KR20190078587A - 치료 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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KR20190078587A
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다니엘 수테린
스티븐 맥케랄
마이클 스콧 윌슨
궝 와 라이
필리페 베르제론
비롱 장
람세이 베버리지
쟝-필리페 르클레크
알렉산드레 르미르
리앙 쟈오
클라우디오 스투리노
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제넨테크, 인크.
제논 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00659

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (상기 변수 X, Y1-Y5, R1, R2, R3, R4, 및 Het는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 의미를 가짐), 및 그와 같은 화합물을 함유하는 조성물, 및 화합물과 조성물을 사용하는 방법.

Description

치료 화합물 및 그의 사용 방법
본 발명은 포유동물에서의 치료법에 유용한 유기 화합물에 관한 것이고, 특히 나트륨 채널-매개된 질환 또는 병태, 예컨대 통증뿐만 아니라 나트륨 채널의 조절과 관련된 다른 질환 및 병태를 치료하는데 유용한 나트륨 채널 (예를 들어, NaV1.7)의 억제제에 관한 것이다.
전압 개폐 나트륨 채널은 신경, 근육 및 다른 전기적으로 흥분성 세포에서 활동 전위를 개시하는 막관통 단백질이고, 정상적인 감각, 감정, 사고 운동의 필요한 성분이다 (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). 이들 채널은 보조 베타 서브유닛과 관련된 고도로 가공된 알파 소단위를 구성한다. 기공-형성 알파 소단위는 채널 기능을 위해서는 충분하지만, 채널 게이팅의 동력학 및 전압 의존성은 베타 서브유닛에 의해 부분적으로 변형된다 (Goldin 등, Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). 전기생리적 기록, 생화학적 정제, 및 분자 클로닝은 10개의 상이한 나트륨 채널 알파 소단위 및 4개의 베타 서브유닛을 확인했다 (Yu, F.H., 등, Sci. STKE (2004), 253; 및 Yu, F.H., 등, Neurosci. (2003), 20:7577-85).
단백질의 나트륨 채널 계열은 광범위하게 연구되어 왔고 수 많은 생명유지 관련 신체 기능에 관여되는 것으로 나타났다. 이 분야에서의 연구는 궁극적으로 주요한 병리생리적 병태로 이어질 수 있는, 채널 기능 및 활성에서 주요한 변화를 초래하는 알파 소단위의 변이체를 확인했다. 이 단백질 계열의 구성원은 NaV1.1 내지 NaV1.9로 표시된다.
NaV1.7은 유전자 SCN9A에 의해 인코딩된 테트로도톡신-감수성 전압 개폐 나트륨 채널이다. 인간 NaV1.7은 1차로 신경내분비 세포로부터 클로닝되고 (Klugbauer, N., 등, 1995 EMBO J., 14 (6): 1084-90.) 그리고 랫트 NaV1.7은 하기로부터 클로닝된다: 크롬친화세포종 PC12 세포주 (Toledo-Aral, J. J., 등, Proc. Natl.Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532) 및 랫트 배근 신경절 (Sangameswaran, L., 등, (1997), J. Biol. Chem., 272 (23): 14805-9). NaV1.7은 말초신경계, 특히 통각수용체 및 후각 뉴런 및 교감성 뉴런에서 주로 발현된다. NaV1.7의 억제, 또는 차단은 진통성의 활성을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 우세하게 통각성인 감각 뉴런의 서브셋에서 NaV1.7 발현의 녹아웃은 염증성 통증에 대한 저항을 초래한다 (Nassar, 등, op. cit.). 마찬가지로, 인간에서의 기능 돌연변이의 손실은 개체가 염증성 및 신경병성 통증 양자에 대해 저항성인, 통증에 대한 선천적 차이 (CIP)를 초래한다 (Cox, J.J., 등, Nature (2006); 444:894-898; Goldberg, Y.P., 등, Clin.Genet.(2007); 71:311-319). 반대로, NaV1.7에서 기능 돌연변이의 취득은 2개의 인간 유전 통증 병태인, 일차 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증에서 확립되었고, (Yang, Y., 등, J. Med. Genet. (2004), 41(3): 171-4). 또한, 채널 게이팅의 시간- 및 전압-의존에 대해 매우 미묘한 영향을 미치는 단일 뉴클레오타이드 다형성 (R1150W)이 통증 지각에 대해 큰 영향을 미친다 (Estacion, M., 등, 2009.Ann Neurol 66:862-6; Reimann, F., 등, Proc Natl Acad Sci U S A (2010), 107:5148-53). 다양한 통증 병태를 가지는 환자의 약 10%가 통증에 대한 더 큰 민감성을 부여하는 대립유전자를 가지고 따라서 NaV1.7의 차단에 반응하기에 더욱 쉬울 수 있다. NaV1.7이 감각 및 교감 뉴런 양자에서 발현되기 때문에, 향상된 통증 지각에 고혈압과 같은 심혈관 이상이 동반될 것으로 예상할 수 있지만, 상관관계가 보고되지는 않았다. 따라서, 인간 통증 반응이 자율신경 기능의 교란보다 NaV1.7 전류 변화에 더욱 민감함을 CIP 돌연변이 및 SNP 분석 양자 모두가 시사한다.
나트륨 통로 차단제는 통증의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다, (다음 문헌 참고, 예를 들어, Wood, J.N., 등, J. Neurobiol. (2004), 61(1), 55-71.유전적 및 기능적 연구는 포유동물에서 통증 신호전달에 대한 주요한 원인제공자로서 NaV1.7의 그 활성을 지지하는 입증을 제공하였다. (하기 문헌 참고; Hajj, 등 Nature Reviews Neuroscience; 2013, vol 14, 49-62; 및 Lee, 등 Cell; 2014, vol 157; 1-12). 현재, 널리 임상중에 있는 최소의 유해한 부작용으로 통증의 치료를 위한 제한된 수의 효과적인 나트륨 통로 차단제가 있다.
따라서 치료에 대해 보다 큰 치료 지수를 제공할 수 있는 선택적 전압 개폐 나트륨 채널 조절제 (예를 들어, NaV1.7의 조절제)에 대한 요구가 남아있다.
일 양태에서 본 발명은 통증의 치료에 유용한 나트륨 채널 차단 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공한다.
제1 구현예에서 (구현예 1; 약칭 "E1") 본 발명은 하기를 제공한다:
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00001
식 중:
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 및 할로로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 Z는 -N(R5)-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로부터 선택되고;
또는
R1, R2, 및 R3 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R4 및 Z는, 이들 모두가 부착된 벤젠 고리와 함께 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클을 형성하고;
Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 -N(R6)2 및 -N(R7)3 + -W, 및 이의 아민 옥사이드로부터 선택되고;
Y1은 -C(R8)2-이고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-, -N(R9)-, -O-, -C(R8)2-N(R9)-, -N(R9)-C(R8)2-, -C(R8)2-O-, 및 -O-C(R8)2-로부터 선택되고;
또는
Y1은 -N(R9)- 및 -O-로부터 선택되고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-이고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
Y3 및 Y6 각각은 -C(R8)2-이고;
Y4 및 Y5 각각은 -C(R8)-이고;
R5은 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알카노일, 4-7 원 복소환, 5-6 원 헤테로아릴, 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알카노일, 4-7 원 복소환, 5-6 원 헤테로아릴, 및 C6-C12 아릴은 중수소, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, Rc, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 임의의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알카노일은 C3-C6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는 2개의 R6 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 10-원 복소환을 형성하고, 이는 중수소, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬은 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R7 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하고;
각각의 R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 5-15 원 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 및 -L-C6-C12 아릴 로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C3-C6 사이클로알킬, -L-C6-C12 아릴, 벤질, 5-15 원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알콕시는, 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환되고, 이들 치환체, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬 로부터 독립적으로 선택되거나 또는 인접한 탄소 상에 있는 2개의 R8는, 함께 합쳐져서, 이중 결합을 형성하고; 그리고 R9은 수소, C1-C6 알킬 및 C6-C12 아릴로부터 선택되고, C6-C12 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 1개의 R8 또는 R9는, 이들이 부착된 또 다른 R8 또는 R9 및 원자와 함께 합쳐져서, 3-8 원 융합된, 브릿징된 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 3-8 원 고리는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 L은 결합, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb은 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알카노일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc 는 할로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 4-7 원 복소환으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
W-은 반대이온이다.
E2. E1의 화합물로서,
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, C3-C6 사이클로알킬, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 Z는 -N(R5)-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로부터 선택되고;
또는
R1, R2, 및 R3 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R4 및 Z는, 이들 모두가 부착된 벤젠 고리와 함께 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클을 형성하고;
Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 -N(R6)2 및 -N(R7)3 + -W로부터 선택되고;
Y1은 -C(R8)2-이고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-, -N(R9)-, -O-, -C(R8)2-N(R9)-, -N(R9)-C(R8)2-, -C(R8)2-O-, 및 -O-C(R8)2-로부터 선택되고;
또는
Y1은 -N(R9)- 및 -O-로부터 선택되고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-이고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
Y3 및 Y6 각각은 -C(R8)2-이고;
Y4 및 Y5 각각은 -C(R8)-이고;
R5은 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 수소, C2-C6 알콕시알킬, C1-C6 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 및 페닐 로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2개의 R6 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하고;
각각의 R7은 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R7 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하고;
각각의 R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 하이드록실, 할로, 시아노, 벤질 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 벤질 또는 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고 또는 인접한 탄소 상에 있는 2개의 R8은, 함께 합쳐져서, 이중 결합을 형성하고; 그리고 R9은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 1개의 R8 또는 R9는, 또 다른 R8 또는 R9 및 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 3-8 원 융합된, 브릿징된 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
W는 반대이온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E3. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 Ia의 화합물이되:
Figure pct00002
식 중, R4 및 Z는, 이들 모두가 부착된 벤젠 고리와 함께 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E4. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 Ib의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
.
E5. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 Ic의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00004
.
E6. E1, E2, E3, E4, 또는 E5의 화합물로서, Y1 및 Y2 중 하나 -CH(R8)-이고 Y1 및 Y2 중 다른 것은 -CH2-이고; R8은 H가 아니고; Y3 및 Y6 각각은 -CH2-이고; 그리고 Y4 및 Y5 각각은 -CH-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E7. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 Id의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00005
.
E8. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 Ie의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00006
.
E9. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 If의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00007
.
E10. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 Ig의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00008
식 중, ---은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
E11. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 Ih의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00009
.
E12. E6, E7, E8, E9, E10, 또는 E11의 화합물로서, R8 는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 트리플루오로메틸 또는 페닐이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E13. E6, E7, E8, E9, E10, 또는 E11의 화합물로서, R8은 트리플루오로메틸 또는 3-트리플루오로메틸페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E14. E6, E7, E8, E9, E10, 또는 E11의 화합물로서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E15. E6, E7, E8, E9, E10, 또는 E11의 화합물로서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E16. E6, E7, E8, E9, E10, 또는 E11의 화합물로서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 F, Cl, CN, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E17. E6, E7, E8, E9, E10, 또는 E11의 화합물로서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 프로필, 사이클로프로필, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E18. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 (Ik)의 화합물이되:
Figure pct00010
식 중:
n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E19. E1 또는 E2의 화합물로서, 화합물 식 (Im)의 화합물이되:
Figure pct00011
식 중:
n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E20. E1 또는 E2의 화합물로서, 화합물 식 (In)의 화합물이되:
Figure pct00012
식 중:
n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E21. E1 또는 E2의 화합물로서, (Ip)의 화합물이되:
Figure pct00013
식 중:
n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E22. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 (Ir)의 화합물이되:
Figure pct00014
식 중:
Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E23. E1 또는 E2의 화합물로서, 식 (Is)의 화합물이되:
Figure pct00015
식 중:
Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E24. E18, 또는 E19, E20, E21, E22, 또는 E23의 화합물로서, 상기 각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E25. E18, 또는 E19, E20, E21, E22, 또는 E23의 화합물로서, 상기 각각의 Rx은 F, Cl, CN, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E26. E18, 또는 E19, E20, E21, E22, 또는 E23의 화합물로서, 상기 각각의 Rx은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 프로필, 사이클로프로필, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E27. E18, 또는 E19, E20, E21, E22, 또는 E23의 화합물로서, 상기 각각의 Rx은 F 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E28. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물로서, X는 -N(R6)2 및 각각의 R6은 수소, C2-C6 알콕시알킬, C1-C6 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬 로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E29. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물로서, X는 -N(R6)2이고, 그리고 2개의 R6 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E30. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물로서, X는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염: -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -NHEt, -NMeEt, -N+(Me)3,
Figure pct00016
Figure pct00017
및
Figure pct00018
.
E31. E1, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, 또는 E17의 화합물로서 X는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
.
E32. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, 또는 E31의 화합물로서, R1 는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E33. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, 또는 E32의 화합물로서, R2은 수소 및 할로로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E34. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, 또는 E32의 화합물로서, R2은 수소 및 플루오로로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E35. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, 또는 E34의 화합물로서, R3은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E36. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, 또는 E35의 화합물로서, R4은 플루오로, 클로로, 브로모, 사이클로프로필, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E37. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, 또는 E35의 화합물로서, R4은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 하이드록시, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E38. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, 또는 E35의 화합물로서, R4은 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E39. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, E35, E36, E37, 또는 E38의 화합물로서, Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E40. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, E35, E36, E37, 또는 E38의 화합물로서, Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E41. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, E35, E36, E37, 또는 E38의 화합물로서, Het는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 티아졸, 피리미딘, 옥사졸, 및 티아디아졸, 이들 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E42. E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E20, E21, E22, E23, E24, E25, E26, E27, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, E35, E36, E37, 또는 E38의 화합물로서, Het는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 1,3-티아졸-2-일, 피리미딘-4-일, e, 1,2-옥사졸-3-일, 및 1,2,4-티아디아졸-5-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
E43. E1 또는 E2의 화합물로서, 상 기
Figure pct00023
는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00024
Figure pct00025
및
Figure pct00026
.
E44. E1의 화합물로서, 상기 기
Figure pct00027
는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
및
Figure pct00034
.
E45. E1의 화합물로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
및
Figure pct00038
.
E46. E1의 화합물로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00039
Figure pct00040
및
Figure pct00041
.
E47. E1의 화합물로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
및
Figure pct00056
.
E48. E1 또는 E2의 식 (Id')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00057
.
E49. E1 또는 E2의 식 (Ie')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00058
.
E50. E1 또는 E2의 식 (If')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00059
.
E51. E1 또는 E2의 식 (Ig')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00060
식 중, ---은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
E52. E1 또는 E2의 (Ih')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00061
.
E53. E1 또는 E2의 화합물로서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00062
및
Figure pct00063
.
E54. E1 또는 E2의 화합물로서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00064
Figure pct00065
및
Figure pct00066
.
E55. E1 또는 E2의 화합물로서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00067
Figure pct00068
및
Figure pct00069
.
E56. E1, E2, E3, E4, E5, E28, E29, E30, E31, E32, E33, E34, E35, E36, E37, E38, E39, E40, E41, 또는 E42의 화합물로서, R8 또는 R9는, 이들이 부착된 또 다른 R8 또는 R9 및 원자와 함께 합쳐져서, 3-8 원 융합 고리를 형성하고, 이 고리는 벤조 고리이다.
또 다른 양태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물의 질환 또는 병태 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 상기 질환 또는 병태는 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 병태은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 유디니아, 열 감수성, 유육종증, 과민성 장 증후군, 크론 질환, 다발성 경화증 (MS)과 관련된 통증, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장, 악성 이상고열, 낭포성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근변성, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련된 병, 가족성 홍색사지통증, 일차 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신성 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 트라우마에 의해 야기된 허혈성 상태 하의 신경보호, 빈박성-부정맥, 심방세동 및 심실 세동.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물에서 전압-의존적 나트륨 채널을 통해 이온 유동의 억제에 의해 포유동물에서 통증을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 세포에서의 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스 감소 방법을 제공하되, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 소양증 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 암 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 포유동물의 통증을 예방하지는 않지만 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 통증은 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 신경성 방광, 궤양성 대장염, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서 통증은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 병태와 관련된다: HIV, HIV 치료 유도된 신경병증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 유디니아, 열 감수성, 유육종증, 과민성 장 증후군, 크론 질환, 다발성 경화증 (MS)과 관련된 통증, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장, 악성 이상고열, 낭포성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근변성, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련된 병, 가족성 홍색사지통증, 일차 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신성 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 트라우마에 의해 야기된 허혈성 상태 하의 신경보호, 빈박성-부정맥, 심방세동 및 심실 세동.
또 다른 양태에서 본 발명은 동물의 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 또는 정신 질환, 또는 이들의 조합의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 발명을 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그것만으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (즉, C1- 8는 1 내지 8개의 탄소를 의미한다). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어들 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오"는, 그것의 종래의 의미로 사용되고, 그리고 산소 원자 ("옥시"), 아미노기 ("아미노") 또는 티오 기를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 추가적으로, 다이알킬아미노 기에 대하여, 알킬 부분이 동일하거나 상이할 수 있다.
그것만으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어들 "할로"는, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6) 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 예를 들어 용어는 1개 이상의 할로 기로 치환된 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 포함한다. 용어 C1-C6 할로알킬의 비-제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬"은 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6) 할로 기로 치환된 사이클로알킬을 지칭한다. 예를 들어 용어는 1개 이상의 할로 기로 치환된 3-6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 포함한다. 용어 C1-C6 할로사이클로알킬의 비-제한적인 예는 1-플루오로사이클로프로필을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6) 하이드록시 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 예를 들어 용어는 C1-C6 하이드록시알킬을 포함하되, 이는 1개 이상의 하이드록시 기로 치환된 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다. 용어 C1-C6 하이드록시알킬의 비-제한적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 및 3-하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6) 알콕시 (알킬-O-) 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 예를 들어 용어 C2-C6 알콕시알킬은 1개 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬을 지칭하되, 탄소의 총수는 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 용어 C2-C6 알콕시알킬의 비-제한적인 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 및 3-에톡시프로필을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 단일 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 축합된 모든 탄소 고리계를 지칭하되, 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 적어도 하나의 고리가 방향족이고 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는 (즉, 카보사이클), 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 다중 축합 고리계(예컨대, 2, 3 또는 4 고리를 포함하는 고리계)을 또한 포함한다. 그러한 다중 축합 고리계는 다중 축합 고리계의 임의의 카보사이클 부분에서 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3) 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 위에 정의된 바와 같은 다중 축합 고리계의 접합 지점이, 고리의 방향족 또는 카보사이클 부분을 포함하는 고리계의 임의의 위치일 수 있음을 이해해야 한다. 아릴 기의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 페닐, 인데닐, 나프틸, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 단일 포화 (즉, 사이클로알킬) 또는 단일 부분적으로 불포화 (예를 들어, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐, 등)을 지칭하되, 모든 탄소 고리는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 (즉, (C3-C7)카보사이클). 용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 또한 다중 축합된, 포화 및 부분적으로 불포화 모든 탄소 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 탄소환형 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 카보사이클은 다중환형 카보사이클 예컨대 이환형 카보사이클 (예를 들어, 약 6 내지 20 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 이환형 카보사이클 예컨대 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 바이사이클로[2.1.1]헥산), 및 다환형 카보사이클 (예를 들어 약 20개까지의 탄소 원자를 갖는 삼환형 및 테트라사이클릭 카보사이클을 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 예를 들어, 다중사이클릭 카보사이클은 단일 탄소 원자를 통하여 서로 연결되어 스파이로 연결을 형성할 수 있거나 (예컨대, 스파이로펜테인, 스파이로[4,5]데케인 등), 둘의 인접 탄소 원자를 통하여 서로 연결되어 접합 연결을 형성할 수 있거나 (예컨대, 카보사이클 가령 데카하이드로나프탈렌, 노사비난, 노카레인), 둘의 비인접 탄소 원자를 통하여 서로 연결되어 다리걸친 연결을 형성할 수 있다 (예컨대, 노보네인, 바이사이클로[2.2.2]옥테인 등). "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 또한 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3) 옥소 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 구현예에서 용어 카보사이클은 C3-12 카보사이클을 포함한다. 일 구현예에서 용어 카보사이클은 C3-8 카보사이클을 포함한다. 일 구현예에서 용어 카보사이클은 C3-6 카보사이클을 포함한다. 일 구현예에서 용어 카보사이클은 C3-5 카보사이클을 포함한다. 카보사이클의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 아다만탄, 노르보르넨, 스피로사이클릭 C5-12 알칸, 및 1-사이클로헥스-3-에닐을 포함한다. 일 구현예에서 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 단일 포화 모든 탄소 고리를 지칭한다. 카보사이클의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 고리 중 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하되, 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 하나의 그와 같은 방향족 고리를 갖는 다중 축합를 포함하고, 상기 다중 축합 고리계는 아래에 추가로 기재되어 있다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황로 구성된 군으로부터 선택된 약 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족이라면 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴 또는 퓨릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하되, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 하기로부터 선택된 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성한다: 헤테로아릴 (예를 들어 나프티리디닐 예컨대 1,8-나프티리디닐을 형성함), 헤테로사이클, (예를 들어 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프티리디닐 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐을 형성함), 카보사이클 (예를 들어 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴를 형성하고) 및 아릴 (예를 들어 인다졸릴을 형성함). 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6 헤테로원자를 가진다. 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 또한 헤테로아릴 고리 내에 약 5 내지 20 또는 약 5 내지 15 또는 약 5 내지 10개의 구성원을 가질 수 있다. 그러한 다중 축합 고리계는 축합된 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별적인 고리가 서로에 대하여 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 (헤테로아릴에 대하여 위에서 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리계의 부착 지점이 다중 축합 고리계의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리계의 임의의 위치일 수 있음을 이해해야 한다. 또한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착 지점이 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라졸릴, 싸이엔일, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 퓨릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조싸이아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린일 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 퀴나졸린일-4(3H)-온, 트라이아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로-펜타[1,2-c]피라졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 단일 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어, 용어는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-원 및 6-원 단환형 방향족 고리를 포함한다. 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 비제한적으로 피리딜, 퓨릴, 티아졸, 피리미딘, 옥사졸, 및 티아디아졸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "복소환"은 단일 포화 또는 부분적으로 불포화 고리를 지칭하되, 이 고리는 고리 중 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 가지며, 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고; 용어는 또한 적어도 하나의 그와 같은 포화 또는 부분적으로 불포화 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하고, 상기 다중 축합 고리계는 아래에 추가로 기재되어 있다. 따라서, 상기 용어는 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3 헤테로원자가 고리에 있는 단일 포화 또는 부분적 불포화 고리(예컨대, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 고리는 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3) 옥소 기로 치환될 수 있고 황 및 질소 원자는 또한 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일 및 피페리딘일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "복소환"은 또한 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, (상기에서 정의된 바와 같은) 단일 복소환 고리는 헤테로사이클 (예를 들어 1,8-데카하이드로나프티리디닐을 형성함), 카보사이클 (예를 들어 데카하이드로퀴놀릴을 형성함) 및 아릴로부터 선택된 1개 이상의 기로 축합되어 다중 축합 고리계를 형성할 수 있다. 따라서, 복소환 (단일 포화 또는 단일 부분적으로 불포화 고리 또는 다중 축합 고리계)는 복소환 고리 내에 약 2-20개의 탄소 원자 및 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 그러한 다중 축합 고리계는 다중 축합 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4) 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의하여 허용될 때 접합된, 스피로 및 다리걸친 결합을 통하여 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별적인 고리가 서로에 대하여 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 복소환 (단일 포화 또는 단일 부분적으로 불포화 고리 또는 다중 축합 고리계)은 복소환 고리 내에 약 1-6개의 헤테로원자를 포함하는 약 3-20개의 원자를 갖는다. 또한 (헤테로사이클에 대하여 위에 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리계의 부착 지점이 고리의 헤테로사이클, 아릴 및 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리계의 임의의 위치일 수 있음을 이해해야 한다. 또한 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합 고리계에 대한 부착 지점이 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있음을 이해해야 한다. 일 구현예에서 용어 복소환은 C2-20 복소환을 포함한다. 일 구현예에서 용어 복소환은 C2-7 복소환을 포함한다. 일 구현예에서 용어 복소환은 C2-5 복소환을 포함한다. 일 구현예에서 용어 복소환은 C2-4 복소환을 포함한다. 예시적인 헤테로사이클은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디하이드로옥사졸릴, 크로마닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌리닐]-3'-온, 이소인돌리닐-1-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 이미다졸리딘-2-온 N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 1,4-디옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피란, 3-파리롤린, 티오피란, pyrone, tetrhydro티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 피롤리딘-2-온.일 구현예에서 용어 "복소환"는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 단환형, 포화 또는 부분적으로 불포화된, 3-8 원 고리를 지칭한다.예를 들어, 용어는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 단환형, 포화 또는 부분적으로 불포화된, 4, 5, 6, 또는 7 원 고리를 포함한다.복소환의 비-제한적인 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 옥시란, 모폴린, 및 티오모폴린을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "9- 또는 10-원 헤테로바이사이클"은 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 불포화 또는 방향족 융합된 이환형 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 용어 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클는 벤조 고리 융합된 to a 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 고리에 융합된 벤조 고리를 갖는 이환형 고리계를 포함한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하도록 의도된다. 질소 및 황은, 실행가능할 때 산화된 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "부제성(키랄)"은 거울상 상대의 비-중첩성의 특성을 가지는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비부제성(비키랄)"은 거울상 상대에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 가지지만, 공간 중의 원자 또는 원자단의 배열 측면에서 상이한 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 화학 구조에서 결합을 교차시키는 물결선 ""은 분자의 나머지에 대한, 물결 결합이 화학 구조에서 교차되는 결합의 부착점을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는 둘 이상의 부제성(키랄성) 중심을 가지고 그의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어, 융점, 비점, 스펙트럼 성질 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차에 의하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩성인 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 다음 문헌을 따른다: S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.본 발명의 화합물은 비대칭 또는 부제성 중심을 포함할 수 있고, 그러므로 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체(회전장애이성질체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 그리고 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물의 기재에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 분자의 부제성 중심(들)에 대하여 분자의 절대 배열을 표시하기 위하여 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물의 평면 편광의 회전 징후를 지정하기 위해 사용되고 (-) 및 1은 상기 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어를 갖는 화합물은 우선성이다. 소정의 화학적 구조에 대해, 이들 입체이성체는 이들이 서로 거울 이미지인 것을 제외하고는 동일하다. 특수한 입체이성질체가 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 어떠한 입체선택 또는 입체특이성도 없을 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물 " 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 에난티오머 종의 등몰 혼합물을 언급한다.
본 명세서의 화합물의 식 내의 결합이 비-입체화학적 방식 (예를 들어 평평한)으로 도식될 때, 결합이 부착되는 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함한다. 본 명세서의 화합물의 식 내의 결합이 정의된 입체화학적 방식 (예를 들어 굵은, 굵은 쐐기, 대시기호로 된 또는 대시기호로 된-쐐기)으로 도식될 때, 입체화학 결합이 부착된 원자가 달리 지적되지 않는 한 묘사된 절대적인 입체이성질체 내에 풍부함 이해해야 한다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 묘사된 절대적인 입체이성질체의 적어도 51%일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 묘사된 절대적인 입체이성질체의 적어도 80%일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 묘사된 절대적인 입체이성질체의 적어도 90%일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 묘사된 절대적인 입체이성질체의 적어도 95%일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 묘사된 절대적인 입체이성질체의 적어도 97%일 수 있다 체.또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 묘사된 절대적인 입체이성질체의 적어도 98%일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 묘사된 절대적인 입체이성질체의 적어도 99%일 수 있다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환 가능한 여러 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들의 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위하여 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 중의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-뷰톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는, 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단 또는 보호하는, 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 사이아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 용도의 일반적인 용도에 대해, 참고 P.G.M.Wuts 및 T.W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기로써 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 포함하는 경우, 염기 부가염은 순수한(순수) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로-허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 코퍼, 페릭, 페러스, 리튬, 마그네슘, 망가닉, 망가너스, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로-허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연-발생 아민 등, 가령 아르지닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등을 포함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 산 부가염은 순수한(순수) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 그리고 아세트산, 프로피온산, 아이소뷰티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메테인설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아미노산 예컨대 아르기네이트 및 동종의 것의, 및 유기 산 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투노산 및 기타 동종의 것의 염이 또한 포함된다 (참고, 예를 들어, Berge, S.M., 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모체 화합물을 단리하여 재생될 수 있다. 화합물의 모체 형태는 극성 용매에서의 용해성과 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 이외에는 염이 본 발명이 목적을 위한 화합물의 모체 형태와 동등하다.
일 구현예에서, W-은 약제학적으로 허용가능한 음이온이다. 또 다른 구현예에서 W-는 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 석시네이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 벤젠설포네이트, 락테이트, 바이카보네이트, 말레이트, 말레에이트, 카보네이트, 메틸브로마이드, 염화물, 니트레이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 또는 설페이트이다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 사용 시, 용어 "전구약물"은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 부가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 경피 패치 저장소에 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 놓일 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 둘 이상의 (예컨대, 둘, 셋 또는 넷) 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이, 아마이드 또는 에스터 결합을 통하여 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유적으로 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3 문자 기호로 표시되는 20 천연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노뷰티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글라이신, 프로파질글라이신, 사르코신, 메싸이오닌 설폰 및 tert-뷰틸글라이신을 포함한다.
추가적인 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, Fleisher, D. 등, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115에 개략된 바와 같이, 하이드록시 기를, 제한되는 것은 아니지만, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기와 같은 기로 전환시켜 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터와 같은, 하이드록시 기 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함되고, 여기서 아실 기는 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기는 위에 기재된 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구약물은 J. Med. Chem., (1996), 39:10에 기재된다. 더 많은 특정 예는 알코올 기의 수소 원자의, 기들 예컨대 (C1- 6)알카노일옥시메틸, 1-((C1- 6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알카노일옥시)에틸, (C1- 6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1- 6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1- 6)알카노일, 알파-아미노(C1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실에 의한 치환을 포함하되, 각각의 알파-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실 로부터 독립적으로 선택된다 (상기 라디칼은 헤미아세탈 형태의 탄수화물의 하이드록실 기의 제거로부터 얻는다).
전구약물 유도체의 추가 예에 대해, 예를 들어 하기를 참고한다: a) Design of Prodrugs (H.Bundgaard 편집), (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K.Widder, 등 (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard 편집), Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H.Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H.Bundgaard, 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N.Kakeya, 등, Chem.Pharm.Bull., 32:692 (1984) (이들 각각은 본 명세서에 참고로 구체적으로 편입되어 있음).
부가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물을 제공한다. 본 명세서에서 사용 시, "대사물"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 신체에서 대사를 통하여 생성된 생성물을 지칭한다. 그러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 기인할 수 있다.
대사물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사선표지 (예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 준비하고, 상기 동위원소를 비경구로 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물 예컨대 랫트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 허용하고 그리고 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그것의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다. 이들 생성물은 이들이 표지되어 있으므로 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의하여 단리된다). 대사물 구조는 종래의 방식으로, 예컨대, MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의하여 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 종래의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물 생성물은, 생체내 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투약을 위해 진단 검정에서 유용하다.
화합물
일 양태에서 본 발명은 본 명세서의 상기에에 기재된 바와 같은 식 I의 화합물 및 그것의 구현예를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 화합물은 본 명세서의 실시예에 기재된 식 I의 화합물 및 이의 염으로부터 선택된다.
화합물의 합성
식 (I)의 화합물은 아래의 반응식 1에서 설명되고 본 명세서의 실시예 에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
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약제학적 조성물 및 투여
상기에 제공된 화합물 (또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물) 중 하나 이상 외에, 본 발명은 또한 식 I의 화합물 또는 및 이의 구현예 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예를 들어, 인간)에서 NaV1.7을 선택적으로 억제하기 위하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 명시된 양으로 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양으로 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생긴 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 병용성(양립가능한)이어야 하고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그의 구현예, 및 그것의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 (또는 약제)을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 (또는 약제)를 제조하는 것을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 것을 제공한다.
조성물은 우수한 의료적 실시와 일치하는 양상으로 제형화되고, 용량결정되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 동물, 개별적인 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의사에에 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 유효량은 그와 같은 고려사항들에 의해 지배될 것이고, 원하지 않는 질환 또는 장애, 예컨대 예를 들어, 통증을 예방 또는 치료하기 위해 요구되는 바와 같은 NaV1.7 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 그러한 양은 정상 세포, 또는 포유동물 전체에 독성인 양 미만일 수 있다.
한 예에서, 용량당 비경구로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 일당 환자 체중의 약 0.01-100 mg/kg의 범위, 그 대신에 약 예컨대, 0.1 내지 20 mg/kg일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 최초 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 매일 용량은, 특정 구현예에서, 단일 1일 용량 또는 2 내지 6회/1일의 분량 용량으로, 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 70kg 성인 인간의 경우에, 총 일일 용량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 1,400mg일 것이다. 이러한 투약 계획은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 화합물은 일당 1 내지 4 회, 바람직하게는 일당 한 번 또는 두 번의 계획으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산물, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀션, 패치, 등으로 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 제제에서 종래의 성분, 예를 들어, 희석제, 캐리어, pH 조절제, 감미제, 증량제, 및 추가로 활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소 (볼 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 수막강내 및 경막외 및 비내를 포함하는 임의의 적절한 수단, 그리고 국소 치료에 바람직한 경우, 병변내 투여에 의하여 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 뇌내, 안내, 병변내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 조성물은 약제학적 조성물로서 표준 약제학적 실시에 따라 일반적으로 제형화된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 희석제, 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 희석제, 캐리어 및 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고 예를 들어 하기에 상세히 기재되어 있다: Ansel, Howard C., 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia:Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., 등 Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제(윤활제), 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제(활택제), 가공조제, 착색제, 감미제, 착향제(방향제), 풍미제(풍미제), 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품위있는 외관을 제공하거나 제약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하기 위한 다른 공지 첨가제를 포함할 수 있다.
적절한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지이고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 고분자, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로, 포유동물에 투여되기에 안전한 (GRAS) 것으로 당업자가 인지하는 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물 및 수용성 또는 수혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 (예컨대어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합을 포함한다. 제형은 또한, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공조제, 착색제, 감미제, 착향제, 풍미제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 품위있는 외관을 제공하거나 제약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하기 위한 다른 공지 첨가제를 포함할 수 있다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 가령 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메싸이오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (가령 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 뷰틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 가령 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 가령 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 고분자, 가령 폴리바이닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르지닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 다이사카라이드 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 상대-이온, 가령 소듐; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM, 플루로닉스TM 또는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약제학적 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)은 또한, 예를 들어 코아세르베이션(코아세르베이션) 기술에 의하여 또는 계면 중합에 의하여 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 그와 같은 기술은 아래에서 개시되어 있다: Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 제21 Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 포함하는 고체 소수성 고분자의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형된 물품, 예컨대, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 하기를 포함한다: 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드 (U.S.특허 번호 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체 (Sidman 등, Biopolymers 22:547, 1983), 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트 (Langer 등, J. Biomed.Mater.Res.15:167, 1981), 분해성 락트산-글라이콜산 공중합체 예컨대 LUPRON DEPOTTM (락트산-글라이콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사가능 마이크로구형체) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산 (EP 133,988A). 지속 방출 조성물은 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀 포획 화합물을 또한 포함한다 (Epstein 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; U.S.특허 번호 4,485,045 및 4,544,545; 및 EP 102,324A). 보통, 리포좀은 작은 (약 200-800 옹스트롬) 단일막 유형이고 여기서 지질 함량은 약 30 mol % 초과 콜레스테롤이고, 선택된 비율은 최적 요법을 위하여 조정된다.
제형은 본 명세서에 상세히 기재된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단일 투약 형태로 존재할 수 있고, 약제학 분야에서 공지인 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 하기에서 발견된다: Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 2제 1 Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 양자 모두와 균일하게 및 밀접하게 연합시키고, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지 복합화제와의 복합체)은 위에 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재에서 적합한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로, 용이하게 제어 가능한 투여량의 약물을 제공하고 처방된 계획으로 환자 순응(준수)을 가능하게 하기 위하여, 약제학적 투약 형태로 제형화된다.
한 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예는 주위 온도, 적절한 pH, 및 원하는 순도의 정도에서, 생약(galenical) 투여 형태로 이용되는 투약량 및 농도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 범위이다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 pH 5에서 아세테이트 완충제 중에서 제형화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예는 멸균성이다. 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제(캬셰) 또는 정제와 같은 불연속 단위로서 제조될 수 있다.
압축정은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 자유-흐름 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 주형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 분할선이 있을 수 있고(채점된), 이로부터 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 임의로 제형화된다.
정제, 트로키제, 로젠지제(로젠지), 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 예컨대, 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭서제가 경구 이용을 위하여 제조될 수 있다. 경구 사용에 의도된 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 당해 분야에 공지인 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 시제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합으로 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 가령 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 가령 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 가령 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 붕해 및 위장관 내의 흡착을 지연시키기 위한 마이크로캡슐화를 포함하는 공지 기술에 의하여 코팅되어 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90-30mg 무수 락토스, 약 5-40mg 소듐 크로스카멜로스, 약 5-30mg 폴리바이닐피롤리돈 (PVP) K30, 및 약 1-10mg 마그네슘 스테아레이트와 컴파운딩된 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 150mg, 250mg, 300mg 및 500mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분이 먼저 함께 혼합된 다음 PVP의 용액과 혼합된다. 결과적으로 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 종래의 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로솔 제형의 예는, 예를 들어 5-400mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해하고, 긴장제(등장화제), 예컨대 소듐 클로라이드와 같은 염을 원하는 경우 첨가하여 제조될 수 있다. 용액은 불순물 및 오염물질을 제거하기 위하여, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위하여, 제형은 바람직하게는, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고제 또는 크림제로서 도포된다. 연고제로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 그 대신에, 활성 성분은 수중유(수중유) 크림 기제와 함께 크림제로 제형화될 수 있다. 원하는 경우, 크림 기제의 수성상은 다가 알코올, 즉, 둘 이상의 하이드록실 기를 가지는 알코올, 예컨대 프로필렌 글라이콜, 뷰테인 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는, 피부 또는 다른 환부 영역을 통하여 활성 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 강화제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 유제의 유성상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있기도 하지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일과의 또는 지방과 오일 양자 모두와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 함께, 안정화제(들)를 가지거나 가지지 않는 유화제(들)이 소위 유화 왁스를 이루고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 기제를 이루며, 이는 크림 제형의 유성 분산상을 형성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 유화제 및 유제 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
국소 적용의 한 양태에서, 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 치료될 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예컨대, 피부 표면, 점막 등에 투여하는 것이 바람직하다. 이 양은 일반적으로, 치료될 영역, 용도가 진단인지 예방인지 치료인지, 증상의 중증도, 및 사용되는 국소 비히클의 성질에 따라 적용당 본 발명의 화합물의 약 0.0001 mg 내지 약 1 g 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고제이고, 여기서 연고 기제의 cc당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 약제학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패취제")로서 제형화될 수 있다. 그러한 조성물은, 예를 들어 배킹(뒷면대기), 활성 화합물 저장소, 제어 멤브레인, 라이너(라이너) 및 접촉 접착제를 포함한다. 그러한 경피 패취제는 원하는 대로 본 발명의 화합물의 연속 박동성, 또는 요구시 전달을 제공하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합으로 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예컨대 소듐 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리바이닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예)의 제형은 멸균 주사 가능 제제의 형태, 예컨대 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 위에 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-뷰테인다이올 중의 용액일 수 있거나, 동결건조된 산제로서 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 더욱이, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 관용적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 - 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 채용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서 마찬가지로 사용될 수 있다.
단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시간-방출 제형은 총 조성의 약 5로부터 약 95%까지 (중량: 중량) 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 컴파운딩된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위하여 용이하게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입에 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 용액의 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제형은 또한 점안액을 포함하고, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는, 그러한 제형에 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
입 안의 국소 투여에 적합한 제형은 풍미화 기제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 패스틸제(사탕형 알약); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제와 함께 좌제로서 존재할 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들어(0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 증분 마이크론으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함하여) 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지고, 이는 비강 통로를 통한 신속한 흡입에 의하여 또는 입을 통한 흡입에 의하여 폐포낭에 도달하도록 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로솔 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고, 아래 기재된 장애의 치료에서 사용되는 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위하여 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 액제 및 현탁제가 이전에 기재된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 본 명세서에서 위에 언급된 일일 용량 또는 단위 일일 분할용량(하위-용량), 또는 이의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다.
결합 표적이 뇌에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 구체예는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 제공한다. 특정 신경퇴행성 질환은 혈액-뇌 장벽의 투과성 증가와 관련되고, 따라서 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈액-뇌 장벽이 온전하게 유지될 경우, 수송 분자가 이를 가로지르기 위한 물리적 방법, 지질-기반 방법, 및 수용체 및 채널-기반 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 공지 접근법이 존재한다.
혈액-뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)을 수송하는 물리적인 방법은 혈액-뇌 장벽을 전체적으로 우회하는 것, 또는 혈액-뇌 장벽에 개구를 생성하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
우회 방법은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 뇌로의 직접적인 주사 (참고, 예를 들어, Papanastassiou 등, Gene Therapy 9:398-406, 2002), 사이질 주입/대류-향상된 전달 (참고, 예를 들어, Bobo 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994), 및 전달 장치을 뇌에 이식함 (참고, 예를 들어, Gill 등, Nature Med. 9:589-595, 2003; 및 Gene Therapy, Guildford Pharmaceutical). 장벽에 개구들을 형성하는 방법은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 초음파 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 공보 번호 2002/0038086), 삼투압 (예를 들어, 고장성 만니톨의 투여에 의함 (Neuwelt, E.A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)), 및, 예를 들어, 브라디키닌 또는 침투제 A-7에 의한 투과화 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 번호 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206, 및 5,686,416).
혈액-뇌 장벽을 통해 식 I의 화합물 (또는 그의 구현예)을 이송하는 지질-기재 방법은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 혈액-뇌 장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링된 리포좀 내에 식 I의 화합물 (또는 그의 구현예)을 캡슐화하는 것 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 출원 공개 번호 2002/0025313), 및 하기에 식 I의 화합물 (또는 그의 구현예)을 코팅하는 것: 저밀도 지질단백질 입자 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 출원 공개 번호 2004/0204354) 또는 아포지질단백질 E (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 출원 공개 번호 2004/0131692).
혈액-뇌 장벽을 통해 식 I의 화합물 (또는 그의 구현예)을 이송하는 수용체 및 채널-기재 방법은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 혈액-뇌 장벽의 투과도를 증가시키기 위해 글루코코르티코이드 차단제를 사용하는 것 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 출원 공개 번호 2002/0065259, 2003/0162695, 및 2005/0124533); 칼륨 채널을 활성화하는 것 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 출원 공개 번호 2005/0089473), ABC 약물 수송체를 억제하는 것 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 출원 공개 번호 2003/0073713); 트랜스페린으로 식 I의 화합물 (또는 그의 구현예)을 코팅하고 1개 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 것 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허 출원 공개 번호 2003/0129186), 및 항체를 양이온화하는 것 (하기 참고, 예를 들어, 미국특허번호 5,004,697).
