KR20190067827A - 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조절제, 제약 조성물, 치료 방법, 및 상기 조절제의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

식 I의 화합물:
Figure pct00389

이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 대사물이 개시된다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 사용하여 낭포성 섬유증을 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법이 또한 개시된다.

Description

낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조절제, 제약 조성물, 치료 방법, 및 상기 조절제의 제조 방법
낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자 (CFTR)의 조절제, 상기 조절제를 함유하는 약제학적 조성물, 낭포성 섬유증의 치료 방법, 및 상기 조절제를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
낭포성 섬유증 (CF)은 전 세계적으로 대략 70,000명의 소아 및 성인에게 영향을 미치는 열성 유전적 질환이다. CF의 치료에서의 진전에도 불구하고 치료법은 없다.
CF 환자에 있어서, 호흡상피에서 내인성으로 발현된 CFTR의 돌연변이는 정점 음이온 분비를 감소시켜 이온 및 유체 전달에서 불균형을 야기한다. 음이온 전달에서의 결과적인 감소는 폐에서 증진된 점액 축적에 기여하고 궁극적으로 CF 환자에서 사망을 야기하는 미생물 감염을 수반한다. 호흡기 질환에 부가하여, CF 환자는 전형적으로, 치료하지 않으면 사망을 초래하는 위장 문제와 췌장 기능부전으로 고통을 받는다. 또한, 낭포성 섬유증이 있는 남성의 다수는 불임이고, 출산력은 낭포성 섬유증이 있는 여성들 중에서 감소된다.
CFTR 유전자의 서열 분석은 돌연변이를 야기하는 다양한 질환을 밝혀냈다 (Cutting, G. R. 등 (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. 등 (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. 등 (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S 등 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 현재까지, CF 유전자에서 2000가지가 넘는 돌연변이가 확인되었다; 현재, CFTR2 데이터베이스는, 질환을 야기하는 것으로 281개의 돌연변이를 정의하기에 충분한 입증을 가지고, 이들 확인된 돌연변이 중 단지 322개에 대한 정보를 함유한다. 가장 보편적인 질환 유발 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의508 위치에서 페닐알라닌의 결실이고, 통상적으로 F508del 돌연변이로 지칭된다. 이 돌연변이는 낭포성 섬유증 사례의 대략 70%에서 발생하고 중증 질환과 관련된다.
CFTR에서 잔기 508의 결실은 발생기 단백질이 정확하게 폴딩되는 것을 방지한다. 이것은 돌연변이체 단백질이 내형질망 (ER)을 빠져 나와 원형질막으로 이동하지 못하게 한다. 그 결과, 막에 존재하는 음이온 수송을 위한 CFTR 채널의 수는 야생형 CFTR, 즉 돌연변이를 갖지 않는 CFTR을 발현하는 세포에서 관측된 것보다 훨씬 적다. 손상된 이동조절에 부가하여, 돌연변이는 결함있는 채널 게이팅을 초래한다. 이와 함께 막에서 채널의 감소된 수와 결함있는 게이팅은 상피를 가로지르는 음이온 및 유체 전달의 감소로 이어진다. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). F508del 돌연변이로 인해 결함있는 채널은 여전히 기능적이지만, 야생형 CFTR 채널보다 덜 기능적이다. (Dalemans 등 (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). F508del에 부가하여, 결함있는 이동조절, 합성, 및/또는 채널 게이팅을 초래하는 CFTR에서의 돌연변이를 야기하는 다른 질환이 음이온 분비를 조정하고 질환 진행 및/또는 중증도를 변형하기 위해 업- 또는 다운-조절될 수 있다.
CFTR은 흡수성 및 분비성 상피 세포를 비롯하여 다양한 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개된 음이온 채널이고, 여기서 이것은 막을 가로지르는 음이온 유동뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적 기능은 호흡기 및 소화기 조직을 포함한 신체 전반에 걸친 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 막관통 도메인의 연쇄 반복으로 구성된 단백질을 인코딩하는 대략 1480개의 아미노산으로 구성되고, 각각은 6개의 막관통 나선 및 뉴클레오타이드 결합 도메인을 함유한다. 2개의 막관통 도메인은 채널 활성 및 세포 이동조절을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 큰 극성의 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
염화물 수송은 정점 막 상에 존재하는 EnaC와 CFTR의 배위된 활성 및 세포의 기저측 표면 상에 발현된 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널에 의해 발생한다. 내강측으로부터 염화물의 이차 활성 수송은 세포내 염화물의 축적을 유발시키고, 그 다음 Cl-채널을 통해 세포를 수동적으로 떠날 수있어, 벡터의 수송을 초래한다. 기저측 표면 상에 Na+/2Cl-/K+ 공-수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 막 K+채널 및 내강측 상에 CFTR의 배열은 내강측 상의 CFTR을 통해 염화물의 분비를 조정한다. 물은 아마도 결코 자체로 활동적으로 수송되지 않기 때문에, 상피를 가로지르는 그것의 흐름은 나트륨과 염화물의 벌크 유동에 의해 생성된 작은 경상피 삼투 구배에 좌우된다.
따라서, CFTR 매개된 질환의 신규 치료법이 필요하다.
식 I-IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신규한 화합물이 본 명세서에 개시된다. 예를 들어, 식 I의 화합물은 하기와 같이 묘사될 수 있다:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중:
- Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 그리고 다른 것은 CH이고;
- X는 O, NH, 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택되고;
- R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 독립적으로 할로겐이고;
- k는 0 또는 1이고;
- r은 0 또는 1이고;
- m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
- n은 0 또는 1이고;
- p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
본 명세서에 개시된 신규한 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 명세서에 개시되고, 상기 조성물은 추가로, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 포함할 수 있다. CFTR-매개된 질환 낭포성 섬유증을 치료하는 방법이 또한 개시되고, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 적어도 하나의 추가의 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 일부로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
CFTR-매개된 질환 낭포성 섬유증을 치료하는 방법이 또한 개시되고, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물 및/또는 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드 (화합물 II), 및 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드 (화합물 III)을, 선택적으로 적어도 하나의 추가의 성분을 포함하는 적어도 하나의 약제학적 조성물의 일부로서, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물의 비-제한적인 예의 구조를 도시한다.
도 2는 HPMCAS-HG에서의 50% 화합물 1의 분무 건조된 분산물 (SDD)의 X-선 분말 회절분석도 ("XRPD")이다.
도 3은 HPMCAS-HG에서의 50% 화합물 1의 분무 건조된 분산물 (SDD)의 조절된 시차 주사 열량측정(MDSC) 스펙트럼을 도시하는 스펙트럼이다.
도 4는 CFTR 유전적 돌연변이의 대표적인 목록이다.
도 5는 화합물 1의 나트륨 염의 실시예에서 보고된 바와 같이 제조된 화합물 1의 나트륨 염의 샘플의 XRPD이다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소 원자 (예컨대, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 탄소 원자)를 함유하는 포화된, 분지형 또는 비분지형 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "알콕시"는 산소원자에 공유결합된 알킬 또는 사이클로알킬을 지칭한다. 알콕시기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 (예컨대, 예를 들어 3-10개의 탄소)를 갖는 환형, 이환형, 삼환형 , 또는 다환형 비-방향족 탄화수소기를 지칭한다. "사이클로알킬" 기는 모노스피로 및 디스피로 고리를 포함하여, 단환형, 이환형, 삼환형, 브릿징된, 융합된, 및 스피로 고리를 포괄한다. 사이클로알킬기의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르보르닐, 및 디스피로[2.0.2.1]헵탄이다. 사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "선택적으로"가 선행하든 또는 하지 않든 "치환된"은 "치환된" 기의 적어도 하나의 수소가 치환체에 의해 대체된다는 것을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1 초과 위치가 명시된 기로부터 선택된 1 초과 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 각각의 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "중수소화된 유도체(들)"는 동일한 화학 구조를 의미하지만, 중수소 원자에 의해 대체된 1개 이상의 수소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "CFTR"는 낭포성 섬유증 막관통 전도성 조절인자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "돌연변이"는 CFTR 유전자 또는 CFTR 단백질에서의 돌연변이를 지칭할 수 있다. "CFTR유전자 돌연변이"는 CFTR 유전자에서의 돌연변이를 지칭하고, "CFTR 단백질 돌연변이"는 CFTR 단백질에서의 돌연변이를 지칭한다. 유전자 내 뉴클레오타이드에서의 유전적 결손 또는 돌연변이, 또는 변화는 일반적으로 그 유전자로부터 번역된 CFTR 단백질에서의 돌연변이, 또는 프레임 이동(들)을 초래한다.
용어 "F508del"은 508 위치에서 아미노산인 페닐알라닌을 결하는 돌연변이체 CFTR 단백질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "동종접합성"인 환자는 각각의 대립유전자 상에 동일한 돌연변이를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "이종접합성"인 환자는 하나의 대립유전자 상에 이 돌연변이와 다른 대립유전자 상에 상이한 돌연변이를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 생물학적 화합물 예컨대 단백질의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, CFTR 조절제는 CFTR의 활성을 증가시키는 화합물이다. CFTR 조절제로부터 초래되는 활성에서의 증가는 비제한적으로 CFTR을 교정하고, 강력하게 하고, 안정시키고/또는 증폭시키는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CFTR 교정제"는 세포 표면에서 CFTR의 양을 증가시키도록 CFTR의 처리 및 이동조절을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)의 화합물, 및 화합물 II와 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 CFTR 교정제이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "CFTR 강화제"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜 향상된 이온 전달을 초래하는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물 III은 CFTR 강화제이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성 약제학적 성분" ("API")은 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 염이 비독성인 본 개시내용의 화합물의 염 형태를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "비정질"은 그 분자의 위치에서 긴 범위의 규칙을 갖지 않는 고형 물질을 지칭한다. 비정질 고체는 일반적으로 분자가 랜덤 방식으로 배열되어 명확한 배열, 예를 들어, 분자 팩킹이 없고, 긴 범위의 규칙이 없는 과냉각된 액체이다. 비정질 고체는 일반적으로 등방성이며, 즉 모든 방향에서 유사한 특성을 나타내며 확실한 용융점을 갖지 않는다. 예를 들어, 비정질 물질은 그것의 X-선 파워 회절 (XRPD) 패턴에서 날카로운 특징적인 결정성 피크(들)을 갖지 않는 고형 물질이다 (즉, XRPD에 의해 결정될 때 결정성이 아님). 대신에, 하나의 또는 몇 개의 확산 피크 (예를 들어, 후광)가 그것의 XRPD 패턴에서 나타난다. 확산 피크는 비정질 고체인 것을 특징으로 한다. 비정질 물질 및 결정성 물질의 XRPD의 비교에 대해서는 US 2004/0006237 참고.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 비정질"은 그 분자의 위치에서 긴 범위의 규칙을 거의 또는 전혀 갖지 않는 고형 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 비정질 물질은 15% 미만의 결정도 (예를 들어, 10% 미만의 결정도 또는 5% 미만의 결정도)를 갖는다. 용어 '실질적으로 비정질'은 결정도를 갖지 않는 (0%) 물질을 지칭하는 기술어인 '비정질'을 포함한다는 것이 또한 인지된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "분산물"은 분산상인 하나의 서브스턴스가 제2 서브스턴스 (연속상 또는 비히클) 전반에 걸쳐 별개의 단위로 분포된 분산 시스템을 지칭한다. 분산상의 크기는 상당히 다양할 수 있다 (예를 들어, 크기에서 나노미터 차원의 콜로이드성 입자에서 다수의 마이크론). 일반적으로, 분산상은 고체, 액체, 또는 가스일 수 있다. 고체 분산물의 경우에 있어서, 분산상 및 연속상 둘 모두가 고체이다. 약제학적 적용에 있어서, 고체 분산물은 비정질 폴리머 (연속상) 내 결정성 약물 (분산상); 또는 대안적으로, 비정질 폴리머 (연속상) 내 비정질 약물 (분산상)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 고체 분산물은 분산상을 구성하는 폴리머를 포함하고 그리고 약물은 연속상을 구성한다. 또는, 고체 분산물은 분산상을 구성하는 약물 및 연속상을 구성하는 폴리머를 포함한다.
용어들 "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용되고 인간을 포함한 동물을 지칭한다.
용어들 "효과적인 용량" 및 "유효량"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 투여되는 것에 대한 원하는 효과 (예를 들어, CF 또는 CF의 증상에서의 개선, 또는 CF 또는 CF의 증상의 중증도를 약화하는 효과)를 생성하는 화합물의 양을 지칭한다. 효과적인 용량의 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이고, 공지된 기술 (예를 들어, 문헌 [Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참고)을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 확인가능할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료", "치료하는" 및 기타 동종의 것은 일반적으로 대상체에서 CF 또는 그것의 증상의 개선 또는 CF 또는 그것의 증상의 중증도를 약화시키는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료"는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 대상체의 증가된 성장, 증가된 체중 증가, 폐에서 점액의 감소, 개선된 췌장 및/또는 간 기능, 가슴 감염의 감소, 및/또는 기침 또는 숨가쁨에서의 감소. 임의의 이들 증상에서의 개선 또는 중증도의 약화는 표준 방법 및 당업계에서 공지된 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 2개 또는 그 초과의 화합물, 제제, 또는 추가의 활성인 약제학적 성분에 대해 언급할 때 용어 "조합하여"는 서로에 대해서 이전에, 동반하여, 또는 후속적으로 환자에게 2개 또는그 초과의 화합물, 제제, 또는 활성인 약제학적 성분의 투여를 의미한다.
조성물 또는 투약 형태의 성분의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용될 때, 용어들 "약" 및 "대략"은 명시된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트 또는 상기 명시된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트로부터 얻어지는 것에 동등한 약리적 효과를 제공하는 것으로 당해 분야의 숙련가에 의해 인식된 용량, 양, 또는 중량 퍼센트의 범위의 값을 포함한다.
본 명세서에 기재된 식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)의 화합물, 및 화합물 II, III, IV, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 중수소화된 유도체 각각은 독립적으로 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 중수소화된 유도체는 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 중수소화된 유도체는 투여된 매일 2회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 II으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 II으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 III으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 III으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 IV로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 IV로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 II, III, 및/또는 IV 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중수소화된 유도체는 이들 구현예 중 임의의 하나에서 이용된다.
일부 구현예에서, 10 mg 내지 1,500 mg의 본 명세서에 개시된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그와 같은 화합물 또는 염의 중수소화된 유도체는 매일 투여된다.
당해 분야의 숙련가는, "화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염"의 양이 개시될 때, 본 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 양은 화합물의 유리 염기의 농도와 같은 양인 것으로 인식된다. 본 명세서의 화합물 또는 그것의 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 개시된 양이 그것의 유리 염기성 형태를 기반으로 함에 주목한다. 예를 들어, "식 (I)의 화합물로부터 선택된 10 mg의 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의10 mg의 화합물 및 식 (I)의 10 mg의 화합물과 같은 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도를 포함한다.
상기에서 언급된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00002
식 중:
- Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 그리고 다른 것은 CH이고;
- X는 O, NH, 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택되고;
- R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- k는 0 또는 1이고;
- r은 0 또는 1이고;
- m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
- n은 0 또는 1이고;
- p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
식 (II)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이 또한 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00003
식 중:
- X는 O, NH, 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택되고;
- R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- k는 0 또는 1이고;
- r은 0 또는 1이고;
- m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
- n은 0 또는 1이고;
- p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
기 (여기서, R'는 H 또는 C1-C4 알킬임)를 포함하는 식 (I) 및 (II)는 화합물의 범위 내에 포함되고, 즉, X는 NH 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택된다. 그와 같은 화합물의 비-제한적인 예는 이성질체 혼합물 또는 거울상이성질체 풍부한 (예를 들어, >90% ee, >95% ee, 또는 >98% ee) 이성질체로서 하기 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00006
.
식 (III)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이 또한 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00007
식 중:
- R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- k는 0 또는 1이고;
- r은 0 또는 1이고;
- m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
- n은 0 또는 1이고;
- p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, R 2 가 시아노이면, R 2 는 황 원자에 대해 메타 또는 파라이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서:
- 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
- 각각의 R은 H 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- R 4 는 F이고;
- k는 0이고;
- p는 0, 1, 또는 2이고;
- q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- r은 0이고; 그리고
- m 및 n은 동시에 0이 아니다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서:
- R 1 는 -O-(CR 2)m-고리 A 기로부터 선택되되,
wherein 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고,
- m은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 각각의 R 3 는 메틸 기이고, 그리고 q는 3 또는 4이다.
식 (IV)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00008
식 중:
- 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, F, Cl, 및 C1-C2 알콕시 기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 1 또는 2이고; 그리고
- p는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다.
식 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00009
식 중:
- 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, F, Cl, 및 C1-C2 알콕시 기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 1 또는 2이고; 그리고
- p는 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 각각의 R 2 는 CH3, OH, F, 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 고리 A는 할로겐화된 C1 알킬 기 또는 할로겐화된 C2 알킬 기로 치환된 사이클로프로필 기이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, m은 1이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, p는 0 또는 1이고, 그리고 R 2 는, 존재한다면, 메틸 기, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기이다. 일부 구현예에서, m은 2이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, 그리고 p는 0이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, m은 2이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 C3 사이클로알킬 기이고, p는 0 또는 1이고, 그리고 R 2 는, 존재한다면, 메틸 기, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기이다. 일부 구현예에서, m은 2이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, 그리고 p는 0이다.
일부 구현예에서, m은 2이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, 그리고 p는 0이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 고리 A는 C5 바이사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 이들 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 A는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C5 바이사이클로알킬 기이다.
일부 구현예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서, 고리 A는 C7 바이사이클로알킬 기 및 C7 트리사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 이들 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 A는 비치환된 C7 트리사이클로알킬 기이다.
도 1에서 묘사된 식 중 임의의 하나로부터 선택된 식을 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이 본 명세서에 또한 개시된다.
화합물 1-5, 8, 10-16, 18-30, 32, 33, 35-37, 39-60, 63, 및 64, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 이 본 명세서에 또한 개시된다.
화합물 9, 31, 34, 38, 61, 62, 및 65, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 이 본 명세서에 또한 개시된다.
화합물 6, 7, 및 17, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 이 본 명세서에 또한 개시된다.
화합물 1-5, 8, 10-16, 18-65 중 임의의 하나 중수소화된 유도체, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 또한 개시된다.
하기 식을 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00010
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 식을 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00011
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 식을 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00012
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 식을 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00013
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 식을 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00014
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 식을 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00015
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 식을 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 개시된다:
Figure pct00016
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 신규한 화합물 (및/또는 이의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 그와 같은 화합물 또는 염의 적어도 하나의 중수소화된 유도체)는 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분은 하기로부터 선택된다:
(a) 화합물 II:
Figure pct00017
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
화합물 II에 대한 화학명은 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다;
(b) 화합물 III:
Figure pct00018
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염
화합물 III에 대한 화학명은 N-(5-하이드록시-2,4-디-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드이고; 그리고
(c) 화합물 IV:
Figure pct00019
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
화합물 IV에 대한 화학명은 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산이다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 하기에서 개시된 것들이다: S. M. Berge, 등 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. 예를 들어, 상기 물품의 표 1은 하기 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00020
적절한 산으로부터 유래된 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산으로 형성된 염; 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성된 염; 및 당업계에서 사용된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 염. 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염. 적절한 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 사원화를 구상한다. 알칼리 및 알칼리토 금속 염의 적합한 비-제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온를 포함하되, 이는 반대이온 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 다른 적합한, 비-제한적인 예는 베실레이트 및 글루코사민 염을 포함한다.일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체는 화합물 II으로부터 선택된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체는 화합물 III으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것의 중수소화된 유도체는 화합물 IV로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 중수소화된 유도체는 화합물 II 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 중수소화된 유도체 및 화합물 III으로부터 선택된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 화합물 III으로부터 선택된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체 및 화합물 IV로부터 선택된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체와 함께 투여된다.
본 명세서에 개시된 신규한 화합물 중 임의의 것, 예컨대 예를 들어, 식 (I), (II), (III), (IV), (V)의 화합물, 및 그것의 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그와 같은 화합물 및 염의 중수소화된 유도체는 다른 추가의 활성 약제학적 성분(들) (예를 들어, 화합물 II, III, 또는 IV, 또는 그것의 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그와 같은 화합물 또는 염의 중수소화된 유도체)와 함께 단일 약제학적 조성물 또는 별개의 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 그와 같은 약제학적 조성물은 매일 1회 또는 매일 여러 번, 예컨대 매일 2회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 것으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물 II으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물 III으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물 II으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물 III으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물 III으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화합물 IV로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분은 CFTR 조절제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분은 CFTR 교정제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분은 CFTR 강화제이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 (i) 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그와 같은 화합물 또는 염의 중수소화된 유도체; 및 (ii) 적어도 2종의 추가의 활성 약제학적 성분으로서, 이들 중 하나는 CFTR 교정제이고 이들 중 하나는 CFTR 강화제인 상기 활성 약제학적 성분을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분은 점질다당분해 제제, 기관지확장제, 항생제, 항-감염제, 및 항-염증제 으로부터 선택된다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적으로 허용가능한 비히클 및 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적으로 허용가능한 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제는로부터 선택된다.
이전에 기재된 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 본 개시내용의 약제학적 조성물은, 병용 요법에서 이용될 수 있고; 즉, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성 약제학적 성분 또는 의료 절차와 동반하여, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있는 것으로 또한 인정될 것이다.
이들 조합을 포함하는 약제학적 조성물은 treating 낭포성 섬유증을 치료하는데 유용하다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체는 아쥬반트 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체는, 원하는 특정한 투약 형태에 적합하도록 임의의 및 모든 용매, 희석제, 다른 액체 비히클, 분산물 조제, 현탁액 조제, 계면 활성제, 등장제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형 결합제, 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York는, 약제학적 조성의 제형 시에 사용되는 다양한 캐리어 및 그것의 공지된 제조 기술을 개시한다. 임의의 종래의 담체가 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 달리 유해한 방식으로 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 상호작용함으로써 본 개시내용의 화합물과 양립불가능한 것을 제외하고, 그것의 사용은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 캐리어의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질 (예컨대 인간 혈청 알부민), 완충액 서브스턴스 (예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 및 칼륨 소르베이트), 포화 야채 지방산, 물, 염, 및 전해질 (예컨대 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당류 (예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스), 전분 (예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 그것의 유도체 (예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 분말화된 트라가칸쓰, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제 (예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스), 오일 (예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 글리콜 (예컨대 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르 (예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제 (예컨대 수산화마그네슘 및 알루미늄 하이드록사이드), 알긴산, 무발열원 물, 등장성 염수로 세정하고, 링거액, 에틸 알코올, 포스페이트 완충 용액, 무독성 양립가능한 윤활제 (예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘), 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 및 산화방지제.
이전에 기재된 조합 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 본 개시내용의 약제학적 조성물이, 병용 요법에서 이용될 수 있는 것으로 또한 인정될 것이고; 즉, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성 약제학적 성분 또는 의료 절차 와 동반하여, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 개시내용의 방법은 그것이 필요한 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 것으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 이용한다.
