2.94(s,6H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝373[M-H]-.
实施例3
合成中间体2：3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660000832
在氮气气氛下，在0℃下，将3-氨基-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(如US 2014/0309208中所述合成，2.01g，11.2mmol)于乙醇(52mL)中的混合物边搅拌边用逐滴加入的3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(2.4mL，16mmol)进行处理。使反应温热至环境温度，并继续搅拌2天。随后浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000834
Rf 200(220g色谱柱，0％→10％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到呈米色固体的中间体2(2.78g，9.14mmol，81.7％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.41(brd,J＝7.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6Hz,1H),4.76(q,J＝7.0Hz,2H),3.05(br s,6H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝303[M-H]-.
实施例4
合成中间体3：3-乙氧基-4-((2-羟基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
Figure BDA0002448351660000841
步骤1：向2-羟基-3-硝基苯甲酸(151mg，0.805mmol)于二氯甲烷(6.0mL)中的悬浮液中加入草酰氯(2.0M于二氯甲烷中，1.2mL，2.4mmol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(4滴)。在环境温度下搅拌24小时后，加入吗啉(0.22mL，2.5mmol)，再继续搅拌3天。将混合物浓缩，并将残余物在二氯甲烷和1.0N氢氧化钠水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷洗涤(2次)，通过添加6.0N盐酸水溶液将pH调节至1，然后用二氯甲烷萃取(2次)。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到(2-羟基-3-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(129mg，0.512mmol，63.7％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.87(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-7.13(m,1H),3.57-4.11(m,6H),3.20-3.52(m,2H).
步骤2：向(2-羟基-3-硝基苯基)(吗啉代)甲酮(129mg，0.512mmol)于乙醇(4.0mL)和乙酸乙酯(1.0mL)中的溶液中，加入10重量％的碳载钯。通过抽真空并重新填充氢气(3次)来建立氢气气氛。然后在环境温度下，将混合物在氢气球下搅拌过夜。随后将其通过
Figure BDA0002448351660000842
塞过滤，用过量的乙酸乙酯洗涤，并浓缩滤液，得到(3-氨基-2-羟基苯基)(吗啉代)甲酮(107mg，0.481mmol，94.0％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝9.58(br s,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(dd,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(br s,2H),3.60-3.79(m,8H)。
步骤3：将(3-氨基-2-羟基苯基)(吗啉代)甲酮(107mg，0.481mmol)于乙醇(1.6mL)中的混合物用逐滴加入的3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(91.9mg，0.513mmol)处理。使溶液温热至50℃，并继续搅拌4天。随后浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000853
Rf 200(12g色谱柱，0％→75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈白色固体的中间体3(116mg，0.334mmol，69.5％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.48(s,1H),7.87(br s,1H),7.75(br s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.84-6.95(m,1H),4.88(q,J＝7.0Hz,2H),3.76-3.81(m,4H),3.69-3.76(m,4H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝345[M-H]-.
实施例5
合成中间体4：3-((4-氯-2-羟基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮
Figure BDA0002448351660000851
中间体4根据US 2014/0309208中记载的步骤制备。
实施例6
合成中间体5：6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660000852
中间体5根据US 2014/0309208中记载的步骤制备。
实施例7
合成中间体6：3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660000861
步骤1：向2-羟基-3-硝基苯甲酸(1.00g，5.50mmol)于二氯甲烷(140mL)中的悬浮液中加入二乙胺(0.62mL，6.0mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-***并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(2.20g，6.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.9mL，11mmol)。在室温下，将所得的混合物搅拌16小时。然后将混合物用水、盐酸水溶液(10％)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000862
Rf 200(40g色谱柱，50％→75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈黄色固体的2-羟基-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(800.mg，3.36mmol，61.1％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.78(br s,1H),8.15(br d,J＝8.8Hz,1H),7.56(brd,J＝7.6Hz,1H),7.05(br t,J＝7.9Hz,1H),3.46-3.64(m,2H),3.16-3.35(m,2H),1.09-1.28(m,6H)。
步骤2：向N,N-二乙基-2-羟基-3-硝基苯甲酰胺(800.mg，3.36mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中加入10重量％的碳载钯。通过抽真空并重新填充氢气(3次)来建立氢气气氛。然后在环境温度下，将混合物在氢气球下搅拌过夜。随后将其通过
Figure BDA0002448351660000863
塞过滤，用过量的乙酸乙酯洗涤，并浓缩滤液。通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000864
Rf 200(40g色谱柱，50％→75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-氨基-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺(569mg，2.73mmol，81.3％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝9.82(br s,1H),6.75(br d,J＝7.0Hz,1H),6.63-6.72(m,2H),3.87(br s,4H),3.53(br d,J＝7.0Hz,6H).
步骤3：将3-氨基-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺(183mg，0.879mmol)于乙醇(10mL)中的混合物用逐滴加入的3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(224mg，1.32mmol)处理。在环境温度下，将溶液搅拌5.5天。随后浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000873
Rf 200(12g色谱柱，0％→75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈白色固体的中间体6(218mg，0.656mmol，74.6％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.86(br s,1H),7.80(br s,1H),7.05(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.88(t,J＝8.2Hz,1H),4.88(q,J＝7.0Hz,2H),3.54(q,J＝7.2Hz,4H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例8
合成中间体7：3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000871
向3-氨基-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺(548mg，2.53mmol，如US2014/0309208中所述合成)于乙醇(10mL)中的混合物中逐滴加入3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(475mg，2.79mmol)。在环境温度下搅拌4天后，浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000874
Rf 200(40g色谱柱，50％→75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈白色固体的中间体7(400mg，1.18mmol，46.6％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝9.44(br s,1H),8.04(br s,1H),7.72(br s,1H),7.26-7.35(m,1H),6.96-7.13(m,1H),4.89(q,J＝7.0Hz,2H),2.79(s,6H),1.54(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝339[M-H]-.
实施例9
合成化合物1：(R)-6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基丙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000872
向中间体1(11.0mg，0.0293mmol)于乙醇(0.32mL)中的悬浮液中加入(R)-1-苯基丙烷-1-胺(6.9mg，0.051mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000883
Rf 200(4g色谱柱，0％→50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到化合物1(10.9mg，0.0235mmol，80.2％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.54(s,1H),8.27(br s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(br s,1H),7.27-7.41(m,5H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(br s,1H),2.86(s,6H),1.86-2.06(m,2H),0.96(br t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝462[M-H]-.
实施例10
合成化合物2：6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((2-甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000881
向中间体1(12.1mg，0.0323mmol)于乙醇(0.32mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.6mg，0.051mmol)，随后加入2-甲基-1-苯基丙烷-1-胺盐酸盐(9.0mg，0.048mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660000884
Rf 200(4g色谱柱，0％→75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到化合物2(10.5mg，0.0220mmol，68.0％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.38(br s,1H),7.92(br d,J＝8.8Hz,1H),7.64(br s,1H),7.20-7.43(m,5H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),5.06(br s,1H),2.87(s,6H),2.11-2.23(m,1H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.82-0.91(m,3H).MS(ESI):m/z＝476[M-H]-
实施例11
合成化合物3：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((3-苯基戊烷-3-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000882
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(10.7mg，0.0285mmol)和3-苯基戊烷-3-胺盐酸盐(10.0mg，0.0476mmol)转化成标题化合物(2.5mg，0.0051mmol，18％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.23(br s,1H),7.83(br d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.49(m,4H),7.31-7.40(m,1H),6.95(br d,J＝8.2Hz,1H),6.16(br s,2H),2.90(s,6H),2.10-2.23(m,2H),1.92(br s,2H),0.87(br t,J＝7.0Hz,6H).MS(ESI):m/z＝490[M-H]-.
实施例12
合成化合物4：(R)-6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000891
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(11.5mg，0.0307mmol)和(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(8.6mg，0.057mmol)转化成标题化合物(12.8mg，0.0269mmol，87.6％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.52(s,1H),7.94(br s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.13-7.22(m,2H),7.02-7.13(m,1H),6.94(br s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.48(br s,1H),2.44-3.03(m,8H),2.14(br s,1H),1.96-2.06(m,1H),1.81-1.96(m,2H).MS(ESI):m/z＝474[M-H]-.
实施例13
合成化合物5：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000892
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(7.5mg，0.020mmol)和2,2-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺(7.6mg，0.045mmol)转化成标题化合物(2.4mg，0.0049mmol，24％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.50(br s,1H),8.18(br s,1H),7.90(br d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.56(m,5H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(br s,1H),5.24(br s,1H),2.89(s,6H),1.01(s,9H).MS(ESI):m/z＝490[M-H]-。
实施例14
合成化合物6：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000901
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(6.9mg，0.018mmol)和2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(5.7mg，0.031mmol)转化成标题化合物(8.4mg，0.017mmol，93％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.53(br s,1H),8.00(br s,1H),7.81(br d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.25(m,1H),7.12-7.21(m,2H),6.99-7.12(m,1H),6.86(br d,J＝8.2Hz,1H),6.72(br d,J＝9.4Hz,1H),5.17(br d,J＝9.4Hz,1H),2.53-2.98(m,8H),1.70-1.81(m,1H),1.65-1.69(m,1H),0.93-1.08(m,6H).MS(ESI):m/z＝502[M-H]-.
实施例15
合成化合物7：(S)-6-氯-2-羟基-3-((2-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000902
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(8.1mg，0.022mmol)和(S)-2-甲氧基-1-苯基乙烷-1-胺(9.7mg，0.064mmol)转化成标题化合物(8.3mg，0.017mmol，79％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.14(br s,1H),7.34-7.46(m,4H),7.20-7.34(m,1H),7.08(br d,J＝8.8Hz,1H),5.53(br s,1H),3.69-3.80(m,2H),3.41(s,3H),2.92(s,6H).MS(ESI):m/z＝478[M-H]-.
实施例16
合成化合物8：(R)-6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000903
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(60.5mg，0.161mmol)和2,2-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺(32.2mg，0.191mmol)转化成化合物5(75.6mg,0.154mmol)。通过超临界流体色谱法(AD-H柱，30％异丙醇/二氧化碳，100巴)进行手性分离，得到标题化合物(31mg，0.063mmol)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.59(s,1H),8.25(br s,1H),7.89(br d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.46(m,5H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(br s,1H),5.21(br s,1H),2.88(s,6H),1.00(s,9H).MS(ESI):m/z＝490[M-H]-.
实施例17
合成化合物9：(S)-6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000911
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(60.5mg，0.161mmol)和2,2-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺(32.2mg，0.191mmol)转化成化合物5(75.6mg，0.154mmol)。通过超临界流体色谱法(AD-H柱，30％异丙醇/二氧化碳，100巴)进行手性分离，得到标题化合物(31mg，0.063mmol，39％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.60(s,1H),8.05(br s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.43(m,5H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(br s,1H),5.17(br s,1H),2.89(s,6H),1.01(s,9H).MS(ESI):m/z＝490[M-H]-.
实施例18
合成化合物10：6-氯-3-((2-((3,3-二甲基-1-苯基丁基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000912
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(9.4mg，0.025mmol)和3,3-二甲基-1-苯基丁烷-1-胺(6.5mg，0.035mmol)转化成标题化合物(12.4mg，0.0245mmol，98％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.54(s,1H),9.39(s,1H),8.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.0Hz,2H),7.33(d,J＝7.0Hz,2H),7.27(dd,J＝7.0Hz,1H),7.17(br s,1H),5.30-5.42(m,1H),2.85(s,6H),1.86(dd,J＝14.1,8.8Hz,1H),1.72-1.81(m,1H),0.93(s,9H).MS(ESI):m/z＝504[M-H]-.
实施例19
合成化合物11：6-氯-3-((2-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000921
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(9.4mg，0.025mmol)和3,3-二甲基丁烷-2-胺(3.2mg，0.031mmol)转化成标题化合物(10.8mg，0.0251mmol，100％)。1HNMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(q,J＝6.5Hz,1H),2.92(s,6H),1.26(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(s,9H).MS(ESI):m/z＝428[M-H]-.
实施例20
合成化合物12：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000922
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(8.4mg，0.022mmol)和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-胺(6.8mg，0.040mmol)转化成标题化合物(6.5mg，0.013mmol，60％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.16(br d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.33(m,1H),7.14-7.22(m,3H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),5.51-5.64(m,1H),2.75-3.07(m,8H),1.89-2.11(m,4H),1.70-1.84(m,1H),1.57-1.70(m,1H).MS(ESI):m/z＝488[M-H]-.
实施例21
合成化合物13：3-((2-((2,2-二甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660000931
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(36.3mg，0.119mmol)和2,2-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺(21.7mg，0.129mmol)转化成标题化合物(41.5mg，0.0985mmol，82.7％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),7.24-7.34(m,3H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(dd,J＝7.6Hz,1H),5.20(s,1H),3.08(s,6H),1.01(s,9H).MS(ESI):m/z＝420[M-H]-.
实施例22
合成化合物14：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000932
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(12.2mg，0.0326mmol)和2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-胺盐酸盐(13.3mg，0.0597mmol)转化成标题化合物(5.2mg，0.010mmol，32％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.61(s,1H),8.18(br s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(br d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.36-7.45(m,3H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.97-6.09(m,1H),2.86(s,6H).MS(ESI):m/z＝502[M-H]-.
实施例23
合成化合物15：(S)-6-氯-2-羟基-3-((2-((2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000933
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(19.2mg，0.0512mmol)和(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙烷-2-醇盐酸盐(12.3mg，0.0579mmol)转化成标题化合物(22.1mg，0.0447mmol，87.4％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.62(s,1H),8.42(brs,1H),7.67-8.08(m,2H),7.27-7.53(m,5H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.27(br s,1H),2.90(br s,6H),2.52(br s,1H),1.43(br s,3H),1.12(br s,3H).MS(ESI):m/z＝492[M-H]-.