뇌내 사용을 위하여, 특정 구체예에서, 화합물은 CNS의 유체 저장소로 주입하여 연속으로 투여될 수 있지만, 대량(볼러스) 주사도 허용 가능할 수 있다. 억제제는 뇌의 뇌실에 투여될 수 있거나, 그렇지 않으면 CNS 또는 척수액에 도입될 수 있다. 투여는 유치 카테터 및 연속 투여 수단, 가령 펌프의 사용에 의하여 수행될 수 있거나, 지속-방출 비히클의 이식, 예컨대, 뇌내 이식에 의하여 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제는 만성적으로 이식된 캐뉼라를 통하여 주사되거나, 삼투 소형펌프의 도움으로 만성적으로 주입될 수 있다. 단백질을 소형 튜빙을 통하여 뇌실로 전달하는 피하 펌프가 이용 가능하다. 고도로 복잡한 펌프가 피부를 통하여 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술적 중재시술 없이 설정될 수 있다. 전적으로 이식된 약물 전달 시스템을 통해 피하 펌프 디바이스 또는 연속적 뇌심실내 주입을 수반하는 적합한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는, 하기에 기재된 바와 같이, 도파민, 도파민 효능제, 및 콜린성 효능제의 알츠하이머병 환자에의 투여 및 파킨슨병에 대해서는 동물 모델에의 투여를 위해 사용될 것이다: Harbaugh, J. Neural Transm.Suppl.24:271, 1987; 및 DeYebenes 등, Mov.Disord.2:143, 1987.
본 발명에서 사용된 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 우수한 의료적 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 용량결정되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 동물, 개별적인 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의사에에 공지된 다른 인자를 포함한다. 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)은 그럴 필요는 없지만, 해당 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 임의로 제형화된다. 유효량의 그러한 다른 제제는 제형에 존재하는 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 위에서 논의된 다른 요인에 의존한다.
이들은 일반적으로 본원에 기재된 바와 동일한 용량으로 및 투여 경로로, 또는 본원에 기재된 용량의 약 1 내지 99%, 또는 적절하다고 경험적/임상적으로 결정된 임의의 용량으로 및 임의의 경로에 의해 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물(또는 이의 구체예)의 적절한 투약량은 (단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 사용될 경우) 치료될 질환의 유형, 화합물의 특성, 질환의 중증도 및 과정, 화합물이 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는지, 기존 요법, 환자의 임상적 병력 및 화합물에 대한 반응 및 담당 의사의 판단에 의존할 것이다. 화합물은 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 환자에게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg(예를 들어, 0.1 mg/kg-10 mg/kg)의 화합물이, 예를 들어, 하나 이상의 개별적 투여에 의한 것인지 연속 주입에 의한 것인지에 관계 없이, 환자에게 투여하기 위한 최초 후보 투약량일 수 있다. 한 전형적인 일일 투약량은 위에 언급된 요인에 따라 약 1 μg kg 내지 100 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 수 일 또는 그 이상에 걸친 반복된 투여의 경우, 병태에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 일어날 때까지 지속될 것이다. 식 I의 화합물 (또는 그의 구현예)의 하나의 예시적인 투약량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg (또는 이들의 임의의 조합)의1개 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주마다 또는 3주마다 투여될 수 있다 (예컨대, 따라서 환자가 약 2 회 내지 약 20 회, 또는 예컨대 약 6 회 용량의 항체를 투여받는다). 최초의 더 많은 부하 용량에 이어, 하나 이상의 더 적은 용량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 계획은 화합물의 약 4 mg/kg의 최초 로딩 용량에 이어, 약 2 mg kg의 주간 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 다른 투여 레지멘이 유용할 수 있다. 이 치료의 진행은 종래의 기법 및 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.
다른 전형적인 일일 용량은 위에 언급된 요인에 따라, 예를 들어, 약 1 g/kg 내지 최대 100 mg/kg 이상 (예컨대, 약 1 μg kg 내지 1 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg) 범위일 수 있다. 전형적으로, 임상의는 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선 또는 최적으로는 제거를 야기하는 투약량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다. 이러한 요법의 진행은 종래의 검사에 의하여 용이하게 모니터링된다. 본원에 제공된 하나 이상의 제제는 함께 또는 상이한 시점에 (예를 들어, 한 제제가 두 번째 제제의 투여 이전에 투여됨) 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 상이한 기법을 이용하여 대상에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 한 제제가 경구로 투여될 수 있는 한편, 두 번째 제제가 근육내 주사에 의하여 또는 비강내로 투여됨). 하나 이상의 제제는 하나 이상의 제제가 대상에서 동시에 약리학적 효과를 가지도록 투여될 수 있다. 대안적으로, 1개 이상의 제제는, 제1 투여된 제제의 약리적 활성이 1개 이상의 2차로 투여된 제제 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 2차로 투여된 제제)의 투여 전에 만료되도록 투여될 수 있다.
징후 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 포유동물(예를 들어, 인간)에 있어서 전압-의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스를 조절하고 바람직하게는 억제한다. 임의의 그러한 조절은, 이온 플럭스의 부분적 또는 완전한 억제 또는 방지인지에 관계 없이, 때때로 본 명세서에서 "차단"으로 지칭되고 상응하는 화합물은 "차단제" 또는 "억제제"로 지칭된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 소듐 채널의 전압-의존성 활성 억제에 의하여 소듐 채널의 활성을 하향으로 조절하고,/또는 이온 플럭스와 같은 소듐 채널 활성 방지에 의하여 세포막을 가로지르는 소듐 이온 플럭스를 감소시키거나 방지한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 소듐 채널 차단제이고, 그러므로 포유동물, 예를 들어 인간, 및 다른 유기체에 있어서, 비정상적 전압-의존성 소듐 채널 생물학적 활성의 결과이거나 전압-의존성 소듐 채널 생물학적 활성의 조절에 의하여 개선될 수 있는 모든 질환 및 병태를 포함하여, 질환 및 병태 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및 구체예 및(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물)는, 포유동물, 예를 들어 인간에 있어서, 비정상적 전압-의존성 NaV1.7 생물학적 활성의 결과이거나 NaV1.7 생물학적 활성의 조절, 바람직하게는 억제에 의하여 개선될 수 있는 질환 및 병태 치료에 유용하다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.5보다 NaV1.7을 선택적으로 억제한다.
본 명세서에서 정의 시, 소듐 채널-매개 질환 또는 병태는 소듐 채널을 조절하면 개선되고, 통증, 중추 신경 병태, 가령 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 병태, 가령 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 병태, 가령 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증(channelopathy), 가령 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 병태를 지칭한다.
한 양태에서, 본 발명은 화합물, 약제학적 조성물에 관한 것이고, 포유동물, 바람직하게는 인간의 소듐 채널-매개 질환 및 바람직하게는 통증, 중추 신경 병태, 가령 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 심혈관 병태, 가령 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 병태, 가령 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 가령 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군에 관련된 질환 및 병태의 치료를 위하여, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 유효량의 소듐 채널 차단제 조절제, 특히 억제제를 투여함에 의하여, 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
나트륨 채널-매개된 질환 또는 병태는 또한 하기를 포함한다: HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병증, 삼차 신경통, 설인두 신경통, 신경병증 부수적인 to 전이성 침윤, 통증지방증, 시상 병변, 고혈압, 자가면역 질환, 천식, 약물 중독 (예를 들어, 아편제, 벤조디아제핀, 암페타민, 코카인, 알코올, 부탄 흡입), 알츠하이머, 치매, 연령 관련 메모리 손상, 코르사코프 증후군, 재협착증, 비뇨기 기능이상, 실금, 파킨슨병, 뇌혈관 허혈, 신경증, 위장 질환, 겸상 적혈구 빈혈, 이식 거부, 심부전, 심근경색증, 재관류 손상, 간헐성 파행, 협심증, 경련, 호흡 장애, 뇌 또는 심근 허혈, 연장 QT 증후군, 카테골라민성 다형성 심실 빈맥, 안과 질환, 경직, 경직성 대마비, 근병증, 중증 근무력증, 선천성 이상근육긴장증, 고칼륨성 주기적 마비, 저칼륨혈증 주기적 마비, 탈모증, 불안 장애, 정신병적 장애, 조병, 편집증, 계절성 정서적 장애, 공황 장애, 강박 장애 (OCD), 공포증, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 붕해 장애, 주의력 결핍 장애, 공격성, 충동 조절 장애, 혈전증, 전자간증, 울혈성 심부전, 심장 정지, 프라이드라이히 운동실조증, 척수소뇌 운동실조증, 골수증, 신경근병증, 전신 홍반성 낭창, 육아종 질환, 올리브다리소뇌 위축증, 척수소뇌 운동실조증, 간헐적 운동실조증, 근파동, 진행성 담창구 위축증, 진행성 핵상 마비 및 경직, 외상성 뇌 손상, 뇌 부종, 수두증 손상, 척수 손상, 신경성 식욕부진, 게걸증, 프라다-윌리 증후군, 비만, 시신경염, 백내장, 망막 출혈, 허혈성 망막증, 색소성 망막염, 급성 및 만성 녹내장, 황반 변성, 망막 동맥 폐색, 무도병, 헌팅턴 무도병, 뇌 부종, 직장염증, 대상포진후 신경통, 유디니아, 열 감수성, 유육종증, 과민성 장 증후군, 투렛 증후군, 레쉬-니한 증후군, 브루가도 증후군, 리들 증후군, 크론 질환, 다발성 경화증 및 다발성 경화증 (MS)과 관련된 통증, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 파종성 경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤르코 마리 투스 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 연골석회화증, 죽상경화증, 발작성 긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장, 근긴장성 이상증, 근육 이상증, 악성 이상고열, 낭포성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근변성, 정신 장애, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련된 병, 가족성 홍색사지통증, 일차 홍색사지통증, 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신성 긴장성 발작, 열병 발작, 결신 발작 (가벼운 발작), 근간대성 발작, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 레녹스 가스토, 웨스트 증후군 (유아의 경련), 다내성 발작, 발작 예방 (항-경련), 가족성 지중해 열병 증후군, 통풍, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 트라우마에 의해 야기된 허혈성 상태 하의 신경보호, 빈박성-부정맥, 심방세동 및 심실 세동 및 일반적인 또는 국소 마취약.
본 명세서에서 사용 시, 용어 "통증"은 모든 카테고리의 통증을 지칭하고, 신경병성 통증, 염증성 통증, 통각수용성 통증, 특발성 통증, 신경통성 통증, 구강안면 통증, 화상 통증, 구강 작열감 증후군, 체성 통증, 내장통, 근막 통증, 치통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 만성 부위 통증 증후군 (CRPS), 반사성 교감신경 위축증, 상완 신경총 적출, 신경인성 방광, 급성 통증 (예를 들어, 근골격성 및 수술후 통증), 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 가족성 편마비 편두통, 두부 통증과 연관된 병태, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 뇌졸중 후 통증, 시상 병변, 신경근병증, HIV 통증, 대상포진 후 통증, 비심인성 흉통, 과민성 장 증후군 및 장 장애 및 소화불량과 연관된 통증, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 인지된다.
더욱이, 소듐 채널 차단제는 통증 이외에도 임상적 용도를 가진다. 그러므로 본 발명은 또한 화합물, 약제학적 조성물 및 암 및 소양증(가려움증)과 같은 질환 또는 병태의 치료를 위한 화합물 및 약제학적 조성물 사용 방법에 관련된다.
통상적으로 가려움증으로도 알려진 소양증은 통상적인 피부과적 병태이다. 가려움증의 정확한 원인은 복잡하고 불완전히 이해되지만, 가려움이 통증을 매개하는 것과 유사한 감각 뉴런, 특히 C 섬유를 수반하고 있다는 오랜 증거가 있었다 (Schmelz, M., 등, J. Neurosci.(1997), 17:8003-8). 특히, 전압-개폐 소듐 채널을 통한 소듐 유입이 피부로부터의 가려움 감각의 전파에 필수적인 것으로 생각된다. 가려움 자극의 전달은 긁으려는 욕구 또는 반사를 유발하는 불쾌한 감각을 야기한다.
가려움증 유발에 대한 다수의 원인 및 전기적 경로가 알려져 있다. 인간, 가려움증은 히스타민 또는 PAR-2 효능제 예컨대 C 섬유의 뚜렷한 모집단을 활성화하는 뮤쿠나인에 의해 유발될 수 있다 (Namer, B., 등, J. Neurophysiol. (2008), 100:2062-9). 다양한 신경친화성 펩타이드는 동물 모델에서 가려움을 매개하는 것으로 알려져 있다 (Wang, H., 및 Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49:1-11). 가려움증은 또한 오피오이드에 의하여 유발될 수 있으며, 통증 반응의 약리학으로부터 뚜렷한 약리학의 증거이다.
하기로부터 부분적으로 발생하는 가려움과 통증 반응 사이의 복합 상호작용이 존재한다: 피부로부터의 중첩 감각 입력 (Ikoma, A., 등, Arch.Dermatol.(2003), 139:1475-8) 및 또한 통증 및 가려움증 둘 모두의 다양한 병인. 통증 반응은 중추 감작을 증대시켜 가려움증을 악화시킬 수 있거나, 고통스러운 긁기의 억제를 유발할 수 있다. 특히 중증 형태의 만성 가려움은, 대상포진후 가려움의 경우에서와 같이, 통증 반응이 부재할 때 발생한다 (Oaklander, A.L., 등, Pain (2002), 96:9-12).
본 발명의 화합물은 또한 소양증 치료에 유용할 수 있다. 전압-개폐 소듐 채널, 특히 NaV1.7의 억제제를 사용한 가려움증 치료의 근거는 다음과 같다:
소양성 자극제를 감지하는 C 섬유에서의 전기적 활성의 전파는 전압-개폐 소듐 채널을 통한 소듐 진입을 요구한다.
NaV1.7은 인간 세포에서 C 섬유 및 각질형성세포에서 발현된다 (Zhao, P., 등, Pain (2008), 139:90-105).
홍색사지통증을 초래하는 NaV1.7 (L858F)의 기능획득 돌연변이가 또한 만성 가려움증을 초래한다 (Li, Y., 등, Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34:e313-e4).
만성 가려움증은 나트륨 통로 차단제, 예컨대 국소 마취제 리도카인에 의한 치료에 의해 경감될 수 있다 (Oaklander, A.L., 등, Pain (2002), 96:9-12; Villamil, A.G., 등, The American Journal of Medicine (2005), 118:1160-3). 이들 보고에서, 리도카인은 정맥내로 또는 국소적으로 (리도덤 패취제) 투여되는 경우 효과적이었다. 리도카인은 전신으로 투여되는 경우 달성되는 혈장 농도에서 다중 활성을 가질 수 있지만, 국소적으로 투여되는 경우, 혈장 농도가 단지 약 1 μM이다 (약물평가연구센터 NDA 20-612). 이들 농도에서, 리도카인은 나트륨 채널 차단에 대해 선택적이고 동물 모델에서 C 섬유 및 통증 반응에서 자발적인 전기 활성을 억제한다 (Xiao, W.H., 및 Bennett, G.J.Pain (2008), 137:218-28). 가려움증 또는 피부 자극의 유형은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
건선성 소양증, 혈액 투석으로 인한 가려움증, 수성 소양증, 및 피부 장애(예컨대, 접촉성 피부염)에 의하여 야기된 가려움증, 전신성 장애, 신경병증, 정신성 인자 또는 이들의 혼합;
알르레기 반응, 곤충 자상, 과민성 (예컨대, 건성 피부, 여드름, 습진, 건선), 염증성 병태 또는 손상에 의하여 야기되는 가려움증;
외음부 전정염과 연관된 가려움증; 및
예컨대, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제와 같은 또 다른 치료제의 투여로부터의 피부 자극 또는 염증성 효과.
본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 특정한 암, 예컨대 호르몬 민감성 암, 예컨대 전립선암 (선암종), 유방암, 난소암, 고환암 및 갑상선 신생물 치료에 유용하다. 전압 개폐 소듐 채널은 전립선암 및 유방암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다. 신생아 NaV1.5의 상향조절은 인간 유방암에서 전이 과정의 일체부로서 발생하고 전이성 표현형 및 치료 표적 둘 모두의 신규 마커로서 쓰일 수 있다 (Clin.Cancer Res.(2005), Aug. 1; 11(15): 5381-9). 전압-개폐 소듐 채널 알파-아단위, 구체적으로 NaV1.7의 기능적 발현은 시험관내 전립선암(CaP)에서 강한 전이성 잠재력과 연관된다. 소듐 채널 알파 아단위에 대하여 특이적인 항체를 사용하는 전압-개폐 소듐 채널 알파-아단위 면역염색은 전립선 조직에서 분명했고 비-CaP 환자에 대비하여 CaP 환자에서 두드러지게 더 강했다 (전립선암 전립선 Dis., 2005; 8(3): 266-73). 또한 하기를 참조한다: Diss, J.K.J., 등, Mol. Cell.Neurosci.(2008), 37:537-547 및 Kis-Toth, K., 등, The Journal of Immunology (2011), 187:1273-1280.
상기를 고려하여, 한 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 소듐 채널-매개 질환, 특히 통증에 대하여 포유동물을 치료하는 방법 또는 포유동물을 이들의 발생으로부터 보호하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 하나 이상의 전압-의존성 소듐 채널의 활성을 조절한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 여기서 질환 또는 병태는 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 및 정신 질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이러한 구현예 중 하나의 구현예에서, 상기 질환 또는 병태은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 암 통증, 화학요법 통증, 트라우마 통증, 외과적 통증, 외과수술후 통증, 분만 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 지속적 통증, 주변 매개성 통증, 중추 매개성 통증, 만성 두통, 편두통성 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환각지 통증, 말초 신경 손상, 및 이들의 조합.
이 구체예의 또 다른 구체예는 질환 또는 병태가 HIV와 연관된 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증(MS)과 연관된 통증, 근위축측삭경화증(ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태하의 신경보호, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물의 통증을 치료하지만 예방하지 않는 방법이고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이 구체예의 한 구체예는 통증이 신경병성 통증, 염증성 통증, 내장통, 암 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 통증, 수술후 통증, 출산 통증, 분만통, 치통, 만성 통증, 지속성 통증, 말초 매개 통증, 중추 매개 통증, 만성 두통, 편두통, 부비동성 두통, 긴장 두통, 환상 사지 통증, 말초 신경 손상, 삼차신경통, 대상포진 후 신경통, 침해수용성 통증, 가족성 홍색사지통증, 원발성 홍색사지통증, 가족성 직장 통증 또는 섬유근육통, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이다.
이 구체예의 또 다른 구체예는 통증이 HIV, HIV 치료 유발 신경병증, 열민감, 사르코이드증, 과민성 장 증후군, 크론병, 다발성 경화증, 근위축측삭경화증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 류마티스 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 근긴장이상증, 근무력 증후군, 근육긴장증, 악성 고열, 낭성섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근융해, 갑상선저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열병, 소듐 채널 독소 관련 질병, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 암, 간질, 부분 및 전신 긴장발작, 하지불안증후군, 부정맥, 뇌졸중 또는 신경 외상에 의하여 야기된 허혈 상태, 빈박성 부정맥, 심방세동 및 심실세동으로부터 선택된 질환 또는 병태와 연관되는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 전압 의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스의 억제에 의하여, 포유동물, 바람직하게는 인간의 통증을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물, 바람직하게는 인간의 소양증을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물, 바람직하게는 인간의 암을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물의 세포에서 전압 의존성 소듐 채널을 통한 이온 플럭스를 감소시키는 방법이고, 상기 방법은 세포를 본 발명의 화합물의 구체예를, 위에 제시된 바와 같이, 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물로서 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 포유동물에서 제 2 전압-개폐 소듐 채널에 비하여 제1 전압-개폐 소듐 채널을 선택적으로 억제하는 방법이고, 상기 방법은 포유동물에게 억제량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 구체예를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 NaV1.5와 비교하여 포유동물 또는 포유동물 세포에서 NaV1.7을 선택적으로 억제하는 방법이고, 상기 방법은 억제를 필요로 하는 포유동물에게 억제량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 구체예의 구체예를 투여하는 것을 포함한다.
포유동물의 질환 및 병태 치료에 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대하여, 본 발명은 또한 그러한 질환 및 병태의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예를 관련적으로 고려한다.
포유동물의 질환 및 병태 치료에 관련하여 기재된 상기 구체예 각각에 대하여, 본 발명은 또한 그러한 질환 및 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 구체예의 용도를 관련적으로 고려한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 전압-의존성 소듐 채널 조절에서 시험 화합물의 효능 결정에 있어 시험관내 또는 생체내 검사에서 기준 또는 대조군으로서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의하여 대체된 하나 이상의 원자를 가짐에 의하여 동위원소-표지된다. 그러한 동위원소-표지된 (즉, 방사성표지된) 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 식 (I)의 화합물에 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I, 각각을 포함한다. 이들 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들어, 소듐 채널에 대한 작용 방식 또는 부위, 또는 소듐 채널, 특히 NaV1.7에 대한 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성 특징분석에 의하여 화합물의 유효성 결정 또는 측정을 돕기에 유용할 것이다. 특정 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것이, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는, 그것의 편입 용이성 및 준비된 검출 수단의 견해에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건에서 기인한 특정 치료적 이점을 부여할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(양전자 방출 형상, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지인 종래 기술에 의하여, 또는 기존에 사용된 비-표지 시약을 대신하여 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 아래에 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의하여 일반적으로 제조될 수 있다.
시험 화합물
소듐 채널 이온 플럭스 매개, 특히 억제에서 본 발명의 화합물의 평가는 아래 기재된 검사를 이용하여 결정될 수 있다. 그 대신에, 인간의 병태 및 질환 치료에서 화합물의 평가는 통증 치료에 있어서 화합물의 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 감각 시험에 의하여 평가될 수 있는 지속된 기간에 걸쳐 재현 가능한 감각 결손(이질통, 통각과민, 및 자발적 통증)을 야기하는 인간 신경병성 통증 병태의 동물 모델이 개발되었다. 존재하는 기계적, 화학적, 및 온도 유도 이질통 및 통각과민의 정도를 확립함에 의하여, 인간에서 관찰되는 여러 생리병리학적 상태를 모델화하여 약물요법을 평가할 수 있다.
말초 신경 손상의 래트 모델에서, 손상된 신경의 이소성(이소성) 활성이 통증의 행동 징후에 상응한다. 이들 모델에서, 소듐 채널 차단제 및 국소 마취 리도카인의 정맥내 적용은 일반 행동 및 운동 기능에 영향을 미치지 않는 농도에서 이소성 활성을 억제하고 촉각성 이질통을 역전시킬 수 있다 (Mao, J. 및 Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). 이들 래트 모델에서 유효한 용량의 상대성장 척도화(allometric scaling)가, 인간에게 효과적인 것으로 나타난 것과 유사한 용량으로 바뀐다 (Tanelian, D.L. 및 Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5): 949-951). 게다가, 진피 패치의 형태로 적용되는 Lidoderm®, 리도카인은, 현재 대상포진후 신경통의 FDA 승인된 치료제이다 (Devers, A. 및 Glaler, B.S., Clin.J. Pain (2000), 16(3): 205-8).
본 발명은 치료제로서 유용한 소듐 채널 조절제의 동정을 위한 여러 상이한 수단을 용이하게 제공한다. 소듐 채널 조절제의 동정은 다양한 시험관내 및 생체내 검사를 이용하여, 예를 들어, 전류를 측정하여, 막 전위를 측정하여, 이온 플럭스를 측정하여, (예를 들어, 소듐 또는 구아니디늄), 소듐 농도를 측정하여, 제2전령물질 및 전사 수준을 측정하여, 그리고 예를 들어, 전압-민감성 염료, 방사성 추적자, 및 패치-클램프 전기생리학을 이용하여 평가될 수 있다.
그러한 한 프로토콜은 소듐 채널의 활성을 조절하는 능력에 대하여 화학 제제를 선별함으로써 이를 조절제로서 동정함을 포함한다.
하기에 기재된 전형적인 검정: Bean 등, J. General Physiology (1983), 83:613-642, 및 Leuwer, M., 등, Br.J. Pharmacol (2004), 141(1): 47-54은, 채널의 거동을 연구하기 위해 패치-클램프 기술을 사용한다. 그러한 기법은 당업자에게 공지이고, 현재의 기술을 이용하여, 소듐 채널 거동을 조절하는 능력에 대하여 화합물을 평가하기 위한 저 또는 중 처리량 검사로 개발될 수 있다.
시험 화합물의 처리량은 이용될 선별 검사의 선택에서 중요한 고려사항이다. 수십만 가지의 화합물이 시험될 일부 전략에서, 저 처리량 수단을 이용하는 것은 바람직하지 않다. 그러나 다른 경우에는, 저 처리량이 제한된 수의 화합물 간의 중요한 차이를 확인하기에 만족스럽다. 흔히 특이적인 소듐 채널 조절 화합물을 동정하기 위하여 검사 유형을 조합할 필요가 있을 것이다.
패치 클램프 기법을 이용하는 전기생리학적 검사는 소듐 채널 화합물 상호작용의 상세한 특징분석에 대한 훌륭한 표준으로서 받아들여지고, Bean 등, op. cit. 및 Leuwer, M., 등, op. cit에 기재된 바와 같다. 하루에 2-10 화합물을 비교할 수 있는 수동 저-처리량 선별(저-처리량 스크리닝, LTS) 방법; 최근 개발된 하루에 20-50 패치(즉 화합물)의 자동화 중-처리량 선별(중간-처리량 스크리닝, MTS)을 위한 시스템; 및 하루에 1000-3000 패치(즉 화합물)의 자동화 고-처리량 선별(고-처리량 스크리닝 HTS)을 허용하는 분자 장치 Corporation(Sunnyvale, CA)의 기법이 존재한다.
한 자동화 패치-클램프 시스템은 약물 발견 속도를 가속하기 위한 평면 전극 기법을 이용한다. 평면 전극은 고-내성, 세포-접착된 밀봉에 이어 통상적인 기록과 비교할 만한 안정한, 저-노이즈 전세포 기록을 달성할 수 있다. 적합한 기구는 PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc, Union City, CA)이다. 부착 세포뿐만 아니라 현탁액에서 자발적으로 성장하는 세포를 포함하는 다양한 세포주 및 배양 기법이 밀봉 성공률 및 안정성에 대하여 순위가 정해져 있다. 높은 수준의 관련 소듐 이온 채널을 안정적으로 발현하는 불멸화 세포(예를 들어 HEK 및 CHO)가 고밀도 현탁액 배양에 채택될 수 있다.
조사자가 개방 상태, 폐쇄 상태 또는 휴지 상태와 같은 채널의 특정한 상태를 차단하거나, 개방으로부터 폐쇄로, 폐쇄로부터 휴지로 또는 휴지로부터 개방으로의 전이를 차단하는 화합물을 동정하도록 하는 다른 검사가 선택될 수 있다. 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 일반적으로 그러한 검사에 익숙하다.
결합 검사가 또한 이용 가능하다. 설계는 전통적인 방사성 필터 기반 결합 검사 또는 Evotec OAI 기업 집단(Hamburg, Germany)으로부터 입수 가능한 공초점 기반 형광 시스템을 포함하며, 양자 모두 HTS이다.
방사성 플럭스 검사가 또한 이용될 수 있다. 이 검사에서, 채널은 베라트리딘 또는 아코니틴으로써 개방되도록 자극되고 독소로써 안정화된 개방 상태로 고정되며, 채널 차단제가 이온 유입을 방지하는 능력에 대하여 동정된다. 상기 검사는 방사성 22[Na] 및 14[C] 구아니디늄 이온을 추적자로서 이용할 수 있다. 살아 있는 세포에서 FlashPlate & Cytostar-T 플레이트는 분리 단계를 회피하고 HTS에 적합하다. 섬광판 기법이 또한 상기 방법을 HTS 적합성으로 발전시켰다. 검사의 기능적 측면으로 인하여, 정보량은 합리적으로 우수하다.
또 다른 형식이 분자 동력학(Amersham Biosciences의 지사, Piscataway, NJ)로부터 입수 가능한 FLIPR 시스템 막 전위 키트(HTS)를 이용하여 막 전위 재분포를 측정한다. 이 방법은 느린 막 전위 변화에 한정된다. 화합물의 형광 배경으로부터 약간의 문제가 비롯될 수 있다. 시험 화합물은 또한 세포막의 유동성에 직접적으로 영향을 미치고 세포내 염료 농도 증가를 유발할 수 있다. 역시, 검사의 기능적 측면으로 인하여, 정보량이 합리적으로 우수하다.
소듐 염료가 채널을 통한 소듐 이온 유입의 속도 또는 양을 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 유형의 검사는 잠재적인 채널 차단제에 관한 매우 많은 정보량을 제공한다. 검사는 기능성이고 Na+ 유입을 직접적으로 측정할 것이다. CoroNa Red, SBFI 및/또는 나트륨 그린 (Molecular Probes, Inc. Eugene OR)는 Na 유입을 측정하기 위해 사용될 수 있고; 모두는 Na 반응성 염료이다. 이들은 FLIPR 기구와 조합으로 사용될 수 있다. 선별에서 이들 염료의 사용은 이전에 문헌에 기재되어 있지 않다. 칼슘 염료가 또한 이러한 형식에서 잠재성을 가질 수 있다.
또 다른 검사에서, FRET 기반 전압 센서가 Na 유입을 직접 차단하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위하여 사용된다. 상업적으로 입수가능한 HTS 시스템은 the VIPRTM II FRET 시스템을 포함한다 (Life Technologies, 또는 Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, Vertex Pharmaceuticals, Inc.의 부서)이는 FRET 염료와 공조하여 사용될 수 있거나, 또한 Aurora Biosciences로부터 이용가능하다. 이 검사는 전압 변화 대한 초단위미만 반응을 측정한다. 채널 기능의 변형제는 요구되지 않는다. 상기 검사는 탈분극 및 과분극을 측정하고, 정량화를 위한 비율계량(ratiometric) 아웃풋을 제공한다. 이 검사의 다소 저렴한 MTS 버전은 Aurora Biosciences의 FRET 염료와 함께 FLEXstationTM(분자 장치 Corporation)를 사용한다. 본 명세서에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법이 또한 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지이고 이용 가능하다.
이렇게 동정된 조절제는 이후 이들이 최소한의 유해 사례와 함께 통증, 특히 만성 통증 또는 암 및 소양증(가려움증)과 같은 다른 병태를 완화시키는지 결정하도록 다양한 생체내 모델에서 시험된다. 생물학적 검사 섹션에서 아래 기재된 검사가 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 평가에 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 효능은 그것의 IC50 값 ("억제성 농도 - 50%")에 의해 표현되고, 이것은 특이적 기간에 걸쳐 상기 표적 나트륨 채널의 활성의 50% 억제율을 달성하도록 요구된 화합물의 양의 측정이다. 예를 들어, 본 발명의 대표적인 화합물은 본 명세서에서 기재된 패치 전압 클램프 NaV1.7 전기생리학 검정에서 100 나노몰 미만 내지 10 마이크로몰 미만 범위의 IC50를 실증했다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 이로부터의 보호에 또한 유용한 다른 화합물을 발견하기 위한 비교 목적을 위하여 예시적인 제제로서 시험관내 또는 생체내 연구에서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에 있어서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성, 바람직하게는 NaV1.7 활성의 억제에 관련되고, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본 명세서에서 사용 시, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 획득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 알 알려진 다양한 목적에 유용하다. 그와 같은 목적의 예는, 비제한적으로, 생물학적 및 병리적 현상에서 나트륨 이온 통로의 연구; 및 신규한 나트륨 이온 통로 억제제의 비교 평가를 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물(또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 동위원소, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물) 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 소듐 채널-매개 포유동물의 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 소듐 채널-매개 질환 및 병태의 치료에서 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제 또는 이들의 임의의 조합과 유용하게 병용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 병용으로 동시에, 연속으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
아편류 진통제, 예컨대, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르판올, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 및 펜타조신;
비마약성 진통제, 예를 들어, 아세토메니펜, 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린);
비스테로이드 항염증 약물 (NSAIDs), 예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕십, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토록락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 니트로플루르바이프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 및 조메피락;
항경련제, 예를 들어, 카밤아제핀, 옥스카르브아제핀, 라모트리진, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;
항우울제 예컨대 삼환형 항우울제, 예를 들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 디세프라 민, 이미프라민 및 노르트립틸린;
COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 에토리콕십, 및 루미라콕십;
알파-아드레날린, 예를 들어, 독사조신, 탐설로신, 클로니딘, 구안파신, 텍스메데토미딘, 모다피닐, 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5- 메탄 설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀 -2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
바르비투레이트 진정제, 예를 들어, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 티아마일랄 및 티오펜탈;
타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어, (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸- 5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 파록세틴, 세르트알린, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 대사물 데메틸세르트알린, '3 플루복스아민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;
노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들어, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 아토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (Vivalan®)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴, 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완제 진정제/항불안제;
이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 가령 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
아세틸콜린에스트라제 억제제, 가령 도네페질;
5-HT3 길항제, 가령 온단세트론;
대사자극성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제;
국소 마취제, 가령 멕실레틴 및 리도카인;
코르티코스테로이드, 가령 덱사메타손;
항부정맥제, 예를 들어, 멕실레틴 및 페나이토인;
무스카린성 길항제, 예를 들어, 톨테로딘, 프로피베린, 트로스피움 염화물, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
칸나비노이드;
바닐로이드 수용체 작용제 (예컨대, 레신페라톡신) 또는 길항제 (예컨대, 카프사제핀);
진정제, 예를 들어, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 및 디클로랄페나존;
항불안제, 예컨대 벤조다이아제핀,
항우울제, 가령 미르타자핀,
국소 제제 (예컨대, 리도카인, 카프사신 및 레시니페로톡신);
근육 이완제, 가령 벤조디아제핀, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 및 오르프레나딘;
항-히스타민 또는 H1 길항제;
NMDA 수용체 길항제;
5-HT 수용체 작용제/길항제;
PDEV 억제제;
Tramadol®;
콜린성 (니코틴성) 진통제;
알파-2-델타 리간드;
프로스타글란딘 E2 아형 길항제;
류코트라이엔 B4 길항제;
5-리폭시게네이스 억제제; 및
5-HT3 길항제.
그러한 병용제를 사용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 소듐 채널-매개 질환 및 병태는, 중추 및 말초 매개, 급성, 만성, 신경병적 통증뿐만 아니라 통증에 연관된 다른 질환 및 다른 중추 신경 장애, 가령 간질, 불안, 우울증 및 양극성 질환; 또는 심혈관 장애, 가령 부정맥, 심방세동 및 심실세동; 신경근육 장애, 가령 하지불안증후군 및 근육 마비 또는 파상풍; 뇌졸중, 신경 외상 및 다발성 경화증에 대한 신경보호; 및 채널병증, 가령 홍색사지통증 및 가족성 직장 통증 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용 시, "병용"은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 임의의 혼합 또는 조합을 지칭한다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제의 동시 또는 연속 전달을 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 투약 형태를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백해지지 않는 한, "병용"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제형을 포함할 수 있다. 투약 형태, 투여 경로 및 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기의 실시예를 참조로 보다 완전하게 이해된다. 이들은 그러나 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다.
실시예
이들 실시예는 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 준비하고 이용하는 지침을 제공하는 역할을 한다. 본 발명의 특정 구현예가 기재되어 있지만, 숙련가는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인정할 것이다.
기재된 실시예의 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하기 위하여 용이하게 개조될 수 있고, 본 발명의 화합물 제조를 위한 대안의 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당해 분야의 숙련가에게 분명한 변형에 의해, 예를 들어, 기재된 것들 이외의 당업계에서 공지된 다른 적합한 시약을 이용하여 간섭하는 기를 적절하게 보호함에 의해, 및/또는 반응 조건의 일상적인 변형을 이룸에 의해 성공적으로 수행될 수 있다.
하기 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 온도는 섭씨온도로 제시된다. 상업적으로 입수가능한 시약은 공급자 예컨대 Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI 또는 Maybridge로부터 구매되었고 그리고 달리나타내지않는한 추가정제없이 사용되었다. 아래에 제시된 반응은 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 내에서 건조관으로 또는 질소나 아르곤의 양압하에서 수행되었고, 반응 플라스크에는 전형적으로 주사기를 통해 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 구비되어 있다. 유리그릇은 오븐 건조되고/되거나 열건조되었다. 1H NMR 스펙트럼은 참조 표준으로서 트리메틸실란 (TMS) 또는 잔존 비-중수소화된 용매 피크를 사용하여 중수소화된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용매 용액 (ppm으로 보고됨)에서 수득되었다. 피크 다중도가 보고될 때, 하기 약어가 사용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), br (넓은), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 결합 상수가 제공될 때 Hz (헤르츠) 단위로 보고된다.
시약, 반응 조건 또는 설비를 기술하기 위해 사용된 모든 약어는 문헌 "List of standard abbreviates and acronyms"에서 제시된 정의와 일치하는 것으로 의도된다. 본 발명의 별개의 화합물의 화학명은 켐드로우 네이밍 프로그램의 구조 네이밍 특징을 이용하여 수득되었다.
약자
MeCN 아세토니트릴
EtOAc 에틸 아세테이트
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DEA 디에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
FA 포름산
IPA 이소프로필 알코올
TFA 트리플루오로아세트산
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
MeOH 메탄올
NMP N-메틸-2-피롤리돈
RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT 체류 시간
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트리에틸아민
실시예 1
Figure pct00071
4-((( 1 S ,2 S )-2- 아미노사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00072
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2,4- 디플루오로 - N -(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol)을 THF (30 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]티아졸-2-아민 (1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 실온에서 적가했다. 30분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 염화물 (987 mg, 4.0 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (iPrOAc/헵탄)로 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (850 mg, 46% 수율)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 461.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.39 - 6.33 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
단계 2
Figure pct00073
tert -부틸 (( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -4-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (850 mg, 1.8 mmol)을 DMF (18 mL)에 용해시켰다. TEA (1.3 mL, 9.2 mmol) 및 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]카바메이트 (395 mg, 1.8 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 반응을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 그 다음 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 DCM (50 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 분리하고, 그리고 수성층을 DCM (3 x 50mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (iPrOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (900 mg, 75%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 677.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.80 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38 - 1.24 (m, 4H).
단계 3
Figure pct00074
4-((( 1 S ,2 S )-2- 아미노사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
트리플루오로아세트산 (0.34 mL, 4.59 mmol)을 DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (300 mg, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 적가했다. 16시간 후, 반응을 농축했다. 조 생성물 (185 mg)을 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다. 작은 부분을 HPLC로 정제하여 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 405.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (dd, J = 14.5, 10.7 Hz, 1H).
실시예 2
Figure pct00075
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (185 mg, 0.46 mmol)을 MeCN (4.5 mL)에 현탁시켰다. 포름알데하이드 (H2O 중 37% w/w, 0.2 mL, 2.7 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (970 mg, 4.5 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가했다. 4시간 후, 반응을 농축시키고 HPLC로 정제하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (42.1 mg, 21%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 1H), 6.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 0H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.17 (s, 7H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 14.6, 11.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.02 (m, 4H).
실시예 3
Figure pct00076
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
광유 (23.6 mg, 0.59 mmol) 중 수소화나트륨 (60 질량%)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-[2-클로로-4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-티아졸-2-일-설파모일]-5-플루오로-아닐리노]사이클로헥실]카바메이트 (387 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 아이오도메탄 (83.8 mg, 0.59 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 15 mL의 물의 첨가로 켄칭했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 그리고 진공에서 12시간 동안 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 그리고 트리플루오로아세트산 (0.45 mL, 5.9 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 22.9 mg (9%)의 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 419.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 31.0, 24.2, 10.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 2H).
실시예 4
Figure pct00077
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
실시예 3에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도메탄을 아이오도에탄으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.86 (dp, J = 28.0, 6.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.16 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 5
Figure pct00078
4-((( 1S,2S )-2-( 벤질아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
실시예 3에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도메탄을 벤질 브로마이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS m/z: 495.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 6H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 5.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.61 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 10.9 Hz, 3H).
실시예 6
Figure pct00079
4-((( 1S,2S )-2-( 벤질(에틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (78.5 mg 0.37 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 4-[[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (30 mg, 0.07 mmol) 및 벤즈알데하이드 (9.4 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 70 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 메탄올의 첨가로 켄칭하고, 농축시키고 역상 HPLC으로 정제하여 1.4 mg의 4-(((1S,2S)-2-(벤질(에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 523.1 [M+H]+.
실시예 7 및 실시예 8
Figure pct00080
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )옥시)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00081
라세미 ( 트랜스 )-5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )옥시)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 라세미 ( 트랜스 )-5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-4-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
무수 THF (8.5 mL) 중 라세미 (트랜스)-2-(디메틸아미노)사이클로헥산올 (1.0 g, 5.93 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (60%, 0.36 g, 8.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (2.87 g, 6.23 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (200 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL), 염수 (80 mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물의 혼합물 (3 g, rac -3A : rac -3B ~ 5 : 4)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 584 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00082
라세미 ( 트랜스 )-5- 클로로 -4-((2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 라세미 ( 트랜스 )-5- 클로로 -2-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-4-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DCM (10 mL) 중 라세미 (트랜스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 라세미 (트랜스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.0 g, 1.71 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.31 mL, 17.12 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. DCM (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 NH4OH로 pH 12로 염기성화했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 25-55% / 0.05% NH4OH)로 정제하여 라세미 (트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (100 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 라세미 (트랜스)-5-클로로-2-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (62 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다제1 피크: LCMS (ESI) m/z: 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 4H). F NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ -107.48 (s, 1F). 제 2 피크: LCMS (ESI) m/z: 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 5H). F NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ -109.10 (s, 1F).
단계 3:
Figure pct00083
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )옥시)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
라세미 (트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (0.6 g)을 키랄 SFC (Chiralpak C2 (250mm * 30mm, 10um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 40/40; 60 mL/min)를 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (167 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (164 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 1: LCMS (ESI) m/z: 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 4H). 실시예 2: LCMS (ESI) m/z: 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 4H).
실시예 9 및 실시예 10
Figure pct00084
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 )옥시)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00085
Figure pct00086
단계 1:
Figure pct00087
라세미 ( 트랜스 )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜타놀
6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 (1.0 g, 11.89 mmol)의 혼합물 및 디메틸아민 (7.3 mL, 47.55 mmol)의 33% 수용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 물 (15 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.13 g, 조물질)을 무색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 - 4.01 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.40 (m, 4H).
단계 2:
Figure pct00088
라세미 ( 트랜스 )-5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 )옥시)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
무수 DMF (13 mL) 중 라세미 (트랜스)-2-(디메틸아미노)사이클로펜타놀 (0.4 g, 3.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (60%, 0.18 g, 4.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.3 g, 2.82 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. EtOAc (50 mL)을 첨가하고 물 (15 mL x 3)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시키고 표제 화합물 (1.08 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 570 [M+H]+.
단계 3:
Figure pct00089
라세미 ( 트랜스 )-5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DCM (5 mL) 중 라세미 (트랜스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.08 g, 1.89 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.41 mL, 18.94 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 10-40% / 0.05% HCl)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 30%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 420 [M+H]+.
단계 4:
Figure pct00090
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 )옥시)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
라세미 (트랜스)-5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (240 mg)을 키랄 SFC (Chiralpak C2 (250mm * 30mm, 10um), 초임계 CO2 / MeOH + 0.1% NH4OH = 60/40; 60 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (49 mg, 제1 피크)를 황색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (102 mg, 제 2 피크)를 황색 고체로서 얻었다. 절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 3: LCMS (ESI) m/z: 420 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 4H). 실시예 4: LCMS (ESI) m/z: 420 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 4H).
실시예 11
Figure pct00091
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00092
단계 1:
Figure pct00093
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
DMF (2 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (130 mg, 0.31 mmol, US201210182, 제조 110) 및 K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (1S,2S)-N 1,N 1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (43 mg, 0.31 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (110 mg, 조물질)을 황색 고체로서 얻었고, 이것은 추가 정제 없음이 요구되었다. LCMS (ESI) m/z: 578 [M+H]+.
단계 2:
Figure pct00094
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (110 mg, 0.19 mmol) 및 포름산 (8.0 mL)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 0-30% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 37%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.10 (m, 4H).
실시예 12
Figure pct00095
단계 1:
Figure pct00096
4-((( 1S,2S )-2- 아미노사이클로펜틸 )아미노)-5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
1-메틸-2-피롤리디논 (4 mL) 중 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (165 mg, 0.36 mmol), (1S,2S)-사이클로펜탄-1,2-디아민;디하이드로클로라이드 (158 mg, 0.91 mmol) 및 탄산칼륨 (297 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 60 ℃에서 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 혼합물을 5% aq. 시트르산과 혼합하고, 그리고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세정하고, 그리고 그 다음 버렸다. 모든 수성 세정물을 조합하고, pH을 1 N 수성 NaOH의 첨가로 10으로 조정하고, 그리고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 154 mg (79.5%)의 표제 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 541 [M+H]+.
단계 2:
Figure pct00097
5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 )아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
4-[[(1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸]아미노]-5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (154 mg, 0.29 mmol)을 4 mL의 디클로로에탄에 용해시키고, 37% 수성 포름알데하이드 (0.064 mL, 0.86 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (217 mg, 1.02 mmol)을 한번에 첨가하고, 그리고 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 144 mg (89%)의 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 569 [M+H]+.
단계 3:
Figure pct00098
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로펜틸 )아미노)-2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 2 mL의 DCM 중 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로펜틸]아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (144 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축했다. 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄하혀 침전물을 형성했다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세정하고, 그리고 공기 상에서 건조시켜서 99 mg (73%)의 미정제 표제 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. 15 mg의 생성물을 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 6.2 mg의 표제 생성물을 베이스로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 419 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.09 (br. s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 1H).
실시예 13
Figure pct00099
4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
단계 1:
Figure pct00100
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드
실시예 11, 단계 1에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드를 황백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 568.1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.73-5.68 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.74 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 6H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.32-1.13 (m, 5H).
단계 2:
Figure pct00101
4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2,5- 디플루오로 -N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 11, 단계 2에 기재된 절차를 따라, 4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2,5-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, d6-dmso) δ 10.03-9.13 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 6.5, 11.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 6.9, 12.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 6H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.47-1.12 (m, 4H).
실시예 14
Figure pct00102
5- 브로모 -4-[[( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ]아미노]-2- 플루오로 - N -티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
Figure pct00103
Figure pct00104
단계 1:
Figure pct00105
5- 브로모 - N -[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-2,4- 디플루오로 - N -티아졸-2-일- 벤젠설폰아미드
THF (10 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]티아졸-2-아민 (1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.0 mL, 6.0 mmol, 1.0 M)을 질소 분위기 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그 다음 냉각욕을 제거하고, 그리고 반응을 0.5시간 동안 실온으로 가온시키고, 그 다음 -78 ℃로 다시 냉각했다. THF (2 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로벤젠설포닐염화물 (1.8 g, 6.0 mmol)의 용액 -78 ℃에서 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 6 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 30%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
단계 2:
Figure pct00106
5- 브로모 - N -[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-4-[[( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ] 아미노]-2- 플루오로 - N -티아졸-2-일- 벤젠설폰아미드
DMF (3 mL) 중 5-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (300 mg, 0.59 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (246 mg, 1.78 mmol) 및 (1S,2S)-N 1,N 1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (93 mg, 0.65 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 물 (10 mL)을 첨가하고 EtOAc (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (10 mL x 3), 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (187 mg, 조물질)을 황색 고체로서 얻었고, 이것은 추가 정제 없음이 요구되었다. LCMS (ESI) m/z: 627 [M+H]+.
단계 3:
Figure pct00107
5- 브로모 -4-[[( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ]아미노]-2- 플루오로 - N -티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
5-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실] 아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (187 mg, 0.30 mmol) 및 포름산 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 26-56% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (91 mg, 64%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 477 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.05 (m, 4H).
실시예 15
Figure pct00108
5- 사이클로프로필 -4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00109
Figure pct00110
단계 1:
Figure pct00111
5- 사이클로프로필 - N -[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-4-[[( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-2-플루오로- N -티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
톨루엔 (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 5-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실] 아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트 (7.2 mg, 0.03 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (18 mg, 0.06 mmol), 사이클로프로필붕산 (27 mg, 0.32 mmol) 및 K3PO4 (101 mg, 0.48 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. EtOAc (30 mL)을 첨가하고, 물 (10 mL x 3), 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 53%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 589 [M+H]+.
단계 2:
Figure pct00112
5- 사이클로프로필 -4-[[( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ]아미노]-2- 플루오로 - N -티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
5-사이클로프로필-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (50 mg, 0.08 mmol) 및 포름산 (1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 18-48% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 27%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 439 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.08 (m, 4H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 1H), 0.32 - 0.22 (m, 1H).
실시예 16
Figure pct00113
5- 클로로 -4-[[( 1S,2S )-2-( 사이클로부틸아미노 ) 사이클로헥실 ]아미노]-2- 플루오로 -N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
실시예 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 포름알데하이드를 사이클로부탄온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-[[(1S,2S)-2-(사이클로부틸아미노)사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 32.5, 12.0 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 7H), 1.23 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 17
Figure pct00114
5- 클로로 -4-[[( 1S,2S )-2-( 디에틸아미노 ) 사이클로헥실 ]아미노]-2- 플루오로 -N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
실시예 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 포름알데하이드를 아세트알데하이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-[[(1S,2S)-2-(디에틸아미노)사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 3H), 5.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 6H).
실시예 18
Figure pct00115
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-( 에틸(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 포름알데하이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-[[(1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 및 아세트알데하이드, 5-클로로-4-[[(1S,2S)-2-[에틸(메틸)아미노]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 447.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.05 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 19
Figure pct00116
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 18에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아세트알데하이드를 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-[[(1S,2S)-2-[사이클로프로필(메틸)아미노]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 459.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.06 (m, 4H), 0.48 - 0.36 (m, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 1H), 0.16 - 0.08 (m, 1H).
실시예 20
Figure pct00117
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 메틸((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 3의 것과 유사한 절차에 따라, 5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 433.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 31.0, 24.2, 10.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 2H).
실시예 21
Figure pct00118
4-((( 1S,2S )-2-( 아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 3의 것과 유사한 절차에 따라서, 4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 5H), 2.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.98 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.34 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.24 - 1.02 (m, 2H).
실시예 22
Figure pct00119
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 -N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 3와 유사한 절차에 따라, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 23
Figure pct00120
5- 클로로 -4-((( 1S,6S )-6-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00121
Figure pct00122
단계 1:
Figure pct00123
( S )-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 펜트 -4- 엔산
1,4-디옥산 (400 mL) 중 (2S)-2-아미노펜트-4-엔산 (40.0 g, 347.43 mmol)의 용액에 0 ℃에서 물 (800 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (91 g, 416.92 mmol) 중NaOH (31.96 g, 799.1 mmol)을 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 디옥산을 얻었다. 수성상을 EtOAc (600 mL x 3)로 세정했다. 수성상을 2 M aq.H2SO4로 pH 2로 산성화하고, 그리고 EtOAc (600 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (600 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (63.6 g, 조물질)을 무색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 2:
Figure pct00124
( S )- tert -부틸 (1- 디아조 -2- 옥소헥스- 5-엔-3-일) 카바메이트
THF (500 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)펜트-4-엔산 (25.0 g, 116.14 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (32.4 mL, 232.29 mmol) 및 메탄설포닐 염화물 (26.61 g, 232.29 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그리고 여과했다. 여과물을에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (174.22 mL, 348.43 mmol, 헥산 중 2 M)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 추가 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 0 ℃에서 느리게 켄칭하고 EtOAc (250 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (150 mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (3.9 g, 14%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 3:
Figure pct00125
( S )-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)헥스-5- 엔산
1,4-디옥산 (180 mL) 및 물 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-디아조-2-옥소헥스-5-엔-3-일)카바메이트 (15.3 g, 63.94 mmol)의 용액에 은(I) 옥사이드 (1.48 g, 6.39 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 초음파 배쓰에서 실온에서 1시간 동안 초음파처리했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 고체 NaHCO3로 pH 8로 염기성화하고, 그리고 그 다음 EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 수성층을 4 M aq.HCl로 pH 2로 산성화하고, 그리고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시키고 표제 화합물 (9.1 g, 조물질)을을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 - 5.65 (m, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4:
