KR20210135266A - 피라졸-아미드 화합물의 비정질 고체 분산체 - Google Patents

피라졸-아미드 화합물의 비정질 고체 분산체 Download PDF

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KR20210135266A
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hydrate
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요시히로 나카시마
슌 나카시마
šœ 나카시마
요시마사 모리
사토시 노자와
요시아키 이시카와
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 약물 동태가 개선된 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 제제, 및 그의 제조 방법의 제공을 목적으로 한다. 본 발명은, (1) 비정질의 식 [I]:
Figure pct00018

로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 (2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머를 함유하는 고체 분산체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

Description

피라졸-아미드 화합물의 비정질 고체 분산체
본 발명은, 비정질의 식 [I]:
Figure pct00001
로 표현되는 화합물(이하, 「식 [I]의 화합물」이라고도 한다.) 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물, 그리고 특정한 제약상 허용되는 폴리머를 포함하는 고체 분산체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 당해 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이기도 하다.
경구 투여되는 의약품의 개발에 있어서는, 일반적으로 의약품 유효 성분(API)이 높은 경구 흡수성을 갖는 것이 바람직하다. 의약품 유효 성분이 난용성인 경우, 경구 흡수성이 식사의 영향을 받는 경우가 있다. 그 결과, 충분히 식사를 취하지 않은 환자에 대한 투여가 제한될 수 있다. 또한, 식사를 취할 수 있는 환자에게 있어서도 투여 타이밍이 한정되기 때문에 어드히어런스가 저하될 수 있다. 난용성 화합물의 용해성을 향상시키는 기술로서, 염 형성, 나노 분말화, 고체 분산체화, 계면 활성제나 시클로덱스트린을 사용한 가용화 등이 알려져 있다.
식 [I]의 화합물인 2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 일수화물은, 특허문헌 1 및 특허문헌 2에 기재되어 있다. 특허문헌 1에는, 식 [I]의 화합물 및 그의 일수화물이, 피르빈산데히드로게나제키나아제(PDHK) 저해 활성을 갖고, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군, 고혈당증, 고락트산혈증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심근증, 심근허혈증, 심근경색, 협심증, 지질 이상증, 아테롬성 경화증, 말초 동맥 질환, 간헐성파행, 만성 폐색성 폐질환, 뇌허혈증, 뇌졸중, 미토콘드리아병, 미토콘드리아 뇌근증, 암 또는 폐고혈압증의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제로 될 수 있는 취지가 기재되어 있다. 특허문헌 2에는, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 일수화물의 제조 방법이 기재되어 있다.
국제 공개 제2014/142290호 국제 공개 제2018/021508호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 약물 동태가 개선된 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 의약 조성물, 그리고 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 특정한 제약상 허용되는 폴리머를 사용함으로써, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 비정질 고체 분산체가 얻어지고, 그것에 의해 상기 과제가 해결되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하는 데 이르렀다.
즉, 본 발명은, 이하와 같다.
[1] (1) 하기 식 [I]:
Figure pct00002
로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
를 함유하는 비정질 고체 분산체(이하, 「본 발명의 고체 분산체」 또는 「본 발명의 비정질 고체 분산체」라고도 한다.).
[2] 코폴리비돈을 더 함유하는, 상기 [1]에 기재된 비정질 고체 분산체.
[3] 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 메틸셀룰로오스를 포함하는 2종의 제약상 허용되는 폴리머를 함유하는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 비정질 고체 분산체.
[4] 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올을 포함하는 3종의 제약상 허용되는 폴리머를 함유하는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 비정질 고체 분산체.
[5] 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트의 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 상기 [3] 또는 [4]에 기재된 비정질 고체 분산체.
[6] 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 폴리비닐알코올의 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 상기 [4]에 기재된 비정질 고체 분산체.
[7] 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 메틸셀룰로오스의 중량비가, 1:0.05 내지 1:1의 범위 내인, 상기 [3] 내지 [6]의 어느 것에 기재된 비정질 고체 분산체.
[8] 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이, 하기 식 [I-h]:
Figure pct00003
로 표현되는 화합물인, 상기 [1] 내지 [7]의 어느 것에 기재된 비정질 고체 분산체.
[9] 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이, 식 [I]로 표현되는 화합물인, 상기 [1] 내지 [7]의 어느 것에 기재된 비정질 고체 분산체.
[10] 상기 [1] 내지 [9]의 어느 것에 기재된 비정질 고체 분산체 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[11] 제약상 허용되는 담체가 붕괴제를 포함하는, 상기 [10]에 기재된 의약 조성물.
[12] 붕괴제가, 규산칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 실리카화 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종인, 상기 [11]에 기재된 의약 조성물.
[13] 흡착제를 더 포함하는, 상기 [11] 또는 [12]에 기재된 의약 조성물.
[14] 흡착제가 경질 무수 규산인, 상기 [13]에 기재된 의약 조성물.
[15] 활택제를 더 포함하는, 상기 [11] 내지 [14]의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[16] 활택제가 스테아르산마그네슘인, 상기 [15]에 기재된 의약 조성물.
[17] 필름 코팅된, 상기 [10] 내지 [16]의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[18] 히프로멜로오스를 사용하여 필름 코팅된, 상기 [17]에 기재된 의약 조성물.
[19] 정제의 형태인, 상기 [10] 내지 [18]의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[20] (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
를 용매 중에서 혼합하여, 용해 또는 분산시켜 혼합물을 얻는 공정,
상기 혼합물을 조립하여 조립물을 얻는 공정 및
상기 조립물을 건조시키는 공정을 포함하는, 상기 [1] 내지 [9]의 어느 것에 기재된 비정질 고체 분산체의 제조 방법.
[21] 용매가 아세톤인, 상기 [20]에 기재된 제조 방법.
[22] (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
를 혼합하여 혼합물을 얻는 공정 및
상기 혼합물을 가열 용융 압출하는 공정을 포함하는, 상기 [1] 내지 [9]의 어느 것에 기재된 비정질 고체 분산체의 제조 방법.
[23] 가열 용융 압출하는 공정이, 2축 익스트루더에서 처리하는 공정을 포함하는, 상기 [22]에 기재된 제조 방법.
[24] 2축 익스트루더의 처리 온도가 125℃ 내지 175℃인, 상기 [23]에 기재된 제조 방법.
[25] 제약상 허용되는 폴리머가, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 메틸셀룰로오스인, 상기 [20] 내지 [24]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[26] 제약상 허용되는 폴리머가, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올인, 상기 [20] 내지 [24]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[27] (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트
의 혼합 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 상기 [20] 내지 [26]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[28] (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 폴리비닐알코올
의 혼합 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 상기 [20] 내지 [24], [26] 및 [27]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[29] (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 메틸셀룰로오스
의 혼합 중량비가, 1:0.03 내지 1:2의 범위 내인, 상기 [20] 내지 [28]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[30] 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이, 하기 식 [I-h]:
Figure pct00004
로 표현되는 화합물인, 상기 [20] 내지 [29]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[31] (1) 비정질의 하기 식 [I]:
Figure pct00005
로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
를 용매 중에서 혼합하여, 용해 또는 분산시켜 혼합물을 얻는 공정,
상기 혼합물을 조립하여 조립물을 얻는 공정 및
상기 조립물을 건조시키는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 얻어지는 의약 조성물.
[32] (1) 비정질의 하기 식 [I]:
Figure pct00006
로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 코폴리비돈 및 히프로멜로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
를 혼합하여 혼합물을 얻는 공정 및
상기 혼합물을 가열 용융 압출하는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 얻어지는 의약 조성물.
[33] 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이, 하기 식 [I-h]:
Figure pct00007
로 표현되는 화합물인, 상기 [26] 또는 [27]에 기재된 의약 조성물.
[34] 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머 중에 분산된 상태로 존재하는, 하기 식 [I]:
Figure pct00008
로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 비정질체.