实施例24
合成化合物16：(R)-6-氯-3-((2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000941
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(19.0mg，0.0507mmol)和(R)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(13.2mg，0.0711mmol)转化成标题化合物(17.1mg，0.0358mmol，70.6％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.52(s,1H),7.98(br s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.21(m,2H),6.85-6.94(m,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.43(br s,1H),4.27-4.35(m,1H),4.18-4.26(m,1H),2.75(s,6H),2.29-2.40(m,1H),2.11-2.21(m,1H).MS(ESI):m/z＝476[M-H]-.
实施例25
合成化合物17：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000942
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(21.7mg，0.0579mmol)和4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(11.9mg，0.0824mmol)转化成标题化合物(24.1mg，0.0517mmol，89.3％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.63(s,1H),7.92(br s,1H),7.62(br s,1H),7.29(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.33(d,J＝1.8Hz,1H),6.29(br d,J＝5.9Hz,2H),5.27(br s,1H),2.88(s,3H),2.52-2.70(m,2H),2.16(br s,1H),1.99(br s,1H),1.89-1.96(m,1H),1.81-1.89(m,1H).MS(ESI):m/z＝464[M-H]-.
实施例26
合成化合物18：6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000951
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(20.9mg，0.0558mmol)和1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺(15.2mg，0.0890mmol)转化成标题化合物(24.0mg，0.0489mmol，87.6％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.59(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(br s,1H),7.11-7.22(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(dd,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(br s,1H),5.38(br s,1H),3.22-3.35(m,2H),2.93(s,3H),2.80(s,6H),2.23-2.34(m,1H),2.13-2.21(m,1H).MS(ESI):m/z＝489[M-H]-.
实施例27
合成化合物19：6-氯-2-羟基-3-((2-((1-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000952
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(20.0mg，0.0534mmol)和1-(2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(14.9mg，0.0616mmol)转化成标题化合物(25.2mg，0.0483mmol，90.4％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.75(s,1H),7.66(brs,1H),7.29(br s,1H),7.17(br d,J＝7.6Hz,1H),7.03(br s,1H),6.97(br s,1H),6.92(br d,J＝8.2Hz,1H),6.16(br s,1H),5.34(br s,1H),5.10(br s,1H),3.80(br s,3H),2.94(s,6H),1.01(br s,9H).MS(ESI):m/z＝520[M-H]-.
实施例28
合成化合物20：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-(邻甲苯基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000961
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(19.3mg，0.0515mmol)和2,2-二甲基-1-(邻甲苯基)丙烷-1-胺(12.0mg，0.0643mmol)转化成标题化合物(23.1mg，0.0457mmol，88.6％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.56(br s,1H),8.28(br s,1H),7.80(br s,1H),7.55(br s,1H),7.25(br s,1H),7.16(br s,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.66(br s,1H),2.85(s,6H),2.49(s,3H),1.03(s,9H).MS(ESI):m/z＝504[M-H]-.
实施例29
合成化合物21：(R)-3-((3,4-二氧代-2-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660000962
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(21.3mg，0.0700mmol)和(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(14.4mg，0.0949mmol)转化成标题化合物(26.0mg，0.0641mmol，91.6％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.96(br d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.37(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.12-7.17(m,1H),6.96-7.01(m,1H),6.93(dd,J＝8.2Hz,1H),5.42(brs,2H),3.05(s,6H),2.84-2.93(m,1H),2.75-2.84(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.94-2.09(m,2H),1.81-1.94(m,1H).MS(ESI):m/z＝404[M-H]-.
实施例30
合成化合物22：3-((2-((2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660000971
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(52.1mg，0.171mmol)和2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(44.7mg，0.242mmol)转化成标题化合物(60.7mg，0.140mmol，81.9％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.00(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.14-7.24(m,2H),6.98(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2Hz,1H),5.14(s,1H),3.06(s,6H),2.80-2.96(m,2H),1.78-1.89(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.06(s,3H),1.06(s,3H).MS(ESI):m/z＝432[M-H]-.
实施例31
合成化合物23：6-氯-3-((2-((1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000972
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(19.6mg，0.0523mmol)和1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-胺(14.2mg，0.0677mmol)转化成标题化合物(24.0mg，0.0455mmol，86.9％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.55(s,1H),8.69(br s,1H),8.11(br s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.41(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.80-6.93(m,1H),6.75(br s,1H),5.52(br s,1H),2.85(s,6H),0.98(s,9H).MS(ESI):m/z＝526[M-H]-.
实施例32
合成化合物24：6-氯-2-羟基-3-((2-((1-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000973
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(21.1mg，0.0563mmol)和1-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-胺(15.8mg，0.0744mmol)转化成标题化合物(25.3mg，0.0485mmol，86.1％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.52(s,1H),8.61(br s,1H),8.13(br s,1H),7.91(br s,1H),7.19(br s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.77(br s,1H),5.20(br s,1H),3.75(br s,3H),2.84(br s,6H),0.99(s,9H).MS(ESI):m/z＝520[M-H]-.
实施例33
合成化合物25：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-(间甲苯基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000981
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(20.2mg，0.0539mmol)和2,2-二甲基-1-(间甲苯基)丙烷-1-胺(15.7mg，0.0841mmol)转化成标题化合物(24.1mg，0.0476mmol，88.4％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.54(s,1H),8.61(br s,1H),8.08(br s,1H),7.93(br s,1H),7.18(br s,1H),6.97-7.12(m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(br s,1H),5.20(br s,1H),2.84(s,6H),2.30(s,3H),0.98(s,9H).MS(ESI):m/z＝504[M-H]-.
实施例34
合成化合物26：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((2,3,3-三甲基丁烷-2-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000982
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(19.9mg，0.0531mmol)和2,3,3-三甲基丁烷-2-胺(17.5mg，0.144mmol)转化成标题化合物(7.8mg，0.018mmol，33％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.63(s,1H),8.22(br s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(br s,1H),2.89(s,6H),1.50(s,6H),1.00(s,9H).MS(ESI):m/z＝442[M-H]-.
实施例35
合成化合物27：(R)-6-氯-3-((2-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660000991
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(20.5mg，0.0547mmol)和(R)-33-二甲基丁烷-2-胺(8.8mg0.086mmol)转化成标题化合物(14.3mg，0.0333mmol，60.8％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.58(s,1H),8.45(br s,1H),7.98(br d,J＝7.6Hz,1H),7.30(br s,1H),6.96(br d,J＝8.2Hz,1H),4.21(br s,1H),2.88(s,6H),1.23(br d,J＝6.5Hz,3H),0.95(s,9H).MS(ESI):m/z＝428[M-H]-.
实施例36
合成化合物28：3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660000992
步骤15,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
步骤1：在氮气气氛下，向氢化钠(60重量％，于矿物油中的分散液，1.16g，29.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的悬浮液中加入6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(1.01g，7.27mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液。在环境温度下搅拌40分钟后，加入碘甲烷(2.0M，于2-甲氧基-2-甲基丙烷中，14.5mL，29mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用水洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001001
Rf 200(80g色谱柱，0％→10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(1.03g，6.27mmol，86.3％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.32(s,1H),6.67(s,1H),2.90(t,J＝6.2Hz,2H),2.01(t,J＝6.2Hz,2H),1.19(s,6H).
步骤25,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺
步骤2：在用氮气吹扫5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(1.03g，6.25mmol)于乙醇(20.0mL)中的溶液10分钟后，加入乙酸铵。在环境温度下再搅拌10分钟后，加入氰基硼氢化钠(2.43g，36.7mmol)，并继续搅拌10分钟。随后将混合物在65℃下搅拌24小时，接着在75℃下搅拌24小时。使悬浮液冷却至环境温度，并溶解于1.0N盐酸水溶液中，这导致形成大量的气泡。一旦气泡形成停止，就用乙酸乙酯洗涤水溶液(2次)，并通过加入4.0N氢氧化钠水溶液将pH调节至12。然后将该水溶液用乙酸乙酯萃取(2次)，将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(751mg，4.54mmol，72.7％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.25(s,1H),6.36(s,1H),3.42(brs,1H),2.55-2.63(m,1H),2.46-2.55(m,1H),1.66-1.77(m,1H),1.51-1.62(m,1H),0.98(s,3H),0.87(s,3H).
步骤33-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤3：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(343mg，1.13mmol)和5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(223mg，1.35mmol)转化成标题化合物(384mg，0.906mmol，80.2％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝7.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.99(s,1H),3.06(s,6H),2.53-2.73(m,2H),1.77-1.90(m,1H),1.63-1.74(m,1H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).MS(ESI):m/z＝422[M-H]-.
实施例37
合成化合物29：(R)-3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001011
步骤1
(S,Z)-N-(5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：在氮气气氛下，在110℃下，将5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮:(如对于化合物28所述合成，4.0g，24mmol)和乙醇钛(IV)(41.0mL，195mmol)的混合物搅拌20分钟后，加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(11.8g，97.4mmol)，并在110℃下继续搅拌过夜。冷却至环境温度后，在剧烈搅拌下将混合物缓慢倒入饱和氯化钠水溶液(200mL)中。30分钟后，将所得的悬浮液通过
Figure BDA0002448351660001012
塞过滤，同时用乙酸乙酯冲洗。将合并的滤液和冲洗液的相分开，并将水层用乙酸乙酯萃取(2次)。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用
Figure BDA0002448351660001013
Isolera(50g色谱柱，0％→35％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到(S,Z)-N-(5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.6g，13mmol，56％)。MS(ESI):m/z＝268[M+H]+.
步骤2
(S)-N-((R)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤2：在氮气气氛下，在-50℃下，向(S,Z)-N-(5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.3g，20.mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入乙醇钛(IV)(8.3mL，40.mmol)。搅拌20分钟后，加入四氢硼酸钠(3.0g，79mmol)，并在-50℃下再继续搅拌30分钟。然后使混合物温热至环境温度，同时搅拌过夜。在冷却至-15℃后，缓慢加入甲醇(10mL)，并继续搅拌直至气体溢出停止。将混合物在剧烈搅拌下倒入饱和氯化钠水溶液(250mL)中。30分钟后，将所得悬浮液通过
Figure BDA0002448351660001021
塞过滤，同时用乙酸乙酯冲洗。将合并的滤液和冲洗液的相分开，并将水层用乙酸乙酯萃取(2次)。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用
Figure BDA0002448351660001022
Isolera(50g色谱柱，20％→85％2-甲氧基-2-甲基丙烷/己烷)进行纯化，得到(S)-N-((R)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.8g，14mmol，71％)。MS(ESI):m/z＝270[M+H]+.
步骤3
(R)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺
步骤3：在氮气气氛下，向(S)-N-((R)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.7g，14mmol)于甲醇(20mL)中的混合物中加入4.0M的于1,4-二氧杂环己烷中的盐酸(7.0mL，28mmol)。搅拌1小时后，将混合物浓缩，并且使残余物悬浮于乙氧基乙烷(100mL)中。剧烈搅拌45分钟后，将所得的浆液在过滤器上收集，用***冲洗，并真空干燥。使固体悬浮于二氯甲烷(100mL)中，随后加入氨-氯化铵水溶液(各1M；10mL)。将混合物搅拌2小时并沉降。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(R)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(1.4g，8.5mmol，61％)。
步骤4
(R)-3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤4：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(397mg，1.30mmol)和(R)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(233mg，1.41mmol)转化成标题化合物(500.mg，1.18mmol，90.7％)。1H NMR(METHANOL-d4):δ＝7.99(br d,J＝7.6Hz,1H),7.37(brs,1H),6.96-7.00(m,1H),6.90-6.96(m,1H),6.36(br s,1H),4.99(s,1H),3.06(s,6H),2.52-2.73(m,2H),1.77-1.89(m,1H),1.65-1.76(m,1H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).MS(ESI):m/z＝422[M-H]-.
实施例38
合成化合物30：(S)-3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001031
步骤1
(R,Z)-N-(5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：在氮气气氛下，在110℃下，将5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(如对于化合物28所述合成，3.5g，21mmol)和乙醇钛(IV)(35.7mL，171mmol)的混合物搅拌20分钟后，加入(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(10.3g，85.0mmol)，并在110℃下继续搅拌过夜。冷却至环境温度后，在剧烈搅拌下将混合物缓慢倒入饱和氯化钠水溶液(200mL)中。30分钟后，将所得的悬浮液通过
Figure BDA0002448351660001032
塞过滤，同时用乙酸乙酯冲洗。将合并的滤液和冲洗液的相分开，将水层用乙酸乙酯萃取(2次)。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用
Figure BDA0002448351660001033
Isolera(50g色谱柱，0％→35％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到(R,Z)-N-(5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.4g,，13mmol，60.％)。MS(ESI):m/z＝268[M+H]+.
步骤2
(R)-N-((S)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤2：在氮气气氛下，在-50℃下，向(R,Z)-N-(5,5-二甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.3g，12mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入乙醇钛(IV)(5.1mL，24mmol)。搅拌20分钟后，加入四氢硼酸钠(1.9g，50.mmol)，并在-50℃下再继续搅拌30分钟。然后使混合物温热至环境温度，同时搅拌过夜。在冷却至-15℃后，缓慢加入甲醇(10mL)，并继续搅拌直至停止溢出气体。将混合物在剧烈搅拌下倒入饱和氯化钠水溶液(250mL)中。30分钟后，将所得悬浮液通过
Figure BDA0002448351660001041
塞过滤，同时用乙酸乙酯冲洗。将合并的滤液和冲洗液的相分开，并将水层用乙酸乙酯萃取(2次)。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用
Figure BDA0002448351660001042
Isolera(50g色谱柱，20％→85％2-甲氧基-2-甲基丙烷/己烷)进行纯化，得到(R)-N-((S)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.6g，9.7mmol，78％)。MS(ESI):m/z＝270[M+H]+.
