BG100114A - Нiv протеазни инхибитори приложими при лечениетона спин - Google Patents

Нiv протеазни инхибитори приложими при лечениетона спин Download PDF

Info

Publication number
BG100114A
BG100114A BG100114A BG10011495A BG100114A BG 100114 A BG100114 A BG 100114A BG 100114 A BG100114 A BG 100114A BG 10011495 A BG10011495 A BG 10011495A BG 100114 A BG100114 A BG 100114A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
aryl
heterocycle
Prior art date
Application number
BG100114A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph VACCA
Bruce Dorsey
James Guare
M. Holloway
Randall Hungate
Rhonda Levin
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG100114A publication Critical patent/BG100114A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Съединенията могат да се използват за предпазванеи при лечение на нiv инфекции и при лечението на спин както като съединения, така и като фармацевтично приемливи соли или като съставки във фармацевтични препарати, приложени самостоятелно или в комбинация с други противовирусни средства, имуномодулатори, антибиотици и ваксини. Съединенията са с формула в която r1 и r2, независимо един от друг, саводород или евентуално заместен с1-4алкил или арили r1 също образува хетероцикъл или хетероцикъл-с1-4алкил. Изобретението се отнася и до методи за лечение на спин и до методи за предпазване или лечение на нiv инфекции.

Description

HiV ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ
ПРИЛОЖИМИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО HA СПИН
Тази заявка е частично продължение на Мерк 18597IB, която е частично продължение на Мерк 18597IA, която е частично продължение на нерешена заявка U.S. сериен No 07/789 508, подадена 08.11.1991 г. Описанието е свързано със следните заявки: US сериен No 595 913, заявена 11.10.1990 (Мерк 18236); US сериен No 746 460, подадена 16.08.1991 (Мерк 18466); Мерк 18583, регистрирана 23.10.1991 и Мерк 18416.
Изобретението е свързано с съединения, които инхибират протеазата кодирана от човешки имунодефицитен вирус (HIV) или тяхни фармацевтично приемливи соли и имат съществено значение при предпазване от инфекция от HIV, при лечението на инфекция от ΗIV и при лечението на придобития в резултат имунодефицитен синдром (СПИН). То също така се отнася до фармацевтични състави съдържащи съединенията и до метод за прилагане на настоящите съединения и на други средства при лечението на СПИН и на вирусни инфекции от HIV.
Предшестващо състояние на техниката
I
Ретровирусът, означен човешки имунодефицитен вирус (HIV), е етиологичния причинител на комплексно заболяване, което включва прогресивно разграждане на имунната система (синдром на придобитата имунна недостатъчност; СПИН) и дегенериране на централната и периферна нервна система. По-рано, този вирус беше известен като LAV, HTLV-III или ARV. Проста характеристика на репликацията на ретровируса е екстензивното пост-транслиращо развитие на прекурзорни полипротеини чрез вирусно енкодирана протеаза за да се получат зряли вирусни протеини, необходими за вирусното събиране и функциониране. Инхибиране на това развитие предпазва от получаване на нормално инфектиращ вирус. Така например, Koni, N.E. et al., Proc. Natl Acad. Sci. 85, 4686 , (1988), демонстрират, че генетична инактивиране на HIV енкодирана протеаза дава в резултат пелучаването на незряли, незаразни вирусни частички. Тези резултати показват, че инхибирането на HIV протеазата представлява един жизнен метод за лечението на СПИН и за предпазване или лечение на инфекции от HIV.
Нуклеотидната последователност на HIV показва присъствието на HIV ген в една отворена четяща рамка [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. Хомологията на аминокиселинната последователност дава доказателство, че pol последователността енкодира реверсивна транскриптаза, една ендонуклеаза и една HIV протеаза [Toh, Н. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature 329, 351 (1987). Доброволци демонстрират, че съединенията от настоящето изобретение инхибират HIV протеазата.
n-BuLi (η-Buli) DMF н-бутиллитий диметилформамид
Et3N ВОАс триетиламин ! i етилацетат ΐ
TFA трифлуорооцетна киселина
DMAP диметиламинопиридин
DME диметоксиетан
LDA литиев диизопропиламид
THF тетрахидрофуран Аминокиселина
lie L-изолевцин
Vai L-валин
Подробно описание на изобретението и предпочитани изпълнения
Изобретението се отнася до съединения с формула I, до комбинации от тях или до тяхни фармацевтично приемливи соли, за инхибиране на HIV протеазата, за предпазване и лечение на зараза от HIV и при лечение на получената в резултат имунно недостатъчен синдром ( СПИН). Съединенията с формула I са следните:
в която
X означава ΌΗ или -NH2;
Кратко описание на изобретението
Описани са съединенията с формула I, с дадените тук значения, Тези съединения намират приложение при инхибиране на HIV протеазата, при предпазване от заразяване of HIV, при лечение на зараза от ΗIV и при лечението на СПИН, било като съединения, или като тяхни фармацевтично приемливи соли или като съставки във фармацевтични препарати, самостоятелно или в комбинация с други противовирусни средства, с имуномодулатори, антибиотици или с ваксини. Описани са също така и методи за лечение на СПИН, методи за предпазване от инфекция с HIV и методи за лечение на инфекция с HIV.
Някой съкращения които могат да се срещнат в настоящето описание са следните:
Съкращения
Означение
ВОС (Вос) CBZ (Cbz)
ТВС (TBDMS)
Защитна група трет.-бутилоксикарбонил бензилоксикарбонил(карбобензокси) трет. -бутил-диметилсилил
НВТ(НОВТ или HOBt)
БОР реактив
BOP-CI
EDC (ВОС)2О (ВОС2О) n-Bu4N+FАктивираща група
1-хидроксибензотриазол хидрат бензотриазол-1 -илокситрис-(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин хлорид
-етил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид Други ди-трет. -бутил дикарбонат тетрабутил амониев флуорид
Z означава -O, -S или -NH ;
R е водород или С1_4алкил;
R1 и R2 са независимо един от друг i
1) водород, ;
2) Ci .4 алкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) С^залкокси групи
г) арил незаместен или заместен с една или повече С^алкила, халогена, амина, хидрокси или арилови групи,
д) -W-арил или -W-бензил, където W е -0-, -S- или -NH-,
е) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) С^залкокси групи или
IV) арил,
ж) хетероцикъл незаместен или заместен с една или повече хидроксилни, оксо, халогена, С^алкокси,
С^далкилни групи, евентуално заместени с хидроксил, о о
II II —С—О—С^алкил --NH—С—О—CV3 алкил или Вос,
II μ —NH—СОС^алкил
I ο
II
и) —NH—С~С1_3алкил
й) -NH-SO2Cv3anKnn
к) -NR2, :
л) -COOR или
м) -((CH2)mO)nR където m означава 2 - 5 и η е нула,
1,2 или 3 или
3) арил, незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) -ΝΟ2 или -NR2,
г) С14алкил,
д) С^залкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или С^залкокси,
е) -COOR, о
II
ж) —;CNR2 !
з) -CH2NR2,
Ο
II
и) —CHoNHCR.
KJ; C.
й) -CN,
к) -CF3, o
4 II
Л) —NHCR,
m) арил С^далкокси,
н) арил,
о) -NRSO2R,
π) -OP(O)(ORx)2 или
p) -R5, който има значенията посочени по-долу; или
4) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече хидрокси, оксо, халогенна, амино, С^алкокси, С^алкилови групи, евентуално заместени с хидроксилни групи или Вос;
5) карбоцикленна група, незаместена или заместена с един или повече заместителя като халоген, амино, хидроксил или С^алкокси;
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома и да е незаместена или заместена с
1) хидроксилна група
2) С^алкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) Ci-залкокси групи
г) арил
д) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) Сфзалкокси групи или
IV) арил,
е) хетероцикъл или
ж) -NR2
3) Cv3алкокси,
II
4) —NH—СОС^алкил
......
5) —NH—С—С^алкил ί i
6) -NH-SOgC^ganKwi
7) хетероцикьл
8) -W-арил или
9) -W-СО-арил, където W има значенията посочени по-горе; или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—
1) V-Ri )
о в която V отсъства или означава —с—q или -SO2-Q·
R1 има значенията посочени по-горе и когато R1 е независим от и не е свързан с R2, и в която Q отсъства или -0-, -NR- или хетероцикьл, евентуално заместен с С^далкил, —N—
2) хетероцикьл —N—
3) б^Сдалкенил , незаместен или заместен с арил, —N—
4) 5О2'С1С4алкенил незаместен или заместен с арил,
5) -S(0)p- ! където р означава нула, 1 или 2 или1
6) -О-; или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, в която наситената пръстеновидна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като
1) халоген
2) Сфзалкокси,
3) хидрокси
4) алкил,
5) -NHR1, където R1 има значенията дадени по-горе когато R1 е независим от и не е свързан към R2, или
6) -NH-хетероцикъл;
R° означава
1) -(CH^r-R4, в която г означава от нула до 5,
2) СЬ4 алкенил-R4 или
3) СЬ4 алкинил-R4;
R4 означава
1) водород,
2) Ст_4алкил,
3) С5 - С10 циклоалкил, незаместен или заместен с хидроксил, 4) С6 - С10 арил, незаместен или заместен с един или повече от следните заместители
а) халоген,
б) хидроксилна група,
в) -NO2 или -NR2, '
г) См алкил,
д) СфзЗлкокси, незаместен или заместен с един, или повече ΌΗ или С^залкокси,
е) -COOR,
ж) cnr2
з) -CH2NR2,
Ο , II
И) —ch2nhcr,
й) ON, к)
Ο
II х —NHCR,
л)
м) арил Сфзалкокси,
н) арил,
о) -NRSO2R,
π) -OP(O)(ORx)2 или
p) -R5, който има значенията посочени по-долу; или
5) моноциклен или бициклен хетероцикъл съдържащ от 1 до 3 хетероатома подбрани между N, 0 и S и който е незаместен или заместен с R5 и един или повече от
а) халогена,
б) алкил,
в) Сладко кси,
Rx означава водород или арил;
R5 означава
1) МЧСНги^Н7 в която W има значенията посочени по-горе, m означава от 2 до 5,
R6 и R7 са независимо един от друг
а) водород, | ί
б) Ομθ алкил, незаместен или заместен с един или повече
I) Сьзалкокси
II) хидроксил или
III) -nr2,
в) са еднакви или различни и заедно образуват 5-7 членен хетероцикьл, като морфолино, съдържащ до два допълнителни хетероатома подбрани между
-NR-, -0-, -SO- -S- или -S02, като хетероцикъла може евентуално да е заместен с С1ч алкил, или
г) ароматен хетероцикьл незаместен или заместен с един или повече
I) С1Ч алкил или
II) -NR2,
2) -(ΟΗ^-ΝΡθΡ', в която q е 1 - 5, и R6 и R7 имат значенията посочени по-горе, с изключение на това, че R или R не са водород или незаместен СЬ6 алкил, или
3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло 0Ά11 циклоалкил или бензопиперидинил, незаместен или заместен с СЬ4 алкил;
В отсъства или е
където R8 означава
1) -СН(СНз)2>
2) -СН(СН3)(СН2СН3) или 12
3) -фенил;
J1 и J2 са независимо един от друг 1 а !
1) -YR където
У означава -0- или -NH- и
R9 означава
а) водород,
б) С^б алкил, незаместен или заместен с един или повече
i) -NR2, ii) -OR, /
iii) алкил, iv) -NHSO2 арил или -1ЧН8О2(диалкиламиноарил),
v) -CH2OR, vi) -См алкил,
Ο π
vii) C0R’ ο
II viii) —CNR2
или
NH NR2 Y
N—CN
— IQ където R означава
A) -H
Б) _Cj-4 алкил,
B) -арил
Г) -хетероцикъл или
Д) -ΝΗ-, -0- или -(CH^n-
където и n имат посочените вече значения и
R12 означава
1) водород, незаместен или заместен с един или повече
а) R14, където R14 означава
i) халоген, ii) -OR, ο
II ill) ----;CNR2 , ivl -CHoNRo / e_ νΊ -QO I\IR
V / k-/ i 4 I 12 j vi) -NR?,
... II
VII) —NHCR, viii) -C|_4 алкил, ix) фенил,
x) -CF 3, xi) -NRSO2R, xii) -OP(O)(ORx)2 или xiii) -COOR,
б) -0μ4 anKnn-NR2 или
в) Ο —c—С1’С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или с -OP^OR^.
3) хетероцикъл, като изохроман, хроман, изотиохроман,
13 i където π е нула, 1, 2 или 3 заместен с I) -См алкил, незаместен или заместен с един или повече арила или хетероцикьла или II) арил, незаместен или заместен с хетероцикьл,
xi) -NR3®/Pкъдето /Ре противоположен йон,
xii) -MR10R11,където Rion R11 са еднакви или различни и са CV5 алкил и са свързани директно за да образуват 5 - 7 членен хетероцикьл, съдържащ до един допълнителен хетероатом подбран между -0-, -S- или -NR-,
xiii) арил
λ/П Λ αΙ ν/ -СНО,
χν) OP(O)(ORx)2, 0 ||
χνι) —О-С-С-|'С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амини или с -0-((CH2)m0)n или -OPtOXORx),, 0 II
χνϋ) —ОС—R , или 0 ||
xviii) —ОС—NH—СН2-хетероцикьл , илИ
2)
3)
в) -((CH2)mO)nCH3 или ((CH^O^H, където тип имат значенията дадено по-горе,
-N(R%,
-NR10R11, където R10nR11 имат значенията посочени по-горе или тиохроман, бензимидазол, бензотиопиран, оксобензотиопиран, бензопиран.бензотиопиранилсулфон, бензотиопиранилсулфоксид, като пръстена или пръстените могат да са незаместени или заместени с един или повече от следните заместители
а) R14 с вече посочените значения,
б) -0μ4 алкенил,
в) фенил-С1.4 алкил, ||
г) —с~С-|'С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или -OP(O)(ORx)2 или -O((CH2)mO)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
4) 5 до 7 членен карбоциклен или 7 до 10 членен бициклен карбоциклен пръстен, като циклопентан, циклохексан, индан, норборнан, нафтален, тиопиран, изотиопиран, или бензопиран, като карбоцикления пръстен може да бъде заместен или незаместен с един или повече
а) R14 с вече посочените значения,
б) -CH2OR,
в) -(CH^-NR,. С5.|б алкил, пиридин, (CH^-NR-fCH^-NRg, —(CH^n-C-OR,
-((CH2)mO)n-R, хинуклидиниумил заместен с R, пиперазин-С^ алкил-бензил заместен еднократно или многократно с R, или морфолино-С1.4 алкилбензил,
Ο
г) ο —с—СфСЦалкил заместен с един или повече амина
I ' или кватернерни амина или -OP(O)(OR^2 i ' или O((CH2)mO)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
е) ~С-|_4 алкил-фенил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
При едно предпочитано изпълнение на изобретението, R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, и може да бъде незаместена или заместена с
1) хидроксилна група,
2) алкил незаместен или заместен с един или повече
а) хидроксилни групи,
б) Сфзалкокси групи
в) арил
г) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
i) халогена, ii) хидроксилни групи, iii) Сфоалкокси групи или iv) арил,
д) хетероцикъл или
е) -NR2
3) С^залкокси,
О
II
4) —NH—СОС^алкил
Ο
II
5) —NH—C—С^алкил
6) -NH-SC^CYganKHn ; I
7) -W-аоил или / »
8) -W-СО-арил, ' където W e -0-, -S- или -NH-, или
R1 и R2 могат заедно^ c азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна ф система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 7 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N— |
1) V-Rt о
в която V отсъства или означава —с—Q или -SCkQ-.
у
R1 има значенията посочени по-горе когато R1 е независим и не е свързан с R2, и когато Q отсъства или е -0-,-NR- или хетероцикъл евентуално заместен с Сладкия, —N—
2) 0рС4алкенил незаместен или заместен с арил,
3) -S(O)p- където р означава нула, 1 или 2 или
4) -О-;
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, в която наситената пръстеновидна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като
I
1) Ομ3алкокси,
2) хидрокси,
3) С}_4 алкил, ’
4) -NHR1, където R1 има значенията дадени по-горе когато R1 е независим от и не е свързан към R2 .
Второ, по-предпочитано изпълнение на настоящето изобретение се ограничава до съединения при които:
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, и може да бъде незаместена или заместена с
1) хидроксилна група,
2) Ci _4 алкил незаместен или заместен с един или повече
а) хидроксилни групи,
б) Ci-залкокси групи
в) арил
г) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) С^далкокси групи или
IV) арил,
д) хетероцикъл или
е) -NR2
3) Ci_залкокси, о
4' 11
4) —NH—СОС^алкил
5) —NH—C—С^алкил
16) -NH-SO2C1.3anKnn ! 7) -W-арил или 1
8) -W-СО-арил, където W е -0-, -S- или -NH-, или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—
1) V-R, »
о
II в която V отсъства или означава —с—Q или -SO2-Q-,
R1 има значенията посочени по-горе когато R1 е независим и не е свързан с R2, и когато Q отсъства или е -Ο-,-NR- или хетероцикъл евентуално заместен с С1.4алкил,
2) -S(O)p- където р означава нула, 1 или 2, или
3) -О-:
R3 е бензил, незаместен или заместен с една или повече
а) хидроксилни групи,
б) -МО2 или -NR2,
в) С^алкил,
г) Сфзалкокси, незаместен или заместен с един или повече ΌΗ или С^залкокси,
О
II
д) cnr2 ' e) -CH2NR2,
Ο ! \ 11
I Ж) —CHoNHCR, 1 3) -CF3,
Ο
и) —NHCR,
й) -NRSO2R, κ) -ΟΡ(Ο)(ΟΡχ)2 или
л) -R5;
и В отсъства.
Трето, най-предпочитано изпълнение на настоящето изобретение се ограничава до съединенията при които:
X е -ОН;
Z е -0;
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, и може да бъде незаместена или заместена с -Wарил или W-СО-арил или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и —N—
I
V-R, о
в която V отсъства или означава —q_q или -SO2-Q-,
R1 има значенията посочени по-горе когато R1 е независим и не е свързан с R2, и когато Q отсъства или е -Ο-,-NR- или хетероцикъл евентуално заместен с С^алкил,
R3 е бензил, незаместен или заместен с една или повече
1) хидроксилни групи,
2) Сфзалкокси заместен с един или повече -ОН или,
J1 означава -NH- С^алкил и
J2 означава
Най-предпочитани са съединенията от това изобретение от А до Н и J, показани по-долу.