본 발명에 따르면, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 결정에 비교하여 용해도가 향상된 비정질체가 제공된다. 더 구체적으로는, 본 발명에 따르면, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 비정질 상태로 안정적으로 유지할 수 있는 고체 분산체가 제공된다.
본 발명에 관한 비정질 고체 분산체는, 어느 양태에 있어서 산성 용액 중에서의 석출이 억제되는 점에서, 경구 투여된 경우에 위 내에서 석출되기 어렵다고 생각된다.
식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 결정을 사용한 보통정을 사용한 경우, 식 [I]의 화합물의 경구 흡수성은 식사의 영향을 받아, 공복 시 투여한 경우에는 식후 투여에 비교하여 폭로가 저하될 수 있다. 이에 비해, 본 발명에 관한 식 [I]의 화합물의 비정질 고체 분산체는, 어느 양태에 있어서 투여 시에 담즙산의 유무에 관계 없이 높은 용해도를 나타내는 점에서, 식사의 영향을 받기 어려워, 공복 시 투여에 있어서도 높은 경구 흡수성을 나타낸다.
도 1은 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS), 메틸셀룰로오스, 혹은 히프로멜로오스를 사용하여 용매법에 의해 조제한 식 [I]의 화합물의 고체 분산체, 또는 그의 일수화물 결정의 pH6.8 시험액에 대한 용해 거동을 나타낸다.
도 2는 HPMCAS, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 혹은 폴리비닐알코올을 사용하여 가열 용융 압출법에 의해 조제한 식 [I]의 화합물의 고체 분산체, 또는 그의 일수화물 결정의 pH6.8 시험액에 대한 용해 거동을 나타낸다.
도 3은 HPMCAS, 코폴리비돈, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 혹은 폴리비닐알코올을 첨가한 pH1.2 시험액, 또는 폴리머 비첨가의 pH1.2 시험액에 대한, 식 [I]의 화합물의 석출 거동을 나타낸다.
도 4는 실시예 3 또는 5에서 얻어진 식 [I]의 화합물의 고체 분산체정 및 식 [I]의 화합물의 보통정의 pH1.2, pH4.0, pH5.5, 또는 pH6.8의 시험액에 대한 용해 거동을 나타낸다.
도 5는 실시예 3에서 얻어진 식 [I]의 화합물의 고체 분산체정 및 식 [I]의 화합물의 일수화물 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 3에서 얻어진 식 [I]의 화합물의 고체 분산체정 및 식 [I]의 화합물의 일수화물 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC)의 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 7에서 얻어진 식 [I]의 화합물의 고체 분산체정 및 식 [I]의 화합물의 일수화물 결정의 DSC의 결과를 나타낸다.
도 8은 실시예 3에서 얻어진 고체 분산체정 또는 비교예 2에서 얻어진 보통정을 개에게 경구 투여한 때의 식 [I]의 화합물의 혈중 농도 추이를 나타낸다.
도 9는 실시예 3 또는 실시예 6에서 얻어진 고체 분산체정을 개에게 경구 투여한 때의 식 [I]의 화합물의 혈중 농도 추이를 나타낸다.
도 10은 비교예 2에서 얻어진 보통정을 공복 시 또는 식후에 인간에게 경구 투여한 때의 식 [I]의 화합물의 혈중 농도 추이의 선형 그래프이다.
도 11은 비교예 2에서 얻어진 보통정을 공복 시 또는 식후에 인간에게 경구 투여한 때의 식 [I]의 화합물의 혈중 농도 추이의 편대수 그래프이다.
도 12는 실시예 4에서 얻어진 고체 분산체정을 공복 시 또는 식후에 인간에게 경구 투여한 때의 식 [I]의 화합물의 혈중 농도 추이의 선형 그래프이다.
도 13은 실시예 4에서 얻어진 고체 분산체정을 공복 시 또는 식후에 인간에게 경구 투여한 때의 식 [I]의 화합물의 혈중 농도 추이의 편대수 그래프이다.
본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.
「제약상 허용되는 염」이란, 당 기술 분야에서 알려져 있는 과도한 독성을 수반하지 않는 염이라면 어떤 염이어도 된다. 구체적으로는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당분야에서 주지이고, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다:
(a) Berge 외, J.Pharm.Sci., 66, p1-19(1977),
(b) Stahl 외, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn 외, J.Med.Chem., 50, p6665-6672(2007).
자체 공지의 방법에 따라, 식 [I]의 화합물을, 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써, 그의 제약상 허용되는 염을 각각 얻을 수 있다. 식 [I]의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 식 [I]의 화합물 1분자에 대하여, 2분의 1분자, 1분자 혹은 2분자 이상의 산 또는 염기와 형성되어 있어도 된다.
무기산과의 염으로서는, 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 인산 또는 황산과의 염이 예시된다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에데트산칼슘, 캄포산, 컴파설포닉산-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄-1,2-디술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드록시-나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸질산, 메틸렌비스(살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클산, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염이 예시된다.
무기 염기와의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 비스무트 또는 암모늄과의 염이 예시된다.
유기 염기와의 염으로서는, 아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌 또는 리신과의 염이 예시된다.
식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 식 [I]의 일수화물은 공지의 방법, 예를 들어 상기 특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 그것들의 용매화물로서 존재하는 경우도 있다.
「용매화물」이란, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 용매 분자가 배위된 것이고, 수화물도 포함된다. 용매화물은, 제약상 허용되는 용매화물이 바람직하고, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물, 디메틸술폭시드화물 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 식 [I]의 화합물의 반수화물, 일수화물, 이수화물 혹은 1에탄올화물, 또는 식 [I]의 화합물의 제약상 허용되는 염의 일수화물 혹은 2염산염의 2/3에탄올화물 등을 들 수 있다. 공지의 방법에 따라, 그 용매화물을 얻을 수 있다.
용매화물로서는, 바람직하게는식 [I]의 화합물의 수화물이고, 보다 바람직하게는식 [I]의 화합물의 일수화물이고, 하기 구조식 [I-h]:
Figure pct00009
로 표현된다.
「고체 분산체」란, 의약품 유효 성분(Active Pharmaceutical Ingredient; 이하, 「API」라고도 한다.)이 담체 중에 분산된 혼합물을 의미하고, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다:
(d) Chiou 외, Journal of Pharmaceutical Sciences., 60, p1281-1302(1971),
(e) Huang 외, Acta Pharmaceutica Sinica B., 4(1), p18-25(2014).
고체 분산체의 조제에 사용되는 「담체」란, 제약상 허용되는 폴리머이다.
「제약상 허용되는 폴리머」로서는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 코폴리비돈, 에틸아크릴레이트메틸메타크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히프로멜로오스, 마크로골 6000, 메틸셀룰로오스, 마크로골폴리(비닐알코올)그래프트 코폴리머, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리비닐알코올-아크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜그래프트 코폴리머, 포비돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 바람직한 폴리머는, HPMCAS, 메틸셀룰로오스, 코폴리비돈, 히프로멜로오스, 또는 폴리비닐알코올이다.
「비정질 고체 분산체」란, 상기 고체 분산체에 포함되는 API의 대부분이 비정질인 고체 분산체를 의미한다. 본 명세서에 있어서 「대부분이 비정질이다」란, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 이상, 보다 바람직하게는 99％ 이상이 비정질인 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서 특별히 한정이 없는 한, 고체 분산체는 비정질 고체 분산체를 의미한다.
API가 비정질체인 것은, 예를 들어 분말 X선 회절로 확인할 수 있다. API가 결정인 경우, 일반적으로 분말 X선 회절로 API 특유의 피크가 관측되는 것에 비해, 비정질체는 대부분의 경우, 분말 X선 회절로 API 유래의 특정한 피크가 관측되지 않는 할로 패턴을 나타낸다.
API가 비정질체인 것은, DSC에서도 확인할 수 있다. API가 결정인 경우, 일반적으로 결정형의 변화, 용매화물로부터의 용매의 탈리, 융해 등으로 특정한 피크가 관측되는 것에 비해, 비정질체는 대부분의 경우, 그러한 피크가 관측되지 않는 할로 패턴을 나타낸다.