당업계에서 공지된 임의의 적합한 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물, 화합물 II, 화합물 III, 화합물 IV, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 위해 사용될 수 있다. 화합물 1 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 예시적인 약제학적 조성물은 실시예들에서 기재되어 있다. 화합물 II 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 예시적인 약제학적 조성물은 아래에 발견될 수 있다: WO 2011/119984 및 WO 2014/015841 (이들 모두는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 화합물 III 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 예시적인 약제학적 조성물은 아래에 발견될 수 있다: WO 2007/134279, WO　2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731, 및 WO 2013/130669 (이들 모두는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 화합물 IV 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 예시적인 약제학적 조성물은 아래에 발견될 수 있다: WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804, 및 WO 2014/071122 (이들 모두는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 화합물 II 및 화합물 III를 포함하는 약제학적 조성물과 함께 투여된다. 화합물 II 및 화합물 III를 포함하는 약제학적 조성물는 아래에서 개시되어 있다: PCT 공개 번호 WO 2015/160787 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨). 예시적인 구현예는 하기 표에 나타나 있다:
표 2. 100 mg의 화합물 II 및 150 mg의 화합물 III를 포함하는 예시적인 정제.
Figure pct00021
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 신규한 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적 염을 포함하는 약제학적 조성물은 화합물 III을 포함하는 약제학적 조성물이 투여된다. 화합물 III을 포함하는 약제학적 조성물은 아래에서 개시되어 있다: PCT 공개 번호 WO 2010/019239 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨). 예시적인 구현예는 하기 표에 나타나 있다:
표 3: 화합물 III의 예시적인 정제를 위한 성분.
Figure pct00022
추가의 화합물 III을 포함하는 약제학적 조성물은 아래에서 개시되어 있다: PCT 공개 번호 WO 2013/130669 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨). 예시적인 미니-정제 (~2 mm 직경, ~2 mm 두께, 각각의 미니-정제 칭량 약 6.9 mg)은 아래의 표 4에서 인용된 성분의 양을 사용하여 대략 50 mg의 화합물 III/26 미니-정제 및 대략 75 mg의 화합물 III/39 미니-정제를 갖도록 제형화되었다.
표 4: 50 mg 및 75 mg 효력에 대한 미니-정제의 성분
Figure pct00023
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제이다. 일부 구현예에서, 정제는 경구 투여에 적합한다.
이들 조합은 낭포성 섬유증을 치료하는데 유용하다.
일부 구현예에서, 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 또는 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 낭포성 섬유증을 가지고 있고 F508del/최소 기능 (MF) 유전자형을 가지고 있는 환자, F508del/F508del 유전자형을 가지고 있는 환자, F508del/게이팅 유전자형을 가지고 있는 환자, 및 F508del/잔존 기능 (RF) 유전자형을 가지고 있는 환자로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 임의의 CF-유발 돌연변이이고, 그리고 (i) 본 명세서에 개시된 신규한 화합물, 예컨대 화합물 1, 및 (ii) 시험관내 및/또는 임상 데이터를 기반으로 하는 화합물 II, 및/또는 화합물 III 및/또는 화합물 IV 유전자형의 임의의 조합에대해 반응성이 있는 것으로 기대되고/거나 반응성이 있다.
F508del/최소 기능 유전자형을 가지고 있는 환자는 최소 기능을 가지고 있는 CFTR 단백질을 초래할 것을 예상되고 화합물 II, 화합물 III, 또는 화합물 II와 화합물 III의 조합에 반응하는 것으로 기대되지 않는 돌연변이를 함유하는 제2 CFTR 대립유전자를 가지고 있는 이종접합성 F508del-CFTR 인 환자로서 정의된다. 이들 CFTR 돌연변이는 3개의 주요 공급원을 사용하여 정의되었다:
● 돌연변이가 반응할 생물학적 타당성 (즉,　돌연변이 부류)
● 모집단 기초한 임상 중증도의 입증 (CFTR2 환자 등록 당;　2016년 2월 15일 접속)
○ 평균 땀 염화물 >86　mmol/L, 및
○ 췌장 결핍 (PI)의 유병률 >50%
● 시험관내 시험
○ 야생형 CFTR의 기준선 염화물 수송 <10%를 초래하는 돌연변이는 최소 기능인 것으로 간주된다
○ 화합물 II 및/또는 화합물 III의 첨가 다음의 야생형 CFTR의 염화물 수송 <10%를 초래하는 돌연변이는 무반응성인 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 또는 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 환자는 CFTR 유전적 돌연변이 G551D를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 동종접합성이다. 일부 구현예에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이종접합성이다. 일부 구현예에서, 환자는, 하나의 대립유전자에 대한 G551D 돌연변이 및 다른 대립유전자에 대한 임의의 다른 CF-유발 돌연변이를 갖는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이종접합성이다. 일부 구현예에서, 환자는 하나의 대립유전자에 대한 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 대립유전자에 대한 다른 CF-유발 유전적 돌연변이는 F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G→A, 621+1G→T, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, R1162X, G85E, 3120+1G→A, ΔI507, 1898+1G→A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G→T 중 임의의 하나이다. 일부 구현예에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 F508del이다. 일부 구현예에서, 환자는 G551D 유전적 돌연변이에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 R117H이다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 CFTR 유전적 돌연변이 F508del을 보유한다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del 유전적 돌연변이에 대해 동종접합성이다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del 유전적 돌연변이에 대해 이종접합성이고, 상기 환자는 대립유전자에 대한 F508del 유전적 돌연변이 및 다른 대립유전자에 대한 임의의 CF-유발 유전적 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는, G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G→A, 621+1G→T, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, R1162X, G85E, 3120+1G→A, ΔI507, 1898+1G→A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G→T를 비제한적으로 포함하는 임의의 CF-유발 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 G551D이다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 R117H이다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 하기로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C, 621+3A→G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT→A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G→A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A→C), S549R(T→G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, 및 Y913C. 일부 구현예에서, 환자는 하기로부터 선택된 적어도 하나의 조합 돌연변이를 갖는다: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C, 및 621+3A→G.
일부 구현예에서, 환자는 하기로부터 선택된 적어도 하나의 조합 돌연변이를 갖는다: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT→A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G→A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A→C), S549R(T→G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C, 및 Y913C.
일부 구현예에서, 환자는 하기로부터 선택된 적어도 하나의 조합 돌연변이를 갖는다:
D443Y;G576A;R668C,
F508C;S1251N,
G576A; R668C,
G970R; M470V,
R74W;D1270N,
R74W;V201M, 및
R74W;V201M;D1270N.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 comprising 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 CFTR을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (I)의 화합물, (II), (III), (IV), (V), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송에 대해 염화물 수송의 증가를 가져온다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 comprising 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송 초과로 염화물 수송의 증가를 가져온다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C 및 621+3A→G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 1811+1.6kbA→G, 2789+5G→A, 3272-26A→G 및 3849+10kbC→T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 2789+5G→A 및 3272-26A→G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C 및 621+3A→G, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송에 비해 염화물 수송을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송 초과인 염화물 수송을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C 및 621+3A→G, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 1811+1.6kbA→G, 2789+5G→A, 3272-26A→G 및 3849+10kbC→T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 2789+5G→A 및 3272-26A→G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 F508del, R117H로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C 및 621+3A→G, 및 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송에 비해 염화물 수송을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송 초과인 염화물 수송을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C 및 621+3A→G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 1811+1.6kbA→G, 2789+5G→A, 3272-26A→G 및 3849+10kbC→T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 2789+5G→A 및 3272-26A→G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C 및 621+3A→G, 및 F508del로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 comprising 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송에 비해 염화물 수송을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 기준선 염화물 수송 초과인 염화물 수송을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 621+1G→T, 3120+1G→A, 1898+1G→A, 711+1G→T, 2622+1G→A, 405+1G→A, 406-1G→A, 4005+1G→A, 1812-1G→A, 1525-1G→A, 712-1G→T, 1248+1G→A, 1341+1G→A, 3121-1G→A, 4374+1G→T, 3850-1G→A, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+5G→A, 3120G→A, 1811+1.6kbA→G, 711+3A→G, 1898+3A→G, 1717-8G→A, 1342-2A→C, 405+3A→C, 1716G/A, 1811+1G→C, 1898+5G→T, 3850-3T→G, IVS14b+5G→A, 1898+1G→T, 4005+2T→C 및 621+3A→G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 1717-1G→A, 1811+1.6kbA→G, 2789+5G→A, 3272-26A→G 및 3849+10kbC→T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 2789+5G→A 및 3272-26A→G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 1개 이상의 F508del, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 환자는 하나의 대립유전자에 대한 하나의 CF-유발 돌연변이 및 다른 대립유전자에 대한 또 다른 CF-유발 돌연변이를 갖는 이종접합성이다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는, CFTR 채널 게이팅 활성에서 최소 CFTR 기능, 잔존 CFTR 기능, 또는 결함과 관련된 하나의 CFTR 대립유전자에 대한 F508del 및 제2 CFTR 대립유전자에 대한 CFTR 돌연변이를 비제한적으로 포함하는 임의의 CF-유발 돌연변이이다.
일부 구현예에서, CF-유발 돌연변이는 표 5A 으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 도 4의 표에서 열거된 돌연변이로부터 선택된 하나의 CFTR 대립유전자에 대한 하나의 CF-유발 돌연변이를 갖는 이종접합성이고 다른 CFTR 대립유전자에 대한 또 다른 CF-유발 돌연변이는 표 5A에서 열거된 CFTR 돌연변이로부터 선택된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
상기의 표 5B는FDA-허가된 유전형분석 검정에 의해 검출가능 특정 예시적인 CFTR 최소 기능 돌연변이를 포함하지만, 총망라한 목록을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 하기를 가지고 있는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 또는 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다: F508del/MF (F/MF) 유전자형 (CFTR 조절제, 예컨대 화합물 III에 대해 반응하는 것으로 기대되지 않는 F508del 및 MF 돌연변이에 대한 이종접합성); F508del/F508del (F/F) 유전자형 (F508del에 대한 동종접합성); 및/또는 F508del/게이팅 (F/G) 유전자형 (CFTR 조절제-반응성 (예를 들어, 화합물 III-반응성)인 것으로 공지된 F508del 및 게이팅 돌연변이에 대한 이종접합성). 일부 구현예에서, 환자 with F508del/MF (F/MF) 유전자형을 가지고 있는 환자는 화합물 II, 화합물 III, 및 화합물 II와 화합물 III 둘 모두에 반응하는 것으로 기대되지 않는 MF 돌연변이를 가지고 있다. 일부 구현예에서, F508del/MF (F/MF) 유전자형을 가지고 있는 환자는 표 5B에서 MF 돌연변이 중 임의의 하나를 갖는다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는, 절단 돌연변이, 스플라이스 돌연변이, 작은 (≤3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이; 비-작은 (>3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이; 및 단독으로 또는 화합물 II 또는 화합물 IV와 함께 화합물 III에 반응하지 않는 부류 II, III, IV 돌연변이를 포함하는 임의의 CF-유발 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 절단 돌연변이이다. 일부 특정 구현예에서, 절단 돌연변이는 표 5B에서 열거된 절단 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 스플라이스 돌연변이이다. 일부 특정 구현예에서, 스플라이스 돌연변이는 표 5B에서 열거된 스플라이스 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 작은 (≤3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다. 일부 특정 구현예에서, 작은 (≤3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이는 표 5B에서 열거된 작은 (≤3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 시험관내 및/또는 임상 데이터를 기반으로, (i) 본 명세서에 개시된 것들로부터 선택된 신규한 화합물 (예를 들어, 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 중수소화된 유도체), 및 (ii) 화합물 II, 및/또는 화합물 III, 및/또는 화합물 IV의 임의의 조합에 대해 반응성이 있는 것으로 기대되고/거나 반응성이 있는 임의의 CF-유발 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 시험관내 및/또는 임상 데이터를 기반으로, 본 명세서에 개시된 것들로부터 선택된 신규한 화합물 (예를 들어, 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 중수소화된 유도체), 및 화합물 II, 및 화합물 III의 삼중 조합에 대해 반응성이 있는 것으로 기대되고/거나 반응성이 있는 임의의 CF-유발 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 비-작은 (>3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다. 일부 특정 구현예에서, 비-작은 (>3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이는 표 5B에서 열거된 비-작은 (>3 뉴클레오타이드) 삽입 또는 결실 (ins/del) 틀이동 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 단독으로 또는 화합물 II 또는 화합물 IV와 함께 화합물 III에 반응하지 않는 부류 II, III, IV 돌연변이이다. 일부 특정 구현예에서, 단독으로 또는 화합물 II 또는 화합물 IV와 함께 화합물 III에 반응하지 않는 부류 II, III, IV 돌연변이는 단독으로 또는 표 5B에 열거된 화합물 II 또는 화합물 IV와 함께 화합물 III에 반응하지 않는 부류 II, III, IV 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 5B에서 열거된 임의의 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 5A, 5B, 및 도 4에서 열거된 임의의 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 5A에서 열거된 임의의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 표 5B에서 열거된 임의의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 이종접합성이고, 그리고 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 도 4에서 열거된 임의의 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 환자는 F508del에 대해 동종접합성이다.
일부 구현예에서, 환자는 도 4로부터 표에서 열거된 돌연변이로부터 선택된 하나의 CFTR 대립유전자에 대한 하나의 CF-유발 돌연변이를 갖는 이종접합성이고 다른 CFTR 대립유전자에 대한 또 다른 CF-유발 돌연변이는 표 5B에서 열거된 CFTR 돌연변이로부터 선택된다.
F508del/게이팅 돌연변이 유전자형을 가지고 있는 환자는 게이팅 결함과 관련되고 화합물 III에 대해 반응성인 것으로 임상적으로 실증된 돌연변이를 함유하는 제2 CFTR 대립유전자를 갖는 이종접합성 F508del-CFTR인 환자로서 정의된다. 그와 같은 돌연변이의 예는 하기를 포함한다: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D.
F508del/잔존 기능 유전자형를 가지고 있는 환자는 부분적인 CFTR 활성을 생성할 수 있는 세포 표면에서 감소된 단백질 양 또는 기능을 초래하는 돌연변이를 함유하는 제2 CFTR 대립유전자를 갖는 이종접합성 F508del-CFTR인 환자로서 정의된다. 잔존 기능 표현형을 초래하는 것으로 공지된 CFTR 유전자 돌연변이는, 일부 구현예에서, 2789+5G→A, 3849+10kbC→T, 3272-26A→G, 711+3A→G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, 및 K1060T로부터 선택된 CFTR 잔존 기능 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, CFTR 잔존 기능 돌연변이는 R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K, 또는 K1060T 으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CFTR 잔존 기능 돌연변이는 R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, 또는 A1067T로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 환자에서, 낭포성 섬유증을 치료하고, 그의 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 환자는 도 4에서 열거된 돌연변이로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 호흡 및 비-호흡 상피의 정점 막에서 잔존 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는데 유용하다. 상피성 표면에 있는 잔존 CFTR 활성의 존재는 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들어, 표준 전기생리적, 생화학적, 또는 조직화학 기술을 사용하여 쉽게 검출될 수 있다. 그와 같은 방법은 세포 표면 밀도를 모니터링하기 위해 생체내 또는 생체외 전기생리적 기술, 땀 또는 타액 Cl- 농도의 측정, 또는 생체외 생화학적 또는 조직화학 기술을 사용하여 CFTR 활성을 확인한다. 그와 같은 방법을 사용하여, 잔존 CFTR 활성은 가장 흔한 돌연변이, F508del, 뿐만 아니라 다른 돌연변이 예컨대 G551D 돌연변이, 또는 R117H 돌연변이에 대한 환자 이종접합성을 포함하는 다양한 상이한 돌연변이에 대해 이종접합성 또는 동종접합성인 환자를 위해 쉽게 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 잔존 CFTR 활성을 거의 나타내지 않는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 호흡 상피의 정단 막에서 잔존 CFTR 활성을 거의 나타내지 않는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는데 유용하다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 약리적 방법을 사용하여 잔존 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나 그 중증도를 약화시키는데 유용하다. 그와 같은 방법은 세포 표면에 존재하는 CFTR의 양을 증가시키고, 그것에 의해 환자에서 지금까지 부재한 CFTR 활성을 유도하거나 또는 환자에서 잔존 CFTR 활성의 현존하는 수준을 확대한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 잔존 CFTR 활성을 나타내는 특정 유전자형을 가지고 있는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하거나 그 중증도를 약화시키는데 유용하다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 특정 임상 표현형, 예를 들어, 상피의 정점에서 잔존 CFTR 활성의 양과 전형적으로 관련되어 있는 경도 내지 중간 정도 임상 표현형 내의 환자에서 낭포성 섬유증을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는데 유용하다. 그와 같은 표현형은 췌장 충분을 나타내는 환자를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 췌장 충분, 특발성 췌장염 및 선천성 양측성 정관 결손, 또는 경미한 폐 질환을 갖는 것으로 진단된 환자을 치료하고, 그 중증도를 약화시키거나, 그것을 증상적으로 치료하는데 유용하고, 상기 환자는 잔존 CFTR 활성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 개시내용 시험관내 또는 생체내에서 음이온 통로 활성을 확대하거나 유도하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 채널을 본 명세서에 개시된 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 음이온 통로는 염화물 채널 또는 바이카보네이트 채널이다. 일부 구현예에서, 음이온 통로는 염화물 채널이다.
요구된 약제학적 조성물의 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 증상, 질환의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 및 기타 동종의 것에 의존하여 대상체 별로 다양할 것이다. 본 개시내용의 화합물은 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "투약량 단위 형태"는 치료되는 환자에 대해 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 그러나, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 효과적인 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도;
이용된 특정한 화합물의 활성; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 이용된 특정한 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료의 기간; 이용된 특정한 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 인자를 포함한 다양한 인자들에 의존할 것이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 예컨대 포유동물, 및 보다 더욱이는 예컨대 인간을 의미한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 또한 그 안의 1개 이상의 원자가 보통 자연적으로 발생하는 원자 질량 또는 원자의 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 (동위원소 표지된) 원자 또는 원자들에 의해 대체된 것을 제외하고 본 명세서에서 개시된 바와 동일한 구조를 갖는, 상기-언급된 화합물의 동위원소-표지된 화합물을 사용한 치료 방법에 대한 것이다. 본 개시내용을 위해 상업적으로 입수가능하고 적합한 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다.
동위원소-표지된 화합물 및 염은 수 많은 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 이들은 약제 및/또는 기질 조직 분포 검정과 같은 다양한 유형의 검정에 적합할 수 있다. 예를 들어, 삼중 수소 (3H)- 및/또는 탄소-14 (14C)-표지된 화합물은 상대적으로 간단한 준비와 탁월한 검출 가능성으로 인해 다양한 유형의 검정, 예컨대 기질 조직 분포 검정에 특히 유용하다. 예를 들어, 중수소 (2H)-표지된 것은 비-2H-표지된 화합물에 비해 잠재적인 치료적 이점으로 치료적으로 유용하다. 일반적으로, 중수소 (2H)-표지된 화합물 및 염은 아래에 기재되는 동력학 동위 원소 효과로 인해 동위원소-표지되지 않은 것에 비교하여 더 높은 대사 안정성을 가질 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 증가된 생체내 반감기 또는 더 낮은 투약량으로 직접적으로 전환되어, 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물 및 염은 일반적으로, 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 반응물에 의해 비-동위원소-표지된 반응물을 대체하는, 본 본문에서의 실싱예 부분 및 제조 부분에서 합성 반응식 및 관련된 설명에서 개시된 절차를 수행함에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물 및 염은 중수소 (2H)-표지된 것이다. 일부 특정 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물 및 염은 그 안의 1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 중수소 (2H)-표지된 것이다. 화학 구조에서, 중수소는 "2H" 또는 "D"로 표시된다.
중수소 (2H)-표지된 화합물 및 염은 일차 동력학 동위원소 효과의 방식에 의해 화합물의 산화적 대사를 조작할 수 있다. 일차 동력학 동위원소 효과는 이 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 *?*의해 차례로 야기되는 동위 원소 핵의 교환으로 인한 화학적 반응에 대한 속도의 변화이다. 더 무거운 동위원소의 교환은 일반적으로 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지의 저하를 초래하고 따라서 속도-제한 결합 파손에서의 감소를 야기한다. 결합 파손이 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 그 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환불가능한 위치의 탄소 원자에 결합되어 있는 경우, kM/kD = 2-7의 속도 차이는 전형적이다. 추가의 논의에 대해서는, 문헌 [S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417]; 및 문헌 [T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611]을 참고하고, 그것의 관련된 부분은 독립적으로 본 명세서에 참고로 편입된다.
본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물 및 염 안으로 편입된 동위원소(들) (예를 들어, 중수소)의 농도는 동위원소 강화 인자로 정의될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "동위원소 강화 인자"는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 천연 존재비 간의 비를 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물에서의 치환체가 중수소를 나타내는 경우, 그와 같은 화합물은 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 편입), 적어도 4000 (60% 중수소 편입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 편입), 적어도 5000 (75% 중수소 편입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 편입), 적어도 6000 (90% 중수소 편입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 편입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 편입), 적어도 6600 (99% 중수소 편입), 또는적어도 6633.3 (99.5% 중수소 편입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 강화 인자를 갖는다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당해 기술의 숙련가는 바람직한 시험관내 특성을 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하기 위해 시도한다. 불량한 약동학적 프로파일을 가진 많은 화합물이 산화적 대사에 민감하다고 가정하는 것이 합리적일 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 화합물 또는 활성 대사물 상의 1개 이상의 대사성으로 불안정한 위치의 중수소화가 상응하는 수소 유사체에 비교할 때 생물학적 활성을 유지하면서 1개 이상의 우월한 DMPK 특성의 개선으로 이어진다는 것을 이해할 것이다. 우월한 DMPK 특성 또는 특성들은 노출, 반감기, 청소능, 대사, 및/또는 더욱이는 의약품의 최적의 흡수를 위한 음식요건에 영향을 미칠 수 있다. 중수소화는 또한 중수소화된 화합물의 다른 비-중수소화된 위치에서 대사를 변화시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 신규한 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 중수소화된 유도체를 포함한다. 중수소화된 화합물의 비-제한적인 예는 도 1에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 화합물 III'는 미국 특허 번호 8,865,902 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨), 및 CTP-656에 개시된 중수소화된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 III'은 하기이다:
Figure pct00030
본 개시내용의 예시적인 구현예는 하기를 포함한다: The 본 명세서에 개시된 신규한 화합물 (예를 들어, 도 1의 화합물 및 아래에 구체적으로 묘사된 것들을 포함하는 식 (I) - (V)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체)은 적합한 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, WO2016/057572에 기재된 절차에 따라 그리고 실시예에서 아래에 기재된 예시적인 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) - (V)의 신규한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 중수소화된 유도체는1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되는 중간체 및/또는 시약을 이용하여 식 (I) - (V)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참고 T.G. Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611 (이의 관련된 부분은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 반응식 1-2 (여기서, 상기 변수 각각은 독립적으로는 상기 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)에 대한 것과 같고, 그리고 상기 각각의 Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택됨)에서 묘사된 바와 같이 제조된다. 당업계에서 공지된 적당한 조건(들)은 반응식에서 묘사된 각각의 단계를 위해 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응식 2-4에서의 식 B, C, D, F, B-1, C-1, D-1, 및 F-1에 대한 각각의 Xa는 독립적으로 Cl이다. 일부 구현예에서, 반응식 6에서의 식 D, L, O, 및 P에 대한 각각의 Xa는 독립적으로 F이다.
일부 구현예에서, 반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 본 방법은 식 (F)의 화합물 또는 이의 염을 식 (G)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (IIIa)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다.