Figure pct00126
( S )- tert -부틸 4-알릴-6-옥소-1,3- 옥사지난 -3- 카복실레이트
톨루엔 (80 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)헥스-5-엔산 (9.1 g, 39.69 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (5.96 g, 198.46 mmol) 및 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 (1.84 g, 7.94 mmol) 및 4A 분자체 (13 g)을 첨가했다. 혼합물을 6시간 동안 질소 분위기 하에서 90 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. EtOAc (100 mL)을 첨가하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (6.9 g, 72%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.95 - 5.65 (m, 2H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 5:
Figure pct00127
( 4 S ,5 S )- tert -부틸 4-알릴-6-옥소-5-(2-( 트리플루오로메틸 )알릴)-1,3- 옥사지난 -3-카복실레이트
THF (70 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-알릴-6-옥소-1,3-옥사지난-3-카복실레이트 (7.3 g, 30.26 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)알릴 4-메틸벤젠설포네이트 (9.33 g, 33.28 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (80 mL, 40 mmol, 톨루엔 중 0.5 M)을 느리게 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 느리게 켄칭했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (4.3 g, 41%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (s, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.14 - 3.81 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 6:
Figure pct00128
( 4a S ,8a S )- tert -부틸 4-옥소-6-( 트리플루오로메틸 )-2,4, 4a,5 ,8,8a- 헥사하이드로 -1 H -벤조[ d ][1,3]옥사진-1-카복실레이트
톨루엔 (180 mL) 중 (4S,5S)-tert-부틸 4-알릴-6-옥소-5-(2-(트리플루오로메틸)알릴)-1,3-옥사지난-3-카복실레이트 (4.3 g, 12.31 mmol)의 용액에 Hoveyda-Grubbs 촉매 제 2 생성 (771 mg, 1.23 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 질소 분위기 하에서 100 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 6 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 71%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 (s, 1H), 6.10 - 5.70 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.00 - 3.70 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 7:
Figure pct00129
( 1 S ,6 S )-6-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔카복실산
THF (250 mL) 중 (4aS,8aS)-tert-부틸 4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-1-카복실레이트 (2.8 g, 8.71 mmol)의 용액에 0 ℃에서 4 M aq.LiOH (54.47 mL, 217.87 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고 석유 에테르 (15 mL)로 세정했다. 수성층을 4 M HCl로 pH 3로 산성화하고, 그리고 EtOAc (150 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.6 g, 조물질)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (s, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 8:
Figure pct00130
tert -부틸 (( 1 S ,6 S )-6- 이소시아나토 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)카바메이트
톨루엔 (25 mL) 중 (1S,6S)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔카복실산 (2.6 g, 8.41 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.34 mL, 16.81 mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (2.71 mL, 12.61 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 질소 분위기 하에서 80 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 78%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 9:
Figure pct00131
tert -부틸 (( 1 S ,6 S )-6-아미노-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)카바메이트
THF (30 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-이소시아나토-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (2.0 g, 6.53 mmol)의 용액에 4 M 수성 NaOH (9.79 mL, 39.18 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고. EtOAc (50 mL)을 첨가하고 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 10 : 1, 0.5% 트리에틸아민)로 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 33%)을 황-백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 281.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.25 (s, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 10:
Figure pct00132
tert -부틸 (( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)카바메이트
1,2-di클로로에탄 (9 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (300 mg, 1.07 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드 (161 mg, 5.35 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.13 g, 5.35 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고 EtOAc (15 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (3 mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 46%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 11:
Figure pct00133
( 1 S ,2 S )- N 1 , N 1 -디메틸-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -4-엔-1,2- 디아민
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (40 mg, 0.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.29 mL, 3.89 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27 mg, 조물질)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다.
단계 12:
Figure pct00134
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF(1 mL) 중 (1S,2S)-N1,N1-디메틸-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-4-엔-1,2-디아민 (27 mg, 0.13 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (90 mg, 0.65 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (120 mg, 0.26 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. EtOAc (20 mL)을 첨가하고 물 (5 mL x 3), 염수 (5 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 표제 화합물 (150 mg, 조물질)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 649.2 [M+H]+.
단계 13:
Figure pct00135
5- 클로로 -4-[[( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일]아미노]-2-플루오로- N -티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,6S)-6-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (150 mg, 0.07 mmol) 및 포름산 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 12-42% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 15%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 1H).
실시예 24 및 실시예 25
Figure pct00136
5- 사이클로프로필 -4-[( 1 S ,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥스옥시 ]-2- 플루오로 - N -티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 및 5- 사이클로프로필 -4-[( 1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노)사이클로헥스옥시]-2-플루오로- N -티아졸-2-일-벤젠설폰아미드
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실] 아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 라세믹 (트랜스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 라세미 (트랜스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 라세미 (트랜스)-5-사이클로프로필-4-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 라세믹 (트랜스)-5-사이클로프로필-4-((2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 키랄 SFC (Chiralpak C2 (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 55/55; 80 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-사이클로프로필-4-[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥스옥시]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (제1 피크)을 백색 고체로서 및 5-사이클로프로필-4-[(1R,2R)-2-(디메틸아미노)사이클로헥스옥시]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 24: LCMS (ESI) m/z: 440 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 4H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H). 실시예 25: LCMS (ESI) m/z: 440 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 4H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H).
실시예 26
Figure pct00137
5- 클로로 -N-(5- 클로로티아졸 -2-일)-4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로벤젠설폰아미드
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(5-클로로티아졸-2-일)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-N-(5-클로로티아졸-2-일)-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 466.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 2H).
실시예 27
Figure pct00138
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 -N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.27 - 1.08 (m, 4H).
실시예 28
Figure pct00139
4-((( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-3-니트로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4- 플루오로 -3-니트로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 426.1 [M+H]+.
실시예 29
Figure pct00140
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸(프로필)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00141
단계 1:
Figure pct00142
N-(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -4-(N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(티아졸-2-일) 설파모일 )-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 4-[[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (5.0 g, 9.01 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (1.18 mL, 9.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0 내지 70% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 65%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2:
Figure pct00143
5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
칼륨 tert-부톡시드 (390 mg, 3.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 N-[(1S,2S)-2-[2-클로로-4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-티아졸-2-일-설파모일]-5-플루오로-아닐리노]사이클로헥실]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (1.50 g, 2.30 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.22 mL, 3.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 5 ℃로 냉각시켰다. 20% 수성 NH4Cl을 첨가했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 그리고 물로 세정했다. 고체를 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 그리고 10N KOH (3.8 mL)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 그리고 수성상을 DCM으로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g, 71%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 569.1 [M+H]+.
단계 3:
Figure pct00144
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸(프로필)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
1-아이오도프로판 (0.02 mL, 0.20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-4-[[(1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (75 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.046 mL, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 냉각시키고, 그리고 물을 첨가했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 그리고 물로 세정했다. 잔류물을 포름산 (1 mL)에서 30분 동안 교반하고, 그리고 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 26-56% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 29%)를 백색 고체로서 제공했다
LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.79 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.37 (dtd, J = 18.1, 13.7, 6.7 Hz, 3H), 1.32 - 1.06 (m, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 30
Figure pct00145
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00146
Figure pct00147
4-((( 1S,2S )-2- 아미노사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (8.60 g, 18.7 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민 (4.26 g, 37.3 mmol), 및 트리에틸아민 (13.0 mL, 93.3 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (93 mL)에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 100 mL의 수성 NaHCO3을 첨가하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 실리카겔 상에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM 구배)로 정제하여 표제 화합물 (8.70 g, 84%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 556.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.39 - 1.05 (m, 4H).
Figure pct00148
5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 피롤리딘 -1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
4-[[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (250 mg, 0.45 mmol), 1,4-디브로모부탄 (0.054 mL, 0.45 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.9 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (1.8 mL)에서 환류에서 17시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각시키고, 그리고 DCM 및 수성 NaHCO3로 희석했다. 상들을 분리하고, 그리고 수성상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 87.4%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 609.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.33 (m, 2H), 6.29 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.75 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 3.03 (ddd, J = 13.2, 9.4, 3.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (tp, J = 5.4, 2.5 Hz, 4H), 2.27 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 5H), 1.47 - 1.13 (m, 4H).
Figure pct00149
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (240 mg, 0.39 mmol) 및 포름산 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 26-56% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 12%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 2H), 5.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.90 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 5H), 1.47 - 1.14 (m, 4H).
실시예 31
Figure pct00150
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-(( 사이클로프로필메틸 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 아이오도메틸사이클로프로판으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 473.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.93 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.79 (dd, J = 20.7, 7.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.30 - 1.06 (m, 3H), 0.82 - 0.72 (m, 1H), 0.50 - 0.33 (m, 2H), 0.13 - 0.03 (m, 1H).
실시예 32
Figure pct00151
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 477.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H).
실시예 33
Figure pct00152
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 18에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아세트알데하이드를 아세톤으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.44 - 3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 4H), 1.78 (dd, J = 26.8, 11.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 33.2 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 34
Figure pct00153
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 프로필아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29, 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도메탄을 1-아이오도프로판으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 1H), 5.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 3H), 1.22 (dtd, J = 16.5, 12.7, 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 35
Figure pct00154
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 5.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H).
실시예 36 및 실시예 82
Figure pct00155
5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00156
Figure pct00157
( 트랜스 )- tert -부틸 (2-아미노-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ) 카바메이트
EtOAc (8 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 (6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (300 mg, 1.07 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (20%, 451 mg, 0.64 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기 (15 psi) 하에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.28 g, 미정제)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다.
단계 2
Figure pct00158
( 트랜스 )- tert -부틸 (2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )카바메이트
MeOH (1 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 (2-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트 (260 mg, 0.92 mmol)의 용액에 AcOH (0.11 mL, 1.84 mmol) 및 파라포름알데하이드 (138 mg, 4.61 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그리고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (289 mg, 4.61 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 그리고 DCM (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 100% EtOAc (0.5% TEA))로 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 98%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 3
Figure pct00159
( 트랜스 )- N 1 , N 1 -디메틸-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥산 -1,2- 디아민
DCM (3 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 (2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트 (260 mg, 0.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.24 mL, 16.75 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (176 mg, 미정제)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다.
단계 4
Figure pct00160
( 트랜스, 시스 )-5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 ( 트랜스, 트랜스 )-5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (5 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.16 g, 2.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.69 mL, 4.19 mmol)의 용액에 (트랜스)-N 1,N 1-디메틸-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디아민 (176 mg, 0.84 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공에서 농축시키고.조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테를 중 0 - 10% - 25% EtOAc (1% TEA))로 정제하여 (트랜스, 시스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (160 mg, TLC에 대한 더 적은 극성)을 밝은 황색 고체로서 그리고 (트랜스, 트랜스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (70 mg, TLC에 대한 더 많은 극성)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. TLC에 대한 더 적은 극성: LCMS (ESI) m/z: 651.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 6.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H). TLC에 대한 더 많은: LCMS (ESI) m/z: 651.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.42 - 6.33 (m, 2H), 6.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.68 - 1.55 (m, 1H).
단계 5
Figure pct00161
( 트랜스, 시스 )-5- 클로로 -4-((2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
(트랜스, 시스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (160 mg, 0.25 mmol) 및 포름산 (5.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 10-40% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (82 mg, 67%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 5.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.18 (m, 2H).
단계 6
Figure pct00162
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
(트랜스, 시스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (82 mg)을 키랄 SFC (Chiralpak OJ (250mm * 30mm, 5um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 75/25; 60 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (20 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1R,2R,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (32 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다 절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 82: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 5.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.18 (m, 2H). 실시예 36: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 5.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.18 (m, 2H).
실시예 77 및 실시예 81
Figure pct00163
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00164
( 트랜스, 트랜스 )-5- 클로로 -4-((2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 36, 단계 5에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (트랜스, 시스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 (트랜스로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 트랜스)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드, (트랜스, 트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 1H).
단계 2
Figure pct00165
5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
(트랜스, 트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (45 mg)을 키랄 SFC (Chiralpak AS (250mm * 30mm, 5um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 75/25; 60 mL/min)를 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (12 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (8 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 얻었다 절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 81: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 1H). 실시예 77: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 1H).
실시예 37
Figure pct00166
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 플루오로에틸 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판를 1-브로모-2-플루오로에탄으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 465.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 1H).
실시예 38
Figure pct00167
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 2-브로모에탄올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 463.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 1H).
실시예 39
Figure pct00168
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00169
tert -부틸 3-(((1 S ,2 S )-2-((2-클로로-4-( N -(2,4-디메톡시벤질)- N -(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
DCM (100 mL) 중 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (5.5 g, 9.91 mmol)의 용액에 AcOH (0.057 mL, 0.99 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (1.7 g, 9.91 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.3 g, 29.73 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반했다. 반응을 1N NaOH (35 mL)으로 켄칭했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (5.39 g, 77%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00170
tert -부틸 3-(((1 S ,2 S )-2-((2-클로로-4-( N -(2,4-디메톡시벤질)- N -(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
MeOH (90 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (5.39 g, 7.59 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드 (1.14 g, 37.94 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.95 g, 15.18 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반했다. 반응을 물 (10 mL)으로 켄칭하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (5.1 g, 93%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 2H), 6.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.37 - 1.26 (m, 3H), 1.22 - 1.06 (m, 1H)
단계 3
Figure pct00171
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 1.52 mmol) 및 포름산 (33 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 3-33% / 0.05% HCl)로 정제하여 표제 화합물 (603 mg, 83%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 474.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H), 11.85 - 9.95 (m, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.60 - 8.96 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.66 - 3.86 (m, 5H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.14 - 1.69 (m, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 1H).
실시예 40
Figure pct00172
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(5-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 447.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.07 (m, 3H).
실시예 41
Figure pct00173
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(1-메틸아제티딘-3-일)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
MeOH (2 mL) 중 4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (185 mg, 0.39 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드 (14 mg, 0.47 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (49 mg, 0.78 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반했다. 반응을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 26-56% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (77 mg, 39%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 488.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.11 (m, 4H).
실시예 42 및 실시예 43
Figure pct00174
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -4-((( 1R,2R )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 )옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 7 및 8에 기재된 절차를 따르고, 그리고 라세미 (트랜스)-2-(디메틸아미노)사이클로헥산올을 라세미 (트랜스)- 2-(에틸아미노)사이클로헥산-1-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득했다. 개별의 이성질체를 키랄 SFC로 분리하고, 그리고 입체화학을 임의로 배정했다.
실시예 42: LCMS (ESI) m/00 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (br.t, J = 8.9, 5.9, 4.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.25 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 43: LCMS (ESI) m/z: 434 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (br. t, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.25 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 44
Figure pct00175
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 요구되는 바와 같이 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 473.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.64 (m, 3H), 1.59 (tt, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 45
Figure pct00176
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-((2- 하이드록시프로필 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 1-브로모-2-프로판올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 477.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.46 (s, 5H), 2.16 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 23.7, 11.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
실시예 46
Figure pct00177
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)설포닐)(티아졸-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 433.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.02 - 5.84 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.35 (dd, J = 14.6, 11.0 Hz, 1H), 1.28 - 1.09 (m, 3H).
실시예 47
Figure pct00178
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 요구되는 바와 같이 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 461.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 5.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.65 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.33 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 1.05 (t, J = 11.9 Hz, 1H).
실시예 48
Figure pct00179
5- 클로로 -4-((( 1 R ,6 R )-6-(디메틸아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
단계 1
Figure pct00180
4-((( 1 R, 6 R )-6-아미노-3-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 1에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]카바메이트를 tert-부틸 ((1R,6R)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1R,6R)-6-아미노-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 470.8 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00181
5- 클로로 -4-((( 1 R ,6 R )-6-(디메틸아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 4-(((1R,6R)-6-아미노-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1R,6R)-6-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 499.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H).
실시예 49
Figure pct00182
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(5-플루오로티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(5-플루오로티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(5-플루오로티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 2H).
실시예 50
Figure pct00183
5- 브로모 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
단계 1:
Figure pct00184
5- 브로모 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 613.2 [M+H]+.
단계 2:
Figure pct00185
5- 브로모 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 11, 단계 2에 기재된 절차를 따라서, 5-브로모-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 463.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.17 (m, 4H).
실시예 51
Figure pct00186
5- 사이클로프로필 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 425.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.34 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H), 0.57 - 0.49 (m, 1H), 0.24 - 0.14 (m, 1H).
실시예 52
Figure pct00187
5- 브로모 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 50에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도메탄을 아이오도에탄으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-브로모-4-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 5H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 53
Figure pct00188
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
단계 1:
Figure pct00189
4-((( 1 S ,2 S )-2- 아미노사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 29, 단계 1에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 571.9 [M+Na]+.
단계 2:
Figure pct00190
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 39에 기재된 절차를 따르고, 그리고 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 6.58 (m, 2H), 5.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 5H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.33 - 1.12 (m, 4H).
실시예 54
Figure pct00191
4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-N-(티아졸-2-일)-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -7-설폰아미드
Figure pct00192
Figure pct00193
tert -부틸 2-(4- 브로모 -2- 클로로페녹시 )아세테이트
tert-부틸 2-브로모아세테이트 (3.10 mL, 21.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-브로모-2-클로로페놀 (4.15g, 20.0 mmol) 및 탄산세슘 (7.17 g, 22.0 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 그리고 물과 혼합했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물 (x2), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)아세테이트 (6.42 g, 99.8%)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2
Figure pct00194
2-(4- 브로모 -2- 클로로페녹시 )아세트산
10 mL의 TFA을 10 mL의 DCM 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)아세테이트 (6.42g, 19.96 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축하고, 그리고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 물 (x2), 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)아세트산 (5.13 g, 97%)을 무색 고체로서 얻었다.
단계 3
Figure pct00195
2-(4- 브로모 -2- 클로로페녹시 )-N-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아세트아미드
HATU (4268 mg, 11.22 mmol)을 30 mL의 DMF 중 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)아세트산 (2655 mg, 10.00 mmol), (1S,2S)-N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (1494 mg, 10.50 mmol) 및 트리에틸아민 (3.50 mL, 25.1 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 그리고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-N-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아세트아미드 (4010 mg, 100%)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 389.1 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00196
7- 브로모 -4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-N-[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아세트아미드 (4010 mg, 10.29 mmol) 및 탄산세슘 (4023 mg, 12.35 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 30 mL의 DCM로 희석하고, 여과하고, 그리고 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 80 g 실리카겔 칼럼 상에 건조 장입하고, 그리고 DCM 중 0-10% MeOH 구배를 사용하여 정제하여 7-브로모-4-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (1712 mg, 47%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 353.1 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00197
7-( 벤질티오 )-4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온
1,4-디옥산 (20 mL) 중 7-브로모-4-[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]-1,4-벤즈옥사진-3-온 (810 mg, 2.30 mmol), 페닐메탄티올 (0.41 mL, 3.5 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (266 mg, 0.46 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (132 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.1 mmol)의 탈기 혼합물을 120 ℃에서 밀봉된 바이알에서 3시간 동안 가열했다.
혼합물을 물로 희석하고, 그리고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축했다. 잔류물을 DCM 중 MeOH의 0-6% 구배로 용출하는 24 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 7-(벤질티오)-4-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (807 mg, 89%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 397.2 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00198
4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -7-설포닐 염화물
설푸릴 염화물 (0.33 mL, 4.1 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 7-벤질설파닐-4-[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]-1,4-벤즈옥사진-3-온 (400 mg, 1.00 mmol), 아세트산 (0.23 mL, 4.0 mmol) 및 물 (0.073 mL, 4.1 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 그리고 휘발성 물질을 톨루엔으로 2회 공증발시켜 4-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설포닐 염화물 (380 mg, 100%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 373.1 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00199
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-3-옥소-N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드
THF (3.0 mL, 3.0 mmol, 1 mol/L) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 THF (20 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]티아졸-2-아민 (505 mg, 2.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0OC로 가온되도록 했다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 그리고 THF (5 ml) 중 4-[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]-3-옥소-1,4-벤즈옥사진-7-설포닐 염화물 (G, 376 mg, 1.008 mmol)의 반응 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그리고 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 염화물로 켄칭하고, 그리고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH의 0-10% 구배)로 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-옥소-N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (208 mg, 35% 수율)을 황색 고체로서 제공했다.
LCMS (ESI) m/z: 587.1 [M+H]+.
단계 8
Figure pct00200
N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드
THF (0.5 mol/L, 5.0 mL, 2.5 mmol) 중 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난을 2 mL의 THF 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)-3-옥소-N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 65°C에서 12시간 동안 가열했다. 혼합물을, 1시간 동안 1 mL의 물과의 교반으로 켄칭하고, 농축시키고 잔류물을 DCM 중 0-8% MeOH 구배로 용출하는 12 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)-N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (64 mg, 55%)을 황백색 고체로서 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 573.1 [M+H]+.
단계 9
Figure pct00201
4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-N-(티아졸-2-일)-3,4- 디하이드로 -2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드
트리플루오로아세트산 (1 ml)을 1 mL의 DCM 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-3-니트로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (64 mg, 0.11 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄하여 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세정하고, 그리고 공기 상에서 건조시켰다. 고체를 10% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 그리고 동결건조시켜 4-((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)-N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드 (29 mg, 61%)을 황색광 분말로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 13.9, 13.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 2H).
실시예 55
Figure pct00202
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2-플루오로- N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 39에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-I-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 6.72 - 6.51 (m, 2H), 6.29 - 6.09 (m, 1H), 5.67 - 5.47 (m, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 5H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 3H), 1.40 - 1.07 (m, 5H).
실시예 56
Figure pct00203
5- 사이클로프로필 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 9.00 - 8.21 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 2H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.55 - 5.31 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.56 (m, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 3H), 1.06 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.56 (m, 1H), 0.38 - 0.24 (m, 1H).
실시예 57
Figure pct00204
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-5- 사이클로프로필 -2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-사이클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 480.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 11.87 - 10.00 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.41 - 8.87 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 6.08 - 5.79 (m, 1H), 4.73 - 4.37 (m, 3H), 4.36 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.12 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 3H), 1.09 - 0.88 (m, 2H), 0.83 - 0.17 (m, 2H).
실시예 58
Figure pct00205
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00206
tert -부틸 (2-(((1 S ,2 S )-2-((2-클로로-4-( N -(2,4-디메톡시벤질)- N -(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트
DCM (10 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (298 mg, 0.52 mmol)의 용액에 AcOH (0.16 mL, 4.19 mmol), tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (91 mg, 0.52 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (578 mg, 2.73 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 물 (10 mL x 3)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (400 mg, 미정제)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 726.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 - 6.35 (m, 2H), 6.23 - 6.04 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.15 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 4H).
단계 2
Figure pct00207
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
tert-부틸 (2-(((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바메이트 (200 mg, 0.28 mmol) 및 포름산 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 13-43% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (54 mg, 41%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.10 (m, 4H).
실시예 59
Figure pct00208
5- 클로로 -4-((( 3 S ,4 S )-4-(디메틸아미노)-3'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00209
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3-아미노-3'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
실시예 23에 기재된 절차를 따르고, 그리고 2-(트리플루오로메틸)알릴 4-메틸벤젠설포네이트를1-(3-아이오도프로프-1-엔-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트를 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.10 - 6.07 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00210
5- 클로로 -4-((( 3 S ,4 S )-4-(디메틸아미노)-3'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 48에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1R,6R)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((3S,4S)-4-(디메틸아미노)-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.32 (m, 1H), 6.16 - 6.12 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 60
Figure pct00211
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)벤젠설폰아미드
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 4-[[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 454.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.74 (m, 1H), 3.77 - 3.50 (m, 1H), 3.18 - 2.80 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 5H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.11 (m, 5H).
실시예 61
Figure pct00212
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 4-[[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 및 1,4-디브로모부탄을 1,4-디브로모부탄-2-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 470.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.90 (dq, J = 20.9, 7.3, 6.5 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.40 - 1.16 (m, 4H).
실시예 62
Figure pct00213
5- 클로로 -2- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1S,2S )-2-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 5-클로로-I-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 및 1,4-디브로모부탄을 1,4-디브로모부탄-2-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 487.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 14.8, 10.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.11 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.81 (ddt, J = 35.8, 14.0, 6.1 Hz, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 15.5, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 2H).
실시예 63
Figure pct00214
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(1-메틸아제티딘-3-일)아미노 )사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
MeOH (1 mL) 중 4-[[(1S,2S)-2-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]사이클로헥실]아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로-2-피리딜)벤젠설폰아미드 (실시예 55, 100 mg, 0.206 mmol) 및 포름알데하이드 (9.27 mg, 0.309 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 NaCNBH3 (26 mg, 0.412 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 반응을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 그리고 농축했다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로-2-피리딜)-4-[[(1S,2S)-2-[메틸-(1-메틸아제티딘-3-일)아미노]사이클로헥실]아미노]벤젠설폰아미드 (31 mg, 29%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 500.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.81 - 5.67 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 1.42 - 1.07 (m, 5H).
실시예 64
Figure pct00215
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-4-(((1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.25(m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.77 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.0 - 1.9 (m, 1H), 1.8 - 1.7 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.78 (m, 2H), 0.60 - 0.40 (m, 1H), 0.35- 0.25 (m, 1H).
실시예 65
Figure pct00216
4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00217
벤질(2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸) 페닐)설판
무수 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.55 g,1.81 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 3.83 mmol), 벤질 머캅탄 (0.25 mL, 2.11 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.11 g, 0.19 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.09 g, 0.10 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 질소 분위기 하에서 120 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (0.55 g, 94%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 4.07 (s, 2H).
단계 2
Figure pct00218
2,4- 디플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )벤젠-1- 설포닐 염화물
THF (4 mL) 중 벤질(2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)설판 (250 mg, 0.82 mmol)의 용액에, AcOH (0.1 mL) 및 물 (0.2 mL)을 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (486 mg, 2.46 mmol)을 느리게 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반했다. EtOAc (50 mL)을 첨가하고 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 76%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H).
단계 3
Figure pct00219
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2,4- 디플루오로 - N -(티아졸-2-일)-5-( 트리플루오로메틸 )벤젠설폰아미드
THF (3 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]피리미딘-4-아민 (0.16 g, 0.62 mmol) 및 2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 염화물 (0.25 g, 0.62 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.69 mL, 0.69 mmol, THF 중 1.0 M)을 질소 분위기 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl (2 mL)을 첨가하고 EtOAc (10 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 32.4%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
단계 4
Figure pct00220
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
DMF (5 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.01 mmol)의 용액에 (1S,2S)-N 1,N 1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (58 mg, 0.40 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (100 mg, 조물질)을 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이 고체는 추가 정제가 필요없었다. LCMS (ESI) m/z: 617.3 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00221
4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.16 mmol) 및 포름산 (2.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 10-40% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 22%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H).
실시예 66
Figure pct00222
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-5- 클로로 -2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00223
tert -부틸 3-((( 1 S ,2 S )-2- 하이드록시사이클로헥실 )아미노) 아제티딘 -1- 카복실레이트
DCM (120 mL) 중 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 (5.0 g, 43.41 mmol)의 용액에 AcOH (0.25 mL, 4.34 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (7.43 g, 43.41 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.76 g, 130.24 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. EtOAc (200 mL)을 첨가하고 물 (100 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (7.0 g, 60%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.31 - 1.08 (m, 4H).
단계 2
Figure pct00224
tert -부틸 3-((( 1 S ,2 S )-2- 하이드록시사이클로헥실 )( 메틸 )아미노) 아제티딘 -1-카복실레이트
MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (6.0 g, 22.19 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드 (9.99 g, 110.96 mmol), AcOH (1.26 mL, 22.19 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.8 g, 44.38 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. EtOAc (100 mL)을 첨가하고 물 (50 mL x 2), 염수 (30 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 71%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 5H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.26 - 1.06 (m, 4H).
단계 3
Figure pct00225
tert -부틸 3-(((1 S ,2 S )-2-(2-클로로-4-( N -(2,4-디메톡시벤질)- N -(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
THF (30 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (1.11 g, 3.91 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (60%, 195 mg, 4.88 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.5 g, 3.25 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. EtOAc (100 mL)을 첨가하고 물 (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 20-65% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 9%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 9H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40 - 1.19 (m, 4H).
단계 4
Figure pct00226
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-5- 클로로 -2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol) 및 포름산 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 33-63% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 46%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.42 - 1.14 (m, 4H).
실시예 67
Figure pct00227
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-((S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1,4-디브로모부탄을 1,4-디브로모부탄-2-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 키랄 SFC에 의한 혼합물의 분리로 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 얻었다. 하이드록실 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.16 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 20.2, 10.0, 4.8 Hz, 2H), 1.78 (q, J = 11.0, 8.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 2H).
실시예 68
Figure pct00228
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-((R)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1,4-디브로모부탄을 1,4-디브로모부탄-2-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 키랄 SFC에 의한 혼합물의 분리로 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 얻었다. 하이드록실 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 5.89 - 5.82 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 19.4, 15.7, 7.6 Hz, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.87 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.34 (s, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 1H).
실시예 69
Figure pct00229
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 434.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.09 (m, 4H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.54 - 0.33 (m, 2H).
실시예 70
Figure pct00230
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(피페리딘-1-일) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00231
단계 1
Figure pct00232
tert -부틸 (( 1 S ,2 R )-2- 하이드록시사이클로헥실 ) 카바메이트
디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 (1R,2S)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 (4.0 g, 26.38 mmol) 및 수산화나트륨 (2.11 g, 52.76 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.91 g, 31.66 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. EtOAc (100 mL)을 첨가하고 물 (50 mL x 2), 염수 (30 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (3.3 g, 58%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.08 (m, 4H).
단계 2
Figure pct00233
( 1 R ,2 S )-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노) 사이클로헥실 메탄설포네이트
DCM (100 mL) 중 T tert-부틸 ((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)카바메이트 (3.3 g, 15.33 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (3.19 mL, 22.99 mmol) 및 메탄설포닐 염화물 (3.8 g, 33.17 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL), 1N KHSO4 (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시키고 표제 화합물 (3.5 g, 78%)을 백색 고체로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.30 (m, 10H).
단계 3
Figure pct00234
tert -부틸 (( 1 S ,2 S )-2-(피페리딘-1-일) 사이클로헥실 ) 카바메이트
(1R,2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메탄설포네이트 (1.0 g, 3.41 mmol) 및 피페리딘 (7 mL)의 혼합물을 24시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. EtOAc (100 mL)을 첨가하고 물 (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 52%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 - 5.22 (m, 1H), 3.35 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.51 (m, 2H), 2.49 - 2.09 (m, 4H), 1.95 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.34 - 1.01 (m, 4H).
단계 4
Figure pct00235
( 1 S, 2 S )-2-(피페리딘-1-일) 사이클로헥산아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)카바메이트 (0.7 g, 2.48 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 24.79mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.8 g, 미정제)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다.
단계 5
Figure pct00236
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (15 mL) 중 (1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥산아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (489 mg, 1.65 mmol) 및 N,N-d이소프로필에틸아민 (1.36 mL, 8.23 mmol)의 용액에 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.52 g, 3.29 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 3 : 2)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 24%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 623.1 [M+H]+.　
단계 6:
Figure pct00237