본 발명의 비정질 고체 분산체는, 그대로, 또는 제약상 허용되는 담체와 조합하여, 의약 조성물로서 사용할 수 있다.
「제약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 흡착제, 코팅제 등 및 반고형제재에 있어서의 기제, 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 사용해도 된다.
본 발명의 의약 조성물은, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 등의 각종 제형으로 할 수 있고, 통상의 방법에 의해 제조 가능하다. 예를 들어, 혼합 공정, 조립 공정, 타정 공정, 캡슐 충전 공정, 코팅 공정 등의 제제화 공정을 거쳐, 의약 제제를 조제할 수 있다. 본 발명의 비정질 고체 분산체를 함유하는 의약 제제로서는, 바람직하게는 정제이다.
「부형제」로서는, 예를 들어 유당, 유당수화물, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무, 규산칼슘 등을 들 수 있다.
「붕괴제」로서는, 예를 들어 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 결정 셀룰로오스, 규산칼슘, 실리카화 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 바람직한 붕괴제는, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 규산칼슘 또는 실리카화 결정 셀룰로오스이다.
「결합제」로서는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「유동화제」로서는, 예를 들어 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
「활택제」로서는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다. 바람직한 활택제는 스테아르산마그네슘이다.
「기제」로서는, 예를 들어 물, 동식물유(올리브유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유 등), 저급 알코올류(에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그의 에스테르, 왁스류, 고급 알코올, 다가 알코올, 탄화수소류(백색 바셀린, 유동 파라핀, 파라핀 등), 친수 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 합성 고분자(카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등), 프로필렌글리콜, 마크로골(마크로골 4000 등), 산화티타늄, 트리아세틴 및 그것들의 2종 이상의 조합 등을 들 수 있다.
「보존제」로서는, 예를 들어 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.
「항산화제」로서는, 예를 들어 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
「착색제」로서는, 예를 들어 식용 색소(식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로틴 등을 들 수 있다.
「감미제」로서는, 예를 들어 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.
「흡착제」로서는, 예를 들어 경질 무수 규산, 규산칼슘, 미결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 발명의 비정질 고체 분산체, 또는 비정질 고체 분산체와 제약상 허용되는 담체의 조합을 포함하는 소정은, 코팅되어 있어도 된다. 코팅으로서는, 예를 들어 당의 코팅, 필름 코팅 등을 들 수 있다.
당의 코팅에 사용되는 제로서는, 예를 들어 백당, 에리트리톨, 말티톨 등을 들 수 있다. 이들 제와 상기 제약상 허용되는 담체를 조합하여 코팅에 사용해도 된다.
필름 코팅에 사용하는 제로서는, 예를 들어 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 아크릴 폴리머, 폴리비닐알코올, 히프로멜로오스 등을 들 수 있다. 이들 제와 상기 제약상 허용되는 담체를 조합하여 코팅에 사용해도 된다. 또한, Kollicoat(등록 상표, BASF), OPADRY(등록 상표, 닛폰 컬러콘) 등의 코팅제 혼합말을 사용해도 된다.
「고체 분산체정」이란, 본 발명의 비정질 고체 분산체를 사용하여 제제화한 정제를 의미한다. 「보통정」이란, 본 발명의 비정질 고체 분산체를 실질적으로 포함하지 않는 정제를 의미한다.
본 발명의 고체 분산체의 제조 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 용매법(침전, 분무 건조, 동결 건조, 감압 건조), 가열 용융 압출법, 혼합 분쇄법, 초임계법 등을 들 수 있다. 그 중에서도 바람직하게는, 용매법 또는 가열 용융 압출법이다.
용매법이란, API와 제약상 허용되는 폴리머를 용매에 용해 또는 분산시킨 후, 용매를 증류 제거하는 방법이다. 용매법에 사용되는 용매는, API 및 제약상 허용되는 폴리머를 용해 또는 분산하는 것이라면 특별히 제한은 없다.
용매로서는, 예를 들어 물, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸에테르, 디부틸에테르, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산, 프로피온산, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로, 또는 혼합 용매로서 사용된다. 바람직한 용매는 에탄올 또는 아세톤이다. 용매의 증류 제거는, 예를 들어 가열 건조 또는 감압 건조함으로써 행할 수 있다.
가열 용융 압출법이란, 온도 제어된 압출기를 통해 API 및 제약상 허용되는 폴리머 등의 원료의 가열, 반죽 및 생성한 용융물의 압출을 연속적으로 행하는 프로세스이다. 용융은, 예를 들어 120℃ 내지 200℃(바람직하게는, 125℃ 내지 175℃)에서 행할 수 있다. 일반적인 압출기는, 배럴 및 그 내부에 스크루를 구비한다. 압출기로서는, 2개의 스크루를 갖는 2축 익스트루더가 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체는, 적당한 분쇄기를 사용하여 분쇄하면 임의의 입자경을 갖는 고체 분산체 입자를 간단하게 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 고체 분산체를 포함하는 의약 제제, 또는 고체 분산체를 함유하는 의약 제제는, 포유 동물(예, 래트, 마우스, 모르모트, 원숭이, 소, 개, 돼지, 인간 등)에게, 경구적 또는 비경구적(예, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 직접적인 병소로의 투여)으로 안전하게 투여할 수 있다. 본 발명의 제조 방법으로 얻어진 고체 분산체를 포함하는 의약 제제, 또는 고체 분산체를 함유하는 의약 제제에 함유되는 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 투여량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라서도 다르지만, 예를 들어 성인의 환자(체중 약 60㎏)에게 경구 투여하는 경우, 통상 1회양으로서 약 0.02 내지 약 30㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 20㎎/㎏ 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10㎎/㎏ 체중이고, 이 양을 1일 1회 내지 수회(예, 3회) 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에 대하여, 이하에 설명한다.
본 발명의 고체 분산체에 있어서의 API는, 비정질의 식 [I]의 화합물인 2-{4-[(9R)-9-히드록시-2-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9-(트리플루오로메틸)-9H-플루오렌-4-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 일수화물이다.
본 발명의 의약 조성물(의약 제제)에 있어서의 식 [I]의 화합물의 함유량은, 제형 및 투여 경로에 따라 다르지만, 예를 들어 경구 투여용 의약 제제의 경우, 0.5 내지 50질량％이다.
본 발명의 고체 분산체를 구성하는 담체로서는, 상기한 제약상 허용되는 폴리머를 들 수 있지만, 그 중에서 바람직하게는, HPMCAS, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종이고, 보다 바람직하게는, HPMCAS, HPMCAS 및 메틸셀룰로오스의 혼합물, 또는 HPMCAS, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올의 혼합물이다.
본 명세서 중, 「x와 y의 중량비」 또는 「x 그리고 y의 혼합 중량비」는, 「x의 중량:y의 중량」에 의해 표현된다.
본 발명의 고체 분산체가 HPMCAS를 포함하는 경우, 고체 분산체 중의 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 HPMCAS의 중량비는, 1:0.01 내지 1:20의 범위 내이고, 바람직하게는 1:0.05 내지 1:20의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10이고, 더욱 바람직하게는 1:0.15 내지 1:2이고, 특히 바람직하게는 1:0.4 내지 1:0.6이다.
본 발명의 고체 분산체가 메틸셀룰로오스를 포함하는 경우, 고체 분산체 중의 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 메틸셀룰로오스의 중량비는, 바람직하게는 1:0.01 내지 1:5의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 1:0.03 내지 1:2이고, 더욱 바람직하게는 1:0.05 내지 1:1이고, 특히 바람직하게는 1:0.08 내지 1:0.12이다.
본 발명의 고체 분산체가 폴리비닐알코올을 포함하는 경우, 고체 분산체 중의 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 폴리비닐알코올의 중량비는, 바람직하게는 1:0.05 내지 1:20의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10이고, 더욱 바람직하게는 1:0.2 내지 1:2이고, 특히 바람직하게는 1:0.4 내지 1:0.6이다.