반응식 1
Figure pct00031
당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건, 예컨대, 아민의 친핵성 반응의 조건이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응식 1에서 묘사된 반응은 염기, 예컨대 금속 카보네이트 (예를 들어, Na2CO3 또는 K2CO3)의 존재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 식 (IIIa)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체 (여기서, Y2는 각각의 식 (F), (G) 및 (IIIa)에서 N이고, 그리고 Y1는 CH임)는 반응식 1의 방법으로 제조된다.
일부 구현예에서, 식 (G)의 화합물의 염이 이용된다. 일부 구현예에서, 식 (G)의 화합물의 HCl 염이 이용된다.
식 (F)의 화합물 또는 이의 염 및 식 (G)의 화합물 또는 이의 염은 당업계에서 공지된 임의의 적당한 방법, 예를 들어, WO2016/57572에서의 것들 및 아래의 실시예에서 기재된 예시적인 합성에서의 것들에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 반응식 2에서 나타낸 바와 같이, 식 (F)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 식 (D)의 화합물, 이의 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 식 (B)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (C)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계; 및 식 (C)의 화합물의-C(O)ORa를 가수분해시켜 식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건은 아래의 반응식 2의 단계 (a), (b), 및 (c), 예컨대 단계 (a)에 대한 카복실산과 설폰아미드 사이의 커플링 반응을 위한 것 또는 설폰아미드의 아실화를 위한 것, 단계 (b)에 대한 에스테르의 가수분해를 위한 것, 및 단계 (c)에 대한 아민의 친핵성 반응을 위한 것에 대해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 아래의 반응식 2의 단계 (a)는 염기의 존재에서 수행된다. 일부 특정 구현예에서, 단계 (a)는 비-친핵성 염기의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (a)에서, 식 (D)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 커플링 시약, 예컨대 카보닐 디이미다졸 (CDI)과 반응시키고, 그리고 후속으로 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과, 염기, 예컨대 비-친핵성 염기의 존재에서 반응시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (D)의 화합물 또는 이의 염은 CDI과 반응된 후, 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과, 및 그 다음 후속으로 식 (E)의 화합물 또는 이의 염와, 염기, 예컨대 DBU (1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔)의 존재에서 반응된다.
일부 구현예에서, 아래의 반응식 2의 단계 (b)는 염기의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (b)는 수성 염기, 예컨대 수성 하이드록사이드의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (b)는 수성 금속 하이드록사이드, 예컨대 수성 NaOH의 존재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 아래의 반응식 2의 단계 (c)는 염기의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (c)는 금속 카보네이트 (예를 들어, Na2CO3 또는 K2CO3)의 존재에서 수행된다.
반응식 2
Figure pct00032
일부 구현예에서, 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00033
상기 방법은 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염을 식 (G-1)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하되, 여기서, Xa는 F 또는 Cl이다:
반응식 3
Figure pct00034
.
당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건, 예컨대 아민의 친핵성 반응을 위한 것이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응식 3에서 묘사된 반응은 염기, 예컨대 금속 카보네이트 (예를 들어, Na2CO3 또는 K2CO3)의 존재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 식 (G-1)의 화합물의 염이 이용된다. 일부 구현예에서, 식 (G-1)의 화합물의 HCl 염이 이용된다.
식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염 및 식 (G-1)의 화합물 또는 이의 염은 당업계에서 공지된 임의의 적당한 방법, 예를 들어, WO2016/57572에서의 것들 및 아래의 실시예에서 기재된 예시적인 합성에서의 것들에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 반응식 4에서 나타낸 바와 같이, 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체는 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염을 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염, 또는 그것의 중수소화된 유도체는 식 (A-1)의 화합물 또는 이의 염을 식 (B-1)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (C-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계; 및 식 (C-1)의 화합물의 또는 이의 염의 -C(O)ORa을 가수분해시켜 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건은 아래의 반응식 4의 단계 (a-1), (b-1), 및 (c-1), 예컨대 단계 (a-1)에 대한 카복실산과 설폰아미드 사이의 커플링 반응을 위한 것 또는 설폰아미드의 아실화를 위한 것, 단계 (b-1)에 대한 에스테르의 가수분해를 위한 것, 및 단계 (c-1)에 대한 아민의 친핵성 반응을 위한 것에 대해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 아래의 반응식 4의 단계 (a-1)는 염기의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 아래의 반응식 4의 단계 (a-1)는 비-친핵성 염기의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (a-1)에서, 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염을 커플링 시약, 예컨대 카보닐 디이미다졸 (CDI)과, 그리고 후속으로 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과, 염기, 예컨대 비-친핵성 염기의 존재에서 반응시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, (i) 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염은 CDI와 반응된 후, 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과 반응되고, 그 다음 후속으로 (ii) 단계 (i)의 반응 생성물은 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과, 염기, 예컨대 DBU (1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔)의 존재에서 반응된다.
일부 구현예에서, 아래의 반응식 4의 단계 (b-1)는 염기의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (b-1)는 수성 염기, 예컨대 수성 하이드록사이드의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (b-1)는 수성 금속 하이드록사이드, 예컨대 수성 NaOH의 존재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 아래의 반응식 4의 단계 (c-1)는 염기의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (c-1)는 금속 카보네이트 (예를 들어, Na2CO3 또는 K2CO3)의 존재에서 수행된다.
반응식 4
Figure pct00035
반응식 4에서, Ra는 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 그리고 각각의 Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 식 (I) 및 (II)의 화합물(여기서, X는 NH 또는 N(C1-C4 알킬)임) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체을 제조하는 방법은, 반응식 5 및 6에서 묘사된 바와 같이 식 (L)의 화합물 또는 이의 염을 NR*3과 반응시키는 단계를 포함하되, 여기서 R*는 H 또는 C1-C4 알킬이다:
반응식 5
Figure pct00036
반응식 6
Figure pct00037
당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건은 설폭스아미노화 반응, 예를 들어, 아민에 의한 친전자성 첨가를 위한 것에대해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 설폭스아미노화 반응은 염소화제 또는 산화제, 예컨대 N-클로로석신이미드 (NCS)의 존재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 식 (L)의 화합물 또는 이의 염은 아래의 반응식 7에서 나타낸 바와 같이 식 (M)의 화합물 또는 이의 염의
Figure pct00038
기의 황 단위를 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
반응식 7
Figure pct00039
당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건이 산화 반응을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 산화는 퍼옥시카복실산, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)의 존재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 식 (M)의 화합물 또는 이의 염은 식 (O)의 화합물을 식 (G)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된다. 당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (O)의 화합물 또는 이의 염은 식 (P)의 화합물 또는 이의 염을 식 (Q):
Figure pct00040
의 페닐 디설파이드와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된다. 일부 구현예에서, 식 (P)의 화합물 또는 이의 염은 식 (D)의 화합물 또는 이의 염의 -C(O)OH 기를 아미드화시켜서 제조된다. 당업계에서 공지된 임의의 적당한 조건이 사용될 수 있다.
추가의 구현예는 하기를 포함한다:
1. 식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00041
식 중:
- Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 그리고 다른 것은 CH이고;
- X는 O, NH, 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택되고;
- R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- k는 0 또는 1이고;
- r은 0 또는 1이고;
- m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
- n은 0 또는 1이고;
- p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
2. 식 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00042
식 중:
- X는 O, NH, 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택되고;
- R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- k는 0 또는 1이고;
- r은 0 또는 1이고;
- m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
- n은 0 또는 1이고;
- p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
3. 식 III의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00043
식 중:
- R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되되,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- k는 0 또는 1이고;
- r은 0 또는 1이고;
- m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
- n은 0 또는 1이고;
- p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
4. 구현예 1 내지 3 중 임의의 것에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, R 2 가 시아노이면, 이때 상기 R 2 는 황 원자에 대해 메타 또는 파라이다.
5. 구현예 1 내지 3 중 임의의 것에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서,
- 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
- 각각의 R은 H 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- R 4 는 F이고;
- k는 0이고;
- p는 0, 1, 또는 2이고;
- q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- r은 0이고; 그리고
상기 m 및 n은 동시에 0이 아니다.
6. 구현예 5에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서,
- R 1 는 -O-(CR 2)m-고리 A 기로부터 선택되되,
고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는
1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고,
- m은 1 또는 2이다.
7. 구현예 6에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 상기 각각의 R 3 는 메틸 기이고, 그리고 q는 3 또는 4이다.
8. 구현예 7에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 식 IV을 갖는다:
Figure pct00044
식 중:
- 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, F, Cl, 및 C1-C2 알콕시 기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 1 또는 2이고; 그리고
- p는 0, 1, 또는 2이다.
9. 구현예 8에 따른 화합물로서, p는 0 또는 1이다.
10. 구현예 8에 따른 화합물로서, p는 0이다.
11. 구현예 8에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 식 V을 갖는다:
Figure pct00045
식 중:
- 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, F, Cl, 및 C1-C2 알콕시 기로부터 독립적으로 선택되고;
- m은 1 또는 2이고; 그리고
- p는 0, 1, 또는 2이다.
12. 구현예 1 내지 11 중 임의의 하나에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 상기 각각의 R 2 는 CH3, OH, F, 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된다.
13. 구현예 12에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서 p는 0 또는 1이다.
14. 구현예 13에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, p는 0이다.
15. 구현예 11에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서 고리 A는 할로겐화된 C1 알킬 기 또는 할로겐화된 C2 알킬 기로 치환된 사이클로프로필 기이다.
16. 구현예 15에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이다.
17. 구현예 11에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서 m은 1이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, p는 0 또는 1이고, 그리고 R 2 는, 존재한다면, 메틸 기, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기이다.
18. 구현예 11에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서 m은 2, 고리 A는 CF3 기로 치환된 C3 사이클로알킬 기이고, p는 0 또는 1이고, 그리고 R 2 는, 존재한다면, 메틸 기, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기이다.
19. 구현예 17 또는 18에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, m은 2, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, 그리고 p는 0이다.
20. 구현예 11에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 고리 A는 C5 바이사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 이들 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
21. 구현예 20에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 고리 A는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C5 바이사이클로알킬 기이다.
22. 구현예 11에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서 고리 A는 C7 바이사이클로알킬 기 및 C7 트리사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 이들 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
23. 구현예 22에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 고리 A는 비치환된 C7 트리사이클로알킬 기.
24. 도 1에서 묘사된 식 중 임의의 하나로부터 선택된 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
25. 구현예 1에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 하기 식을 갖는다:
Figure pct00046
.
26. 구현예 1에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 하기 식을 갖는다:
Figure pct00047
.
27. 구현예 1에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 하기 식을 갖는다:
Figure pct00048
.
28. 구현예 1에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 하기 식을 갖는다:
Figure pct00049
.
29. 구현예 1에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체로서, 하기 식을 갖는다:
Figure pct00050
.
30. 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00051
.
31. 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
.
32. 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 하기 식을 갖는다:
Figure pct00054
.
33. 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00055
.
34. 구현예 1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 하기 식을 갖는다:
Figure pct00056
.
35. 구현예 1 내지 34 중 임의의 하나의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 선택적으로 하기 중 1개 이상을 포함하는 약제학적 조성물:
(a) 화합물 II, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00057
(b) 화합물 III, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00058
; 및
(c) 약제학적으로 허용가능한 담체.
36. 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 구현예 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
37. 식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00059
식 (F)의 화합물 또는 이의 염을 식 (G)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 상기 식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00060
각각의 상기 식에서:
- Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 그리고 다른 것은 CH이고;
- 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- Xa는 F 또는 Cl로부터 선택되고;
- 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
- 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
38. 구현예 37의 방법으로서, 상기 각각의 Y2는 독립적으로 N이고; 그리고 각각의 Y1는 독립적으로 CH이다.
39. 구현예 37 또는 38의 방법으로서, 상기 식 (F)의 화합물 또는 이의 염과 식 (G)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행된다.
40. 구현예 37 내지 39 중 임의의 하나의 방법으로서, 식 (G)의 화합물의 염이 이용된다.
41. 구현예 40의 방법으로서, 상기 식 (G)의 화합물의 염은 식 (G)의 화합물의 HCl 염이다.
42. 식 (F)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00061
식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (F)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00062
각각의 상기 식에서:
- Y1 및 Y2 중 하나는 독립적으로 N이고, 그리고 다른 것은 독립적으로 CH이고;
- 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- Xa는 F 또는 Cl로부터 선택되고;
- 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
- 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
43. 구현예 42의 방법으로서, 상기 각각의 Y2는 독립적으로 N이고; 그리고 각각의 Y1는 독립적으로 CH이다.
44. 구현예 42 또는 43의 방법으로서, 상기 식 (D)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행된다.
45. 구현예 42 또는 43의 방법으로서, 상기 식 (D)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 식 (D-1)의 화합물을 커플링 시약과, 그리고 후속으로 염기의 존재에서 식 (E-1)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
46. 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00063
식 (F-1) (Xa는 F 또는 Cl로부터 선택됨)의 화합물 또는 이의 염을, 식 (G-1)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00064
47. 구현예 46의 방법으로서, 상기 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염과 식 (G-1)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행된다.
48. 구현예 46 또는 47의 방법으로서, 식 (G-1)의 화합물의 염이 이용된다.
49. 구현예 48의 방법으로서, 상기 식 (G-1)의 화합물의 염은 식 (G-1)의 화합물의 HCl 염이다.
50. 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서:
Figure pct00065
식 (D-1)의 화합물 및 식 (E-1)의 화합물을 반응시켜 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00066
상기 각각의 Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
51. 구현예 50의 방법으로서, 상기 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행된다.
52. 구현예 50의 방법으로서, 상기 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 식 (D-1)의 화합물을 커플링 시약과, 그리고 후속으로 염기의 존재에서 식 (E-1)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
53. 식 (D)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00067
(i) 식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 식 (B)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (C)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계:
Figure pct00068
및
(ii) 식 (C)의 화합물의 -C(O)ORa 기를 가수분해시켜 식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하고, 각각의 상기 식에서:
- Y1 및 Y2 중 하나는 독립적으로 N이고, 그리고 다른 것은 독립적으로 CH이고;
- 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
-- 각각의 Ra는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
- 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
54. 구현예 53의 방법으로서, 상기 각각의 Y2는 독립적으로 N이고; 그리고 각각의 Y1는 독립적으로 CH이다.
55. 구현예 53 또는 54의 방법으로서, 상기 -C(O)ORa 기의 가수분해는 염기의 존재에서 수행된다.
56. 구현예 53 내지 55 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 식 (A)의 화합물 또는 이의 염과 식 (B)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행된다.
57. 구현예 53 내지 56 중 임의의 하나의 방법으로서, Ra는 에틸 또는 t-부틸이다.
58. 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00069
(i) 식 (A-1)의 화합물 또는 이의 염 및 식 (B-1)의 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 식 (C-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계:
Figure pct00070
및
(ii) 식 (C-1)의 화합물 또는 이의 염의-C(O)ORa 기를 가수분해시켜 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하고,
상기 각각의 Ra는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 - Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
59. 구현예 58의 방법으로서, 상기 -C(O)ORa 기의 가수분해는 염기의 존재에서 수행된다.
60. 58 또는 59의 방법으로서, 상기 식 (A-1)의 화합물 또는 이의 염 및 식 (B-1)의 화합물 또는 이의 염의 반응은 염기의 존재에서 수행된다.
61. 구현예 58 내지 60 중 임의의 하나의 방법으로서, Ra는 에틸 또는 t-부틸이다.
62. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 (L)의 화합물 또는 이의 염을 NR*3과 반응시키는 단계를 포함하고:
Figure pct00071
각각의 상기 식에서:
- X는 NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
- Y1 및 Y2 중 하나는 독립적으로 N이고, 그리고 다른 것은 독립적으로 CH이고;
- 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
- R*는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
- Xa는 F 또는 Cl로부터 선택되고;
- 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
- 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
- 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
- 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
63. 낭포성 섬유증을 치료하기 위한, 구현예 1 내지 34 중 임의의 하나의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 선택적으로 하기 중 1개 이상의 용도:
(a) 화합물 II, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00072
및
(b) 화합물 III, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
Figure pct00073
.
화합물을 제조하는 방법
일반적인 실험 절차
시약 및 개시 물질은 달리 언급되지 않는 한 상업적 공급원에 의해 수득되었고 정제없이 사용되었다. 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은 각각 400 및 100 MHz의 1H 및 13C 공진 주파수에서 작동하는 Bruker Biospin DRX 400 MHz FTNMR 분광기, 또는 300 MHz NMR 분광기에서 획득되었다. 1차원 양성자 및 탄소 스펙트럼은 각각 0.1834 및 0.9083 Hz/Pt 디지털 해상도에서 20 Hz 샘플 회전을 갖는 광대역 관찰 (BBFO) 탐침을 사용하여 획득되었다. 모든 양성자 및 탄소 스펙트럼은 표준, 이전에 공개된 펄스 시퀀스 및 일상적인 가공 파라미터를 사용하여 30 ℃에서 온도 조절로 획득되었다. 화합물의 최종 순도는 Waters (pn: 186002350)에 의해 제작된 Acquity UPLC BEH C18칼럼 (50 ×2.1 mm, 1.7 μm 입자)과 3.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B로부터 수행된 이중 구배를 사용한 역상 UPLC에 의해 결정되었다. 이동상 A = H2O (0.05 % CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유량 = 1.2 mL/min, 주입 용량 = 1.5 μL, 및 칼럼 온도 = 60 ℃. 최종 순도는 2개의 UV 트레이스 (220 nm, 254 nm)의 곡선 하 면적 (AUC)을 평균하여 계산되었다. 저-해상도 질량 스펙트럼은 0.1Da의 질량 정확도와 검출 범위에 걸쳐 1000의 최소 해상도 (해상도 단위 없음)를 달성할 수 있는 전기 분무 이온화 (ESI) 공급원이 구비된 단일 사중 극자 질량 분광분석기를 사용하여 얻은 [M+H]+ 종으로 보고되었다. 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트의 광학 순도는 2.0 mL/min 유량 (H2운반가스)으로, 220 섭씨온도의 주입 온도 및 120 섭씨온도의 오븐 온도에서, 15 분 동안, Restek Rt-*?*DEXcst (30m x 0.25mm x 0.25um_df) 칼럼을 사용하여, Agilent 7890A/MSD 5975C 기기 상의 키랄 기체 크로마토그래피 (GC) 분석을 사용하여 결정되었다.
실시예 1: 화합물 1의 분무 건조된 분산물 (SDD)의 제조
화합물 1의 분무 건조된 분산물을 Buchi Mini 분무 건조기 B290을 사용하여 제조하였다. HPMCAS-HG (6.0 그램)를 200 mL의 MeOH (메탄올)/DCM (디클로로메탄) (1/1)에 용해시키고, 그리고 화합물 1 (6.0 그램)을 첨가하고 30분 동안 교반하여 맑은 용액을 형성한다. 수득한 용액을 50% 화합물 1/50% HPMCAS- HG 분무 건조된 분산물 (수율: 80%, 고체 장입: 6%)을 초래하는 하기 조건 하에서 분무 건조시켰다.
Figure pct00074
분말 X-선 회절
분말 x-선 회절 측정을 구리 방사선 (1.54060
Figure pct00075
)으로 실온에서 PANalytical's X-pert Pro 회절분석기를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광은 샘플 및 회절된 빔 측 상에 일정한 조명된 길이를 보장하는 가변성 발산 슬릿으로 구성된다; 빠른 선형 고체 상태 검출기가 스캐닝 방식에서 측정된 2.12도 2쎄타의 활성 길이로 사용되었다. 분말 샘플을 제로 배경 실리콘 홀더의 오목한 영역 상에 팩킹하고 더 나은 통계를 얻기 위해 스피닝을 수행했다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 - 40도 2쎄타에서 측정되었다.
도 2는 HPMCAS-HG에서 50% 화합물 1의 SDD의 XRPD 스펙트럼을 도시하고, 화합물 1은 SDD에서 비정질인 것을 나타낸다.
조절된 시차 주사 열량측정 (MDSC)
비정질 물질의 유리 전이 온도를 결정하기 위해 MDSC를 사용하였다. MDSC는 TA Discovery DSC 시차 주사 열량계 (TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기는 인듐으로 보정하여다. 대략 1-3 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 주름잡힌 밀폐된 팬 안으로 칭량하였다. MDSC 샘플은 1 분 내에 +/- 1°C의 조절로 2°C/분의 가열 속도에서 -20 섭씨온도에서 210 섭씨온도까지 스캐닝하였다. TA Instruments Trios 소프트웨어 (TA Instruments, New Castle, DE)로 데이터를 수집하고 분석하였다.
도 3은 HPMCAS-HG에서 50% 화합물 1의 SDD의 MDSC 스펙트럼을 도시하고 SDD가 약 75.6°C의 개시 온도, 약 82.7°C의 중간점 온도, 및 약 89.7°C의 상쇄 온도를 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 화합물 II: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드의 합성
Figure pct00076
단계 1: (R)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 및 ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
탄산세슘 (8.23 g, 25.3 mmol)을 DMF (N,N-디메틸포름아미드) (17 mL) 중 벤질 2-(6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트 (3.0 g, 8.4 mmol) 및 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (7.23 g, 25.3 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응을 80 ℃에서 46 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 상기에 나타낸 생성물 둘 모두를 함유하는 조 생성물인 점성 갈색 오일을, 다음 단계 추가 정제없이 다음 단계로 직접 옮겼다. (R)-벤질 2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트, ESI-MS m/z 계산치 470.2, 실측치 471.5 (M+1)+. 체류 시간 2.20 분. ((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 2-(1-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트, ESI-MS m/z 계산치 494.5, 실측치 495.7 (M+1)+. 체류 시간 2.01 분.
단계 2: (R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
단계 (A)에서 수득된 미정제 반응 혼합물을 THF (테트라하이드로푸란) (42 mL)에 용해시키고 빙수욕에서 냉각시켰다. LiAlH4 (16.8 mL의 1 M 용액, 16.8 mmol)을 적가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 5분 동안 교반했다. 반응을 물 (1 mL), 15% NaOH 용액 (1 mL) 및 그 다음 물 (3 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 고체를 THF 및 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (30-60% 에틸 아세테이트- 헥산)으로 정제하여 (R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올을 갈색 오일로서 얻었다 (2.68g, 87 %, 2 단계에 걸쳐). ESI-MS m/z 계산치 366.4, 실측치 367.3 (M+1)+. 체류 시간 1.68 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.42(m, 2H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 6H) 및 1.19 (s, 3H) ppm. (DMSO는 디메틸설폭사이드).
단계 3: (R)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올
(R)-2-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (2.5 g, 6.82 mmol)을 에탄올 (70 mL)에 용해시키고 반응을 N2으로 씻어 내었다. 그 다음 Pd-C (250 mg, 5% wt)을 첨가했다. 반응을 질소로 다시 씻어내고 그 다음 H2 (atm) 하에서 교반했다. 2.5시간 후 생성물에 대한 부분적인 전환만이 LCMS에 의해 관측되었다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 농축했다. 잔류물을 다시 조건을 다시 거쳤다. 2시간 후 LCMS는 생성물에 대한 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 농축시켜 생성물 (1.82 g, 79 %)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 336.2, 실측치 337.5 (M+1)+. 체류 시간 0.86 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) 및 1.21 (s, 3H) ppm.