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(피페리딘-1-일) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (150 mg, 0.24 mmol) 및 포름산 (3.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 8-38% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (101 mg, 87%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55(m, 2H), 2.48 - 2.42(m, 2H), 2.20 - 2.05(m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.73(m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 4H), 1.31 - 1.11 (m, 4H).
실시예 71
Figure pct00238
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 18에 기재된 절차를 따르고, 그리고 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.46 - 1.11 (m, 4H), 1.09 - 0.86 (m, 3H).
실시예 72
Figure pct00239
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 38에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 11.30 (s, 1H), 7.79 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 1H), 6.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.04 (m, 4H).
실시예 73
Figure pct00240
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 -N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29, 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도메탄을 1-아이오도에탄 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.16 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 74
Figure pct00241
5- 클로로 -2- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1S,2S )-2-( 메틸아미노 )사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 29, 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.38 (m, 2H), 6.59 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 2H), 6.20 - 6.12 (m, 1H), 5.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.41 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 2H).
실시예 75 및 실시예 83
Figure pct00242
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00243
( 트랜스, 트랜스 )-5- 클로로 -4-((2-(디메틸아미노)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 ( 트랜스, cis )-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 48에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1R,6R)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 (트랜스)-tert-부틸 (2-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (트랜스, 트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제1 피크) 및 (트랜스, cis)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제 2 피크) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 제1 피크: LCMS (ESI) m/z: 501.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 5H). 제 2 피크: LCMS (ESI) m/z: 501.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 3H).
단계 2:
Figure pct00244
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
(트랜스, 시스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (93 mg)을 키랄 SFC (Chiralpak C2 (250mm * 30mm, 10um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 55/45; 40 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S,5S)-2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (53 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1R,2R,5R)-2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (4 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다 절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 75: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 3H). 실시예 83: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 3H).
실시예 76 및 실시예 84
Figure pct00245
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S, 5 R )-2-(디메틸아미노)-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
(트랜스, 트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (51 mg)을, 키랄 SFC (Chiralpak AS (250mm * 30mm, 5um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 75/25; 50 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1R,2R,5S)-2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (2 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1S,2S,5R)-2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (28 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다 절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 84: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.57 (m, 5H). 실시예 76: LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.57 (m, 5H).
실시예 78
Figure pct00246
4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 66에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 및 (1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥산올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 468.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.41 - 1.17 (m, 4H).
실시예 79
Figure pct00247
2-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)아세트아미드 포르메이트
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 2-클로로아세트아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 2-(((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)아세트아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 476.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.38 - 1.09 (m, 4H).
실시예 80
Figure pct00248
2-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)- N -메틸아세트아미드 포르메이트
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 2-클로로-N-메틸아세트아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 2-(((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)사이클로헥실)(메틸)아미노)-N-메틸아세트아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 490.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.44(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.55(m, 1H), 1.40 - 1.13 (m, 4H).
실시예 85
Figure pct00249
5- 클로로 - N -(6- 클로로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로벤젠설폰아미드
실시예 11에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-N-(6-클로로피리딘-2-일)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 3H), 6.26 - 5.92 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 6H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.28 (ddd, J = 51.9, 15.9, 9.4 Hz, 4H).
실시예 86
Figure pct00250
5- 클로로 -2- 플루오로 -N-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1S,2S )-2-((2- 하이드록시프로필 )(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 1-브로모-2-프로판올 및 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.49 - 3.24 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.74 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.14 (s, 2H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 88 및 실시예 103
Figure pct00251
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00252
( 트랜스 )- tert -부틸 (2-아미노-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )카바메이트
실시예 36, 단계 1에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (트랜스)-tert-부틸 (6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 (트랜스)-tert-부틸 (3-아미노-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (트랜스)-tert-부틸 (2-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트를 밝은 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00253
( 트랜스, 트랜스 )-5- 클로로 -4-((2-(디메틸아미노)-5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 ( 트랜스, 시스 )-5- 클로로 -4-((2-(디메틸아미노)-5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 48에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1R,6R)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 (트랜스)-tert-부틸 (2-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (트랜스, 트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제1 피크) 및 (트랜스, 시스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제 2 피크) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다.
단계 3
Figure pct00254
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
(트랜스, 트랜스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (65 mg)을, 키랄 SFC (Chiralpak AS (250mm * 30mm, 5um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 60/40; 50 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S,5R)-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (7 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1R,2R,5S)-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (35 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 88: LCMS (ESI) m/z: 577.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 4H). 실시예 103: LCMS (ESI) m/z: 577.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).
실시예 87 및 실시예 93
Figure pct00255
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,2 R ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
(트랜스, 시스)-5-클로로-4-((2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (30 mg)을, 키랄 SFC (Chiralpak OJ (250mm * 30mm, 5um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 80/20; 60 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S,5S)-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (9 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1R,2R,5R)-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (2 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 87: LCMS (ESI) m/z: 577.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.51 (m, 5H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 3H). 실시예 93: LCMS (ESI) m/z: 577.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.51 (m, 5H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 3H).
실시예 89
Figure pct00256
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 38에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 458.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.61 (m, 1H), 1.38 - 1.10 (m, 4H).
실시예 90
Figure pct00257
4-((( 1 S ,2 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-5- 사이클로프로필 -2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)사이클로헥실)옥시)-5-사이클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 3H), 1.46 - 1.09 (m, 4H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.60 - 0.42 (m, 2H).
실시예 91
Figure pct00258
5- 사이클로부틸 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00259
Figure pct00260
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (25 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.04 g, 2.25 mmol) 및 K2CO3 (0.93 g, 6.75 mmol)의 용액에 (1S,2S)-N 1,N 1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (0.32 g, 2.25 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 3), 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.2 g, 조물질)을 갈색 고체로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 583.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00261
5- 사이클로부틸 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
톨루엔 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (500 mg, 0.86 mmol)의 용액에 클로로[(디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)]팔라듐(II) (115 mg, 0.17 mmol), 칼륨 사이클로부틸트리플루오로보라누이드 (280 mg, 1.71 mmol) 및 Cs2CO3 (839 mg, 2.57 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. EtOAc (50 mL)을 첨가하고, 물 (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 정제된 by 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 2 : 1))로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 603.3 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00262
5- 사이클로부틸 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-사이클로부틸-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (25 mg, 0.04 mmol) 및 포름산 (1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 12-42% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 36%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.70 (m 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 0.97 (m, 1H).
실시예 92
Figure pct00263
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(4- 메틸티아졸 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 30에 기재된 절차를 따르고, 그리고 4-[[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 4H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 2H).
실시예 94
Figure pct00264
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸((S) -3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시프로필 )아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. HPLC (물 중 아세토니트릴 26-56% / 0.225% 포름산)에 의한 이성질체의 분리로 표제 화합물을 제공했다. 알코올 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 531.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.88 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.69 (td, J = 14.9, 14.2, 5.3 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.77 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.42 - 1.04 (m, 2H).
실시예 95
Figure pct00265
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸((R) -3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시프로필 )아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. HPLC (물 중 아세토니트릴 26-56% / 0.225% 포름산)에 의한 이성질체의 분리로 표제 화합물을 제공했다. 알코올 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 531.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 22.0, 10.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 1H).
실시예 96
Figure pct00266
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00267
단계 1
Figure pct00268
5- 사이클로프로필 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2,4- 디플루오로 - N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 15, 단계 1에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실] 아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 옅은 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 - 8.73 (m, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00269
( 1 S ,2 S )-2-( 벤질아미노 ) 사이클로헥산올
DCM (20 mL) 중 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 (5.0 g, 43.41 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드 (4.61 g, 43.41 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 그리고 황산마그네슘 (7.84 g, 65.12 mmol)을 나누어서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 2.5시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고, 그리고 나트륨 보로하이드라이드 (3.72 g, 98.39 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)을 느리게 켄칭했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (5 g, 조물질)을 무색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 1H).
단계 3
Figure pct00270
( 1 S ,2 S )-2-( 벤질(에틸)아미노 ) 사이클로헥산올
EtOH (50 mL) 중 (1S,2S)-2-(벤질아미노)사이클로헥산올 (5.0 g, 24.35 mmol)의 용액에 아세트알데하이드 (5.42 g, 121.77 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 그리고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.06 g, 48.71 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)으로 켄칭 및 EtOAc (50 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 17%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.25 (m, 5H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.70 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4
Figure pct00271
( 1 S ,2 S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥산올
EtOH (10 mL) 및 AcOH (0.1 mL) 중 (1S,2S)-2-(벤질(에틸)아미노)사이클로헥산올 (1.0 g, 4.29 mmol)의 용액에 Pd/C (10%) (0.2 g, 0.19 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 수소 분위기 (50 psi) 하에서 교반하고 하에서 40 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 82%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 5
Figure pct00272
tert -부틸 에틸((1 S, 2 S ) -2- 하이드록시사이클로헥실 ) 카바메이트
DCM (15 mL) 중 (1S,2S)-2-(에틸아미노)사이클로헥산올 (0.5 g, 3.49 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (914 mg, 4.19 mmol) 중 중탄산나트륨 (1.47 g, 17.45 mmol)을 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 35%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6
Figure pct00273
tert -부틸 (( 1 S ,2 S )-2-(2- 사이클로프로필 -4-( N -(2,4- 디메톡시벤질 )- N -(피리미딘-4-일)설파모일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실)(에틸)카바메이트
THF (5 mL) 중 tert-부틸 에틸((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바메이트 (255 mg, 1.05 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (60%, 57 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그리고 5-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (0.44 g, 0.95 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 0 ℃에서 느리게 켄칭하고, 그리고 EtOAc (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g, 31%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 685.1 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00274
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-사이클로프로필-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(피리미딘-4-일)설파모일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥실)(에틸)카바메이트 (200 mg, 0.29 mmol) 및 포름산 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 10-20% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 11%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 435.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.24 - 3.23 (m, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 4H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H).
실시예 97
Figure pct00275
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(옥세탄-3-일)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 39에 기재된 절차를 따르고 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트를 옥세탄-3-온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 3H).
실시예 98 및 실시예 99
Figure pct00276
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 R ,2 R )-2-( 피롤리딘 -1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-(((1 S ,2 S )-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00277
Figure pct00278
라세미 트랜스 -2-( 피롤리딘 -1-일) 사이클로헥산 -1- 아민
물 (0.5 mL) 중 7-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄 (80 mg, 0.823 mmol), 피롤리딘 (117 mg, 1.65 mmol) 및 NH4Cl (4.4 mg, 0.0823 mmol)의 혼합물을 밀봉된 마이크로파관에서 105 ℃에서 17시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, DCM (2x)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 미정제 라세미 트랜스-2-피롤리딘-1-일사이클로헥산아민 (100 mg, 72.2%)을 갈색 오일로서 얻었다.
상기 잔류물을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 그 다음 Boc2O (156 mg, 0.713 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 농축했다. 잔류물을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에서 분할시켰다. 수성 층을 10% 시트르산로 한번 더 추출했다. 조합된 수성 층을 포화 Na2CO3로 염기성화하고, EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 269 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.71 - 2.46 (m, 4H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 1.82 - 1.53 (m, 7H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.37 - 0.99 (m, 4H).
상기 오일을 THF (3 mL)에 용해시켰다. 1,4-디옥산 (2.6 mL) 중 HCl (4 mol/L)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시키고 고진공에서 건조시켜 갈색 오일을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2
Figure pct00279
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 - N -(3- 플루오로페닐 )-4-(((1 R ,2 R )-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 및 5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(3-플루오로페닐)-4-(((1 S ,2 S )-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
DMF (2 mL) 중 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로-2-피리딜)벤젠설폰아미드 (180 mg, 0.381 mmol), 라세미 트랜스-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥산-1-아민, 및 K2CO3 (292 mg, 2.115 mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 혼합물을 iPrOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 수성 층을 iPrOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 키랄 SFC로 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-4-(((1R,2R)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 (제1 피크, 57 mg, 23.9%) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-4-(((1S,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 (제 2 피크, 81 mg, 34.3%)를 백색 고체로서 제공했다절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 621.2 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00280
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 R ,2 R )-2-( 피롤리딘 -1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1, 단계 3에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-4-(((1R,2R)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((1R,2R)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 실시예 98: LCMS (ESI) m/z: 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.33 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 1H), 3.62 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.91 - 1.73 (m, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.12 (m, 5H).
Figure pct00281
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-( 피롤리딘 -1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 1, 단계 3에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)카바메이트를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-4-(((1S,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((1S,2S)-2-(피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 실시예 99: LCMS (ESI) m/z: 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 7H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 4H).
실시예 100
Figure pct00282
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 아이오도메탄을 5-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 아이오도에탄으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 434.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.78 (m, 2H), 0.59 - 0.45 (m, 1H), 0.37 - 0.23 (m, 1H).
실시예 101
Figure pct00283
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2- 모폴리노사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 모폴린으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-모폴리노사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 475.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.09 (m, 3H).
실시예 102
Figure pct00284
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오 로- N -(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
단계 1
Figure pct00285
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)- N -(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다.
단계 2
Figure pct00286
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 에틸(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 58에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 아세트알데하이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(에틸(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.87 -1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.08 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 104 )
Figure pct00287
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 3-플루오로피롤리딘으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.24 - 4.92 (m, 1H), 3.28 - 3.27 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 4H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.40 (m, 4H), 1.65 - 1.55(m, 1H), 1.45 - 1.35(m, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 3H).
실시예 105 및 실시예 106
Figure pct00288
4-((( 1 S ,2 S )-2-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일) 사이클로헥실 )아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 및 4-(((1 R ,2 R )-2-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 98 및 실시예 99에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피롤리딘을 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 입체화학을 각각의 거울상이성질체로 임의로 배정했다. 실시예 105: LCMS (ESI) m/z: 483.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 7.83 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.63 (m, 2H), 5.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.62 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 0.99 (m, 6H), 0.37 (q, J =3.8 Hz, 1H), 0.24 - 0.10 (m, 1H). 실시예 106: LCMS (ESI) m/z: 483.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 7.83 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.63 (m, 2H), 5.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.62 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 0.99 (m, 6H), 0.37 (q, J =3.8 Hz, 1H), 0.24 - 0.10 (m, 1H).
실시예 107
Figure pct00289
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실] 아미노]-2-플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드를 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 1H), 6.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 1H), 0.32 - 0.23 (m, 1H).
실시예 108
Figure pct00290
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(피페리딘-1-일) 사이클로헥실 )아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 468.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J =12.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.44(m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.70(m, 1H), 1.65 - 1.55(m, 1H), 1.52 - 1.14 (m, 10H).
실시예 109
Figure pct00291
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노 )사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트를 1-메틸피페리딘-4-온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((1S,2S)-2-(메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.54 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.12 (m, 7H).
실시예 110
Figure pct00292
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(피페리딘-4-일)아미노 )사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트를 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((1S,2S)-2-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.46 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 6H), 1.46 - 1.05 (m, 4H).
실시예 111
Figure pct00293
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 아이오도프로판을 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 2-브로모에탄올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 477.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H).
실시예 112
Figure pct00294
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00295
tert -부틸 (( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)카바메이트
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (500 mg, 1.78 mmol)의 용액에 AcOH (0.2 mL, 3.57 mmol) 및 파라포름알데하이드 (268 mg, 8.92 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그리고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (560 mg, 8.92 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 그리고 DCM (20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 100% EtOAc (0.5% TEA))로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 42%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 2
Figure pct00296
tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )카바메이트
EtOAc (20 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (230 mg, 0.75 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (20%, 524 mg, 0.75 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기 (15 psi) 하에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 Prep-TLC (석유 에테르 / EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 86%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 4.28 - 3.14 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H).
단계 3
Figure pct00297
( 1 S ,2 S ,5 S )- N 1 , N 1 -디메틸-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥산 -1,2- 디아민
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.48 mL, 6.44 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (67 mg, 조물질)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다.
단계 4
Figure pct00298
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
DMF (5 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (436 mg, 0.96 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 mL, 3.19 mmol)의 용액에 (1S,2S,5S)-N 1,N 1-디메틸-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디아민 (67 mg, 0.32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 10% - 25% EtOAc (1% TEA))로 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 58%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 646.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 - 6.36 (m, 2H), 6.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H).
단계 5
Figure pct00299
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (120 mg, 0.19 mmol) 및 포름산 (5.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 5-35% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 54%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 496.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.76 (m, 2H), 5.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 2H).
실시예 113
Figure pct00300
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 4-플루오로피페리딘으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 490.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 - 6.57 (m, 2H), 5.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.08(m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 3H).
실시예 114
Figure pct00301
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ) 옥시 )-2- 플루오로 - N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 66에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트를 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)-5-(사이클로프로필)벤젠설폰아미드 및 (1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥산올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 452.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 - 10.89 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 6.62 - 6.46 (m, 1H), 4.70 - 4.48 (m, 1H), 2.38 - 2.19 (m, 7H), 2.18 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.14 (m, 4H), 1.00 - 0.80 (m, 2H), 0.71 - 0.51 (m, 2H).
실시예 115
Figure pct00302
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 사이클로부틸(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 18에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아세트알데하이드를 사이클로부탄온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 473.0, 474.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.89 - 12.18 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 5H), 1.80 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.48 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H).
실시예 116
Figure pct00303
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00304
단계 1
Figure pct00305
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 하이드록시 -2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
THF (1 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (150 mg, 0.26 mmol) 및 리튬 퍼클로레이트 (280 mg, 2.64 mmol)의 혼합물에 Et2O (0.5 mL) 중 1,2-에폭시-2-메틸프로판 (28 mg, 0.40 mmol)의 용액을 첨가했다. 16시간 후 rt에서, 1,2-에폭시-2-메틸프로판 (28 mg, 0.40 mmol)의 추가 부분을, rt에서 40시간 후, 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 그리고 H2O (10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조 물질을 Si 겔을 통한 실리카 크로마토그래피 (0 - 100% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (68 mg, 41%)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 641.1 (M+H)+.
단계 2
Figure pct00306
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
(68 mg, 0.11 mmol)을 95% 포름산 (2 mL)으로 처리하고, 1분 동안 초음파처리하고, 그리고 rt에서 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시키고, 그리고 잔류물을 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (0-40% MeCN/10mM 수성 NH4CO2H, pH = 3.8)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조하여 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (23 mg, 39%)를 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 490.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 12.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.62 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.76 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.11 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
실시예 117 및 실시예 123
Figure pct00307
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 R ,2 R )-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-(((1 S ,2 S )-2-(피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 98 및 실시예 99에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피롤리딘을 피페리딘으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 실시예 117: LCMS (ESI) m/z: 485.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 7.80 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.09 (m, 10H). 실시예 123: LCMS (ESI) m/z: 485.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 7.81 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 25.2, 10.6 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.08 (m, 11H).
실시예 118
Figure pct00308
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( S )-3- 플루오로 -2- 하이드록시프로필 )(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 116에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1,2-에폭시-2-메틸프로판을 에피플루오로히드린으로 대체하도록 요구된 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. HPLC에 의한 이성질체의 분리로 표제 화합물을 제공했다. 알코올 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 495.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.41 (ddd, J = 26.3, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 26.4, 9.5, 4.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 1H), 2.86 - 2.53 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.04 (m, 5H).
실시예 119
Figure pct00309
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( R )-3- 플루오로 -2- 하이드록시프로필 )(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 116에 기재된 절차를 따르고, 그리고로 대체하도록 요구된 중요하지 않은 변형을 수행하여 1,2-에폭시-2-메틸프로판을 에피플루오로히드린, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. HPLC에 의한 이성질체의 분리로 표제 화합물을 제공했다. 알코올 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 495.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.30 (ddd, J = 48.0, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 48.2, 9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 12.9, 7.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.05 (m, 5H).
실시예 120 및 실시예 121
Figure pct00310
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 88에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (트랜스)-tert-부틸 (3-아미노-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,5R)-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제1 피크) 및 5-클로로-4-(((1S,2S,5S)-2-(디메틸아미노)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제 2 피크) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 실시예 120: LCMS (ESI) m/z: 572.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 3H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.17 - 3.16 (m, 1H), 2.73 - 2.71 (m, 1H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 4H). 실시예 119: LCMS (ESI) m/z: 572.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 4H), 6.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1 H), 2.95 - 2.94 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 3H).
실시예 122
Figure pct00311
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-((3- 하이드록시프로필 )(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 72에 기재된 절차를 따르고, 그리고 2-브로모에탄올을 3-아이오도프로판올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((1S,2S)-2-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 3H), 1.44 - 1.06 (m, 4H).
실시예 124
Figure pct00312
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-((3- 하이드록시 -3-메틸부틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 72에 기재된 절차를 따르고, 그리고 2-브로모에탄올을 4-아이오도-2-메틸부탄-2-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((1S,2S)-2-((3-하이드록시-3-메틸부틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)-아미노)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 517.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.78 - 6.63 (m, 2H), 6.61 - 6.39 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.09 (m, 6H), 0.97 (s, 6H).
실시예 125
Figure pct00313
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-((2- 시아노에틸 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 29에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아이오도프로판을 아크릴로니트릴로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 471.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, J = 2.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.04 (m, 4H).
실시예 126
Figure pct00314
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( S )-3,3- 디플루오로 -2- 하이드록시프로필 )( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 116에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1,2-에폭시-2-메틸프로판을 2-(디플루오로메틸)옥시란으로 대체하도록 요구된 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. HPLC에 의한 이성질체의 분리로 표제 화합물을 제공했다. 알코올 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.52 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.64 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.76 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.00 (m, 4H). 2 H는 (HOD 신호 하에서) 가시적이지 않음.
실시예 127
Figure pct00315
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( R )-3,3- 디플루오로 -2- 하이드록시프로필 )( 메틸 )아미노)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 116에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1,2-에폭시-2-메틸프로판을 2-(디플루오로메틸)옥시란으로 대체하도록 요구된 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. HPLC에 의한 이성질체의 분리로 표제 화합물을 제공했다. 알코올 입체중심의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 513.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.69 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.75 (td, J = 55.6, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.63 (td, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 1H). HOD 신호 하의 1 H.
실시예 128
Figure pct00316
5- 사이클로프로필 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 72에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드를 5-(사이클로프로필)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 11.27 (br. s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 - 7.61 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 6.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 21.2, 11.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.47 - 1.15 (m, 4H), 1.08 (dd, J = 23.3, 10.3 Hz, 1H), 0.99 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.52 (m, 1H), 0.38 - 0.23 (m, 1H).
실시예 129
Figure pct00317
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
단계 1
Figure pct00318
tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )카바메이트 및 tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)카바메이트
실시예 112에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,6S)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, tert-부틸 ((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트 (20 mg, TLC에 대한 더 적은 극성)을 밝은 황색 고체 및 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트 (80 mg, TLC에 대한 더 많은 극성)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. TLC에 대한 더 적은 극성: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.27 (m, 4 H), 5.56 - 5.45 (m, 1 H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2 H), 2.58 - 2.57 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 1 H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). TLC에 대한 더 많은 극성: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 - 7.58 (m, 2 H), 7.54 - 7.48 (m, 2 H), 6.39 - 6.35 (m, 1 H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 1 H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00319
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 112에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-카바메이트 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 밝은 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 577.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1 H), 7.65 - 7.54 (m, 5 H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.08 - 3.07 (m, 1 H), 2.85 - 2.81 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1 H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.39 -1.37 (m, 1H).
실시예 130
Figure pct00320
5- 클로로 -4-((( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 48에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1R,6R)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 tert-부틸 ((1S,6S)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,6S)-6-아미노-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H).
실시예 131
Figure pct00321
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-(4- 하이드록시피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 4-하이드록시피페리딘으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.27 - 1.07 (m, 4H).
실시예 132
Figure pct00322
4-(( 1S,2S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )-6- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드
실시예 54에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로페녹시)아세테이트를 2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)아세트산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 441.1 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.11- 4.04 (m, 1H), 3.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.10 (d, J =11.8 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.35 (m, 3H), 1.32 - 1.18 (m, 1H).
실시예 133
Figure pct00323
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-((R)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 (R)-피롤리딘-2-일메탄올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.07 - 6.00 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.30 (m, 6H), 1.31 - 1.05 (m, 2H).
실시예 134
Figure pct00324
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-((S)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 (S)-피롤리딘-2-일메탄올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 5H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (ddd, J = 12.6, 9.5, 2.7 Hz, 1H), 1.13 (dt, J = 12.6, 9.2 Hz, 1H).
실시예 135
Figure pct00325
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((3- 플루오로프로필 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 72에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-N-(6-플루오로-2-피리딜)-4-[[(1S,2S)-2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]사이클로헥실]아미노]벤젠설폰아미드 및 2-브로모에탄올을, 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 1-플루오로-3-아이오도프로판으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 479.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.25 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 5H), 1.88 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.07 (m, 4H).
실시예 136
Figure pct00326
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(((1- 플루오로사이클로프로필 ) 메틸 )( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 18에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아세트알데하이드를 1-플루오로사이클로프로판카브알데하이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(((1-플루오로사이클로프로필)메틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 491.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.96 - 2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.48 - 1.04 (m, 4H), 1.01 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.43 (m, 2H).
실시예 137
Figure pct00327
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 129에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트를 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 577.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.42 - 3.98 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H).
실시예 138
Figure pct00328
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-((2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00329
Figure pct00330
tert -부틸 (( 1 S ,6 S )-6-((2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 AcOH (0.08 mL, 1.43 mmol) 및 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드 (187 mg, 1.07 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그리고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (135 mg, 2.14 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 추가 2시간 동안 40 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 25% EtOAc (0.5% TEA))로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 48%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.24 (s, 1H), 5.08 - 4.72 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 2.99 - 2.74 (m, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2
Figure pct00331
tert -부틸 (( 1 S ,6 S )-6-((2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)( 메틸 )아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 AcOH (0.04 mL, 0.68 mmol) 및 파라포름알데하이드 (51 mg, 1.71 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그리고 나트륨 시아노보로하이드라이드 (107 mg, 1.71 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 추가 4시간 동안 40 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, TEA (0.2 mL)을 첨가하고 진공에서 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고 DCM (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 97%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.21 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 3
Figure pct00332
tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )카바메이트
EtOAc (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,6S)-6-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (20%, 233 mg, 0.33 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기 (15 psi) 하에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 40%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 (s, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 4
Figure pct00333
2-((( 1 S ,2 S ,5 S )-2-아미노-5-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )( 메틸 )아미노)에탄올
DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.64 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (31 mg, 조물질)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다.
단계 5
Figure pct00334
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (5 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (0.18 g, 0.39 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.29 mmol)의 용액에 2-(((1S,2S,5S)-2-아미노-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)(메틸)아미노)에탄올 (31 mg, 0.13 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 70 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 10% - 25% EtOAc (1% TEA))로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 68%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 681.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.42 - 6.33 (m, 2H), 6.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H).
단계 6
Figure pct00335
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-((2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S,4S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.09 mmol) 및 포름산 (3.0 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 아세토니트릴 22-52% / 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 41%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 531.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 2H), 5.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 2.83 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.48 - 1.78 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.15 (m, 2H).
실시예 139
Figure pct00336
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( S )-2- 사이클로프로필 -2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일) 벤젠설폰아미드
Figure pct00337
Figure pct00338
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((2- 사이클로프로필 -2- 옥소에틸 )( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (2 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (250 mg, 0.44 mmol)에 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.66 mmol) 이어서 DMF (1 mL) 중 2-브로모-1-사이클로프로필-에탄온 (72 mg, 0.44 mmol)의 용액을 첨가했다. 그 다음 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 반응을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL), 그 다음 50% 수성 NaCl 용액 (4 x 10 mL)로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 Si 겔을 통한 플래시 크로마토그래피 (0 - 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((2-사이클로프로필-2-옥소에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (144 mg, 50% 수율)을 황랍으로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 651.0 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00339
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( S )-2- 사이클로프로필 -2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S )-2-((( R )-2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((2-사이클로프로필-2-옥소에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (144.mg, 0.22 mmol)을 iPrOH (3 mL) 및 THF (0.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이러한 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 그리고 이것에 나트륨 보로하이드라이드 (25 mg, 0.66 mmol)을 첨가했다. 90분 후, 혼합물을 냉각욕으로부터 제거하고, 그리고 추가 부분의 나트륨 보로하이드라이드 (25 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가했다. 1시간 후, 추가 부분의 나트륨 보로하이드라이드 (75 mg, 1.98 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 교반했다. MeOH (5 mL)을 첨가하고 진공에서 농축했다 (3회 반복). 조 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 (15 mL)의 포화 수용액으로 희석하고, 그리고 상들을 분리했다. 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (111 mg, 77%)을 백랍 반-고체로서 알코올 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공했다. 상기에서 제조된 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 알코올 부분입체이성질체 (111 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을, 키랄 HPLC (ChiralPak IA, 250 mm x 20 mm ID, 5 μm), 5:5:90 MeOH:DCM:헥산, 22 min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제1 피크, 65 mg, 59%) 및 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제 2 피크, 39 mg, 35%)을 얻었다. 무수 알코올 배치형태를 각각의 이성질체에 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 653.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00340
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( S )-2- 사이클로프로필 -2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (65 mg, 0.10 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (21 mg, 42%)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 503.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 11.82 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 3.67 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.79 (dd, J = 28.7, 10.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.04 (m, 4H), 0.77 - 0.66 (m, 1H), 0.28 - 0.17 (m, 1H), 0.17 - 0.02 (m, 3H).
실시예 140
Figure pct00341
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노 )사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00342
Figure pct00343