Съединение А:
М-(2(Р)-хидрокси-1-(8)-инданил)-2(Р)-фенилметил-4(3)-хидрокси-5(2-(3)8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-(4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид,
М-(2(Н)-хидрокси-1-(3)-инданил)-2(П)-фенилметил-4(3)-хидрокси-5(1-(4-карбобензилокси-2(8)-М,-(трет.-6утилкалбамоил)-пиперазинил))пентенамид,
М-(2(Я)-хидрокси-1-(8)-инданил)-2(П)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)-фенил)метил)-4(в)-хидрокси-5-(2-(3(5)-№-трет.-бутилкарбамоил)(4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил)-пентанамид,
1М-(2(Я)-хидрокси -1- (8)-инданил) -2(R)- ((4-(2-(4-морфолинил)етокси)-фенил)метил)-4(8)-хидрокси-5-(1-(4-кар6обензилокси-2(8)-М’(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентенамид,
Съединение Е
М-(2(А)-хидрокси-1-(8)-инданил)-2(П)-((4-(2-хидрокси)-етокси)фенил)метил)-4(в)-хидрокси-5-(2-(3(8)-№-(трет.-бутилкарбамоил)(4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил)-пентанамид,
Съединение F
И-(2(Р)-хидрокси-1~(8)-инданил)-2(Р)-((4-(2-хидрокси)-етокси)фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-1\Г-(трет.бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентенамид,
Съединение G
М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-212-диоксобензотиопиранил)-2(Р)-фенилMeTnn-4(S)-xnflpoKCM-5-(2-(3(S)-N '-(трет,- бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил)-пентанамид,
Съединение Η
М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(П)-фенилметил-4(в)-хидрокси-5-(1-(4-карбо6ензилокси-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентенамид,
Съединение J (L-735 524)
М-(2(Я)-хидрокси-1-(3)-инданил)-2(Я)-фенилметил)-4(в)-хидрокси5-(1-(4-(3-пиридилметил-2(3)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентенамид.
Новите съединения от настоящето изобретение също включват и следните съединения, без да се ограничават до тях:
Н-(2(П)-хидрокси-1(3)-инданил-2(П)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5(1 -(Ν ’-трет. -бутил)-4(3)-феноксипролин-амид)ил)-пентанамид,
ЬН2(А)-хидрокси-1(3)-инданил-2(П)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5(1-(М’-трет.-бутил-4(3)-2-нафтилокси-пролинамид)ил)-пентанамид,
М-(2(П)-хидрокси-1(8)-инданил-2(П)-фенилметил'-4-(в)-хидрокси-5(1 - (N ’-трет. -6y™-4(S) -1 -нафтил окси-прол инами д) ил)-пентанамид, * I ι ;
М-(2(Я)-хидрокси-1(8)-инданил-2(А)-фенилметил-4-(8)-амино-5-(2(3(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)- (4а8,8а8)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-фенилметил-4-(8)-хидрокси-5(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1 (8)-инданил-2(И) -фенил метил-4-(8)-хидрокси-5(1-(4-бензоил-2(8)-1\Г-(трет.-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))пентанамид,
N-(2(R)-xnflpoKCH-l (8)-инданил-2(Н)-фенилметил-4-(8)-хидрокси-5(1-(4-(3-фенилпропил)-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-фенилметил-4-(8)-амино-5-(1(4-карбобензилокси-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид,
N-(2(R)-xnflpoKCH-1 (8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(М’-(трет.-бутил)-4(8)-феноксипролинам и д) и л) - п е нтан ам и д,
М-(2(Н)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(№-(трет.-бутил)-4(8)-2-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1(в)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(в)“Хидрокси-5-(1 -(М’-трет.-бутил-4(8)-1-нафти^оксипролинамид)ил)-пентанамид,
N-(2(R)-xnflpoKCn-1 (8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-амино-5-(2-(3(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил)-пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(8)-1\Г-(трет,бутилкарбамоил)пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(П)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(8)-ЬГ-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид,
N-(2(R)-xnflpoKCn-1 (8)-йнданил-2(Р)-((4-((2-хидрокси)етокси)- ! фенил)метил-4-(в)'Хидрокси-5-(1- М’-(трет.-бутил)-4(3)-феноксипролинамид)ил)-пентанамид, ί ί
N-(2(R)-xnflpoKCi4-1 (8)-инданил-2(Р)-((4-((2-хидрокси)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1- М’-(трет.-бутил)-4(8)-нафтилоксипролин-амид)ил)-пентанамид,
N-(2(R)-XMflpoKCM-1(S)-MHflaHnn-2(R)-((4-((2-xnflpoKCM)eTOKCn)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1- №-(трет.-бутил)-(8)-нафтилоксипролинам и д) и л)-п е нтан ам и д,
П-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-((2-хидрокси)етокси)фенил)метил-4-(8)-амино-5-(2-(3(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил)-пентанамид,
N-(2(R)-xMflpoKCM-1(S)-MHflaHMn-2(R)-((4-((2-XMflpoKCM)eTOKCM)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенил-пропионил)-2(8)- Ν’-(τρθτ.бутилкар6амоил)-пиперазинил))-пентанамид,
Н-(2(Р)-хидрокси-1(8)-инданил-2(Р)-((4-((2-хидрокси)етокси)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1 -(4-бензоил-2(8)- N ’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид,
N-(2(R)-XMflpoKCn-1(S)-MHflaHnn-2(R)-((4-((2-XHflpoKCM)eTOKCM)фенил)метил-4-(8)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(8)- Ν’-(τρθτ.бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид1
М-(2(Н)-хидрокси-1(в)-инданил-2(А)-((4-((2-хидрокси)етокси)фенил)метил-4-(в)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)- М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид,
М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(Р)-фенилметил-4-(8)-хидрокси-5-(1 -( N’-(трет.-бутил)- 4-(8)-феноксипролинамид)ил)-пентанамид,
М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-Р)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5-(1-( Ν’-(трет.-бутил)- 4-(3)-2-нафтилоксипролинамид)ил)-пентанамид,
М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2-(Р)-фенилметил-4-(в)-хидрокси-5-(1-( N’-(трет.-бутил)- 4-(3)-1-нафтилоксипролинамид)ил)- пентанамид,
Н-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2-(П)-фенилметил-4-(3)-амино-5- (2-(3(3)-П’-(трет.-бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)-fleKaхидроизохинолин)ил)-пентанамид,
М-(4(3)-3)4-Дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-П)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2-(3)- Н’-(трет.-бутилкарбамоил)- пиперазинил))-пентанамид,
М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2|2-диоксобензотиопиранил-2(-Р)-фенилметил-4-(3)-хидрокси-5-(1-(4-бензоил-2-(3)- М’-(трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил))-пентанамид, ί М-(4(в)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-Р)-фенилметил-4-(в)-хидрокси-5-(1-(4-фенил-пропил)-2-(3)- М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)-пентанамид или (
М-(4(3)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил-2(-Р)-фенилметил-4-(3)-амино-5-(1 -(4-карбобензилокси-2-(3)- N ’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)-пентанамид.
Съединенията от настоящето изобретение могат да имат асиметрични центрове и да съществуват като рацемати, като рацемични смеси и като отделни диастереомери или енантиомери като всички изомерни форми се включват в настоящето изобретение.
Когато някоя от променливите (например арил, хетероцикьл, R, R1, R2, А-, π, Ζ и т.н) се среща повече от един път в някоя от съставките или във формула I, то нейното значение при всяко появяване е независимо от това при другите случай. Също така, комбинации от заместители и/или променливи се допускат само ако тези комбинации водят до стабилни съединения.
Освен ако е казано друго, използваният тук термин „алкил“ включва както разклонени така и правоверижни наситени алифатни въглеводородни групи притежаващи оказания брой въглеродни атоми (Ме означава метил, Et е етил, Рг е пропил, Ви е бутил); „алкокси“ представлява алкилова група с означения брой въглеродни атоми свързана чрез кислороден мост и „циклоалкил включва наситен пръстен, като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил (Cyh) и циклохексил. „Алкенил“ включва въглеводородни групи било с права или с разклонена конфигурация с една или повече въглерод-въглерод двойна връзка, която може да бъде във всяка стабилна точка по продължението на веригата като етенил, пропенил, бутенил, пентенил и подобни. „Алкинил“ включва въглеводородни групи било с права или с разклонена конфигурация с една или повече въглерод - въглерод тройна връзка, която може да бъде във всяка стабилна точка по продължението на веригата, като етинил, пропинил, бутинил, пентинил и други.
I „Халоген“ използван тук, означава фруор, хлор,! бром и йод и „противоположен йон се използва за да представи малка, единична отрицателно-натоварена частичка, като хлорид, бромид, хидроксид, ацетат, трифруороацетат, перхлорат, нитрат, бензоат малеат, тартарат, хемитартаратр бензен сулфонат и други подобни.
Използваният тук термин „арил“ трябва да означава фенил (Ph) или нафтил. „Карбоциклен“ трябва да означава стабилен 5- до 7-членен въглероден пръстен или 7- до 10-членен бицикличен въглероден пръстен, като всеки от тези пръстени може да е наситен или ненаситен.
Терминът хетероцикъл или хетероцикпичен, използван тук, освен ако е отбелязано друго, представлява стабилен 5- до 7-членен моно- или бициклен пръстен или стабилна 7- до 10-членна бициклена хетероциклена система, като всеки пръстен от нея може да бъде наситен или ненаситен, и която се състои от въглеродни атоми и от един до три хетероатоми подбрани между N, 0 и S, и като при това азотния и сярния хетероатоми могат евентуално да са оксидирани и азотния хетероатом може евентуално да е кватернизиран, и да включват всяка бициклена група в която всеки от по-горе определените хетероциклени пръстени е кондензиран към бензеново ядро. Хетероцикленият пръстен може да бъде свързан към всеки хетероатом или въглероден атом в резултат на което се създава стабилна структура. Примери на такива хетероциклични елементи са пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопиролидинил, 2оксоазепинил, азепинил, пиролил, 4-пиперидонил, пиролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолил, бензимидазолил, тиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрахидрофурил, ί I тетрахидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон и оксадиазолил. Морфолино означава същото както морфолинил.
фармацевтично-приемливите соли на съединенията с формула I (под формата на водно- или маслено-разтворими или диспергируеми продукти) включват обичайните нетоксични соли или кватернерните амониеви соли, които се образуват например от неорганични или органични киселини или бази. Примери на такива киселинни присъединителни соли са ацетати, адипати, алгинати, аспартати, бензоати, бензенсулфонати, бисулфати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсулфонати, циклопентанпропионати, диглюконати, додецилсулфонати, етансулфонати, фумарати, глюкохептаноати, глицерофосфати, хемисулфати, хептаноати, хексаноати, хидрохлориди,. хидробромиди, хидройодиди, 2-хидро кси етансулфонати, лактати, малеати, метансулфонати, 2-нафталенсулфонати, никотинати, оксолати, памоати, пектинати, персулфати, 3-фенилпропионати, пикрати, пивалати, пропионати, сукцинати, тартарати, тиацианати, тозилати и ундеканоати. Базичните соли включват амониеви соли, соли на алкалните метали като натриеви и калиеви соли, соли на алкалоземните метали като калциеви и магнезиеви, соли с органични бази като дициклохексиламинови соли, М-метил-Б-глюкамин и соли с аминокиселини като аргинин, лизин и т.н.
Също така, базичните азот-съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива средства като нисши алкилхалогениди, като метил, етил, пропил и бутил хлориди, бромиди и йодиди; диалкил сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати, дълговерижни халогениди като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и
I ] йодиди, аралкил халогениди като бензил и фенетил бромиди и други.
Други фармацевтично-приемливи соли включват сулфатната сол етанулат и сулфатните соли. '
По-долу са дадени схемите I - III за получаване на новите съединения съгласно изобретението. Таблици I и II, които следват схемите, илюстрират съединенията които могат да бъдат синтезирани по схеми I - III, но схемите I - III не се ограничават от съединенията от таблиците или от някакъв по-специален заместител , използван в схемите за илюстративни цели. Примерите илюстрират приложението на следващите схеми за отделните съединения.
Амидните свързвания, използвани за да се образуват съединенията от настоящето изобретение, типично се осъществяват чрез карбодиимидния метод с реактиви като дициклохексилкарбодиимид или 1-етил-3-(3-диметиламино-пропил)карбодиимид. Други методи за образуване на амидната или пептидна връзка включват, без да се ограничават до синтетичните начини, чрез киселинен хлорид, азид, смесен анхидрид или активиран естер. Типично, амидното свързване се провежда във фаза на разтворители, но вместо това, може да се използва и класическата техника на Merrifield на синтеза в твърда фаза. Прибавянето или отстраняването на една или повече защитни групи е също в унисон с обичайната практика.
Допълнителна информация относно синтезата се съдържа в ЕРО 0337714.
На схема I е показан един метод за получаване на съединения с формула I. Дихидро-5(3)-(трет.-бутилдиметилсилилоксиметил)-3-(2Н)фуранон (съединение I по-долу) се получава по стандартните методи, известни в областта от търговски достъпния дихидро-5(в)(хидроксиметил)-2(ЗН)-фуранон. След алкилиране на съединението I за да образува съединение 2, защитната група на лактона 2 се отстранява с воден HF за да се получи съединението 3.
! Алкохолната група 3 се активира Ϊ чрез превръщане в отцепваща се група като например мезилат, тозилат или трифилат чрез третиране ί на алкохола със сулфонилхлорид или сулфонов анхидрид, като трифлуорометансулфонов анхидрид, в присъствието на блокираща аминова база като триетиламин, диетил изопропиламин или 2,6-лутидин, за да се получи съединение като съединението 4. Отцепващата се група в съединението 4 се замества от амина 5, като например N’-трет.-бутил(4бв,8а3)-декахидроизохинолин-3(3)-карбокс-амид, във високо кипящ разтворител като диметилформамид или ксилен, за да се получи съединение като това с номер 6. Трифлуорометансулфонилокси група може да се замести с амин при стайна температура в среда на разтворител като изопропанол чрез третиране с Ν,Νдиизопропилетиламин.
Съединението 6 се хидролизира с воден литиев или натриев хидроксид и получената хидрокси киселина 7 се превръща в защитена хидрокси киселина 8. Хидроксилната група удобно се защитава със стандартна силилова защитна група като трет.-бутилдиметил силил или трет.-бутилдифенил силил.
След това защитената хидрокси-киселина 8 се свързва към желания R12 амин за да даде съединение 9 и силиловата защитна група се отстранява с флуориден йон за да се стигне до съединението 10.
HF
---►
СХЕМА I
LiOH
DME
δΟΝΗ
SiCI
2· MeOH
СХЕМА 1 (продължение)
Втори метод за образуване на съединенията с обща формула I е показан на схема II. На схема II, алкилирането на 11 се извършва чрез един първи етап на депротонизиране на 11 с н-бутиллитий или литиен диизопропиламид (LDA), последвано от втори етап на прибавяне на алкенил халогенид (като алилбромид) за да се получи 12.
Дихидрооксилирането на олефина 12 с осмиев тетроксид и Nметилморфолин-И-оксид (NMO) дава диастериомерна смес от диоли 13.
Селективно мезилиране на първичния алкохол 13 с (метансулфонил хлорид и или с триетиламин или с пиридин дава мезилата 14.
Нагряване на мезилата 14 с амин на обратен хладник с алкохолен разтворител като метанол или изопропанол, който съдържа излишък от калиев карбонат, дава аминоалкохол като съединението 15. Диастериомерите могат да се разделят в този етап чрез обичайните начини, добре известни на специалистите от областта. Алтернативно, разделянето може да се извърши след отстраняването на кетала.
Отстраняването на кетала в съединение 15 е съпроводено с въздействие с киселина в присъствието на метанол, или чрез водна киселина или с 1 N HCI в тетрахидрофуран, за да се образува съединение 16.
СХЕМА II (продължение)
Трети метод за образуване на съединенията с обща формула I е показан на схема III. Защитаването на пиролидиновата -NH- група на съединението 17 се провежда с ВОС - анхидрид и диметиламинопиридин за да се получи защитено съединение 18. Алкилирането на 18 се извърива първоначално чрез един първи етап на депротонизация на 18 със силна база като литиев хексаметилдисиламид (LHMDS) или литиев диизопропиламид (LDA) последвано от втори етап на прибавяне на алкилхалогенид ( като бензилбромид) за да се получи съединението 19.
TBS и ВОС защитните групиа на 19 се отстраняват чрез въздействие с воден HF в ацетонитрил за да се получи алкохола 20. Мезетилиране на първичния алкохол 20 с метансулфонил хлорид и или с етиламин или с пиридин дава мезетилата 21 който се нагрява с амин при кипене на обратен хладник с алкохолен разтворител като метанол или изопропанол, който съдържа излишък от калиев карбонат за да даде амино пиролидон като съединението 22. Пиролидоновата група -NH- на 22 се защитава отново като ВОС група както по-рано, и полученото съединение 23 се хидролизира с база като литиев или натриев хидроксид за да даде киселината 24. След това съединението 24 се свързва до NH2Ri2 амин по обичаен начин и ВОС се отстранява с газообразен HCI или трифлуороцетна киселина за да даде желания продукт, илюстриран чрез съединението 25.
СХЕМА III
ь О ftu // ВОС2О Ч-О 0 1.LDA г
TBSQ^ ОМАР ibso У 2. Бензилбромид
ί
СХЕМА III (продължение)
HF/CI-hCN
НгО
CHjSC^CI
EtjN
HN-R, r/ N:onh-J-
K2CO3
J boc2o
----►
DMAP
LiOH
Съединение с формула 26
NH—R12
в която Р означава азотна защитна група като -ВОС или -CBZ, се получава с предпочитание съгласно метода описан в схема I, като се предпочита да се използва 5-трифлуорометансулфонилоксиметилов аналог на лактона 4 в нея (виж пример 15, етап 1).
Съединения с формула 27
различни начини от съединение 28 могат да се получат по
което се получава след отстраняване на азотната защитна група в 26, като се използват методи, добре познати на специалистите от областта, например чрез каталитично хидриране за да се отстрани CBZ групата или чрез третиране с триметилсилилтрифлат и 2,6-лутидин при около 0° С в разтворител като метиленхлорид за да се отстрани ВОС групата.
Така например, в 4-та позиция пиперазинилния азот на съединение 28 може да се алкилира със съединение с формула RrX в разтворител като диметилформамид в присъствието на триетиламин при стайна температура, в което X означава -CI, Вг или -I, или сулфонамидна група може да се образува при третиране на 28 със сулфонилхлоридно съединение с формула R1SO2CI при подобни условия. Също така може да се използва обичайна техника на свързване за образуване на амидна група в 4-та позиция на пиперазинила. Техниките на тези методи са добре известни на специалистите работещи в областта. R! групата на RrX или RiSC^CI има значенията посочени по-горе при съединенията с формула I, в която R! е независим и не е свързан с R2, с изключение на това, че R! не може да бъде водород или група със свободен хидрокси заместител, като -Смалкил заместен с хидроксилна група, с
допълнителното изключение че F9 може да бъде арил заместен с хидроксилна група.
Съединенията на изобретението са също илюстрирани с таблици Ι-IV, които следват:
ТАБЛИЦА I
ПИ CONH-j- 0
R3 X D
-CH2-Ph -OH OH —HN.....
-CH2-Ph -OH —HN........