단계 4: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드
DMF (3 방울)을 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복실산 (1.87 g, 7.7 mmol) 및 티오닐 염화물 (1.30 mL, 17.9 mmol)의 교반 혼합물에 첨가했다. 1시간 후, 맑은 용액이 형성되었다. 용액을 진공 하에서 농축하고 그 다음 톨루엔 (3 mL)을 첨가하고 혼합물을 다시 농축했다. 톨루엔 단계을 한번 더 반복하고 잔류물을 고진공 하에서 10분 동안 배치했다. 그 다음 산 염화물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 디클로로메탄 (45 mL) 중 (R)-2-(5-아미노-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.8 g, 5.4 mmol) 및 트리에틸아민 (2.24 mL, 16.1 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 생성물 (3g, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 560.6, 실측치 561.7 (M+1)+. 체류 시간 2.05 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 - 1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) 및 1.14 - 1.12 (m, 2H) ppm
단계 5: (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드
(R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드 (3.0 g, 5.4 mmol)을 메탄올 (52 mL)에 용해시켰다. 물 (5.2 mL)을 이어서 p-TsOH.H2O (p-톨루엔설폰산 수화물) (204 mg, 1.1 mmol)을 첨가했다. 반응을 45분 동안 80 ℃로 가열했다. 용액을 농축시키고 그 다음 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분할시켰다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50-100 % 에틸 아세테이트 - 헥산)로 정제하여 생성물을 얻었다. (1.3 g, 47 %, ee >98% by SFC). ESI-MS m/z 계산치 520.5, 실측치 521.7 (M+1)+. 체류 시간 1.69 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) 및 1.14 - 1.11 (m, 2H) ppm.
실시예 3: 화합물 III: N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드의 합성
파트 A: 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 합성
Figure pct00077
단계 1: 2-페닐아미노메틸렌-말론산 디에틸 에스테르
아닐린 (25.6 g, 0.275 mol) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (62.4 g, 0.288 mol)의 혼합물을 140-150 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 건조시켜 2-페닐아미노메틸렌-말론산 디에틸 에스테르를 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
단계 2: 4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르
기계적 교반기가 구비된 1 L 3-구 플라스크에 2-페닐아미노메틸렌-말론산 디에틸 에스테르 (26.3 g, 0.100 mol), 다인산 (270 g) 및 포스포릴 염화물 (750 g)을 충전했다. 혼합물을 70 ℃로 가열시키고 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과했다. 잔류물을 수성 Na2CO3 용액으로 처리하고, 여과하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 옅은 갈색 고체로서 수득했다 (15.2 g, 70%). 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 3: 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산
4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르 (15 g, 69 mmol)을 수산화나트륨 용액 (2N, 150 mL)에 현탁시키고 2시간 동안 환류에서 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 2N HCl로 pH 4로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 세정하고 진공 하에서 건조시켜 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 옅은 백색 고체로서 얻었다 (10.5 g, 92 %). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H).
파트 B: N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드의 합성
Figure pct00078
단계 1: 카본산 2,4-디-tert - 부틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르
메틸 클로로포르메이트 (58 mL, 750 mmol)을 빙수욕에서 0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (400 mL) 중 2,4-디-tert-부틸-페놀 (103.2 g, 500 mmol), Et3N (139 mL, 1000 mmol) 및 DMAP (3.05 g, 25 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하고, 그 다음 10% 에틸 아세테이트 - 헥산 (~ 4 L)을 용출액으로서 사용하는 실리카겔 (근사치 1L)를 통해 여과했다. 조합된 여과물을 농축시켜 카본산 2,4-디-tert-부틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르를 황색 오일로서 얻었다 (132 g, quant.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: 카본산 2,4-디-tert - 부틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르 및 카본산 2,4-디-tert - 부틸-6-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르
빙수욕에서 냉각된 농축 황산 (2 mL) 중 카본산 2,4-디-tert-부틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (4.76 g, 180 mmol)의 교반 혼합물에, 황산 (2 mL) 및 질산 (2 mL)의 냉각 혼합물을 첨가했다. 느리게 첨가함으로써, 반응 온도는 50 ℃를 초과하지 않았다. 반응을, 실온으로 가온시키면서 2시간 동안 교반되도록 했다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 층을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (0 - 10% 에틸 아세테이트 - 헥산)로 정제하여 카본산 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르 및 카본산 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르의 혼합물을 옅은 황색 고체 (4.28 g)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: 2,4-디-tert - 부틸-5-니트로-페놀 및 2,4-디-tert - 부틸-6-니트로-페놀
카본산 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르 및 카본산 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르 (4.2 g, 14.0 mmol)의 혼합물을 MeOH (65 mL)에 용해시킨 후, KOH (2.0 g, 36 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을, 농축 HCl을 첨가하여 산성 (pH 2-3)을 만들고 물과 디에틸 에테르 사이에서 분할시켰다. 에테르 층을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (0 - 5 % 에틸 아세테이트 - 헥산)로 정제하여 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페놀 (1.31 g, 29%, 2 단계에 걸쳐) 및 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페놀. 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페놀을 제공했다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-디-tert-부틸-6-니트로-페놀: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
단계 4: 5-아미노-2,4-디-tert - 부틸-페놀
에탄올 (75 mL) 중 2,4-디-tert-부틸-5-니트로-페놀 (1.86 g, 7.40 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.86 g)의 환료 용액에 활성탄 (900 mg)상 Pd-5% wt.을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트를 메탄올로 세정하고 조합된 여과물을 농축시켜 5-아미노-2,4-디-tert-부틸-페놀을 회색 고체로서 얻었다 (1.66 g, quant.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC 체류 시간 2.72 min, 10-99 % CH3CN, 5분 수행; ESI-MS 222.4 m/z [M+H]+.
단계 5: N-(5-하이드록시-2,4-디-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드
Figure pct00079
DMF (280 mL) 중 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (35.5 g, 188 mmol) 및 HBTU (85.7 g, 226 mmol)의 현탁액에 Et3N (63.0 mL, 451 mmol)을 주위 온도에서 첨가했다. 혼합물은 균질해졌고 10분 동안 교반되도록 한 후, 5-아미노-2,4-디-tert-부틸-페놀 (50.0 g, 226 mmol)을 소량씩 첨가했다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물은 반응의 과정에 걸쳐 불균질해졌다. 모든 산을 소비한후 (LC-MS 분석, MH+ 190, 1.71 min), 용매를 진공에서 제거했다. EtOH (에틸 알코올)을 오렌지색 고형 물질에 첨가하여 슬러리를 생산했다. 혼합물을, 시스템을 진공 하에서 두지 않고 15분 동안 회전증발기 (배쓰 온도 65 ℃) 상에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 포착된 고체를 헥산으로 세정하여 백색 고체를 제공했고, 이것은 EtOH 결정물이었다. Et2O (디에틸 에테르)을, 슬러리가 형성될 때까지 상기에서 수득한 고체에 첨가했다. 혼합물을, 시스템을 진공 하에서 두지 않고 15분 동안 회전증발기 (배쓰 온도 25 ℃) 상에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 고체 포착된. 이러한 절차를 총 5회 수행했다. 5회째 침전 후에 수득한 고체를 진공 하에서 밤새 배치하여 N-(5-하이드록시-2,4-디-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드 (38 g, 52%)을 제공했다. HPLC 체류 시간 3.45 min, 10-99% CH3CN, 5분 수행; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); ESI-MS m/z calc'd 392.21; 실측치 393.3 [M+H]+.
실시예 4: 화합물 1-65의 합성
합성예 1: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (화합물 1)의 합성
파트 A: (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00080
단계 1: 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트의 합성
Figure pct00081
테트라하이드로푸란 (THF, 4.5 L)을 20 L 유리 반응기에 첨가하고 N2 하에서 실온에서 교반했다. 2-니트로프로판 (1.5 kg, 16.83 mol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) (1.282 kg, 8.42 mol)을 그 다음 반응기에 충전하고, 재킷 온도를 50 ℃로 상승시켰다. 반응기 내용물이 50 ℃에 근접할 때, 메틸 메타크릴레이트 (1.854 kg, 18.52 mol)을 100분에 걸쳐 느리게 첨가했다. 반응 온도를 약 50 ℃에서 21시간 동안 유지했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 그 다음 반응기로 다시 이전시키고 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (14 L)로 희석했다. 2 M HCl (7.5 L)을 첨가하고, 그리고 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음 침전되도록 했다. 2개의 맑은 층이 보였다 - 하부 황색 수성상 및 상부 녹색 유기상. 수성층을 제거하고, 유기층을 2 M HCl (3 L) 와 함께 다시 교반했다. 분리 후, HCl 세정물을 재조합하고 MTBE (3 L)와 함께 5분 동안 교반했다. 수성층을 제거하고, 모든 유기층을 반응기에서 조합하고 물 (3 L)과 함께 5분 동안 교반했다. 분리 후, 유기층을 진공에서 농축시켜서 흐린 녹색 오일을 얻었다. 이것을 MgSO4로 건조시키고 여과시켜 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트를 맑은 녹색 오일로서 얻었다 (3.16 kg, 99% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트의 합성
Figure pct00082
반응기에 정제수 (2090 L; 10 vol) 및 그 다음 인산칼륨 일염기성 (27 kg, 198.4 몰; 13 g/L, 물 충전을 위해)을 충전했다. 반응기 내용물의 pH를 20% (w/v) 탄산칼륨 용액으로 pH 6.5 (± 0.2)로 조정했다. 반응기에 라세미 메틸-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (209 kg; 1104.6 몰), 및 Palatase 20000L 리파제 (13 L, 15.8 kg; 0.06 vol)을 충전했다.
반응 혼합물을 32 ± 2 ℃로 조정하고 15-21 시간 동안 교반하고, pH 6.5을 20% 탄산칼륨 용액의 자동 첨가와 함께 pH 스타트(stat)를 사용하여 유지했다. 라세미 개시 물질이 키랄 GC로 측정시 >98% ee의 S-거울상이성질체로 전환되었을 때, 외부 가열이 꺼졌다. 그 다음 반응기에 MTBE (35 L; 5 vol)을 충전하고, 수성층을 MTBE (3 회, 400-1000L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 수성 Na2CO3 (4회, 522 L, 18 % w/w 2.5 vol), 물 (523 L; 2.5 vol), 및 10% 수성 NaCl (314 L, 1.5 vol)로 세정했다. 유기층을 진공에서 농축시켜서 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트를 모바일 황색 오일로서 얻었다 (>98% ee, 94.4 kg; 45 % 수율).
단계 3: (3S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00083
20 L 반응기을 N2로 퍼지했다. 용기에 DI 수-린스된, 눅눅한 Raney® Ni (2800 등급, 250 g), 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트 (1741g, 9.2 mol), 및 에탄올 (13.9 L, 8 vol)을 순차적으로 충전했다. 반응을 900 rpm에서 교반하고, 반응기을 H2로 씻어 내고 ~2.5 bar에서 유지했다. 그 다음 반응 혼합물을 5시간 동안 60 ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 라니 니켈을 제거하고, 고체 케이크를 에탄올 (3.5 L, 2 vol)로 린스했다. 생성물의 에탄올성 용액을 제2 동등 크기의 배치와 조합시키고 진공에서 농축시켜서 최소 용적의 에탄올 (~1.5 용적)로 감소시켰다. 헵탄 (2.5 L)을 첨가하고, 그리고 현탁액을 ~1.5 용적로 다시 농축하여. 이것을 3회 반복하고; 수득한 현탁액을 0-5 ℃으로 냉각시키고, 흡인 하에서 여과하고, 헵탄 (2.5 L)로 세정했다. 생성물을20분 동안 진공 하에서 건조시키고 그 다음 건조 트레이로 이동시키고 40 ℃에 밤새 진공 오븐에서 건조시켜서 (3S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온을 백색 결정성 고체로서 얻었다 (2.042 kg, 16.1 mol, 87 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00084
유리 내장 120 L 반응기에 리튬 알루미늄 하이드라이드 펠릿 (2.5 kg, 66 mol) 및 건조 THF (60 L)을 충전하고 30 ℃로 가온시켰다. 수득한 현탁액에, 반응 온도를 30 내지 40 ℃에서 유지하면서 THF (25 L) 중 (S)-3,5,5-트리메틸피롤리딘-2-온 (7.0 kg, 54 mol)을 2시간에 걸쳐 충전했다. 첨가 완료 후, 반응 온도를 60 - 63 ℃로 상승시키고 밤새 유지했다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 으로 냉각시키고, 그 다음 에틸 아세테이트 (EtOAc) (1.0 L, 10 몰), 이어서 THF (3.4 L) 및 물 (2.5 kg, 2.0 eq)의 혼합물, 및 그 다음 물 (1.75 kg)과 50 % 수성 수산화나트륨 (750 g, 알루미늄에 대해 1.4 당량의 수산화나트륨을 갖는 2 당량의 물)과의 혼합물, 이어서 7.5 L 물의 첨가로 조심스럽게 켄칭했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과로 제거하고 THF (3 x 25 L)로 세정했다. 여과물 및 세정물을 조합하고 온도를 30 섭씨온도 미만으로 유지하면서 5.0 L (58 몰)의 수성 37% HCl (1.05 equiv.) 으로 처리했다. 수득한 용액을 진공 증류로 농축하여 슬러리를 얻었다. 이소프로판올 (8 L)을 첨가하고 용액을 농축시켜 진공 증류에 의해 거의 건조시켰다. 이소프로판올 (4 L)을 첨가하고, 그리고 생성물을 약 50 ℃로 가온하여 슬러리화했다. MTBE (6 L)을 첨가하고, 그리고 슬러리를 2-5 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과로 수집하고 12 L MTBE로 린스하고 진공 오븐에서 건조시켜 (55 ℃/300 torr/N2 블리드) (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘ㆍHCl을 백색, 결정성 고체로서 얻었다 (6.21 kg, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br d, 2H), 3.33 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
파트 B: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00085
개시 물질의 합성:
tert -부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00086
THF (210 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산　(10 g, 52.08 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카보네이트 (17 g, 77.89 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.2 g, 26.19 mmol) 으로 연속으로 처리하고 밤새 실온에서 교반했다. 이 시점에서, HCl 1N (400 mL)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 약 10분 동안 격렬하게 교반했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x300mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (300 mL) 및 염수 (150 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 12.94 g (96% 수율)의 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 247.02, 실측치 248.1 (M+1) +; 체류 시간: 2.27 분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H).
tert -부틸 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00087
50L 반응기를 시동하고, 재킷을, 150 rpm으로 교반하면서, 환류 콘덴서 (10 ℃) 및 질소 퍼지로 20 ℃로 설정했다. MeOH (2.860 L) 및 메틸 (E)-3-메톡시프로프-2-에노에이트 (2.643 kg, 22.76 mol)을 첨가하고, 그리고 반응기를 캡핑했다. 반응을 40 ℃의 내부 온도로 가열하고, 시스템을, 재킷 온도를 40 ℃에서 유지하도록 설정했다. 하이드라진 수화물 (1300 g의 55 %w/w, 22.31 mol)을 30분에 걸쳐 투입 깔때기를 통해 나누어서 첨가했다. 반응을 1시간 동안 60 ℃로 가열하고했다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민 (2.483 kg, 3.420 L, 24.54 mol)을, 반응 온도를 <30 ℃으로 유지하면서 부분씩 첨가했다. MeOH (2.860 L) 중Boc 무수물 (디-tert-부틸 디카보네이트) (4.967 kg, 5.228 L, 22.76 mol)의 용액을, 온도를 <45 ℃로 유지하면서 부분씩 첨가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 용액을 부분적으로 농축시켜 MeOH를 제거하여, 맑고 밝은 호박색 오일을 얻었다. 수득한 오일을 50L 반응기로 이전시키고, 교반하고 물 (7.150 L) 및 헵탄 (7.150 L)을 첨가했다. 첨가에 의해 소량의 생성물이 침전되었다. 수성층을 깨긋한 용기로 배출시키고, 계면 및 헵탄 층을 여과하여 별개의 고체 (생성물)를 얻었다. 수성층을 반응기로 다시 이전시키고, 수집된 고체를 반응기에 다시 배치하고 수성층과 혼합했다. 적하 깔때기을 반응기에 첨가하고 아세트산 (1.474 kg, 1.396 L, 24.54 mol)과 함께 장입하고 적가했다. 재킷을 0 ℃로 설정하여 켄칭 발열을 흡수했다. 첨가가 완료된 후 (pH=5), 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 수집하고 물 (7.150 L)로 세정하고, 물 (3.575 L)로 2번째 세정했다. 결정성 고체를 20L 회전증발기 전구로 이동시키고, 헵탄 (7.150 L)을 첨가했다. 혼합물을 45 ℃에서 30분 동안 슬러리화하고, 1-2 용적의 용매를 증류 제거했다. 회전증발기 플라스크 중 슬러리를 여과하고, 그리고 고체를 헵탄 (3.575 L)으로 세정했다. 고체를 진공 (50 ℃, 15 mbar)에서 추가로 건조시켜 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (2921 g, 71%)을 조립, 결정성 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올의 합성
Figure pct00088
THF (10.00 mL) 중 리튬 수소화알루미늄 (293 mg, 7.732 mmol)의 용액에, 빙욕에서, THF (3.0 mL) 중 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]아세트산 (1.002 g, 5.948 mmol)을, 반응 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 30분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온되도록 하고 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고 물 (294 mg, 295 μL, 16.36 mmol), NaOH (297 μL의 6 M, 1.784 mmol), 및 그 다음 물 (884.0 μL, 49.07 mmol) 으로 순차적으로 켄칭하여 혼합물 중 과립 고체를 얻었다. 고체를 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 침전물을 에테르로 세정했다. 여과물을 MgSO4로 추가로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜서 생성물을 잔존 THF 및 에테르와 함께 얻었다. 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계로 직접 이전시켰다.
단계 1: tert -부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00089
tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (1.043 g, 5.660 mmol), 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (916 mg, 5.943 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (1.637 g, 6.243 mmol)을 THF (10.48 mL)에서 조합하고 반응을 빙욕에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.288 g, 1.254 mL, 6.368 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응을 16시간 동안 실온으로 가온되도록 했다. 혼합물을 증발시키고, 수득한 물질을 에틸 아세테이트 (30 mL)과 1N 수산화나트륨 (30 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 헥산 (0- 30%) 중 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.03 g, 57%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 320.13, 실측치 321.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.72 분.
단계 2: 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸
Figure pct00090
tert-부틸-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.03 g, 3.216 mmol)을 트리플루오로아세트산 (2.478 mL, 32.16 mmol)과 함께 디클로로메탄 (10.30 mL)에 용해시키고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 증발시키고, 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (10 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (612 mg, 86%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 220.08, 실측치 221.0 (M+1) +; 체류 시간: 0.5 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
단계 3: tert -부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00091
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (687 mg, 2.770 mmol), 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (610 mg, 2.770 mmol), 및 새로 분쇄된 탄산칼륨 (459 mg, 3.324 mmol)을 무수 DMSO (13.75 mL)에서 조합했다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO (1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄), 62 mg, 0.5540 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 15분 동안 교반했다. 수득한 고체를 수집하고 물로 세정했다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.01 g, 84%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 431.12, 실측치 432.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.88 분.
단계 4: 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00092
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.01 g, 2.339 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.8 mL, 23.39 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에서 조합하고 40 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응을 농축했다. 헥산을 첨가하고, 그리고 혼합물을 다시 농축하여 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (873 mg, 99%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 375.06, 실측치 376.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분.
단계 5: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00093
THF (2.0 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (0.15 g, 0.3992 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (77 mg, 0.4790 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 벤젠설폰아미드 (81 mg, 0.5190 mmol) 및 DBU (72 μL, 0.4790 mmol)을 첨가했다. 반응을 16시간 동안 교반하고, 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (0-5%) 중 메탄올의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (160 mg, 78%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 514.07, 실측치 515.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분.
단계 6: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00094
DMSO (1.5 mL) 중 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (160 mg, 0.3107 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 염 (139 mg, 0.9321 mmol), 및 탄산칼륨 (258 mg, 1.864 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 5 mM 수성 HCl 중 10-99% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 HPLC로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (87 mg, 47%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 591.21, 실측치 592.3 (M+1) +; 체류 시간: 2.21 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H). pKa: 4.95±0.06.
N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (화합물 1의 나트륨 염)의 나트륨 염의 합성
N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (1000 mg, 1.679 mmol)을 가온 하에서 에탄올 (19.87 ml)에 용해시키고, 주사기 필터 (0.2 μm)를 통해 맑게 여과하고, 가온 에탄올 (10 ml)로 세정하고 가온 용액을 1M NaOH (1.679 ml, 1.679 mmol) 으로 처리했다. 용액을 30-35 ℃에서 증발시키고, 에탄올 (~20 ml)로 3회 동시-증발시켜, 고체를 얻었고, 이것을 진공 하에서 건조 캐비닛에서 45 ℃에서 질소 블리드로 감새 건조하여 951 mg의 크림색 고체를 얻었다. 고체를 건조 캐비닛에서 t 45 ℃에서 질소 블리드로 주말에 걸쳐 진공 하에서 추가로 건조시켰다. 930 mg (89%)의 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 나트륨 염을 황백색 비정질 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.78 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (q, J = 5.3, 4.6 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H). EST-MS m/z 계산치 591.2127, 실측치 592.0 (M+1)+; 체류 시간: 3.28 분. XRPD (참고 도 5).
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산의 대안적인 합성
단계 1: 에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00095
EtOH (20.00 L, 10 vol) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)프로판디오에이트 (2000 g, 9.249 mol, 1.0 equiv)의 혼합물을 질소 퍼지 하에서 환류 콘덴서 (10 ℃) 및 40 ℃로 설정된 재킷이 구비된 50 L 반응기에 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 그 다음 하이드라진 수화물 (538.9 g의 55 %w/w, 523.7 mL의 55 %w/w, 9.249 mol, 1.00 equiv)을 투입 깔때기를 통해 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응을 22시간 동안 75 ℃로 가열하여 에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-4-카복실레이트의 용액을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트
Figure pct00096
75 ℃ 내지 40 ℃로 냉각된 에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-4-카복실레이트의 용액, 그 다음 트리에틸아민 (TEA) (46.80 g, 64.46 mL, 462.5 mmol, 0.05 eq.)을 첨가했다. EtOH (2.000 L, 1 equiv) 중 Boc 무수물 (2.119 kg, 9.711 mol1.05 equiv)의 용액을 반응기에 35분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 교반하여 반응을 완료시키고; 그 다음 물 (10.00 L, 5.0 vol)을 15분에 걸쳐 첨가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃로 냉각시켜 생성물을 완전히 결정화시켰다. 결정을 1시간 동안 교반되도록 하고, 그 다음 혼합물을 여과했다. 고체를 EtOH (4.000 L, 2.0 vol) 및 물 (2.000 L, 1.0 vol)의 혼합물로 세정했다. 고체를 그 다음 진공에서 건조시켜 1-(tert-부틸)-4-에틸-3-하이드록시-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트 (1530 g, 65%)을 무색, 미세 침상, 결정성 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트
Figure pct00097
450 rpm에서 교반하는 40 ℃로 설정된 재킷, 환류 콘덴서 실온에서 및 질소 퍼지가 구비된 5L 반응기를 시동했다. 용기에 톨루엔 (1.0L, 10.0 vol), 2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에탄올 (100.0g, 648.8 mmol, 1.0 equiv), 및 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-하이드록시-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트 (166.3 g, 648.8 mmol)을 충전하고, 혼합물을 교반했다. 반응 혼합물에 트리페닐 포스핀 (195.7 g, 746.1 mmol, 1.15 equiv)을 충전하고, 그 다음 반응기를 설정하여 40 ℃의 내부 온도를 유지했다. 디이소프로필 아졸디카복실레이트 (150.9 g, 746.1 mmol, 1.15 equiv)을 투입 깔때기에 첨가하고 반응에, 반응 온도를 40 내지 50 ℃에서 유지하면서 첨가하고 (첨가는 발열이었고, 발열 첨가가 조절되었다), 그리고 총 2.5시간 동안 교반했다. 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 간주되면, 헵탄 (400 mL, 4 vol)을 첨가하고, 용액을 60분에 걸쳐20 ℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 옥사이드-DIAD 복합체 (TPPO-DIAD)의 벌크가 결정화되었다. 실온에서, 혼합물을 여과하고, 그리고 고체를 헵탄 (400 mL, 4.0 vol)로 세정하고 뽑아 건조시켰다. 여과물을 추가 정제없이 다음 단계에서 톨루엔-헵탄 중 용액으로서 사용했다.