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S )-2-((1,3- 디옥소프로판 -2-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
MeCN (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (180 mg, 0.32 mmol) 및 2-클로로malon알데하이드 (34 mg, 0.32 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (48 mg, 0.066 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 16시간 후, 추가 부분의 트리에틸아민 (48 mg, 0.066 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 65 ℃ 오일욕 내에 두었다. 3일 후, 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-((1,3-디옥소프로판-2-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드의 조 혼합물을 있는 그대로 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 656.9 [M+NH4]+.
단계 2
Figure pct00344
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-( 메틸(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노 )사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-((1,3-디옥소프로판-2-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (단계 1에서 상기에서 제조된 1.33 mL의 미정제 용액, 65 mg, 0.10 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 중 메틸하이드라진 설페이트 (44 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가했다. 이러한 혼합물에 그 다음 디옥산 (0.05 mL, 0.20 mmol) 중 4N HCl을 첨가하고, 그리고 플라스크를 밀봉된 65 ℃ 오일욕 내에 두었다. 2시간 후, 휘발성물질을 공기 스트림 하에 제거하고, 그리고 조 잔류물을 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN/10mM 수성 NH4CO2H, pH = 3.8)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (8 mg, 16%)을 황갈색 분말로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.01 (td, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 1H).
실시예 141
Figure pct00345
5- 클로로 -4-((( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00346
단계 1
Figure pct00347
Rac -4-(((1,6- 트랜스 )-6- 아미노사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-5- 클로로 - N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (10 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (2.29 g, 4.96 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.51 g, 3.46 mL, 24.8 mmol), 이어서 rac-트랜스-사이클로헥스-4-엔-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 (1.01 g, 5.46 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 16시간 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (25 mL), 그 다음 50% 포화 NaCl(aq) (4 x 10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다.를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 Si 겔 (0 - 100% EtOAc/헥산) rac-4-(((1,6-트랜스)-6-아미노사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.33 g, 48%)을 왁스성 반-고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 553.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00348
Rac -5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(((1,6- 트랜스 )-6-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
MeOH (20 mL) 중 rac-4-(((1,6-트랜스)-6-아미노사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (1.33 g, 2.40 mmol)의 용액에 37% w/w 수성 포름알데하이드 (1.95 g, 1.79 mL, 24.0 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (446 mg, 7.21 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 교반했다. 3일 후, 추가 부분의 37% w/w 수성 포름알데하이드 (975 mg, 0.90 mL, 12.0 mmol), 이어서 추가 부분의 나트륨 시아노보로하이드라이드 (446 mg, 7.21 mmol)을 첨가하고, 그리고 rt에서 교반을 계속했다. 3시간 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 그리고 조 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3(aq) (10 mL) 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고, 그리고 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 100% EtOAc/CH2Cl2)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1,6-트랜스)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (971 mg, 69%)을 맑은 왁스성 검을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 581.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00349
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1 R ,6 R )-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Rac-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1,6-트랜스)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (837 mg, 1.44 mmol)을, 키랄 HPLC (Chiralpak IB (250 mm * 20 mm, 5 um), 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 MeOH:DCM:헥산 1:4:95, 15 ml/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,6S)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제1 피크, 367 mg, 43%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 581.1 [M+H]+. 또한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1R,6R)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제 2 피크, 366 mg, 43%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 581.1 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00350
5- 클로로 -4-((( 1 S ,6 S )-6-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,6S)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-en-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,6S)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (41 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 430.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 15.1, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 16.4, 4.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H). 설폰아미드 N-H 및 포름산 O-H는 NMR에서 가시적이지 않음.
실시예 142
Figure pct00351
5- 클로로 -4-((( 1 R ,6 R )-6-(디메틸아미노) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1R,6R)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1R,6R)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (41 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 431.90 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.01 (td, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H). 설폰아미드 N-H 및 포름산 O-H는 가시적이지 않음.
실시예 143
Figure pct00352
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((( R )-2- 사이클로프로필 -2-하이드록시에틸)( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (39 mg, 0.06 mmol)로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (16 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 502.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.49 - 0.99 (m, 4H), 0.89 - 0.68 (m, 1H), 0.27 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 0.26 - 0.09 (m, 2H).
실시예 144
Figure pct00353
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헵틸 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 141에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-트랜스-사이클로헥스-4-엔-1,2-디아민을 rac-트랜스-사이클로헵탄-1,2-디아민으로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. 절대적인 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 2.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.59 - 1.31 (m, 7H) [산성 N-H 및 O-H는 관측되지 않음].
실시예 145
Figure pct00354
5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노) 사이클로헵틸 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 141에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-트랜스-사이클로헥스-4-엔-1,2-디아민을 rac-트랜스-사이클로헵탄-1,2-디아민으로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. 절대적인 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 447.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.28 (m, 7H) [산성 N-H 및 O-H는 관측되지 않음].
실시예 146
Figure pct00355
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((1- 이소부티릴아제티딘 -3-일)( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
CH2Cl2 (1mL) 및 피리딘 (0.38 mL, 4.7 mmol)의 혼합물 중 4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 이소부티릴 염화물 (20 uL, 0.19 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 농축 건조시켰다. 조물질을 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (5-70% MeCN/10 mM 수성 중탄산암모늄, pH = 10)로 직접 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((1-이소부티릴아제티딘-3-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (26 mg, 30%)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 544.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br.s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 23.4, 8.8 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.58 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.82 - 1.52 (m, 3H), 1.42 - 1.09 (m, 5H), 1.00 - 0.85 (m, 7H).
실시예 147
Figure pct00356
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(메틸(1-(3-메틸부타노일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 146에 기재된 절차를 따르고, 그리고 이소부티릴 염화물을 이소발레릴 염화물로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸(1-(3-메틸부타노일)아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (bs, 1H), 7.56 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 16.5, 8.8 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 18.3, 8.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 5H), 1.99 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.51 (m, 3H), 1.25 (dt, J = 25.8, 11.9 Hz, 4H), 0.94 - 0.77 (m, 7H).
실시예 148
Figure pct00357
4-((( 1 S ,2 S )-2-((1- 아세틸아제티딘 -3-일)( 메틸 )아미노) 사이클로헥실 )아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 146에 기재된 절차를 따르고, 그리고 이소부티릴 염화물을 아세틸 브로마이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-((1-아세틸아제티딘-3-일)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 515.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 - 6.59 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.04 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.71 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.15 (m, 4H).
실시예 149
Figure pct00358
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(4- 시아노피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 4-시아노피페리딘으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(4-시아노피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (100 mg, 84%)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 498.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.55 (m, 2H), 5.85 - 5.75 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.16 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.53 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 3H).
실시예 150
Figure pct00359
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(4- 하이드록시 -4- 메틸피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 4-메틸피페리딘-4-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 503.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.95 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.39 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 3H), 1.27 - 1.03 (m, 3H), 0.98 (s, 3H).
실시예 151 및 실시예 152
Figure pct00360
4-((( 1 S ,2 S )-2-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일) 사이클로헥실 )아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 4-(((1 R ,2 R )-2-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 105 및 실시예 106에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 실시예 150: LCMS (ESI) m/z: 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 1H), 7.13 - 6.86 (m, 2H), 6.38 - 6.17 (m, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.39 - 3.18 (m, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 5H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.11 (m, 5H), 0.72 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 0.53 (q, J = 4.7 Hz, 1H). 4-(((1R,2R)-2-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 실시예 151: LCMS (ESI) m/z: 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 1H), 7.13 - 6.79 (m, 2H), 6.36 - 6.16 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 5H), 3.40 - 3.13 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.25 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.72 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 0.53 (q, J = 4.7 Hz, 1H).
실시예 153
Figure pct00361
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-((S)-3- 하이드록시피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 절차를 따르고, 그리고 피페리딘을 (S)-피페리딘-3-올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.15 (m, 5H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 2.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.60 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.25 - 0.93 (m, 4H).
실시예 154
Figure pct00362
4-((( 1 S ,2 S )-2-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일) 사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 -2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 6-아자스피로[2.5]옥탄으로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 499.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.31 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.10 (m, 8H), 0.25 (s, 4H).
실시예 155
Figure pct00363
5- 클로로 -4-((( 1S,2S )-2-((1-( 사이클로프로판카보닐 ) 아제티딘 -3-일)( 메틸 )아미노)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 146에 기재된 절차를 따르고, 그리고 이소부티릴 염화물을 사이클로프로판카보닐 염화물로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 황백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 542.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.64 (m, J = 13.1 Hz, 2H), 5.76 - 5.61 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.04 (m, 4H), 0.76 - 0.55 (m, 4H).
실시예 156
Figure pct00364
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( 시스 -3- 하이드록시사이클로부틸 )( 메틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 18에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아세트알데하이드를 3-하이드록시사이클로부탄으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. HPLC에 의한 이성질체의 분리로 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((시스-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.13 (tt, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 3H).
실시예 157
Figure pct00365
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( 트랜스 -3- 하이드록시사이클로부틸 )(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 18에 기재된 절차를 따르고, 그리고 아세트알데하이드를 3-하이드록시사이클로부탄으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. HPLC에 의한 이성질체의 분리로 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 3H), 2.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 3H).
실시예 158
Figure pct00366
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(6- 플루오로피리딘 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 138에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((1S,2S,4S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 543.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.19 (m, 2H).
실시예 159 및 실시예 160
Figure pct00367
4-((( 1 R ,2 R )-2-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일) 사이클로헥실 )아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 4-(((1 S ,2 S )-2-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 105 및 실시예 106에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S)-2-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 실시예 158: LCMS (ESI) m/z: 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.02 (m, 7H), 0.49 - 0.38 (m, 1H), 0.28 - 0.13 (m, 1H). 4-(((1R,2R)-2-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 실시예 159: LCMS (ESI) m/z: 471.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.63 (m, 3H), 2.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.03 (m, 7H), 0.51 - 0.37 (m, 1H), 0.27 - 0.14 (m, 1H).
실시예 161
Figure pct00368
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( R )-3- 시아노피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 (R)-피롤리딘-3-카보니트릴로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((R)-3-시아노피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 483.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.06 (m, 4H).
실시예 162
Figure pct00369
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( S )-3- 시아노피롤리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 (S)-피롤리딘-3-카보니트릴로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-시아노피롤리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 484.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br.s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 16.3, 4.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 - 1.09 (m, 4H).
실시예 163
Figure pct00370
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 1-메틸피페라진으로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 488.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.63 - 2.22 (m, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.07 (m, 4H).
실시예 164
Figure pct00371
5- 클로로 -4-((( 2R,3R )-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00372
Rac -트랜스 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2,3- 디올
포름산 (8.84 g, 192 mmol) 및 과산화수소 (H2O 중 30% w/w) (1.04 g, 9.22 mmol)의 혼합물에 1,4-디하이드로나프탈렌 (1.0 g, 7.68 mmol)을 첨가했다. 불혼화성 층을 격렬하게 교반하고, 그리고 현탁액은 10분 후 균질해졌다. 반응을 60 ℃에서 가열하고, 그리고 1시간 동안 유지했다. 대부분의 포름산을 증류로 제거하고, 그리고 잔류물을 60 ℃에서 5 mL NaOH (물 중 20%)와 함께 45분 동안 가열했다. 냉각 후, 황색 용액을 pH=1까지 HCl (6 M)로 중화하고, 그리고 EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 미정제 트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,3-디올 (1.26 g), 을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.07 (m, 4H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 2H).
단계 2
Figure pct00373
Rac -트랜스 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2,3- 디일 디메탄설포네이트
메탄설포닐 염화물 (1.19 mL, 15 mmol)을 0 ℃에서 피리딘 (4 mL) 중 rac-트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,3-디올 (0.63 g, 3.84 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 rt로 가온시키고, 그리고 완료시까지 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉수 (10 mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (3Х10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 HCl (0.5 N)로 세정하고, 이어서 염수 (10 mL)로 세정했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 용매를 진공에서 제거하여 rac-트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,3-디일 디메탄설포네이트 (1.23 g, 3.8 mmol, 99% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 5.07 (ddt, J = 9.5, 8.3, 4.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.18 (ddd, J = 10.4, 5.5, 3.0 Hz, 2H).
단계 3
Figure pct00374
Rac -트랜스 -2,3- 디아지도 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌
아지드화나트륨 (4.0 g, 62.4 mmol)을 120 ℃에서 DMF (3 mL, 무수) 중 rac-트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,3-디일 디메탄설포네이트 (2.0 g, 6.24 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 완료시까지 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉수 (30 mL)로 희석하고, 그리고로 추출하고 EtOAc (3Х30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 HCl (0.5 N), 그 다음 염수 (10 mL)로 세정했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 용매를 진공에서 제거하여 rac-트랜스-2,3-디아지도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (1.2 g, 90% 수율)을 얻었했다. 조 혼합물을 다음 단계에 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H).
단계 4
Figure pct00375
Rac -트랜스 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2,3- 디아민
Rac-트랜스-2,3-디아지도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (1.3 g, 2.43 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시키고, 그리고 용액에 Pd/C (0.5 g, 탄소상 10%)을 첨가했다. 혼합물을 완료시까지 H2 (1 atm) 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 미정제 rac-트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,3-디아민 (0.82 g, 83% 수율)를 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (ddd, J = 16.7, 7.5, 4.3 Hz, 4H), 3.11 - 3.03 (m, 4H), 2.67 (dd, J = 15.9, 10.0 Hz, 2H).
단계 5
Figure pct00376
Rac -4-(( 트랜스 -3-아미노-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아미노)-5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (200 mg, 0.43 mmol)을 DMF (2mL)에 용해시키고, 그리고 용액에 rac-트랜스-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,3-디아민 (352 mg, 0.87 mmol) 이어서 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 4일 동안 rt에서 교반했다. EtOAc (30 mL)로 반응을 희석하고, 그리고 물 (10 mL), 그 다음 염수 (2×10 mL)로 세정했다. 유기층을 분리하고, 그리고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 용매를 진공에서 제거하여 미정제 4-((트랜스-3-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (220 mg)을 제공하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다.
단계 6
Figure pct00377
Rac -5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(( 트랜스 -3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
메탄올 (2 mL) 중 rac-4-((트랜스-3-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (190 mg, 0.32 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (H2O 중 37% w/w) (0.23 mL, 3.15 mmol) 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (78 mg, 1.26 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축하고, CH2Cl2 (20 mL) 및 NaHCO3 (20 mL, 포화된)에 부었다. 상들을 분리하고, 그리고 CH2Cl2 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔을 통한 플래시 크로마토그래피 (20 - 100% EtOAc/헥산 + 1% Et3N)로 정제하여 rac-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((트랜스-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 트랜스 거울상이성질체의 혼합물 (123 mg, 62 % 수율)로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 5H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (dt, J = 12.9, 7.5 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 45.0, 22.1 Hz, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.31 (s, 6H).
단계 7
Figure pct00378
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 2S,3S )-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-4-((( 2R,3R )-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
라세미 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((트랜스-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (120 mg, 0.190 mmol)을 키랄 HPLC (Chiralpak IB (250 mm Х 20 mm, 5 um), 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 MeOH:DCM:헥산 5:15:85, 15 ml/min)로 분리하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((2R,3R)-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제 1 피크, 42 mg, 35% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 631.2 [M+H]+. 또한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((2S,3S)-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제 2 피크, 43 mg, 36% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 631.2 [M+H]+. 절대 배열을 각각의 이성질체에 임의로 배정했다.
단계 8
Figure pct00379
5- 클로로 -4-((( 2R,3R )-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((2R,3R)-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (42 mg, 0.07 mmol)을 1,4-디옥산 (0.50 mL)에 용해시키고, 그리고 용액에 포름산 (0.42 mL, 6.65 mmol)을 첨가했다. 반응을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (MeCN/10 mM 수성 중탄산암모늄, pH = 10)로 직접 정제하여 5-클로로-4-(((2R,3R)-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (31mg, 97% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 5H), 6.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.87 (dt, J = 27.0, 13.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H).
실시예 165
Figure pct00380
5- 클로로 -4-((( 2S,3S )-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((2S,3S)-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (43 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산 (0.50 mL)에 용해시키고, 그리고 용액에 포름산 (0.42 mL, 6.65 mmol)을 첨가했다. 반응을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (MeCN/10 mM 수성 중탄산암모늄, pH = 10)로 직접 정제하여 5-클로로-4-(((2S,3S)-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (31 mg, 95% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 5H), 6.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.87 (dt, J = 27.0, 13.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H).
실시예 166
Figure pct00381
N -(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00382
N -(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -4-( N -(2,4- 디메톡시벤질 )- N -(티아졸-2-일) 설파모일 )-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)- N -메틸아세트아미드
5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2-플루오로-4-[[(1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노]-N-티아졸-2-일-벤젠설폰아미드 (80 mg, 0.14 mmol)을 CH2Cl2 (1mL)에 용해시키고, 그리고 용액에 피리딘 (0.11 mL, 1.41 mmol) 이어서 아세트산 무수물 (26 uL, 0.28 mmol)을 첨가했다. 상기 반응을 rt에서 20분 동안 교반하고, 그 다음 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 크로마토그래피로 직접 정제하여 N-((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (81 mg, 94% 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 611.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00383
N -(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N -메틸아세트아미드
실시예 165에서의 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((2S,3S)-3-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 N-((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (81 mg, 0.13 mmol)로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)사이클로헥실)-N-메틸-아세트아미드 (53 mg, 88% 수율)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 461.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.6, 0.9 Hz, 1H), 6.79 (qd, J = 23.0, 13.3 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 50.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.00 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.67 (dd, J = 31.8, 19.8 Hz, 3H), 1.43 - 1.15 (m, 3H).
실시예 167
Figure pct00384
N -(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노) 사이클로헥실 )-2-(디메틸아미노)- N -메틸아세트아미드
실시예 166에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 아세트산 무수물을 2-(디메틸아미노)아세틸 염화물로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)사이클로헥실)-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 504.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.4, 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.68 (m, 2H), 5.91 - 5.28 (m, 1H), 3.73 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 61.1, 14.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.68 (d, J = 82.7 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 4H), 1.31 (s, 3H).
실시예 168
Figure pct00385
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( S )-3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 (S)-피페리딘-3-일메탄올을, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 2S)-2-((S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 503.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.47 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 1H).
실시예 169
Figure pct00386
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( R )-3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 (R)-피페리딘-3-일메탄올로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 503.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 10.6, 5.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.99 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.30 (m, 5H), 1.29 - 1.04 (m, 4H), 0.91 - 0.76 (m, 1H).
실시예 170
Figure pct00387
4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00388
벤질 3-((( 1 S ,6 S )-6-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-3-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
실시예 138, 단계 1, 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드를 벤질 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 벤질 3-(((1S,6S)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.31 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00389
벤질 3-(((1 S ,6 S )-6-((2-클로로-5-플루오로-4-( N -(6-플루오로피리딘-2-일)- N -(메톡시메틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
실시예 138, 단계 4, 단계 5에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 벤질 3-(((1S,6S)-6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 및 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 벤질 3-(((1S,6S)-6-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 752.0 [M+Na]+.
단계 3
Figure pct00390
4-((( 1 S ,6 S )-6-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(6-플루오로피리딘-2-일)- N -(메톡시메틸)벤젠설폰아미드
실시예 138, 단계 3에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,6S)-6-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 벤질 3-(((1S,6S)-6-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)설파모일)페닐)아미노)-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,6S)-6-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드를 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 598.1 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00391
4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-( 아제티딘 -3- 일(메틸)아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-5-클로로-2-플루오로- N -(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 138, 단계 6에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S,4S)-2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 4-(((1S,6S)-6-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-N-(메톡시메틸)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S,4S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드를 밝은 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 1H), 5.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 4H).
실시예 171
Figure pct00392
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 112에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 515.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H).
실시예 172
Figure pct00393
5- 클로로 - N -(5- 클로로 -4- 메틸티아졸 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00394
5- 클로로 - N -(5- 클로로 -4- 메틸티아졸 -2-일)-2,4- 디플루오로벤젠설폰아미드
CH2Cl2 (2 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠설포닐염화물 (150 mg, 0.61 mmol)의 용액에 5-클로로-4-메틸-티아졸-2-아민 (108 mg, 0.73 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 건조시켜서 피리딘을 제거했다. 조 잔류물을 Si 겔 (0-100% EA/ CH2Cl2)를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 (86 mg, 39%)을 황색 오일로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 358.9, 360.9 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00395
5- 클로로 - N -(5- 클로로 -4- 메틸티아졸 -2-일)- N -( 에톡시메틸 )-2,4- 디플루오로벤젠설폰아미드
CH2Cl2 (0.89 mL) 중 5-클로로-N-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 (80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 클로로메틸 에틸 에테르 (0.02 mL, 0.27 mmol), 이어서 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 CH2Cl2 (5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고, 그리고 상들을 분리했다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 그리고 증발시켰다. 잔류물을 Si 겔 (100% CH2Cl2)를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-(5-클로로-4-메틸-티아졸-2-일)-N-(에톡시메틸)-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 (33 mg, 36% 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 416.9, 418.9 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00396
5- 클로로 - N -(5- 클로로 -4- 메틸티아졸 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(에톡시메틸)-2-플루오로벤젠설폰아미드
실시예 141 단계 1에 기재된 절차를 따르고, 그리고 중요하지 않은 변형을 사용하여, (1S,2S)-N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민을 사용시켜 5-클로로-N-(5-클로로-4-메틸티아졸-2-일)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(에톡시메틸)-2-플루오로벤젠설폰아미드 (30 mg, 73%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 539.0, 541.0, 543.0 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00397
5- 클로로 - N -(5- 클로로 -4- 메틸티아졸 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로벤젠설폰아미드
실시예 115 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (1S,2S)-N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민으르 사용하여 중요하지 않은 변형을 수행하고, 그리고 substituting TFA를 포름산, 5-클로로-N-(5-클로로-4-메틸티아졸-2-일)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(에톡시메틸)-2-플루오로벤젠설폰아미드로 대체하여, 5-클로로-N-(5-클로로-4-메틸티아졸-2-일)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 481.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.51 - 2.32 (m, 4H), 2.08 (s, J = 42.2 Hz, 7H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.46 - 1.12 (m, 6H).
실시예 173 및 실시예 174
Figure pct00398
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(2- 플루오로페닐 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00399
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3-아미노-2'- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
실시예 23에 기재된 절차를 따르고, 그리고 2-(트리플루오로메틸)알릴 4-메틸벤젠설포네이트를 1-플루오로-2-(3-아이오도프로프-1-엔-2-일)벤젠로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트를 백색 고체로서 수득했다.
단계 2
Figure pct00400
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,5 R )-2-(디메틸아미노)-5-(2- 플루오로페닐 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,5 S )-2-(디메틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 88에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (트랜스)-tert-부틸 (3-아미노-3'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트를 tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,5R)-2-(디메틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제1 피크) 및 5-클로로-4-(((1S,2S,5S)-2-(디메틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (HPLC에 대한 제 2 피크) 둘 모두를 백색 고체로서 얻었다. 실시예 173: LCMS (ESI) m/z: 527.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H). 실시예 174: LCMS (ESI) m/z: 527.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 2H).
실시예 175
Figure pct00401
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘 -3-일)아미노)사이클로헥실)-아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00402
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸) 아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
4-(((1S,2S)-2-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (60 mg, 0.10 mmol)을 DMF (0.50 mL) 및 THF (0.50 mL)에 용해시켰다. 용액에 DIPEA (49.6 mg, 0.38 mmol) 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (33 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 상기 반응은 완료될 때까지 r.t.에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 그리고 염수 (3Х10 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 용매를 진공에서 제거했다. 조 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액으로서 EtOAc 및 헥산)로 정제하고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (15 mg, 22% 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 706.2 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00403
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S )-2-( 메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘 -3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (15 mg, 0.02 mmol)을 1,4-디옥산 (0.5 mL)에 용해시키고, 그리고 용액에 포름산 (0.50 mL)을 첨가했다. 반응을 완료시까지 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 농축 건조시키고, 그리고 C18 칼럼상 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeCN/10 mM 수성 암모늄 포르메이트)로 정제하여 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (7 mg, 60% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 556.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 17.6, 13.2 Hz, 3H), 3.07 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.61 (dd, J = 34.4, 12.9 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 39.9, 30.8 Hz, 4H).
실시예 176
Figure pct00404
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( R )-3- 시아노피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 rac-피페리딘-3-카보니트릴로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 이성질체를 HPLC로 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((R)-3-시아노피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. 니트릴 기의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 497.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.11 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 4H), 1.41 - 1.14 (m, 5H), 1.08 (q, J = 11.7 Hz, 1H).
실시예 177
Figure pct00405
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( S )-3- 시아노피페리딘 -1-일) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 rac-피페리딘-3-카보니트릴로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 이성질체를 HPLC로 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-시아노피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. 니트릴 기의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 498.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.27 (m, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 3H). 용매 또는 HOD 신호 하의 2 CH.
실시예 178
Figure pct00406
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 15에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 502.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.43 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.15 (m, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.65 - 0.55(m, 1H), 0.35 - 0.25 (m, 1H).
실시예 179
Figure pct00407
N -(( 1 S ,2 S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N ,1-디메틸아제티딘-3-카복사미드
실시예 166에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 아세트산 무수물을 1-메틸아제티딘-3-카복실산으로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하고, 그리고 HATU을 첨가하여, N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)-사이클로헥실)-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 516.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 3.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.18 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 3H), 1.49 - 1.21 (m, 4H).
실시예 180
Figure pct00408
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-( 사이클로부틸(메틸)아미노 )-4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 138에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 사이클로부탄온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(사이클로부틸(메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 536.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 2H).
실시예 181
Figure pct00409
5- 클로로 -4-[[( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-[3-( 트리플루오로메틸 )페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로- N -피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드
실시예 224에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온을 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-[[(1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 572.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 6.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.41 -1.37 (m, 1H).
실시예 182 및 실시예 183
Figure pct00410
5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(6,6- 디플루오로 -3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S )-2-(6,6-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 98 및 실시예 99에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 및 피롤리딘을, 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 6,6-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 라세미 (트랜스)-5-클로로-4-((2-(6,6-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 라세미 (트랜스)- 5-클로로-4-((2-(6,6-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 키랄 SFC ((아밀로스-1 (150mm * 21.2mm, 10um), 초임계 CO2 / MeOH + 0.1% NH4OH = 60/40; 70 mL/min)로 분리하여 5-클로로-4-(((1R,2R)-2-(6,6-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (제1 피크) 및 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(6,6-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 182: LCMS (ESI) m/z: 502.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 3H), 1.15 - 1.03 (m, 1H). 실시예 183: LCMS (ESI) m/z: 502.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 1H).
실시예 184 및 실시예 185
Figure pct00411
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(( 1 R ,5 S ,6 R )-6-( 하이드록시메틸 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)사이클로헥실)아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( 1 R ,5 S ,6 R )-6-( 하이드록시메틸 )-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 98 및 실시예 99에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠설폰아미드 및 피롤리딘을, 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 ((1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄올로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 라세미 (트랜스)-5-클로로-2-플루오로-4-((2-((1R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. 라세미 (트랜스)-5-클로로-2-플루오로-4-((2-((1R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 키랄 SFC ((Chiralpak IC (150mm * 21.2mm, 10um), 초임계 CO2 / MeOH = 55/45; 70 mL/min)로 분리하여 5-클로로-2-플루오로-4-(((1R,2R)-2-((1R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (제1 피크) 및 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((1R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (제 2 피크)를 백색 고체로서 제공했다절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다. 실시예 184: LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.83 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.59 (m, 2H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.79 (s, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 0.99 (m, 7H). 실시예 185: LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.83 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.01 (m, 7H).
실시예 186
Figure pct00412
5- 클로로 - N -(4- 클로로티아졸 -2-일)-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로벤젠설폰아미드
실시예 172에 기재된 절차를 따르고, 그리고 중요하지 않은 변형을 수행하고, 5-클로로-4-메틸-티아졸-2-아민을 tert-부틸 N-(4-클로로티아졸-2-일)카바메이트로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 466.9, 468.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.24 (m, 4H).
실시예 187
Figure pct00413
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-4,4- 디플루오로사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00414
Figure pct00415
Rac -디- tert -부틸 (1,2- 트랜스 )-사이클로헥스-4-엔-1,2-디일디카바메이트
CH2Cl2 (10 mL) 중 rac-트랜스-사이클로헥스-4-엔-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 (500 mg, 2.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.37 g, 1.88 mL, 13.5 mmol), 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.47 g, 6.75 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 20시간 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 그리고 포화 NaHCO3(aq) (10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 이렇게 수득된 조 잔류물을 Si 겔 (0 - 100% EtOAc/CH2Cl2)를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 rac-디-tert-부틸 (1,2-트랜스)-사이클로헥스-4-엔-1,2-디일디카바메이트 (726 mg, 86%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 313.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.65 - 5.48 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 2.48 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 18H).
단계 2
Figure pct00416
Rac -디- tert -부틸 ((1,2- 트랜스 )-4-옥소사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트
rac-디-tert-부틸 (1,2-트랜스)-사이클로헥스-4-엔-1,2-디일디카바메이트 (716 mg, 2.29 mmol)를 수용하고 있는 플라스크를 캡핑하고, 그리고 N2로 5분 동안 퍼지했다. 그 다음 플라스크에 THF (5 mL)를 충전하고, 그리고 0 ℃로 냉각시킨 후, 1M BH3·THF (3.44 mL, 3.44 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt로 가온시키면서 배쓰에서 밤새 교반했다. 16시간 후, 1N NaOH (3.44 mL, 3.44 mmol)을 조심스럽게 첨가한 직후, 33wt% H2O2(aq) (0.8 mL, 26 mmol)을 첨가하고, 그리고 수득한 혼합물을 rt에서 교반했다. 1시간 후, 혼합물을 50% 포화 Na2S2O3(aq) (30 mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (75 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 rac-디-tert-부틸 ((1,2-트랜스)-4-하이드록시사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트 (753 mg, 99%)을 알코올 이성질체의 혼합물로서 백색 고체로서 제공했다. 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 331.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 - 4.94 (m, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.19 (m, 2H), 2.83 (br.s, 1H), 2.32 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.86 - 1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 18H).
상기에서 제조된 rac-디-tert-부틸 ((1,2-트랜스)-4-하이드록시사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트 알코올 이성질체 (753 mg, 2.28 mmol)의 조 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 그리고 그 다음 이것에 데스-마틴 페리오디난 (1.16 g, 2.73 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 16시간 후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (2 x 10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 건조시켰다. Si 겔 (0 - 100 % EtOAc/헥산)을 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 rac-디-tert-부틸 ((1,2-트랜스)-4-옥소사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트 (392 mg, 52%)을 황갈색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 329.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 18H).
단계 3
Figure pct00417
Rac -디- tert -부틸 ((1,2- 트랜스 )-4,4-디플루오로사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트
Rac-디-tert-부틸 ((1,2-트랜스)-4-옥소사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트 (392 mg, 1.19 mmol)을 N2 씻어 낸 플라스크에서 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 그리고 0 ℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (CH2Cl2 중 1.91 mL의 1M 용액, 1.91 mmol)을 그 다음 첨가하고 혼합물을 rt로 느리게 가온되도록 하면서 교반했다. 3일 후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL), 그 다음 포화 NaHCO3(aq) (2 x 10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축된 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 50% EtOAc/헥산)을 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-디-tert-부틸 ((1,2-트랜스)-4,4-디플루오로사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트 (215 mg, 51%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 351.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 2.45 (dt, J = 29.0, 12.2 Hz, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 20H).
단계 4
Figure pct00418
Rac -(1,2- 트랜스 )-4,4- 디플루오로사이클로헥산 -1,2- 디아민 디하이드로클로라이드
EtOAc (3 mL) 중 rac-디-tert-부틸 ((1,2-트랜스)-4,4-디플루오로사이클로헥산-1,2-디일)디카바메이트 (215 mg, 0.61 mmol)의 용액에 디옥산 (1 mL, 4 mmol) 중 4N HCl을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 교반했다. 18시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜서 rac-(1,2-트랜스)-4,4-디플루오로사이클로헥산-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 (145 mg, 106%)을 황색 고체로서 제공하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 151.5 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00419
Rac -4-(((1,2- 트랜스 )-2-아미노-4,4- 디플루오로사이클로헥실 )아미노)-5- 클로로 - N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (10 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (449 mg, 0.97 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (329 mg, 0.45 mL, 3.25 mmol), 이어서 rac-(1,2-트랜스)-4,4-디플루오로사이클로헥산-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 (145 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 교반했다. 16시간 후, 혼합물을 밀봉된 65 ℃ 오일욕에 넣었다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (10 mL), 그 다음 50% 포화 NaCl(aq) (4 x 10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 100% EtOAc/ CH2Cl2)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-4-(((1,2-트랜스)-2-아미노-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (138 mg, 36%)을 황색 오일로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 590.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 6H), 3.20 - 2.93 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 3H).
단계 6
Figure pct00420
Rac -5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-(((1,2- 트랜스 )-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
MeOH (5 mL) 중 rac-4-(((1,2-트랜스)-2-아미노-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (138 mg, 0.23 mmol)의 37% w/w 수성 포름알데하이드 (189 mg, 0.17 mL, 2.33 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (43 mg, 0.70 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 16시간 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 그리고 조 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3(aq) (10 mL) 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고, 그리고 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 100% EtOAc/ CH2Cl2)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1,2-트랜스)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (64 mg, 44%)을 맑은 왁스성 검으로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 619.0 [M+H]+.
단계 7
Figure pct00421
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-4,4- 디플루오로사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Rac-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1,2-트랜스)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (63 mg, 0.10 mmol)을, 키랄 HPLC (Chiralpak IB (250 mm * 20 mm, 5 um), 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 MeOH:DCM:헥산 2:5:93, 15 ml/min)를 사용하여 분리하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제1 피크, 21 mg, 33%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 619.0 [M+H]+. 또한 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1R,2R)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (제 2 피크, 21 mg, 33%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 618.9 [M+H]+. 절대 배열을 각각의 거울상이성질체에 임의로 배정했다.
단계 8
Figure pct00422
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-4,4- 디플루오로사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (21 mg, 0.03 mmol)을 95% 포름산 (2 mL)으로 처리하고, 그리고 혼합물을 rt에서 교반했다. 30분 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 그리고 조 잔류물 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN/10mM 수성 NH4CO2H, pH = 3.8)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (14 mg, 805%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.64 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 1H), 2.94 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 7H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H).
실시예 188
Figure pct00423
5- 클로로 -4-((( 1 R ,2 R )-2-(디메틸아미노)-4,4- 디플루오로사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1R,2R)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (21 mg, 0.03 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1R,2R)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (14 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.67 (m, 2H), 5.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 1H), 2.94 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 7H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 1H).
실시예 189
Figure pct00424
4-(( 트랜스 )-2-( 에틸(메틸)아미노 ) 사이클로헥실 )-6- 플루오로 -N-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-설폰아미드.
(트랜스)-N1-에틸-N1-메틸사이클로헥산-1,2-디아민의 라세미 혼합물로 개시하고, 그리고 실시예 54에 기재된 절차를 따르고, 그리고 중요하지 않은 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 및 거울상이성질체의 혼합물로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 455.2 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.23 - 1.99 (m, 1H), 1.84 - 1.31 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
실시예 190
Figure pct00425
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((1- 메틸아제티딘 -3-일)(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00426
단계 1
Figure pct00427