본 발명의 고체 분산체의 구체적인 바람직한 양태는,
(1) 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 및
(2) HPMCAS
를 포함하여 이루어지는, 식 [I]의 화합물의 비정질 고체 분산체이다.
이 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 HPMCAS의 중량비가, 1:0.05 내지 1:20의 범위 내인 것이 바람직하다. 이 범위는, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10이고, 더욱 바람직하게는 1:0.15 내지 1:2이고, 특히 바람직하게는 1:0.4 내지 1:0.6이다.
본 발명의 고체 분산체의 구체적인 보다 바람직한 양태는,
(1) 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) HPMCAS 및 메틸셀룰로오스
를 포함하여 이루어지는, 식 [I]의 화합물의 비정질 고체 분산체이다.
이 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 HPMCAS의 바람직한 중량비는 상술한 바와 같다.
이 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 메틸셀룰로오스의 중량비가 1:0.01 내지 1:5의 범위 내인 것이 바람직하다. 이 범위는, 보다 바람직하게는 1:0.03 내지 1:2이고, 더욱 바람직하게는 1:0.05 내지 1:1이고, 특히 바람직하게는 1:0.08 내지 1:0.12이다.
본 발명의 고체 분산체의 다른 구체적인 보다 바람직한 양태는,
(1) 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
(2) HPMCAS, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올
을 포함하여 이루어지는, 식 [I]의 화합물의 비정질 고체 분산체이다.
이 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 HPMCAS의 중량비는, 1:0.01 내지 1:5의 범위 내인 것이 바람직하다. 이 범위는, 보다 바람직하게는 1:0.03 내지 1:1이고, 더욱 바람직하게는 1:0.05 내지 1:0.5이고, 특히 바람직하게는 1:0.07 내지 1:0.13이다.
이 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 메틸셀룰로오스의 바람직한 중량비는 상술한 바와 같다.
이 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 폴리비닐알코올의 중량비가, 1:0.05 내지 1:20의 범위 내인 것이 바람직하다. 이 범위는, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10이고, 더욱 바람직하게는 1:0.2 내지 1:2이고, 특히 바람직하게는 1:0.4 내지 1:0.6이다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은, 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예의 각 성분의 혼합비는 20％정도, 바람직하게는 10％ 정도 증감되어도 된다. 또한, 이하의 실시예 및 비교예에 있어서 사용한 식 [I]의 화합물의 일수화물은, 상기 특허문헌 2에 기재된 방법에 따라 합성한 것을 사용하고, 제약상 허용되는 폴리머 및 제약상 허용되는 담체로서는, 일본 약전 제17 개정 또는 의약품 첨가물 규격 2018 적합품을 사용했다.
실시예 1
(1) HPMCAS를 담체로서 사용하는 고체 분산체 과립의 조제(용매법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 0.52g과 HPMCAS(상품명: AQOAT AS-LF, 신에쯔 가가쿠 고교제) 0.25g을 아세톤 1.5g에 용해시켰다. 얻어진 용해액을 60℃로 설정한 진공 건조기(상품명: DRV320DA, ADVANTEC제)에서 철야 건조 후, 눈 크기 180㎛의 체로 체과함으로써 표제의 고체 분산체 과립을 얻었다.
(2) 메틸셀룰로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체 과립의 조제(용매법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 0.52g과 메틸셀룰로오스(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제) 0.25g을 에탄올:물＝8:2의 혼합액 1.9g에 용해시켰다. 얻어진 용해액을 60℃로 설정한 진공 건조기(상품명: DRV320DA, ADVANTEC제)에서 철야 건조 후, 눈 크기 180㎛의 체로 체과함으로써 표제의 고체 분산체 과립을 얻었다.
(3) 히프로멜로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체 과립의 조제(용매법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 0.52g과 히프로멜로오스(상품명: TC-5E, 신에쯔 가가쿠 고교제) 0.25g을 에탄올:물＝8:2의 혼합액 1.9g에 용해시켰다. 얻어진 용해액을 60℃로 설정한 진공 건조기(상품명: DRV320DA, ADVANTEC제)에서 철야 건조 후, 눈 크기 180㎛의 체로 체과함으로써 표제의 고체 분산체 과립을 얻었다.
실시예 2
(1) HPMCAS를 담체로서 사용하는 고체 분산체 과립의 조제(가열 용융 압출법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 4.1g과 HPMCAS(상품명: AQOAT AS-LMP, 신에쯔 가가쿠 고교제) 2.0g을 유리 용기에 넣고 혼합했다. 이 혼합 분체 5g을 2축 익스트루더(상품명: HAKKE MiniCTW, Thermo Fisher Scientific제)를 사용하여, 혼련부 배럴 온도 150℃, 스크루 속도 100rpm으로 5분간 처리하여, 막대 형상의 성형체를 얻었다. 얻어진 성형체를 파워 밀(상품명: 뉴파워 밀, 오사카 케미컬제)로 회전 속도 22,000rpm으로 정립함으로써 표제의 고체 분산체 과립을 얻었다.
(2) 메틸셀룰로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체 과립의 조제(가열 용융 압출법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 4.1g과 메틸셀룰로오스(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제) 2.0g을 유리 용기에 넣고 혼합했다. 이 혼합 분체 5g을 2축 익스트루더(상품명: HAKKE MiniCTW, Thermo Fisher Scientific제)를 사용하여, 혼련부 배럴 온도 150℃, 스크루 속도 100rpm으로 5분간 처리하여, 막대 형상의 성형체를 얻었다. 얻어진 성형체를 파워 밀(상품명: 뉴파워 밀, 오사카 케미컬제)로 회전 속도 22,000rpm으로 정립함으로써 표제의 고체 분산체 과립을 얻었다.
(3) 히프로멜로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체 과립의 조제(가열 용융 압출법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 4.1g과 히프로멜로오스(상품명: TC-5E, 신에쯔 가가쿠 고교제) 2.0g을 유리 용기에 넣고 혼합했다. 이 혼합 분체 5g을 2축 익스트루더(상품명: HAKKE MiniCTW, Thermo Fisher Scientific제)를 사용하여, 혼련부 배럴 온도 180℃, 스크루 속도 100rpm으로 5분간 처리하여, 막대 형상의 성형체를 얻었다. 얻어진 성형체를 파워 밀(상품명: 뉴파워 밀, 오사카 케미컬제)로 회전 속도 22,000rpm으로 정립함으로써 표제의 고체 분산체 과립을 얻었다.
(4) 폴리비닐알코올을 담체로서 사용하는 고체 분산체 과립의 조제(가열 용융 압출법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 4.1g과 폴리비닐알코올(상품명: JL-05E, 닛폰 아세트산비닐·포발 가부시키가이샤제) 2.0g을 유리 용기에 넣고 혼합했다. 이 혼합 분체 5g을 2축 익스트루더(상품명: HAKKE MiniCTW, Thermo Fisher Scientific제)를 사용하여, 혼련부 배럴 온도 180℃, 스크루 속도 100rpm으로 5분간 처리하여, 막대 형상의 성형체를 얻었다. 얻어진 성형체를 파워 밀(상품명: 뉴파워 밀, 오사카 케미컬제)로 회전 속도 22,000rpm으로 정립함으로써 표제의 고체 분산체 과립을 얻었다.