步骤3
(S)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺
步骤3：在氮气气氛下，向(R)-N-((S)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g，8.5mmol)于甲醇(20mL)中的混合物中加入4.0M的于1,4-二氧杂环己烷中的盐酸(4.2mL，17mmol)。搅拌1小时后，将混合物浓缩，并使残余物悬浮于乙氧基乙烷(100mL)中。剧烈搅拌45分钟后，将所得的浆液在过滤器上收集，用***冲洗，并真空干燥。将固体悬浮于二氯甲烷(100mL)中，随后加入氨-氯化铵水溶液(各1M；10mL)。将混合物搅拌2小时并沉降。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(1.2g，7.3mmol，85％)。
步骤4
(S)-3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤4：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(163mg，0.536mmol)和(S)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(97.9mg，0.593mmol)转化成标题化合物(215mg，0.507mmol，94.5％)。1H NMR(METHANOL-d4):δ＝7.99(br d,J＝7.6Hz,1H),7.37(brs,1H),6.96-7.00(m,1H),6.90-6.96(m,1H),6.36(br s,1H),4.99(s,1H),3.06(s,6H),2.54-2.72(m,2H),1.79-1.88(m,1H),1.67-1.75(m,1H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).MS(ESI):m/z＝422[M-H]-.
实施例39
合成化合物31：6-氯-3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001051
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(421mg，1.11mmol)和5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(如对于化合物28所述合成，222mg，1.34mmol)转化成标题化合物(458mg，0.926mmol，83.5％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.59(br s,1H),8.11(br s,1H),7.86(br s,1H),7.27(s,1H),6.93(br d,J＝8.2Hz,1H),6.78(br s,1H),6.28(s,1H),5.02(br s,1H),2.84(br s,6H),2.59(br s,2H),1.73-1.83(m,1H),1.58-1.67(m,1H),1.05(br s,3H),1.02(s,3H).MS(ESI):m/z＝492[M-H]-.
实施例40
合成化合物32：(R)-6-氯-3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001052
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(421mg，1.11mmol)和5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(如对于化合物28所述合成，222mg，1.34mmol)转化成化合物31(458mg，0.926mmol)。通过超临界流体色谱法(AS-H柱，20％甲醇/二氧化碳，100巴)进行手性分离，得到标题化合物(211mg，0.427mmol，38.5％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.52(s,1H),9.41(s,1H),8.50(d,J＝9.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.18(br s,1H),6.44(s,1H),4.82(d,J＝9.4Hz,1H),2.84(s,6H),2.60-2.69(m,1H),2.52-2.60(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.58-1.64(m,1H),0.95(s,3H),0.91(s,3H).MS(ESI):m/z＝492[M-H]-.
实施例41
合成化合物33：(S)-6-氯-3-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001061
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(421mg，1.11mmol)和5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(如对于化合物28所述合成，222mg，1.34mmol)转化成化合物31(458mg，0.926mmol)。通过超临界流体色谱法(AS-H柱，20％甲醇/二氧化碳，100巴)进行手性分离，得到标题化合物(210mg，0.425mmol，38.3％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.52(s,1H),9.41(s,1H),8.50(d,J＝9.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.17(br s,1H),6.44(s,1H),4.82(d,J＝9.4Hz,1H),2.84(s,6H),2.60-2.68(m,1H),2.52-2.60(m,1H),1.68-1.78(m,1H),1.56-1.67(m,1H),0.95(s,3H),0.91(s,3H).MS(ESI):m/z＝492[M-H]-.
实施例42
合成化合物34：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001062
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(20.7mg，0.0552mmol)和4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-胺(11.9mg，0.0777mmol)转化成标题化合物(23.0mg，0.0477mmol，86.4％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.55(s,1H),8.04(br s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(br s,1H),6.99(br s,1H),6.92(br d,J＝8.8Hz,1H),6.75-6.90(m,1H),5.38(br s,1H),2.82(br s,8H),2.15(br s,1H),1.79-2.04(m,3H).MS(ESI):m/z＝480[M-H]-。
实施例43
合成化合物35：3-((2-((4-氯-3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基苯基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯
Figure BDA0002448351660001071
步骤1
3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯
步骤1：向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基-3-苯基丙酸(178mg，0.578mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(90.0mg，0.651mmol)，接着加入碘甲烷(2.0M，于2-甲氧基-2-甲基丙烷中，0.32mL，0.64mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯中稀释，用水(2次)、0.1N盐酸水溶液(2次)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(185mg，0.602mmol，104％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.20-7.32(m,3H),7.17(br d,J＝7.0Hz,2H),5.95(d,J＝8.2Hz,1H),4.70(d,J＝9.4Hz,1H),3.64(s,3H),1.39(s,9H),1.29(s,3H),1.10(s,3H).
步骤2
3-氨基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯
步骤2：在0℃下，向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(183mg，0.595mmol)于二氯甲烷(8.8mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟甲酸(1.0mL，13mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将该溶液在二氯甲烷中稀释，用1.0N氢氧化钠水溶液(3次)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到起始原料和所需中间体的粗混合物(151mg)。使该粗混合物(130.mg)再次经历上述反应条件，所不同的是在环境温度下而不是在0℃下搅拌，得到3-氨基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(89.3mg，0.431mmol)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.22-7.32(m,5H),4.23(s,1H),3.69(s,3H),1.39(br s,2H),1.14(s,3H),1.08(s,3H).
步骤3
3-((2-((4-氯-3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基苯基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯
步骤3：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，在甲醇溶剂(0.53mL)中，将中间体1(19.1mg，0.0510mmol)和3-氨基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(20.8mg，0.100mmol)转化成标题化合物(24.3mg，0.0453mmol，88.9％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.66(s,1H),8.17(br s,1H),7.80(br s,2H),7.25-7.38(m,5H),7.01(br d,J＝8.8Hz,1H),5.46(br s,1H),3.67(s,3H),2.90(s,6H),1.38(s,3H),1.15(s,3H).MS(ESI):m/z＝534[M-H]-.
实施例44
合成化合物36：6-氯-3-((2-((1-(呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001081
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(20.4mg，0.0544mmol)和1-(呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙烷-1-胺(20.4mg，0.126mmol)转化成标题化合物(24.6mg，0.0510mmol，93.8％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.60(s,1H),8.29(br s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(br s,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(br s,1H),6.26(brs,1H),5.26(br s,1H),2.88(s,6H),1.02(s,9H).MS(ESI):m/z＝480[M-H]-.
实施例45
合成化合物37：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001082
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(22.1mg，0.0590mmol)和2,2-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙烷-1-胺(12.9mg，0.0733mmol)转化成标题化合物(26.3mg，0.0530mmol，89.9％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.72(s,1H),7.85(brd,J＝6.5Hz,1H),7.65(br s,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(br s,1H),6.15(br s,1H),5.91(br s,1H),5.14(br s,1H),2.92(s,6H),2.26(s,3H),1.04(s,9H).MS(ESI):m/z＝494[M-H]-.
实施例46
合成化合物38：3-((3,4-二氧代-2-((2,3,3-三甲基丁烷-2-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001091
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(19.9mg，0.0654mmol)和2,3,3-三甲基丁烷-2-胺(22.2mg，0.183mmol)转化成标题化合物(10.4mg，0.0279mmol，42.6％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝7.6Hz,1H),3.07(s,6H),1.52(s,6H),1.04(s,9H).MS(ESI):m/z＝372[M-H]-.
实施例47
合成化合物39：(S)-6-氯-3-((2-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001092
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(24.8mg，0.0662mmol)和(S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(12.6mg，0.125mmol)转化成标题化合物(25.1mg，0.0584mmol，88.2％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.55(s,1H),8.64(br s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(br s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(br s,1H),2.87(s,6H),1.22(brd,J＝6.5Hz,3H),0.93(s,9H).MS(ESI):m/z＝428[M-H]-.
实施例48
合成化合物40：6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-(新戊基氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001101
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(22.8mg，0.0608mmol)和2,2-二甲基丙烷-1-胺(13.1mg，0.147mmol)转化成标题化合物(8.7mg，0.021mmol，34％)。1HNMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.52(s,2H),2.92(s,6H),0.99(s,9H).MS(ESI):m/z＝414[M-H]-.
实施例49
合成化合物41：3-((2-((1-(二环[2.2.2]辛-1-基)乙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001102
步骤1
1-(二环[2.2.2]辛-1-基)乙烷-1-胺
步骤1：在用氮气吹扫1-(二环[2.2.2]辛-1-基)乙烷-1-酮(65.2mg，0.407mmol)于丙烷-2-醇(1.3mL)中的溶液10分钟后，加入氰基硼氢化钠(161mg，2.43mmol)，接着加入乙酸铵(350mg，4.54mmol)。在70℃下搅拌过夜后，使悬浮液冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和1.0N氢氧化钠水溶液之间进行分配。将有机层收集，用1.0N氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1-(二环[2.2.2]辛-1-基)乙烷-1-胺(26.3mg，0.171mmol，42.2％).1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝2.65(br q,J＝6.5Hz,1H),1.48-1.66(m,6H),1.27-1.47(m,6H),1.24(br s,1H),1.04(br d,J＝6.5Hz,3H).
步骤2
3-((2-((1-(2-((1-(二环[2.2.2]辛-1-基)乙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
步骤2：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(35.2mg，0.0939mmol)和1-(二环[2.2.2]辛-1-基)乙烷-1-胺(26.3mg，0.172mmol)转化成标题化合物(32.9mg，0.0683mmol，72.7％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.00(br q,J＝6.5Hz,1H),2.92(s,6H),1.56-1.68(m,6H),1.38-1.52(m,6H),1.28(br s,1H),1.17(br d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI):m/z＝480[M-H]-.
实施例50
合成化合物42：6-氯-2-羟基-3-((2-((3-羟基-2,2-二甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001111
步骤1
3-氨基-2,2-二甲基-3-苯基丙烷-1-醇
步骤1：在氮气气氛下，在0℃下，向3-氨基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(如对于化合物35所述合成，86.4mg，0.417mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中加入氢化铝锂(lithium tetrahydroaluminate)(1.0M，于四氢呋喃中，0.84mL，0.84mmol)。继续搅拌1小时，使溶液温热至环境温度。然后将反应用水淬灭，并将混合物在二氯甲烷与饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液之间进行分配，其中通过加入1.0N氢氧化钠水溶液使pH调节至12。将水层再次用二氯甲烷萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-氨基-2,2-二甲基-3-苯基丙烷-1-醇(68.3mg，0.381mmol，91.4％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.26-7.36(m,5H),3.91(s,1H),3.58(d,J＝11.2Hz,1H),3.38(d,J＝11.2Hz,1H),1.02(s,3H),0.74(s,3H).
步骤2
6-氯-2-羟基-3-((2-((3-羟基-2,2-二甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
步骤2：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(35.5mg，0.0947mmol)和3-氨基-2,2-二甲基-3-苯基丙烷-1-醇(32.6mg，0.182mmol)转化成标题化合物(16.9mg，0.0333mmol，35.1％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.42(m,4H),7.25-7.32(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,1H),3.40(d,J＝10.6Hz,1H),3.24(d,J＝10.6Hz,1H),2.91(s,6H),0.97(s,3H),0.96(s,3H).MS(ESI):m/z＝507[M-H]-.
实施例51
合成化合物43：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-苯基丁基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001121
步骤1
2,2-二甲基-1-苯基丁烷-1-胺
步骤1：在用氮气吹扫2,2-二甲基-1-苯基丁烷-1-酮(107mg，0.587mmol)于丙烷-2-醇(2.0mL)中的溶液10分钟后，加入氰基硼氢化钠(266mg，4.02mmol)，接着加入乙酸铵(573mg，7.43mmol)。在70℃下搅拌过夜后，使悬浮液冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和1.0N的氢氧化钠水溶液之间进行分配。将有机层收集，用1.0N氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗混合物，其不经进一步纯化即用于下一步。粗品产率＝107mg。
步骤2
6-氯-3-((2-((2,2-二甲基-1-苯基丁基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
步骤2：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(15.6mg，0.0416mmol)和2,2-二甲基-1-苯基丁烷-1-胺(粗混合物，61.1mg)转化成标题化合物(17.1mg，0.0338mmol，81.2％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.42(m,5H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),5.26(s,1H),2.91(s,6H),1.31-1.46(m,2H),0.99(s,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H),0.89(s,3H).MS(ESI):m/z＝504[M-H]-.
实施例52
合成化合物44：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((2,2,4,4-四甲基戊烷-3-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001131
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(24.0mg，0.0640mmol)和2,2,4,4-四甲基戊烷-3-胺盐酸盐(23.3mg，0.130mmol)转化成标题化合物(6.8mg，0.014mmol，23％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.20(br d,J＝8.8Hz,1H),7.07(br d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,1H),2.92(s,6H),1.10(s,18H).MS(ESI):m/z＝470[M-H]-.
实施例53
合成化合物45：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基戊烷-3-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001132
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(21.6mg，0.0576mmol)和2,2-二甲基戊烷-3-胺(10.7mg，0.0882mmol)转化成标题化合物(22.2mg，0.0500mmol，86.8％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d/METHANOL-d4):δ＝8.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),3.81-3.93(m,1H),2.88(s,6H),1.72-1.83(m,1H),1.23-1.33(m,1H),0.87-0.96(m,12H).MS(ESI):m/z＝442[M-H]-.