tert -부틸 3-(((1 S ,2 S )-2-((2-클로로-4-( N -(2,4-디메톡시벤질)- N -(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)아미노)아제티딘-1-카복실레이트
4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (412 mg, 0.74 mmol) 및 1-Boc-3-아제티디논 (228 mg, 1.34 mmol)을 DCM (3 mL)에서 조합하고, 그리고 이것에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (779 mg, 3.71 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 교반했다. 16시간 후, 혼합물을 MeOH (5 mL)로 희석하고, 그리고 진공에서 농축했다 (3회 반복). 조 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)로 희석하고, 그리고 상들을 분리했다. 유기상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (EtOAc/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (498 mg, 94% 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 710.2 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00428
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((1- 메틸아제티딘 -3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
THF (3.5 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)설파모일)-5-플루오로페닐)아미노)사이클로헥실)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (498 mg, 0.70 mmol)의 용액에 THF (701 uL, 1.4 mmol) 중 2 M 리튬 수소화알루미늄 용액을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 70 분 동안 교반했다. 그 다음 반응을 0 ℃로 냉각시키고, 그리고 수성 황산나트륨 10수화물을, 거품발생이 더 이상 일어나지 않을 때까지 느리게 첨가하고, 그 다음 실온에서 15분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, DCM 및 EtOAc로 린스하고, 그리고 농축시켜 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((1-메틸아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (441 mg, 100%)을 제공하고, 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 624.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00429
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((1- 메틸아제티딘 -3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((1-메틸아제티딘-3-일)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (90 mg, 0.14 mmol)을 DMF (0.7 mL) 및 THF (0.7 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DIPEA (100 uL, 0.58 mol) 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (47 mg, 0.2 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 다음 EtOAc (50 mL)에 부었고, 그리고 포화 수성 염수 용액 (3 x 20 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (EtOAc/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((1-메틸아제티딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (39 mg, 38%)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 706.2 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00430
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-((1- 메틸아제티딘 -3-일)(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((1-메틸아제티딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (39 mg, 0.05 mmol)로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((1-메틸아제티딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (14 mg, 53 %)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 556.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 5H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.42 - 1.19 (m, 3H), 0.93 - 0.72 (m, 1H).
실시예 191
Figure pct00431
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-5- 플루오로사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00432
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-5- 플루오로사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 - N -(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
철(III) 옥살레이트 헥사히드레이트 (416 mg, 0.86 mmol)을 H2O (20 mL)에 현탁시키고, 그리고 90 ℃ 오일욕에서 10분 동안 배치하여 균질한 황색 용액을 제공했다. 이러한 용액을 그 다음 0 ℃로 냉각시키고, 그리고 N2로 5분 동안 살포한 후, MeCN (10 mL) 중 셀렉트플루오르 (305 mg, 0.86 mmol)의 용액 이어서 MeCN (10 mL) 중 실시예 141 (250 mg, 0.43 mmol)에서 제조된 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,6S)-6-(디메틸아미노)사이클로헥스-3-엔-1-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드의 용액을 첨가했다. 나트륨 보로하이드라이드 (50 mg, 1.38 mmol)을 그 다음 첨가하고 2분 후, 나트륨 보로하이드라이드의 추가 부분 (50 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 교반했다. 1시간 후, 혼합물을 농축 수성 NH4OH (10 mL)로 희석하고, 그리고 유기물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL) 중 10% MeOH의 용액으로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 100% EtOAc/CH2Cl2)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-5-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (16 mg, 6%)을 맑은 왁스성 검으로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 601.3 [M+H]+. 또한, 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 2종의 불소 이성질체의 분리불가능 혼합물 (16 mg, 6%)으로서 단리했다. LCMS (ESI) m/z: 601.2 [M+H]+. 불소 위치화학 및 입체화학을 수득된 모든 이성질체에 임의로 배정했다.
단계 5
Figure pct00433
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-5- 플루오로사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-5-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (16 mg, 0.03 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-5-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (14 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 451.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 6.90 (m, 1H), 6.80 - 6.41 (m, 2H), 5.87 - 5.55 (m, 1H), 5.04 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 6H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.62 (dt, J = 39.7, 13.2 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J = 27.7, 13.7 Hz, 1H). [아미노티아졸 NH는 관측되지 않았고 하나의 C-H는 H2O 피크 하에 숨겨졌다].
실시예 192 및 실시예 193
Figure pct00434
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4- 플루오로사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 191에서 수득된 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (16 mg, 0.03 mmol) 불소 이성질체의 혼합물을 95% 포름산 (2 mL)으로 처리하고, 그리고 rt에서 교반했다. 30분 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 그리고 조 물질을 역상 prep-HPLC (20-40% MeCN/10mM 수성 NH4CO2H, pH: 3.8 구배 10 분에 걸쳐, XBridge BEH C18 OBD Prep 칼럼, 130 Å, 5 μm, 30 mm X 50 mm)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 하기를 제공했다: 백색 고체로서 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (3 mg, 25%), LCMS (ESI) m/z: 451.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.28 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.35 (m, 3H); 및 백색 고체로서 5-클로로-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (7 mg, 58%), LCMS (ESI) m/z: 451.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 (dtd, J = 15.1, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 20.7, 9.9 Hz, 2H), 1.26 (dd, J = 25.2, 9.4 Hz, 1H). 불소 위치화학 및 입체화학 각각의 이성질체에 임의로 배정했다.
실시예 194
Figure pct00435
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 S ,4 S ,6 R )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00436
단계 1
Figure pct00437
Rac -디- tert -부틸 ((3,4- 트랜스 )-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디일)디카바메이트
CHCl3 (2 mL) 중 rac-디-tert-부틸 (1,2-트랜스)-사이클로헥스-4-엔-1,2-디일디카바메이트 (500 mg, 1.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (52 mg, 0.16 mmol)의 용액에 50% w/w 수성 NaOH (1.65 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 주말에 걸쳐 교반했다. 3일 후, 고형 물질로 된 반응 혼합물을 H2O (25 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL) 사이에서 분할시키고, 그리고 상들을 분리했다. 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 100% EtOAc/CH2Cl2)를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 rac-디-tert-부틸 ((3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디일)디카바메이트 (155 mg, 24%)을, ~ 20% rac-디-tert-부틸 (1,2-트랜스)-사이클로헥스-4-엔-1,2-디일디카바메이트 개시 물질로 오염된 백색 고체로서 제공했다. 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 395.1, 397.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00438
Rac -(3,4- 트랜스 )-7,7- 디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3,4- 디아민 디하이드로클로라이드
EtOAc (5 mL) 중 rac-디-tert-부틸 ((3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디일)디카바메이트 (287 mg, 0.73 mmol)의 용액에 디옥산 (2 mL, 8 mmol) 중 4N HCl을 첨가하고, 그리고 rt에서 교반했다. 16시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜서 미정제 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드 (210 mg, 108%)을 황색 고체로서 제공했고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 195.2, 197.3 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00439
Rac -4-((1,3- 트랜스 ), (4,6- 시스 ,), (3,4- 트랜스 ))-4-아미노-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 Rac -4-((1,3- 시스 ), (4,6- 트랜스 ,), (3,4- 트랜스 ))-4-아미노-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
DMF (10 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (536 mg, 1.16 mmol) 및 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드 (208 mg, 0.78 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (471 mg, 0.65 mL, 4.66 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 16시간 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq) (10 mL), 그 다음 50% 포화 NaCl(aq) (4 x 10 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 100% EtOAc/CH2Cl2 이어서 0 - 20% MeOH/ CH2Cl2)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 사이클로프로판 부분입체이성질체: rac-4-((1,3-트랜스), (4,6-시스,), (3,4-트랜스))-4-아미노-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (65 mg, 13%)을 황색 오일로서 제공했고, LCMS (ESI) m/z: 636.7 [M+H]+; 및 rac-4-((1,3-시스), (4,6-트랜스,), (3,4-트랜스))-4-아미노-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (88 mg, 18%)을 황색 오일로서 제공했다, LCMS (ESI) m/z: 637.1 [M+H]+. 상대 사이클로프로판 입체화학 각각의 이성질체에 임의로 배정했다.
단계 4
Figure pct00440
Rac -5- 클로로 -4-((1,3- 트랜스 ), (4,6- 시스 ,), (3,4- 트랜스 ))-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 rac -5- 클로로 -4-((1,3- 시스 ), (4,6- 트랜스 ,), (3,4- 트랜스 ))-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
MeOH (5 mL) 중 rac-4-((1,3-트랜스), (4,6-시스,), (3,4-트랜스))-4-아미노-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (66 mg, 0.10 mmol)의 용액에 37% w/w 수성 포름알데하이드 (84 mg, 0.077 mL, 1.04 mmol)을 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (19 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 교반했다. 16시간 후, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 그리고 조 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3(aq) (10 mL) 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고, 그리고 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 100% EtOAc/CH2Cl2)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-5-클로로-4-((1,3-트랜스), (4,6-시스,), (3,4-트랜스))-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (24 mg, 35%)을 맑은 오일로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 663.1, 665.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 2H), 6.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.93 - 2.66 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 7H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.36 (t, J = 13.0 Hz, 1H).
상기에 기재된 절차를 따르고 rac-4-((1,3-트랜스), (4,6-시스,), (3,4-트랜스))-4-아미노-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 rac-4-((1,3-시스), (4,6-트랜스,), (3,4-트랜스))-4-아미노-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (88 mg, 0.14 mmol), rac-5-클로로-4-((1,3-시스), (4,6-트랜스,)를 대체하기 위해 중요하지 않은 변형을 수행하여, (3,4-트랜스))-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (43 mg, 47%)을 맑은 오일로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 663.0, 664.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 6.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 10.5, 4.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.94 (td, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 1H).
단계 5
Figure pct00441
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 S ,4 S ,6 R )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 R ,4 R ,6 R )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및
5- 클로로 -4-((( 1 R ,3 S ,4 S ,6 S )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 R ,3 R ,4 R ,6 S )-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
Rac-5-클로로-4-((1,3-트랜스), (4,6-시스,), (3,4-트랜스))-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (23 mg, 0.03 mmol)을, 키랄 HPLC (Chiralpak IB (250 mm * 20 mm, 5 um), 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 MeOH:DCM:헥산 2:8:90, 15 ml/min)을 사용하여 분리하여 하기를 얻었다: 5-클로로-4-(((1S,3S,4S,6R)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (피크 1, 6 mg, 26%)을, 백색 고체로서 얻었고, LCMS (ESI) m/z: 662.9, 664.9 [M+H]+; 및 5-클로로-4-(((1S,3R,4R,6R)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (피크 2, 7 mg, 30%)을 백색 고체로서 얻었다, LCMS (ESI) m/z: 663.0, 664.8 [M+H]+.
또한, rac-5-클로로-4-((1,3-시스), (4,6-트랜스,), (3,4-트랜스))-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (43 mg, 0.06 mmol)을, 키랄 HPLC (Chiralpak IB (250 mm * 20 mm, 5 um), 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 MeOH:DCM:헥산 2:8:90, 15 ml/min)을 사용하여 분리하여 하기를 얻었다: 5-클로로-4-(((1R,3S,4S,6S)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (피크 1, 11 mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다, LCMS (ESI) m/z: 663.0, 665.0 [M+H]+; 및 5-클로로-4-(((1R,3R,4R,6S)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (피크 2, 13 mg, 30%)을 백색 고체로서 얻었다, LCMS (ESI) m/z: 662.9, 664.9 [M+H]+. 사이클로프로판 상대적 입체화학 및 절대적인 입체화학을 임의로 배정했다.
단계 6
Figure pct00442
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 S ,4 S ,6 R )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-4-(((1S,3S,4S,6R)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (6 mg, 0.01 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,3S,4S,6R)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 수득된 (4 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 512.9, 514.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [티아졸 N-H 신호는 관측되지 않음] δ 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.33 - 1.03 (m, 2H). 사이클로프로판 상대적 입체화학 및 절대적인 입체화학을 임의로 배정했다.
실시예 195
Figure pct00443
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 R ,4 R ,6 R )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-4-(((1S,3R,4R,6R)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (7 mg, 0.01 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,3R,4R,6R)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트(4 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정된 LCMS (ESI) m/z: 512.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [티아졸 N-H 신호는 관측되지 않음] δ 8.16 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.30 - 1.06 (m, 2H).
실시예 196
Figure pct00444
5- 클로로 -4-((( 1 R ,3 S ,4 S ,6 S )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-4-(((1R,3S,4S,6S)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (11 mg, 0.02 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1R,3S,4S,6S)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (7 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 513.0, 515.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [티아졸 N-H 신호는 관측되지 않음] δ 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.43 - 1.17 (m, 2H).
실시예 197
Figure pct00445
5- 클로로 -4-((( 1 R ,3 R ,4 R ,6 S )-7,7- 디클로로 -4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-4-(((1R,3R,4R,6S)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 (13 mg, 0.02 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1R,3R,4R,6S)-7,7-디클로로-4-(디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (8 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 513.0, 515.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [티아졸 N-H 신호는 관측되지 않음] δ 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 7H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.45 - 1.06 (m, 2H).
실시예 198
Figure pct00446
N -(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)-사이클로헥실)-2-(디메틸아미노)- N ,2-디메틸프로판아미드
실시예 179에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-메틸아제티딘-3-카복실산을 2-(디메틸아미노)-2-메틸-프로판산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)-사이클로헥실)-2-(디메틸아미노)-N,2-디메틸프로판아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 532.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.96 (s, 8H), 1.66 (d, J = 55.5 Hz, 4H), 1.31 (s, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
실시예 199
Figure pct00447
( S )- N -(( 1 S ,2 S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N ,1-디메틸피롤리딘-3-카복사미드
실시예 179에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-메틸아제티딘-3-카복실산을 (3S)-1-메틸피롤리딘-3-카복실산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (S)-N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)사이클로헥실)-N,1-디메틸피롤리딘-3-카복사미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.63 (m, 2H), 5.69 - 5.29 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.87 - 3.53 (m, 2H), 3.32 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.45 (s, J = 16.8 Hz, 1H), 2.37 (s, J = 12.2 Hz, 2H), 2.18 - 1.80 (m, 3H), 1.80 - 1.47 (m, 5H), 1.45 - 1.19 (m, 3H).
실시예 200
Figure pct00448
( R )- N -(( 1 S ,2 S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N ,1-디메틸피롤리딘-3-카복사미드
실시예 179에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-메틸아제티딘-3-카복실산을 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-카복실산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (R)-N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)사이클로헥실)-N,1-디메틸피롤리딘-3-카복사미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.64 (m, 2H), 5.71 - 5.26 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 2H), 3.27 (bs, 1H), 2.97 (dt, J = 34.8, 12.2 Hz, 3H), 2.77 (s, J = 16.7 Hz, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.23 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.44 (m, 6H), 1.32 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
실시예 201
Figure pct00449
( S )- N -(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N ,1-디메틸피롤리딘-2-카복사미드
실시예 179에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-메틸아제티딘-3-카복실산을 (2S)-1-메틸피롤리딘-2-카복실산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (S)-N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)-사이클로헥실)-N,1-디메틸피롤리딘-2-카복사미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 530.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [NMR에 의한 로토머의 ~1:1 혼합물] δ 11.18 (br, s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 9.7 Hz, 0.5H), 5.49 (s, 0.5H), 4.90 (t, J = 8.4 Hz, 0.5H), 4.47 (s, 0.5H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 0.5H), 3.88 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 0.5H), 3.75 (s, 0.5H), 3.55 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 0.5H), 3.02 (dd, J = 19.7, 8.7 Hz, 0.5H), 2.98 - 2.90 (m, 0.5H), 2.76 (s, 1.5H), 2.72 (s, 1.5H), 2.65 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, J = 12.3, 6.2 Hz, 0.5H), 2.24 (td, J = 17.4, 8.8 Hz, 0.5H), 2.16 - 2.04 (m, J = 8.3, 4.2 Hz, 0.5H), 2.03 - 1.86 (m, J = 9.0, 5.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.18 (m, 3.5H).
실시예 202
Figure pct00450
( S )- N -(( 1S,2S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N ,1-디메틸아제티딘-2-카복사미드
실시예 179에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-메틸아제티딘-3-카복실산을 (2S)-1-메틸아제티딘-2-카복실산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (S)-N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)-사이클로헥실)-N,1-디메틸아제티딘-2-카복사미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 516.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [NMR에 의한 로토머의 ~1:1 혼합물] δ 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 6.83 - 6.66 (m, 1.5H), 5.93 (d, J = 9.9 Hz, 0.5H), 5.36 (s, 0.5H), 4.94 (s, 0.5H), 4.44 (s, 1H), 3.85 - 3.43 (m, 3.5H), 2.61 (s, 1.5H), 2.60 (s, 1.5H), 2.51 (s, 1.5H), 2.45 (s, 1.5H), 2.25 (dd, J = 18.5, 9.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 1.74 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.18 (m, 4H).
실시예 203
Figure pct00451
5- 사이클로부틸 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 91에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로부틸-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 516.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.19 (m, 1H).
실시예 204
Figure pct00452
( R )- N -(( 1 S ,2 S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N ,1-디메틸피롤리딘-2-카복사미드
실시예 179에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-메틸아제티딘-3-카복실산을 (2R)-1-메틸피롤리딘-2-카복실산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (R)-N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)사이클로헥실)-N,1-디메틸피롤리딘-2-카복사미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 530.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 5H), 1.65 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H).
실시예 205
Figure pct00453
( R )- N -(( 1 S ,2 S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(티아졸-2-일) 설파모일 )페닐)아미노)사이클로헥실)- N ,1-디메틸아제티딘-2-카복사미드
실시예 179에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-메틸아제티딘-3-카복실산을 (2R)-1-메틸아제티딘-2-카복실산으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, (R)-N-((1S,2S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)설파모일)페닐)아미노)-사이클로헥실)-N,1-디메틸아제티딘-2-카복사미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 516.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.70 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.11 (m, 3H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.68 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 2H).
실시예 206
Figure pct00454
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(피페리딘-1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00455
tert -부틸 (( 1 S ,6 S )-6-(피페리딘-1-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥스 -3-엔-1-일)카바메이트
MeCN (2 mL) 중 tert -부틸 ((1S,6S)-6-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1,5-디브로모펜탄 (82 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.71 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 전자렌지에서 90 ℃에서 3시간 동안 조사했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM (30 mL)을 첨가하고 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매 구배: 석유 에테르 중 0 - 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 34%)를 백색 고체로서 얻었다1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.21 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.38 (m, 6H), 1.46 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00456
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(피페리딘-1-일)-4-( 트리플루오로메틸 )사이클로헥실)아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 112에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,6S)-6-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 tert-부틸 ((1S,6S)-6-(피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S,4S)-2-(피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 536.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 9H).
실시예 207
Figure pct00457
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 S ,4 S ,6 R )-4-(디메틸아미노)-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00458
Rac -(3,4- 트랜스 )- 디에틸 7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3,4- 디카복실레이트
시험관 내에 (1S,2S)-디에틸 사이클로헥스-4-엔-1,2-디카복실레이트 (1.5 g, 6.63 mmol), 메틸 벤조에이트 (825 uL, 6.63 mmol), 그 다음 나트륨 플루오라이드 (10 mg, 0.23 mmol)을 첨가했다. 바이알을 110 ℃에서 가열하고, 그리고 트리메틸실릴 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (3.9 mL, 19.89 mmol)을 45분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고 상들을 분리했다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-(3,4-트랜스)-디에틸 7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실레이트 (1g, 55%)을 무색 오일로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 276.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 - 4.03 (m, 4H), 2.59 (tdd, J = 11.4, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 2.44 (tdd, J = 11.0, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 14.4, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 6H).
단계 2
Figure pct00459
Rac -(3,4- 트랜스 )-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3,4- 디카복실산
rac-(3,4-트랜스)-디에틸 7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실레이트를 수용하고 있는 플라스크 내에 수산화리튬 일수화물 (1.0 g, 24 mmol), 물 (5 mL), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 메탄올 (0.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 72시간 동안 교반하고 그 다음 6M HCl (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)을 첨가했다. 상들을 분리하고, 그리고 수성상을 EtOAc (50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 미정제 rac-((3,4-트랜스)-7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실산 (0.76 g, 95%)을 황백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 219.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 - 2.33 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 1H).
단계 3
Figure pct00460
Rac -(3,4- 트랜스 )-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3,4- 디아민 디하이드로클로라이드
rac-((3,4-트랜스)-7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실산 (750 mg, 3.4 mmol)을 수용하고 있는 플라스크내에 DMF (10 uL, 0.13 mmol) 이어서 옥살릴 염화물 (4 mL, 46.6 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축 건조시키고, 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 그리고 트리메틸실릴 아자이드 (1.3 mL, 9.8 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 혼합물을 1시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 농축된 HCl (1 mL, 12 mmol)을 첨가하고 the 오일욕을 45 ℃로 냉각시키고, 그리고 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 1,4-디옥산에 용해시키고, 그리고 2시간 동안 교반 후, 침전물이 보였다. 고체를 여과하고, 그리고 디에틸 에테르로 세정하고, 그리고 진공 하에서 건조시키고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드 (170 mg, 21%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 162.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.51 - 3.34 (m, 2H), 2.49 (ddd, J = 17.8, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 1H).
단계 4
Figure pct00461
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 S ,4 S ,6 R )-4-(디메틸아미노)-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 481.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.73 - 2.62 (m, J = 11.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 7H), 1.89 (ddd, J = 14.5, 12.9, 4.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.40 (td, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H).
실시예 208
Figure pct00462
5- 클로로 -4-((( 1 R ,3 R ,4 R ,6 S )-4-(디메틸아미노)-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 481.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.67 (td, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.40 (td, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H).
실시예 209
Figure pct00463
5- 클로로 -4-((( 1 R ,3 S ,4 S ,6 S )-4-(디메틸아미노)-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 481.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.94 (dd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.18 (td, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H).
실시예 210
Figure pct00464
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 R ,4 R ,6 R )-4-(디메틸아미노)-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 481.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.24 (td, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H).
실시예 211
Figure pct00465
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2- 플루오로 - N -(5-플루오로-4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 172에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-4-메틸-티아졸-2-아민을 5-플루오로-4-메틸티아졸-2-아민으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 465.1, 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.27 (s, J = 26.3 Hz, 7H), 2.14 - 1.82 (m, 5H), 1.69 (dd, J = 65.9, 11.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.06 (m, 4H).
실시예 212
Figure pct00466
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( R )-3- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 rac-(3-플루오로-3-피페리딜)메탄올로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 이성질체를 HPLC로 분리하여 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((R)-3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. 하이드록시메틸 기의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 520.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 12.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 23.7, 12.2 Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.69 - 2.41 (m, 4H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 4H), 1.28 - 1.02 (m, 3H).
실시예 213
Figure pct00467
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( S )-3- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 70에 기재된 합성 순서를 따르고, 그리고 피페리딘을 rac-(3-플루오로-3-피페리딜)메탄올로 대체하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. 이성질체를 HPLC로 분리하여 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. 하이드록시메틸 기의 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 520.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 12.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 24.1 Hz, 5.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.65 - 2.42 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.89 - 1.50 (m, 5H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.08 (m, 4H).
실시예 214
Figure pct00468
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 S ,4 S ,6 R )-4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00469
Rac -( 3 S ,4 S )- 디에틸 바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3,4- 디카복실레이트
건조 플라스크에서 질소 하에서 디에틸아연 용액 (헥산 중 1M, 25.6 mL, 25.6 mmol), 그 다음 DCM (100 mL)을 첨가하고, 그리고 용액을 0 ℃으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (1.97 ml, 25.6 mmol)을 적가하고, 그 다음 디아이오도메탄 (2.06 ml, 25.6 mmol)을 첨가했다. 15 분 후, DCM (33 mL) 중 라세미 디에틸 (1S,2S)-디에틸 사이클로헥스-4-엔-1,2-디카복실레이트 (1.45 g, 6.41 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 느리게 실온으로 가온시키고, 그리고 16시간 동안 교반한 후, 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)을 첨가했다. 상을 분리하였다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 나머지 개시 알켄의 분리를 촉진하기 위해, 상기 알켄은 디하이드록실화를 통해 디올로 전환되었다. 잔존 알켄 개시 물질을 함유하는 조 생성물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 그리고 4-메틸모폴린 N-산화물 (751 mg, 6.41 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (물 중 4% wt, 0.5 ml, 0.080 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반했다. EtOAc (50 mL), 및 50% 포화 수성 티오황산나트륨 50% (25 mL)의 용액을 첨가했다. 상들을 분리하고, 그리고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조물질을 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-(3S,4S)-디에틸 바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실레이트 (1.34 g, 87%)을 무색 오일로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 241.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 - 3.99 (m, 4H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 13.3, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 1.82 (td, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.21 (td, J = 7.1, 3.0 Hz, 6H), 0.97 (qdd, J = 14.1, 10.2, 6.7 Hz, 2H), 0.64 (td, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 0.03 (q, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 2
Figure pct00470
Rac -( 3 S ,4 S )- 바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3,4- 디카복실산
rac-(3S,4S)-디에틸 바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실레이트 (1.24 g, 5.16 mmol)를 수용하고 있는 플라스크 내에 수산화리튬 일수화물 (1.27 g, 30.3 mmol), 물 (5 mL), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 메탄올 (0.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 6M HCl (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)을 첨가했다. 상들을 분리하고, 그리고 수성상을 EtOAc (50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 미정제 rac- (3S,4S)-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실산 (0.93 g, 98%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 183.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.84 (td, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 - 0.97 (m, 2H), 0.69 (td, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 0.07 (q, J = 5.2 Hz, 1H). 2 HO 신호는 용매로 교환되고, 그리고 관측되지 않는다.
단계 3
Figure pct00471
Rac -( 3 S ,4 S )- 바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3,4- 디아민 디하이드로클로라이드
rac-((3S,4S)-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카복실산 (500 mg, 2.71 mmol)을 수용하고 있는 플라스크 내에 DMF (25 uL, 0.32 mmol) 이어서 옥살릴 염화물 (5 mL, 58 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 그리고 트리메틸실릴 아자이드 (0.90 ml, 6.8 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 혼합물을 1시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 농축 염산 (2.5 ml, 30 mmol)을 그 다음 첨가하고, 오일욕을 45 ℃로 냉각시키고, 그리고 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 1,4-디옥산으로 희석하고, 그리고 15분 동안 교반한 후, 침전물이 보였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 그리고 디에틸 에테르로 세정하고, 그리고 진공 하에서 건조시키고 rac-(3S,4S)-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민 디하이드로클로라이드 (190 mg, 35%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 126.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.65 - 2.46 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.09 (qd, J = 9.1, 4.7 Hz, 2H), 0.86 (td, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 1H). 6 N-H는 용매로 교환되고 관측되지 않았다.
단계 4
Figure pct00472
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 S, 4 S ,6 R )-4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3S,4S)-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.01 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 1.80 (td, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 1H), 0.59 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 0.12 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H).
실시예 215
Figure pct00473
5- 클로로 -4-((( 1 R ,3 R ,4 R ,6 S )-4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3S,4S)-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 - 11.45 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.61 (m, 2H), 5.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.02 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.81 (td, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (dt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.60 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.12 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H).
실시예 216
Figure pct00474
5- 클로로 -4-((( 1 R ,3 S ,4 S ,6 S )-4-(디메틸아미노)-7,7- 디플루오로바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3S,4S)-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 2H), 0.56 (td, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.41 (q, J = 5.0 Hz, 1H).
실시예 217
Figure pct00475
5- 클로로 -4-((( 1 S ,3 R ,4 R ,6 R )-4- (디메틸아미노)바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-일)아미노)-2-플루오로- N -(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 194에 기재된 절차를 따르고, 그리고 rac-(3,4-트랜스)-7,7-디클로로바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민을 rac-(3S,4S)-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,4-디아민으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. 절대적인 입체화학 및 상대 사이클로프로판 입체화학을 임의로 배정했다. LCMS (ESI) m/z: 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.78 (td, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.56 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.41 (q, J = 5.0 Hz, 1H). 산성 NH는 가시적이지 않다.
실시예 218
Figure pct00476
5- 클로로 -4-((( 1S,2S,4R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00477
tert -부틸 (( 1S,2S,4R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )-카바메이트
차콜상 20% Pd(OH)2 (700 mg, 46 mmol)에 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 실시예 181에서 제조된 tert-부틸 N-[(1S,6S)-6-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥스-3-엔-1-일]카바메이트 (2300 mg, 5.98 mmol)을 첨가했다. 반응을 rt에서 2시간 동안 H2 하에서 교반하여 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. Pd(OH)2을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 그리고 여과물을 농축했다. 부분입체이성질체를 Si 겔 (0 - 60% MTBE/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 ((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)-카바메이트 (450 mg, 20% 수율)을 소수 부분입체이성질체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 387.2 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00478
( 1S,2S,5R )- N 1 ,N 1 -디메틸-5-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥산 -1,2- 디아민
tert-부틸 ((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)-카바메이트 (200 mg, 0.52 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)에 용해시키고, 그리고 상기 혼합물에 디옥산 (2 mL, 8.0 mmol) 중 4M HCl을 첨가했다. 상기 반응을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 MTBE (30 mL)로 희석하고, 그리고 포화 수성 Na2CO3 (15 mL)으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조물질 (1S,2S,5R)-N 1 ,N 1 -디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산-1,2-디아민 (140 mg, 95% 수율)을 제공했고, 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 287.1 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00479
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1S,2S,4R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 (60 mg, 0.13 mmol)를 수용하고 있는 플라스크 내에 DMF (0.50 mL), DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol) 및 (1S,2S,5R)-N 1 ,N 1 -디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산-1,2-디아민 (25 mg, 0.09 mmol)을 첨가했다. 65 ℃에서 밤새 교반한 후, 반응을 물 (10 mL)으로 켄칭했다. 생성물을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, 그리고 물 이어서 염수 (5 mL)로 3회 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 잔류물을 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (53 mg, 84% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 722.3 [M+H]+.
단계 4
Figure pct00480
5- 클로로 -4-((( 1S,2S,4R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (53 mg, 0.07 mmol)를 수용하고 있는 플라스크 내에 포름산 (0.47 mL, 7.34 mmol)을 첨가하고, 그리고 상기 반응을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 농축시키고 생성물을 C18 역상 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN/10mM 수성 암모늄 포르메이트, pH = 3.8)로 직접 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 5-클로로-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (23 mg, 55% 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 572.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 - 7.42 (m, 6H), 6.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.14 - 2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 1H).
실시예 219
Figure pct00481
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3- 사이클로프로필페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00482
단계 1
Figure pct00483
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3'- 브로모 -3-(디메틸아미노)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
실시예 224에서 기재된 바와 같은 절차를 따르고, 그리고 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온을 1-(3-브로모페닐)에탄온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, tert-부틸 ((3S,4S)-3'-브로모-3-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 395.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00484
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3'- 사이클로프로필 -3-(디메틸아미노)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
탈기된 톨루엔 (22 mL) 및 탈기된 물 (10.9 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-3'-브로모-3-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (440 mg, 1.11 mmol)를 수용하고 있는 밀봉 튜브에서 탄산세슘 (1.09 g, 3.34 mmol) 및 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (659 mg, 4.45 mmol)을 첨가했다. 튜브에 1분 동안 질소로 거품을 일으키고 그 다음 팔라듐 아세테이트 (38 mg, 0.17 mmol) 및 부틸디-1-아다만틸포스핀 (120 mg, 0.33 mmol)을 첨가했다. 튜브에 질소로 2분 동안 거품을 일으키고, 그 다음 밀봉하고, 그리고 110 ℃에서 가열하고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 그 다음 트러프 셀라이트로 여과하고, EtOAc로 린스하고, 그리고 여과물을 포화 수성 염수 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (0 - 20% MeOH/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-3'-사이클로프로필-3-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (370 mg, 93%)를 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 357.2 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00485
tert -부틸 (( 1 S ,2 S )-4-(3- 사이클로프로필페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )카바메이트 및 tert -부틸 (( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3- 프로필페닐 ) 사이클로헥실 )카바메이트
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-3'-사이클로프로필-3-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (330 mg, 0.93 mmol)에 차콜상 수산화팔라듐 20% (130 mg)을 첨가했다. 반응을 수소의 3개의 사이클에 제출하고/진공 퍼지하고, 그리고 그 다음을 실온에서 4시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응을 수소의 3개의 사이클에 제출하고/진공 퍼지하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 린스하고, 그리고 농축시켜 tert-부틸 ((1S,2S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)카바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-프로필페닐)사이클로헥실)카바메이트의 혼합물 (280 mg, 85%)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 359.3 [M+H]+. 혼합물을 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다.
단계 4
Figure pct00486
( 1 S ,2 S ,5 S )-5-(3- 사이클로프로필페닐 )- N 1, N 1 - 디메틸사이클로헥산 -1,2- 디아민 및 ( 1 S ,2 S ,5 S )- N 1, N 1 -디메틸-5-(3- 프로필페닐 ) 사이클로헥산 -1,2- 디아민
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)카바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-프로필페닐)사이클로헥실)카바메이트 (280 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 디옥산 중 HCl 4 N (6 mL, 23 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 60분 동안 교반하고, 농축시키고 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (0-40% MeCN/10mM 수성 암모늄 포르메이트, pH = 3.8)로 직접 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 (1S,2S,5S)-5-(3-사이클로프로필페닐)-N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 및 (1S,2S,5S)-N1,N1-디메틸-5-(3-프로필페닐)사이클로헥산-1,2-디아민의 혼합물 (51 mg, 22%)을 제공했다.
단계 5
Figure pct00487
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3- 사이클로프로필페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3- 프로필페닐 )사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
DMF (1mL) 중 (1S,2S,5S)-5-(3-사이클로프로필페닐)-N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 및 (1S,2S,5S)-N1,N1-디메틸-5-(3-프로필페닐)사이클로헥산-1,2-디아민 (51.mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (108 mg, 0.24 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 물 (10 mL)으로 켄칭했다. 생성물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 포화 수성 염수 용액 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (0 - 20% MeOH/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-프로필페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (105 mg, 77%)의 혼합물을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 694.3 [M+H]+
단계 6
Figure pct00488
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3- 사이클로프로필페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-프로필페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드의 혼합물 (105 mg, 0.15 mmol)에 포름산 (1 mL, 26.5 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 조물질을 DMF과 DMSO의 혼합물에 용해시키고, 여과하고, 그리고 prep-HPLC (CSH C18 col, 5μm, 40 ℃에서 30 x 75mm; 45 mL/min, 25-45% MeCN/10 mM 수성 암모늄 포르메이트, pH = 3.8)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (48 mg, 58%)를 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 544.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.14 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (dt, J = 10.3, 5.1 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 2H). 교환가능 NH 수소는 관측되지 않음.
실시예 220
Figure pct00489
4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2,5-디플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00490
단계 1
Figure pct00491
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-2,4,5- 트리플루오로 - N -(피리미딘-4-일) 벤젠설폰아미드
MeCN (20 mL) 중 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]피리미딘-4-아민 (1.0 g, 4.1 mmol) 및 2,4,5-트리플루오로벤젠설포닐 염화물 (1.41 g, 6.12 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.69 g, 6.12 mmol)의 용액을 rt에서 5시간 동안 교반했다. 반응을 여과하여 백색 고체를 제거하고, 그 다음 농축하고, 그리고 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (1.2 g, 67% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 440.1 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00492
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2,5-디플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,5-트리플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (184 mg, 0.42 mmol)를 수용하는 플라스크에서 DMF (2 mL), DIPEA (0.15 mL, 0.84 mmol) 및 (1S,2S,4S)-N 1 ,N 1 -디메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산-1,2-디아민 (80 mg, 0.28 mmol)을 첨가했다. 65 ℃에서 밤새 교반한 후, 반응을 물 (10 mL)으로 켄칭했다. 생성물을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, 그리고 물 및 이어서 염수 (5 mL)로 3회 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. 잔류물을 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (140 mg, 71% 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 706.4 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00493
4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2,5-디플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (185 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 요구된 바와 같은 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2,5-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (73 mg, 50% 수율)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 556.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 26.9, 12.1 Hz, 4H), 7.38 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.36 (s, 1H). 산성 NH는 관측되지 않음
실시예 221
Figure pct00494
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( R )-3- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 212에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((R)-3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 516.2 [(M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 12.54 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.47 (dd, J = 23.9, 12.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 1.11 (q, J = 10.0 Hz, 1H).
실시예 222
Figure pct00495
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(( S )-3- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 212에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S)-2-((S)-3-플루오로-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 516.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 12.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 24.1, 5.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.59 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.05 (m, 4H).
실시예 223
Figure pct00496
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3- 프로필페닐 ) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 219 단계 6에 기재된 절차에 따라, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-프로필페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 546.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, J = 52.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.41 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 7H), 2.17 (s, 1H), 2.14 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 224
Figure pct00497
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00498
Figure pct00499
1-( 프로프 -1-엔-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (14.2 g, 39.9 mmol)에 THF (44 mL)을 첨가했다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 그리고 칼륨 tert-부톡시드 (4.47 g, 39.9mmol)을 첨가했다. 수득한 황색 현탁액을 0 ℃에서 45분 동안 교반했다. 현탁액에 THF (22 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온 (5.0 g, 26.6 mmol)의 용액을 적가했다. 수득한 혼합물을 그 다음 느리게 실온이 되게 하고, 그리고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 헥산 (150 mL)로 희석하고, 그리고 20분 동안 교반했다. 수득한 침전물을 여과하고, 헥산으로 린스하고, 그리고 여과물을 농축했다. 더 많은 헥산 (200 mL)을 잔류물에 첨가하고, 그리고 20분 동안 교반했다. 수득한 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그리고 여과물을 농축시켜 1-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.98 g, 80%)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.53 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 3H).
단계 2
Figure pct00500
1-(3- 아이오도프로프 -1-엔-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠
DMA (180 mL) 중 요오드 (33.9 g, 133.6 mmol)에 DMA (5 mL) 중 1-(프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (4.98 g, 26.8 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 20분 동안 교반했다. 포화 수성 티오황산나트륨의 새로 만들어진 수용액 뿐만 아니라 EtOAc (250 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 10분 동안 교반하고, 수성상을 제거하고, 그리고 유기상을 물 (2 x 50 mL) 및 포화 수성 염수 용액 (100 mL, 그 다음 50 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (100% 헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-아이오도프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.58 g, 31 %)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.32 (s, 2H).
단계 3
Figure pct00501
( 4 S ,5 S )- tert -부틸 4-알릴-6-옥소-5-(2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)알릴)-1,3-옥사지난-3-카복실레이트
(S)-tert-부틸 4-알릴-6-옥소-1,3-옥사지난-3-카복실레이트 (2.0 g, 8.3 mmol)의 용액을 질소 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5 M) (16.6 mL, 8.3mmol)을 그 다음 적가하고, 그리고 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 정치시켰다. 1-(3-아이오도프로프-1-엔-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.07 g, 6.63 mmol)에 THF (5mL) 중 용액을 그 다음 한번에 빠르게 첨가하고, 그리고 교반을 4.5시간 동안 -78 ℃에서 계속했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액 (40 mL)으로 -78 ℃에서 켄칭하고, 그리고 그 다음 물 (40 mL) 및 EtOAc (200 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 그리고 염수 (2 x 40 mL)로 세정하고, 그리고 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5S)-tert-부틸 4-알릴-6-옥소-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)알릴)-1,3-옥사지난-3-카복실레이트 (1.29 g, 37%)을 맑은 오일로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 326.1 [M-Boc+H]+
단계 4
Figure pct00502
( 4a S ,8a S )- tert -부틸 4-옥소-6-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,4, 4a,5 ,8,8a-헥사하이드로-1 H -벤조[d][1,3]옥사진-1-카복실레이트
(4S,5S)-tert-부틸 4-알릴-6-옥소-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)알릴)-1,3-옥사지난-3-카복실레이트 (1.1 g, 2.57 mmol)을 톨루엔 (50 mL)에 용해시키고, 그리고 이 용액에 그루브 금속 제 2 세대 (328 mg, 0.39 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 반응을 rt로 냉각시키고, 그리고 Si 겔 (EtOAc/헥산)을 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 (4aS,8aS)-tert-부틸 4-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-1-카복실레이트 (926 mg, 90%)를 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 298.1 [M-Boc+H]+.