단계 4: 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure pct00098
500mL 반응기를 450 rpm에서 교반하는 40 ℃로 설정된 재킷, 실온의 환류 콘덴서, 및 질소 퍼지로 시동했다. 용기에, 3 vol의 톨루엔 (회전증발기에서 이전의 반응으로부터의 여과물의 25% 부분을 4 용적으로 농축시킴으로써 제조됨) 중 대략 160 mmol, 65.0 g의 1-(tert-부틸) 4-에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1,4-디카복실레이트로 구성된 톨루엔 용액을 충전했다. 반응을 내부 온도를 40 ℃에서 유지하도록 설정하고 KOH (33.1 g, 1.5 eq.의 수성 45 % KOH 용액)을 한번에 첨가하여, CO2을 보호기의 제거 시에 생성하면서 경미한 발열 첨가를 얻었다. 반응은 1.5시간 동안 진행되었고, HPLC 으로 모니터링하고, 생성물은 반응 동안에 부분적으로 결정화되었다. 헵탄 (160 mL, 2.5 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응을 30분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 여과하고, 그리고 고체를 헵탄 (80.00 mL, 1.25 vol)로 세정하고, 뽑아 건조시키고, 그 다음 진공에서 건조시켰다 (55 ℃, 진공). 52.3 g의 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 미정제, 무색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
단계 5: 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00099
500mL 반응기를 450 rpm에서 교반하는 40 ℃로 설정된 재킷, 실온의 환류 콘덴서, 및 질소 퍼지로 시동했다. 용기에 에틸 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (50.0 g, 171.1 mmol, 1.0 equiv)의 메탄올 (150.0 mL, 3.0 vol), 용액을 충전하고, 반응을 교반하여 고체를 현탁시켰다. 반응기을 내부 온도를 40 ℃에서 유지하도록 설정했다. 상기 혼합물에, 내부 온도를 <50 ℃로 유지하면서 KOH (96 g의 수성 45 % KOH, 1.71 mol, 10.0 equiv)을 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응을, 온도를 50 ℃에서 유지하도록 설정하고, 반응은 23 시간 동안 진행되었고, HPLC 으로 모니터링했다. 완료되면, 반응을 10 ℃ 으로 냉각시키고, 그 다음 회전식 증발기에서 부분적으로 농축하여 대부분의 MeOH를 제거했다. 수득한 용액을 물 (250 mL, 5.0 vol) 및 2-Me-THF (150 mL, 3.0 vol)로 희석하고, 반응기로 이동시키고, 실온에서 교반하고, 그 다음 중단하고, 층이 분리되도록 했다. 층을 시험하고, 유기층 중 TPPO-DIAD 복합체 및 수성층 중 생성물이 남아 있었다. 수성층을 2-Me-THF (100 mL, 2.0 vol)로 다시 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 반응기 용기로 되돌렸다. 교반기를 개시하고 450 rpm로 설정하고, 반응기 재킷을 0 ℃로 설정했다. pH을 6M 수성 HCl (427mL, 15 equiv)을 나누어서 첨가하여 pH 산성으로 조정하고, 내부 온도를 10 내지 30 ℃로 유지했다. 생성물은 거의 pH 중성으로 결정화하기 시작하고 강한 오프-가스발생이 동반되었고, 이로써 산을 느리게 첨가하고, 그 다음 오프-가스발생이 종료되면 pH 1에 도달하도록 추가로 첨가했다. 수득한 현탁액에 2-Me-THF (400 mL, 8.0 vol)을 첨가하고, 생성물을 유기층에 용해되도록 했다. 교반을 중단하고, 층을 분리하고, 수성층을 반응기로 되돌리고, 교반하고, 2-Me-THF (100 mL, 2.0 vol)로 재추출했다. 유기층을 반응기에서 조합하고 실온에서, 염수 (100mL, 2 vols)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 2-Me-THF (50 mL, 1.0 vol)로 세정했다. 여과물을 깨끄한 회전증발기 플라스크로 이전시키고, 교반하고, 50 ℃로 가온시키고 헵탄 (200 mL, 4.0 vol) 첨가하고, 그리고 그 다음 헵탄 (300 mL, 6.0 vol)의 첨가로 부분적으로 농축하고 그 다음 50mg의 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실산)로 씨딩하고, 생성물은 용매 제거 동안에 결정화되었다. 증류를, 2-Me-THF의 벌크가 증류 제거되었을 때 중단했다. 배쓰 가열기을 끄고, 진공 제거하고, 혼합물을 교반되도록 하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 (느린 속도로) 여과하고 고체를 헵탄 (100 mL, 2.0 vol)으로 세정하고, 고체를 수집하고 진공에서 건조시켰다 (50 ℃, 회전증발기). 22.47 g의 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실산을 황백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.92 (m, 4H).
단계 6: 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸
Figure pct00100
톨루엔 (490.0 mL), 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-4-카복실산 (70.0 g, 264.9 mmol), 및 DMSO (70.00 mL)의 혼합물을 반응기에 넣었고 교반하면서 100 ℃로 가열했다. DBU (대략 20.16 g, 19.80 mL, 132.4 mmol)을 반응기에 15분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 20시간 동안 교반하여 반응을 완료시키고 그 다음 20 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (350.0 mL), 그 다음 0.5N aq HCl (280.0 mL), 그 다음 물 (2 x 140.0 mL), 및 마지막으로 염수 (210.0 mL)로 세정했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 그 다음 활성탄 (5 g, Darco 100 메쉬)을 교반 슬러리에 첨가했다. 건조된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 톨루엔 (140.0 mL)로 세정하고 그 다음 뽑아 건조시켰다. 여과물을 회전증발기 (50 ℃, vac)에서 농축하여 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (30.89 g, 53%)을 호박색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.00 - 0.77 (m, 4H).
단계 7: 에틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00101
DMF (180.0 mL), 에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (대략 29.97 g, 136.2 mmol), 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (30.0 g, 136.2 mmol), 및 K2CO3, (325 메쉬, 대략 24.48 g, 177.1 mmol)의 혼합물을20 ℃ 교반 반응기에 첨가했다. DABCO (대략 2.292 g, 20.43 mmol)을 그 다음 반응기에 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 온도를 30 ℃로 상승시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고; 그 다음 물 (360 mL)을 느리게 첨가했다. 그 다음 혼합물을 반응기로부터 빼내고 고체를 여과로 단리했다. 고체를 그 다음 물 (2 x 150 mL)로 세정하고, 그 다음 고체를 55 ℃에서 진공 하에서 건조시켜 에틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (51.37 g, 93%)을 미세, 베이지색 착색된 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 - 0.84 (m, 4H).
단계 8: 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00102
THF (300.0 mL) 중 에틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (50.0 g, 123.8 mmol)의 용액을 20 ℃에서 반응기에서 제조했다. EtOH (150.0 mL)을 첨가하고, 이어서 수성 NaOH (대략 59.44 g의 10 %w/w, 148.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하여 완전한 반응을 완료시키고; 그 다음 aq 1N HCl (750.0 mL)을 느리게 첨가했다. 수득한 현탁액을 30분 동안 10 ℃에서 교반하고, 그 다음 고체를 여과로 단리했다. 고체를 물 (150 mL 그 다음 2 x 100 mL)로 세정하고 그 다음 진공으로 뽑아 건조시켰다. 고체를 그 다음 가열하면서 진공 하에서 추가 건조시켜서 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산을 얻었다 (42.29 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.63 (s, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 - 0.82 (m, 4H).
합성예 2: 화합물 2, (R)-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드의 합성
Figure pct00103
NMP (N-메틸-2-피롤리돈) (7.5 mL) 및 1,2-디에톡시에탄 (1.5 mL) 중 (R)-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드를, N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (1.5 g, 2.91 mmol), 탄산칼륨 (2.0 g, 14.56 mmol), (4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (1.0 g, 6.7 mmol)을 사용하여 화합물 1과 유사한 방식으로 합성하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4R)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (1.38 g, 79%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 591.2127, 실측치 592.0 (M+1) +; 체류 시간: 2.3 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.88 (tt, J = 3.9, 1.6 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 3: 화합물 3, (S)-N-((4-하이드록시-3-메톡시페닐)설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-((4-하이드록시-3-메톡시페닐)설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure pct00104
THF (2.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (0.843 g, 2.24 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (434 mg, 2.68 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 4-하이드록시-3-메톡시벤젠설폰아미드 (0.500 g, 2.46 mmol) 및 DBU (0.5 mL, 3.35 mmol)을 첨가했다. 반응을 21시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고 1 N 수성 염산 (10 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (50-100%)의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-((4-하이드록시-3-메톡시페닐)설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (906 mg, 72%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 560.07, 실측치 515.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.74 분.
단계 B: (S)-N-((4-하이드록시-3-메톡시페닐)설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드
Figure pct00105
DMSO (5.5 mL) 중 2-클로로-N-((4-하이드록시-3-메톡시페닐)설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (906 mg, 1.62 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 염 (545 mg, 3.64 mmol), 및 탄산칼륨 (1.29 g, 9.33 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 15 mL의 물 및 5 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 그 다음 반응 혼합물을 6 N 수성 염산으로 산성화하고 층을 분리했다. 수성층을로 추출하고 10 mL의 에틸 아세테이트. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((4-하이드록시-3-메톡시페닐)설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (470 mg, 45%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 637.2, 실측치 638.2 (M+1) +; 체류 시간: 10.07 분.
합성예 4: 화합물 4, N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00106
THF (1.739 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (196 mg, 0.5217 mmol)에 1,1'-카보닐디이미다졸 (대략 106.6 mg, 0.6573 mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반했다. 2-메틸벤젠설폰아미드 (대략 89.32 mg, 0.5217 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 (DBU) (대략 262.2 mg, 257.6 μL, 1.722 mmol)을 첨가하고 반응을 3시간 동안 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M 수성 시트르산 및 층을 분리했다. 유기층을 건조시키고 농축시켜, 고체 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (대략 252 mg)를 수득하고, 이것을 특성규명 없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 B: N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00107
0.4 mL의 DMSO 중 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (대략 252 mg) 및 탄산칼륨 (392 mg, 2.84 mmol)에 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (212 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고 반응을 130 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M 수성 시트르산 및 층을 분리했다. 유기물을 건조시키고, 농축시키고 수득한 잔류물을 디클로로메탄 중 0-14% 메탄올로 용출하는 실리카겔 (24 g)로 정제하여 N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (60.6 mg, 19%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (ddt, J = 11.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 605.23, 실측치 606.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분
합성예 5: 화합물 5, N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00108
THF (1.7 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (0.200 g, 0.532 mmol)에 1,1'-카보닐디이미다졸 (108.8 mg, 0.6707 mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반했다. 3-플루오로벤젠설폰아미드 (93.25 mg, 0.5323 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 (DBU) (267.5 mg, 262.8 μL, 1.757 mmol)을 첨가하고 반응을 2시간 동안 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M 수성 시트르산 및 층을 분리했다. 유기물을 건조시키고 농축시켜서, 고체 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (대략 259 mg)를 얻었고, 이것을 특성규명 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 B: N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00109
0.4 mL의 DMSO 중 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (대략 259 mg, 0.486 mmol) 및 탄산칼륨 (389.6 mg, 2.819 mmol)에 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (211.0 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고 반응을 130 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M 수성 시트르산 및 층을 분리했다. 유기물을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0-14% 메탄올로 용출하는 실리카겔 (24 g) 상에서 정제하여 N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (50.0 mg, 15%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 8.5, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.48 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 5H). ESI-MS m/z 계산치 609.2, 실측치 610.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분
합성예 6: 화합물 6, 2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00110
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (0.100 g, 0.266 mmol) 및 CDI (대략 51.38 mg, 0.3169 mmol)을 THF (600.0 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 4-하이드록시벤젠설폰아미드 (대략 50.69 mg, 0.2927 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 54.41 mg, 53.45 μL, 0.3574 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL의 1 M 수성 시트르산으로 희석하고, 10 mL의 에틸 아세테이트으로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (128 mg, 91%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 530.1, 실측치 531.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분.
단계 B: 2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00111
2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (1.0 g, 1.9 mmol), (S)-2,2-디메틸-4-(메틸-d 3)피롤리딘-3,3-d 2 하이드로클로라이드 염 (0.892 g, 5.66 mmol) 및 탄산칼륨 (1.55 g, 11.2 mmol)을 DMSO (6 mL)에서 조합하고 16 시간 동안 130 ℃로 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석했다. 15분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL)을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 1M 수성 시트르산 (pH~3-4) (30 mL)로 산성화하고 층을 분리했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질 수득된을 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 칼럼 크로마토그래피 (24 g의 실리카겔)로 정제했다. 개별 분획을 HPLC로 분석하고 요구된 순도 사양에 부합하는 분획을 조합하고, 증발시키고 9:1 에틸 아세테이트/MTBE의 혼합물에서 분쇄했다. 유기물을 내지 10%로 증발시키고 수득된 고체를 여과하고 고진공 하에서 밤새 건조시켜 2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (0.38 g, 32%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 612.2, 실측치 613.7 (M+1)+; 체류 시간: 1.40 분.
합성예 7: 화합물 7,
N-(벤젠설포닐)-2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-하이드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00112
반응 용기에 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[2-하이드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (0.500 g, 0.942 mmol), (4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (320 mg, 2.07 mmol), NMP (3.000 mL) 및 1,2-디에톡시에탄 (500.0 μL)을 질소의 분위기 하에서 충전했다. 탄산칼륨 (650.8 mg, 4.709 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 130 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (2.000 mL)로 희석하고 수성 HCl (1.3 mL의 6 M, 7.800 mmol)로 pH를 <3로 조정하고, 이것을 적가했다. pH을 염화수소 (146.0 μL의 6 M, 0.8760 mmol)로 추가로 조정했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4 mL)로 2회 추출하고 조합된 유기층을 물로 2회, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 그 다음 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 정제했다. 이러한 물질을 그 다음 헵탄 및 MTBE의 혼합물에서 분쇄하여 N-(벤젠설포닐)-2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-하이드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (266 mg, 46%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 612.2, 실측치 613.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.67 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.04 - 0.83 (m, 4H).
(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00113
단계 A: 메틸- d 3 4-메틸-2-(메틸- d 3 )-4-니트로펜타노에이트-3,3- d 2
Figure pct00114
자석 교반 막대, 질소 라인 및 가열 맨틀을 갖는 J-Kem 열전쌍이 구비된 500-mL, 3-구 둥근바닥 플라스크에 2-니트로프로판 (34.3 g, 385 mmol), d 8-메틸 메타크릴레이트 (50.0 g, 460 mmol)을 충전하고, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 1.47 g, 9.62 mmol)을 한번에 첨가할 때 주위 온도에서 교반했다. 반응 용액은 20에서 ~40 ℃로 발열되었고 16시간 동안 가열 또는 냉각없이 교반되도록 했다. 반응은 단지 부분적으로 완료되었고, (HPLC), 이로써 용액은 4시간 동안 80 ℃로 가온되었다. 반응 혼합물는 MTBE (170 mL)로 희석하고, 1 M HCl (15 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (60 ℃에서29" Hg) 용매 및 임의의 잔존 개시 물질을 제거하여 생성물을 밝은 황색 오일로서 얻었다 (75 g, 99%). 이것을 증류에 의한 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 B: 메틸- d 3 ( S )-4-메틸-2-(메틸- d 3 )-4-니트로펜타노에이트-3,3- d 2
Figure pct00115
오버헤드 기계적 교반기, 질소 라인 및 가열 맨틀을 갖는 J-Kem 열전쌍이 구비된 5-L, 3-구 둥근바닥 플라스크에 메틸-d 3 4-메틸-2-(메틸-d 3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d 2 (75 g, 380 mmol) 및 2000 mL의 pH 7.5 Na-인산염 버퍼 @ 0.8 M을 충전했다. 이것에 라이조뮤코르 미에헤이로부터의 리파제 (sigma L4277, Novozymes로부터 팔라타제) (0.5 vol)를 첨가하고 30 ℃에서 25시간 동안 교반했다. 키랄 HPLC (ADH 4.6 x250 mm, 5μm, 1.0 mL/min, 98%헵탄 /2% IPA)은 거울상이성질체의 99.8/0.2 비를 나타낸다. 반응 혼합물을 MTBE (1 L 매번)로 2회 추출했다. 유기 포함된 임의의 에멀션은 추출 동안 형성되었다. 조합된 유기물을 중탄산나트륨 (5 vol), 염수 (5 vol)의 수용액으로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물 메틸-d 3 (S)-4-메틸-2-(메틸-d 3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d 2을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (32.5 g, 43% 수율).
단계 C: ( S )-5,5-디메틸-3-(메틸- d 3 )피롤리딘-2-온-4,4- d 2
Figure pct00116
고압 용기 (Parr 진탕기 병, 500 mL)을 퍼지하고 N2 하에서 유지했다. 용기에 탈이온수 린스된 (3회) 댐프 Raney®2800 Ni (6.1 g), 메틸-d 3 (S)-4-메틸-2-(메틸-d 3)-4-니트로펜타노에이트-3,3-d 2 (32.5 g, 165 mmol), 및 에탄올 (290 mL)을 순차적으로 충전했다. 용기를 밀봉하고 진공처리하고/ N2 (3 3회)로 다시 채웠다. 교반 없이, 용기를 그 다음 진공처리하고 H2 (30 psi)로 다시 채웠다. 파르 병을 내용물을 60 ℃로 가열하면서 진탕하고, H2 압력을 30 psi에서 8시간 동안 유지했다. 용기를 진공처리하고/N2 (3회)로 다시 채우고 내용물을 진공 여과로 제거하고 (셀라이트 패드; N2 블랭킷). 플라스크/필터-패드를 에탄올 (3 x 50 mL)로 세정했다. 최종 세정 후, 용매-습윤된 필터-케이크를 또 다른 리시버로 이동시키고 처리용 물로 커버했다. 주석: 촉매가 완전히 건조되어서는 안 된다 (여과 과정을 통해 습기 유지). 여과물 및 세정물을 조합하고 (40 ℃/40 torr)로 농축하여 (S)-5,5-디메틸-3-(메틸-d 3)피롤리딘-2-온-4,4-d 2을 백색 고체로서 얻었다 (20 g, 92%).
단계 D: (4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00117
오버헤드 기계적 교반기, 질소 라인 및 J-Kem 열전쌍이 구비된 1-L, 3-구 둥근바닥 플라스크에 20 - 36 ℃ (혼합 열)로 가열된 THF (80 mL, 4 vol) 중 리튬 수소화알루미늄 펠릿 (7.6 g, 202 mmol)을 충전했다. THF (120 mL, 6 vol) 중 (S)-5,5-디메틸-3-(메틸-d 3)피롤리딘-2-온-4,4-d 2 (20. g, 150 mmol)의 용액을, 반응 온도를 ~60 ℃로 상승되도록 하면서 현탁액 30분에 걸쳐 현탁액에 첨가했다. 반응 온도를 거의 환류 (~68 ℃)로 상승시키고 16시간 동안 유지했다. 반응 혼합물을 40 ℃ 미만으로 냉각시키고 200 mL (10 vol)의 MTBE로 희석했다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 황산나트륨의 포화 수용액 (1 vol)의 적가로 느리게 켄칭했다. 주석: 격렬한 탈가스 (H2)가 관측되었고, 혼합물은 진하고, 그 다음 희석되었고, 어두운 회색 혼합물은 백색으로 변했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 제거하고 (셀라이트 패드), 에틸 아세테이트 (4 vol)로 세정했다. 외부 냉각 및 N2 블랭킷과 함께, 여과물 및 세정물을 조합하고 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 디옥산 (38 mL, 152 mmol) 중 무수 4 M HCl로 적가 처리했다. 첨가가 완료된 후 (20 분), 수득한 현탁액을 45 ℃ 진공 하에서 농축했다. 현탁액을 농축 동안에 헵탄 (4 vol)로 2회 다시 채웠다. 현탁액을, 고체를 N2 블랭킷 하에서 여과로 수집할 때 30 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체를 N2 흡인 하에서 건조시키고 추가로 45 ℃에서 고진공 하에서 건조시키고 (4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 (17.5 g, 75%)를 얻었다. 생성물은 고흡습성이어서, 이것을 질소 하에서 조작했다.
합성예 8: 화합물 8, 6-[3-(디스피로[2.0.2 4 .1 3 ]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]-N-(o-톨릴설포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00118
2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]-N-(o-톨릴설포닐)피리딘-3-카복사미드 (0.170 g, 0.341 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (0.116 g, 1.02 mmol)을 조합하고 DMSO (2 mL)에 용해시켰다. 미세 분쇄된 탄산칼륨 (95 mg, 0.68 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 130 ℃로 밤새 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 수성 시트르산 (1 M, 2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을12 그램 실리카겔 칼럼상 디클로로메탄 중 메탄올의 0-20% 구배로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리하여 6-[3-(디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]-N-(o-톨릴설포닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (0.030 g, 15%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 575.26, 실측치 576.36 (M+1)+; 체류 시간: 2.46 분.