-CH2-Ph -OH OH HN..... /k ......OH o
Яз X D
-CH2-Ph J -OH OH UN...... o
-CH2-Ph -OH OH ..HN.....
-CH2-Ph -OH
-CHo-Ph -OH -нщДХ/О
-CH2-Ph -OH он
-CHo-Ph c_ -OH он ^'0 сн;
R-з X D
-CH2-Ph -OH ; 1 A ./ Q ·ϋ ό
-CH2-Ph -OH OH ......
-CH2-Ph -OH o —HM JI A^ 'l^A
-CH2-Ph -OH
-CH2-Ph -OH o v)
-CH2-Ph -OH o ηνα^άα^ νη^γ^α=α A\ νπ-ΖΆ w
-CH2-Ph -OH ΑΑί
R3 X D
-CH2-Ph -NH2 o —ин ό ••OH
-CH2-Ph -OH ^NH
П ο .„OH
Μ
-CHo-Ph c. -OH *4 ΧΝΗ ..-OH
-CH2-Ph -nh2 4NH
z\ ,,ιΟΗ
-CH2-Ph -OH ^NH
A <S .„.OH
U %
-CH2-Ph -OH
fl c k
R3 X D
-CH2-Ph i -OH ^NH '
—--CH, -OH T o f......ό
-OH © —UH 2......OH
-OH © —NH У......OH ΌΗ
CH2——OH -nh2 © I O |·......ό
—снг-<|Оф-oh -nh2 © —NH Q......°n 4OH
-OH -IteNH J©
R3 X D
-OH . ^ΝΗ^ζ^Ο
-nh2
-OH
-h2-O-0^°H -OH
—^H2 \k._ )/--0 '---' -nh2
CH2-(ζ-У)—°H -OH -θΝ'Κ^0Η
“chj h0> -OH
-OH --NH {QOioh
-nh2 --NH
R3 X D
-OH — NH 00-™ ‘ΌΗ
/ \ /о\ Q/ p -OH --NH 00-™ МНЬ
-nh2 --NH .....OH ’'МНз
-м>^он -OH --NH 0O~,oh
-OH --NH ©O-™ '•МНз
-nh2 --NH 00''™
R3 ! X D
-νη2 1 © — NH --OH 'NH2
/—л OH —сн*2— -OH > 0 XNH 0<°O
-CH2CH=CH-Ph -OH — NH У “OH
-CH2CH=CH-Ph -OH 0 NH 0¼
-СН7СН=СН—\/ -OH © — NH —OH
-сн2снж:н-н^^^то^^М\_>/0 -OH © — NH ^>—OH
ТАБЛИЦА II
A X D
-OH --NH
k/N— -OH 4 ΠΊ ΧΝΗ όο
'χ^χ-Ν— -νη2 4 ΧΝΗ ό-
Γ^γ^0ΝΗΤ кЛ~ -νη2 --NH 0Q····™
θ^ΟΝΗ^ -OH --NH oq-'°h ”OH
A i X D !
-OH 0 — NH 'OH
nA -OH 0 — NH ^^>—он
-OH s, ΠΊ XNH O-
ел:Г+ -nh2 ΗΊ ^NH 0-
O- -OH I 0 — NH .....OH
-OH -NH ^>-<OH
O ^\ ^>CONH -j- -OH 0 — NH ^>-··ΟΗ
A X D
1 ί i 1 ? /-λ y. Ji—N N— Λο W CONH-J- -OH 1 <?H -HN.,„ A 0
Z\ 4/ 0 -OH OH —HN..... A 0
laa . 0 ][ CONH -1— 0 -OH OH —ΗΝ.,,,^Λ^
(И4! Г\ N— &ONH-|- -OH OH 0
0...-./Q·- Ο 1 CONH-j- -OH OH -UN...... A 0
! A X ί ο
ΛΑ ί ΛΑ °\ /Ν— ο I CONH 4- -OH он ~8
СНз 1 ΛΑ ^-ГуМ^КНΟ Ξ CONH-j— -OH OH A7
ТАБЛИЦА III
A А-продължение
тУ СН3СН2СН2СН2-
сн3- (СНз)2СН-
ΎΧΧ сн3
СН3 сн3 ,д.
то. 7%
A А-продължение 1
σ
ТАБЛИЦА III A
A r4
1 4 o YN
Съединенията от изобретението са приложими при приготвянето и провеждането на изпитания за противовирусни средства. Например, съединенията от изобретението се използват за изолиране на ензимни мутанти, които са отличини пособия за провеждане на изпитания за помощни противовирусни съединения. Нещо повече, съединенията от това изобретение се използват за установяване или за определяне на местоположението на свързване на други противовирусни HIV протеазни, например чрез компетентно инхибиране. Така, съединенията от! настоящето изобретение са търговскй продукти, които ще се продават за такива цели.
Съединенията от изобретението се използват за инхибиране на HIV протеаза при предпазване или лечение на зараза с човешки имунодефицитен вирус (HIV) и при лечението на последващи патологични състояния като СПИН. Лечението на СПИН или предпазване и лечение на зараза от HIV се включва, но не се ограничава само до тях, тъй като могат да се лекуват многобройни състояния на HIV зараза: СПИН, ARC (сроден на СПИН комплекс), както симптоматично, така и асимптоматично, също така действително или възможно излагане на HIV. Така например, съединенията от изобратанието са приложими при лечението на зараза от HIV след съмнително минало изложение на HIV, чрез, например преливане на кръв, трансплантиране на орган, обмяна на телесни течности, ухапвания, случайно убождане с игла или контакт с кръвта на пациента при хирургическа намеса.
За тези цели, съединенията от настоящето изобретение моган да се прилагат през устата, парентерално (включително подкожно инжектиране, интравенозно, в мускулите, инжектиране в гръдната кост или чрез инфузия), чрез инхалиране, ректално, в дозирани единични формулировки, съдържащи обичайни нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки или свързващи вещества.
Така, в съответствие с настоящето изобретение, разработен е метод за лечение , както и фармацевтични състави за лечение на HIV зарази и на СПИН. Лечението включва прилагане върху пациента нуждаещ се от такова лечение на фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение от настоящето изобретение или на негова фармацевтично приемлива сол.
Тези фармацевтични състави могат да бъдат под формата на приложими през устата суспензии или таблетки, спрей за впръскване в носа, стерилни инжекционни формулировки, като стерилни водни или маслени суспензии за инжектиране или като супозитории.
Когато се прилагат през устата като суспензии, тези състави се приготовляват по начин добре известен на специалистите работещи в областта на фармацевтичните препаративни форми и могат да съдържат микрокристална целулоза за да предаде обем, алгинова киселина или натриев алгинат, като суспендиращи средства, метилцелулоза като средство увеличаващо вискозитета и подсладители/ароматизатори, добре известни в областта. Таблетките освобождаващи веднага активното вещество могат да съдържат микрокристална целулоза, двукалциев фосфат, нишесте, магнезиев стеарат и лактоза и/или други пълнители, свързващи вещества, дезинтегратори, разредители и пр., добре известни в областта.
Когато се прилагат като аерозоли за впръскване в носа, те се приготвят по познатия на специалистите начин и могат да представляват разтвори в наситен разтвор на сол, като се използва бензилов алкохол или други подходящи консервиращи средства, средства подобряващи абсорбцията за да се ускори биопроникването, флуороводороди и/или други разтварящи или диспергиращи средства, известни в областта.
Инжекционните разтвори или суспензии могат да се формулират съгласно познатите начини, като се използват нетоксични, парентерално приемливи разредители или разтворители, като манитол, 1, З-бутан диол, вода, разтвор на Рингер или изотоничен разтвор на натриев хлорид, или подходящи диспергиращи или умокрящи и суспендиращи средства, като стерилни, недразнещи масла, включително синтетични моно- или диглицериди и мастни киселини, включително олеинова киселина.
Когато се прилагат ректално под формата на5 супозитории, съединенията се смесват с подходящ недразнещ пълнител, като какаово масло, с синтетични глицеридни естери или полиетилен f-ликоли, който са твърди при обикновена температра, но се втечняват и/или се разтварят в ректума за да се освободи лекарственото вещество.
Дози от порядъка на 0.02 до 5.0 или 10.0 г дневно са подходящи при лечението или за предпазване от гореспоменатите заболявания, като дозите за взимане през устата за два до пет пъти по-високи. Например, зараза от HIV ефективно се лекува при прилагане от 1.0 до 50 мг от съединението за кг телесно тегло от един до четири пъти на ден. При предпочан режим, дозировки от 100 до 400 мг на всеки шест часа се прилагат през устата на даден пациент. Трябва да се подразбира, че конкретната доза и честотата на прилагането за всеки отделен пациент ще варира и ще зависи от различни фактори, включително и от активността на специфичното съединение което ще се прилага, от метаболитната му стабилност и от продължителността му на действие на това съединение, от възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, от пола, от режима на хранене, от начина и времето на приложение, от честотата на екскретиране, от лекарствената комбинация, от сериозността на заболяването и от обекта на лечение.
Изобретението се отнася също така и до комбинации на HIV протеазни инхибиторни съединения с едно или повече средства от настоящето изобретение, приложими при лечението на СПИН. Например, съединенията от изобретението могат ефективно да се прилагат, било в периоди преди излагане и/или след излагане на зараза в коминация с ефективни количества със СПИН антивирусни, имуномоделиращи, противозаразни средства или ваксини, добре известни на специалистите.
ТАБЛИЦА С
ПРОТИВОВИРУСНИ СРЕДСТВА
Название на лекарството Производител Показание I I
AL-721 Ethigen, (Los Angeles,СА) ARC, PGL, HIVпозитивни, СПИН
Рекомбинантен човешки интерферон Бета Triton Biosciences (Almeda, CA) ARC, (виж също имуномодулатори)
Цитовен Sy nt ex странично лечение на CMV
Ganciclovir (Palo Alto, CA) периферен CMV ретинит
d4T Дидехидродеокси- тимидин Bristol-Myers (New York, NY) СПИН, ARC
ddl Дидеоксиинозин Bristol-Myers (New York, NY) СПИН, ARC
EL 10 Elan Corp. PLC (Gainesville, GA) HIV инфекция (виж също имуномодулатори)
Тринатриев фосфоноформиат Astra Pharm. Products, Inc. (Westborough, MA) CMV ретинит, HIV инфекция, други CMV инфекции
Дидеоксицитидин; ddC Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) СПИН, ARC
Новапрен Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Diapren, Inc. (Roseville, MN, marketer) HIV инхибитор
Название на лекарството Производител Показание
Пептид Т Октапептид Секвенция Peninsula Labs (Belmont, СА) СПИН
Зитовудин; AZT AIDC, adv, ARC Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) СПИН, напред. ARC детски СПИН, Капости саркомар асимптоматична H1V инфекция р по-малко тежко HIV заболяване, наврологично развитие в комбинация с друго лечение
Ансамицин LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC
Декстран сулфат Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) СПИН, ARC, HIV позитивен асимптоматичен
Виразол Рибавирин Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) асимптоматичен HIV позитивен, LAS, ARC
Алфа Интерферон Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) Капости саркома, HIV в комбинация с Ретровир
Ацикловир Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) СПИН, ARC, асимптоматичен HIV позитивен, в комбинация с AZT
Название на лекарството Производител Показание
Антитело което неутрализира pH лабилен алфа аберантен интерферон в имуно-адсорбционна колона Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) СПИН, ARC
L-697 551 Merck (Rahway, NJ) СПИН, ARC, асимптоматичен HIV позитивен, в комбинация с AZT
L-696 229 Merck (Rahway, NJ) СПИН, ARC, асимптоматичен HIV позитивен, в комбинация с AZT
ИМУНОМОДУЛАТОРИ
Название на лекарството Производител Показание
AS-101 Wyeth-Ayerst Labs. (Philadelphia, РА) СПИН
Бропиримин Upjohn (Kalamazoo, Ml) напреднал СПИН
Ацеманан Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) СПИН, ARC (виж също антивирусни)
CL 246 738 American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (Wayne, NJ) СПИН, Капости саркома
I Название на лекарството Производител ! Показание
EL 10 Elan Corp, PLC ( (Gainesville, GA) HIV инфекция (виж също антивирусни)
Гамма Интерферон Genentech (S.San Francisco, CA) ARC, в комбинация с TNF (тумор некрозисен фактор)
Г ранулацит Макрофагна колония стимулиращ фактор Genetics Institute (Cambridge, MA) Sandoz (East Hanover, NJ) СПИН
Гранулоцит Макрофагна колония стимулиращ фактор Hoechst-Roussel (Sommerville, NJ) Immunex (seattie, WA) СПИН
Гранулоцит Макрофагна колония стимулиращ фактор Schering- Plough (Madison, NJ) СПИН, СПИН в комбинация с AZT
HIV Core Particle имуностимулант Rorer (Ft.Washington, PA) серопозитивен HIV
IL-2 lnterleukin-2 Cetus (Emerville, CA) СПИН в комбинация с AZT
IL-2 lnterleukin-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immunex СПИН, ARC, HIV в комбинация с AZT
Имуноглобулин интравенозно (хора) Cutter Biological (Berkeley, CA) детски СПИН, в комбинация с AZT
IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) СПИН, Капости саркома, ARC, PGL
IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) СПИН, Капости саркома, ARC, PGL
Название на лекарството Производител Показание I
Имутиол диетил дитио карбамат Merieux Institute (Miami, FL) СПИН, ARC t
Алфа-2 интереферон Schering- Plough (Madison, NJ) Капости саркома в комбинация с AZT; СПИН
Метионин- Енкефалин TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) СПИН, ARC
МТР-РЕ Мурамил-трипептид Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ) Капости саркома
Гранулоцит колония стимулиращ фактор Amgen (Thousand Oaks, CA) СПИН в комбинация с AZT
rCD4 рекомбинантен разтворим човешки CD4 Genentech (S.San Francisco, CA) СПИН, ARC
rCD4-lgG хибриди Genentech (S.San Francisco, CA) СПИН, ARC
Рекомбинантен разтворим човешки CD4 Biogen (Cambridge, MA) СПИН, ARC
Интереферон Алфа-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Капости саркома, СПИН, ARC в комбинация с AZT;
SK&F106528 Разтворим Т4 Smith, Kline & French Laboratories (Philadelphia, PA) HIV инфекция
Название на лекарството Производител Показание
Тимопентин ί Immunobiology Reseach Institute (Annandale, NJ) HIV инфекция
Тумор некрозен фактор; TNF Genentech (S.San Francisco, CA) ARC, в комбинация c гамма интерферон
ПРОТИВОИНФЕКЦИОЗНИ
Название на лекарството Производител Показание
Клиндамицин с Примакин Upjohn (Kalamazoo, Ml) PCP
флуконазол Pfizer (New York, NY) криптококусен менингит, кандидиаза
Пасти л а Нистатин пастила Squibb Corp. (Princeton, NJ) предпазване от орална кандидиаза
Орнидил Ефлорнитин Merrell Dow (Cincinnati, OH) РСР
Пентамидин Изетионат (IM & IV) Lypho Med (Rosemont, IL) РСР лечение
Триметоприм антибиктериално
Триметоприм/сулфа антибактериално
Пиритрексим Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) РСР лечение
Пентамидин изетионат за инхалации Fisons Corporation (Bedford, MA) РСР профилактика
Название на лекарството Производител Показание
Спирамицин Rhone-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, NJ) cryptosporidial diarrhea
lntraconazole-R51211 Janssen Pharm. (Piscataway, NJ) хистоплазмоза; cryptococcal meningitis
Trim etr exate Warner-Lambert PCP
ДРУГИ
Название на лекарството Производител Показание
Рекомбинантен човешки еритропротеин Ortho Pharm. Corp. (Raritan, NJ) хистоплазмоза; cryptococcal meningitis
Мегестрол ацетат Bristol-Myers (New York, NY) лечение на анорексия свързана със СПИН
Total Enteral Nutrition Norwich Eaton Phar;aceuticals (Norwich, NY) диария и лошо абсорбиране свързано със СПИН
Трябва да се подразбира, че обхвата на комбинации на съединенията от изобретението със СПИН противовирусни, имуномодулатори, противозаразни средства или ваксини не се ограничава до изброените по-горе в таблиците, но се включва принципно всяка комбинация с фарамацевтичен състав приложим при лечението на СПИН.
Някой съединения от таблица S са следните:
L-697 661 или „661“ е 3-([4,7-дихлоро-1,3-бензоксазолил-2ил)метил]амино)-5-етил-6-метилпиридин-2(1Н)-он; L-696 229 е [2-(1,3бензоксазолил-2-ил)-етил]-5-етил-6-метил-пиридин-2(1Н)-он. Синтезите на I-697 661 и L-696 229 са описани в ЕРО 484071 и ЕРО 462800 и двата тук включени чрез съответни отпратки. Синтезата на ddC, ddT и ATZ са също описани в ЕРО 484071.
Предпочитани комбинации са едновременно или алтернативно лечение с инхибитор на HIV протеазата и не-нуклеозиден инхибитор на HIV реверсивната транскриптаза. Евентуален трети компонент в тази комбинация е нуклеозиден инхибитор на HIV реверсивната транскриптаза, като ATZ, ddC или ddl. Предпочитан инхибитор на HIV протеазата е L-735 524 (съединение J). Предпочитани не-нуклеозидни инхибитори на HIV реверсивната транскриптаза са L-697 661. Тези комбинации могат да притежават синергитични ефекти върху ограничаване разпространението на HIV. Предпочитани са следните комбинации (1) L-735 524 с L-697 661 и евентуално AZT или ddl или ddC; (2) L-735 524 и някой от ATZ или ddl или ddC.
Опит за инхибиране на микробно експресирана HIV протеаза
Изследвания за инхибиране на реакцията на протеаза експресирана в Escherichia coli с пептиден субстрат [Val-Ser-GIn-Asn(бетанафтил)А1а-Рго-Не-\/а1, 0.5 мг/мл по време на иницииране на реакцията], се провежда в 50 мМ натриев ацетат, pH 5.5, при 30° С в продължение на 1 ч. Към 25 мкл от пептидния разтвор във вода се прибавят различни концентрации от инхибитора в 1.0 мкл DMSO. Реакциията се инициира чрез прибавяне на 15 мкл 0.33 пМ протеаза (0.11 нг) в разтвор на 0.133 М натриев ацетат pH 5.5 и 0.1% говежди серумен албумин. Реакцията се прекъсва с 160 мкл 5 % фосфорна киселина. Продуктите на реакцията се отделят чрез ВЕТХ (VYDAC широка пора 5 см С-18 реверсивна фаза, ацетонитрил градиент, 0.1 % фосфорна киселина). Степента на ' инхибиране на реакцията се определя от височината на пиковете на продуктите. ВЕТХ на продукти, синтезирани независимо, служат като стандарти за количествено потврждаване състава на продукта. Продуктите от синтезите в примери 1 - 7 включително показват 1С50 стойности от порядъка на 1 - 100 пМ. Съединенията А, В и J показват IC^ стойности между около 0.3 и около 6 нМ.