단계 5
Figure pct00503
( 3 S ,4 S )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
(4aS,8aS)-tert-부틸 4-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-1-카복실레이트 (920 mg, 2.32 mmol)을 THF (12 mL)에 용해시키고, 그리고 상기 혼합물에 물 (12.3 mL) 중 수산화리튬 (1.7 g, 69.4 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 다음 HCl의 6 M 수용액으로 pH ~ 3으로 주의하여 산성화했다. 생성물을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 그리고 유기층을 포화 수성 염수 용액으로 세정하고, 그리고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 (3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산 (845 mg, 95%)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 384.1 [M-H]-.
단계 6
Figure pct00504
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3- 이소시아나토 -4'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
톨루엔 (6.2 mL) 중 (3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산 (845 mg, 2.19 mmol)에 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.06 mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (0.52 mL, 2.41 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 35 분 동안 100 ℃로 가열시키고, 그 다음 실온으로 냉각시키고, 그리고 Si 겔 (EtOAc/헥산)을 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-3-이소시아나토-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (616 mg, 73 %)을 제공했다.
단계 7
Figure pct00505
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3-아미노-4'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
THF (3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-3-이소시아나토-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (615 mg, 1.60 mmol)에 THF (1 mL) 중 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (248 mg, 1.93 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 다음 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)의 첨가로 켄칭하고, 그리고 생성물을 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (507 mg, 88% 수율)을 제공하고, 이것을 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
단계 8
Figure pct00506
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3-(디메틸아미노)-4'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
메탄올 (4.7 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (505 mg, 1.42 mmol)에 0 ℃에서 포름알데하이드 (H2O 중 37 % w/w) (1.06 mL, 14.2 mmol) 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (214 mg, 5.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 및 그 다음 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 그리고 상들을 분리했다. 유기층을 포화 수성 염수 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (MeOH/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (422 mg, 77 %)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 385.2 [M+H]+.
단계 9
Figure pct00507
tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )카바메이트
에틸 아세테이트 (5.5 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (420 mg, 1.09 mmol)에 차콜상 수산화팔라듐 20% (130 mg)을 첨가했다. 반응을 수소의 3개의 사이클에 제출하고/진공 퍼지하고, 그리고 그 다음을 실온에서 4시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응을 수소의 3개의 사이클에 제출하고/진공 퍼지하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 린스하고, 그리고 농축시켜 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트를 부분입체이성질체의 혼합물 (323 mg, 77%)로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 387.2 [M+H]+. 혼합물을 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다.
단계 10
Figure pct00508
( 1 S ,2 S ,5 S )- N 1, N 1 -디메틸-5-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥산 -1,2-디아민
DCM (2.6 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트 (300 mg, 0.78 mmol)에 디옥산 (1 mL, 4 mmol) 중 4 N HCl을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시키고 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (5-35% MeCN/10mM 수성 암모늄 포르메이트, pH = 3.8)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 (1S,2S,5S)-N1,N1-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산-1,2-디아민 (93 mg, 42%)을 제공했다.
단계 11
Figure pct00509
5- 클로로 -N-(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
DMF (1.7 mL) 중 (1S,2S,5S)-N1,N1-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산-1,2-디아민 (100 mg, 0.35 mmol)에 DIPEA (0.19 mL, 1.05 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (239 mg, 0.52 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 18시간 동안 교반하고, 그리고 그 다음 물 (10 mL)으로 켄칭했다. 생성물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 포화 수성 염수 용액 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (0 - 20% MeOH/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (250 mg, 99%)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 722.3, 724.3 [M+H]+.
단계 12
Figure pct00510
5- 클로로 -4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 115 단계 2에 기재된 절차를 따르고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (250 mg, 99%)을 사용하여 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (91 mg, 46%)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 572.2, 574.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 7H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).
실시예 225
Figure pct00511
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 224에 기재된 절차를 따르고, 그리고 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온을 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 588.4, 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 7H), 2.07 (s, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 1H). 산성 NH는 관측되지 않음.
실시예 226
Figure pct00512
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S,4S )-2-( 메틸아미노 )-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00513
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-((( 1S,2S,4S )-2-( 메틸아미노 )-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
클로로포름 (0.5 mL) 및 IPA (0.2 mL)의 혼합물 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (60 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (40 mg, 0.18 mmol)을 첨가했다. 반응을 15분 동안 교반한 후, 농축 HCl (50 uL, 0.10 mmol) 및 페로센 (31 mg, 0.16 mmol)을 첨가했다. 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DMSO (5 mL)에서 희석하고, 그리고 C18 역상 칼럼을 통과시켜 촉매를 제거했다. 여과물을 농축시키고 prep-HPLC (CSH 칼럼, 용출액으로서 물 중 MeCN 및 10 mM 암바이카보네이트, 20% MeCN 내지 40% MeCN)로 정제하여 5-클로로-2-플루오로-4-(((1S,2S,4S)-2-(메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (8 mg, 14 % 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 558.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 5H), 6.67 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.22 (m, 1H). 교환가능한 NH 수소는 관측되지 않음.
실시예 227
Figure pct00514
5- 브로모 -4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00515
5- 브로모 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 220에 기재된 절차를 따르고, 그리고 2,4,5-트리플루오로벤젠설포닐 염화물을 5-브로모-2,4-디플루오로벤젠-1-설포닐 염화물로 대체하여 필요에 따라 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 768.3 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00516
5- 브로모 -4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 요구된 바와 같은 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-브로모-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 616.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 6.73 (m, 2H), 5.77 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.09 (dd, J= 37.6, 11.8 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 1H). 교환가능한 NH 수소는 관측되지 않음.
실시예 228 및 실시예 229
Figure pct00517
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00518
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드
실시예 181에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 561.2 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00519
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-4-(((1 S ,2 S ,4 R )-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드
5-클로로-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드 (90 mg)을, 키랄 SFC (Chiralpak IC (250mm * 30mm, 10um), 초임계 CO2 / EtOH + 0.1% NH4OH = 65/35; 60 mL/min)을 사용하여 분리하여 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드 (27 mg, 제1 피크)을 백색 고체로서 얻었고 그리고 5-클로로-4-(((1S,2S,4R)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)벤젠설폰아미드 (11 mg, 제 2 피크)를 백색 고체로서 얻었다 실시예 228: LCMS (ESI) m/z: 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 6.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H). 산성 NH 수소는 관측되지 않음. 실시예 229: LCMS (ESI) m/z: 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.45 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H). 산성 NH 수소는 관측되지 않음.
실시예 230
Figure pct00520
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N- (피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00521
5- 사이클로프로필 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
N2 탈기된 톨루엔 (2.3 mL) 및 H2O (1.15 mL)의 혼합물 중 실시예 227에서 제조된 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (130 mg, 0.17 mmol)의 용액에 탄산세슘 (167 mg, 0.51 mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (100 mg, 0.68 mmol), Pd(OAc)2 (5.7 mg, 0.03 mmol), 및 부틸 디-1-아다만틸포스핀 (18 mg, 0.05 mmol)을 그 순서로 첨가했다. 용기를 캡핑하고, 그리고 2분동안 N2로 퍼지한 후, 110 ℃ 오일욕에서 밤새 배치시켰다. 16시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 그리고 상들을 분리했다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 60% EtOAc/CH2Cl2)를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (122 mg, 85%)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 728.4 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00522
5- 사이클로프로필 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N- (피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (122 mg, 0.17 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로프로필-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (64 mg, 61%)를 백색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 578.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) [누락 티아졸 N-H 신호] δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 7H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.61 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.17 (m, 1H), 0.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 79.5 Hz, 1H). 산성 NH 수소는 관측되지 않음.
실시예 231
Figure pct00523
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3- 클로로페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00524
Figure pct00525
tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3'- 클로로 -3-(디메틸아미노)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트
에탄올 (8.3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-3'-브로모-3-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (230 mg, 0.58 mmol)에 테트라부틸 암모늄 염화물 (1.72 g, 5.82 mmol), L-프롤린 (402 mg, 3.49 mmol) 및 구리 (I) 옥사이드 (250 mg, 1.75 mmol)을 퍼지된 질소 하에서 첨가했다. 바이알을 밀봉하고, 그리고 105 ℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc에 부었고, 수성 NH4OH 용액, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (0 - 20% MeOH/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-3'-클로로-3-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (111 mg, 54%)를 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 351.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.03 - 5.94 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.54 (bs, 1H), 3.13 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00526
tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3- 클로로페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 ) 카바메이트 및 tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 ) 카바메이트
에틸 아세테이트 (3.3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-3'-클로로-3-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 (116 mg, 0.33 mmol)에 Pd/C (44 mg)을 첨가했다. 반응을 수소의 3 사이클에 제출하고/진공 퍼지하고, 그리고 그 다음을 실온에서 20시간 동안 H2 하에서 교반했다. 반응을 질소의 3 사이클에 제출하고/진공 퍼지하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 린스하고, 그리고 농축시켜 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)카바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)카바메이트의 혼합물 (110 mg, 94%)을 제공하고, 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다. tert-부틸 ((1S,2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)카바메이트는 주요 종이다. LCMS (ESI) m/z: 353.2 [M+H]+.
단계 3
Figure pct00527
( 1 S ,2 S ,5 S )-5-(3- 클로로페닐 )- N 1, N 1 - 디메틸사이클로헥산 -1,2- 디아민 하이드로클로라이드 및 ( 1 S ,2 S ,5 S )- N 1, N 1 -디메틸-5- 페닐사이클로헥산 -1,2- 디아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 ((1S,2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)카바메이트 및 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)카바메이트 (160 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 디옥산 (2 mL, 8 mmol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 그리고 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 그 다음 농축 건조시켜서 (1S,2S,5S)-5-(3-클로로페닐)-N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 하이드로클로라이드 및 (1S,2S,5S)-N1,N1-디메틸-5-페닐사이클로헥산-1,2-디아민 하이드로클로라이드의 혼합물 (130 mg, 정량적)을 제공하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다.
단계 4
Figure pct00528
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3- 클로로페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)- N -(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로- N -(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
(1S,2S,5S)-5-(3-클로로페닐)-N1,N1-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 하이드로클로라이드 및 (1S,2S,5S)-N1,N1-디메틸-5-페닐사이클로헥산-1,2-디아민 하이드로클로라이드 (130 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 수용하는 플라스크에, DMF (2.5 mL) 이어서 DIPEA (403 uL, 2.27 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (227 mg, 0.50 mmol)을 첨가했다. 반응을 65 ℃에서 밤새 교반하고, 그 다음 반응을 물에 의한 켄칭으로 중단했다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 그리고 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 조 생성물을 Si 겔 (EtOAc/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (217 mg, 69%)의 혼합물을 제공했다. 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드은 주요 종이다. LCMS (ESI) m/z: 654.3 [M+H]+.
단계 5
Figure pct00529
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3- 클로로페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (217 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 포름산 (1 mL, 26.5 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 조물질을 DMF과 DMSO의 혼합물에 용해시키고, 여과하고, 그리고 prep-HPLC (CSH C18 칼럼, 5μm, 40 ℃에서 30 x 75mm; 45 mL/min, 25-45% MeCN/10 mM 수성 중탄산암모늄, pH = 10)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조했다. 수득된 고체에 MeCN (0.30 mL), 물 (0.60 mL) 및 포름산 (25 uL,)을 첨가했다. 플라스크를 냉동시키고 동결건조시켜 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (21 mg, 14% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.13 (bs, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (s, J = 15.0 Hz, 6H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 3H), 1.47 - 1.27 (m, 1H).
실시예 232
Figure pct00530
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 231 단계 5에 기재된 절차를 따라, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (43 mg)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 504.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.29 - 3.03 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.84 - 1.54 (m, 3H), 1.49 - 1.28 (m, 1H).
실시예 233
Figure pct00531
5- 클로로 -4-((( 3 S ,4 S )-3-(디메틸아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00533
Rac -( 3 S ,4 S )- 메틸 4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-3-카복실레이트
1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.25 ml, 1.81 mmol), 라세미 (3S,4S)-메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)피페리딘-3-카복실레이트, 탄산세슘 (742 mg, 2.26 mmol), rac-BINAP (141 mg, 0.23 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (138 mg, 0,15 mmol)을 스크류-캡 반응 바이알에 충전하고, 이것을 질소 5분 동안 질소로 씻어 내었다. N2 탈기된 톨루엔 (4 mL)을 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 질소로 거품을 일으켰다. 바이알을 캡핑하고, 그리고 110 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그리고 Si 겔 (EtOAc/헥산)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 rac-(3S,4S)-메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카복실레이트 (320 mg, 53%)을 옅은 황색 고체로서 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 403.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 4.58 (s, 1H), 4.02 - 3.82 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 12.9, 3.8, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (ddd, J = 12.7, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 12.9, 10.4 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 12.8, 11.6, 2.9 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00534
Rac -( 3 S ,4 S )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-3-카복실산
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (4aS,8aS)-tert-부틸 6-(3-브로모페닐)-4-옥소-2,4,4a,5,8,8a-헥사하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-1-카복실레이트를 rac-(3S,4S)-메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카복실레이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, rac- (3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카복실산 (310 mg, 100%)을 황백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 387.4 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 메탄올-d4 (9:1 v/v 비)) δ 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.75 (dq, J = 12.1, 1.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.6, 10.6 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.52 (td, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H). 2 H는 용매로 교환되고, 그리고 관측되지 않는다.
단계 3
Figure pct00535
Rac - tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3- 이소시아나토 -1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)카바메이트
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (3S,4S)-3'-브로모-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산을 rac-(3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카복실산로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, rac-tert-부틸 ((3S,4S)-3-이소시아나토-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트 (290 mg, 58%)을 무색 오일로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 408.3 [M+Na]+.
단계 4
Figure pct00536
Rac - tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3-아미노-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)카바메이트
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((3S,4S)-3'-브로모-3-이소시아나토-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트를 rac-tert-부틸 ((3S,4S)-3-이소시아나토-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, rac- tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트 (250 mg, 92%)을 무색 오일로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 304.2 [M+H-tBu]+.
단계 5
Figure pct00537
Rac - tert -부틸 (( 3 S ,4 S )-3-(디메틸아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)카바메이트
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-3'-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트를 rac-tert-부틸 ((3S,4S)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 미정제 rac-tert-부틸 ((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트 (282 mg, 100%)을 옅은 황색 오일로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 388.3 [M+H]+.
단계 6
Figure pct00538
Rac -( 3 S ,4 S )- N 3 , N 3 -디메틸-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-3,4- 디아민 하이드로클로라이드
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)카바메이트를 미정제 rac-tert-부틸 ((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, rac-(3S,4S)-N 3 ,N 3 -디메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3,4-디아민 하이드로클로라이드 (307 mg, 100%)을 황백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 288.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.75 (td, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.1, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 3.06 (br s, 6H), 2.39 (ddd, J = 13.8, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H).
단계 7
Figure pct00539
Rac -5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 3 S ,4 S )-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 (1S,2S,5S)-5-(3-사이클로프로필페닐)-N 1 ,N 1 -디메틸사이클로헥산-1,2-디아민을 미정제 rac-(3S,4S)-N 3 ,N 3 -디메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3,4-디아민 하이드로클로라이드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, rac-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (351 mg, 62%)을 옅은 황색 오일로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 723.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 6.45 - 6.36 (m, 2H), 6.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.87 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.26 (tt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 7H), 1.59 (qd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H).
단계 8
Figure pct00540
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 3 S ,4 S )-3-(디메틸아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 및
5- 클로로 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 3 R ,4 R )-3-(디메틸아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Rac-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를, 키랄 HPLC (Chiralpak IB, 250 mm x 20 mm ID, 5 μm), 0.1%의 디에틸아민를 함유하는 7:7:86 MeOH:DCM:헥산, 15 ml/min)를 사용하여 분리하여 하기를 얻었다: 백색 고체로서 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (피크 1, 145 mg, 37%), LCMS (ESI) m/z: 723.5 [M+H]+; 및 백색 고체로서 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((3R,4R)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (피크 2, 150 mg, 38%), LCMS (ESI) m/z: 723.5 [M+H]+. 절대 배열을 각각의 이성질체에 임의로 배정했다.
단계 9
Figure pct00541
5- 클로로 -4-((( 3 S ,4 S )-3-(디메틸아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (84 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 573.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H). 산성 NH 수소는 관측되지 않음. 절대 배열을 임의로 배정했다.
실시예 234
Figure pct00542
5- 클로로 -4-((( 3 R ,4 R )-3-(디메틸아미노)-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 219에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3-사이클로프로필페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((3R,4R)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((3R,4R)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (98 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 573.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.84 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 1H). 산성 NH 수소는 관측되지 않음. 절대 배열을 임의로 배정했다.
실시예 235
Figure pct00543
( 1S,2S,5S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(피리미딘-4-일) 설파모일 )페닐)아미노)- N,N -디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산아민 옥사이드
Figure pct00544
( 1S,2S,5S )-2-((2- 클로로 -5- 플루오로 -4-( N -(피리미딘-4-일) 설파모일 )페닐)아미노)- N,N -디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산아민 옥사이드
클로로포름 (0.50 mL) 및 IPA (0.50 mL)의 혼합물 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (29 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (12.5 mg, 0.06 mmol)을 첨가했다. 그 다음 혼합물을 25 ℃에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거하고, 그리고 포름산 (1.0 mL)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 진공에서 제거하고, 그리고 C18 역상 플래시 크로마토그래피 (MeCN/10 mM 수성 중탄산암모늄, pH = 10)로 직접 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 (1S,2S,5S)-2-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(피리미딘-4-일)설파모일)페닐)아미노)-N,N-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산아민 옥사이드 (19 mg, 64 % 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 588.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.72 - 7.55 (m, 5H), 6.77 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 30.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.92 (m 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.45 (s, 1H). 산성 NH 수소는 관측되지 않음.
실시예 236
Figure pct00545
5- 사이클로부틸 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00546
5- 사이클로부틸 - N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
테플론-코팅된 자석 교반 막대가 구비된 (~20 mL) 보로실리케이트 유리 바이알에 니켈 글라임 (2.87 mg, 0.010mmol) 및 4,4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜 (3.5 mg, 0.010 mmol) 및 THF (1 mL)을 첨가했다. 바이알을 캡핑하고, 그리고 수득한 현탁액을, 니켈 및 리간드가 완전하게 가용화될 때까지 히팅 건으로 간단히 가열하여 옅은 녹색 용액을 얻었다. 그 다음 용매를 제거하고 진공 하에서 결찰된 니켈 착물 (옅은 상록색)의 미세 코팅을 얻었다. 일단 건조되면, 실시예 227에서 제조된 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.13 mmol), 칼륨 사이클로부틸트리플루오로보레이트 (32 mg, 0.20 mmol), [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (15 mg, 0.010 mmol) 및 탄산세슘 (64 mg, 0.20 mmol)을 그 순서로 첨가했다. 바이알을 그 다음 캡핑하고, 그리고 1,4-디옥산 (5 mL)을 도입했다. 반응을 3분 동안 N2로 퍼지하고, 그리고 LED 청색광으로부터 ~ 4 cm 떨어져서 교반했다. 팬을, 반응 설정을 가로질러 취입시켜 주위 온도를 ~ 24 ℃로 유지했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 그리고 80분에 중단했다. 그 다음 반응을 실리카의 패드를 통과시키고, CH2Cl2 중 20% MeOH로 세정하고, 그리고 여과물을 농축시키고 DMSO에 용해시키고, 그리고 역상 prep-HPLC (75-100% MeCN/10mM 수성 NH4CO3H, pH: 10 구배 10 분에 걸쳐, XBridge BEH C18 OBD Prep 칼럼, 130 Å, 5 μm, 30 mm X 50 mm)로 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 5-사이클로부틸-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (31mg, 32%)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 742.4 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00547
5- 사이클로부틸 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
실시예 187에 기재된 절차를 따르고, 그리고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S)-2-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 5-사이클로부틸-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (31 mg, 0.04 mmol)로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-사이클로부틸-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (21 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 592.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.34 m, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.17 (m, 1H), 1.99 m, 3H), 1.91 - 1.69 (m, 5H), 1.59 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 237
Figure pct00548
4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00549
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
톨루엔 (0.50 mL) 및 물 (0.05 mL) 중 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (20 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 사이클로부틸(트리플루오로)붕소 (5.5 mg, 0.03 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (1.2 mg, 0.01 mmol) 및 탄산세슘 (26.0 mg, 0.08 mmol)의 용액에 n-부틸-디-1-아다만틸포스핀 (1.9 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응을 N2로 10분 동안 탈가스했다. 반응을 100 ℃로 밤새 가열했다. 반응을 물 (3 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. prep-HPLC (CSH 칼럼, 60 - 80% MeCN/10 mM 수성 중탄산암모늄 pH = 10)로 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (9 mg, 50% 수율)을 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 688.3 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00550
4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 115에 기재된 절차를 따르고, 그리고 N-(2,4-디메톡시벤질)-4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (8 mg, 0.01 mmol)을 사용하여 요구된 바와 같은 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 (5 mg, 80% 수율)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 538.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 6.53 - 6.37 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.11 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 1H).
실시예 238
Figure pct00551
5- 클로로 -4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00552
Figure pct00553
( 1S,2S )-2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 사이클로헥산 -1- 아민
Tert-부틸디메틸클로로실란 (1.0 g, 6.56 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 (630 mg, 5.47 mmol) 및 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 상들을 분리했다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 표제 화합물 (875 mg, 70%)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 2:
Figure pct00554
(1S,2S,4S)-2-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥산-1-올
2-하이드록시니코틴알데하이드 (27 mg, 0.22 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (24 mg, 0.11 mmol), 3-아이오도트리플루오로톨루엔 (0.31 mL, 2.2 mmol), 은 트리플루오로아세테이트 (481 mg, 2.2 mmol), 물 (0.20 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (5.2 mL), 아세트산 (0.27 mL)을 밀봉가능 고압 바이알에서 조합했다. (1R,2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로헥산아민 (250 mg, 1.09 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밀봉하고, 그리고 120 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 그리고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL)에 용해시키고, 그리고 1N HCl (2 mL)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 그리고 유기상을 DCM으로 추출했다. 수성상을 그 다음 10N KOH의 첨가로 염기성화했다. 수성상을 DCM으로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 표제 화합물 (35 mg, 12.4%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 3:
Figure pct00555
( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥산 -1-올
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (286.1 mg, 1.35 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) (1S,2S,4S)-2-아미노-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산올 (35 mg, 0.13 mmol) 및 포름알데하이드 (물 중 37%) (0.06 mL, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 그리고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 수성 NH4Cl의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 그리고 잔류물을 DCM으로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축시켜 표제 화합물 (21 mg, 54%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 4:
Figure pct00556
5- 클로로 -4-((( 1S,2S,4S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)옥시)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
광유 (8.8 mg, 0.22 mmol) 중 수소화나트륨 (60 질량%)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 (1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥산올 (21 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 10분 동안 교반하고, 그 다음 5-클로로-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-2,4-디플루오로-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 (33.32 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 물 (1 mL)의 느린 첨가로 켄칭했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 그리고 물로 세정했다. 조 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/Hep)로 정제했다. 정제된 생성물을 그 다음 포름산 (1 mL)에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축시키고 16시간 동안 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.9 mg, 13%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 573.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.77 (td, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 1H).
실시예 239
Figure pct00557
5- 클로로 -4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-4-(3,5- 디클로로페닐 )-2-(디메틸아미노) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 224에 기재된 순서를 따르고, 그리고 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온을 1-(3,5-디클로로페닐)에탄온으로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-4-(((1S,2S,4S)-4-(3,5-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 572.1, 574.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 2H), 6.68 - 6.46 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.53 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.16 (m, 2H). 산성 NH 수소는 관측되지 않음.
실시예 240
Figure pct00558
4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로-5-하이드록시-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00559
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-5-하이드록시- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
테플론-코팅된 자석 교반 막대가 구비된 오븐-건조된 10 mL 스크류-캡 시험관에 충전된 2-(디-t-부틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐, t-부틸BrettPhos (25 mg, 0.05 mmol) 및 5-브로모-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-N-피리미딘-4-일벤젠설폰아미드 (200 mg, 0.26 mmol)을 충전했다. 물 (47 mg, 2.61 mmol) 중 CsOH (117 mg, 0.78 mmol)의 용액을 그 다음 이어서 1,4-디옥산 (0.2 mL)을 첨가했다. 반응 용기을 진공처리하고, 그리고 N2를 다시 채웠다 (이러한 과정은 총 3회 반복되었다). 이것에 그 다음 1,4-디옥산 (1 mL) 중 t-BuBrettPhos Pd G3 (44.6 mg, 0,05 mmol)의 용액을 주사기로 첨가하고, 그리고 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 그리고 그 다음 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 세정했다. 유기층을 분리하고, 그리고 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축했다. Si 겔 (0 - 20% MeOH/DCM)를 통해 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-5-하이드록시-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 (193 mg, 105%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 704.3 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00560
4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로-5-하이드록시-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 115 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-5-하이드록시-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 (193 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 요구된 바와 같은 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-5-하이드록시-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (66 mg, 84%)을 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 554.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 241
Figure pct00561
4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로-5-메톡시- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
Figure pct00562
단계 1
Figure pct00563
N -(2,4- 디메톡시벤질 )-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-5-메톡시- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드
반응 플라스크에 THF (0.40 mL), 트리페닐포스핀 (63 mg, 0.24 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.05 mL, 0.24 mmol)을 그 순서로 충전했다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반한 후, THF (0.17 mL, 0.24 mmol) 중 MeOH의 5% 용액을 첨가했다. 이러한 혼합물을 추가 5분 동안 rt에서 교반한 후, N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-5-하이드록시-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 반응을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고 DMSO (3 mL)에 용해시키고, 그리고 Prep- HPLC (CSH 칼럼, 65 - 85% MeCN/10mM 수성 중탄산암모늄, pH = 10)로 직접 정제했다. 적절한 분획을 조합하고, 그리고 동결건조시켜 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 (37 mg, 36%)를 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 718.3 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00564
4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-(디메틸아미노)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )아미노)-2-플루오로-5-메톡시- N -(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트
실시예 115 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[[(1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로헥실]아미노]-2-플루오로-5-메톡시-N-피리미딘-4-일-벤젠설폰아미드 (37 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 요구된 바와 같은 중요하지 않은 변형을 수행하여, 4-(((1S,2S,4S)-2-(디메틸아미노)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(피리미딘-4-일)벤젠설폰아미드 포르메이트 (27 mg, 92%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 568.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 7.71 - 7.49 (m, 5H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.15 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H).
실시예 242
Figure pct00565
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-( 피롤리딘 -1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
단계 1
Figure pct00566
tert -부틸 (( 1 S ,2 S ,4 S )-2-( 피롤리딘 -1-일)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로헥실 )카바메이트
실시예 92, 단계 2에 기재된 절차를 따르고, 그리고 4-(((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(4-메틸티아졸-2-일)벤젠설폰아미드를 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-아미노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트를 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.35 (m, 4H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 7H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.75 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.48 - 1.26 (m, 1H).
단계 2
Figure pct00567
5- 클로로 -2- 플루오로 - N -(피리미딘-4-일)-4-((( 1 S ,2 S ,4 S )-2-( 피롤리딘 -1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)벤젠설폰아미드
실시예 23에 기재된 절차를 따르고, 그리고 tert-부틸 ((1S,6S)-6-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트를 tert-부틸 ((1S,2S,4S)-2-(피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)카바메이트로 대체하여 요구되는 중요하지 않은 변형을 수행하여, 5-클로로-2-플루오로-N-(피리미딘-4-일)-4-(((1S,2S,4S)-2-(피롤리딘-1-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로헥실)아미노)벤젠-설폰아미드를 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 598.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.46 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 7H), 1.49 - 1.41 (m, 1H). 교환가능 NH 수소는 관측되지 않음.
유리 염기 또는 특정한 염 형태의 제조가 상기 실시예에 예시될 수 있지만, 유리 염기 및 그것의 산 또는 염기 염 형태는 표준 기술을 사용하여 상호전환 될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 243A. hNav1 .7 및 β 1 서브유닛을 이종성으로 발현하는 세포로부터 단리된 막에 결합하는 삼중화 화합물
재조합 발현된 소듐 채널을 포함하는 막의 준비:동결 재조합 세포 펠렛을 얼음상에서 해동하고 세포 펠렛 중량의 4 배까지 빙냉시킨 50 mM Tris HCl, pH 7.4 버퍼로 희석했다. 세포 현탁액을 얼음상에서 전동식 유리 다운스 균질기를 이용하여 균질화했다. 균질물을 빙랭된 50 mM Tris HCl, pH 7.4 완충액으로 8.4배 추가로 희석하고 그 다음 4 ℃에서 200 x g로 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수집하고 4 ℃에서 10000 x g로 50분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 그 다음 1% v/v 프로테아제 억제제 (Calbiochem)를 함유하는 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH 7.4 완충액에 재현탁시키고 얼음 상에서 재균질화시켰다. 이후 균질화된 막을 26 게이지 바늘이 구비된 주사기를 통하여 처리했다. 단백질 농도를 브래드포드 검사에 의하여 결정했고 막을 -80 ℃에 보관했다.
방사성리간드 결합 연구: 포화 실험. 메틸기를 갖는 경쟁적 NaV1.7 억제제를 삼중화시켰다. 3개의 삼중수소를 메틸수소 대신에 편입시켜 [3H]화합물을 생성하였다. 이 방사성리간드의 결합은 5 mL 보로실리케이트 유리 시험관에서 실온에서 수행되었다. 결합은 18h 동안 0.01% w/v 소과 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH 7.4 완충액에서 [3H]화합물의 증가하는 농도에 막을 부가함에 의해 개시되었다. 비-특이적 결합은 1 μM 비표지된 화합물의 존재에서 결정되었다. 18h 후, 반응물을 0.5% w/v 폴리에틸렌 이민에 예비침지된 GF/C 유리 섬유 필터를 통하여 여과했다. 필터를 0.25% BSA를 함유하는 15 mL 빙냉시킨 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH7.4 버퍼로 세척하여 유리 리간드로부터 결합을 분리시켰다. 필터에 결합된 [3H]화합물을 액체 섬광 계수에 의해 정량화하였다.
경쟁적 결합 실험: 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 실온에서 18h 동안 결합 반응을 수행하였다. 360 μL에서, 막을 100 pM [3H]화합물과 테스트 화합물의 증가하는 농도로 인큐베이션하였다. 비-특이적 결합을 1 μM 비표지된 화합물의 존재에서 정의하였다. 반응물을 옮기고 0.5% 폴리에틸렌 이민으로 예비침지된 96-웰 유리 섬유/C 필터 플레이트를 통하여 여과했다. 여과된 반응물을 0.25% BSA를 함유하는 200 μL 빙냉시킨 버퍼로 5회 세척했다. 결합 방사능을 액체 섬광 계수에 의하여 결정했다.
데이터 분석: 포화 실험을 위하여, 비특이적 결합을 총결합으로부터 감산하여 특이적 결합이 제공되었고 이들 값을 mg 단백질당 결합된 pmol 리간드로 재계산했다. 포화 곡선을 구성하고 해리상수를 단일 부위 리간드 결합 모델을 이용하여 계산했다: Beq=(Bmax*X)/(X+Kd), 여기서 Beq는 평형에서 결합된 리간드의 양이고, Bmax는 최대 수용체 밀도이며, Kd는 리간드에 대한 해리 상수이고, X는 자유 리간드 농도이다. 경쟁 연구를 위해 억제 백분율을 결정하고 IC50값을 XLfit를 사용하여 4 파라미터 기호논리 모델 (% 억제율 = (A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))을 사용하여 계산하였으며, 여기서 A 및 B는 각각 최대 및 최소 억제이고, C는 IC50농도이고 D는 (Hill) 슬로프이다.
실시예 243B. hNav1 .7 및 β 1 서브유닛 발현을 이종성으로하는 세포로부터 단리된 막에 결합하는 삼중화 화합물
재조합 발현된 소듐 채널을 포함하는 막의 준비: 실시예 243A에 기재된 절차를 따르고, 하기에 요구되는 바와 같은 변형을 한다: 10000 x g 대신에 100000 x g에서 상청액 원심분리; 100 mM NaCl, 20 mM Tris HCl, pH 7.4 완충액, 및 1% v/v 프로테아솜 억제제에 부가하여 0.01% BSA를 함유하는 완충액에 펠릿을 재현탁; 및 풀링되는 대신에 단일 사용 분취액 내에 -80 ℃에서 막 저장.
방사리간드 결합 연구: 포화 실험:실시예 243A에 기재된 절차를 따르고, 18시간 대신에 3시간 동안 [3H]화합물을 인큐베이션하는 것과 같은 변형을 하는 것이 요구된다.
경쟁적 결합 실험:　실시예 243A에 기재된 절차를 따르고, 하기에 요구되는 바와 같은 변형을 한다: 18시간 대신에 3시간 동안 실온에서 결합 실험을 수행; 360 uL 및 100 pM의 [3H]화합물 대신에 240 uL의 용액 및 300 pM의 [3H]화합물 사용; 및 5회 대신에 2회 여과된 반응물 세척.
데이터 분석: 실시예 243A에 기재된 절차를 따른다.
실시예 243C. 전기생리학적 검사 ( EP ) ( 시험관내 검사)
패치 전압 클램프 전기생리학은 전압 개폐 나트륨 채널 (NaV's)의 블록의 직접적인 측정 및 정량화를 가능하게 하고, 그리고 나트륨 채널의 휴지, 개도 및 불활성 상태에 차동 결합으로 해석된 블록의 시간- 및 전압-의존성의 결정을 가능하게 한다 (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69:497-515).
하기 전압 클램프 전기생리학 연구는 Nav1.7 또는 Nav1.5 채널을 이종성으로 발현하는 세포를 사용하여 대표적인 화합물 상에서 수행하였다. Nav1.7 (NM_002977) 및 Nav1.5 (AC137587)에 대한 cDNA는 각각 차이니즈 Hamstr 난소 (CHO) 세포 및 CHL (차이니즈 햄스터 폐) 세포에서 안정적으로 발현되었다. 나트륨 전류는 Syncropatch 384PE (NanIon Technologies, Germany)를 사용하여 전체의-세포 배치형태에서 측정하였다. 맞춤 중간 저항 및 단일 홀 방식을 갖는 1NPC®-384 칩이 사용된다. 내부 용액은 하기로 구성된다 (mM 단위): 110 CsCl, 10 CsCl, 20 EGTA, 및 10 Hepes (7.2로 조정된 pH); 그리고 외부 용액은 하기를 함유한다 (mM 단위): 60 NMDG, 80 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 2 D-글루코스 일수화물, 10 Hepes (NaOH로 7.4로 조정된 pH).
시스템을 플러싱한 후, 시험 화합물을 0.1% 플루론산 F-127을 함유하는 외부 용액에 용해시킨다. 칩은 측정 헤드 안으로 이동되고 기기는 칩에 외부 및 내부 용액을 제공한다. 10μl 세포를 세포 호텔로부터 칩에 첨가하고 -50 mBar의 음압을 적용하여 밀봉을 형성한다. 밀봉 향상제 용액 및 외부 용액으로 세척 처리에 이어서 -250 mbar의 음압을 1초 동안 적용하여 하기를 달성한다: 전체의-세포 배치형태, 이어서 외부 용액에서 3번의 세척 단계가 따른다. 20μl의 화합물을 각각의 웰 내 40μl에 첨가하고 (화합물의 1:3 희석), 그리고 혼합 후, 20μl를 제거하여 용적을 40 ul로 유지한다. 대략 13분 기록 후, 20μl/웰의 2 uM TTX, 또는 333 uM 테트라카인 (Nav1.5의 경우)을 첨가하여 전체 차단을 달성한다.
전압 프로토콜에 대해서는, -50 mV의 유지 전위을 전체의 실험 동안 적용한다. 탈분극 단계가 10ms 동안 -10mV로 적용되고, 이어서 20 ms 동안 -150 mV로 초분극화 단계가 따라 불활성화로부터 채널 회복을 가능하게 한다. 제 2 탈분극 단계는 10ms 동안 -150mV로부터 -10mV로 적용되고, 여기서 화합물의 차단 효과를 유도하는 전류가 측정된다. 억제는 화합물 인큐베이션의 7.5분을 기준으로 하여 결정된다.
대표적인 화합물에 대한 데이터는 표 1 및 표 2에 제공되어 있다.
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
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Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
실시예 244
나트륨 통로 차단제에 의해 유도된 통각상실증
열 유도된 꼬리 치기 잠복기 시험
이 시험에서, 본 발명의 화합물 투여에 의하여 생성된 무통각 효과가 마우스의 열 유도된 꼬리 치기를 통해 관찰될 수 있다. 시험은 시험될 마우스의 꼬리 상의 지점에 초점화되고 지향된 라이트 빔과 함께 프로젝터 램프로 구성되는 열원을 포함한다. 약물 처리 이전에 평가되고, 유해한 열 자극에 대한 반응인 꼬리 치기 잠복기, 즉, 꼬리의 배측 표면 복사열 적용으로부터 꼬리 치기 발생까지의 반응 시간이 40, 80, 120, 및 160 분에 측정되고 기록되었다.
이 연구의 첫 번째 부분을 위하여, 65 마리의 동물이 연속 2일에 걸쳐 1일 1회 기준 꼬리 치기 잠복기의 평가를 받았다. 이들 동물은 이후 비히클 대조군, 몰핀 대조군을 포함하는 11 개의 상이한 처리군 중 하나에 무작위로 할당되고, 30 mg/Kg의 9 화합물이 근육내로 투여된다. 용량 투여 이후, 동물은 떨림 또는 발작, 과활동, 얕거나 급박하거나 저하된 호흡 및 털고르기 실패를 포함하는 독성 징후에 대하여 면밀하게 모니터링된다. 각각의 화합물에 대한 최적 인큐베이션 시간은 회귀분석을 통하여 결정된다. 시험 화합물의 진통 활성은 최대 가능 효과의 백분율(%MPE)로서 표현되고 다음 식을 이용하여 계산된다:
Figure pct00603
여기서:
약물 후 잠복기 = 약물을 받은 후 열원로부터 꼬리를 치우기 (치기) 전에 취한 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
약물 전 잠복기 = 약물을 받기 전 열원으로부터 꼬리를 치기 전에 취한 각각의 개별 동물에 대한 잠복 시간.
컷-오프 시간 (10 s) = 열원에 대한 최대 노출이다.
급성 통증 (포르말린 시험)
포르말린 시험은 급성 통증의 동물 모델로서 이용된다. 포르말린 시험에서, 동물을 실험일 전일에 20 분 동안 플렉시글라스 시험 챔버에 간단히 길들였다. 시험일에, 동물은 시험 품목을 무작위로 주사받았다. 약물 투여 후 30 분에, 50 μL의 10% 포르말린이 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하로 주사된다. 비디오 데이터 획득은 포르말린 투여 직후 시작되어, 90 분 동안 지속된다.
이미지는 *.llii 확장명으로 파일을 저장한 다음 이를 MPEG-4 코딩으로 변환하는 Actimetrix Limelight 소프트웨어로를 이용하여 캡처된다. 그 다음 비디오는 거동 분석 소프트웨어 " The Observer 5.1" (Version 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands)을 사용하여 분석된다. 비디오 분석은 동물 행동을 주시하고 유형에 따라 각각에 점수를 매기고, 행동의 기간을 규정하여 수행된다 (Dubuisson 및 Dennis, 1977). 채점된 거동은 하기를 포함한다: (1) 정상 거동, (2) 발에 체중을 두지 않음, (3) 발을 들어올림, (4) 핥기/물기 또는 발을 긁음.주사된 발의 올림, 주의편중(favoring), 또는 과도한 핥기, 물기 및 긁기는 통증 반응을 나타낸다. 주사된 발의 명백한 주의편중, 과도한 ?기, 물기 또는 긁기 없이 양발을 바닥에 두고 쉬는 경우 화합물로부터의 진통 반응 또는 보호를 나타낸다.
포르말린 시험 데이터의 분석은 두 인자에 따라 수행된다: (1) 최대 잠재 억제 효과 퍼센트 (%MPIE) 및 (2) 통증 점수.%MPIE는 일련의 단계에 의하여 계산되고, 여기서 첫 번째는 각각의 동물의 비정상 행동(행동 1,2,3)의 기간을 합하는 것이다. 비히클 군에 대한 단일 값이 비히클 처리군 내의 모든 점수를 평균하여 획득된다. 다음 계산은 각각의 동물에 대한 MPIE 값을 산출한다:
MPIE (%) = 100 - [ (처리 합계 /평균 비히클 값) X 100% ]
통증 점수는 위에 기재된 바와 같이 가중 점수로부터 계산된다. 행동의 지속기간은 가중치(반응의 중증도의 등급화)를 곱하고, 총 관찰 시간으로 나누어 각각의 동물에 대한 통증 등급을 결정한다. 계산은 다음 식으로 나타난다:
통증 등급 = [ 0(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3) ] / (To + T1 + T2 + T3)
CFA 유도된 만성 염증성 통증
이 실험에서, 촉각성 이질통이 보정된(보정된) 본프레이 필라멘트(von Frey 필라멘트)로써 평가된다. 동물 사육 시설에 적응한지 완전한 1 주 후에, 150 μL의 "완전 프로인드 보강제(완전한 프로인트 아쥬반트)" (CFA) 에멀젼 (0.5 mg/mL 농도의 오일/식염수 (1:1) 에멀젼에 현탁된 CFA)이 얕은 이소플루란 마취하에 래트의 왼쪽 뒷발의 발바닥에 피하로 주사된다. 동물이 마취로부터 회복되고, 모든 동물의 기준 열적 및 기계적 통각수용 역치가 CFA의 투여 후 1주에 평가된다. 모든 동물은 실험 시작 전일에 실험 장치에 20 분 동안 길들여진다. 시험 및 대조 품목이 동물에게 투여되고, 통각수용 역치가 약물 투여 이후 규정 시점에 측정되어 여섯 가지의 가용 처리 각각에 대한 진통 반응이 결정된다. 이용된 시점은 각각의 시험 화합물에 대하여 최고 진통 효과를 나타내도록 사전에 결정된다.
동물의 열적 통각수용 역치는 하그리브스(Hargreaves) 시험을 이용하여 평가된다. 동물은 가열 유닛이 구비된 상승된 유리 플랫폼의 상부에 고정된 플렉시글라스 인클로저(Plexiglas 봉입)에 넣어진다. 유리 플랫폼은 대략 30℃의 온도에서 모든 시험 시도 동안 자동온도조절 제어된다. 동물은 모든 탐구 행동을 중지할 때까지 인클로저에 넣은 후 20 분 동안 순응하도록 허용된다. 모델 226 발바닥/Tail 자극인자 통각상실증 Meter(IITC, Woodland Hills, CA)가 유리 플랫폼 밑바닥으로부터 뒷발의 발바닥 표면으로 복사열 빔을 적용하기 위하여 사용된다. 모든 시험 시도 동안, 열원의 유휴 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 45로 설정되고, 조직 손상을 방지하기 위하여 20 초의 컷 오프 시간이 이용된다.
촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 하그리브스 시험 이후 모델 2290 Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.
수술 후 통각의 모델
이 모델에서, 발의 발바닥내 절개에 의해 야기된 통각과민은, 동물이 적용된 자극으로부터 발을 위축(회수)시킬 때까지 발에 증가된 촉각성 자극을 적용하여 측정된다. 동물이 노즈 콘을 통하여 전달되는 3.5% 이소플루오레인에 마취된 동안, 피부 및 근막을 통하여 왼쪽 뒷발의 발바닥 측면에서, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여, 발꿈치의 인접 가장자리로부터 0.5 cm로부터 시작하여 발가락을 향해 연장하여, 1 cm 종방향 절개가 만들어진다. 절개 이후, 피부가 2, 3-0 멸균 실크 봉합사를 사용하여 병치된다. 손상된 부위는 폴리스포린 및 베타딘으로 덮인다. 동물은 하룻밤 동안 회복을 위하여 홈 케이지로 복귀된다.
수술 (동측) 및 비수술 (반대측) 발 양자에 대하여 촉각성 자극에 대한 동물의 위축 역치는 모델 2290 Electrovonfrey anesthesiometer (IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정될 수 있다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 최소 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 .10 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.
신경병성 통증 모델; 만성 협착 손상
간단하게, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여 동물의 왼쪽 뒷다리의 중간 허벅지 높이에서 피부 및 근막을 통하여 대략 3 cm 절개가 만들어진다. 출혈을 최소화하도록 주의하면서 대퇴이두근을 통한 비절개박리에 의하여 왼쪽 좌골 신경이 노출된다. 1 내지 2 mm 이격된 간격으로 4-0 비-분해성 멸균 실크 봉합사를 사용하여 좌골 신경을 따라 넷의 느슨한 결찰을 묶는다. 느슨한 결찰의 장력은 4 배의 배율에서 해부 현미경으로 보았을 때 좌골 신경의 약간의 협착을 유발하기에 충분히 팽팽하다. 모의수술된 동물에서, 왼쪽 좌골 신경이 추가의 처치 없이 노출된다. 항박테리아 연고가 상처에 직접 도포되고, 멸균 봉합사를 사용하여 근육이 봉합된다. 베타딘이 근육 및 그 주위에 도포되고, 수술용 클립을 사용한 피부 봉합이 이어진다.
촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 모델 2290 Electrovonfrey 지각검사계 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어졌다. 10 분의 순응 후, 사전보정된 본프레이 헤어가 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 0.1 g 헤어로부터 시작하여 오름차순으로 동물의 양쪽 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 시험은 발바닥의 빠른 튕김을 유발하는 최저 힘의 헤어가 결정될 때까지 또는 대략 20 g의 컷 오프 힘에 도달할 때까지 계속된다. 이러한 컷 오프 힘은, 이것이 동물 체중의 대략 10%를 나타내고, 자극의 성질을 변화시킬 더 경직된 헤어의 사용으로 인한 전체 다리 올림을 방지하는 역할을 하기 때문에 이용된다.
동물의 열적 통각수용 역치는 하그리브스(Hargreaves) 시험을 이용하여 평가된다. 촉각성 역치의 측정 이후, 동물은 가열 유닛이 구비된 상승된 유리 플랫폼의 상부에 고정된 플렉시글라스 인클로저에 넣어진다. 유리 플랫폼은 대략 24 내지 26oC의 온도에서 모든 시험 시도 동안 자동온도조절 제어된다. 동물은 모든 탐구 행동을 중지할 때까지 인클로저에 넣은 후 10 분 동안 순응하도록 허용된다. 모델 226 발바닥/Tail 자극인자 통각상실증 Meter(IITC, Woodland Hills, CA)가 유리 플랫폼 밑바닥으로부터 뒷발의 발바닥 표면으로 복사열 빔을 적용하기 위하여 사용된다. 모든 시험 시도 동안, 열원의 유휴 강도 및 활성 강도는 각각 1 및 55로 설정되고, 조직 손상을 방지하기 위하여 20 초의 컷 오프 시간이 이용된다.
신경병성 통증 모델:척수 신경 결찰
척수 신경 결찰(척추 신경 결찰, SNL) 신경병성 통증 모델이 신경병성 통증의 동물(즉 래트) 모델로서 이용된다. SNL 시험에서, 척수 신경 L5 및 L6의 요추 근이 단단히 결찰되어 신경을 손상시키고, 이는 기계적 통각과민, 기계적 이질통 및 열 과민성의 발달을 야기한다. 수술은 동물에서 통증 상태가 완전히 발달하도록 시험일 2 주 전에 수행된다. 여러 척수 신경 결찰 변형이 본 발명의 화합물의 진통 특성을 특징분석하기 위하여 이용된다.
L5 척수 신경의 결찰;
L5 및 L6 척수 신경의 결찰;
L5 척수 신경의 결찰 및 횡절단;
L5 및 L6 척수 신경의 결찰 및 횡절단; 또는
상기 (1)-(4) 중 하나와 조합으로 L4 척수 신경의 경미한 자극.
동물이 노즈콘을 통하여 전달되는 3.5% 이소플루오레인에 마취된 동안, 절개의 중간지점으로서 뒤엉덩뼈 능선의 높이를 이용하여, 배측 중간선 바로 옆의 피부에서, 10 번 스카펠 블레이드를 사용하여 대략 2.5 cm 종방향 절개가 만들어진다. 절개 다음에, 이소플루란은 유지 수준 (1.5% - 2.5%)으로 재조정된다. 중간-엉치뼈 영역에서, 스카펠 블레이드를 사용하여, 블레이드가 엉치뼈에 닿을 때까지 블레이드가 척주의 측면을 따라 (시상면에서) 이동하여 절개가 만들어진다. 가위 끝부분이 절개를 통하여 도입되고 근육 및 인대가 척수로부터 제거되어 2-3 cm의 척주가 노출된다. 신경이 척추로부터 나오는 지점을 찾기 위하여 근육 및 근막이 척추로부터 제거하고다. 작은 유리 갈고리가 척수 신경의 중앙에 놓이고 척수 신경이 주위 조직으로부터 살며시 상승된다. 척수 신경이 분리되면, 짧은 길이의 비-분해성 6-0 멸균 실크 실을 유리 갈고리의 첨단에서 볼 주위로 두 번 감고 신경 아래로 다시 보낸다. 이후 척수 신경이 매듭을 묶음에 의하여 단단히 결찰되어, 신경이 결찰의 양쪽에서 돌출되도록 한다. 상기 절차는 필요한 대로 반복될 수 있다. 일부 동물에서, 신경병성 통증의 발달을 최대화하기 위하여 L4 척수 신경이 작은 유리 갈고리로 가볍게 문질질 수 있다 (최대 20 회). 항박테리아 연고가 절개부에 직접 도포되고, 근육이 멸균 봉합사를 사용하여 봉합된다. 베타딘이 근육 및 그 주위에 도포되고, 수술용 스테이플 또는 멸균 비-흡수성 모노필라멘트 5-0 나일론 봉합사를 사용한 피부 봉합이 이어진다.
동물에 대한 본 발명의 화합물의 국소 투여에 의하여 생성된 진통 효과는 이후 기계적 촉각성 자극에 대한 동물의 발 위축 역치를 측정하여 관찰될 수 있다. 이들은 아래 기재된 바와 같이 기계적 이질통 과정 또는 기계적 통각과민 과정을 이용하여 측정될 수 있다. 양쪽의 방법에 의한 적절한 기준 측정치의 확립 이후, 본 발명의 화합물의 국소 제형이 동측 발목 및 발에 도포된다. 이후 동물은 15 분 동안 플라스틱 터널에 넣어져 이들이 처리된 영역을 핥는 것 및 화합물이 제거되는 것이 방지된다. 동물은 아래 기재된 방법 중 어느 쪽에 의하여 동측 발을 시험하기 전에 아크릴 인클로저에 15 분 동안 넣어지고, 반응이 처리 후 0.5, 1.0 및 2.0 시간에 기록된다.
기계적 이질통 방법
수술된 동물 및 대조군 동물 양자에 대한 기계적 이질통에 대한 동물의 통증 역치가 다음과 같이 수동 보정된 본프레이 필라멘트를 사용하여 수술 후 대략 14 일에 측정될 수 있다. 동물은 와이어 망 표면에 고정된 상승된 플렉시글라스 인클로저에 넣어진다. 동물은 20-30 분 동안 순응하도록 허용된다. 사전보정된 본프레이 헤어가 기준 측정치를 확립하기 위하여 발에 대한 헤어의 약간의 휨을 야기하기에 충분한 힘으로 2.0 g 헤어로부터 시작하여 동물의 동측 발의 발바닥 표면에 수직으로 적용된다. 자극은 반응에서 첫 번째 변화가 기록될 때까지 오름차순 또는 내림차순으로 연속적인 방식으로 제시되며, 그 후에 총 6개 반응에 대해 4개 추가의 반응이 기록된다. 그램 단위로 측정된 6개 반응은 하기에 기재된 식에 도입된다: Chaplan, S.R. 등, J. Neurosci.Methods, 1994 Jul;53(1): 55-63, 그리고 50% 회수 역치가 계산된다. 이는 기계적 이질통 값을구성한다.
기계적 통각과민증 방법
촉각성 자극에 대한 동물의 반응 역치는 모델 2290 Electrovonfrey 지각검사계 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA)를 이용하여 측정된다. 동물은 철망 표면 상에 고정된 상승된 Plexiglas 울타리에 배치된다. 이 울타리에 수용 15분 후, 본 프레이 헤어를 동물의 동측 뒷발의 발바닥 표면에 수직으로 적용하여, 발의 분명한 반응을 유도하기에 충분한 힘을 그램 단위로 측정한다. 반응은 동통성 자극으로부터의 회수를 나타내며 효능 종점을 구성한다. 데이터는 그램 단위로 측정된 기준선 역치으로부터의 변화 퍼센트로 표현된다.
실시예 245 가려움증의 치료에 대한 생체내 검정
본 발명의 화합물은 설치류 모델을 이용하는 생체내 시험에 의하여 항소양제로서 이들의 활성에 대하여 평가될 수 있다. 말초적으로 유발된 소양증에 대하여 확립된 한 모델은 무모 래트에서 입쪽 등 영역(목)으로의 세로토닌 주사를 통한 것이다. 세로토닌 주사 (예를 들어, 2 mg/mL, 50 μL) 이전에, 본 발명의 화합물의 용량은 경구, 정맥내 또는 복강내 경로를 통하여 전신으로 또는 원형 영역에 고정된 직경(예를 들어 18 mm)으로 국소적으로 적용될 수 있다. 투여 이후, 세로토닌 주사는 국소 투여 영역에 주어진다. 세로토닌 주사 이후 동물 행동이 20 min-1.5 h 동안 비디오 기록에 의하여 모니터링되고, 이 시간 동안 긁기 횟수가 비히클 처리된 동물과 비교되었다. 따라서, 본 발명의 화합물의 적용은 래트의 세로토닌-유도된 긁기를 억제할 수 있다.
본 명세서에 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 공보 및 비특허 간행물은 모두 그 전문이 본 명세서에 참조에 의하여 편입된다.
비록 전술한 발명이 이해를 용이하게 하기 위하여 얼마간 상세하게 기재되기는 했지만, 특정한 변화 및 변경이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 기재된 구체예는 예시적이며 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 하고, 본 발명은 본 명세서에 주어진 세부사항으로 제한되지 않아야 하지며, 첨부된 청구범위의 범위 및 균등물 내에서 변경될 수 있다.