실시예 3
HPMCAS 및 메틸셀룰로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체정의 조제(용매법에 의한 조제(중 스케일))
식 [I]의 화합물의 일수화물 259g과 HPMCAS(상품명: AQOAT AS-LG, 신에쯔 가가쿠 고교제) 125g을 아세톤 625g에 용해 후, 메틸셀룰로오스(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제) 25g을 더하여, 30분 이상 교반했다. 이 액을 규산칼슘(상품명: Florire RE, 도미타 세이야쿠제) 100g, 경질 무수 규산(상품명: Aerosil 200, 닛폰 에어로실제) 150g 및 크로스카르멜로오스나트륨(상품명: Ac-Di-Sol, FMC Health and Nutrition제) 75g의 혼합물에 더하여, 고속 교반 조립기(상품명: FM-VG-10, 파우렉스제) 중에서 조립했다. 얻어진 조립물을 80℃로 설정한 진공 건조기(상품명: VOD-4, 이케다리카제)로 잔류 아세톤 농도가 2.0％ 이하로 될 때까지 건조 후, 눈 크기 610㎛의 스크린 밀(상품명: QC-U5, Quadro Engineering제)로 정립했다. 이 조작을 2회 반복하여, 합한 과립 1174g과 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 5g을 혼합 후, 타정함으로써, 질량 295.0㎎, 경도 약 100N, 카플렛형(13.7×6.3㎜)의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 885g을 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서 폴리비닐알코올, 산화티타늄, 마크로골 및 탈크를 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 36g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
실시예 4
HPMCAS 및 메틸셀룰로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체정의 조제(용매법에 의한 조제(대 스케일))
식 [I]의 화합물의 일수화물 259g과 HPMCAS(상품명: AQOAT AS-LG, 신에쯔 가가쿠 고교제) 125g을 아세톤 625g에 용해 후, 메틸셀룰로오스(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제) 25g을 더하고, 30분 이상 교반했다. 이 액을 규산칼슘(상품명: Florite RE, 도미타 세이야쿠제) 100g, 경질 무수 규산(상품명: Aerosil 200, 닛폰 에어로실제) 150g 및 크로스카르멜로오스나트륨(상품명: Ac-Di-Sol, FMC Health and Nutrition제) 75g의 혼합물에 첨가하고, 고속 교반 조립기(상품명: FM-VG-10, 파우렉스제) 중에서 조립했다. 80℃로 설정한 진공 건조기(상품명: VOD-4, 이케다리카제)에서 잔류 아세톤 농도가 2.0％ 이하로 될 때까지 건조 후, 눈 크기 610㎛의 스크린 밀(상품명: QC-U10, Quadro Engineering제)로 정립함으로써, 고체 분산체 과립을 얻었다. 이 조작을 8회 반복하여, 합한 과립 10498g과 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 50g을 혼합, 압축함으로써, 질량 295.0㎎, 직경 9.0㎜의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 1121g을 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서 폴리비닐알코올, 산화티타늄, 마크로골 및 탈크를 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 45g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
실시예 5
HPMCAS, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올을 담체로서 사용하는 고체 분산체정의 조제(가열 용융 압출법에 의한 조제)
식 [I]의 화합물의 일수화물 20.7g, HPMCAS(상품명: AQOAT AS-LF, 신에쯔 가가쿠 고교제) 2.4g, 메틸셀룰로오스 2.0g(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제), 폴리비닐알코올(상품명: JL-05E, 닛폰 아세트산비닐·포발 가부시키가이샤제) 9.6g 및 규산칼슘(상품명: Florire RE, 도미타 세이야쿠제) 4.0g을 고속 교반 조립기(상품명: 메카노 밀, 오카다 세이코제)에서 혼합했다. 이 혼합 분체 5g을 2축 익스트루더(상품명: HAKKE MiniCTW, Thermo Fisher Scientific제)를 사용하여, 혼련부 배럴 온도 160℃, 스크루 속도 100rpm으로 처리함으로써, 막대 형상의 성형체를 얻었다. 이 조작을 7회 실시 후, 합한 성형체를 파워 밀(상품명: 뉴파워 밀, 오사카 케미컬제)로 회전 속도 22,000rpm으로 정립했다. 얻어진 정립 과립 34g을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC LH-B1, 신에쯔 가가쿠 고교제) 8.7g, 실리카화 결정 셀룰로오스(상품명: PROSOLV SMCC 50, JRS Pharma제) 5.2g 및 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 0.2g과 혼합 후, 타정함으로써, 질량 274.6㎎, 직경 9.0㎜의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 15g을 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서 히프로멜로오스, 산화티타늄, 유당수화물, 마크로골 4000 및 트리아세틴을 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 0.6g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
실시예 6
HPMCAS 및 메틸셀룰로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체정의 조제(가열 용융 압출법에 의한 조제(소 스케일))
식 [I]의 화합물의 일수화물 25.9g, HPMCAS(상품명: AQOAT AS-LF, 신에쯔 가가쿠 고교제) 12.5g 및 메틸셀룰로오스(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제) 2.5g을 주머니 혼합 후, 눈 크기 710㎛의 체로 체과했다. 이 혼합 분체 5g을 2축 익스트루더(상품명: HAKKE MiniCTW, Thermo Fisher Scientific제)를 사용하여, 혼련부 배럴 온도 150℃, 스크루 속도 100rpm으로 5분간 처리하여, 막대 형상의 성형체를 얻었다. 이 조작을 2회 실시 후, 얻어진 성형체를 파워 밀(상품명: 뉴파워 밀, 오사카 케미컬제)로 회전 속도 22,000rpm으로 정립했다. 얻어진 정립 과립 3.8g을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC LH-B1, 신에쯔 가가쿠 고교제) 1.4g 및 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 0.02g과 혼합 후, 타정함으로써, 질량 224.6㎎, 직경 8.0㎜의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 2.2g을 더미정 300g과 함께 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서 히프로멜로오스, 산화티타늄, 유당수화물, 마크로골 4000 및 트리아세틴을 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 12g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
실시예 7
HPMCAS 및 메틸셀룰로오스를 담체로서 사용하는 고체 분산체정의 조제(가열 용융 압출법에 의한 조제(대 스케일))
식 [I]의 화합물의 일수화물 396g, HPMCAS(상품명: AQOAT AS-LF, 신에쯔 가가쿠 고교제) 191g, 메틸셀룰로오스(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제) 38g 및 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 2g을 V형 혼합기(상품명: V-20, 토쿠주 코우사쿠쇼제)에서 혼합했다. 이 혼합 분체를 건식 조립기(상품명: TF-MINI, 프로인트제) 및 스크린 밀(상품명: QC-U5, Quadro Engineering제)로 처리함으로써, 비용적 2.2mL/g의 과립을 얻었다. 얻어진 과립 579g을 2축 익스트루더(상품명: Nano-16, Leistriz제)를 사용하여, 최고 온도 155℃, 스크루 속도 200rpm으로 처리함으로써, 막대 형상의 성형체를 얻었다. 얻어진 성형체는 임팩트 밀(상품명: SAMF, 나라 기카이 세이사쇼제)로 회전 속도 14000rpm으로 정립했다. 얻어진 정립 과립 197g을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: L-HPC LH-B1, 신에쯔 가가쿠 고교제) 72g 및 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 1g과 혼합 후, 타정함으로써, 질량 225.0㎎, 직경 8.0㎜의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 225g을 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서 히프로멜로오스, 산화티타늄, 유당수화물, 마크로골 4000 및 트리아세틴을 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 7g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