ИХИБИРАНЕ РАЗПРОСТРАНЕНИЕТО НА ВИРУСА
А. Приготовляване на HIV- заразена МТ-4 клетъчна суспензия
МТ клетки се заразяват в ден 0 с концентрация от 250 000 за мл от 1 : 1000 разреждане на HIV-1 щам ШЬ колония (крайно 125 pg р24/мл; достатъчно за да даде < 1 % заразени клетки в ден 1 и 25 - 100 % в ден 4). Клетките за инфектират и се развиват в следната среда: RPMI 1640 (Whittaker BioProducts), 10 % инактивиран зародишен говежди серум, 4 мМ глутамин (Gibco Labs) и 1:100 пеницилин - стрептомицин (Gibco Labs).
Сместа се инкубира една нощ при 37° С в 5 % СО2 атмосфера.
Б. Третиране с инхибитори
Приготвя се матрица с от порядъка на наномоларни концентрации на двойни комбинации (виж таблица S). В ден 1, аликвотни части от по 125 мкл инхибитори се прибавят към равни обеми от HIV-заразени МТ-клетки (50 000 на кладенче) в 96-краденчева микротитърна клетъчна културална плочка. Инкубирането продължава 3 дни при 37° С в 5 % СО2 атмосфера.
В. Измерване разпространението на вируса
I
I Като се използва многоканална пипеуа, утаените клетки се суспендират отново и 125 мкл се прехвърлят в отделна микротитърна j плочка. Течността над тях се изследва за HIV р24 антигени.
I Концентрацията на HIV р24 антигена се измерва чрез ензимен имуноопит както следва. Аликвотни части от р24 , които трябва да се измерят, се поставят в микрокладенчета покрити с моноклонални антитела специфични за HIV сърцевинен антиген. Микрокладенчетата се промиват в този момент и в други подходящи следващи етапи. Биотинилирано HIV-специфично антитело се прибавя и след това конюгирана стрептавидин-хрянова пероксидаза. Появява се цветна реакция от прибавените водороден прекис и тетраметилбензидинов субстрат. Интезивността на оцветяването е пропорционално на концентрацията на HIV р24 антигена.
Измерване степента на синергизьм
Двойните комбинации от инхибитори (виж таблица S) бе намерено че проявяват значително повишено инхибиране на разпространението на вируса в сравнение със самостоятелното действие на отделните инхибитори или в сравнение с чисто адитивното (сумарното) им действие. Така например, прилагане на двойната комбинация от 524 и ΑΖΤ бе намерено че проявява значително повишено инхибиране на разпространението на вируса в сравнение с 524 или ΑΤΖ приложени самостоятелно или в сравнение със сумата от инхибирането на 524 и инхибирането на ΑΖΤ.
Тези данни са обработени както следва: фракционните инхибиторни концентрационни съотношения (FIC) се изчисляват съгласно Elion et al., J. Biol. Chem., 208, 477 (1954). Минималната сума от FICS, което представлява максималния синергизъм, се определя за различните двойни комбинации. Виж таблица S. Тези резултати показват значителен !синергизъм в инхибирането на разпространението на вируса. Колкото е по-малко числото, толкова е по-голям синергизма.
Таблица S ,
Двойни комбинации Максимален L синергизъм
524 + ddl 0.7
524 + AZT 0.7
524 + 661
524 представлява L-735 524 (съединение J). Другите съединения са дадени в таблица С по-горе.
Пример 1
Получаване на М-(2(Я)-хидрокси-1(8)-инданил-2(А)-фенилметил4(3)-хидрокси-5-(1-(|\Г-(трет.-бутил)-4(3)-феноксипролинамид)ил)пентанамид
Етап 1: Получаване на М-(2(Р)-хидрокси-1(3)-инданил)-3фенилпропанамид
Към студен (0° С) разтвор на метиленхлорид (30 мл) съдържащ 2(Н)-хидрокси-1 (З)-аминоиндан (750 мг, 5.0 ммола) и триетиламин (606 мг, 6.0 ммола) се прибавя разтвор на хидроцинамоил хлорид (843 мг, 5.0 ммола) в 5 мл метиленхлорид. След 2 часа реакционната смес се излива в делителна фуния съдържаща 50 мл метиленхлорид и се промива с 10 % разтвор на лимонена киселина (2 х 30 мл). Органичният слой се суши, филтрува се и се кинцентрира за да се получи бяла твърда маса.
Етап 2: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCn-1(S)-MHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-3-фенил-пропанамид
Суровата твърда бяла маса от етап 1 по-горе се разтваря в 50 мл метиленхлорид и се прибавя 5 мл диметоксипропан и след това 100 мг ртолуенсулфонова киселина. Реакционната смес се бърка при стайна температура 18 ч и след това се излива в делителна фуния и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х 30 мл). Органичният слой се суши, филтрува се и ,се концентрира за да се получи масло, което се хроматографира (SiO2, 40 % етилацетат/хексан) при което се получава масло, което евентуално кристализира.
Етап 3: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1(S)-HHflaH-N,O- : изопропилиден-ил)-2(в)-фенилметилпент-4-енамид
Към разтвор на М-(2(П)-хидрокси-1(3)-индан-М,О-изопропилиденил)-3-фенил-пропанамид (1.03 г, 2.9 ммола) в 20 мл тетрахидрофуран, охладен до -78° С се прибавя н-бутиллитий (2.5 М, 1.40 мл, 3.5 ммола). След 20 мин се прибавя алилбромид (0.48 гр 3.9 ммола) и реакционната смес се бърка при -78° С 1 ч и след това се прибавят 10 мл наситен разтвор на амониев хлорид за прекъсване на реакцията. Реакционната смес се разрежда с 50 мл вода, екстрахира се с етилацетат (2 х 50 мл), суши се, филтрува се и се концентрира за да се получи суровия продукт. Той се пречиства върху силикагел за да се получи съединението от заглавието.
Етап 4: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCH-1(S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(в)-фенилметилпент-4-(ПЗ),5дихидрокси)-пентанамид
Към 800 мг (2.2 ммола) N-(2(R)-xnflpoKCH-1 (S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(3)-фенилметил-пент-4-енамид разтворени в 40 мл 9:1 смес от ацетон/вода се прибавят 0.8 мл 60% разтвор на Nметилморфолин-И-оксид във вода и след това 4 мл 2.5 % разтвор на осмиев тетраоксид в трет.-бутанол. След 18 ч се прибавя излишък от твърд натриев бисулфат, реакционната смес се бърка 2 ч и след това се филтрува през целит. филтратът се концентрира, разрежда се с 50 мл вода, екстрахира се с метиленхлорид (2 х 50 мл), органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да даде продукта под формата на шуплеста маса.
Етап 5: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCH-1(S)-MHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(3)-фенилметил-4-(ПЗ)74 хидрокси-5-метансулфонилокси-пентанамид
Към 200 мг (0.527 ммола) N-(2(R)-xnflpoKCH-1(S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(в)-фенилметилпент -4- (RS), 5-дихидрокси)- пентанамид разтворен в 7 мл метиленхлорид при 0° С се прибавя триетиламин ’ (59 мг, 0.58 ммола), последвано от метансулфонилхлорид (66 мг, 0.579 ммола). След 4 ч реакционната смес се промива с 10 % разтвор на лимонена киселина (2 х 50 мл) и органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи мономезилата като смес от алкохоли.
Етап 6: Получаване на N’-TpeT.-6yrnn-N-Boc-4(R)-XHflpoKCH-L· пролинамид
Към разтвор на М-Вос-4(В)-хидроксипролин (2.00 г) в диметилформамид (20 мл), охладен до 0° С се прибавя EDC (1.987 г) бутанол (1.401 г) трет.-бутиламин (1.09 мл) и триетиламин (2.41 мл). След 18 ч реакционната смес се разрежда с етилацетат (150 мл) и се промива с 10 % солна киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с луга. След това разтворът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при което се получава твърда бяла маса.
Етап 7: Получаване на |\Г-трет.-бугил-М-Вос-4(3)-фенокси-1_пролинамид
Към разтвор на 1\Г-трет.-бутил-М-Вос-4(В)-хидрокси-Ь пролинамид (0.6 г) в тетрахидрофуран (5 мл) се прибавя фенол (0.295 г), трифенилфосфин (0.824 г) и след това на капки диетилазодикарбоксилат (0.495 мл). Реакционната смес се бърка 24 ч при стайна температура, разрежда се с етилацетат (200 мл), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода, с луга и се суши над магнезиев сулфат. След концентриране под вакуум се получава жълто масло, което се пречиства чрез мигновенна хроматография (елуиране с хексан:етилацетат 1 : 1, 30 мм колона).
Етап 8: Получаване на М’-трет.-бугил-М-Вос-4(8)-фенокси-!_пролинамид, сол на трифлуороцетната киселина
Към разтвор на М’-трет.-бутил-М-Вос-4(3)-фенокси-Бпролинамид (0.596 г) в метиленхлорид (4 мл) при 0° с се прибавя трифлуороцетна киселина (2 мл). След 30 мин реакционната смес се затопля до стайна температура исе бърка 2 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава бледожълто масло.
Етап 9: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1(S)-HHflaH-N,Oизопропилиден-ил)-2(Р)-фенилметил-4-(3)- хидрокси5-(1-( М’-(трет.-бутил)-4(3)-фенокси- пролинамид)ил)пентанамид
Към разтвор на №-трет.-бутил-М-Вос-4(3)-фенокси-1_пролинамид, сол на трифлуороцетната киселина (0.36 г) и N-(2(R)хидрокси- 1(в)-индан- Ν,Ο-изопропилиден-ил)- 2(S) -фенилметил-4-(НЗ)хидрокси-5-метансулфонилокси-пентанамид (0.226 г) в 3 мл изопропанол се прибавя калиев карбонат (0.441 г) и реакционната смес се загрява до 80° С. След 18 ч реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се през целит, който се промива с допълнителни порции етилацетат. филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в етилацетат (100 мл) и се промива с вода, с луга и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученото масло се пречиства чрез мигновенна хроматография за да се получи продуктът под формата на смес от диастереомери.
Етап 10: Получаване на М-(2(П)-хидрокси-1(3)-инданил-2(Р)фенилметил-4-(3)- хидрокси-5-(1-( 1М’-(трет.-бутил-4(3)феноксипролинамид)ил)-пентанамид
Към разтвор на М-(2(Р)-хидрокси-1(3)-индан-М,Оизопропилиден-ил)-2(Р)-фенилметил-4-(3)- хидрокси-5-(1 -(N ’-(трет.бутил)-4(3)-фенокси- пролинамид)ил)-пентанамид (0.13 г) в метанол (5 мл) се прибавя камфорсулфонова киселина (CSA) (0.070 г) при стайна температура. След 5 ч се прибавя допълнително количество (0.025 г) CSA и реакционната смес се бърка общо 18 ч. Реакцията се прекъсва с
наситен разтвор на натриев бикарбонат (5! мл) и разтворителят се отстранява до обем 4 мл. Водният слой се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с вода, с ,луга и се суши. След отстраняване на разтворителят под вакуум полученото масло се пречиства чрез мигновенна хроматография за да се получи съединението от заглавието като бяла шуплеста маса. Тя се разтваря в етилацетат : хексан и матерната луга се отдекантира от маслото. След това маслото се суши във десикатор под висок вакуум, при което се получава бял шуплест продукт.
Пример 2
Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCn-1 (в)-инданил-2(Р)фенилметил-4-(в)- хидрокси-5-(1-( М’-(трет.-бутил-4(в)-2нафтилокси-пролинамид)ил)-пентанамид
Етап 1: Получаване на М-(трет.-бугил-4(3)-2-нафтилокси-1_пролинамид, сол на трифлуороцетната киселина
Като се работи принципно по метода за синтезиране на трифлуороцетната сол на 1\1-трет.-бутил-4(8)-фенокси-1_- пролинамид, както е описано в пример 1, етапи 6 до 8, но се използва 2-нафтол вместо там вложения фенол, се получава 2-нафтилоксипролин.
Етап 2: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (5)-инданил-2(Р)фенилметил-4-(в)- хидрокси-5-(1-( №-(трет.-бутил-4(3)-2нафтилокси-пролинамид)ил)-пентанамид
Съединението от заглавието се получава като се работи принципно по същия начин на описания в пример 1, етапи 9 и 10, но вместо трифлуороцетната сол на М-трет.-бутил-4(в)-фенокси-1_пролинамид се използва трифлуороцетната сол на М-(трет.-бутил-4(в)-2нафтилокси-Ьпролинамид.
Пример 3
Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (в)-инданил-2(Н)фенилметил-4-(в)- хидрокси-5-(1-( N’-(TpeT.-6yrnn-4(S)-1нафтилокси-пролинамид)ил)-пентанамид
Етап 1: Получаване на М-(трет.-бутил-4(3)-1-нафтилокси-1_пролинамид, сол на трифлуороцетната киселина
Като се работи принципно по метода за синтезиране на трифлуороцетната сол на М-трет.-бутил-4(8)-фенокси-1_- пролинамид, както е описано в пример 1, етапи 6 до 8, но се използва 1-нафтол вместо там вложения фенол, се получава 1-нафтилоксипролин.
Етап 2: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCH-1 (3)-инданил-2(И)фенилметил-4-(3)- хидрокси-5-(1-( N’-(TpeT.-6yrnn-4(S)-1нафтилокси-пролинамид)ил)-пентанамид
Съединението от заглавието се получава като се работи принципно по същия начин на описания в пример 1, етапи 9 и 10, но вместо трифлуороцетната сол на М-трет.-бутил-4(3)-фенокси-1_пролинамид се вложи трифлуороцетната сол на N-(TpeT.-6ywi-4(S)-1нафтилокси-Ьпролинамид, използван в етап 9.
Пример 4
Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1(S)-HHflaHnn-2(R) фенилметил-4(S)- хидрокси-5-(2-(3(3)- М’-(трет.-бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)декахидроизохинолин)ил)пентанамид
Етап 1: Получаване на дихидро-5(3)-((трет.-бутилдифенилсилил)оксиметил-3(П)фенилметил-3(2Н)-фуранон
Разтвор на литиев диизопропиламид (LDA) се получава чрез прибавяне на 1.55 мл н-бутиллитий (2.5 М в хексан) към 0.55 мл (3.9 ммола) диизопропиламин в 10 мл тетрахидрофуран при -78° С. След 30 мин се прибавя разтвор на дихидро-5-(8)-((трет.-бутилдифенилсилил)оксиметил)-3(2Н)-фуранон (1.38 гр 3.89 ммола) в 5 мл тетрахидрофуран. След нови 30 мит бъркане, бензилбромид (0.68 гр 3.9 ммола) се прибавя и бъркането продължава 3 часа след което към реакционната смес се прибавя 10 % разтвор на лимонена киселина. Разтворът се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл) и се промива органичният слой с луга, суши се, филтрува се и се концентрира за да се получи масло. Продуктът се хроматографира за да се пречисти (SiO?, 20 % еталицатет/хексан) за да се получи съединението от заглавието.
Етап 2: Получаване на дихидро-5(в)-(хидроксиметил)-3(П)фенилметил-3(2Н)-фуранон
Към 5.26 г дихидро-5(8)-((трет.-бутилдифенилсилил)оксиметил)( 3(Р)фенилметил-3(2Н)-фуранон в 40 мл ацетонитрил се прибавя 1.34 мл % воден разтвор на HF. След 18 часа при стайна температура реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря между вода (50 мл) и етилацетат (50 мл). Органичният слой се промива с луга, суши се, филтрува се и се концентрира за да се получи продукта като червенокафява твърда маса с т.т. 69 - 72° С.
Етап 3: Получаване на дихидро-5(в)-((метан-сулфонил)оксиметил)-3(Н)фенилметил-3(2Н)-фуранон
Към разтвор на 2.93 г (14 ммола) дихидро-5(в)-(хидроксиметил)3(Н)-фенилметил-3(2Н)-фуранон в метиленхлорид, охладен до 0° С, се прибавя триетиламин (1.98 мл, 15.6 ммола) и след това се прибавя метансулфонилхлорид (1.20 мл, 15.6 ммола). След 1 ч при 0° С, реакционната смес се излива в 10 % воден разтвор на лимонена киселина, промива се с етилацетат (2 х 100 мл), органичният слой се промива с вода (100 мл), с луга (100 мл), суши се, филтрува се и се концентрира за да се получи продукта под формата на восъчнообразна кафява твърда маса.
Етап 4: Получаване на дихидро-5(8)-(2-(3(в)-М-(трет.бугилкарбоксамидо)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)метил)-3(А)-фенилметил-3(2Н)-фуранон
Към 20 мг дихидро-5(3)-((метансулфонил)оксиметил)-3(П)фенилметил-3(2Н)-фуранон (0.25 ммола) в 10 мл ксилен съдържащ 100 мг калиев карбонат се прибавят 65 мг (0.27 ммола) (4aS,8dS)декахидроизохинолин)-3(8)-карбоксамид и реакционната смес се нагрява до 140° С. След 6 часа сместа се охлажда, излива се в 30 мл ί ί вода и се промива с етилацетат (2x30 мл). Органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи остатък, който се хроматографира (50/50 етилацетаг/хексан) за да се получи продукта.
Етап 5: Получаване на (2(Н)-фенилметил-4(3)-(трет,бутилдиметилсилилокси)-5-(2-(3(в)- Ν-(τρβτ.-бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)-пентанова киселина
Към 130 мг (0.305 ммола) дихидро-5(3)-(2-(3(3)-М-(трет,бутилкарбамоил)-(4аЗ,8а8)-декахидроизохинолин)ил)метил)-3(Р)-фенилметил-3(2Н)-фуранон в 2 мл диметилформамид се прибавя 1 мл разтвор на литиев хидроксид. След 4 ч при стайна температура, реакционната смес се концентрира до сухо и ацеотропно се отдестилира с толуен (3 х) за да се отстрани излишъкът от вода. Остатъкът се разтваря в 5 мл диметилформамид и 414 мг (6.10 ммола) имидазол и 465 мг (3.05 ммола) трет.-бутилдиметилсилил хлорид се прибавят. След два дни при стайна температура се прибавя 1 мл метанол и след 1 ч реакционната смес се изпарява до сухо. Остатъкът се разделя между наситен воден разтвор на амониев хлорид и се промива с етилацетат. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи масло, което представлява смес от продукта и фураноновото изходно съединение. Този продукт се използва направо в следващия етап.
Етап 6: Получаване на М-(2(Р)-хидрокси-1(3)-инданил)-2(П)фенилметил-4(3)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-5-(2-(3(3)№-(трет.-бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)-пентанамид
Суровият продукт от етап 5 по-горе се разтваря в 3 мл диметилформамид заедно с 47 мг (0.246 ммола) EDC, 33 мг (0.246 ммола)
НОВТ и 37 мг 2(Р)-хидрокси-1(^)-аминоиндан. pH на разтвора се наглася на 8.5 - 9.0 с триетиламин и след 18 ч се концентрира до сухо, остатъкът се разтваря в 10 % разтвор на лимонена киселина и водния
I слой се промива с етилацетат. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира и полученото масло се хроматографира (SiO2, 30 % етилацетат/хексан) за да се получи съединението от заглавието.