实施例54
合成化合物46：6-氯-3-((2-((5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001141
步骤1
5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-酮
步骤1：在0℃下，向碳酸氢钠(156mg，1.85mmol)于水(1.2mL)中的溶液中加入2-氯乙醛(50重量％，于水中，0.25mL，2.0mmol)，接着加入环庚烷-1,3-二酮(202mg，1.52mmol)于水(0.75mL)中的混合物。使混合物温热至环境温度，同时搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(2.0mL)，并通过逐滴加入6.0N盐酸水溶液将水层的pH调节至1。再继续搅拌3小时，然后将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001142
Rf 200(12g色谱柱，0％→25％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-酮(152mg，1.01mmol，66.5％)。1H NMR(CHLOROFORM-d):δ＝7.22(brs,1H),6.71(br s,1H),2.93-3.15(m,2H),2.66-2.84(m,2H),1.97-2.07(m,2H),1.86-1.95(m,2H).
步骤2
5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-酮
步骤2：在氮气气氛下，向氢化钠(60重量％的于矿物油中的分散液，131mg，3.28mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.4mL)中的悬浮液中加入5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-酮(145mg，0.962mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的溶液。在环境温度下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(2.0M，于2-甲氧基-2-甲基丙烷中，1.7mL，3.4mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，将混合物用0.1N盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001143
Rf 200(24g色谱柱，0％→10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-酮(78.9mg，0.443mmol，46.0％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.22(br s,1H),6.68(br s,1H),2.87-2.98(m,2H),1.90-2.02(m,2H),1.76-1.87(m,2H),1.21(s,6H).
步骤3
5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-胺
步骤3：在用氮气吹扫5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-酮(78.4mg，0.440mmol)于丙烷-2-醇(1.5mL)中的溶液10分钟后，加入氰基硼氢化钠(194mg，2.94mmol)，接着加入乙酸铵(415mg，5.39mmol)。在70℃下搅拌过夜后，使悬浮液冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和1.0N氢氧化钠水溶液之间进行分配。将有机层收集，用1.0N氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗混合物，其不经进一步纯化即用于下一步。粗品产率＝78.9mg。
步骤4
6-氯-3-((2-((5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
步骤4：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(14.8mg，0.0395mmol)和5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-胺(粗混合物，39.8mg)转化成标题化合物(17.3mg，0.0341mmol，86.2％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d/METHANOL-d4):δ＝7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(s,1H),5.04(br s,1H),2.83(s,6H),2.60-2.79(m,2H),1.81-1.92(m,1H),1.64-1.79(m,2H),1.53-1.63(m,1H),1.02(s,3H),1.00(s,3H).MS(ESI):m/z＝506[M-H]-.
实施例55
合成化合物47：3-((2-((5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001151
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(14.4mg，0.0473mmol)和5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚[b]呋喃-4-胺(粗混合物，如对于化合物46所述合成，41.5mg)转化成标题化合物(14.1mg，0.0322mmol，68.1％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d/METHANOL-d4):δ＝8.01(br d,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.84-6.95(m,1H),6.70-6.84(m,1H),6.27(s,1H),4.99(br s,1H),3.10(s,6H),2.76-2.86(m,1H),2.64-2.76(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.64-1.80(m,2H),1.52-1.62(m,1H),1.01(s,3H),0.98(s,3H).MS(ESI):m/z＝436[M-H]-.
实施例56
合成化合物48：3-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)-4-((2-羟基-3-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
Figure BDA0002448351660001161
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体3(20.8mg，0.0601mmol)和5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(如对于化合物28所述合成，18.7mg，0.113mmol)转化成标题化合物(19.2mg，0.0412mmol，68.6％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.96(brd,J＝7.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.85-7.04(m,2H),6.36(s,1H),4.99(br s,1H),3.68(br s,4H),3.60(br s,4H),2.51-2.75(m,2H),1.77-1.92(m,1H),1.65-1.77(m,1H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).MS(ESI):m/z＝464[M-H]-.
实施例57
合成化合物49：3-((4-氯-2-羟基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-4-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
Figure BDA0002448351660001162
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体4(24.7mg，0.0558mmol)和5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(如对于化合物28所述合成，19.5mg，0.118mmol)转化成标题化合物(4.8mg，0.0087mmol，16％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.98(br s,1H),3.37(br s,4H),2.57-2.71(m,2H),2.50(br s,4H),2.30(s,3H),1.77-1.87(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).MS(ESI):m/z＝547[M-H]-.
实施例58
合成化合物50：6-氯-3-((2-((3,3-二甲基戊烷-2-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001171
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(23.4mg，0.0619mmol)和3,3-二甲基戊烷-2-胺盐酸盐(16.9mg，0.106mmol)转化成标题化合物(27.5mg，0.0620mmol，100.％)。1H NMR(METHANOL-d4):δ＝8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.0Hz,1H),2.92(s,6H),1.38(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z＝442[M-H]-.
实施例59
合成化合物51：6-氯-3-((2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-7-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001172
步骤1
5,6-二氢苯并呋喃-7(4H)-酮
步骤1：在0℃下，向碳酸氢钠(350.mg，4.16mmol)于水(2.7mL)中的溶液中加入2-氯乙醛(50重量％，于水中，0.46mL，3.6mmol)，接着加入环己烷-1,2-二酮(416mg,3.63mmol)于水(3.0mL)中的混合物。使混合物温热至环境温度，同时搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(3.4mL)，并通过逐滴加入6.0N盐酸水溶液将水层的pH调节至1。再继续搅拌3小时，然后将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001182
Rf 200(40g色谱柱，10％→35％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到5,6-二氢苯并呋喃-7(4H)-酮(108mg，0.796mmol，21.9％)。1H NMR(CHLOROFORM-d):δ＝7.55(br s,1H),6.40(br s,1H),2.76(br t,J＝5.9Hz,2H),2.56(br t,J＝6.2Hz,2H),2.11-2.20(m,2H).
步骤2
6,6-二甲基-5,6-二氢苯并呋喃-7(4H)-酮
步骤2：在氮气气氛下，向氢化钠(60重量％的于矿物油中的分散液，111mg，2.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.9mL)中的悬浮液中加入5,6-二氢苯并呋喃-7(4H)-酮(108mg，0.796mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.70mL)中的溶液。在环境温度下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(2.0M，于2-甲氧基-2-甲基丙烷中，1.4mL，2.8mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，将混合物用0.1N盐酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用0.1N盐酸水溶液洗涤(2次)，接着用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001181
Rf 200(12g色谱柱，0％→25％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到6,6-二甲基-5,6-二氢苯并呋喃-7(4H)-酮(83.6mg，0.509mmol，64.0％)。1H NMR(CHLOROFORM-d):δ＝7.55(s,1H),6.36(s,1H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),1.98(t,J＝6.2Hz,2H),1.20(s,6H).
步骤3
6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-7-胺
步骤3：在用氮气吹扫6,6-二甲基-5,6-二氢苯并呋喃-7(4H)-酮(83.6mg，0.509mmol)于乙醇(1.7mL)中的溶液10分钟后，加入乙酸铵(523mg，6.79mmol)。搅拌10分钟后，加入氰基硼氢化钠(203mg，3.07mmol)。再搅拌10分钟后，使混合物温热至70℃，并继续搅拌过夜。将悬浮液冷却至环境温度，并溶解于1.0N盐酸水溶液中，这导致形成大量的气泡。一旦气泡形成停止，就用乙酸乙酯洗涤水溶液(2次)，并通过加入4.0N氢氧化钠水溶液将pH调节至12。然后将该水溶液用乙酸乙酯萃取(2次)，将有机层合并，用1.0N氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗混合物，其不经进一步纯化即用于下一步。粗品产率＝55.7mg。
步骤4
6-氯-3-((2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-7-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
步骤4：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(20.3mg，0.0537mmol)和6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-7-胺(粗混合物，18.7mg)转化成标题化合物(23.8mg，0.0482mmol，89.7％)。1H NMR(CHLOROFORM-d):δ＝10.62(br s,1H),7.82(br s,1H),7.71(br s,1H),7.32(br s,1H),6.96(br d,J＝8.2Hz,1H),5.96-6.40(m,2H),5.13(br s,1H),2.84(s,6H),2.34-2.57(m,2H),1.59-1.70(m,2H),1.06(br s,6H).MS(ESI):m/z＝492[M-H]-.
实施例60
合成化合物52：3-((2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-7-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001191
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(17.2mg，0.0565mmol)和6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-7-胺(如对于化合物51所述合成，粗混合物，19.0mg)转化成标题化合物(20.2mg，0.0477mmol，84.4％)。1H NMR(METHANOL-d4):δ＝7.97(br d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),6.96-7.01(m,1H),6.90-6.95(m,1H),6.28(s,1H),5.05(s,1H),3.06(s,6H),2.51-2.58(m,1H),2.43-2.51(m,1H),1.68-1.79(m,1H),1.57-1.64(m,1H),1.07(s,6H).MS(ESI):m/z＝422[M-H]-。
实施例61
合成化合物53：6-氯-3-((2-((3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001201
步骤1：在氮气气氛下，向三苯基膦(triphenylphosphane)(2.63g，10.0mmol)于乙腈(40mL)中的混合物中加入二碘(diiodine)(2.52g，9.95mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，通过套管加入环己烷-1,3-二酮(1.06g，9.45mmol)于乙腈(5.0mL)中的混合物，随后加入三乙胺(1.5mL，10mmol)。再搅拌3天后，浓缩混合物，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001202
Rf 200(120g色谱柱，0％→100％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-碘环己-2-烯-1-酮(1.45g，6.53mmol，69.1％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝6.70(s,1H),2.83(t,J＝5.7Hz,2H),2.34(t,J＝6.5Hz,2H),1.89-2.00(m,2H).
步骤2
3-碘-6-甲基环己-2-烯-1-酮
步骤2：在氮气气氛下，在-78℃下，在15分钟内，通过套管向二异丙基氨基锂(2.0M，于四氢呋喃中，4.0mL，8.0mmol)于四氢呋喃(26mL)中的溶液中加入3-碘环己-2-烯-1-酮(1.45g，6.53mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液。在-78℃下搅拌2.5小时后，加入碘甲烷(0.82mL，13mmol)。使混合物温热至环境温度，同时搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3次)，将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001213
Rf 200(220g色谱柱，0％→100％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-碘-6-甲基环己-2-烯-1-酮(319mg，1.35mmol，20.7％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝6.74(s,1H),2.92-2.98(m,2H),2.34-2.43(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.77-1.87(m,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H).
步骤3
3-(呋喃-3-基)-6-甲基环己-2-烯-1-酮
步骤3：在氮气气氛下，通过套管向密封管中的呋喃-3-基硼酸(178mg，1.59mmol)、碳酸钾(399mg，2.89mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(40.4mg，0.0576mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入3-碘-6-甲基环己-2-烯-1-酮(319mg，1.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(7.0ml)中的溶液，然后加入蒸馏水(1.4mL)。将反应容器密封，并在100℃下搅拌4小时。冷却至环境温度后，将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层收集，并用水洗涤(3次)，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001211
Rf 200(40g色谱柱，0％→100％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-(呋喃-3-基)-6-甲基环己-2-烯-1-酮(213mg，1.21mmol，89.5％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.71(s,1H),7.46(s,1H),6.61(s,1H),6.23(s,1H),2.65-2.69(m,2H),2.40-2.46(m,1H),2.15-2.21(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H).
步骤4
3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-酮
步骤4：在氮气气氛下，通过套管向氢化钠(60重量％的在矿物油中的分散液，100.mg，2.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)中的悬浮液中加入3-(呋喃-3-基)-6-甲基环己-2-烯-1-酮(213mg，1.21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液。在环境温度下搅拌45分钟后，加入碘甲烷(0.15mL，2.4mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，将反应用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层收集，并用蒸馏水洗涤(3次)，接着用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001212
Rf 200(40g色谱柱，0％→40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-(呋喃-3-基)-6-甲基环己-2-烯-1-酮(55.0mg，0.289mmol，23.9％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.68(s,1H),7.42-7.43(m,1H),6.57-6.58(m,1H),6.13(s,1H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),1.90(t,J＝6.2Hz,2H),1.13(s,6H).
步骤5
3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-醇
步骤5：在0℃下，向3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-酮(64.5mg，0.339mmol)和氯化铈(III)(120.mg，0.487mmol)于甲醇(2.0mL)中的混合物中，加入四氢硼酸钠(45.0mg，1.19mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001221
Rf 200(4g色谱柱，0％→40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-醇(46.3mg，0.241mmol，71.0％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.41(br s,1H),7.36(br s,1H),6.54(br s,1H),5.90(br s,1H),3.91(br s,1H),2.17-2.41(m,2H),1.41-1.70(m,3H),1.00(br s,3H),0.94(br s,3H).
步骤6
2-(3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤6：向三苯膦(95.0mg，0.362mmol)和异吲哚啉-1,3-二酮(50.5mg，0.343mmol)于四氢呋喃(1.4mL)中的混合物中加入3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-醇(46.3mg，0.241mmol)于四氢呋喃(0.90mL)中的溶液，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(40重量％，于甲苯中，0.17mL，0.37mmol)。在环境温度下搅拌过夜，将混合物浓缩，并将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001222
Rf 200(12g色谱柱，0％→40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到2-(3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(15.8mg，0.0492mmol，20.4％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.87(br s,2H),7.71-7.73(m,2H),7.46(br s,1H),7.35(s,1H),6.50(br s,1H),5.79(br s,1H),4.72-4.79(m,1H),2.51-2.54(m,1H),2.35-2.38(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.65-1.71(m,1H),1.06(br s,3H),0.97(br s,3H).