비교예 1
보통정의 조제(소 스케일)
임팩트 밀(상품명: SAMF, 나라 기카이 세이사쿠쇼제)로 분쇄한 식 [I]의 화합물의 일수화물(입자경 D90 13㎛) 518g, 유당수화물(상품명: Pharmatose 200M, DFE Pharma제) 103g 및 카르멜로오스칼슘(상품명: ECG-505, 고토쿠 야쿠힌제) 75g을 혼합 후, 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: HPC-L, 닛폰 소다제) 25g 및 정제수 425g을 포함하는 용액을 첨가하여, 고속 교반 조립기(상품명: FM-VG-10, 파우렉스제) 중에서 조립했다. 얻어진 조립물을 급기 온도 65℃로 설정한 유동층 조립 건조기(상품명: FD-MP-01, 파우렉스제) 중에서 건조 감량 3.5％까지 건조 후, 눈 크기 610㎛의 스크린 밀(상품명: QC-U10, Quadro Engineering제)로 정립함으로써 과립을 얻었다. 이 조작을 2회 반복하여, 합한 과립 1347g과 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 8g을 혼합 후, 타정함으로써, 질량 145.0㎎, 경도 약 70N, 직경 7.5㎜의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 1088g을 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서, 히프로멜로오스, 산화티타늄, 유당수화물, 마크로골 4000 및 트리아세틴을 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 32g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
비교예 2
보통정의 조제(대 스케일)
(1) 임팩트 밀(상품명: SAMF, 나라 기카이 세이사쿠쇼제)로 분쇄한 식 [I]의 화합물의 일수화물(입자경 D90 12㎛) 518g, 유당수화물(상품명: Pharmatose 200M, DFE Pharma제) 103g 및 카르멜로오스칼슘(상품명: ECG-505, 고토쿠 야쿠힌제) 75g을 혼합 후, 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: HPC-L, 닛폰 소다제) 25g 및 정제수 425g을 포함하는 용액을 첨가하여, 고속 교반 조립기(상품명: FM-VG-10, 파우렉스제) 중에서 조립했다. 얻어진 조립물을 급기 온도 65℃로 설정한 유동층 조립 건조기(상품명: FD-MP-01, 파우렉스제) 중에서 건조 감량 3.5％까지 건조 후, 눈 크기 610㎛의 스크린 밀(상품명: QC-U10, Quadro Engineering제)로 정립함으로써 과립을 얻었다. 이 조작을 5회 반복하여, 합한 과립 2884g과 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 16g을 혼합 후, 압축함으로써 질량 145.0㎎, 직경 7.5㎜의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 1088g을 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서, 히프로멜로오스, 산화티타늄, 유당수화물, 마크로골 4000 및 트리아세틴을 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 32g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
(2) 임팩트 밀(상품명: SAMF, 나라 기카이 세이사쿠쇼제)로 분쇄한 식 [I]의 화합물의 일수화물(입자경 D90 12㎛) 518g, 유당수화물(상품명: Pharmatose 200M, DFE Pharma제) 103g 및 카르멜로오스칼슘(상품명: ECG-505, 고토쿠 야쿠힌제) 75g을 혼합 후, 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: HPC-L, 닛폰 소다제) 25g 및 정제수 425g을 포함하는 용액을 첨가하여, 고속 교반 조립기(상품명: FM-VG-10, 파우렉스제) 중에서 조립했다. 얻어진 조립물을 급기 온도 65℃로 설정한 유동층 조립 건조기(상품명: FD-MP-01, 파우렉스제) 중에서 건조 감량 3.3％까지 건조 후, 눈 크기 250㎛의 체로 정립함으로써 과립을 얻었다. 얻어진 과립 433g, 유당수화물(상품명: 다이락토오즈 S, 프로인트 산교제) 398g, 결정 셀룰로오스(상품명: 세오라스 UF-711, 아사히 가세이제) 720g, 카르멜로오스칼슘(상품명: ECG-505, 고토쿠 야쿠힌제) 135g, 히드록시프로필셀룰로오스(상품명: HPC-L, 닛폰 소다제) 45g 및 스테아르산마그네슘(상품명: Parteck LUB MST, Merck제) 10g을 혼합 후, 압축함으로써 질량 145.0㎎, 직경 7.5㎜의 소정을 얻었다. 얻어진 소정 1088g을 코팅기(상품명: HCT-LABO, 프로인트제) 중에서, 히프로멜로오스, 산화티타늄, 유당수화물, 마크로골 4000 및 트리아세틴을 포함하는 혼합물(상품명: OPADRY, 닛폰 컬러콘제) 32g을 포함하는 수분산액으로 코팅함으로써, 1정당 식 [I]의 화합물로서 25㎎ 상당을 함유하는 표제의 정제를 얻었다.
시험예 1
중성 용액(pH6.8) 중에서의 용출 시험
실시예 1에서 얻어진 고체 분산체 과립에 대하여, pH6.8 시험액(상품명: 묽게 한 McIlvaine 완충액, 간토 가가쿠제)에 대한 용해 거동을 평가했다.
용출 시험은, 일본 약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 준한 장치(상품명: NTR-VS6P, 도야마 산교제)를 사용하여, 패들 회전수 75rpm, 시험액량 450mL로 실시했다. 식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당량을 시험액에 투입 후, 샘플링 포인트마다 분광 광도계(UV-1600, 시마즈 세이사쿠쇼제)에 의해 식 [I]의 화합물의 용해량을 측정했다.
비교 대조로서, 임팩트 밀(상품명: SAMF, 나라 기카이 세이사쿠쇼제)로 분쇄한 식 [I]의 화합물의 일수화물(입자경 D90: 13㎛) 결정의 용해 거동도 동일한 방법으로 평가했다. 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 고체 분산체는 모두, 식 [I]의 화합물의 일수화물 결정보다 양호한 용해성을 나타냈다.
시험예 2
중성 용액(pH6.8) 중에서의 용출 시험
실시예 2에서 얻어진 고체 분산체 과립에 대하여, pH6.8 시험액(상품명: 묽게 한 McIlvaine 완충액, 간토 가가쿠제)에 대한 용해 거동을 시험예 1과 동일한 방법으로 평가했다.
비교 대조로서, 임팩트 밀(상품명: SAMF, 나라 기카이 세이사쿠쇼제)로 분쇄한 식 [I]의 화합물의 일수화물(입자경 D90: 13㎛) 결정의 용해 거동도 동일한 방법으로 평가했다. 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 고체 분산체는 모두, 식 [I]의 화합물의 일수화물 결정보다 양호한 용해성을 나타냈다.
시험예 3
산성 용액(pH1.2) 중에서의 석출 시험
에탄올에 용해시킨 식 [I]의 화합물(농도: 100㎎/mL)에 대하여, 이하의 6종류의 시험액에 대한 석출 거동을 시험예 1과 동일한 시험 방법으로 평가했다. 결과를 도 3에 나타낸다.
1) 코폴리비돈(상품명: KollidonVA 64, BASF제) 0.01g을 첨가한 일본 약전 용출 시험액 제1 액(pH1.2) 450mL
2) 메틸셀룰로오스(상품명: METOLOSE SM-4, 신에쯔 가가쿠 고교제) 0.01g을 첨가한 일본 약전 용출 시험액 제1 액(pH1.2) 450mL
3) 히프로멜로오스(상품명: TC-5E, 신에쯔 가가쿠 고교제) 0.01g을 첨가한 일본 약전 용출 시험액 제1 액(pH1.2) 450mL
4) HPMCAS(상품명: AQOAT AS-MF, 신에쯔 가가쿠 고교제) 0.01g을 첨가한 일본 약전 용출 시험액 제1 액(pH1.2) 450mL
5) 폴리비닐알코올(상품명: JL-05E, 닛폰 아세트산비닐·포발 가부시키가이샤제) 0.01g을 첨가한 일본 약전 용출 시험액 제1 액(pH1.2) 450mL
6) 시험액: 일본 약전 용출 시험액 제1 액(pH1.2) 450mL
도 3에 나타낸 바와 같이, 코폴리비돈, 메틸셀룰로오스, 또는 히프로멜로오스를 첨가하면, HPMCAS 첨가 시, 폴리비닐알코올 첨가 시 또는 제약상 허용되는 폴리머 비첨가 시에 비해, 식 [I]의 화합물의 석출이 유의미하게 억제되었다.
시험예 4
중성 용액 및 산성 용액 중에서의 용출 시험
실시예 3, 실시예 5 또는 비교예 1에서 얻어진 정제에 대하여, 하기의 4시험액에 대한 용해 거동을 시험예 1과 동일한 방법으로 평가했다. 결과를 도 4에 나타낸다.
1) pH1.2 시험액(일본 약전 용출 시험액 제1 액, 간토 가가쿠제) 450mL
2) pH4.0 시험액(상품명: 묽게 한 McIlvaine 완충액, 간토 가가쿠제) 450mL
3) pH5.5 시험액(상품명: 묽게 한 McIlvaine 완충액, 간토 가가쿠제) 450mL
4) pH6.8 시험액(상품명: 묽게 한 McIlvaine 완충액, 간토 가가쿠제) 450mL
도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 3 및 실시예 5의 고체 분산체정은, 어느 시험액에 있어서도 비교예 1의 보통정보다 양호한 용해성을 나타냈다.