Етап 7: Получаване на М-(2(В)-хидрокси-1(3)-инданил)-2(В)фенилметил-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)-М ’-(трет. бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил) -пентанамид
Продуктът от етап 6 по-горе се разтваря в 1 мл тетрахидрофуран и се прибавя към него 1 мл 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. След 18 часа при стайна температура, реакционната смес се разрежда с 20 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продукта се екстрахира с етилацетат. Екстратьт се суши, филтрува се и се концентрира за да даде шуплест продукт. Полученият продукт се хроматографира върху препаративна плочка (0.5 мм, 5 % метанол/хлороформ) и съединението от заглавието се изолира по обичайния начин като твърдо вещество с т.т. 105 - 107° С.
Пример 5
Получаване на М-(2(Р)-хидрокси-1 (в)-инданил)-2(Р)- фенилметил-4(8)-амино-5-(2-(3(3)-№-(трет.-бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)декахидроизохинолин)ил)-пентанамид
Етап 1: Получаване на 5(3)-((трет.-бутил-диметилсилилокси)метил)-3(В)-фенилметил-!\1-ВОС-2-пиролидинон
Разтвор на 5(3)-((трет.-бутил-диметилсилилокси)- метил)-МВОС -2-пиролидинон (400 мг, 1.26 ммола) в 2 мл тетрахидрофуран се прибавя към преохладен (-78° С) 1М разтвор на литиев хексаметилдисилазид (1.3 мл) в 5 мл тетрахидрофуран. След 45 мин се прибавя 0.15 мл бензилбромид (1.3 ммола)-и бъркането продължава.
! !
След 5 ч реакционната смес се излива в делителна фуния съдържаща 30 мл 10 % разтвор на лимонена киселина. Водният слой се екстрахира (2 х 30 мл етилацетат). Органичният слой се промива с луга (50 мл) суши се, филтрува се и се концентрира до масло. Остатъкът се хроматографира (SiO2, 20 % етилацетат/хексан) за да се получи продукта като масло.
Етап 2: Получаване на 5(в)-хидроксиметил-3(В)- фенилметил-2пиролидинон
Към 130 мг (0.34 ммола) на 5(в)-((трет.-бутилдиметилсилилокси)метил)-3(В)-фенилметил-М-ВОС-2-пиролидинон в 5 мл ацетонитрил се прибавя 0.1 мл 48 % воден разтвор на HF. След 3 ч при стайна температура, реакционната смес се концентрира до сухо и се разрежда с 30 мл 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат. Екстрахира се с етилацетат (2 х 30 мл), суши се, филтрува се и се концентрира за да се получи суровия продукт.
Етап 3: Получаване на 5(3)-(метансулфонилокси)метил-3(Я)фенилметил-2-пиролидинон
Към разтвор на суровия продукт от етап 2 в 5 мл метиленхлорид, охладен до 0° С, се прибавя триетиламин (42 мг, 0.41 ммола) и метансулфонилхлорид (47 мг, 0.41 ммола). Реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура и се бърка 18 ч след което се разрежда с 30 мл метиленхлорид, промива се с 30 мл 10 % разтвор на лимонена киселина, суши се, филтрува се и се концентрира за да се получи продукта под формата на масло.
Етап 4: Получаване на 5(3)-(2-(3(3)-М-(трет.-бутилкарбамоил)(4а8,8аЗ)-(декахидроизохинолин)-ил)-метил)-3(П)фенилметил-2-пиролидинон
Към разтвор на 380 мг (1.34 ммола) 5(8)-(метансулфонилокси)метил-3(В)-фенилметил-2-пиролидинон в 20 мл изопропанол се прибавя
350 мг i калиев карбонат и 360 мг N-TpeT.-6yTnn-(4aS,8aS)(декахидроизохинолин)-3(в)-карбоксамид и реакционната смес се нагрява до 85° С. След 18 ч охладената реакционна смес се филтрува
I I през целит, изпарява се до сухо и остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл). Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира. Полученият остатък се хроматографира (SiO2, 50/50 етилацетат/хексан) за да се получи продукта под формата на масло.
Етап 5: Получаване на 5(S)-(2-(3(S)-N’-(TpeT.-6yiwiKap6aMonn)(4аЗ,8а8)-(декахидроизохинолин)-ил)-метил)-3(Я)фенилметил-М-ВОС-2-пиролидинон
Към разтвор на продукта от предишния етап 4 (260 мг, 0.611 ммола) в 10 мл метиленхлорид се прибавя диметиламинопиридин (74 мг, 0.6 ммола) и 133 мг (0.61 ммола) ВОС-анхидрид. След 18 ч при стайна температура реакционната смес се разрежда с 30 мл метиленхлорид и органичната фаза се промива с 30 мл 10 % разтвор на лимонена киселина, с луга (30 мл), суши се, филтрува се и се концентрира за да се получи масло. Хроматографира се (SiO2, 40 % етилацетат/хексан) за да се получи продукта продукта от заглавието.
Етап 6: Получаване на 5(3)-(2-(3(3)-№-(трет.-бутилкарбамоил)(4аЗ,8аЗ)-(декахидроизохинолин)-ил)-4(8)-[(1 ’,1 ’,)(диметилетоксикарбонил)-амино]-2(В)-фенилметилпентанова киселина
Към разтвор на продукта от етап 5 по-горе (260 мг, 0.495 ммола) в 3 мл диметоксиетан се прибавя 1.5 мл 1 М воден разтвор на литиев хидроксид (1.5 ммола). Реакционната смес се концентрира след 2 ч до сухо, остатъкът се разтваря в наситен воден разтвор на амониев хлорид и водната фаза се промива с етилацетат (2 х 50 мл), органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи суровата киселина.
Етап 7: Получаване на N-(2(R)-xnnpoKcn-1 (З)-инданил)- 2(R)фенилметил-4(в)-[(1 ’, Г,)- (диметилетоксикарбонил)-амино]5(S)-(2-(3(S)-N’-(TpeT.~6yTMnKap6aMOMn)-(4aS,8aS)(декахидроизохинолин)-ил)-пентанамид
Към разтвор на продукта от етап 6 по-горе (260 мг, 0.49 ммола) в метиленхлорид се прибавя EDC (94 мг, 0.49 ммола), НОВТ (66 мг, 0.49 ммола), 2(R)-xnflpoKCH-1 (З)-аминоиндан (73 мг, 0.49 ммола) и pH на реокционната среда се наглася на 8.5 - 9.0, като се използва триетиламин. След 5 ч при стайна температура, реакционната смес се разрежда с 50 мл метиленхлорид и органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се суши, филтрува и концентрира и остатъкът се хроматографира за да даде съединението от заглавието под формата на шуплеста маса.
Етап 8: Получаване на ЬК(2(П)-хидрокси-1(8)-инданил)-2(Н)фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(2-(3(3)-[\Г-(трет.-бутилкарбамо ил)- (4aS, 8aS) -декахи дро изохинол ин) ил)-пентанамид
Към разтвор на продукта от етап 7 по-горе, (180 мг,0.28 ммола) в 5 мл метиленхлорид охладен до 0° С, се прибавя 1 мл трифлуороцетна киселина. След 4 ч реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в 50 мл метиленхлорид и се промива с 10 % воден разтвор на.натриев бикарбонат. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира за да даде твърд продукт който се хроматографира (SiO2, 7% метанол/метиленхлорид) за да даде съединението от заглавието с т.т. 92 - 95° С.
Пример 6
Получаване на М-(2(И)-хидрокси-1 (8)-инданил)-2(Б)фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(8)М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)-пентанамид
Като се използва! метода от пример 1, но се постави N-трет.бутил-4-СВ2-пиперазин-2(3)-карбоксамид вместо М-трет.-бутил-4(в)фенокси-Ьпролинамид, използван в етап 9 там, се получава съединението от заглавието.
Пример 7
Получаване на М”-(П-(2-пиридил)-валил)-2(В)-фенилметил-4(3)хидрокси-5-(2-(3(3)-(М’-трет.-бутилкарбамоил)- (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил)-пентанамид
Като се използва метода от пример 4, но се постави N-2пиридилвалин вместо 2(В)-хидрокси-1(3)-аминоиндан, използван там в етап б, се получава съединението от заглавието.
Пример 8
Получаване на-М-2(Н)-хидрокси-1 (3)-инданил-2(Я)-фенилметил4(3)-хидрокси-5-(2(3)-(М’-трет.-бутил-3-фенил-пропионамид)амино-пентанамид
Като се използва метода от пример 1, но се постави N-трет,бутил-фенилапанин амид вместо №-трет.-бутил-4(3)-фенокси-Ь пролинамид, използван в етап 9 там, се получава съединението от заглавието.
Пример 9
Получаване на М-(4(8)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил) -2(П)-фенилметил-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)-П ’-(трет,6утилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид Етап 1: Получаване на М-(4(8)-3,4-дихидро-1Н-бензотиопиранил) -2(В)-фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(2-(3(3)-трет.6утилкарбоксамидо)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)-пентанамид
Като се използва метода от пример 4, но се постави 4(8)-амино3,4-дихидро-1 Н-бензотиопиран вместо 2(Р)-хидрокси-1(8)-аминоиндан, използван там в етап 6, се получава съединението от заглавието.
Етап 2: Получаване на М-(4(8)-3,4-дихидро-1Н-2,2диоксобензотиопиранил) -2(П)-фенилметил-4(8)-хидрокси5-(2-(3(8)-трет.-бугилкарбамоил)-(4а8,8а8)- декахидроизохинолин)ил)пентанамид
Съединението от етап 1 по-горе се разтваря в 1 : 1 смес на метанол и вода. Към тях се прибавят 10 еквивалента OXONE и реакционната смес се бърка при стайна температура. След приключване на реакцията, сместа се концентрира до сухо, прибавя се вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира за да даде съединението от заглавието.
Пример 10
Получаване на М-(4(8)-3,4-дихидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил) -2(Я)-фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(1-(4- карбобензилокси-2(8)-Н’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид Етап 1: Получаване на дихидро-5(8)-(1-(4-карбобензилокси-2(8)№-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)метил)3(Я)-фенилметил-3(2Н)-фуранон
Като се използва метода от пример 4, етап 4, но се постави 4карбобензилокси-2(8)-М ’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазин вместо N'трет,- бутил- (4aS,8aS)- декахидроизохинолин) -3(S)- карбоксамид, използван там, се получава съединението от заглавието.
Етап 2: Получаване на 2(Р)-фенилметил-4(8)-(трет.- бугилдиметилсилилокси)-5-(1 -(4-карбобензил-окси-2(8)-М’-(трет.- бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанова киселина
Като се използва метода от пример 4, етап 5, но се постави дихидро- 5(S)- (1- (4-карбобензилокси-2(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)86 пиперазинил)метил)-3(П)-фенилметил-3(2Н)-фуранон, вместо използвания там дихидро-5(8)-(2(3(8)-М’-(трет.-бутилкарбамоил) - (4aS,8aS)декахидроизохинолин)ил)метил) -3(R)- фенилметил -3(2Н)-фуранон, се получава съединението от заглавието.
Етап 3: Получаване на М-(4(в)-3,4-дихидро-1Н-бензотиопиранил) -2(П)-фенилметил-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-5-(1(4-карбобензилокси-2(8)-№-(трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил))-пентанамид
Суровата 2(П)-фенилметил-4(8)-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-5(1- (4-карбобензилокси -2(S)-N’- (трет.-бутилкарбамоил) -пиперазинил))пентанова киселина се разтваря в 3 мл диметилформамид заедно с 1 еквивалент EDC, 1 еквивалент НОВТ и 1 еквивалент 4(8)-амино-3,4дихидро-1Н-бензотиопиран. pH на разтвора се наглася на 8.5 - 9.0 с триетиламин и след 18 ч се концентрира до сухо, остатъкът се разтваря в 10 % воден разтвор на лимонена киселина и водния слой се мие с етилацетат. Органичният слой се суши, филтрува се и се концентрира като получения остатък се хроматографира за да даде съединението от заглавието.
Етап 4: Получаване на М-(4(8)-3,4-дихидро-1Н-бензотиопиранил)2(П)-фенилметил-4(8)-хидрокси)-5-(1-(4-карбобензилокси2(8)-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид
Продуктът от етап 3 по-горе се разтваря в 1 мл тетрахидрофуран и се прибавя 1 мл от 1 М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. След 18 ч при стайна температура, реакционната смес се разрежда с 20 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продукта се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи остатък. Този остатък се хроматографира за да даде продукта.
Етап 5: Получаване на М-(4(8)-3,4-дихидро-1 Н-2,2- диоксобензотиопиранил) -2(П)-фенилметил-4(8)-хидрокси-5-(1 -(4-карбо87 бензилокси-2(3)-П’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид
Съединението от етап 4 по-горе се разтваря в 1:1 смес на метанол и вода. Към този разтвор се прибавят 10 екв. OXONE и реакционната смес се бърка при стайна температура. След приключване на реакцията, сместа се концентрира до сухо, прибавя се вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се суши, филтрува се и се концентрира за да даде съединението от заглавието.
Пример 11
Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (в)-инданил-2(Р)-((4-((2хидрокси)етокси)фенил)метил)-4(в)-хидрокси-5-(2-(3(3)-П’-(трет.6утилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид Етап 1: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCn-1(S)-HHflaHnn-2(R)-((4-((2алилокси)фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)-№-(трет,6угилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид
Към разтвор на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (3)-инданил-2(Р)-((4хидроксифенил)метил)-4(3)-хидрокси-5- (2- (3(S) -Ν’- (трет.-бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)пентанамид в диоксан се прибавят 6 екв. алилбромид и 6 екв. цезиев карбонат. Реакционната смес се нагрява до 90° С. След приключване на реакцията, утайката се отфилтрува, диоксанът се концентрира до сухо и остатъкът се разрежда с вода и се промива с етилацетат. Органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи продукта.
Етап 2: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1(S)-HHflaHnn-2(R)-((4-((2хидрокси)етокси)фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)N ’-(трет.-бутилкарбамоил)-(4аЗ, 8aS)декахидроизохинолин)- ил)-пентанамид
Продуктът от етап 1 по-горе се разтваря в метанрл, прибавя се 1 екв. р-толуенсулфонова киселина и реакционната смес се охлажда до 78° С. Излишък от озон се барботира през реакционната смес до получаване на трайно синьо оцветяване. В колбата се пуска азот за да отстрани озона и се прибавя излишък от разтвор на натриев борохидрид. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат. Метанолът се отдестилира на ротационен изпарител и водният остатък се промива с етилацетат. Етилацетатният екстракт се суши, филтрува се и се концентрира за да даде съединението от заглавието.
Пример 12
Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (в)-инданил-2(Р)-((4-((2хидрокси)етокси)фенил)метил)-4(8)-хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-1\Г-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)пентанамид
При следване на метода от пример 11, но като се използва N(2(R)-xnflpoKCH- 1(S)- инданил)- 2(R)- ((4-хидроксифенил)метил) 4(S)хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-1\Г-(трет (трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил)-пентанамид вместо вложения там N-(2(R)-xnflpoKcn-1(S)инданил-2(Р)-((4-хидроксифенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(3)- трет.бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)ил)-пентанамид се получава съединението от заглавието.
Пример 13
Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCH-1 (в)-инданил-2(Р)-((4-(2-(4морфолинил)етокси)фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(2-(3(8)N ’-(трет.-бутилкарбамоил)-(4аЗ,8аЗ)-декахидроизохинолин)- ил)пентанамид
Към разтвор' на М-(2(П)-хидрокси-1(3)-инданил-2(П)-((4хидроксифенил)метил)-4(в)-хидрокси-5- (2- (3(S) -Ν'- (трет.-бутилкарбамоил)-(4ав,8а3)'декахидроизохинолин)ил)пентанамид в диоксан се прибавят 6 екв. хлоретилморфолин и 6 екв. цезиев карбонат. Реакционната смес се нагрява до 90° С. След приключване на реакцията, утайката се отфилтрува, диоксанът се концентрира до сухо и остатъкът се разрежда с вода и се промива с етилацетат. Срганичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи съединението от заглавието.
Пример 14
Получаване на И-(2(Н)-хидрокси-1 (3)-инданил-2(Я)-((4-(2-(4морфолинил)етокси)фенил)метил)-4(3)-хидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-№-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)пентанамид
Към разтвор на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (3)-инданил-2(Н)-((4хидроксифенил)метил)-4(8)-хидрокси-5- (1- (4-карбобензилокси-2(3) (трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)-пентанамид в диоксан се прибавят 6 екв. хлоретилморфолин и 6 екв. цезиев карбонат. Реакционната смес се нагрява до 90° С. След приключване на реакцията, утайката се отфилтрува, диоксанът се концентрира до сухо и остатъкът се разрежда с вода и се промива с етилацетат. Срганичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира за да се получи съединението от заглавието.
Пример 15
Получаване на N-(2(R)-xnflpoKcn-1 (3)-инданил-2(Р)фенилметил-4(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)2(3)-П’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)-пентанамид Етап 1: Получаване на дихидро-5(8)-((трифлуорометансулфонил)оксиметил)-3(П)-фенилметил-3(2Н)-фуранон
Към разтвор на 18.4 !г (89.2 ммола) 5(8)-(хидроксиметил)-3(Я)фенилметил-3(2Н)-фуранон в 350 мл метиленхорид при 0° С се прибавят 13.51 мл 2,6-лутидин (115.98 ммола) последвано от прибавяне на капки на 16.51 мл трифлуорометансулфонов анхидрид (98.1 ммола). След 1.5 ч при 0° С, реакционната смес се излива в смес от 300 мл лед/луга и се бърка 0.5 ч. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид (3 х 150 мл), органичните слоеве се промиват с 10 % солна киселина (2 х 75 мл), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 мл), с вода (100 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за да се получи твърд остатък. Пречиства се чрез мигновенна хроматография (120 х 150 мм колона, градиент за елуиране хексан : етилацетат, 4:1 до 3:1) при което се получава съединението от заглавието с т.т. 53 - 54° С.
Етап 2: Получаване на 4-(1,1-диметилетил)-1-(фенилметил)1,2(8),4-пиперазинтрикарбоксилат
Съединението ст заглавието се получава като се работи по метода на Bigge, C.F.; Hays, S.L.; Novak, Р. М.; Drummond, J. T.; Johnson, G.; Bobovski, T. P. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193; като се излиза от 2(в)-пиперазин-карбоксилна киселина, (виж Felder, Е.; Maffei, 8,; Pietra, S.; Pitre, D.; Helv. Chim. Acta 1960, 117, 888.