합성 실시예 9: 화합물 9, N-(벤젠설포닐)-2-[4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00119
단계 A: 2-하이드록시메틸-4-메틸-4-니트로-펜탄산 메틸 에스테르
Figure pct00120
1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (3.6 mL, 24 mmol)을 2-니트로프로판 (26.5 mL, 292 mmol)에 첨가했다. 이러한 혼합물을 65 ℃로 가열시키고 열을 끄고 메틸 2-(하이드록시메틸)아크릴레이트 (25 mL, 243 mmol)을 적가했다. 열을 그 다음 80 ℃로 되돌렸다. 1시간 동안 가열한 후, 열을 끄고 반응을 실온에서 밤새 교반한 후, 80 ℃에서 추가 2시간 동안 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고 1M 염화수소 (2 x 125 mL), 수성 바이카보네이트 (125 mL) 및 염수 (125 mL)로 세정했다. 반응 생성물 혼합물에 대해 55-60%로 용출하는0-60% 헥산:에테르 중 330g 실리카겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여 2-하이드록시메틸-4-메틸-4-니트로-펜탄산 메틸 에스테르 (29.68g, 60%)을 밝은 녹색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 205.21, 실측치 206.1 (M+1)+. 체류 시간: 1.67 분. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm 1.50 - 1.59 (m, 6 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H) 2.60 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (s, 3 H)
단계 B: 3-하이드록시메틸-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00121
하이드록시메틸-4-메틸-4-니트로-펜탄산 메틸 에스테르 (4.45g, 21.7 mmol)을 무수 에탄올 (60 mL) 이어서 라니 니켈 (1.7g, ~15% wt)에 첨가했다. 반응을 60 ℃에서 2 bar의 H2 하에서 밤새 가열했다. 더 많은 라니 니켈 (1.0g, ~50% wt)을 첨가하고 반응을 60 ℃에서 5 bar H2 하에서 3.5시간 동안 가열했다. 이 시점에서, 더 많은 2-하이드록시메틸-4-메틸-4-니트로-펜탄산 메틸 에스테르 (3.95g, 19.3 mmol)을 첨가하고 반응을H2를 재충전하면서 72시간 동안 가열하여 5 bar를 유지했다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세정했다. 미정제 반응을 크로마토그래피를 실리카겔 상에서 수행하고 10%로 0-10% 디클로로메탄:메탄올로 용출하여, 3-하이드록시메틸-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (3.69g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (d, J=9.01 Hz, 6 H) 1.72 (dd, J=12.52, 10.33 Hz, 1 H) 2.04 (dd, J=12.58, 8.84 Hz, 1 H) 2.73 - 2.91 (m, 1 H) 3.31 (d, J=4.72 Hz, 1 H) 3.64 - 3.95 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H)
단계 C: (5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올
Figure pct00122
리튬 수소화알루미늄 (3.90g, 103.00 mmol)을 테트라하이드로푸란 (60 mL)에 현탁시켰다. 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 하이드록시메틸-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (3.69g, 25.77 mmol)을 그 다음 적가하고 반응을 65 ℃에서 40시간 동안 가열했다. 반응을 2-메틸-테트라하이드로푸란 (125 mL)로 희석하고 그 다음 빙욕에서 냉각한 후, 포화 수성 로첼 염 (200 mL)을 적가했다. 유기층을 2-메틸-테트라하이드로푸란 (2 x 200 mL)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 조물질 (5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올 (3.47g, 104%)을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3 d ppm 1.06 - 1.24 (m, 6 H) 1.29 (dd, J=12.58, 7.20 Hz, 2 H) 1.43 (s, 1 H) 1.68 - 1.89 (bs, 1 H) 2.31 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 (dd, J=11.10, 5.49 Hz, 1 H) 3.05 - 3.26 (m, 1 H) 3.48 - 3.71 (m, 1 H)
단계 D: 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘
Figure pct00123
(5,5-디메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올 (3.08g, 23.8 mmol)에, 아세토니트릴 (24 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 염화물 (4.31g, 28.6 mmol)을 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (5.3 mL, 35.7 mmol)을 첨가했다. 반응을 3.5시간 동안 교반했다. 반응을 클로로포름 (250 mL)로 희석하고 물 (125 mL) 및 염수 (125 mL)로 세정하고 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조물질을 크로마토그래피를 실리카겔 상에서 수행하고 15-35% 메탄올에서 용출하는 디클로로메탄/메탄올로 용출하여 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘 (3.88g, 67%)을, 2개의 칼럼 후에 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 243.47, 실측치 244.2 (M+1)+ 체류 시간: 2.52 분. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm -0.05 - 0.11 (m, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.19 (d, J=18.02 Hz, 6 H) 1.25 - 1.32 (m, 1 H) 1.74 (dd, J=12.63, 8.79 Hz, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 2.32 - 2.50 (m, 1 H) 2.81 (dd, J=11.54, 6.37 Hz, 1 H) 3.11 (dd, J=11.48, 7.97 Hz, 1 H) 3.45 - 3.61 (m, 2 H)
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-[4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00124
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 0.04855 mmol), tert-부틸-[(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)메톡시]-디메틸-실란 (대략 35.45 mg, 0.1456 mmol), 및 K2CO3 (대략 33.56 mg, 0.2428 mmol)을 DMSO (0.5 mL)에서 조합시키고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 1M 시트르산 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시키고 유기물을 분리했다. 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-2-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (15 mg, 43%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 721.2941, 실측치 722.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.97 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-2-[4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00125
N-(벤젠설포닐)-2-[4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (15 mg, 43%)을 THF (1 mL)에 용해시키고 빙욕에서 냉각했다. THF (300 μL의 1 M, 0.3000 mmol) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하고 반응을 실온으로 가온되도록 했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트와 1M 시트르산 용액 사이에서 분할시켰다. 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-2-[4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (8.5 mg, 29%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.4 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분.
합성예 10: 화합물 10, N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸)-메탄올
Figure pct00126
1-트리플루오로메틸-사이클로부탄카복실산 (5.0 g, 30. mmol)을 디에틸 에테르 (60 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 리튬 수소화알루미늄 (38.66 mL, 디에틸 에테르 중 1M)을 적가하고 용액을 밤새 실온으로 가온되도록 했다. 반응 용액을 교반하면서 0 ℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물을 첨가함으로써, 가스가 점진적으로 진화되었다. 거품발생이 실온에서 더 이상 관측되지 않을 때까지 적가를 계속했다. 반응 용액을 그 다음 셀라이트의 베드 상에서 여과하고, 디에틸 에테르로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 및 일부 디에틸 에테르 잔류물 (36% by NMR 통합)를 함유하는 5.44 g의 혼합물을 얻었다. 이것으로 1-트리플루오로메틸-사이클로부틸-메탄올 (3.46 g, 78%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.82 (s, 2H), 2.39-2.14 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H).
3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00127
1-트리플루오로메틸-사이클로부틸-메탄올 (1.50 g, 9.73 mmol) 및 3-옥소-2,3-디하이드로-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.63 g, 8.85 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (32 mL)에 용해시켰다. 용액을 초음파처리로 탈가스하고 질소 가스로 씻어 내었다. 트리페닐포스핀 (2.55 g, 9.73 mmol)을 첨가하고, 그리고 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.92 mL, 9.73 mmol)을 그 다음 적가했다. 첨가의 완료시, 반응을 16시간 동안 50 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 1M 수산화나트륨 용액 (2 x 100 mL), 그 다음 염수 (125 mL)로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 미정제 황색 오일을 헥산 구배 방법에서 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.48 g, 87%)을 황백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 320.31, 실측치 321.1 (M+1)+. 체류 시간: 3.74 분
3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-1H-피라졸 하이드로클로라이드 염
Figure pct00128
3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2.48 g, 7.74 mmol)을 디옥산 (77 mL) 중 4M 염화수소에 용해시켰다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-1H-피라졸 (1.95 g, 98%)의 하이드로클로라이드 염을 백색 분말로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 220.20, 실측치 221.2 (M+1)+. 체류 시간: 2.67 분.
tert -부틸 2-클로로-6-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트
Figure pct00129
3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-1H-피라졸 하이드로클로라이드 염 (1.95 g, 7.61 mmol) 및 2,6-디클로로-니코틴산 tert-부틸 에스테르 (1.89 g, 7.62 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.21 g, 30.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.43 g, 3.8 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 물 (150 mL)을 첨가하고 수성층을 4:1 에틸 아세테이트:헥산 (100 mL)로 추출했다. 유기상을 염수 (70 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 원유을 헥산 구배 방법에서 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-[3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-피라졸-1-일]-니코틴산 tert-부틸 에스테르 (1.94 g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 431.85, 실측치 432.2 (M+1)+. 체류 시간: 4.61 분.
2-클로로-6-[3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-피라졸-1-일]-니코틴산
Figure pct00130
2-클로로-6-[3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-피라졸-1-일]-니코틴산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 4.40 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 2-클로로-6-[3-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸메톡시)-피라졸-1-일]-니코틴산 (1.61 g, 97%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 375.74, 실측치 376.2 (M+1)+. 체류 시간: 3.57 분.
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00131
무수 테트라하이드로푸란 (3.0 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메트-옥시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (0.150 g, 0.399 mmol)의 교반 용액에 CDI (78 mg, 0.4810 mmol)을 한번에 첨가했다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 고체 벤젠설폰아미드 (76 mg, 0.48 mmol)을 한번에 첨가하고, 이어서 DBU (183 mg, 1.20 mmol) 및 차 색상 용액을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 시트르산 (2.5 mL의 1.0 M, 2.500 mmol), 이어서 염수 (5 mL)를 느리게 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 균질한 물질을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 진공 하에서 1시간 동안 건조시킨 후,, N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (181 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득했다. 일부 개시 산 불순물을 함유하고, 추가 정제없이 후속적인 단계에서 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 514.0689, 실측치 515.1 (M+1) + ; 체류 시간: 1.98 분
N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00132
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (0.160 g, 0.311 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (139 mg, 0.932 mmol) 및 탄산칼륨 (215 mg, 1.554 mmol)의 혼합물을 무수 디메틸 설폭사이드 (2.7 mL)에서 질소의 분위기 하에서 130 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응을 주위 온도로 냉각되도록 하고 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 수성 1 M 시트르산 (310 μL의 1.0 M, 0.3107 mmol), 및 염수로 연속으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 조 물질을 얻었다. 이것을 40 g 골드 실리카겔 칼럼을 사용하고 메틸렌 염화물 중 0-5 % 메탄올로 용출하는 CombiFlashRf 시스템으로부터 정제했다 (45분에 걸쳐). 생성물은 25분에 나왔다 (2.6 % 메탄올). 원하는 분획을 조합하고 감압 하에서 농축했다. 밤새 고진공 하에서 추가 건조시, N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (HCl 염, 40 mg, 20%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 591.2127, 실측치 592.3 (M+1) +; 체류 시간: 2.25 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (tt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.11 (td, J = 12.1, 5.7 Hz, 4H), 1.95 (qd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 11: 화합물 11, N-(4-시아노-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(4-시아노-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00133
THF (2.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (186.4 mg, 0.5 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (97.29 mg, 0.60 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고, 4-시아노-2-메틸-벤젠설폰아미드 (127.5 mg, 0.65 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 (DBU) (89.7 μL, 0.60 mmol)을 첨가했다. 16 시간 후, 반응을 1 M 수성 시트르산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(4-시아노-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (270 mg, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 539.06, 실측치 540.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.73 분.
단계 B: N-(4-시아노-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00134
DMSO (1.87 mL) 중 2-클로로-N-(4-시아노-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (270 mg, 0.50 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (168.1 mg, 1.123 mmol), 및 탄산칼륨 (310.4 mg, 2.246 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 생성물을 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 B 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상에서 수행된 이중 구배 (이동상 A = H2O (5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN. 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 재정제하여 N-(4-시아노-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (150 mg, 48%)를 제공했다. ESI-MS m/z 계산치 616.21, 실측치 617.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 5.5, 1.6 Hz, 4H), 0.70 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
합성예 12: 화합물 12, N-(2-메톡시-4-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(2-메톡시-4-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00135
THF (2.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (186.4 mg, 0.5 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (97.29 mg, 0.60 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고, 2-메톡시-4-메틸-벤젠설폰아미드 (130.8 mg, 0.65 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 (DBU) (89.7 μL, 0.60 mmol)을 첨가했다. 16 시간 후 반응을 1 M 수성 시트르산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(2-메톡시-4-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (210 mg, 77%)를 무색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 544.1, 실측치 545.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.73 분.
단계 B: N-(2-메톡시-4-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00136
DMSO (1.87 mL) 중 2-클로로-N-(2-메톡시-4-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (210 mg, 0.3854 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (168.1 mg, 1.123 mmol), 및 탄산칼륨 (310.4 mg, 2.246 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 생성물을 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 B 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상에서 수행된 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 재정제했다. 이동상 A = H2O (5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN. 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃에서 N-(2-메톡시-4-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (95 mg, 39.25%)를 제공했다. ESI-MS m/z 계산치 621.2, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.1, 8.1 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 11.0 Hz, 6H), 1.37 (s, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 4H), 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 13: 화합물 13: N-(2,4-디메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(2,4-디메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00137
THF (2.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (186.4 mg, 0.5 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (97.29 mg, 0.60 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하고, 2,4-디메톡시벤젠설폰아미드 (141.2 mg, 0.65 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 (DBU) (89.7 μL, 0.60 mmol)을 첨가했다. 16 시간 후, 반응을 1 M 수성 시트르산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(2,4-디메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (210 mg, 75%)를 무색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 560.1, 실측치 561.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분.
단계 B: N-(2,4-디메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00138
DMSO (1.87 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로-프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (210 mg, 0.3744 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (168.1 mg, 1.123 mmol), 및 탄산칼륨 (310.4 mg, 2.246 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 생성물을 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기), 및 B 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상에서 수행된 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 재정제했다. 이동상 A = H2O (5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN. 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃에서 N-(2,4-디메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (110 mg, 46%)를 제공했다. ESI-MS m/z 계산치 637.2, 실측치 638.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 5.9, 1.6 Hz, 4H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 14: 화합물 14: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00139
단계 A: tert-부틸 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00140
5000 mL 3 목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 탐침/컨트롤러, 투입 깔때기, 수랭된 환류 콘덴서 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 질소 분위기 하에서 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트 (70 g, 0.3800 mol) 및 테트라하이드로푸란 (840 mL, 12 mL/g)을 충전함으로써, 맑은 옅은 황색 용액을 제공했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 19 ℃에서 기록했다. 그 다음, 용기에, 순수한 [1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄올 (58.56 g, 0.4180 mol)을 한번에, 이어서 고체로서 첨가된 트리페닐포스핀 (109.6 g, 0.4180 mol)을 한번에 충전했다. 수득한 맑은 옅은 황색 용액을 그 다음 1 시간에 걸쳐 순수하게 적가된 디이소프로필 아조디카복실레이트 (맑은 불그스름한-오렌지 액체) (82.3 mL, 0.4180 mol)으로 처리하여, 40 ℃로 점진적으로 발열되었고 맑은 밝은 호박색 용액을 얻었다. 그 다음 반응 혼합물을 50 ℃의 포트 온도로 가열하고 조건을, LC/MS에 의한 분석이 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었을 때 2시간 동안 유지했다. 맑은 호박색 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득한 맑은 어두운 호박색 오일을 톨루엔 (560 mL)에 현탁시키고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 시간 동안 고체 (트리페닐포스핀 옥사이드 MW = 278.28)는 침전되었다. 탁한 슬러리를 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하고 필터 케이크를 톨루엔 (150 mL)으로 치환 세정하고 그 다음 30분 동안 꺼냈다. 맑은 호박색 여과물을 감압 하에서 농축하여 맑은 호박색 오일을 제공했다. 물질을 헥산 중 100% 헥산 내지 20% EtOAc의 구배로 용출하는 실리카겔 칼럼 플래시 크로마토그래피 (셀라이트 1.5 kg RediSep 칼럼 상에 장입된 고체)로 정제하여 450 mL 분획을 수집했다. 생성물은 헥산 중 5% EtOAc를 용출한다. 원하는 분획을 조합하고 감압 하에서 농축하여 맑은 옅은 황색 오일을 원하는 생성물 tert-부틸 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (81 g, 0.264 mol, 70%)로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (dp, J = 4.9, 1.3 Hz, 4H). ESI-MS m/z 계산치 306.11914, 실측치 259.0 (M-48)+; 체류 시간: 1.76 분
단계 B: 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸
Figure pct00141
5000 mL 3 목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 탐침, 수랭된 환류 콘덴서, 투입 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 질소 분위기 하에서 tert-부틸 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (80 g, 0.2612 mol), 디클로로메탄 (320 mL, 4 mL/g) 및 메틸 알코올 (320 mL, 4 mL/g)을 충전하여, 맑은 옅은 황색 용액을 제공했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 19 ℃에서 기록했다. 투입 깔때기에1 시간에 걸쳐 후속으로 적가된 1,4-디옥산 (195.9 mL, 0.7836 mol) 중 4 M HCl을 충전함으로써, 30 ℃로의 점진적인 발열을 얻었다. 수득한 맑은 옅은 황색 용액을 45 ℃의 포트 온도로 가열하고 조건을, LC/MS에 의한 분석이 반응 완료를 나타내었을 때1시간 동안 유지했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 나머지 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (640 mL)에 용해시키고 그 다음 분별 깔때기로 이전시키고 2 M 수산화나트륨 용액 (391.8 mL, 0.7836 mol)로 분할했다. 유기층을 제거하고 잔존 수성물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 (300 g) 상에서 건조시키고 그 다음 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과했다. 맑은 옅은 황색 여과물을 감압 하에서 농축하여 맑은 밝은 황색 오일을 제공하고, 이것은 정치시 고형화되어 백색 고체 (49.5 g, 0.240 mol, 92%)을 원하는 생성물 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 206.0667, 실측치 207.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.07 분.
단계 C: tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메트-옥시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00142
5000 mL 3 목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 이차 격납으로서 사용된 냉각욕, J-Kem 온도 탐침, 수랭된 환류 콘덴서, 투입 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 질소 분위기 하에서 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸 (45 g, 0.2183 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (540 ml, 12 mL/g)을 충전함으로써, 맑은 옅은 황색 용액을 제공했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 17 ℃에서 기록했다. 그 다음, 용기에, 한번에 고체로서 첨가된 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (54.16 g, 0.2183 mol)을 충전했다. 수득한 맑은 옅은 황색 용액을 그 다음 한번에 고체로서 첨가된 탄산칼륨 (39.22 g, 0.2838 mol)으로 처리하고, 이어서 한번에 고체로서 첨가된 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (3.67 g, 0.03274 mol)로 처리했다. 수득한 옅은 황색 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 부서진 얼음/물 냉각욕으로 10 ℃에서 냉각시켰다. 투입 깔때기에 물 (540 mL)을 45분에 걸쳐 적가로 충전하여, 증점의 현탁액을 얻엇고, 15 ℃로 발열되었다. 수득한 현탁액을 15 ℃에서 30분 동안 계속 교반하고 그 다음 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과했다. 필터 케이크를 물 (2 x 500 ml)로 치환 세정하고 그 다음 부크너에서 2시간 동안 꺼냈다. 물질을 그 다음 밤새 공기 건조시켜 (73 g, 0.175 mol, 80%)의 백색 과립 고체를 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 361.0441, 실측치 361.9 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분.
단계 D: 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00143
1000 mL 3 목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 탐침/컨트롤러, 투입 깔때기, 수랭된 환류 콘덴서 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 충전된 질소 분위기 하에서 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (70 g, 0.1675 mol) 및 2-프로판올 (350 mL)를 충전함으로써, 황백색 현탁액을 제공했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 19 ℃에서 기록했다. 투입 깔때기에 10 분에 걸쳐 적가된 수성 6 M HCl (139.6 mL, 0.8375 mol)를 충전하여 which 30 ℃로 발열되었다. 수득한 현탁액을 그 다음 가열 환류했다 (포트 온도 ~82 ºC). 현탁액의 가열 시, 맑은 옅은 황색 용액으로 변했다 (포트 온도 ~75 ℃에서 이 시점에서). 환류에서 ~30분 동안 교반한 후, 고체는 침전되기 시작했다. 현탁액을 환류에서 추가 30분 동안 교반을 계속하고, 이 시점에서 물 (210 mL)을 15분에 걸쳐 적가했다. 열을 그 다음 제거하고 현탁액을 계속 교반하고 느리게 실온으로 냉각되도록 했다. 물질을 진공 여과로 유리 프릿 부크너 깔때기에서 수집하고 필터 케이크를 1:1 물/2-프로판올 (100 mL) 이어서 물 (2 x 100 mL)로 치환 세정하고 그 다음 30분 동안 부크너에서 꺼냈다. 물질을 진공 오븐에서 45 ℃에서 24시간 동안 추가로 건조시켜 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (56 g, 0.155 mol, 92%)을 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.64 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치 361.0441, 실측치 361.9 (M+1)+; 체류 시간: 3.23 분
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00144
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.4144 mmol)을 THF (2.000 mL)에 용해시켰다. CDI (대략 80.64 mg, 0.4973 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 벤젠설폰아미드 (대략 84.68 mg, 0.5387 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 126.2 mg, 124.0 μL, 0.8288 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 절반 용적으로 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고 12 그램 실리카겔 칼럼 상에 직접 주입하고 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배를 거쳤고; 생성물은 10%로 용출되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 농축했다. N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (168 mg, 81%)을 맑은 무색 오일로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 500.05328, 실측치 501.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.92 분 (3 분 수행).
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00145
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (168 mg, 0.3354 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 150.6 mg, 1.006 mmol)을 조합하고 DMSO (0.5 mL)에 용해시켰다. 미세 분쇄된 탄산칼륨 (대략 278.1 mg, 2.012 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 수성 1 M 시트르산 (2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다: 24 그램 실리카겔 칼럼, 0-5% MeOH/DCM 구배; 2.5%에서 용출된 생성물. 순수한 분획을 조합하고 감압 하에서 농축하고, 그리고 MeOH와 공비시켜, N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (74.9 mg, 39%)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 577.1971, 실측치 578.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분 (3 분 수행).
합성예 15: 화합물 15: N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00146
단계 A: tert-부틸 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00147
톨루엔 (360.0 mL) 중 Ph3P (대략 51.28 g, 195.5 mmol)의 탈기된 용액에 질소 가스 하에서 0 ℃에서 DIAD (디이소프로필아조디카복실레이트) (대략 39.53 g, 37.86 mL, 195.5 mmol)을 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 반하여 백색 슬러리를 얻었다. 상기 혼합물에 톨루엔 (600.0 mL) 중 (2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메탄올 (대략 29.84 g의 70 %w/w, 162.9 mmol) 및 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (30 g, 162.9 mmol)의 용액을 ~5 ℃에서 2시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 총 6 시간 동안 75 ℃로 가열시키고 그 다음 주위 온도로 냉각되도록 했다. 슬러리를 헵탄 (900.0 mL)로 희석하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. 슬러리를 셀라이트 상에서 여과하고 침전물을 100 mL의 헵탄로 3회 세정했다. 여과물을 진공에서 농축시켜 증점 황색 오일을 얻었다. 조 생성물에 대해 디클로로메탄을 가지며 0-20% EtOAc/헥산 구배로 용출하는750 그램 실리카겔 칼럼 장입 상에서 크로마토그래피를 수행했다. 수집된 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시키고 황백색 고체를 얻었다. tert-부틸 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (30.1 g, 63%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 294.19434, 실측치 295.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.19 분
단계 B: 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸
Figure pct00148
THF (317.5 mL) 및 에틸 알코올 (635.0 mL) 중 tert-부틸 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (127 g, 431.4 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (대략 431.4 mL의 2 M, 862.8 mmol)을 느리게 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 잔류물을 물 (400 mL)로 희석하고 메틸 t-부틸 에테르 (762.0 mL)로 추출했다. 유기상을 염수 (2 x 300 mL)로 2회 세정하고 수성 상들을 메틸 t-부틸 에테르 (250 mL)로 1회 역추출했다. 조합된 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸 (75 g, 89%)을 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치 194.1419, 실측치 195.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.43 분.