Claims (56)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00604

    식 중:
    R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 니트로, 및 할로로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 Z는 -N(R5)-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로부터 선택되고;
    또는
    R1, R2, 및 R3 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R4 및 Z는, 이들 모두가 부착된 벤젠 고리와 함께 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클을 형성하고;
    Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 -N(R6)2 및 -N(R7)3 + -W, 및 이의 아민 옥사이드로부터 선택되고;
    Y1은 -C(R8)2-이고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-, -N(R9)-, -O-, -C(R8)2-N(R9)-, -N(R9)-C(R8)2-, -C(R8)2-O-, 및 -O-C(R8)2-로부터 선택되고;
    또는
    Y1은 -N(R9)- 및 -O-로부터 선택되고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-이고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    Y3 및 Y6 각각은 -C(R8)2-이고;
    Y4 및 Y5 각각은 -C(R8)-이고;
    R5은 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알카노일, 4-7 원 복소환, 5-6 원 헤테로아릴, 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되되, 임의의 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알카노일, 4-7 원 복소환, 5-6 원 헤테로아릴, 및 C6-C12 아릴은 중수소, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 할로사이클로알킬, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, Rc, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 임의의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알카노일은 C3-C6 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는 2개의 R6 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 10-원 복소환을 형성하고, 이는 중수소, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬은 하이드록시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7은 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R7 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하고;
    각각의 R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 벤질, 5-15 원 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 및 -L-C6-C12 아릴 로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C3-C6 사이클로알킬, -L-C6-C12 아릴, 벤질, 5-15 원 헤테로아릴, 및 C1-C6 알콕시는, 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환되고, 이들 치환체, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬 로부터 독립적으로 선택되거나 또는 인접한 탄소 상에 있는 2개의 R8는, 함께 합쳐져서, 이중 결합을 형성하고; 그리고 R9은 수소, C1-C6 알킬 및 C6-C12 아릴로부터 선택되고, C6-C12 아릴은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 1개의 R8 또는 R9는, 이들이 부착된 또 다른 R8 또는 R9 및 원자와 함께 합쳐져서, 3-8 원 융합된, 브릿징된 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 3-8 원 고리는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 L은 결합, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb은 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알카노일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc 는 할로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 선택적으로 치환된 4-7 원 복소환으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    W-은 반대이온이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, C3-C6 사이클로알킬, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 Z는 -N(R5)-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-으로부터 선택되고;
    또는
    R1, R2, 및 R3 각각은 수소, C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R4 및 Z는, 이들 모두가 부착된 벤젠 고리와 함께 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클을 형성하고;
    Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 -N(R6)2 및 -N(R7)3 + -W로부터 선택되고;
    Y1은 -C(R8)2-이고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-, -N(R9)-, -O-, -C(R8)2-N(R9)-, -N(R9)-C(R8)2-, -C(R8)2-O-, 및 -O-C(R8)2-로부터 선택되고;
    또는
    Y1은 -N(R9)- 및 -O-로부터 선택되고; 그리고 Y2은 -(C(R8)2)n-이고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    Y3 및 Y6 각각은 -C(R8)2-이고;
    Y4 및 Y5 각각은 -C(R8)-이고;
    R5은 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R6은 수소, C2-C6 알콕시알킬, C1-C6 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 및 페닐 로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2개의 R6 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하고;
    각각의 R7은 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R7 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하고;
    각각의 R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 하이드록실, 할로, 시아노, 벤질 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 벤질 또는 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고 또는 인접한 탄소 상에 있는 2개의 R8은, 함께 합쳐져서, 이중 결합을 형성하고; 그리고 R9은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 1개의 R8 또는 R9는, 또 다른 R8 또는 R9 및 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 3-8 원 융합된, 브릿징된 또는 스피로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
    W는 반대이온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 Ia의 화합물이되:
    Figure pct00605

    식 중, R4 및 Z는, 이들 모두가 부착된 벤젠 고리와 함께 9- 또는 10-원 헤테로바이사이클을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 Ib의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00606
    .
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 Ic의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00607
    .
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2 중 하나 -CH(R8)-이고 Y1 및 Y2 중 다른 것은 -CH2-이고; R8은 H가 아니고; Y3 및 Y6 각각은 -CH2-이고; 그리고 Y4 및 Y5 각각은 -CH-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 Id의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00608
    .
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 Ie의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00609
    .
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 If의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00610
    .
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 Ig의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00611

    식 중, ---은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 Ih의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00612
    .
  12. 청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, R8 는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 트리플루오로메틸 또는 페닐이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, R8은 트리플루오로메틸 또는 3-트리플루오로메틸페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 F, Cl, CN, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, R8은 1 내지 3개의 치환체 Rx으로 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체 각각은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 프로필, 사이클로프로필, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 (Ik)의 화합물이되:
    Figure pct00613

    식 중:
    n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 (Im)의 화합물이되:
    Figure pct00614

    식 중:
    n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 (In)의 화합물이되:
    Figure pct00615

    식 중:
    n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 (Ip)의 화합물이되:
    Figure pct00616

    식 중:
    n은 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 (Ir)의 화합물이되:
    Figure pct00617


    식 중:
    Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 청구항 1 또는 2에 있어서, 식 (Is)의 화합물이되:
    Figure pct00618

    식 중:
    Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 하이드록시, C3-C6 사이클로알콕시, C3-C6 할로사이클로알킬, -S(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -NH2 -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 4-6 원 복소환, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 청구항 18 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rx은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 청구항 18 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rx은 F, Cl, CN, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 18 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rx은 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 프로필, 사이클로프로필, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 18 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rx은 F 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, X는 -N(R6)2 및 각각의 R6은 수소, C2-C6 알콕시알킬, C1-C6 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, X는 -N(R6)2이고, 그리고 2개의 R6 기는, 이들 둘 모두가 부착된 질소와 함께 4- 내지 7-원 복소환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, X는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염: -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -NHEt, -NMeEt, -N+(Me)3,
    Figure pct00619

    Figure pct00620
    및
    Figure pct00621
    .
  31. 청구항 1 및 3 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, X는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00622

    Figure pct00623

    Figure pct00624
    및
    Figure pct00625
    .
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R1 는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R2은 수소 및 할로로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, R2은 수소 및 플루오로로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 청구항 1, 2, 및 6 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, R4은 플루오로, 클로로, 브로모, 사이클로프로필, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 청구항 1, 2, 및 6 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, R4은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 하이드록시, 메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 청구항 1, 2, 및 6 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, R4은 클로로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, Het는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 상기 치환체 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, Het는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물: 티아졸, 피리미딘, 옥사졸, 및 티아디아졸, 이들 각각은 C1-C6 알킬, 시아노, 할로, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, Het는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물: 1,3-티아졸-2-일, 피리미딘-4-일, e, 1,2-옥사졸-3-일, 및 1,2,4-티아디아졸-5-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 기
    Figure pct00626
    는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00627

    Figure pct00628
    및
    Figure pct00629
    .
  44. 청구항 1에 있어서, 상기 기
    Figure pct00630
    는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00631

    Figure pct00632

    Figure pct00633

    Figure pct00634

    Figure pct00635

    Figure pct00636
    및
    Figure pct00637
    .
  45. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00638

    Figure pct00639

    Figure pct00640
    및
    Figure pct00641
    .
  46. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00642

    Figure pct00643
    및
    Figure pct00644
    .
  47. 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00645

    Figure pct00646

    Figure pct00647

    Figure pct00648

    Figure pct00649

    Figure pct00650

    Figure pct00651

    Figure pct00652

    Figure pct00653

    Figure pct00654

    Figure pct00655

    Figure pct00656

    Figure pct00657
    및
    Figure pct00658
    .
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  49. 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡 질환, 및 정신과 질환, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 포유동물의 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 포유동물에게 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 암 통증, 화학요법 통증, 트라우마 통증, 외과적 통증, 수술후 통증, 분만 통증, 분만통, 신경인성 방광, 궤양성 대장염, 지속적 통증, 주변 매개성 통증, 중추 매개성 통증, 만성 두통, 편두통성 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 환각지 통증, 치통, 말초 신경 손상 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  51. 청구항 49에 있어서, 상기 질환 또는 병태은 HIV와 관련된 통증, HIV 치료 유도된 신경병증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 유디니아, 열 감수성, 유육종증, 과민성 장 증후군, 크론 질환, 다발성 경화증 (MS)과 관련된 통증, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 발작성 긴장이상, 근무력증 증후군, 근긴장, 악성 이상고열, 낭포성 섬유증, 가성알도스테론증, 횡문근변성, 갑상선기능저하증, 양극성 우울증, 불안, 정신분열증, 나트륨 채널 독소 관련된 병, 가족성 홍색사지통증, 일차 홍색사지통증, 가족성 직장 통증, 암, 간질, 부분 및 전신성 긴장성 발작, 하지 불안 증후군, 부정맥, 섬유근육통, 뇌졸중 또는 신경 트라우마에 의해 야기된 허혈성 상태 하의 신경보호, 빈박성-부정맥, 심방세동 및 심실 세동로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  52. 포유동물에서 전압-의존적 나트륨 채널을 통해 이온 유동의 억제에 의해 포유동물에서 통증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 포유동물에게 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  53. 포유동물의 세포에서 전압-의존적 나트륨 채널을 통해 이온 유동을 줄이는 방법으로서 상기 세포를 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  54. 포유동물에서 가려움증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 포유동물에게 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  55. 통증, 우울증, 심혈관 질환, 호흡 질환, 및 정신과 질환, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  56. 위에서 기재된 발명.
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