步骤7
3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-胺
步骤7：将2-(3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(15.8mg，0.0492mmol)和水合肼(50-60重量％，0.01mL，0.2mmol)于乙醇(1mL)中的混合物回流3小时。冷却至环境温度后，将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取(3次)。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗混合物，其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤8
6-氯-3-((2-((3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
步骤8：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(17.0mg，0.0454mmol)和3-(呋喃-3-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-胺(来自步骤7的粗混合物)转化成标题化合物(5.2mg,0.010mmol,22％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.60(br s,1H),8.10(brs,1H),7.94(br s,1H),7.40(br s,1H),7.35(br s,1H),6.94(br d,J＝7.6Hz,1H),6.74(br s,1H),6.51(br s,1H),5.83(br s,1H),4.73(br s,1H),2.85(br s,6H),2.30(br s,2H),1.61(br s,2H),1.03(br s,3H),0.96(br s,3H).MS(ESI):m/z＝518[M-H]-.
实施例62
合成化合物54：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(螺[4.5]癸烷-1-基氨基)环丁烷-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001231
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(18.6mg，0.0496mmol)和螺[4.5]癸烷-1-胺盐酸盐(19.0mg，0.100mmol)转化成标题化合物(22.7mg，0.0471mmol，95.0％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.56(br s,1H),8.87(br s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(br s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.28(br s,1H),2.88(s,6H),1.99-2.14(m,1H),1.62-1.73(m,3H),1.50-1.62(m,4H),1.40-1.48(m,1H),1.21-1.39(m,6H),1.08-1.19(m,1H).MS(ESI):m/z＝480[M-H]-.
实施例63
合成化合物55：3-((3,4-二氧代-2-(螺[4.5]癸烷-6-基氨基)环丁烷-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001241
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(20.8mg，0.0684mmol)和螺[4.5]癸烷-6-胺(15.0mg，0.0979mmol)转化成标题化合物(26.4mg，0.0642mmol，93.8％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝7.6Hz,1H),4.14(br dd,J＝3.2,8.5Hz,1H),3.09(s,6H),1.81-1.89(m,1H),1.52-1.72(m,10H),1.43-1.52(m,4H),1.35-1.42(m,1H).MS(ESI):m/z＝410[M-H]-.
实施例64
合成化合物56：6-氯-3-((2-(环戊基氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001242
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(17.7mg，0.0472mmol)和环戊胺(20.μ0，0.20mmol)转化成标题化合物(17.7mg，0.0428mmol，90.6％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.48-4.70(m,1H),2.92(s,6H),2.00-2.19(m,2H),1.50-1.86(m,6H).MS(ESI):m/z＝412[M-H]-.
实施例65
合成化合物57：6-氯-3-((2-((1-环己基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001251
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(16.6mg，0.0443mmol)和1-环己基-3,3-二甲基丁烷-2-胺(12.1mg，0.0660mmol)转化成标题化合物(16.5mg，0.0322mmol，72.7％)。1H NMR(CHLOROFORM-d/METHANOL-d4):δ＝8.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.87-4.08(m,1H),2.85(s,6H),1.78-1.90(m,1H),1.45-1.67(m,4H),1.33-1.44(m,1H),0.99-1.22(m,5H),0.89-0.98(m,1H),0.85(s,9H),0.64-0.76(m,1H).MS(ESI):m/z＝510[M-H]-.
实施例66
合成化合物58：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(螺[4.5]癸烷-6-基氨基)环丁烷-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001252
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(16.9mg，0.0451mmol)和螺[4.5]癸烷-6-胺(11.8mg，0.0770mmol)转化成标题化合物(19.3mg，0.0400mmol，88.8％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):d＝8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.11-4.21(m,1H),2.93(s,6H),1.78-1.93(m,1H),1.30-1.74(m,15H).MS(ESI):m/z＝480[M-H]-.
实施例67
合成化合物59：6-氯-3-((2-(((1-乙基环丁基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001253
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(17.0mg，0.0454mmol)和(1-乙基环丁基)甲胺(11.5mg，0.102mmol)转化成标题化合物(18.5mg，0.0419mmol，92.2％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.80(s,2H),2.95(s,6H),1.74-2.02(m,6H),1.59(q,J＝7.6Hz,2H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H).MS(ESI):m/z＝440[M-H]-.
实施例68
合成化合物60：6-氯-3-((2-(环庚基氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001261
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(17.4mg，0.0464mmol)和环庚胺(12μ2，0.094mmol)转化成标题化合物(20.0mg，0.0453mmol，97.5％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.57(br s,1H),8.65(br s,1H),8.09(br d,J＝8.2Hz,1H),7.93(brs,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.19-4.46(m,1H),2.90(s,6H),1.98-2.14(m,2H),1.41-1.76(m,10H).MS(ESI):m/z＝440[M-H]-.
实施例69
合成化合物61：6-氯-3-((2-(环己基氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001262
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(16.4mg，0.0438mmol)和环己胺(12μ2，0.10mmol)转化成标题化合物(17.3mg，0.0404mmol，92.3％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),2.93(s,6H),2.00-2.07(m,2H),1.77-1.84(m,2H),1.32-1.48(m,4H),1.16-1.32(m,2H).MS(ESI):m/z＝426[M-H]-.
实施例70
合成化合物62：6-氯-3-((2-((环丁基(环己基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001271
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(17.4mg，0.0464mmol)和环丁基(环己基)甲胺(13.9mg，0.0831mmol)转化成标题化合物(22.1mg，0.0446mmol，96.0％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.58(s,1H),8.75(br s,1H),8.05(br d,J＝8.8Hz,1H),7.47(br s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.95-4.16(m,1H),2.89(s,6H),2.51-2.62(m,1H),1.58-2.09(m,11H),1.41-1.51(m,1H),0.93–1.29(m,5H).MS(ESI):m/z＝494[M-H]-.
实施例71
合成化合物63：6-氯-3-((2-((环己基(环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001272
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(16.7mg，0.0446mmol)和环己基(环戊基)甲胺(11.9mg，0.0656mmol)转化成标题化合物(20.5mg，0.0402mmol，90.1％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.61(s,1H),8.65(br s,1H),8.03(br d,J＝8.8Hz,1H),7.37(br s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.97-4.05(m,1H),2.88(s,6H),2.01-2.14(m,1H),1.42-1.98(m,11H),0.90-1.35(m,7H).MS(ESI):m/z＝508[M-H]-.
实施例72
合成化合物64：6-氯-3-((2-((2,2-二甲基环己基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001273
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(17.0mg，0.0454mmol)和2,2-二甲基环己烷-1-胺(11.7mg，0.0920mmol)转化成标题化合物(20.9mg，0.0458mmol，101％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.55(br s,1H),8.89(br s,1H),8.04(br d,J＝8.2Hz,1H),7.82(br s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.94-4.11(m,1H),2.87(s,6H),1.98-2.24(m,1H),1.65-1.86(m,2H),1.40-1.59(m,2H),1.19-1.39(m,3H),0.99(s,3H),0.89(s,3H).MS(ESI):m/z＝454[M-H]-.
实施例73
合成化合物65：6-氯-3-((2-((1-环己基丙-2-炔-1-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001281
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(16.7mg，0.0446mmol)和1-环己基丙-2-炔-1-胺(13.1mg，0.0955mmol)转化成标题化合物(22.1mg，0.0474mmol，106％)。1HNMR(CHLOROFORM-d/METHANOL-d4):δ＝7.98(br d,J＝8.8Hz,1H),6.99(br d,J＝8.8Hz,1H),4.90(br s,1H),2.90(s,6H),2.47(br s,1H),1.56-2.02(m,6H),0.94-1.35(m,5H).MS(ESI):m/z＝464[M-H]-.
实施例74
合成化合物66：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1,7,7-三甲基二环[2.2.1]戊烷-2-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001282
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(16.5mg，0.0440mmol)和1,7,7-三甲基二环[2.2.1]戊烷-2-胺盐酸盐(19.0mg，0.100mmol)转化成标题化合物，为非对映体混合物(20.1mg，0.0417mmol，94.8％)。MS(ESI):m/z＝480[M-H]-.
实施例75
合成化合物67：6-氯-3-((2-((1-乙基环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001291
步骤1
2-(叔丁基)-6-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯并[d]噁唑-7-磺酰胺
步骤1：按照类似于化合物70步骤1的过程，将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(308mg，0.999mmol)转化成2-(叔丁基)-6-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(334mg，0.963mmol，96.4％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.66-7.79(m,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.48(m,J＝8.2Hz,1H),3.82(t,J＝5.0Hz,2H),3.47(t,J＝5.3Hz,2H),3.06(s,3H),1.49(s,9H).
步骤2
3-氨基-6-氯-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺
步骤2：按照类似于化合物70步骤2的过程，将2-(叔丁基)-6-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(334mg，0.963mmol)转化成3-氨基-6-氯-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺(148mg，0.527mmol，54.7％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.32(s,1H),6.79-6.89(m,J＝8.8Hz,1H),6.71-6.77(m,J＝8.8Hz,1H),4.00(br s,2H),3.73-3.86(m,2H),3.44(t,J＝5.3Hz,2H),2.97(s,3H).
步骤3
6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺
步骤3：按照类似于化合物70步骤3的过程，将3-氨基-6-氯-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺(148mg，0.527mmol)转化成6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺(62mg，0.15mmol，29％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.69-10.87(m,1H),7.95(br d,J＝7.0Hz,1H),7.73(br s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(q,J＝7.4Hz,2H),3.82(t,J＝5.3Hz,2H),3.47(t,J＝5.3Hz,2H),3.00(s,3H),1.52(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤4
6-氯-3-((2-((1-乙基环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺
步骤4：根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺(28mg，0.069mmol)和1-乙基环戊烷-1-胺盐酸盐(16mg，0.11mmol)转化成标题化合物(15mg，0.032mmol，46％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),3.41(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(s,3H),2.04(br s,2H),1.92(br d,J＝7.0Hz,2H),1.71-1.83(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z＝470[M-H]-.
实施例76
合成化合物68：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((2-苯基丁烷-2-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001301
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(400.mg，1.06mmol)和2-苯基丁烷-2-胺(240.mg，1.61mmol)转化成标题化合物(250.mg，0.523mmol，49.3％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.56(br s,1H),9.66(br s,1H),8.79(br s,1H),7.89(br d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.38(m,4H),7.21-7.27(m,1H),7.19(br d,J＝8.3Hz,1H),2.86(s,6H),2.06-2.24(m,1H),1.93-2.06(m,1H),1.75(s,3H),0.76(br t,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z＝476[M-H]-.
实施例76a
合成化合物68a：(R)-6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((2-苯基丁烷-2-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001311
使用AD-H(2×25cm)柱，用30％乙醇/二氧化碳，在100巴下，对外消旋混合物(化合物68)进行超临界流体色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.56(brs,1H),9.66(br s,1H),8.79(br s,1H),7.89(br d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.38(m,4H),7.21-7.27(m,1H),7.19(br d,J＝8.3Hz,1H),2.86(s,6H),2.06-2.24(m,1H),1.93-2.06(m,1H),1.75(s,3H),0.76(br t,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z＝476[M-H]-.
实施例77
合成化合物69：6-氯-3-((2-((2-环戊基丙烷-2-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001312
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(40.mg，0.11mmol)和2-环戊基丙烷-2-胺(26mg，0.16mmol)转化成标题化合物(7mg，0.02mmol，10％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.63(br d,J＝1.2Hz,1H),8.10(br s,1H),7.96(br d,J＝8.2Hz,1H),6.98(br d,J＝8.2Hz,1H),6.91(br s,1H),2.89(s,6H),2.38-2.42(m,1H),1.62-1.72(m,4H),1.51-1.62(m,4H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z＝454[M-H]-.
实施例78
合成化合物70：6-氯-3-((2-((1-乙基环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001321
步骤1
2-(叔丁基)-6-氯-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]噁唑-7-磺酰胺
步骤1：在环境温度下，向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(308mg，0.999mmol)于四氢呋喃(4.5mL)中的溶液中加入三乙胺(121mg，1.20mmol)，接着加入N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(134mg，1.10mmol)。在环境温度下将混合物搅拌2小时，并用水处理。将反应介质用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的2-(叔丁基)-6-氯-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(394mg，1.00mmol，100％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.48(br d,J＝4.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(br t,J＝5.9Hz,1H),4.66(s,2H),2.95(s,3H),1.51(s,9H)
步骤2
3-氨基-6-氯-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺
步骤2：将硫酸(0.85mL，50％，于水中)逐滴加入到2-(叔丁基)-6-氯-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(394mg，1.00mmol)于1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)中的溶液中。使反应混合物回流6.5小时，并除去1,4-二氧杂环己烷。加入氢氧化钠水溶液(1N)以达到pH 8。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001322
Rf 200(40g色谱柱，60％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-氨基-6-氯-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺(252mg，0.773mmol，77.0％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.37(s,1H),8.54(br d,J＝4.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.23(m,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.01(br s,2H),2.85(s,3H)
步骤3
6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺
步骤3：按照类似于中间体6步骤3的过程，使3-氨基-6-氯-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺(252mg，0.773mmol)转化成6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺(165mg，0.365mmol，47.3％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.53(br d,J＝4.7Hz,1H),7.72(br t,J＝7.6Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.31(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(q,J＝7.0Hz,2H),4.63(s,2H),2.89(s,3H),1.48-1.54(m,3H).
步骤4
6-氯-3-((2-((1-乙基环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺
步骤4：根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将6-氯-3-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺(40.mg，0.088mmol)和1-乙基环戊烷-1-胺盐酸盐(20.mg，0.13mmol)转化成标题化合物(9.6mg，mmol，0.018mmol，21％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.52(br s,1H),8.11(br s,1H),7.70(br t,J＝7.6Hz,1H),7.37(br d,J＝8.2Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.01(br d,J＝8.8Hz,1H),4.57(br s,2H),2.85(s,3H),1.95(br s,2H),1.88(br d,J＝6.5Hz,2H),1.65-1.83(m,6H),0.90(br t,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z＝517[M-H]-.