단계 C: 에틸 2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00149
DMF (201.6 mL) 중 에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (16.8 g, 76.35 mmol) 및 3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸 (대략 14.83 g, 76.35 mmol)에 탄산칼륨 (대략 13.72 g, 99.26 mmol) 이어서 DABCO (대략 1.284 g, 11.45 mmol)을 첨가했다. 슬러리를 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 크림색 미세 현탁액을 물 (201.6 mL)로 느리게 희석하고, 수득한 탁한 슬러리를 오버헤드 교반기로 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 침전물을 중간 프릿을 사용하여 수집하고 25 mL의 물로 3회 세정했다. 고체를 30분 동안 공기 건조하고, 그 다음 EtOAc 공비혼합물을 사용하여 진공에서 건조시켰다. 에틸 2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (28.8 g, 100%)을 황백색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 377.1506, 실측치 378.37 (M+1)+; 체류 시간: 2.47 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 D: 2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00150
THF (730.0 mL) 및 EtOH (292.0 mL) 중 에틸 2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (146 g, 386.4 mmol)을 NaOH (대략 772.8 mL의 1 M, 772.8 mmol) 으로 처리하고 용액을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하고, 용액을 빙랭 하에서 시트르산 (대략 148.5 g, 89.19 mL, 772.8 mmol)의 첨가로 산성화했다. 형성된 증점의 현탁액 (pH 2-3)을 빙욕에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 많은 물로 세정하고 건조 캐비닛에서 진공 하에서 45 ℃에서 질소 블리드로 2일 동안 건조시켜 2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (128.2 g, 90%)을 황백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 349.11932, 실측치 350.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.69 - 8.22 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 24.9 Hz, 12H), 0.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 E: 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00151
2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg 0.429 mmol) 및 THF (2 mL)에 용해/현탁시키고, 카보닐 디이미다졸 (64.2 mg, 0.396 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반되도록 했다. 2-메틸벤젠설폰아미드 (73.4 mg, 0.429 mmol)을 그 다음 첨가하고, 이어서 DBU (59.2 μL, 0.396 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 그 다음 추가 1.5시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 증발시켰다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 수성 1 M 시트르산 (1× 2 mL)으로 세정했다. 유기층을 크로마토그래피용 실리카겔 칼럼 상에 주입했다: 12 그램 실리카겔 칼럼, 0-10% MeOH/DCM 구배. 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (115 mg, 53%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 502.14417, 실측치 503.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분.
단계 F: N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00152
2-클로로-N-메틸설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (115 mg, 0.229 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (106 mg, 0.935 mmol)을 조합하고 DMSO (1 mL)에 용해시켰다. 미세 분쇄된 탄산칼륨 (258 mg, 1.87 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 130 ℃에서 밤새 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 수성 시트르산 (1 M, 2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 12 그램 실리카겔 칼럼상 0-5% MeOH/DCM 구배로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리했다. N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (57.2 mg, 42%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 579.2879, 실측치 580.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.52 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 0.77 - 0.67 (m, 4H).
합성예 16: 화합물 16: N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00153
2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.429 mmol)을 THF (2 mL)에 용해/현탁시키고, 카보닐 디이미다졸 (64.2 mg, 0.396 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반되도록 했다. 3-플루오로벤젠설폰아미드 (75.1 mg, 0.429 mmol)을 그 다음 첨가하고, 이어서 DBU (59.2 μL, 0.396 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 그 다음 추가 1.5시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 증발시켰다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 수성 1 M 시트르산 (1× 2 mL)으로 세정했다. 유기층을 크로마토그래피에 의해 정제될 실리카겔 칼럼 상에 주입했다: 12 그램 실리카겔 칼럼, 0-10% MeOH/DCM 구배. 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (150 mg, 70%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 506.11908, 실측치 507.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.24 분
단계 B: N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00154
2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (158 mg, 0.312 mmol), 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (105.9 mg, 0.935 mmol)을 조합하고 DMSO (1 mL)에 용해시켰다. 미세 분쇄된 탄산칼륨 (258 mg, 1.87 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 130 ℃에서 밤새 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 수성 시트르산 (1 M, 2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 12 그램 실리카겔 칼럼상 0-5% MeOH/DCM 구배로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 단리했다. N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (28.4 mg, 16%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 583.2629, 실측치 584.6 (M+1)+; 체류 시간: 2.46 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (tdd, J = 8.6, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.70 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
합성예 17: 화합물 17: N-(벤젠설포닐)-2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00155
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (2 g, 3.884 mmol)을 NMP (10.00 mL) 및 1,2-디에톡시에탄 (2.000 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (대략 2.684 g, 19.42 mmol) 및 (4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 1.502 g, 9.710 mmol)을 첨가하고, 그리고 수득한 슬러리를 130 ℃로 가열하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빠르게 교반된 얼음 (60.00 mL)에 부었고 아세트산 (대략 3.499 g, 3.313 mL, 58.26 mmol)을 첨가했다. 20분 동안 교반하여 상당히 균일한 유동 고체를 형성한 후, 고체를 여과 제거하고 물로 세정했다. 케이크를 디클로로메탄에 용해시키고, 퇴출된 수득한 수성물을 분리했다. 디클로로메탄 층을 물로 2회, 그리고 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 에탄올 (20 mL)을 첨가하고, 그리고 용액을 몇 밀리리터로 농축했다. 물을 아주 느리게 적가했다. 형성된 현탁액을 묽은 서스펜션으로 가온시키고 30분에 걸쳐 냉각되도록 했다. 결정성 고체를 여과하고 소량의 에탄올로 세정하여 N-(벤젠설포닐)-2-[(4S)-3,3-디듀테리오-2,2-디메틸-4-(트리듀테리오메틸)피롤리딘-1-일]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (600 mg, 26%)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 596.24, 실측치 597.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.29 분.
합성예 18: 화합물 18: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(시스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00156
단계 A: tert -부틸 3-(2-브로모에톡시)-1 H -피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00157
무수 테트라하이드로푸란 (45 mL) 중 2-브로모에탄올 (1.69 g, 13.53 mmol), tert-부틸 -2,3-디하이드로-3-옥소피라졸-1-카복실레이트 (2.08 g, 11.28 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.55 g, 13.53 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (2.74 g, 13.53 mmol)을 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 실온까지 가온시키고 추가 2시간 동안 교반했다. 에테르 (400 mL)을 첨가했다. 유기 용액을 포화 탄산나트륨 수용액 (80 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 헥산- 에틸 아세테이트 구배 방법 (0 내지 15% 에틸 아세테이트)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(2-브로모에톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (2.56 g, 78%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H),1.64 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 292.0 found 292.9 (M+1)+. 체류 시간: 4.91 분.
단계 B: tert -부틸 3-(비닐옥시)-1 H -피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00158
무수 테트라하이드로푸란 (90 mL) 중 tert-부틸 3-(2-브로모에톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (2.52 g, 8.66 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (1.46 g, 13.0 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.67 g, 26.0 mmol)을 첨가하고 추가 1시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (400 mL)을 첨가했다. 유기층을 물 (50 mL), 염수 (2 x 50mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 구배 방법 (0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(비닐옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.10 g, 60%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6, 13.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 1.8, 13.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 1.8, 6.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치 210.1 found 211.0 (M+1)+. 체류 시간: 4.74 분.
단계 C: tert-부틸 3-(2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1 H -피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00159
배-형상 플라스크 (100 mL) 중 tert-부틸 3-(비닐옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.10 g, 5.23 mmol)에 물 (20 mL)을 첨가하고 5분 동안 아르곤으로 거품을 일으키고, 그 다음 아세트산나트륨 (85.8 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (3.57 g, 26.17 mmol) 및 농축된 황산 (51.3 mg, 0.523 mmol)을 첨가했다. 용액에 추가 5분 동안으로 거품을 일으킨 후, 비스[로듐(α,α,α',α'-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산)] (397 mg, 0.523 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을, 물 (12.8 mL) 중 아질산나트륨 (2.17 g, 31.4 mmol)의 수용액을 10 시간 내에 주사기 펌프로 첨가하면서 밸룬으로 아르곤 하에서 유지했다. 첨가가 완료된 후, 수득한 용액을 추가 6시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (300 mL)을 첨가하고 유기층을 분리했다. 그 다음 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 헥산 - 디클로로메탄 구배 방법 (0 내지 100% 디클로로메탄)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트, 0 내지 10% 에틸 아세테이트 구배)를 다시 거쳐서 tert-부틸 3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 및 tert-부틸 3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-카복실레이트. tert-부틸 3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-카복실레이트: (366 mg, 24%); 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.56-1.25 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 292.1 found 293.1 (M+1)+.체류 시간: 5.22 분. tert-부틸 3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-카복실레이트: (314mg, 21%); 백색 고체. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.30 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 292.1 found 293.1 (M+1)+. 체류 시간: 5.48 분.
단계 D: 3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1 H -피라졸
Figure pct00160
트리플루오로아세트산 (2.76 g, 24.3 mmol)을 무수 디클로로메탄 (24 mL) 중 tert-부틸 3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (708 mg, 2.43 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 1,2-디클로로에탄 (10 mL)을 반응 용액에 첨가했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 수득한 잔류물을 에틸 에테르 (150 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)로 세정했다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 미정제 3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸 (461 mg, 99%)을 황갈색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 192.1 실측치 193.0 (M+1)+. 체류 시간: 3.26 분.
단계 E: tert-부틸 6-(3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1 H -피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00161
디메틸포름아미드 (8 mL) 중 미정제 3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸 (461 mg, 2.43 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (659 mg, 2.67 mmol), 탄산칼륨 (669 mg, 4.85 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로 [2.2.2]옥탄 (55 mg, 0.49 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물 (4 x 20mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 헥산 - 디클로로메탄 구배 방법 (0 내지 100% 디클로로메탄)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실레이트 (731mg, 68%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.62(s, 9H), 1.45-1.26(m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 403.1 실측치 404.1 (M+1)+. 체류 시간: 7.29 분.
단계 F: 6-(3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1 H -피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실산
Figure pct00162
트리플루오로아세트산 (2.03 g, 17.8 mmol)을 무수 디클로로메탄 (18 mL) 중 tert-부틸 6-(3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실레이트 (718 mg, 1.78 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 1,2-디클로로에탄 (10 mL)을 반응 용액에 첨가했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 수득한 조 고체에 헥산 (25 mL) 중 10% 에틸 에테르를 첨가하고 30분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 헥산 (10 ml) 중10% 에틸 에테르, 헥산-ces (10 mL)로 세정하고 고진공 하에서 건조시켜 6-(3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실산 (517mg, 84%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500MHz, DMSO) δ (ppm): 13.6 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치 347.0 실측치 347.9 (M+1)+. 체류 시간: 5.20 분.
단계 G: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(시스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00163
6-(3-(1,2-시스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실산 (125 mg, 0.360 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸 (75.6 mg, 0.431 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 했다. 벤젠설폰아미드 (67.8 mg, 0.431 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (64.5 μL, 0.431 mmol)을 첨가했다. 최종 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 했다. 휘발성물질을 증발로 제거했다. 이것을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고 수성 1 M 시트르산 용액 (2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(시스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (201 mg)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 486.03763, 실측치 486.9 (M+1)+; 체류 시간: 0.67 분 (1 분 수행).
단계 H; N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(시스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00164
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(시스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (175 mg, 0.3595 mmol)을 DMSO (1 mL)에 용해시켰다. (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (161 mg, 1.08 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (298 mg, 2.16 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반되도록 했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 수성 시트르산 (1 M, 2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 0-10% EtOAc/헥산 구배로 용출하는 12 그램 실리카겔 칼럼상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리했다. N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(시스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (114.3 mg, 56%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 563.1814, 실측치 564.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분
합성예 19: 화합물 19: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(트랜스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00165
단계 A: 3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1 H -피라졸
Figure pct00166
트리플루오로아세트산 (3.15 g, 27.64 mmol)을 무수 디클로로메탄 (28 mL) 중 tert-부틸 3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (807 mg, 2.76 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 1,2-디클로로에탄 (15 mL)을 반응 용액에 첨가했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 수득한 잔류물을 에틸 에테르 (200 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)로 세정했다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 미정제 3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸 (525mg, 99%)을 황갈색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 직접 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 192.1 실측치 193.0 (M+1)+. 체류 시간: 2.97 분.
단계 B: tert-부틸 6-(3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1 H -피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00167
디메틸포름아미드 (9.2 mL) 중 미정제 3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸 (525 mg, 2.76 mmoL)의 용액에 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (751 mg, 3.04 mmol), 탄산칼륨 (763 mg, 5.53 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로 [2.2.2]옥탄 (62 mg, 0.55 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에테르 (250 mL)로 희석하고, 물 (4 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 헥산 - 디클로로메탄 구배 방법 (0 내지 100% 디클로로메탄)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실레이트 (314 mg, 21%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 403.1 실측치 404.1 (M+1)+. 체류 시간: 6.92 분. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.31 (m, 1H).
단계 C: 6-(3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1 H -피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실산
Figure pct00168
트리플루오로아세트산 (2.39 g, 21.0 mmol)을 무수 디클로로메탄 (21 mL) 중 tert-부틸 6-(3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실레이트 (847 mg, 2.10 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 1,2-디클로로에탄 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 수득한 조 고체에 헥산 (30 mL) 중 10% 에틸 에테르을 첨가하고 30분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 헥산 (10 mL) 중 10% 에틸 에테르, 헥산-ces (10 mL)로 세정하고 고진공 하에서 건조시켜 6-(3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실산 (600 mg, 82%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 347.0 실측치 347.9 (M+1)+. 체류 시간: 4.91 분. 1H NMR (500MHz, DMSO) δ (ppm): 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).
단계 D: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(트랜스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00169
6-(3-(1,2-트랜스-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시)-1H-피라졸-1-일)-2-클로로피리딘-3-카복실산 (125 mg, 0.360 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸 (75.6 mg, 0.431 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 했다. 벤젠설폰아미드 (67.8 mg, 0.431 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (64.5 μL, 0.431 mmol)을 첨가했다. 최종 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 했다. 휘발성물질을 증발로 제거했다. 이것을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고 수성 1 M 시트르산 용액 (2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(트랜스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (199 mg)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 486.0, 실측치 486.9 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분 (1 분 수행)
단계 E: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(트랜스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00170
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(트랜스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (175 mg, 0.3595 mmol)을 DMSO (1 mL)에 용해시켰다. (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (161 mg, 1.08 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (298 mg, 2.16 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반되도록 했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 수성 시트르산 (1 M, 2× 50 mL) 및 염수 (1× 50 mL)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 0-10% EtOAc/헥산 구배로 용출하는 12 그램 실리카겔 칼럼상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 단리했다. N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(트랜스)-2-(트리플루오로메틸)사이클로프로폭시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (115.7 mg, 57%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 563.1814, 실측치 564.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.01 분
합성예 20: 화합물 20: N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00171
DMF (2.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (181 mg, 0.5 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (대략 97.3 mg, 0.60 mmol)의 용액을 30분 동안 교반했다. DMF (2.5 mL) 중 2-하이드록시벤젠설폰아미드 (대략 113 mg, 0.65 mmol) 및 나트륨 헥사메틸디실라자이드 (대략 600 μL의 1 M, 0.60 mmol)의 용액을 30분 동안 교반했다. 2개의 용액을 조합하고 15시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10mL 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고, 10 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-5% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (82 mg, 32%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 516.0, 실측치 517.2 (M+1) +; 체류 시간: 0.67 분.
단계 B: N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00172
2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (82 mg, 0.16 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 71 mg, 0.48 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 132 mg, 0.95 mmol)을 DMSO (793 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응을 여과하고 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하는 역상 HPLC-MS 방법, 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B에서 시행된 이중 구배 [이동상 A = H2O (5 mM HCl); 이동상 B = 아세토니트릴; 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃]을 사용하여 정제하여 N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (44 mg, 46%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 593.2, 실측치 594.3 (M+1) +; 체류 시간: 2.07 분.
합성예 21: 화합물 21: N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00173
DMF (2.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (181 mg, 0.50 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (대략 97 mg, 0.60 mmol)을 30분 동안 교반했다. DMF (2.5 mL) 중 3-하이드록시벤젠설폰아미드 (대략 113 mg, 0.65 mmol) 및 NaH (대략 24.0 mg의 60 %w/w, 0.60 mmol)을 30분 동안 교반했다. 2개의 용액을 조합하고 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10mL 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고, 10 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-8% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (250 mg, 97%)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 516.0482, 실측치 517.2 (M+1) +; 체류 시간: 0.67 분.
단계 B: N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00174
DMSO (2.80 mL) 중 2-클로로-N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (290 mg, 0.56 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 252 mg, 1.68 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 465 mg, 3.37 mmol)을 130 ℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응을 여과하고 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하는 역상 HPLC-MS 방법, 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B에서 시행된 이중 구배 [이동상 A = H2O (5 mM HCl); 이동상 B = 아세토니트릴; 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃]을 사용하여 정제하고 N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (37 mg, 11%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 593. 2, 실측치 594.3 (M+1) +; 체류 시간: 1.98 분.
합성예 22: 화합물 22: N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00175
DMF (2.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (181 mg, 0.50 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (대략 97 mg, 0.60 mmol)을 30분 동안 교반했다. DMF (2.5 mL) 중 4-하이드록시벤젠설폰아미드 (대략 113 mg, 0.65 mmol) 및 NaH (대략 24.0 mg의 60 %w/w, 0.60 mmol)을 30분 동안 교반했다. 2개의 용액을 조합하고 4시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10mL 1 M 수성 시트르산으로 산성화하고, 10 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-8% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (210 mg, 81%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 516.0, 실측치 517.2 (M+1) +; 체류 시간: 0.64 분.
단계 B: N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00176
DMSO (2.13 mL) 중 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (220 mg, 0.42 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 191 mg, 1.28 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 353 mg, 2.56 mmol)을 130 ℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응을 여과하고 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하는 역상 HPLC-MS 방법, 및 15.0분에 걸쳐 30-99% 이동상 B에서 시행된 이중 구배 [이동상 A = H2O (5 mM HCl); 이동상 B = 아세토니트릴; 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃]을 사용하여 정제하여 N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (48 mg, 19%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 593.2, 실측치 594.3 (M+1) +; 체류 시간: 1.98 분.
합성예 23: 화합물 23: N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00177
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5529 mmol) 및 CDI (대략 107.6 mg, 0.6635 mmol)을 THF (960 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 2-메틸벤젠설폰아미드 (대략 123.1 mg, 0.7188 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 101.0 mg, 99.21 μL, 0.6635 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 1M 시트르산 용액 (1 mL)을 첨가하고 반응을 20분 동안 교반했다. 수득한 고체를 진공 여과로 수집하고 (물로 세정하고), 진공 하에서 건조시켜 백색 분말을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (280 mg, 98%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 514.1, 실측치 515.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.73 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ d 13.56 - 12.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.12 - 1.06 (m, 4H).
단계 B: N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00178
2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (114.7 mg, 0.2227 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.6682) 및, K2CO3 (184.6 mg, 1.336 mmol)을 스크류캡 튜브에서 DMSO (0.5 mL)에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트, 및 10 mL 물로 희석하고 분별 깔때기로 이전시켰다. 수성 15 mL 1 M 시트르산을 첨가하고, 그리고 유기층을 분리했다. 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (101 mg, 77%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 591.21, 실측치 592.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 24: 화합물 24: N-(p-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(p-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00179
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5529 mmol) 및 CDI (대략 107.6 mg, 0.6635 mmol)을 THF (1.200 mL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 4-메틸벤젠설폰아미드 (대략 123.1 mg, 0.7188 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 101.0 mg, 99.21 μL, 0.6635 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 수성 시트르산 및 물로 희석하고, 그 다음 3x 20 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 10 mL 1M 시트르산, 이어서 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고, 그 다음 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(p-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (262 mg, 92%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 514.0689, 실측치 515.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분.
단계 B: N-(p-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00180
2-클로로-N-(p-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (114.7 mg, 0.2227), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.6682) 및, K2CO3 (184.6 mg, 1.336 mmol)을 스크류캡 튜브에서 DMSO (0.5 mL)에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트, 및 10 mL 물로 희석하고 분별 깔때기로 이전시켰다. 수성 15 mL 1 M 시트르산을 첨가하고, 그리고 유기층을 분리했다. 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(p-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (65 mg, 49%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 591.21, 실측치 592.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.25 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 25: 화합물 25: N-(3-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(3-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00181
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5529 mmol) 및 CDI (대략 107.6 mg, 0.6635 mmol)을 THF (1.200 mL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 3-시아노벤젠설폰아미드 (대략 131.0 mg, 0.7188 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 101.0 mg, 99.21 μL, 0.6635 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 수성 시트르산 및 물로 희석하고, 3x 20 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 10 mL 1M 시트르산, 이어서 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시키고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-N-(3-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (228 mg, 78%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 525.0485, 실측치 526.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.7 분.
단계 B: N-(3-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00182
2-클로로-N-(3-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (117.1 mg, 0.2227), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.6682) 및, K2CO3 (184.6 mg, 1.336 mmol)을 스크류캡 튜브에서 DMSO (0.5 mL)에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL 에틸 아세테이트, 및 10 mL 물로 희석하고 분별 깔때기로 이전시켰다. 수성 15 mL 1 M 시트르산을 첨가하고, 그리고 유기층을 분리했다. 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드, (73 mg, 54%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 602.19, 실측치 603.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.04 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.1, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.53 (d, J = 9.8 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 0.68 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 26: 화합물 26: N-(2-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(2-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00183
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5529 mmol) 및 CDI (대략 107.6 mg, 0.6635 mmol)을 THF (1.200 mL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 2-시아노벤젠설폰아미드 (대략 131.0 mg, 0.7188 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 101.0 mg, 99.21 μL, 0.6635 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 1M 시트르산 용액 (1 mL)을 첨가하고 반응을 20분 동안 교반했다. 수득한 고체 침전물을 진공 여과로 수집하여 (물로 세정하여)으로 백색 고체를 얻었고, 이것을 진공 하에서 건조시키고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다, 2-클로로-N-(2-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (279 mg, 96%). ESI-MS m/z 계산치 525.0485, 실측치 526.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.11 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 4H).
단계 B: N-(2-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00184
2-클로로-N-(2-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (117.1 mg, 0.2227), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.6682) 및, K2CO3 (184.6 mg, 1.336 mmol)을 스크류캡 튜브에서 DMSO (0.5 mL)에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL 에틸 아세테이트, 및 10 mL 물로 희석하고 분별 깔때기로 이전시켰다. 수성 15 mL 1 M 시트르산 용액을 첨가하고, 그리고 유기층을 분리했다. 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드, (41 mg, 31%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 602.19, 실측치 603.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.12 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.32 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 5.9, 5.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 27: 화합물 27: N-(4-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(4-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00185
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.4147 mmol) 및 CDI (81 mg, 0.4995 mmol)을 THF (900.0 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 4-시아노벤젠설폰아미드 (98 mg, 0.5379 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (75 μL, 0.5015 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 추가의 DBU (80 μL, 0.5350 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응을 추가 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 20 mL의 1M 시트르산 용액 및 물로 희석하고 3x 20 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 10 mL 1M 시트르산, 이어서 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-10% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 백색 고체; 2-클로로-N-(4-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (192 mg, 88%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 525.0485, 실측치 526.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분.