시험예 5
고체 분산체정의 안정성 시험
시험예 5-1: 실시예 3의 고체 분산체정을 사용한 안정성 시험
실시예 3에서 얻어진 정제를, 5℃, 25℃/60％RH 및 40℃ 75％RH의 조건 하에서, 건조제와 함께 유리병에 넣고 마개를 닫고, 6개월간 보관한 때의 결정 상태에 대하여, 분말 X선 회절 장치(상품명: X' Pert PRO, Malvern Panalytical제) 및 시차 주사 열량 측정 장치(상품명: DSC Q2000, TA instruments제)를 사용하여 평가했다. 비교 대조로서, 식 [I]의 화합물의 일수화물 결정을 마찬가지로 평가했다.
(분말 X선 회절에 의한 평가)
하기 조건에서 평가한 결과를 도 5에 나타낸다.
방사광: Cu-Kα1/45㎸/40㎃
카운터 모노크로미터: 그래파이트
스캔 범위: 3 내지 25°
온습도: 25℃/60％RH
도 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 3의 고체 분산체정은, 첨가제 성분인 규산칼슘에서 유래하는 피크 이외는 인정되지 않은 점에서, 식 [I]의 화합물은 비정질 상태인 것이 확인되었다. 또한, 어느 보존 조건에 있어서도 보존 전부터의 변화는 없는 점에서, 비정질 상태는 보관 후에도 유지되는 것을 알 수 있었다.
(시차 주사 열량 측정(DSC)에 의한 평가)
하기 조건에서 평가한 결과를 도 6에 나타낸다.
샘플량: 5㎎
용기: 개방 알루미늄 용기(상품명: T zero, TA instruments제)
승온 속도: 5℃/분
온도 범위: 25 내지 180℃
대기 가스: 질소, 50mL/분
레퍼런스: 빈 알루미늄 용기
도 6에 나타낸 바와 같이, 식 [I]의 화합물의 일수화물에서는, 물분자의 탈리에 기인하는 100℃ 부근의 피크나 융해에 기인하는 145℃ 부근의 피크가 인정되는 것에 비해, 실시예 3의 고체 분산체정은, 할로 패턴이었던 점에서, 식 [I]의 화합물은 비정질 상태인 것이 확인되었다. 또한, 어느 보존 조건에 있어서도 보존 전부터의 변화는 없는 점에서, 비정질 상태는 보관 후에도 유지되는 것을 알 수 있었다.
시험예 5-2
실시예 7의 고체 분산체정을 사용한 안정성 시험
실시예 7에서 얻어진 정제를, 25℃/60％RH 및 40℃ 75％RH의 조건 하에서, 개방 하에, 6개월간 보관한 때의 결정 상태에 대하여, 시차 주사 열량 측정 장치(상품명: DSC Q2000, TA instruments제)를 사용하여 평가했다. 비교 대조로서, 식 [I]의 화합물의 일수화물 결정을 마찬가지로 평가했다.
(시차 주사 열량 측정(DSC)에 의한 평가)
하기 조건에서 평가한 결과를 도 7에 나타낸다.
샘플량: 5㎎
용기: 개방 알루미늄 용기(상품명: T zero, TA instruments제)
승온 속도: 5℃/분
온도 범위: 25 내지 180℃
대기 가스: 질소, 50mL/분
레퍼런스: 빈 용기
도 7에 나타낸 바와 같이, 식 [I]의 화합물의 일수화물에서는, 물분자의 탈리에 기인하는 100℃ 부근의 피크나 융해에 기인하는 145℃ 부근의 피크가 인정되는 것에 비해, 실시예 7의 고체 분산체정은, 할로 패턴이었던 점에서, 식 [I]의 화합물은 비정질 상태인 것이 확인되었다. 또한, 어느 보존 조건에 있어서도 보존 전부터의 변화는 없는 점에서, 비정질 상태는 보관 후에도 유지되는 것을 알 수 있었다.
시험예 6
개의 약물 동태 시험
시험예 6-1: 보통정과의 비교
실시예 3 또는 비교예 2에서 얻어진 정제 1정(식 [I]의 화합물로서 100㎎ 상당량을 함유)을 하기 조건의 웅성 비글견에게 경구 투여하고, 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax), 최대 혈장 중 농도(Cmax) 및 투여 후 24시간까지의 혈장 중 농도 곡선 하 면적(AUC0-24hr)을 산출했다. 도 8에 혈장 중 농도 추이를, 표 1에 약물 동태 파라미터를 나타낸다.
개 월령: 79 내지 81개월
개 체중: 11.4 내지 16㎏
식이 조건: 투여 전 약 17시간부터 투여 4시간째의 채혈 종료 후까지 절식
위내 pH 조정: 없음
투여 방법: 정제 1정을 인두부에 압입하여 투여 후, 수돗물 약 30mL를 구강 내에 부가
채혈 방법: 헤파린 처리 시린지를 사용하여 요측피정맥으로부터 경시적으로 혈액 약 1mL를 채취한 후, 원심 분리
혈장 중 농도 측정 시간: 투여 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후
혈장 중의 화합물 농도 측정 방법: 아세토니트릴을 사용하여 단백질 제거 후, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정
도 8 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 3의 고체 분산체정 투여 시에는, 비교예 2의 보통정 투여 시에 비해 6.7배의 Cmax값 및 4.3배의 AUC0-24hr값을 나타냈다. 한편, Tmax값은 실시예 3의 고체 분산체정과 비교예 2의 보통정 사이에서 현저한 차는 인정되지 않았다.
Figure pct00010
시험예 6-2: 용매법과 가열 용융 압출법의 비교
실시예 3 또는 실시예 6에서 얻어진 정제 1정을 하기 조건의 웅성 비글견에게 경구 투여하고, 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax), 최대 혈장 중 농도(Cmax) 및 투여 후 24시간까지의 혈장 중 농도 곡선 하 면적(AUC0-24hr)을 산출했다. 도 9에는 혈장 중 농도 추이를, 표 2에는 약물 동태 파라미터를, 각각 나타낸다.
개 월령: 90 내지 92개월
개 체중: 11.9 내지 16.8㎏
식이 조건: 투여 전 약 17시간 내지 투여 4시간째의 채혈 종료 후까지 절식
위내 pH 조정: 있음(펜타가스트린을 투여 30분 전 및 투여 15분 후에 정맥 주사 투여)
투여 방법: 정제 1정을 인두부에 압입하여 투여 후, 수돗물 약 30mL를 구강 내에 부가
채혈 방법: 헤파린 처리 시린지를 사용하여 요측피정맥으로부터 경시적으로 혈액 약 1mL를 채취한 후, 원심 분리
혈장 중 농도 측정 시간: 투여 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간 후(3시간 후에 대해서는, 실시예 3의 정제 투여 시만 측정했다.)
혈장 중의 화합물 농도 측정 방법: 아세토니트릴을 사용하여 단백질 제거 후, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정
도 9 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 6의 정제 투여 시에는, 실시예 3의 정제 투여 시에 비해 0.9배의 Cmax값 및 1.0배의 AUC0-24hr값이고, 동등한 경구 흡수성을 나타냈다. 또한, Tmax값도 실시예 6과 실시예 3 사이에서 현저한 차는 인정되지 않았다.
Figure pct00011
시험예 7
인간 임상 시험에 있어서의 식 [I]의 화합물의 약물 동태
시험예 7-1: 보통정을 사용한 임상 시험
비교예 2에서 얻어진 정제를 사용하여, 식 [I]의 화합물의 약물 동태에 대한 식사의 영향을 평가하기 위한 랜덤화, 비맹검 및 크로스오버의 제1 상 임상 시험을 행하였다.