实施例79
合成化合物71：6-氯-3-((2-((3-乙基戊烷-3-基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001331
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(40.mg，0.11mmol)和3-乙基戊烷-3-胺(18mg，0.16mmol)转化成标题化合物(15mg，0.034mmol，32％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.62(br s,1H),8.26(br s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.66-6.84(m,1H),2.89(s,6H),1.78(q,J＝7.0Hz,6H),0.83(t,J＝7.3Hz,9H).MS(ESI):m/z＝442[M-H]-.
实施例80
合成化合物72：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((2-苯基丁烷-2-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001341
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体5(27mg，0.080mmol)和2-苯基丁烷-2-胺(18mg，0.12mmol)转化成标题化合物(17mg，0.038mmol，48％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝7.81(br s,1H),7.41(br d,J＝7.0Hz,2H),7.34(br t,J＝7.0Hz,2H),7.11-7.29(m,1H),6.96(br d,J＝8.8Hz,1H),3.12(s,3H),2.93(s,3H),2.21(br s,1H),2.09(br dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),1.85(s,3H),0.85(br t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z＝440[M-H]-.
实施例81
合成化合物73：(R)-6-氯-3-((2-((环己基(苯基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001342
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(30.mg，0.080mmol)和(R)-环己基(苯基)甲胺(27mg，0.14mmol)转化成标题化合物(33mg，0.064mmol，80.％)。1H NMR(600MHz,ACETONE-d6):δ＝10.67(br s,1H),8.48(br s,1H),8.19(br d,J＝8.2Hz,1H),7.96(br d,J＝8.2Hz,1H),7.37(br s,4H),7.29(br s,1H),7.12(br d,J＝8.8Hz,1H),5.15(br t,J＝8.5Hz,1H),2.94(s,6H),1.93-2.01(m,1H),1.83-1.92(m,1H),1.77(br d,J＝12.3Hz,1H),1.64(br d,J＝12.9Hz,2H),1.42(br d,J＝12.3Hz,1H),1.11-1.29(m,4H),0.93-1.07(m,1H).MS(ESI):m/z＝516[M-H]-.
实施例82
合成化合物74：(R)-6-氯-3-((2-((环戊基(苯基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001351
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(31mg，0.083mmol)和(R)-环戊基(苯基)甲胺(26mg，0.15mmol)转化成标题化合物(34mg，0.067mmol，81％)。1H NMR(600MHz,ACETONE-d6):δ＝10.68(br s,1H),8.46(br s,1H),8.17(br d,J＝7.6Hz,1H),8.04(br d,J＝9.4Hz,1H),7.32-7.45(m,4H),7.22-7.32(m,1H),7.10(br d,J＝8.2Hz,1H),5.16(br t,J＝8.2Hz,1H),2.93(s,6H),2.45-2.57(m,1H),1.89-1.95(m,1H),1.44-1.71(m,6H),1.16-1.22(m,1H).MS(ESI):m/z＝502[M-H]-.
实施例83
合成化合物75：3-((2-((2,2-二甲基-1-苯基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001352
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体6(34mg，0.10mmol)和2,2-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺(25mg，0.15mmol)转化成标题化合物(40.mg，0.089mmol，89％)。1HNMR(600MHz,ACETONE-d6):δ＝8.44(br s,1H),8.05(br d,J＝7.0Hz,2H),7.32-7.39(m,4H),7.18-7.32(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(t,J＝7.9Hz,1H),5.33(br d,J＝10.0Hz,1H),3.55(q,J＝7.0Hz,4H),1.25(t,J＝7.0Hz,6H),1.00(s,9H).MS(ESI):m/z＝448[M-H]-.
实施例84
合成化合物76：6-氯-2-羟基-3-((2-((2-异丙基苯基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001361
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(30.mg，0.080mmol)和2-异丙基苯胺(16mg，0.12mmol)转化成标题化合物(6mg，0.01mmol，16％)。1H NMR(600MHz,ACETONE-d6):δ＝10.54-10.71(m,1H),9.27(br s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(br d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.39(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.38(dt,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.94(s,6H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI):m/z＝462[M-H]-.
实施例85
合成化合物77：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((2-苯基丙烷-2-基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001362
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(44mg，0.12mmol)和2-苯基丙烷-2-胺(24mg，0.18mmol)转化成标题化合物(25mg，0.054mmol，45％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.25(br s,1H),7.82(br d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.52(m,4H),7.30-7.39(m,1H),6.94(br d,J＝7.6Hz,1H),2.88(s,6H),1.78(s,6H).MS(ESI):m/z＝462[M-H]-.
实施例86
合成化合物78：(R)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基噻吩-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001363
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(30.mg，0.080mmol)和(R)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丙烷-1-胺(23mg，0.15mmol)转化成标题化合物(23mg，0.048mmol，59％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.56-10.70(m,1H),7.91(br d,J＝8.2Hz,1H),6.98(br d,J＝9.4Hz,1H),6.86(br s,1H),6.61(br s,1H),6.31-6.48(m,1H),5.30(br s,1H),2.90(s,6H),2.44(s,3H),1.99-2.01(m,2H),1.03(br t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝482[M-H]-.
实施例87
合成化合物79：(R)-6-氯-3-((2-((环丁基(苯基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001371
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(29mg，0.077mmol)和(R)-环丁基(苯基)甲胺盐酸盐(23mg，0.12mmol)转化成标题化合物(24mg，0.049mmol，64％)。1HNMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.14(br d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.39(m,4H),7.20-7.31(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),5.22(br d,J＝9.4Hz,1H),2.91(s,6H),2.84-2.90(m,1H),2.11-2.25(m,1H),1.97-2.09(m,1H),1.85-1.97(m,3H),1.66-1.84(m,1H).MS(ESI):m/z＝488[M-H]-.
实施例88
合成化合物80：(R)-6-氯-3-((2-((环丙基(苯基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001372
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(50.mg，0.13mmol)和(R)-环丁基(苯基)甲胺盐酸盐(37mg，0.19mmol)转化成标题化合物(60.mg，0.13mmol，95％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.43-10.60(m,1H),7.88(br d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.44(m,4H),7.31(br s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(br,1H),2.86(s,6H),1.30-1.48(m,1H),0.59-0.75(m,2H),0.53(br s,1H),0.44(br s,1H).MS(ESI):m/z＝474[M-H]-.
化合物81-83通过以下通用方案制备：
化合物81-83的通用方案
Figure BDA0002448351660001381
实施例89
合成中间体8：(R)-(1-(环丙基氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002448351660001382
方法C：向(R)-N-Boc-2-氨基-3,3-二甲基丁酸(100.mg，0.432mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入环丙胺(25mg，0.44mmol)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(139mg，0.432mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)。在环境温度下搅拌12小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1.0N盐酸水溶液洗涤，用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得的残余物通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001384
Rf 200(4g色谱柱，10％→80％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈白色固体的(R)-(1-(环丙基氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.34mmol，78％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝5.75(brs,1H),5.15-5.31(br s,1H),3.68(br d,J＝8.8Hz,1H),2.70(br s,1H),1.42(s,9H),0.96(s,9H),0.70-0.87(m,2H),0.49(m,2H).
实施例90
合成中间体9：(R)-(3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002448351660001383
按照方法C，将(R)-N-Boc-2-氨基-3,3-二甲基丁酸(50.mg，0.22mmol)和甲胺盐酸盐(15mg，0.22mmol)转化成中间体9(52mg，0.21mmol，99％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝5.71-5.77(s,1H),5.25-5.34(m,1H),3.72-3.81(m,1H),2.77-2.83(m,3H),1.42(s,9H),0.97(s,9H).
实施例91
合成中间体10：(3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002448351660001391
按照方法C，将N-Boc-2-氨基-3,3-二甲基丁酸(100.mg，0.432mmol)和甲胺盐酸盐(30.mg，0.43mmol)转化成中间体10(88mg，0.36mmol，84％)。
实施例92
合成中间体11：(R)-2-氨基-N-环丙基-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐
Figure BDA0002448351660001392
方法D：向(R)-(1-(环丙基氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体8，91mg,，0.34mmol)于1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)中的溶液中加入4M盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的溶液(0.67mL，2.7mmol)。在环境温度下搅拌8小时后，浓缩混合物，得到呈白色固体的(R)-2-氨基-N-环丙基-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐(中间体11)(69mg，0.34mmol，100.％。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝3.62-3.68(m,1H),2.69-2.76(m,1H),1.06(s,9H),0.75-0.81(m,2H),0.49-0.60(m,2H).
实施例93
合成中间体12：(R)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺盐酸盐
Figure BDA0002448351660001393
按照方法D，将(R)-(3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体9，76mg，0.31mmol)转化成中间体12(56mg，0.31mmol，100.％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.02-8.13(br s,1H),3.63-3.65(m,1H),2.75(s,3H),0.98-1.10(s,9H).
实施例94
合成中间体13：2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺盐酸盐
Figure BDA0002448351660001401
按照方法D，将(3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体10，85mg，0.35mmol)转化成中间体13(63mg，0.35mmol，100.％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.03-8.12(br s,1H),3.58-3.62(m,1H),2.72(s,3H),0.95-1.00(s,9H).
实施例95
合成化合物81：(R)-2-((2-((4-氯-3-(N,N二甲基氨磺酰基)-2-羟基苯基)氨基)-3，4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-环丙基-3，3-二甲基丁酰胺
Figure BDA0002448351660001402
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(33mg，0.088mmol)和(R)-2-氨基-N-环丙基-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐(中间体11，18mg，0.088mmol)转化成标题化合物(33mg，0.066mmol，75％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.68(s,1H),8.80(s,1H),7.94-8.07(m,1H),7.70(br s,1H),7.04(br d,J＝8.8Hz,1H),4.76(br d,J＝7.6Hz,1H),2.92(s,6H),2.60-2.72(m,1H),1.08(s,9H),0.64-0.76(m,2H),0.49-0.64(m,2H).MS(ESI):m/z＝497[M-H]-.
实施例96
合成化合物82：(R)-2-((2-((4-氯-3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基苯基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺
Figure BDA0002448351660001403
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(33mg，0.088mmol)和(R)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺盐酸盐(中间体12，16mg，0.088mmol)转化成标题化合物(32mg，0.068mmol，76％)。1H NMR(CHLOROFORM-d):δ＝10.62(br s,1H),8.84(br s,1H),7.88-8.09(m,2H),7.76(br s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(br d,J＝10.0Hz,1H),2.89(s,6H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H),1.11(s,9H).MS(ESI):m/z＝471[M-H]-.
实施例97
合成化合物83：2-((2-((4-氯-3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-2-羟基苯基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺
Figure BDA0002448351660001411
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(33mg，0.088mmol)和2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺盐酸盐(中间体13，16mg，0.088mmol)转化成标题化合物(30mg，0.064mmol，72％)。1H NMR(CHLOROFORM-d/METHANOL-d4):δ＝8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(br d,J＝4.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(s,1H),2.87(s,6H),2.69-2.74(m,3H),0.97(s,9H).MS(ESI):m/z＝471[M-H]-.
实施例98
合成化合物84：6-氯-3-((2-((环戊基(苯基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001412
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(40.mg，0.11mmol)和环戊基(苯基)甲胺(18mg，0.10mmol)转化成标题化合物(10.mg，0.020mmol，19％)。1H NMR(METHANOL-d4):δ＝8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.41(m,4H),7.25-7.30(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(d,J＝10.0Hz,1H),2.90(s,6H),2.41-2.52(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.70-1.79(m,1H),1.40-1.70(m,5H),1.12-1.22(m,1H).MS(ESI):m/z＝502[M-H]-.
实施例99
合成化合物85：6-氯-2-羟基-3-((2-((1-(2-甲氧基乙基)环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001421
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(30mg，0.080mmol)和1-(2-甲氧基乙基)环戊烷-1-胺(17mg，0.12mmol)转化成标题化合物(18mg，0.038mmol，48％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.70(br s,1H),8.06(br d,J＝8.8Hz,1H),7.84(br s,1H),7.02(br d,J＝8.8Hz,2H),3.55(br s,2H),3.29(s,3H),2.91(s,6H),2.08(br s,2H),1.84(br s,4H),1.68(br s,4H).MS(ESI):m/z＝470[M-H]-.
实施例100
合成化合物86：3-((2-((1-烯丙基环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001422
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(30.mg，0.080mmol)和1-烯丙基环戊烷-1-胺(17mg，0.13mmol)转化成标题化合物(19mg，0.042mmol，52％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.69(br s,1H),7.99(br d,J＝7.0Hz,1H),7.78-7.93(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(br s,1H),5.80(td,J＝17.0,7.0Hz,1H),5.01-5.17(m,2H),2.91(s,6H),2.63(br d,J＝7.0Hz,2H),1.85-2.01(m,4H),1.69-1.83(m,4H).MS(ESI):m/z＝452[M-H]-.
实施例101
合成化合物87：6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-甲基环庚基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001431
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(15mg，0.040mmol)和1-甲基环庚烷-1-胺盐酸盐(10.mg，0.061mmol)转化成标题化合物(5mg，0.01mmol，30％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.64(br s,1H),7.95-8.10(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(br s,1H),2.90(s,6H),1.95-2.07(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.61(s,3H),1.53-1.59(m,4H),1.44-1.52(m,4H).MS(ESI):m/z＝455[M-H]-.