Етап 3; Получаване на Н-трет.-бутил-4-(1,1-диметилетоксикарбониламино)-1-(фетилметилкарбониламино)пиперазин-2(8)-карбоксамид
Към 9.90 г (27.16 ммола) 4-(1,1-диметилетил)-1-(фенилметил)1,2(8),4-пиперазинтрикарбоксилат разтворен в 75 мл диметилформамид и охладен до 0° С се прибавят 5.73 г (29.88 ммола) EDC, 4.03 г(29.88 ммола) HOBL 3.14 мл (29.88 ммола) трет.-бутиламин и накрая 4.16 мл (29.88 ммола) триетиламин. Реакционната смес се бърка 18 ч и след това обемът на реакционната смес се концентрира на половина. Сместа се разрежда с 600 мл етилацетат и се промива с 10 % солна киселина (2 х 75 мл), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 х 75 мл), с вода (3 х 75 мл) и с луга (1 х 50 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до твърд остатък. Този остатък де стрива с етилацетат : хексан (1:2) и се филтрува за да даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 134 - 135° С.
Етап 4: Получаване на М-трет.-бутил-4-(1,1-диметилетоксикарбониламино)пиперазин-2(в)-карбоксамид
Към 1.20 г (2.86 ммола) М-трет.-бутил-4-(1,1-диметилетокси карбониламино)-1-(фетилметилкарбониламино)пиперазин-2(в)- карбоксамид и 1.1 г (0.086 ммола) 10 % паладий върху въглен се прибавят 15 мл метанол. Съдът се запълва с водород и реакционната смес се бърка 2 ч, филтрува се през целит и се промива с етанол. Разтворителите се отстраняват под вакуум за да се получи съединението от заглавието като шуплеста маса.
1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 6.65 (br, 1Н), 4.10 (m, 1 Η), 3.81 (br,1 Η), 3.21 (dd, J = 18 и 7 Hz, 1 H): 3.02 - 2.70 (m, 4H), 2.10 - 2.0 (br, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
Етап 5: Получаване на дихидро-5(8)-(4-(1,1-диметилетоксикарбониламино))-2(8)-М-трет.-бугилкарбамоил)пиперазинил)метил)-3(Н)-фенилметил-3(2Н)-фуранон
Към разтвор на 22.40 г (0.0662 мола) дихидро-5(в)((трифлуорометансулфон^л)-оксиметил)-3(П)-фенилметил-3(2Н)-фуранон (получен в етап 1) и 18.0 г (0.063 мола) н-трет.-бутил-4-(1,1диметилетоксикарбониламино)пиперазин-2(8)-карбоксамид, разтворени в 180 мл изопропанол се прибавят 11.53 мл (0.0662 мола) Ν,Νдиизопропилетиламин. След 2.5 часа се прибавя ново количество от 1.2 г дихидро-5(8)-((трифлуорометансулфонил)-оксиметил)-3(Р)-фенилметил3(2Н)-фуранон. Реакцията се проследява чрез тънкослойна хроматография (ТСХ) и след приключването й след 3.5 ч реакционната смес се концентрира до гъсто масло. При стриване с етилацетат:хексан (1 : 2; 200 мл) се получава бяла твърда маса, която се филтрува и изхвърля. Маслото се пречиства чрез ' мигновенна колонна хроматография (120 х 150 мм колона), етилацетат : хексан градиент на елуиране 1:1,2:1,3:1 до само етилацетат) за да се получи съединението ι i от заглавието. ' 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.34 - 7.17 (m, 5Н), 5.31 (br s, 1 Η), 4.38 (br m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.79 (br m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.6 и 4.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5 и 8.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Етап 6: Получаване на 2(R)- фенилметил-4(в)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-5-(1 -(4-(1,1 -диметил етоксикарбониламино)))-2(3)-М-(трет.-бугилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид
Към 25.50 г (52.50 ммола) дихидро-5(в)-(4-(1,1-диметилетоксикарбониламино))-2(3)-М-трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил)метил)-3(Р)фенилметил-3(2Н)-фуранон разтворен в 120 мл DM Е и охладен до 0° С се прибавя разтвор на 60 мл вода и 1.512 г (63.01 ммола) литиев хидроксид. След 0.5 ч реакцията се прекратява чрез прибавяне на 10 % солна киселина до pH 6 и разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 мл вода и се екстрахира с етилацетат (4 х 75 мл) и органичните слоеве се промиват с вода (1 х 20 мл) и с луга (1 х 20 мл). Водният слой отново се екстрахира с етилацетат (2 х 75 мл) и събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират за да се получи жълта твърда маса. Суровият продукт се разтваря в 100 мл диметилформамид и се прибавя 17.87 г (0.262 мола) имидазол, охлажда се до 0° С и се прибавя 31.50 г (0.21 мола) трет,бутилд им етил силил хлорид. Реакционната смес се бърка един час при 0° С и след това се затопля до стайна температура. След 20 ч към реакционната смес се прибавят 10 мл метанол и се концентрира до половината от обема си. Прибавя се 100 мл буферирана вода с pH 7 и водният разтвор се екстрахира с етилацетат (4 х 100 мл), събраните органични екстракти се промиват с 10 % солна киселина (2 х 50 мл), с вода (3 х 75 мл) и с луга (1 х 50 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират за да се получи съединението от заглавието. Полученият продукт се използва направо в следващия етап.
Етап 7: Получаване на N-(2(R)- хидрокси -1 (3)-инданил)-2(Р)фенилметил-4(3)-(трет- бутилдиметилсилилокси)-5-(1 -(4(1,1 -диметилетоксикарбониламино)))-2(3)-М-(трет,бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид
Към 27.0 г (0.0446 мола) от суровия продукт от етап 6 по-горе, разтворен в 180 мл диметилформамид и охладен до 0° С, се прибавя 8.98 г (0.0468 мола) EDC, 6.32 г (0.0468 мола) HOBt и 7.31 г (0.049 мола) аминохидрокси индан. Прибавя се триетиламин (6.52 мл, 0.0468 мола) и реакционната смес се бърка при 0° С 2 часа, след това при стайна температура 16 ч и се разрежда с 500 мл етилацетат. Органичният слой се промива с 10 % солна киселина (2 х 100 мл), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1 х 100 мл), с вода (3 х 150 мл), с луга (1 х 75 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира за да се получи съединението от заглавието като бяла шуплеста маса.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.4 - 7.17 (m, 9Н), 6.51 (br S, 1 Η), 5.79 (brs, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.23 (brs, 1H), 4.06(m, 1H), 3.96 -3.84 (m, 2H), 3.07 - 2.78 (m, 8H), 3.65 (dd, J=9.6 и 4.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 12.0 и 4.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (s, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
Етап δ! Получаване на N-(2(R)- хидрокси -1 (в)-инданил)-2(В)фенилметил-4(3)-(хидрокси)-5-(1 -(4-(1,1 -диметилетоксикарбониламино)))-2(3)-П-(трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил))-пентанамид
Към 32.20 г (0.0437 мола) N-(2(R)- хидрокси -1 (3)-инданил)-2(В)фенилметил- 4(S)- (трет- бутилдиметилсилилокси) -5- (1-(4-(1,1-диметил94 етоксикарбониламйно)))- 2(S)-N- (трет.-бутилкарбамоил)- пиперазинил))пентанамид се прибавят 437 мл (0.437 мола) тетрабутиламониев флуорид (1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, Aldrich). Реакционната смес се бърка 18 ч и след това се концентрира до 200 мл и се разрежда с 700 мл етилацетат. Екстрактът се промива с вода (2 х 100 мл), с луга (1 х 50 мл) и водните слоеве отново се екстрахират с етилацетат (2 х 200 мл). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират до масло. Пречиства се чрез мигновенна колонна хроматография (120 х 150 мм колона, градиент за елуиране метиленхлорид : хлороформ/наситен с NH3: метанол, като метанолът се увеличава от 1 %, на 1.5 %, на 2 %) за да се получи съединението от заглавието като бяла шуплеста маса.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.31- 7.11 (m, 9Н), 6.41 (br s, 1 Η), 6.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=8.6 и 4.7 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 3.03 - 2.78 (m, 8H), 2.62 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (S, 9H).
Етап: 9 Получаване на N-(2(R)- хидрокси -1 (3)-инданил)-2(Н)фенилметил-4(3)-(хидрокси)-5-(1-(2(3)-М-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))-пентанамид
Към 21.15 г (0.034 мола) N-(2(R)- хидрокси -1 (3)-инданил)-2(Р)фенилметил- 4(S)- (хидрокси) -5- (1- (4- (1,1-диметилетоксикарбониламино)))- 2(S)- N- (трет,- бутилкарбамоил)- пиперазинил))-пентанамид разтворен в 350 мл метиленхлорид и охладен до 0° С се прибавят 22.43 мл (0.204 мола) 2,6-лутидин и след това 32.85 мл (0.170 мола) триметилсилилтрифлат в продължение на 5 мин. След половин час към реакционната смес се прибавя 10 % солна киселина (80 мл) и се бърка 0.5 ч. Прибавя се 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това твърд натриев бикарбонат до pH 8. След това водният слой се екстрахира с етилацетат (4 х 100 мл) и събраните органични слоеве се промиват с вода (1 х 50 мл), с луга (1 х 75 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (120 х 150 мм колона, градиент за елуиране метиленхлорид : хлороформ наситен с амоняк : метанол, бавно повишаване на метанола 2%, 3%, 4%, 5%, 6% до 10%) Така се получава съединението от заглавието като бяла шуплеста маса.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.53 (s, 1 Η), 7.29 - 7.09 (m, 9Η), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1 Η), 5.24 (dd, J= 8.2 и 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J-4.7 и 4.03 Hz, 1H), 4.25 - 4.00 (br s, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 4H), 2.82 - 2.73 (m, 7H), 2.50 - 1.60 (br s, 2H), 2.45 'd, J=6.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
Етап 10: Получаване на N-(2(R)-xnflpoKCM-1(S)-MHflaHHn-2(R)фенилметил-4(3)-хидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)2(3)-М’-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил)-пентанамид
Към 10.0 г (0.019 мола) N-(2(R)- хидрокси -1 (8)-инданил)-2(Р)фенилметил-4(3)-(хидрокси)-5-(1-(2(3)-Н-(трет.-бутилкарбамо.4л)-пиперазинил))-пентанамид и 3.45 г (0.021 мола) 3-пиколилхлорид, разтворен в 40 мл диметилформамид, се прибавят 5.85 мл (0.042 мола) триетиламин. След 3 часа се прибавя ново количество от 0.313 г 3-пиколилхлорид. След нови 2 ч реакционната смес се разрежда с 400 мл етилацетат и се промива с вода (3 х 75 мл), с луга (1 х 100 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се стрива с 30 мл етилацетат и получената бяла утайка се събира. Последващо прекристализиране от етилацетат дава съединението от заглавието с т.т. 167.5 - 168° С.
Пример 16
Като се използва метода описан в пример 15, но като се въздейства на N-(2(R)-xhapokch-1 (3)-инданилИ-2(Н)-фенилметил-4(3)хидрокси- 5- (1- (2(S)-N’- (трет.-бутилкарбамоил) -пиперазинил)) -пентанамид използван там (съединение (I) по-долу) с алкилиращо средство (ii), показано по-долу, вместо 3-пиколилхлорид, използван в етап 10 там, при което се получават следните съединения означени с формула (iii):
Ri X
^^^nx-\xCh2— I
ο I Cl
^^сн2- Cl
! Ri : x
Cl
Cl
Cl
CH3O(CH2CH2O)2-CH2CH2- I
С^Х^хСН2 I
ί
ί /СН2- Cl
Р^°^СН2- I
ί Cl
<γκ ΝΥ ο СНг- Cl \ \
iR· x i i
Cl i 1
Cl
R1 продължава X продължава
Vc CI
HCI
НОч. МеОН
ч
ΗΟ\Αγ^
Aj
аГ Вг
Cl
ο
чГ CI
ХЧх>< CI
ЧА
100
ίφ продължава X продължава s
Cl
у* Cl
X γΧ Cl
( Χγ /X ^Cl Cl
χχχ'Χ и Cl
ft ''ftp xX Cl
J ΧχΚ vVn Cl
ό Br
Fx X Br
101
л^жштввииииив*з1я •газ»
102
ίφ продължава ! X продължава
ζ I I Вг
ОФ Вг
Вг
ЛОС Вг
СГ4^ CI
Ат CI
Ύ* сн3 CI
CI
ογ* о Вг
103
продължава X продължава
αζ
Вг
Вг
о ✓A /As>xk NH С| CI
Вг
сг
Пример 17
Получаване на дихидро-5(в)-(трет.-бугилдиметилсилилоксиметил)3(2Н)-фуронон
Към разтвор на 3.00 г (25.8 ммола) дихидро-5(в)-(хидроксиметил)2(ЗН)-фуранон, разтворен в 25 мл дихлорометан, се прибавя 3.51 г (51.6 ммола) имидазол и след това 4.67 г (31.0 ммола) трет.-бутилдиметилсилилхлорид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 8 ч и след това се прибавя 2 мл метанол. Сместа се
106
R R
“чу* O'*
О^
вг
(V ςΤ
Реакцията на редуктивно аминиране от пример 18 също се използва за синтезиране на следните съединения, при които 2(R)фенилметиловата група е модифицирана в пиридилметилова група.
о
107
I R1 r4
ί χθ
07 24l xV
xO
F Ap( xO
Γζχ s'Ay-s o X4^N
ό xO
ra* ар <^N \O
r--' <Y <4i xM
108
I . I
В описанието са дадени принципите на настоящето изобретение, с примери които го илюстрират. Трябва да се подразбира, че в изобретението се включват всички обичайни вариации, адаптации или модификации, които попадат в обхвата на следващите приетенции.

Claims (9)

Патентни претенции
1) хидроксилна група
1) Сгзалкокси, I
1) V-R,
J о
в която V отсъства или означава —с—Q или -SO2-QR1 означава А, и в която Q отсъства или -0-, -NR- или хетероцикьл, евентуално заместен с СЬ4алкил, —N—
1) хидроксилна група
1) водород,
1) -YR9 където
У означава -0- или -NH- и
R9 означава
а) водород,
б) алкил, незаместен или заместен с един или повече
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2CM алкил, iv) -NHSO2 арил или -МН8О2(диалкиламиноарил),
v) -CH2OR, vi) -C^ алкил,
Ο
II vii) COR’
Ο
II viii) CNR2
NH NR2 NH NR2 или
NH
N—CN ix)
Ο
х)13 , където R13 означава
A) -Η
Б) -Ομ4 алкил,
B) -арил
Г) -хетероцикъл или
Д) -ΝΗ-, -0- или -(СНг)пкъдето η е нула, 1, 2 или 3 заместен с
I) -См алкил, незаместен или заместен с един или повече арила или хетероцикъла или
II) арил, незаместен или заместен с хетероцикъл, xi) -NR3A където А' е противоположен йон, xii) -NR10R11,където R10n R11 са еднакви или различни и са СЬ5 алкил и са свързани директно за да образуват 5 - 7 членен хетероцикъл, съдържащ до един допълнителен хетероатом подбран между -0-, -S- или -NR-, xiii) арил xiv) xv)
-СНО,
-OPfOXORA xvi) —о_^-С1'С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амини или с
-a((CH2)m0)n или -opcoxor^, xviii) —о6чМН-СН2-хетероцикъл ( или
в) -((СНзШпСНз или ((CH2)m0)nH, където тип имат значенията дадено по-горе,
1) -СН(СНз)2
1) -W-(CH2)m-NR6R7 в която W има значенията посочени по-горе, m означава от 2 до 5,
R6 и R7 са независимо един от друг
а) водород,
б) СГ6 алкил, незаместен или заместен с един или повече
I) С^залкокси
II) хидроксил или
III) -NR2,
в) са еднакви или различни и заедно образуват 5-7 членен хетероцикъл, като морфолино, съдържащ до два допълнителни хетероатома подбрани между
-NR-, -0-, -SO-, -S- или -S02, като хетероцикъла може евентуално да е заместен с СГ4 алкил, или
г) ароматен хетероцикъл незаместен или заместен с един или повече
I) 0^4 алкил или
II) -NR2i
1) водород,
1) -(СЩХ, в която г означава от нула до 5,
1) v-Ri ; 'd III в която V отсъства или означава —с—Q или -SO2-QR1 означава А, който е
а) хетероцикьл С^алкил заместен с един или повече оксо, халогена, Смалкокси или С^далкила заместен или с о о
II II —С—О—Скалния или С —NH—С—С^алкил
б) хетероцикьл незаместен или заместен с една или повече хидрокси, оксо, халогена, амино, СЬ4 алкокси, С1Ч алкилови групи евентуално заместени с хидроксилна група; или Вос; или
в) карбоцикъл незаместен или заместен с един или повече халогена, амино, хидрокси или С^апкокси заместителя; и в която Q отсъства или е -0-, -NRили хетероцикьл евентуално заместен с С^далкил, или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, в която наситената пръстеновидна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като -NHR1, и където R1 е А;
R3 означава
1,2 или 3 или
1) водород,
1) водород,
1) -YR9 където
У означава -0- или -ΝΗ- и
R9 означава
а) водород,
б) С^б алкил, незаместен или заместен с един или повече
Ο -nr2, ii) -OR, iii) -NHSO2Cm алкил, iv) -NHSO2 арил или -МНвО2(диалкиламиноарил),
v) -CH2OR, vi) -С1л алкил, vii) ο
II —COR, viii) o
II —cnr2 или
N—CN
х)
Ο —NH0Ri3 13 , където R означава
A) -Η
Б) -Сф4 алкил,
B) -арил
Г) -хетероцикъл или
Д) -ΝΗ-, -0- или -(СНг)пкъдето η е нула, 1, 2 или 3 заместен с
I) -Сфд алкил, незаместен или заместен с един или повече арила или хетероцикъла или
II) арил, незаместен или заместен с хетероцикъл, xi) -NR3®A' където А’ е противоположен йон, xii) -NR10R11,където R1% R11 са еднакви или различни и са СЬ5 алкил и са свързани директно за да образуват 5 - 7 членен хетероцикъл, съдържащ до един допълнителен хетероатом подбран между -0-, -S- или -NR-, xiii) арил xiv) -СНО,
XV) -(^(0)((¾.
xvi) _о_^_с1-с4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амини или с
-О-((СНг)тО)п или -0Р(0)(01уг, : Ο xvii) —θό—R или i 0 xviii) —O&—NH—СН2“Хбтероцикъл , или
в) -((СН^пСНз или ((CH2)m0)nH, където тип имат значенията дадено по-горе,
1) -СН(СНз)2
1) -W-(CH2)m-NR6R7 ’ в която W има значенията посочени по-горе, m означава от 2 до 5,
R6 и R7 са независимо един от друг
а) водород,
б) Ct_6 алкил, незаместен или заместен с един или повече
I) С^залкокси
II) хидроксил или
III) -NR2,
в) са еднакви или различни и заедно образуват 5-7 членен хетероцикьл, като морфолино, съдържащ до два допълнителни хетероатома подбрани между
-NR-, -0-, -SO-, -S- или -S02, като хетероцикьла може евентуално да е заместен с СЬ4 алкил, или
г) ароматен хетероцикьл незаместен или заместен с един или повече
I) См алкил или
II) -NR2,
1) водород,
1) -(CH^.-R4, в която г означава от нула до 5,
1) халоген
1) V-R, о
в която V отсъства или означава —с—q или -SO2-Q-,
R1 има значенията посочени по-горе и когато R1 е независим от и не е свързан с R2, и в която Q отсъства или е -0-, -NR- или хетероцикъл евентуално заместен с С^алкил, —N—
1) хидроксилна група
1,2 или 3 или
1) водород,
1) водород,
1) -YR9 където
У означава -0- или -NH- и
R9 означава
а) водород,
б) Ομ6 алкил, незаместен или заместен с един или повече
i) -NR2.