14명의 건강인은 제1 기(첫번째의 투여)의 첫날에, 이하의 어느 조건 하에서 투여를 받거나, 1:1의 비율로 무작위로 할당되고, 할당된 조건 하에서 식 [I]의 화합물 250㎎의 경구 단회 투여를 받았다. 식 [I]의 화합물 250㎎의 투여는, 식 [I]의 화합물 100㎎ 상당을 함유하는 정제 2정 및 25㎎ 상당을 함유하는 정제 2정에 의해 행하였다.
(1) 공복 시 투여(Fasted): 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 조식 없이 식 [I]의 화합물의 투여를 받는다.
(2) 식후 투여(Fed): 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 고지방 조식의 섭식 개시 30분 후에 식 [I]의 화합물의 투여를 받는다.
첫번째의 투여의 7일 후에 제2 기(두번째의 투여)의 시험을 행하였다. 제2 기는 각 피험자의 투여 조건을 교체하여 행해졌다. 즉, 제1 기에 공복 시 투여된 피험자는 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 고지방 조식의 섭식 개시 30분 후에 식 [I]의 화합물 250㎎의 경구 단회 투여를 받았다. 제1 기에 식후 투여된 피험자는 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 조식 없이 식 [I]의 화합물 250㎎의 경구 단회 투여를 받았다.
모든 피험자로부터, 투여 0.5시간 전, 그리고 투여 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 및 144 시간 후에 채혈을 행하였다. 혈액 샘플로부터 식 [I]의 화합물의 혈장 중 농도를 측정했다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터, 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax), 최대 혈장 중 농도(Cmax) 및 혈장 중 농도 곡선 하 면적(AUCinf)을 산출했다. 혈장 중 농도 추이를 도 10 및 도 11에, 약물 동태 파라미터를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00012
도 10, 도 11 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 식 [I]의 화합물의 보통정을 사용한 임상 시험에 있어서, 공복 시 투여의 식 [I]의 화합물의 경구 흡수성은 식후 투여에 비해 저하되었다.
시험예 7-2: 고체 분산체정을 사용한 임상 시험
실시예 4에서 얻어진 정제를 사용하여, 식 [I]의 화합물의 약물 동태에 대한 식사의 영향을 평가하기 위한 랜덤화, 비맹검 및 크로스오버의 제1 상 임상 시험을 행하였다.
14명의 건강인은 제1 기(첫번째의 투여)의 첫날에, 이하의 어느 조건 하에서 투여를 받거나, 1:1의 비율로 무작위로 할당되고, 할당된 조건 하에서 식 [I]의 화합물 300㎎의 경구 단회 투여를 받았다. 식 [I]의 화합물 300㎎의 투여는, 식 [I]의 화합물 100㎎ 상당을 함유하는 정제 3정에 의해 행하였다.
(1) 공복 시 투여(Fasted): 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 조식 없이 식 [I]의 화합물의 투여를 받는다.
(2) 식후 투여(Fed): 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 고지방 조식의 섭식 개시 30분 후에 식 [I]의 화합물의 투여를 받는다.
첫번째의 투여의 7일 후에 제2 기(두번째의 투여)의 시험을 행하였다. 제2 기는 각 피험자의 투여 조건을 교체하여 행해졌다. 즉, 제1 기에 공복 시 투여된 피험자는 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 고지방 조식의 섭식 개시 30분 후에 식 [I]의 화합물 300㎎의 경구 단회 투여를 받았다. 제1 기에 식후 투여된 피험자는 밤새(적어도 10시간) 절식 후, 조식 없이 식 [I]의 화합물 300㎎의 경구 단회 투여를 받았다.
모든 피험자로부터 투여 0.5시간 전, 그리고 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 및 144 시간 후에 채혈을 행하였다. 혈액 샘플로부터 식 [I]의 화합물의 혈장 중 농도를 측정했다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터, 최고 혈장 중 농도 도달 시간(Tmax), 최대 혈장 중 농도(Cmax) 및 혈장 중 농도 곡선 하 면적(AUCinf)을 산출했다. 혈장 중 농도 추이를 도 12 및 도 13에, 약물 동태 파라미터를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00013
도 12, 도 13 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 식 [I]의 화합물의 고체 분산체정을 사용한 임상 시험에 있어서, 공복 시 투여와 식후 투여 사이에 식 [I]의 화합물의 경구 흡수성에 현저한 차는 인정되지 않았다.
본 발명에 따르면, 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 비정질 상태로 안정적으로 유지할 수 있는 고체 분산체가 제공된다. 이에 의해, 약물 동태가 개선된 식 [I]의 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 의약 제제가 제공된다.
또한, 본 발명에 관한 식 [I]의 화합물의 비정질 고체 분산체는, 어느 양태에 있어서 투여 시에 담즙산의 유무에 관계 없이 높은 용해도를 나타내는 점에서, 식사의 영향을 받기 어렵고, 공복 시 투여에 있어서도 높은 경구 흡수성을 나타낸다는 이점도 갖는다.
본 출원은, 일본에서 2019년 3월 4일에 출원된 특허 출원 제2019-038327호를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (31)

  1. (1) 하기 식 [I]:
    Figure pct00014

    로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
    (2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
    를 함유하는, 비정질 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서, 코폴리비돈을 더 함유하는, 비정질 고체 분산체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 메틸셀룰로오스를 포함하는 2종의 제약상 허용되는 폴리머를 함유하는, 비정질 고체 분산체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올을 포함하는 3종의 제약상 허용되는 폴리머를 함유하는, 비정질 고체 분산체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트의 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 비정질 고체 분산체.
  6. 제4항에 있어서, 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 폴리비닐알코올의 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 비정질 고체 분산체.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물과 메틸셀룰로오스의 중량비가, 1:0.05 내지 1:1의 범위 내인, 비정질 고체 분산체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이, 하기 식 [I-h]:
    Figure pct00015

    로 표현되는 화합물인, 비정질 고체 분산체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이, 식 [I]로 표현되는 화합물인, 비정질 고체 분산체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 비정질 고체 분산체 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는, 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 붕괴제를 포함하는, 의약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 붕괴제가, 규산칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 실리카화 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종인, 의약 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 흡착제를 더 포함하는, 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 흡착제가 경질 무수 규산인, 의약 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 더 포함하는, 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 활택제가 스테아르산마그네슘인, 의약 조성물.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅된, 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 히프로멜로오스를 사용하여 필름 코팅된, 의약 조성물.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 형태인, 의약 조성물.
  20. (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
    (2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
    를 용매 중에서 혼합하여, 용해 또는 분산시켜 혼합물을 얻는 공정,
    상기 혼합물을 조립하여 조립물을 얻는 공정 및
    상기 조립물을 건조시키는 공정을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 비정질 고체 분산체의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 용매가 아세톤인, 제조 방법.
  22. (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
    (2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머
    를 혼합하여 혼합물을 얻는 공정 및
    상기 혼합물을 가열 용융 압출하는 공정을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 비정질 고체 분산체의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 가열 용융 압출하는 공정이, 2축 익스트루더에서 처리하는 공정을 포함하는, 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 2축 익스트루더의 처리 온도가 125℃ 내지 175℃인, 제조 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 폴리머가, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 및 메틸셀룰로오스인, 제조 방법.
  26. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 폴리머가, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올인, 제조 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
    (2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트
    의 혼합 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 제조 방법.
  28. 제20항 내지 제24항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
    (2) 폴리비닐알코올
    의 혼합 중량비가, 1:0.1 내지 1:10의 범위 내인, 제조 방법.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, (1) 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물, 그리고
    (2) 메틸셀룰로오스
    의 혼합 중량비가, 1:0.03 내지 1:2의 범위 내인, 제조 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물이, 하기 식 [I-h]:
    Figure pct00016

    로 표현되는 화합물인, 제조 방법.
  31. 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4종의 제약상 허용되는 폴리머 중에 분산된 상태로 존재하는, 하기 식 [I]:
    Figure pct00017

    로 표현되는 화합물 혹은 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 비정질체.
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