实施例102
合成化合物88：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1,4,4-三甲基环己基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001432
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(30.mg，0.080mmol)和1,4,4-三甲基环己烷-1-胺(23mg，0.16mmol)转化成标题化合物(18mg，0.038mmol，48％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.70(br s,1H),7.96(br d,J＝8.8Hz,1H),7.74(br s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(br s,1H),2.92(s,6H),1.85-2.00(m,2H),1.67-1.85(m,2H),1.58(s,3H),1.48(s,3H),1.28-1.41(m,4H),0.94(d,J＝14.1Hz,3H).MS(ESI):m/z＝468[M-H]-.
实施例103
合成化合物89：6-氯-3-((2-((1-乙基环己基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001433
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(18mg，0.048mmol)和1-乙基环己烷-1-胺(12mg，0.072mmol)转化成标题化合物(9mg，0.02mmol，40％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.58(br s,1H),8.56(br s,1H),7.99(br d,J＝8.8Hz,1H),7.25(brs,1H),6.97(br d,J＝8.8Hz,1H),2.88(s,6H),1.97-2.01(m,2H),1.81-1.85(m,2H),1.43-1.60(m,6H),1.28-1.38(m,2H),0.84(br t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝454[M-H]-.
实施例104
合成化合物90：3-((4-氯-2-羟基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-4-((1-乙基环戊基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
Figure BDA0002448351660001441
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体4(36mg，0.084mmol)和1-乙基环戊烷-1-胺盐酸盐(25mg，0.17mmol)转化成标题化合物(21mg，0.042mmol，50.％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.35-3.40(m,4H),2.47-2.53(m,4H),2.31(s,3H),2.02-2.07(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.72-1.82(m,6H),0.88-0.95(m,3H).MS(ESI):m/z＝495[M-H]-。
实施例105
合成化合物91：6-氯-2-羟基-3-((2-((1-(甲氧基甲基)环己基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001442
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(35mg，0.093mmol)和1-(甲氧基甲基)环己烷-1-胺(27mg，0.19mmol)转化成标题化合物(24mg，0.051mmol，55％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.72(s,1H),9.04(br s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),5.69(br s,1H),3.40-3.50(m,5H),2.94(s,6H),2.04(s,2H),1.86-1.90(m,2H),1.54-1.65(m,4H),1.42-1.54(m,2H).MS(ESI):m/z＝470[M-H]-.
实施例106
合成化合物92：6-氯-3-((2-((1-乙基环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001451
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体5(26mg，0.077mmol)和1-乙基环戊烷-1-胺盐酸盐(23mg，0.15mmol)转化成标题化合物(21mg，0.052mmol，67％)。1H NMR(600MHz,ACETONE-d6):δ＝8.44(br s,1H),7.88-8.01(m,1H),7.42(br s,1H),6.97(br d,J＝8.8Hz,1H),3.03(br s,3H),2.92(br s,3H),2.73-2.86(m,2H),1.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.66-1.81(m,6H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z＝404[M-H]-.
实施例107
合成化合物93：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-(噻吩-2-基)环己基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001452
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(30.mg，0.080mmol)和1-(噻吩-2-基)环己烷-1-胺(29mg，0.16mmol)转化成标题化合物(26mg，0.051mmol，64％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.41(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.44(m,1H),7.07-7.24(m,1H),6.88-7.05(m,2H),6.77(br s,1H),6.19(br s,1H),2.90(s,6H),2.12-2.21(m,2H),2.01-2.12(m,2H),1.76-1.80(m,3H),1.52-1.66(m,2H),1.35-1.39(m,1H).MS(ESI):m/z＝508[M-H]-.
实施例108
合成化合物94：6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-甲基环己基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001461
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体5(25mg，0.074mmol)和1-甲基环己烷-1-胺盐酸盐(17mg，0.11mmol)转化成标题化合物(15mg，0.037mmol，50.％)。1H NMR(600MHz,ACETONE-d6):δ＝8.88(br s,1H),7.72(br s,1H),7.41(br s,1H),6.90(br s,1H),3.08(br s,3H),2.92(br s,3H),1.58-1.64(m,4H),1.42-1.57(m,6H),1.44(br s,3H).MS(ESI):m/z＝404[M-H]-.
实施例109
合成化合物95：6-氯-3-((2-((1-乙基环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001462
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(11mg，0.029mmol)和1-乙基环戊烷-1-胺盐酸盐(9mg，0.06mmol)转化成标题化合物(8mg，0.02mmol，60％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.67(br s,1H),8.07(br s,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(br s,1H),2.90(s,6H),1.93-2.00(m,2H),1.87-1.91(m,2H),1.69-1.84(m,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z＝440[M-H]-.
实施例110
合成化合物96：6-氯-2-羟基-3-((2-((1-(甲氧基甲基)环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001463
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(28mg，0.075mmol)和1-(甲氧基甲基)环戊烷-1-胺(20.mg，0.15mmol)转化成标题化合物(18mg，0.039mmol,52％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.71(br s,1H),9.08(br s,1H),7.96(br d,J＝8.8Hz,1H),7.04(br d,J＝8.8Hz,1H),5.96(br s,1H),3.46(s,3H),2.94(s,6H),1.77-1.91(m,6H),1.73(br s,2H),1.61(br s,2H).MS(ESI):m/z＝456[M-H]-.
实施例111
合成化合物97：3-((4-氯-2-羟基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-4-((1-甲基环己基)氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮
Figure BDA0002448351660001471
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体4(20.mg，0.047mmol)和1-甲基环己烷-1-胺(12mg，0.11mmol)转化成标题化合物(10.mg，0.020mmol，43％)。1H NMR(600MHz,METHANOL-d4):δ＝8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.31-3.44(m,4H),2.45-2.57(m,4H),2.31(s,3H),2.03-2.09(m,2H),1.60-1.77(m,2H),1.58(br s,6H),1.45(s,3H).MS(ESI):m/z＝495[M-H]-.
实施例112
合成化合物98：3-((2-([1,1'-二(环丙烷)]-1-基氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001472
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(25mg，0.067mmol)和[1,1'-二(环丙烷)]-1-胺盐酸盐(14mg，0.10mmol)转化成标题化合物(16mg，0.038mmol，56％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.82(br s,1H),8.36(br s,1H),8.08-8.27(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.58-6.77(m,1H),2.95(s,6H),1.16-1.31(m,2H),1.01(br s,2H),0.82-0.96(m,2H),0.55-0.61(m,2H),0.27-0.36(m,1H).MS(ESI):m/z＝424[M-H]-.
实施例113
合成化合物99：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-丙基环丙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001481
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(25mg，0.067mmol)和1-丙基环丙烷-1-胺盐酸盐(14mg，0.10mmol)转化成标题化合物(20.mg，0.047mmol，70.％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.83(br s,1H),8.38(br s,1H),8.14(br s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(br s,1H),2.95(s,6H),1.57-1.65(m,4H),1.39-1.57(m,2H),1.04(br s,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z＝426[M-H]-.
实施例114
合成化合物100：6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-甲基环丁基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001482
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(25mg，0.067mmol)和1-甲基环丁烷-1-胺盐酸盐(13mg，0.11mmol)转化成标题化合物(16mg，0.039mmol，58％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.76(br s,1H),8.09-8.23(m,1H),7.62(br s,1H),7.04(brd,J＝8.8Hz,1H),6.45(br s,1H),2.93(s,6H),2.35-2.41(m,2H),2.14-2.29(m,2H),1.97-2.09(m,1H),1.81-1.97(m,1H),1.57(s,3H).MS(ESI):m/z＝412[M-H]-.
实施例115
合成化合物101：3-((2-((1-(叔丁基)环丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001483
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(10.mg，0.027mmol)和1-(叔丁基)环丙烷-1-胺盐酸盐(6mg，0.04mmol)转化成标题化合物(3mg，0.007mmol，30％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.87(br s,1H),8.28-8.44(m,1H),7.96(br s,1H),7.07(br d,J＝8.8Hz,1H),6.33(br s,1H),2.96(s,6H),(br s,2H),1.01(br s,9H),0.91(brs,2H).MS(ESI):m/z＝440[M-H]-.
实施例116
合成化合物102：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-(噻吩-2-基)环戊基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001491
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(15mg，0.040mmol)和1-(噻吩-2-基)环戊烷-1-胺盐酸盐(13mg，0.064mmol)转化成标题化合物(6mg，0.01mmol，30％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.43(br s,1H),7.95(br d,J＝8.8Hz,1H),7.31(br d,J＝4.1Hz,1H),7.09(br s,1H),6.91-7.04(m,3H),6.45(br s,1H),2.90(s,6H),2.29(br s,2H),2.14-2.26(m,2H),1.83-2.00(m,4H).MS(ESI):m/z＝494[M-H]-.
实施例117
合成化合物103：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-(对甲苯基)环丁基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001492
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(26mg，0.069mmol)和1-(对甲苯基)环丁烷-1-胺盐酸盐(20.mg，0.10mmol)转化成标题化合物(25mg，0.051mmol，74％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.44(br s,1H),7.93-8.03(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.16-7.23(m,2H),7.04-7.12(m,1H),6.90-6.98(m,2H),2.89(s,6H),2.64-2.80(m,2H),2.48-2.64(m,2H),2.32(s,3H),2.25-2.20(m,2H).MS(ESI):m/z＝488[M-H]-.
实施例118
合成化合物104：6-氯-3-((2-((1-(3-氟苯基)环丁基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001501
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(15mg，0.040mmol)和1-(3-氟苯基)环丁烷-1-胺盐酸盐(12mg，0.060mmol)转化成标题化合物(13mg，0.026mmol，66％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.53(br s,1H),7.97-8.08(m,1H),7.34-7.53(m,2H),7.48(br s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.19-7.24(m,1H),6.99(br s,1H),6.79-6.97(m,1H),2.88(s,6H),2.68-2.79(m,2H),2.65(br s,2H),2.18-2.35(m,2H).MS(ESI):m/z＝492[M-H]-.
实施例119
合成化合物105：6-氯-3-((2-((1-(2,6-二氟苯基)环戊基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001502
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(15mg，0.040mmol)和1-(2,6-二氟苯基)环丁烷-1-胺盐酸盐(14mg，0.064mmol)转化成标题化合物(5mg，0.01mmol，20％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.06(br d,J＝7.6Hz,1H),7.14(br d,J＝7.0Hz,1H),6.98(br d,J＝8.2Hz,1H),6.77-6.83(m,2H),2.89(m,6H),2.66-2.69(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.78-1.85(m,4H).MS(ESI):m/z＝524[M-H]-.
实施例120
合成化合物106：6-氯-3-((2-((1-乙炔基环己基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001511
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(18mg，0.048mmol)和1-乙炔基环己烷-1-胺(9mg，0.07mmol)转化成标题化合物(7mg，0.02mmol，30％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.75(s,1H),8.69(br s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(br s,1H),2.94(s,6H),2.83(s,1H),2.16(br s,2H),1.64-1.78(m,6H),1.27-1.34(m,2H).MS(ESI):m/z＝450[M-H]-.
实施例121
合成化合物107：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基环己基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001512
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(17mg，0.045mmol)和1-苯基环己烷-1-胺盐酸盐(14mg，0.066mmol)转化成标题化合物(7mg，0.01mmol，30％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.27(br s,1H),7.83(br d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.46(m,2H),7.29-7.37(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.27-6.45(m,1H),2.88(s,6H),1.97-2.10(m,2H),1.73-1.84(m,4H),1.55-1.73(m,2H),1.30-1.47(m,2H).MS(ESI):m/z＝502[M-H]-.
实施例122
合成化合物108：3-((2-((1-苄基环丁基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001513
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(14mg，0.037mmol)和1-苄基环丁烷-1-胺盐酸盐(11mg，0.056mmol)转化成标题化合物(10.mg，0.020mmol，55％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.67(br s,1H),7.80-7.96(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.09-7.20(m,3H),6.94(br d,J＝8.8Hz,1H),6.66(br s,1H)3.16(br s,2H),2.89(br s,6H),2.41(br s,2H),2.25(q,J＝9.2Hz,2H),1.78-1.96(m,1H),1.65(br s,1H).MS(ESI):m/z＝488[M-H]-.
实施例123
合成化合物109：(R)-3-((3-氯-2-羟基苯基)氨基)-4-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
Figure BDA0002448351660001521
步骤1
3-((3-氯-2-羟基苯基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮
步骤1：向2-氨基-6-氯苯酚(20.6mg，0.136mmol)于乙醇(0.45mL)中的溶液中加入3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(33.7mg，0.188mmol)。在40℃下搅拌18hr后，将混合物浓缩，并通过快速色谱法在硅胶上使用Teledyne-Isco
Figure BDA0002448351660001522
Rf 200(4g色谱柱，10％→60％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到3-((3-氯-2-羟基苯基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(22.9mg，0.0856mmol，62.9％)。1H NMR(CHLOROFORM-d/METHANOL-d4):δ＝7.43(br s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.2Hz,1H),4.84(q,J＝7.0Hz,2H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z＝266[M-H]-.
步骤2
(R)-3-((3-氯-2-羟基苯基)氨基)-4-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
步骤2：根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将3-((3-氯-2-羟基苯基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(24.8mg，0.0927mmol)和(R)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(如对于化合物29所述合成，23.8mg，0.144mmol)转化成标题化合物(10.5mg，0.0271mmol，29.3％)。1H NMR(METHANOL-d4):δ＝7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(dd,J＝8.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.99(s,1H),2.54-2.74(m,2H),1.77-1.89(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).MS(ESI):m/z＝385[M-H]-.
实施例124
合成化合物110：6-氯-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-甲基环己基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001531
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(22mg，0.059mmol)和1-甲基环己烷-1-胺(13mg，0.11mmol)转化成标题化合物(13mg，0.029mmol，50.％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.57(s,1H),8.46(br s,1H),7.94-8.04(m,1H),7.44(br s,1H),6.93-7.07(m,1H),2.88(s,6H),1.91-1.96(m,2H),1.59-1.68(m,2H),1.48-1.56(m,4H),1.46(s,3H),1.31-1.42(m,2H).MS(ESI):m/z＝440[M-H]-.