ii) -OR, iii) -NHSO2CM алкил, iv) -NHSO2 арил или -МНВО2(диалкиламиноарил),
v) -CH2OR, vi) -С1Ч алкил, o II vii) —COR·
O
II viii) —CNR2
NH NR2 Y NH NR2 или у !Х) NH N-CN 0 х) —NH$R13 , кьдето R13 означава А) -Η
Б) -См алкил,
В) -арил
Г) -хетероцикъл или
Д) -NH-, -0- или -(СН^Пкьдето η е нула, 1, 2 или 3 заместен с
I) -С|.4 алкил, незаместен или заместен с един или повече арила или хетероцикьла или
II) арил, незаместен или заместен с хетероцикъл, xi) -NRg^A; кьдето А' е противоположен йон, xii) -NR10R11, кьдето R10n R11 са еднакви или различни и са С(_5 алкил и са свързани директно за да образуват 5 - 7 членен хетероцикъл, съдържащ до един допълнителен хетероатом подбран между -0-, -S- или -NR-, xiii) арил xiv) -СНО, xv) -(^(0)((¾.
xvi) —О-С-С1'С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амини или с
-O-((CH2)mO)n или -OPCOXOR^, xvii), или ’ xviii) — oft—NH—СН2-хетероцикъл t илИ
в) '((СНгШпСНз или ((СН^ОфН, където тип имат значенията дадено по-горе,
1) -СН(СН3)21
1) -W-(CH2)m-NR6R7 в която W има значенията посочени по-горе, m означава от 2 до 5,
R0 и R7 са независимо един от друг
а) водород,
1) водород, ι :
1) -(CHJj-R4, в която г означава от нула до 5,
1) халоген
1) v-Ri о
в която V отсъства или означава —с—Q или -SO2-QR1 има значенията посочени по-горе и когато R1 е независим от и не е свързан с R2, и в която Q отсъства или -0-, -NR- или хетероцикьл, евентуално заместен с С^алкил, —N—
1) хидроксилна група
1,2 или 3 или
1) водород,
1. Съединение с формула в която
X означава -ОН или -NH2;
Z означава -0, -S или -NH;
R е водород или С^алкил;
А, и R2 са независимо един от друг
2) Сьзалкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или
J1 означава -NH- Смалкил и
J2 означава
2) С^залкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или
I
J1
J2 означава -Ν hlозначава
С14алкил
2) -S(O)p_, където р означава нула, 1 или 2 или
2) С^алкил незаместен или заместен с един или повече
а) хидроксилни групи,
б) С^залкокси групи
в) арил
г) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) С^залкокси групи или
IV) арил,
е) хетероцикьл или
ж) -NR2
2) хидрокси
2) 0-|’С4алкенил , незаместен или заместен с арил,
2) С^алкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) С^залкокси групи
г) арил
д) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) Сьзалкокси групи или
IV) арил,
е) хетероцикъл или
ж) -NR2
2) арил, незаместен или заместен с един или повече
a) R14, където R14 означава
i) халоген, ii) -OR, iii) —CNR2, iv) -CH2NR2,
v) -SO2NR2, vi) -NR2,
O
.. II
Vll) —NHCR, viii) -Ci.4 алкил, ix) фенил,
x) -CF3, xi) -NRSO2R, xii) -OP(O)(ORx)2 или xiii) -COOR,
б) -Cb4 anKnn-NR2 или
в) Ο —c—СфСЦалкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или с -OP(O)(ORx)2,
2) -NtR9)^
2) -СН(СНз)(СН2СНз) или
2) -(CH^-NRV, в която q е 1 - 5, и R6 и R7 имат значенията посочени по-горе, с изключение на това, че R6 или R' не са водород или незаместен Ομ6 алкил, или
2) Ci_4алкил, I
2) См алкенил-R4 или
2) С1 _4 алкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) Срзалкокси групи
г) арил незаместен или заместен с един или повече СЬ4алкила, халогена, амина, хидрокси или арилови групи,
д) -W-арил или -W-бензил, където W е -0-, -S- или -NH-, халогена, хидроксилни групи, Сгзалкокси групи или арил,
I
е) 5-7 членна циклоалкйлова група незаместена или заместена с един или повече
I)
П)
111)
IV)
ж) хетероцикьл незаместен или заместен с една или повече хидроксилни, оксо, халогена, С^алкокси,
С^алкилни групи, евентуално заместени с хидроксил,
ОО
IIII
С—О—С.,_залкил ---ΝΗ—С—О—С-|_з алкил
JJ или Вос.
о
I!
θ) —ΝΗ—СОС^алкил о
II
и) —NH—С—С^алкил
й) -NH-SC^C-^anKwi
к) -NR2,
л) -COOR или
м) -((CH2)mO)nR където m означава 2 - 5 и η е нула,
2. Съединение с формула :
в която
X означава -ОН или -NH2;
Z означава -0, -S или -NH;
R е водород или Смалкил;
R1 и R? са независимо един от друг
2) арил, незаместен или заместен с един или повече
a) R14, където R14 означава
I) халоген,
II) -OR, о II
III) —CNR, 1 IV) -ch2nr2, V) -SO2NR2i VI) -nr2, VII) 0 II —NHCR,
VIII) -См алкил, j I
IX) фенил,
X) -CF3>
XI) -NRSO2R,
XII) -OP(0)(ORx)2 или
XIII) -COOR,
б) -CM anKnn-NR2 или
в) Ο —c—С1'С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или с -ОР(О)(ОРх)2
2) -ЩЯ9),,
2) -СН(СНз)(СН2СНз) или
2) -(CH^-NRV, в която q е 1 - 5, и R6 и R7 имат значенията посочени по-горе, с изключение на това, че R6 или R7 не са водород или незаместен Ομθ алкил, или
2) Ci_4 алкил,
2) С4_4 алкенил-R4 или
2) Ci залкокси,
2) хетероцикъл
2) С^алкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) С^^кокси групи
г) арил
д) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) Сьзалкокси групи или ! IV) арил,
е) хетероцикъл или
ж) -NR2 i' i
2) —NH—СОС^алкил
О
II
и) —NH—С—С,_залкил
й) -ИН-вОзС^залкил
к) -NR2,
л) -COOR или
м) -((CH2)in0)nR където m означава 2 - 5 и η е нула,
2) СЬ4 алкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) Сьзалкокси групи
г) арил незаместен или заместен с един или повече
С1.4алкила, хидрокси или арилови групи,
д) -W-арил или -W-бензил, където W е -0-, -S- или -NH-,
е) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) С^залкокси групи или
IV) арил,
ж) хетероцикьл незаместен или заместен с една или повече хидроксилни, С^алкилни групи, евентуално заместени с хидроксил; или Вос,
О
II
2) арил, незаместен или заместен с един или повече i А 1А
a) R , където R означава
i) халоген, ii) -OR, ο II
-CNR2 , iv) -CH2NRj>,
v) -SO2NR2, vi) -NR2, νϋ) —NHCR, vii) νιϋ) -Ομ4 алкил, ! ix) фенил, : X) -CF3, ί xi) -NRSO2R, xii) -OP(O)(ORx)2 или xiii) -COOR,
б) -Ci-4 anKnn-NR2 или
в) Ο —c—С-^алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или с -OP(O)(ORx)2,
2) -NfR9)^
2) -ОН(СН3)(СН2СНз) или
2) -(CH^-NRV, в която q е 1 - 5, и R6 и R7 имат значенията посочени по-горе, с изключение на това, че R6 или R7 не са водород или незаместен СГ6 алкил, или
2) Сф4 алкил,
2) См алкенил-R4 или
2) Сладко кси,
2) хетероцикъл
I ί ' j —N—
2) Смалкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) Сгзалкокси групи
г) арил
д) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни; групи,
III) Ci-залкокси групи или
IV) арил,
е) хетероцикьл или
ж) -NR2
2) С, _4 алкил незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) С^далкокси групи
г) арил незаместен или заместен с един или повече С^алкила, халогена, амина, хидрокси или арилови групи,
д) -W-арил или -W-бензил, където W е -0-, -S- или -NH-,
е) 5-7 членна циклоалкилова група незаместена или заместена с един или повече
I) халогена,
II) хидроксилни групи,
III) С^залкокси групи или
IV) арил, ί
ж) хетероцикьл незаместен или заместен с една или повече хидроксилни, оксо, халогена, С^алкокси, С^алкилни групи, евентуално заместени с хидроксил, о о ii ι' —С—О—С-|.3алкил ---ΝΗ—С—О—С-|.залкил или Вос,
II $ —ΝΗ—СОС^алкил
О
II
и) —ΝΗ—С—С^алкил
й) -NH-SC^C^anKun
к) -NR2,
л) -COOR или
м) -((CH2)mO)nR където m означава - 5 и η е нула,
3) -О-; или
R3 е бензил, незаместен или заместен с една или повече
а) хидроксилни групи,
б) -NO2 или -NR2,
в) СЬ4алкил,
г) Сфзалкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или С^залкокси,
О
II
д) —CNR2
Ϊ
е) -CH2NR2,
Ο ч
ж) —ch2nhcr,
з) “Cfj3·I ο
ч
и) —NHCR,
й) -NRSO2R,
k) -OPfOXOR^g или
л) -R5;
и В отсъства.
3) 0,.3алкокси,
О
II
3) Cj_4алкил,
3) -S(0)p_, където р означава нула, 1 или 2 или
3) Сьзалкокси, ! ί
Ο
II
3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което:
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома и да е незаместена или заместена с
3) хетероцикьл, като пръстена или пръстените могат да са незаместени или заместени с един или повече от следните заместители
а) R14 , с вече посочените значения,
б) -СЬ4 алкенил,
в) фенил-См алкил,
г) 0 —с—С-|'С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или -OP(O)(ORX)? или -O((CH2)mO)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
3) -NR,0R”,където Rioh R11 имат значенията посочени по-горе или
3) -фенил;
J1 и J2 са независимо един от друг
3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло Су.ц циклоалкил или бензопиперидинил, незаместен или заместен с
См алкил;
В отсъства или е където R8 означава
3) C5 - C1o циклоалкил, незаместен или заместен с хидроксил,
3) Cw алкинил-R4;
R4 означава
3) арил, незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) -ΝΟ2 или -NR2,
г) С^далкил,
д) Сьзалкокси, незаместен или заместен с един или повече -OH или Сфзалкокси,
е) -COOR, ί О ' ι i II
ж) ---‘CNR2
I
з) -CH2NR2) о
II
И) —ch2nhcr,
й) -CN,
К) -CF3l
О ' 11
Л) —NHCR,
м) арил С^залкокси,
н) арил,
о) -NRSO2R,
п) -OP(O)(ORx)2 или
р) -R5, който има значенията посочени по-долу; или
3) хетероцикъл, като пръстена или пръстените могат да са незаместени или заместени с един или повече от следните заместители
а) R14 с вече посочените значения,
б) -С(.4 алкенил,
в) фенил-С^д алкил,
г) 0 —с—С-|‘С4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или -OP(O)(ORx)2 или -O((CH2)mO)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
3) -NRI0R11,където Я10и R11 имат значенията посочени по-горе или
3) -фенил;
J1 и J2 са независимо един от друг
3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло С7.п циклоалкил или бензопиперидинил, незаместен или заместен с СЬ4 алкил;
В отсъства или е
3) с5 - С1о циклоалкил, незаместен или заместен с хидроксил,
3) СГ4 алкинил-R4;
R4 означава
3) хидрокси
3) С-|'С4алкенил , незаместен или заместен с арил, —N—
3) Ci.3алкокси,
Ο ιι
3) арил, незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) -Ν02 или -NR2)
г) С^алкил,
д) С^залкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или Срзалкокси,
е) -COOR,
Ο
II
ж) ---CNR2
J
з) -CH2NR2, ί
Ο
II
И) —ch2nhcr,
й) -CN,
K) -CF31 ο
л) —NHCR,
м) арил Съ^кокси,
н) арил,
о) -NRSO2R,
π) -OP(O)(ORx)2 или
p) -R5, или
R1 и R2 могат заедно c азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома и да е незаместена или заместена с
3) хетероцикьл, като пръстена или пръстените могат да са незаместени или заместени с един или повече от следните заместители
а) R14 , с вече посочените значения,
б) -С1ч алкенил,
в) фенил-С^д алкил,
г) 0 —с—СфСдалкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или -OP(O)(ORx)2 или -O((CH2)mO)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
3) -NR,0R”,където R10m R1' имат значенията посочени по-горе или където Y, R9 и η имат посочените вече значения и
R12 означава
3) -фенил;
J1 и J2 са независимо един от друг
3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло С7.ц циклоалкил или бензопиперидинил, незаместен или заместен с См алкил;
В отсъства или е където R8 означава
3) С5 - С10 циклоалкил, незаместен или заместен с хидроксил,
3)! Сф4 алкинил-R4; ’
R4 означава
3) хидрокси
3) 0<С4алкенил , незаместен или заместен с арил, —N—
3) С^залкокси,
О
II
3) арил, незаместен или заместен с един или повече
а) халогена,
б) хидроксилни групи,
в) -ΝΟ2 или -NR2)
г) С^алкил,
д) С^далкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или С^залкокси,
е) -COOR,
ж) —;CNR2
з) -CH2NR2, i
Ο
II
и) —CH2NHCR, j
й) -CN,
к) GF3,
O 4 II
л) —NHCR,
м) арил С^далкокси,
н) арил,
о) -NRSO2R,
π) -OPtOXOR^ или
p) -Rb, който има значенията посочени по-долу; или
4) —NH—СОС^алкил
Ο
II
4. Съединение съгласно претенция 3, в което:
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома и да е незаместена или заместена с
4) -NHR1, където R1 е А.
4) -0-; или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, в която наситената пръстеновидна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като
4) —NH—СОС1_3алкил
Ο ί
II
4) 5 до 7 членен карбоциклен или 7 до 10 членен бициклен карбоциклен пръстен, като карбоцикления пръстен може да бъде заместен или незаместен с един или повече
а) R14 с вече посочените значения,
б) -CH2OR,
в) -(CH2)n-NR2, С5.16 алкил, пиридин, (CH^-NR-tCHJn-NRj, —(CH^n-ft-OR,
-((CH^mCOn-R, хинуклидиниумил заместен с R, пиперазин-С^ алкил-бензил заместен еднократно или многократно с R, или морфолино-См алкилбензил,
Ο
г) ο —с—С-|'С4алкил заместен с един или повече амина или кватдрнерни амина или -OP(O)(ORx)2 или -O((CH2)mO)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
е) -Сй-4 алкил-фенил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол;
4)
Rr
4) С6 - С10 арил, незаместен или заместен с един или повече от следните заместители
а) халоген,
б) хидроксилна група,
в) -NO2 или -NR2,
г) Смалкил,
д) С^залкокси, незаместен или заместен с един или повече ΌΗ или Сьзалкокси,
е) -COOR, о
ч II
ж) ---CNR2
з) -CH2NR2,
Ο ч II
И) —ch2nhcr,
Й) -CN,
к) -CF3, о
II ч —NHCR,
Л)
м) арил Сфзалкокси,
н) арил,
о) -NRSO2R,
п) -OP(O)(ORx)2 или
р) -R5, който има значенията посочени по-долу; или
4) хетероцикьл, незаместен или заместен с една или повече хидрокси, оксо, халогенна, амино, С^алкокси, С^алкилови групи, евентуално заместени с хидроксилни групи; или Вос;
4) 5 до 7 членен карбоциклен или 7 до 10 членен бициклен карбоциклен пръстен, като карбоцикления пръстен може да бъде заместен или незаместен с един или повече
а) R14 с вече посочените значения,
б) -CH2OR,
в) -(CH^-NR,. С5.16 алкил, пиридин,
0 (CH^n-NR-(CH^n-NR2, —(CHaJn-ft-OR,
-((CH2)mO)n-R, хинуклидиниумил заместен с R, пиперазин-См алкил-бензил заместен еднократно или многократно с R, (или морфолино-С^ алкил-бензил,
г) 0 —с—СфС^алкил заместен с един или повече амина или квдтернерни амина или -OP(O)(ORx)2 или -O-((CH2)mO)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
е) алкил-фенил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
4) п
където
Y, R9 и η имат посочените вече значения и
R означава
4<*ΜΙ»Μ' където R8 означава
4) С6 - С1о арил, незаместен или заместен с един или повече от следните заместители
а) халоген,
б) хидроксилна група,
в) -NO2 или -NR2,
г) См алкил,
д) Сьзалкокси, незаместен или заместен с един или повече -ОН или С^залкокси,
е) -COOR,
0 λ II
ж) —CNR2
з) -CH2NR2,
Ο
II
и) —ch2nhcr,
й) -CN,
к) “ΟΛβ, ο
\ ιι
π) —NHCR,
м) арил С^алкокси,
н) арил,
ο) NRSO2R,
π) -OP(O)(ORx)2 или
ρ) -R5, който има значенията посочени по-долу; или
4) С1 _4 алкил,
4) 5О2С1‘С4алкенил
4) —ΝΗ—СОС^алкил
Ο
II
4) 5 до 7 членен карбоциклен или 7 до 10 членен бициклен карбоциклен пръстен, като карбоцикления пръстен може да бъде заместен или незаместен с един или повече
а) R14 с вече посочените значения,
б) -CH2OR,
в) -(CH2)n-NR2. C5-i6 алкил, пиридин, (CHJn-NR-(CH2)n-NR2, —(CH^n-ft-OR,
-((CH,) m0)n-R, хинуклидиниумил заместен c R, ! пиперазин-С^д алкил-бензил заместен еднократно или многократно с R, или морфолино-С^ алкилбензил,
г) о —С—СфС4алкил заместен с един или повече амина или кватернерни амина или -OP(O)(ORx)2 или O((CH2)m0)n-R или
д) -O-CO-O-((CH2)mO)n-R или
е) -С^д алкил-фенил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол;
при условие, че съединения с формула II се изключват:
в която
X означава -ОН или -NH,;
Z означава -0, -S или -NH;
R е водород или С14алкил;
R! и R, са независимо един от друг
4) С6 - С1о арил, незаместен или заместен с един или повече от следните заместители
а) халоген,
б) хидроксилна група,
в) -NO2 или -NRo,
г) Сф4 алкил,
д) Сфзалкокси, незаместен или заместен с един или повече ΌΗ или Сьзалкокси,
е) -COOR, о
ж) —;cnr2
з) -CH2NR2,
Ο ч II
и) —ch2nhcr,
й)-CN,
К) -CF3, ο
II χ —NHCR,
Л)
Μ) арил Сфзалкокси,
н) арил,
ο) -NRSO2R,
π) OP(O)(ORx)2 или
ρ) -R5, който има значенията посочени по-долу; или
4) СЬ4 алкил,
4) БО/С/Сдалкенил незаместен или заместен с арил,
4) —NH—СОС^алкил
О
II
4) хетероцикъл, незаместен или заместен с една или повече хидрокси, оксо, халогенна, амино, С1чалкокси, С^алкилови групи, евентуално заместени с хидроксилни групи; или Вос;
5. Съединение съгласно претенция 3 в което:
X означава -ОН;
Z означава -0;
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, и е незаместена или заместена с -W-арил или -WСО-арил, или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един —N—
I
V—R!