实施例125
合成化合物111：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基环丙基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001532
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(26mg，0.069mmol)和1-苯基环丙烷-1-胺盐酸盐(18mg，0.11mmol)转化成标题化合物(24mg，0.052mmol，75％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.51(s,1H),8.23(br s,1H),7.75(br s,1H),7.33-7.39(m,2H),7.11-7.29(m,4H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),2.89(s,6H),1.54-1.65(m,2H),1.47-1.54(m,2H).MS(ESI):m/z＝460[M-H]-.
实施例126
合成化合物112：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-(间甲苯基)环丁基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001541
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(29mg，0.077mmol)和1-(间甲苯基)环丁烷-1-胺盐酸盐(23mg，0.12mmol)转化成标题化合物(23mg，0.047mmol，61％)。1HNMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.49(br s,1H),7.99(br d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.36(m,3H),7.13(br s,2H),6.95(br d,J＝8.8Hz,2H),2.89(s,6H),2.69-2.80(m,2H),2.53-2.66(m,2H),2.38(s,3H),2.19-2.29(m,1H),1.62-1.73(m,1H).MS(ESI):m/z＝488[M-H]-.
实施例127
合成化合物113：6-氯-3-((2-((1-(2-氟苯基)环丁基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001542
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(21mg，0.056mmol)和1-(2-氟苯基)环丁烷-1-胺盐酸盐(17mg，0.084mmol)转化成题标题化合物(14mg，0.028mmol，51％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.62-7.70(m,1H),7.17-7.25(m,1H),7.05-7.13(m,2H),6.91-7.01(m,2H),2.88(s,6H),2.74-2.85(m,2H),2.56-2.70(m,2H),2.10-2.23(m,1H),1.81-1.92(m,1H).MS(ESI):m/z＝492[M-H]-.
实施例128
合成化合物114：3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基环戊基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002448351660001543
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体2(50.mg，0.16mmol)和1-苯基环戊烷-1-胺(40.mg，0.25mmol)转化成标题化合物(41mg，0.097mmol，61％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.48(m,3H),7.30-7.42(m,2H),7.22(br s,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.75-6.83(m,1H),6.37(br s,1H),3.13(s,6H),2.22-2.32(m,2H),2.10-2.20(m,2H),1.96-1.90(m,4H).MS(ESI):m/z＝418[M-H]-.
实施例129
合成化合物115：3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基环戊基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001551
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体7(33mg，0.097mmol)和1-苯基环戊烷-1-胺(24mg，0.15mmol)转化成标题化合物(11mg，0.024mmol，25％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝8.94(br s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.43(m,2H),7.26-7.34(m,1H),7.02-7.16(m,1H),6.90-6.98(m,1H),6.73(brs,1H),2.71(s,6H),2.15-2.32(m,4H),1.97-1.93(m,4H).MS(ESI):m/z＝454[M-H]-.
实施例130
合成化合物116：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基环戊基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001552
根据方法A和类似于合成化合物1的步骤，将中间体1(18mg，0.048mmol)和1-苯基环戊烷-1-胺(12mg，0.074mmol)转化成标题化合物(6.1mg，0.012mmol，26％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.30(br s,1H),7.94(br d,J＝8.2Hz,1H),7.47(br d,J＝7.0Hz,2H),7.37-7.45(m,2H),7.28-7.36(m,1H),6.95(br d,J＝8.8Hz,1H),6.63(br s,2H),2.89(s,6H),2.24-2.40(m,2H),2.21(br s,2H),1.97(br s,4H).MS(ESI):m/z＝488[M-H]-.
实施例131
合成化合物117：3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基环丁基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001561
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体7(34mg，0.10mmol)和1-苯基环丁烷-1-胺盐酸盐(28mg，0.15mmol)转化成标题化合物(20mg，0.045mmol，45％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝9.07(br s,1H),8.05(br d,J＝7.6Hz,1H),7.65(br s,1H),7.53(br d,J＝7.0Hz,2H),7.38(br s,2H),7.26(br s,1H),7.09(br d,J＝7.6Hz,1H),6.88-6.96(m,1H),2.70(br s,6H),2.16-2.28(m,2H),1.95-2.06(m,2H),1.73-1.84(m,2H).MS(ESI):m/z＝440[M-H]-.
实施例132
合成化合物118：6-氯-3-((3,4-二氧代-2-((1-苯基环丁基)氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002448351660001562
根据方法B和类似于合成化合物2的步骤，将中间体1(26mg，0.069mmol)和1-苯基环丁烷-1-胺盐酸盐(19mg，0.10mmol)转化成标题化合物(11mg，0.023mmol，33％)。1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ＝10.43(br s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(br d,J＝8.2Hz,2H),7.39-7.47(m,2H),7.28-7.37(m,1H),7.12(br s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),2.89(s,6H),2.68-2.83(m,2H),2.49-2.68(m,2H),2.20-2.38(m,1H),2.03-2.11(m,1H).MS(ESI):m/z＝474[M-H]-.
实施例133
生物测定
将稳定表达人CCR6的HEK-Gqi5细胞在DMEM高葡萄糖、10％FBS、1％PSA、400ug/ml遗传霉素和50ug/ml潮霉素中培养。将合适的阳性对照趋化因子(MIP3α)用作阳性对照激动剂，用于筛选在FLIPRTetra上测定的化合物诱导的钙活性。使用EP3和MultiPROBE机器人液体处理***在384孔微孔板上制备药物板。测试本文公开的化合物的CCR6活性。
下表1中列出的结果表明，本文公开的化合物为CCR6拮抗剂，因此可用于治疗与CCR6受体相关的病理状况。
表1
Figure BDA0002448351660001571
Figure BDA0002448351660001581
Figure BDA0002448351660001591
Figure BDA0002448351660001601
Figure BDA0002448351660001611
Figure BDA0002448351660001621
在整个说明书中，参考诸如美国和外国专利申请、期刊文章、书籍章节等的出版物。除非另外指明，否则出于所有目的所有这些出版物都明确地通过引用的方式整体并入，包括用相应的参考文献公布的补充/支持信息部分。
尽管上文已讨论了许多示例性方面和实施方案，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、置换、添加和子组合。因此，旨在将下文所附权利要求书和此后引入的权利要求书解释为包括在其真实精神和范围内的所有这样的修改、置换、添加和子组合。

Claims (44)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体：
Figure FDA0002448351650000011
其中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
或R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，或
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；
R3选自
i)氢、氘、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-OR6、CD2CD3、卤素、C2-5烯基、C2-5炔基、磺酸酯基、膦酸酯基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-5烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、-Si(C1-6烷基)、C2-5烯基和C2-5炔基；
R4选自-CO2R6、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6CO2R7、-NR6C(O)NR6R7、-NR7SO2R6、-NR7SO2NR6R7、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、卤素、CN、-SO2NR6R7和-SO2R6；
R5选自氢、C1-6烷基、-OR6、卤素、-NR6R7、CN、C1-6卤代烷基和-NO2；
R6和R7独立地选自
i)氢，
ii)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、芳烷基、CD3，
iii)C2-5烯基、C2-5炔基，
iv)任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基，
v)任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基，
vi)任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基，和
vii)任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基；
W选自C1-6烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、卤素、C1-6烷氧基和羟基；
条件是：
a)当R1为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R3不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基，并且当R3为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R1不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基；
b)当R1、R2或R3中任一个为C1-5烷基或C1-10烷基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为氢；
c)当R1或R3为如上述任选地被取代的4或5元杂环基时，R2不为C1-10烷基；
d)当R1或R3为如上述任选地被取代的5至12元杂芳基，且R4为-SO2NR6R7时，-SO2NR6R7中的R6和R7都不为氢或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基；
e)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的6至12元芳基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为C1-6烷基或CN，并且-SO2NR6R7中的R6和R7均为C1-6烷基；和
f)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的4至12元杂环基时，R3不为氢。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
v)三-C1-5烷基甲硅烷基，和
vi)任选地被至少一个选自以下的基团取代的C1-10烷基：OR6、6至12元芳基、3至11元环烷基、-CO2R6、-C(O)NR6R7、卤素、5至12元杂芳基、4至12元杂环基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R2选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基和C2-5炔基；
R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求1所定义；
条件是：
a)当R1为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R3不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基，并且当R3为如上述任选地被取代的6至12元芳基或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基时，R1不为如上述任选地被取代的4或5元杂环基；
b)当R1、R2或R3中任一个为C1-5烷基或C1-10烷基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为氢；
c)当R1或R3为如上述任选地被取代的4或5元杂环基时，R2不为C1-10烷基；
d)当R1或R3为如上述任选地被取代的5至12元杂芳基，且R4为-SO2NR6R7时，-SO2NR6R7中的R6和R7都不为氢或如上述任选地被取代的5至12元杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被至少一个选自OR6、卤素、-CO2R6和3至11元环烷基的基团取代的C1-10烷基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求2所定义。
4.如权利要求2或3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，并且其中R3、R4、R5、R6和R7以及W如权利要求2所定义。
5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为6至12元芳基或C1-5烷基，并且其中R4、R5、R6和R7以及W如权利要求2所定义。
6.如权利要求2至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢或C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢。
8.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-10烷基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求2所定义。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢，并且其中R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求2所定义。
10.如权利要求8或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为6至12元芳基。
11.如权利要求8或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选地被至少一个C1-6烷基取代的5至12元杂芳基。
12.如权利要求8或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(O)NR6R7，并且其中R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和3至11元环烷基。
13.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-5烷基，并且其中R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求2所定义。
14.如权利要求8或13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢，并且其中R4、R5、R6、R7和W如权利要求2所定义。
15.如权利要求8或13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-5烷基，并且其中R4、R5、R6、R7和W如权利要求2所定义。
16.如权利要求8或13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为6至12元芳基，并且其中R4、R5、R6、R7和W如权利要求2所定义。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2与它们所连接的碳一起形成
i)任选地被至少一个选自以下的基团取代的6至12元芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
ii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的3至11元环烷基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iii)任选地被至少一个选自以下的基团取代的5至12元杂芳基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、CD3、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
iv)任选地被至少一个选自以下的基团取代的4至12元杂环基：C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、-NR6R7、C1-6烷基-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基、C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、卤素、OR6、R6S(O)2O-(磺酸酯基)、膦酸酯基、任选地被至少一个选自W的基团取代的6至12元芳基、任选地被至少一个选自W的基团取代的3至11元环烷基、任选地被至少一个选自W的基团取代的5至12元杂芳基以及任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基，
条件是当R1和R2所连接的碳为芳族键或双键的一部分时，R3不存在；和
R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求1所定义；并且
条件是：
a)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的6至12元芳基，且R4为-SO2NR6R7时，R5不为C1-6烷基或CN，并且-SO2NR6R7中的R6和R7均为C1-6烷基；和
b)当R1和R2与它们所连接的碳一起形成如上述任选地被取代的4至12元杂环基时，R3不为氢。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个C1-6烷基取代的6至12元芳基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求17所定义。
19.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个C1-6烷基取代的5至12元杂芳基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求17所定义。
20.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选地被至少一个选自C1-6烷基的基团取代的3至11元环烷基，并且其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求17所定义。
21.如权利要求17至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢，并且其中R4、R5、R6、R7和W如权利要求17所定义。
22.如权利要求17至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自
i)C1-5烷基，任选地被至少一个选自OR6、C2-5烯基和6至12元芳基的基团取代；
ii)5至12元杂芳基；
iii)任选地被至少一个选自C1-6烷基和卤素的基团取代的6至12元芳基；
iv)3至11元环烷基；
v)C2-5炔基；
并且其中R4、R5、R6、R7和W如权利要求17所定义。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure FDA0002448351650000111
Figure FDA0002448351650000112
24.如权利要求1或权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳一起形成选自下述的环：
Figure FDA0002448351650000121
其中
Figure FDA0002448351650000122
表示与NH连接的点，并且其中R3、R4、R5、R6、R7和W如权利要求1所定义。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基、苯基、
Figure FDA0002448351650000123
Figure FDA0002448351650000124
并且其中R4、R5、R6、R7和W如权利要求1所定义。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7。
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、芳烷基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基。
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立地选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基或芳烷基。
29.如权利要求27或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7均为C1-6烷基。
30.如权利要求27或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-6烷基且R7为C1-6羟基烷基。
31.如权利要求27或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-6烷基且R7为芳烷基。
32.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选地被至少一个选自W的基团取代的4至12元杂环基。
33.如权利要求26至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)NR6R7。
34.如权利要求26至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-SO2NR6R7。
35.如权利要求26至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为卤素。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中以下部分：
Figure FDA0002448351650000131
形式为：
Figure FDA0002448351650000132
37.如权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中以下部分：
Figure FDA0002448351650000141
形式为：
Figure FDA0002448351650000142
38.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下述化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002448351650000143
Figure FDA0002448351650000151
Figure FDA0002448351650000161
Figure FDA0002448351650000171
Figure FDA0002448351650000181
Figure FDA0002448351650000191
Figure FDA0002448351650000201
Figure FDA0002448351650000211
Figure FDA0002448351650000221
Figure FDA0002448351650000231
39.一种药物组合物，其包含如权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
40.一种在有需要的哺乳动物中治疗炎症性或自身免疫性疾病的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物给予药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、GvHD、斑秃、葡萄膜炎、干眼症、糖尿病性视网膜病和过敏性疾病。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性疾病选自银屑病和干眼症。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性疾病为银屑病。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性疾病为干眼症。
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