J о
в която V отсъства или означава —с—Q или -SO2-QR1 означава А, и в която Q отсъства или е -0-, -NR- или хетероцикъл, евентуално заместен с С^алкил,
R3 е бензил, незаместен или заместен с една или повече
l) хидроксилни групи,
Τ' Τ’
5) —ΝΗ—С—С^алкил
5) —NH—C—С^алкил
5) моноциклен или бициклен хетероцикъл съдържащ от 1 до 3 хетероатома подбрани между N, 0 и S и който е незаместен или заместен с R5 и евентуално с един или повече
а) халогена;
б) CV4 алкил,
в) Срзалкокси,
Rx означава водород или арил; R5 означава
5) карбоцикленна група, незаместена или заместена с един или повече заместителя като халоген, амино, хидроксил или С^далкокси;
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на ι!
—N—
5) моноциклен или бициклен хетероцикъл съдържащ от 1 до 3 хетероатома подбрани между N, 0 и S и който е незаместен или заместен с R5 и евентуално с един или повече
а) халогена,
б) См алкил,
в) С^залкокси,
Rx означава водород или арил;
R5 означава i
I
5) -NHR1, където R1 има значенията дадени по-горе когато R1 е независим от и не е свързан към R2, или
5) -S(O)p- кьдето р означава нула, 1 или 2 или
5) —ΝΗ—С—С^алкил
5) моноциклен или бициклен хетероцикьл съдържащ ότ 1 до 3 хетероатома подбрани между Ν, 0 и S и който е незаместен или заместен с R5 и евентуално с един или повече
а) халогена, ’
б) См алкил,
в) Сгзалкокси,
Rx означава водород или арил;
R5 означава
5) -NHR1, където R1 има значенията дадени по-горе когато R1 е независим от и не е свързан към R2) или
5) -S(O)P- кьдето р означава нула, 1 или 2 или
5) —NH—С—С^алкил
5) карбоцикленна група, незаместена или заместена с един или повече заместителя като халоген, амино, хидроксил или С^алкокси;
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома и да е незаместена или заместена с
6. фармацевтичен състав съдържащ съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5 заедно с фармацевтично приемлив носител.
6.
фармацевтичен състав от претенциите от 1 до 5 заедно
6) -NHrSC^C^ganKiin ί
6) ЧЧН-вОгС^зал кил
6' —Rl2 η
където Υ, R9 и η имат посочените вече значения и
R12 означава
6) -NH-хетероцикъл;
R3 означава
6) -О-; или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, в която наситената пръстеновидна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като
6) -NH-SO2C1.3anKnn
6) Сфе алкил, незаместен или заместен с един или повече
I) Сьзалкокси
II) хидроксил или
III) -NR2,
в) са еднакви или различни и заедно образуват 5-7 членен хетероцикьл, като морфолино, съдържащ до два допълнителни хетероатома подбрани между
-NR-, -0-, -SO-, -S- или -S02, като хетероцикъла може евентуално да е заместен с Сфд алкил, или
г) ароматен хетероцикьл незаместен или заместен с един или повече
I) СЬ4 алкил или
II) -NR2,
6) -NH-хетероцикьл;
R3 означава
6) -О-; или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 2 до 9 въглеродни атома, в която наситената пръстеновидна система е кондензирана към фенолно ядро и фенолното ядро е незаместено или заместено с един или повече заместители като
6) -NH-SC^C] залкил
7. фармацевтичен състав съгласно претенция 6 приложим при лечение на СПИН, за предпазване от инфекция с HIV, при лечение на инфекция от HIV или при инхибиране на HIV протеаза.
7. Фармацевтичен състав всяка съдържащ съединение съгласно с фармацевтично приемлив носител, съгласно претенция 6 приложим при лечение на СПИН, за предпазване от инфекция с HIV, при лечение на инфекция от HIV или при инхибиране на HIV протеаза.
7) -W-арил или
7) -W-арил или
7) хетероцикъл
7) хетероцикьл
S) -W-арил или
9) -W-00-арил, където W има значенията посочени по-горе; или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—
8. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1до 5, приложимо при медицинско лечение на СПИН, при предпазване от инфекция с HIV, при лечение на инфекция от HIV или при инхибиране на HIV протеазата.
8. Метод за лечение на СПИН, състоящ се в бозайник нуждаещ се от такова лечение, на ефективно съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.
9. Метод за предпазване от инфекция с HIV, прилагане към количество от състоящ се в прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.
10. Метод за лечение на инфекция от HIV, състоящ се в прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.
11. Метод за инхибиране на HIV протеаза, състоящ се в прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5.
Преработена страница от патентните претенции в отговор на Доклада на Международната предварителна екстпертиза
8) -W-СО-арил, където W има значенията -0-, -S- или -NH- или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—1) V-Ri
I о
в която V отсъства или означава —с—Q или -SO2-QR1 означава А, и в която Q отсъства или Ό-, -NR- или хетероцикъл, евентуално заместен с Смалкил,
8) -W-СО-арил, където W има значенията -0-, -S- или -NH- или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—
8) -W-арил или
9) -W-СО-арил, където W има значенията посочени по-горе; или
R1 и R2 могат заедно с азота към който е прикрепен R1 да образуват 3 до 10 членна единична или двойна наситена пръстеновидна система, която се състои от азота към който е свързан R1 и от 1 до 8 въглеродни атома и един или повече незаместени или заместени хетероатома от групата на —N—
9. Използване на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, за производство на лекарство за лечение на СПИН, за предпазване от инфекция с HIV или за лечение на зараза от HIV.
BG100114A 1993-05-07 1995-11-02 Нiv протеазни инхибитори приложими при лечениетона спин BG100114A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/059,038 US5413999A (en) 1991-11-08 1993-05-07 HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
PCT/US1994/004621 WO1994026717A1 (en) 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG100114A true BG100114A (bg) 1996-04-30

Family

ID=22020419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100114A BG100114A (bg) 1993-05-07 1995-11-02 Нiv протеазни инхибитори приложими при лечениетона спин

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5413999A (bg)
EP (1) EP0696277A1 (bg)
JP (1) JPH08509980A (bg)
CN (2) CN1126469A (bg)
AU (1) AU676563B2 (bg)
BG (1) BG100114A (bg)
BR (1) BR9406576A (bg)
CA (1) CA2161334A1 (bg)
CZ (1) CZ290095A3 (bg)
FI (1) FI955315A (bg)
HR (1) HRP940286A2 (bg)
HU (1) HUT73135A (bg)
IL (1) IL109503A0 (bg)
MX (1) MX9403380A (bg)
NO (1) NO954427L (bg)
PL (1) PL311635A1 (bg)
SK (1) SK136395A3 (bg)
TW (1) TW256830B (bg)
WO (1) WO1994026717A1 (bg)
ZA (1) ZA943104B (bg)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5717097A (en) * 1991-11-08 1998-02-10 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE172717T1 (de) 1992-08-25 1998-11-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
CZ288312B6 (en) * 1993-12-15 2001-05-16 Merck & Co Inc HIV-protease inhibitors and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
EP0756593B1 (de) * 1994-04-20 2000-09-20 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-piperazincarbonsäurederivaten
US5489685A (en) * 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
EP0710652B1 (en) * 1994-11-04 1998-03-04 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation
ES2181865T3 (es) * 1995-01-23 2003-03-01 Lonza Ag Procedimiento para preparar amidas de acido 1,4,5,6, tetrahidro-pirazina-2-carboxilico.
US6689761B1 (en) * 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
JP3665976B2 (ja) * 1995-06-29 2005-06-29 東レ・ファインケミカル株式会社 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
GB2307683A (en) * 1995-10-31 1997-06-04 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2279669A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-16 Enzo Therapeutics, Inc. Property effecting and/or property exhibiting constructs for the expression of non-native nucleic acid processing components for therapeutic and diagnostic uses
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5811462A (en) * 1996-05-02 1998-09-22 Merck & Co., Inc. HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
EP0912170A4 (en) * 1996-05-02 2003-04-09 Merck & Co Inc HIV PROTEASE INHIBITORS USEFUL IN AIDS TREATMENT
US5846978A (en) * 1996-05-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5783709A (en) * 1996-10-31 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Stereoselective process for making substituted amino acid derivatives
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6645961B1 (en) * 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
AU748594B2 (en) 1997-04-15 2002-06-06 Ohr Pharmaceutical, Inc. A combination therapy for HIV infections
US5981759A (en) * 1997-06-20 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Process for indinavir intermediate
US6576664B1 (en) * 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
GB2336841A (en) 1998-04-28 1999-11-03 Merck & Co Inc Preparation of cis-(is,2r)-indanediol by the microbial reduction of 1,2-indanedione
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
AU4716299A (en) * 1998-06-24 2000-01-10 Emory University Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv
AU4862799A (en) 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB2341385A (en) 1998-09-14 2000-03-15 Merck & Co Inc Recovery of iodide from chemical process waste water
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
AU2753700A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Julianna Lisziewicz Use of hydroxyurea and a reverse transcriptase inhibitor to induce autovaccination by autologous hiv
PT1183026E (pt) * 1999-06-04 2006-11-30 Abbott Lab Formulações farmacêuticas melhoradas incluindo ritonavir
CN1379819A (zh) * 1999-06-28 2002-11-13 俄克拉荷马州医学研究基金会 具有催化活性的重组memapsin蛋白酶及其应用方法
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
AU6109500A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-(((carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino)carbonyl)alkanamide derivatives and uses thereof
NL1012825C2 (nl) * 1999-08-13 2001-02-23 Faculteit Geneeskunde Universi Farmaceuticum voor de behandeling van virale infecties in het bijzonder van het humane immunodeficiency virus (HIV).
WO2001038332A1 (en) * 1999-11-24 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides as hiv protease inhibitors
CN100536833C (zh) * 2000-01-19 2009-09-09 艾博特公司 改良药物配方
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
AU2001259291B2 (en) * 2000-04-28 2006-11-23 Aventis Pasteur Limited Improved immunogenicity using a combination of DNA and vaccinia virus vector vaccines
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6531617B2 (en) 2000-10-24 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing hydroxychomanones and cis-aminochromanols
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7202092B2 (en) * 2001-07-13 2007-04-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Indinavir derivatives useful in immunoassay
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
ES2291642T3 (es) * 2002-01-17 2008-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih.
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US20060094006A1 (en) * 2002-05-01 2006-05-04 Genoveffa Franchini Immunotherapy regimens in hiv-infected patients
PT2767539T (pt) 2002-05-16 2017-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Formas pseudopolimórficas de um inibidor de protease de hiv
AU2003276047A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US8876532B2 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Dentsply International Inc. Bone repair putty
US7199240B2 (en) * 2002-12-11 2007-04-03 Merck & Co., Inc. Reductive alkylation of saturated cyclic amines
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) * 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006019832A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
CA2618508A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-22 Oklahoma Medical Research Foundation Truncated memapsin 2 for use for treating alzheimer's disease
US20090087456A1 (en) * 2005-09-07 2009-04-02 James Edward Eyles Adjuvanted vaccine
GB0519871D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Secr Defence Immunogenic agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US8323664B2 (en) * 2006-07-25 2012-12-04 The Secretary Of State For Defence Live vaccine strains of Francisella
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
MX2009009850A (es) 2007-03-12 2009-09-24 Nektar Therapeutics Conjugados de inhibidor de oligomero-proteasa.
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
NZ582089A (en) * 2007-06-29 2013-01-25 Gilead Sciences Inc Antiviral Combination of elvitegravir, lopinavir and optionally ritonavir
GB0718575D0 (en) * 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
EP2203420A1 (en) * 2007-09-25 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
GB0720503D0 (en) * 2007-10-22 2007-11-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compound
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
GB0900455D0 (en) 2009-01-13 2009-02-11 Secr Defence Vaccine
GB0901411D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0901423D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
WO2010138338A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20130052221A1 (en) 2010-02-26 2013-02-28 The Govt. of the U.S, as represented by The Sec. of The Dept. of Health and Human Services Dna-protein vaccination protocols
MX2012013628A (es) 2010-06-04 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Amidas c-28 de derivados del acido betulinico c-3 modificados como inhibidores de la maduracion del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
BR112012030818A2 (pt) 2010-06-04 2019-09-24 Bristol-Myers Squibb Company "derivados de ácido c-3 betulínico modificado como inibidores da maturação do hiv"
WO2012019003A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
US9079834B2 (en) 2010-10-28 2015-07-14 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
AU2012212509B2 (en) 2011-01-31 2016-01-21 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited C-17 and C-3 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
ES2552512T3 (es) 2011-01-31 2015-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Aminas C-28 de derivados de ácido betulínico modificado en C-3 como inhibidores de la maduracion del virus de inmunodeficiencia humana
ES2636312T3 (es) 2011-04-12 2017-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH
US8664213B2 (en) 2011-08-29 2014-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
EP2751119B1 (en) 2011-08-29 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
US8754069B2 (en) 2011-09-21 2014-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Betulinic acid derivatives with antiviral activity
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US9655888B2 (en) 2012-08-09 2017-05-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Tricyclic alkene derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2616492T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH
JP2015527403A (ja) 2012-09-11 2015-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
EA027371B1 (ru) 2013-02-06 2017-07-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани C-19 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич
WO2014130810A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company C-3 alkyl and alkenyl modified betulinic acid derivatives useful in the treatment of hiv
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
DE102014202609B4 (de) 2014-02-13 2020-06-04 tooz technologies GmbH Aminkatalysierte Thiolhärtung von Epoxidharzen
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
UY36070A (es) 2014-04-11 2015-10-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Triterpenoides con actividad inhibidora de la maduración de hiv
WO2015195776A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Betulinic acid derivatives with hiv maturation inhibitory activity
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
PL3166607T3 (pl) 2014-07-11 2023-02-20 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
RU2017118489A (ru) 2014-11-14 2018-12-14 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД Оксолупеновые производные
RU2017118576A (ru) 2014-11-14 2018-12-14 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД C-17-арил-замещённые аналоги бетулиновой кислоты
US20180094019A1 (en) 2015-04-14 2018-04-05 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Crystalline forms of modified triterpenoid hydrochloride salts with hiv maturation inhibitor activity
EP3294755B1 (en) 2015-05-13 2023-08-23 The United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods and compositions for inducing an immune response using conserved element constructs
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
US10239847B1 (en) 2016-03-03 2019-03-26 Cellactin Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione
CN108324716A (zh) * 2018-04-18 2018-07-27 日照市普达医药科技有限公司 一种含有茚地那韦的抗hiv药物及制备方法
WO2024011033A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogens and methods for inducing an immune response

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
EP0486478A3 (en) * 1984-08-06 1992-08-12 The Upjohn Company Renin-inhibiting peptides
CA1290097C (en) * 1985-07-24 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Peptide enzyme inhibitors
CA1309555C (en) * 1986-02-27 1992-10-27 Suvit Thaisrivongs Inhibiting peptides having a dihydroxyethylene isostere transitionstate insert
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
DK414389A (da) * 1988-08-24 1990-02-26 Merck & Co Inc Farmaceutisk praeparat indeholdende et aminosyrederivat med renin-inhibitorisk virkning
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IL95380A0 (en) * 1989-09-05 1991-06-30 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2055685A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors having polyether substituents
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
EP0492136A3 (en) * 1990-12-20 1993-05-26 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene
EP0572547A1 (en) * 1991-02-22 1993-12-08 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company SUBSTITUTED $g(a)-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
US5169952A (en) * 1991-07-02 1992-12-08 Merck & Co., Inc. Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
CA2081970C (en) * 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2091151A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-14 Kwan Y. Hui Retroviral protease inhibitors
ATE142201T1 (de) * 1992-04-01 1996-09-15 Searle & Co 2- und 3-amino und azidoderivate von 1,5- iminozuckern als antivirale arzneimittel
GB2270914A (en) 1992-09-14 1994-03-30 Merck & Co Inc HIV protease inhibitor compounds
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUT73135A (en) 1996-06-28
IL109503A0 (en) 1994-08-26
NO954427D0 (no) 1995-11-06
CZ290095A3 (en) 1996-05-15
FI955315A0 (fi) 1995-11-06
US5668132A (en) 1997-09-16
CA2161334A1 (en) 1994-11-24
PL311635A1 (en) 1996-03-04
CN1176250A (zh) 1998-03-18
HRP940286A2 (en) 1996-08-31
EP0696277A1 (en) 1996-02-14
US5413999A (en) 1995-05-09
BR9406576A (pt) 1996-01-30
JPH08509980A (ja) 1996-10-22
SK136395A3 (en) 1996-06-05
AU676563B2 (en) 1997-03-13
CN1126469A (zh) 1996-07-10
HU9503170D0 (en) 1996-01-29
US5527799A (en) 1996-06-18
AU6669294A (en) 1994-12-12
ZA943104B (en) 1995-11-06
WO1994026717A1 (en) 1994-11-24
NO954427L (no) 1996-01-08
MX9403380A (es) 1995-01-31
TW256830B (bg) 1995-09-11
FI955315A (fi) 1995-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100114A (bg) Нiv протеазни инхибитори приложими при лечениетона спин
KR100311551B1 (ko) Aids 치료용 약제학적 배합물 중의 hiv 프로테아제 억제제
KR100273623B1 (ko) 후천성 면역결핍증(aids)의 치료에 유용한 사람 면역결핍 바이러스(hiv) 프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0766674B1 (en) New hiv protease inhibitors
KR20150118964A (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 아미드
EP2168958A1 (en) Isoindole-Imide Compounds, Compositions And Uses Thereof
CN114008024A (zh) 具有铁死亡诱导活性的化合物以及使用其的方法
MX2007015705A (es) Derivados biciclicos como inhibidores de la cinasa p38.
EP0734387B1 (en) Hiv protease inhibitors
JP6615207B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
CZ234498A3 (cs) Inhibitory aspartylproteázy, způsob jejich přípravy a prostředek, který je obsahuje
US5650412A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
WO1994026749A1 (en) Hiv protease inhibitors
GB2288801A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5717097A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
WO2023141636A1 (en) Prodrugs of 2-bromo-lsd (2-bromolysergic acid diethylamide)