단계 B: N-(4-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00186
2-클로로-N-(4-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (117.1 mg, 0.2227), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.6682) 및, K2CO3 (184.6 mg, 1.336 mmol)을 스크류캡 튜브에서 DMSO (0.5 mL)에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL 에틸 아세테이트, 및 10 mL 물로 희석하고 분별 깔때기로 이전시켰다. 수성 15 mL 1 M 시트르산 용액을 첨가하고, 그리고 유기층을 분리했다. 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-시아노페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드, (62 mg, 46%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 602.19, 실측치 603.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.04 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 4H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.17 (m, 2H), 2.33 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 4H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 28: 화합물 28: N-(m-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
단계 A: 2-클로로-N-(m-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00187
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5529 mmol) 및 CDI (대략 107.6 mg, 0.6635 mmol)을에서 조합하고 THF (964.9 μL) 및 실온에서 2시간 동안 교반했다. 3-메틸벤젠설폰아미드 (대략 123.1 mg, 0.7188 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 101.0 mg, 99.21 μL, 0.6635 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 수성 시트르산 용액 및 물로 희석하고, 3x 20 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 10 mL 1M 시트르산, 이어서 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 그리고 마지막으로 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체, 2-클로로-N-(m-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (178 mg, 63%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 514.0689, 실측치 515.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.74 분
단계 B: N-(m-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00188
2-클로로-N-(m-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (114.7 mg, 0.2227 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (100 mg, 0.6682) 및, K2CO3 (184.6 mg, 1.336 mmol)을 스크류캡 튜브에서 DMSO (0.5 mL)에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL 에틸 아세테이트, 및 10 mL 물로 희석하고 분별 깔때기로 이전시켰다. 수성 15 mL 1 M 시트르산 용액을 첨가하고, 그리고 유기층을 분리했다. 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배로 용출하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(m-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드, (45 mg, 34%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 591.2, 실측치 592.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.24 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (tt, J = 6.0, 2.5 Hz, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 4.5, 3.2 Hz, 4H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 29: 화합물 29의 합성: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(1-메틸사이클로프로폭시)메틸]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: (1-메틸-1-(프로프-2-인-1-일옥시)사이클로프로판
Figure pct00189
1-메틸사이클로프로판-1-올 (1.0 g, 13.9 mmol)을 Et2O (50 mL)에 용해시키고 0 섭씨온도로 냉각시켰다. NaH (오일 중 50%, 0.67 g, 13.9 mmol)을 나누어서 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80%, 3.1 g, 20.9 mmol)을 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응이 진행되지 않았기 때문에, DMF (20 mL)을 첨가했다. 혼합물을 추가 시간 동안에 0 ℃에서 교반하고 포화 aq. NH4Cl 으로 켄칭했다. 혼합물을 Et2O (2×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 2회, 그리고 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 (40 섭씨온도, 500 mbar에서) 농축하여 조물질 (1-메틸-1-(프로프-2-인-1-일옥시)사이클로프로판을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.39 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.40 (s, 3H); 2.37 (s, 1H); 4.10 (s, 2H).
단계 B: 3-((1-메틸사이클로프로폭시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00190
몇 개의 배치로부터의 조물질 (1-메틸-1-(프로프-2-인-1-일옥시)사이클로프로판 (max 27.8 mmol, 3.0 g)을 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중 2.0 M, 10 mL, 20 mmol)와 혼합하고, 밀봉 튜브에서 115 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고 MeOH (20 mL)으로 켄칭하고 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄/EtOAc 2:1)로 정제하여 3-((1-메틸사이클로프로폭시)메틸)-1H-피라졸을 무색 오일로서 얻었다 (1.2 g, 28% 2개의 단계에 걸쳐). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.44 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 1.44 (s, 3H); 4.60 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 13.4, 20.3, 58.4, 61.9, 103.9, 132.9 (하나의 4차 탄소는 도시되지 않음).
단계 C: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(1-메틸사이클로프로폭시)메틸]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00191
N-(벤젠설포닐)-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (83 mg, 0.2035 mmol), 3-[(1-메틸사이클로프로폭시)메틸]-1H-피라졸 (62 mg, 0.4074 mmol), 및 스칸듐 트리플레이트 (10 mg, 0.02032 mmol)을 DMSO (1.660 mL)에서 조합했다. NaH (41 mg의 60 %w/w, 1.025 mmol)을 첨가하고 반응을 15분 동안 교반한 후, 이것을 밀봉하고 16시간 동안 160 ℃로 가열했다. 반응을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 1 M 시트르산 용액 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그 다음 유기물을 감압 하에서 증발시키고, 조 물질을 분취 HPLC (5 mM HCl를 갖는 물 중 1-99 CH3CN)로, 30분에 걸쳐 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 농축 시, N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(1-메틸사이클로프로폭시)메틸]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (10 mg, 9%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 523.22534, 실측치 524.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.04 분.
합성예 30: 화합물 30: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00192
2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5717 mmol) 및 CDI (111 mg, 0.6846 mmol)을 THF (1.2 mL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 벤젠설폰아미드 (117 mg, 0.7443 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (102 μL, 0.6821 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 6시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1M 시트르산 용액 및 물로 희석하고, 3 x 20 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고, 그 다음 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말을 얻었다. N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (250 mg, 89%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 488.1285, 실측치 489.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분.
단계 B: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00193
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (115 mg, 0.2352 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 105.9 mg, 0.7077 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 195.6 mg, 1.415 mmol)을 DMSO (575.0 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 15 mL 물, 15 mL 1M 시트르산, 및 30 mL 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 30 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출하고, 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 그 다음 디클로로메탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 추가로 정제하여, N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (43 mg, 32%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 565.2723, 실측치 566.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.43 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 31: 화합물 31: N N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00194
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2661 mmol) 및 CDI (대략 51.38 mg, 0.3169 mmol)을 THF (600.0 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 4-하이드록시벤젠설폰아미드 (대략 50.69 mg, 0.2927 mmol), 이어서 DBU (대략 53.45 μL, 0.3574 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 1M 시트르산으로 희석하고, 10 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (128 mg, 91%). ESI-MS m/z 계산치 530.06384, 실측치 531.0 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분.
단계 B: N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00195
2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (134 mg, 0.2524 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (113 mg, 0.7550 mmol), 및 탄산칼륨 (210 mg, 1.519 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (670.0 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가했다. 교반 15분 후, 바이알의 내용물을 침강되도록 하고, 액체부를 피펫으로 제거하고 잔여 고체를 20 mL 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 유기물을 15 mL 1M 시트르산으로 세정했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 조 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (43 mg, 28%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.07 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 32: 화합물 32: N -(벤젠설포닐)-6-[5-플루오로-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00196
단계 A: N -(벤젠설포닐)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00197
5000 mL, 3 목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 냉각욕, J-Kem 온도 탐침/컨트롤러, 수랭된 환류 콘덴서, 투입 깔때기 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 질소 분위기 하에서 광유 (26.04 g, 0.6510 mol) 중 60 wt% 수소화나트륨을 충전했다. 용기에 그 다음 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)을 느리게 충전했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 19 ℃에서 기록했다. 투입 깔때기에 그 다음 일부 완만한 가열을 필요로 하면서 N,N-디메틸포름아미드 (868 ml, ~8.5 mL/g, 0.75M) 중 벤젠설폰아미드 (102.3 g, 0.6510 mol)의 용액을 충전하여, 균질한 용액을 얻었다. 벤젠설폰아미드의 수득한 맑은 옅은 황색 용액을 1 시간에 걸쳐 후속으로 둥근바닥 플라스크에 적가함으로써, 일부 약간의 발포화 및 가스 방출이 생겼다. 첨가 완료 후, 포트 온도를 28 ℃에서 기록했다. 그 다음, 용기에 가열 맨틀을 구비하고 회색 혼합물을 60 ℃로 가온시켰다. 혼합물의 교반을 60 ℃에서 1시간 동안 계속하고, 이 시점에서 가스 방출이 멈추를 것을 보였다. 혼합물의 교반을, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하면서, 계속했다. 그 동안에, 1000 mL, 3 목 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 탐침/컨트롤러, 수랭된 환류 콘덴서 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 질소 분위기 하에서 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (100 g, 0.5208 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL, 5 ml/g)을 충전함으로써, 맑은 밝은 황색 용액을 제공했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 17 ℃에서 기록했다. 그 다음, 용기에, 10분에 걸쳐 고체로서 나누어서 첨가된 카보닐 디이미다졸 (84.45 g, 0.5208 mol)을 충전함으로써, 약간의 발포화 및 가스 방출을 얻었고, 발열 없음이 관측되었다. 수득한 맑은 밝은 호박색 용액의 교반을 실온에서 1시간 동안 계속했다. N,N-디메틸포름아미드 중 이전에 형성된 벤젠설폰아미드 나트륨 염을 함유함 플라스크를 맑은 호박색 용액 2,6-디클로로피리딘-3-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온 중간체로 45분에 걸쳐 적가 처리했다. 첨가 완료 후, 용기에 가열 맨틀을 구비하고 혼합물을 60 ℃로 가온시키고 조건을, LC/MS에 의한 분석이 중간체의 완전한 소비를 나타내었을 때 1시간 동안 유지했다. 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 그 다음 빙랭된 6M HCl 용액 (500 mL)에 부었다. 수득한 혼합물을 물 (500 mL)로 추가 희석하고 그 다음 분별 깔때기로 이전시키고 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 분할했다. 유기층을 제거하고 잔존 수성물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염화나트륨 용액 (3 x 500 mL)로 세정하고, 황산나트륨 (300 g) 상에서 건조시키고 그 다음 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과했다. 맑은 옅은 황색 용액을 감압 하에서 약 200 mL의 용적으로 농축했다. 맑은 잔존 오일을 메틸 tert-부틸 에테르 (1000 mL)로 희석하고 그 다음 감압 하에서 다시 농축하고 그 시간 동안 고체는 침전되기 시작했다. 용적을 약 200 mL로 감소시켰다. 수득한 슬러리를 실온에서 30분 동안 정치되도록 하고 그 다음 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과했다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 150 mL)로 치환 세정하고 그 다음 30분 동안 부크너 깔때기에서 꺼냈다. 물질을 진공 오븐에서 45 ℃에서 2시간 동안 추가 건조시켜 백색 고체 (101 g, 0.305 mol, 58% 수율)을 원하는 생성물, N-(벤젠설포닐)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복사미드로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 329.96326, 실측치 330.9 (M+1)+; 체류 시간: 1.22 분.
단계 B: N -(벤젠설포닐)-6-클로로-2-[(4 S )-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00198
5000 mL 3 목 RB 플라스크에 기계적 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 탐침/컨트롤러, 수랭된 환류 콘덴서 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 충전된 질소 분위기 하에서 N-(벤젠설포닐)-2,6-디클로로-피리딘-3-카복사미드 (100 g, 0.3020 mol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (54.24 g, 0.3624 mol) 및 디메틸 설폭사이드 (500 ml, 5 mL/g)을 충전함으로써, 맑은 옅은 황색 용액을 제공했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 19 ℃에서 기록했다. 그 다음, 용기에, 10 분에 걸쳐 고체로서 나누어서 첨가된 탄산칼륨 분말 (167 g, 1.208 mol, 325 메쉬)을 충전함으로써, 일부 소량의 가스 방출 및 발포화가 생겼다. 수득한 황백색 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고 그 다음 115 ℃의 포트 온도로 가열하고 조건을 유지된 24시간 동안 교반했다. LC/MS에 의한 분석은 반응 완료를 나타내었고 호박색 현탁액을 실온으로 냉각되도록 했다. 5000 mL 3 목 RB 플라스크에 기계적 교반기, 냉각욕 및 J-Kem 온도 탐침을 구비했다. 용기에 2M HCl (1057 ml, 2.114 mol)을 충전하고 교반을 격렬한 속도로 시작했다. 냉각욕에 부서진 얼음/물을 충전하고 포트 온도를 0 섭씨온도로 낮추었다. 호박색 현탁액 반응 혼합물을 후속으로30분에 걸쳐 나누어서 느리게 첨가함으로써, 고체가 침전되고 8 섭씨기로로 발열되었다. 주석: 첨가시 경미한 발포화. 첨가 완료 후 수득한 현탁액에 대해 ~5 ℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고 그 다음 진공 여과로 유리 프릿 부크너 깔때기에서 수집했다. 필터 케이크를 물 (4 x 500 mL)로 치환 세정하고 그 다음 2시간 동안 부크너 깔때기에서 꺼내어서 백색 고체 (150 g)를 제공했다. 5000 mL 3 목 RB 플라스크에 기계적 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 탐침/컨트롤러, 수랭된 환류 콘덴서 및 질소 유입구/유출구를 구비했다. 용기에 충전된 질소 분위기 하에서 단리된 생성물 (150g) 및 2-프로판올 (1050 ml, 7 ml/g)을 충전함으로써, 옅은 황색 현탁액을 제공했다. 교반을 시작하고 포트 온도를 19 ℃에서 기록했다. 포트 온도는 증가되어 환류 (~82 ℃)되었고, 조건을 10분 동안 유지함으로써, 맑은 옅은 호박색 용액을 얻었다. 용액의 교반을 계속하고 용액을 느리게 실온으로 냉각시되도록 하고, 그 시간 동안 고체가 형성되기 시작했다. 현탁액의 교반을 계속하고 용기에 부서진 얼음/물을 충전한 냉각욕을 구비했다. 포트 온도를 0 ℃로 낮추고 증점의 현탁액의 교반을 0 ℃에서 1시간 동안 계속했다. 물질을 진공 여과로 유리 프릿 부크너 깔때기에서 수집하고 필터 케이크를 빙랭된 2-프로판올 (2 x 50 mL)로 치환 세정하고 그 다음 30분 동안 부크너에서 꺼냈다. 물질을 진공 오븐에서 45 ℃에서 15시간 동안 추가 건조시켜 백색 고체 (100 g, 0.245 mol, 81% 수율)을 생성물로서, N-(벤젠설포닐)-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드를 2-프로판올 용매화물로서, 11 wt% 2-프로판올과 함께 제공했다. ESI-MS m/z 계산치 407.10703, 실측치 408.1 (M+1)+; 체류 시간: 1.9 분.
단계 C: 5-플루오로-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸
Figure pct00199
아세토니트릴 (15 mL) 중 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (0.68 g, 3.088 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄;디테트라플루오로보레이트 (1.3 g, 3.7 mmol)의 용액을 50 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 여전히 불순한 생성물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법, 및 15.0분에 걸쳐 1-99% 이동상 B에서 실행된 이중 구배 (이동상 A = H2O (5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN. 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 추가로 정제하고 5-플루오로-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (90 mg)을 황갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 238.07292, 실측치 239.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.56 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
단계 D: N -(벤젠설포닐)-6-[5-플루오로-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00200
DMSO (0.92 mL) 중 5-플루오로-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]-1H-피라졸 (87 mg, 0.3653 mmol), N-(벤젠설포닐)-6-클로로-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (79 mg, 0.19 mmol), 스칸듐 트리플레이트 (10 mg, 0.020 mmol) 및 수소화나트륨 (38 mg의 60 %w/w, 0.95 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고 Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX)에 의해 시판되는 Luna C18 (2) 칼럼 (75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하는 역상 HPLC-MS 방법, 및 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B에서 실행된 이중 구배 (이동상 A = H2O (5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN. 유량 = 50 mL/min, 및 칼럼 온도 = 25 ℃)을 사용하여 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[5-플루오로-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (11 mg, 10%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 609.2033, 실측치 610.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.3 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 0.96 (dd, J = 3.7, 2.4 Hz, 2H), 0.89 (dt, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 33: 화합물 33: N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00201
2-클로로-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.4288 mmol) 및 CDI (83 mg, 0.5119 mmol)을 THF (750 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 4-하이드록시벤젠설폰아미드 (86 mg, 0.4966 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (90 μL, 0.6018 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 1 M 시트르산으로 희석하고, 10 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (235 mg, 94%). ESI-MS m/z 계산치 504.1234, 실측치 505.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.75 분.
단계 2: N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00202
2-클로로-N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (235 mg, 0.4654 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 209.2 mg, 1.398 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 387.4 mg, 2.803 mmol)을 DMSO (775.7 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가했다. 교반 15분 후, 바이알의 내용물을 침강되도록 하고, 액체부를 피펫으로 제거하고 잔여 고체를 20 mL 에틸 아세테이트로 용해시키고, 그 다음 15 mL 1M 시트르산으로 세정했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (30 mg, 11%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 581.2672, 실측치 582.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.26 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 34: 화합물 34: N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00203
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2661 mmol) 및 CDI (51 mg, 0.3145 mmol)을 THF (600.0 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 2-하이드록시벤젠설폰아미드 (51 mg, 0.2945 mmol), 이어서 DBU (55 μL, 0.3678 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 1 M 시트르산으로 희석하고, 10 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (132 mg, 93%). ESI-MS m/z 계산치 530.06384, 실측치 531.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.7 분.
단계 B: N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00204
2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (132 mg, 0.2486 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (190 mg, 1.270 mmol), 및 탄산칼륨 (345 mg, 2.496 mmol)을 DMSO (660.0 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가했다. 교반 15분 후, 바이알의 내용물을 침강되도록 하고, 액체부를 피펫으로 제거하고 잔여 고체를 20 mL 에틸 아세테이트로 용해시키고, 그 다음 15 mL 1M 시트르산으로 세정했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 N-(2-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (51 mg, 31%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 35: 화합물 35: N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00205
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2661 mmol) 및 CDI (51 mg, 0.3145 mmol)을 THF (600.0 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 3-하이드록시벤젠설폰아미드 (51 mg, 0.2945 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (55 μL, 0.3678 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 1 M 시트르산으로 희석하고, 3 x 10 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (135 mg, 96%). ESI-MS m/z 계산치 530.06384, 실측치 531.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분.
단계 B: N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00206
2-클로로-N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (135 mg, 0.2543 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (193 mg, 1.290 mmol), 및 탄산칼륨 (352 mg, 2.547 mmol)을 DMSO (508.6 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가했다. 교반 15분 후, 바이알의 내용물을 침강되도록 하고 액체부를 피펫으로 제거하고 버렸다. 잔여 고체를 20 mL 에틸 아세테이트에 용해시키고 그 다음 15 mL 1M 시트르산으로 세정했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-하이드록시페닐)설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (40 mg, 26%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.05 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.08 (m, J = 8.1, 7.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.96 (td, J = 5.0, 3.3 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 36: 화합물 36: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메탄올
Figure pct00207
2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로판카복실산 (1.077 g, 7.574 mmol)을 질소 퍼지된 100 mL 둥근바닥 플라스크에서 무수 디에틸 에테르에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 고체 테트라듀테리오알루마누이드 (리튬 염) (420 mg, 10.01 mmol)을 3개의 부분으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에 서서히 도달하도록 하고 총 16시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시켰다. HCl (aq, 0.2 N, 5 mL), 이어서 20 mL 물을 적가했다. 수성상을 디에틸 에테르 (2 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 수성 NaHCO3, 이어서 염수로 세정하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메탄올 (920 mg, 93%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11 (s, 1H), 1.04 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.37 (s, 1H).
단계 B: tert-부틸 3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00208
DIAD (1.4 mL, 7.111 mmol)을 0 ℃에서 40 mL 무수 톨루엔 중 트리페닐 포스핀 (1.815 g, 6.920 mmol)의 용액에 적가했다. 0 ℃에서 30분 후, 30 mL 톨루엔 중 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (1.155 g, 6.271 mmol) 및 디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메탄올 (980 mg, 7.525 mmol)의 용액을 주사기로 느리게 첨가했다. 반응을 45분 동안 실온으로 가온시키고, 그 다음 18시간 동안 55 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 증발시키고 수득한 물질을 에틸 아세테이트 (30 mL)과 1N 수산화나트륨 (30 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었고, 이것은 결국 약간 황색 고체: tert-부틸 3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (820 mg, 44%)로 고형화되었다. ESI-MS m/z 계산치 296.2069, 실측치 297.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.79 분.
단계 C: 3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸
Figure pct00209
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (800 mg, 2.699 mmol)에 물 (3 mL) 중 탄산나트륨 (460 mg, 4.340 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을16시간 동안 스크류캡 바이알에서 90 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 유기물을 분리하고, 수성층을 2 x 25 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸 (492 mg, 93%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 196.15446, 실측치 197.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.57 분, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.66 (s, 1H).
단계 D: 에틸 2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00210
둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]-1H-피라졸 (485 mg, 2.471 mmol), 에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (545 mg, 2.477 mmol), K2CO3 (513 mg, 3.712 mmol) (모르타르에서 새로 분쇄됨) 및 무수 DMF (4.128 mL). DABCO (50 mg, 0.4457 mmol)을 충전하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고 2개의 상들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추가 추출하고, 조합된 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 후 용매를 감압 하에서 제거했다. 물질을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 거쳤다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고체; 에틸 2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (505 mg, 54%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 379.16318, 실측치 380.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.9 분 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H).
단계 E: 2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00211
물 (2.500 mL) 중 수산화나트륨 (275 mg, 6.875 mmol)의 용액을 이소프로판올 (2.500 mL) 중 에틸 2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (500 mg, 1.316 mmol)의 용액에 첨가하고 90 ℃에서 45분 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 그 다음 50 mL 에틸 아세테이트, 20 mL 1M 시트르산, 및 10 mL 물로 희석했다. 유기물을 분리하고, 수성부를 2x 25 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 40 mL 물에서 분쇄하고, 간단히 초음파처리하고, 여과로 수집하고 그 다음 건조시켜 백색 고체, 2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (404 mg, 87%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 351.13187, 실측치 352.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.77 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.74 (s, 1H).
단계 F: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00212
2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2842 mmol) 및 CDI (55 mg, 0.3392 mmol)을 THF (600.0 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 벤젠설폰아미드 (49 mg, 0.3117 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (57 μL, 0.3812 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 1 M 시트르산으로 희석하고, 10 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 대략 135 mg의 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드. ESI-MS m/z 계산치 490.14105, 실측치 491.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분.
단계 G: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00213
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (135 mg, 0.2749 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (128 mg, 0.8553 mmol), 및 탄산칼륨 (237 mg, 1.715 mmol)을 DMSO (458.2 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가했다. 교반 15분 후, 바이알의 내용물을 침강되도록 하고, 액체부를 피펫으로 제거하고 잔여 고체를 20 mL 에틸 아세테이트로 용해시키고 그 다음 15 mL 1M 시트르산으로 세정했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[디듀테리오-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (112 mg, 72%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 567.28485, 실측치 568.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.42 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.72 (s, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 37: 화합물 37: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 3-(tert-부톡시메틸)-1H-피라졸
Figure pct00214
tert-부틸프로파르길 알코올 (2.5 g, 22.2 mmol)을 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중 2.0 M, 11.1 mL, 22.2 mmol)과 혼합하고 밀봉 튜브에서 115 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고 메탄올 (5 mL)로 켄칭하고 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄/EtOAc 2:1 내지 1:1)로 정제하여 3-(tert-부톡시메틸)-1H-피라졸을 무색 오일로서 얻었다 (1.5 g, 44%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.26 (s, 9H); 4.53 (s, 2H); 6.22 (s, 1H); 7.48 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 27.3, 57.2, 73.9,103.5, 134.0 (하나의 4차 탄소는 도시되지 않음).
단계 B: tert-부틸 6-[3-(tert-부톡시메틸)피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00215
100 mL 둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 3-(tert-부톡시메틸)-1H-피라졸 (1.241 g, 8.047 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (2.0 g, 8.061 mmol), K2CO3 (1.448 g, 10.48 mmol) (모르타르에서 새로 분쇄됨) 및 무수 DMF (12.41 mL). DABCO (163 mg, 1.453 mmol)을 충전하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 및 염수 (50 mL)로 희석하고 2개의 상들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추가 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 10%)의 구배를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 거쳤다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 감압 하에서 제거하여 tert-부틸 6-[3-(tert-부톡시메틸)피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (1.956 g, 66%)을 무색 오일로서 얻었고, 이것은 고진공 상에서 밤새 백색 고체로 고형화되었다. ESI-MS m/z 계산치 365.1506, 실측치 366.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.82 분
단계 C: 2-클로로-6-[3-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00216
tert-부틸 6-[3-(tert-부톡시메틸)피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (538 mg, 1.471 mmol)을 디옥산 (8.0 mL의 4 M, 32.00 mmol) 중 HCl에 용해시키고 2시간 동안 60 ℃에서 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축 건조시켜서, 백색 분말을 얻었다. 2-클로로-6-[3-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (370 mg, 99%). ESI-MS m/z 계산치 253.02542, 실측치 254.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.33 분
단계 D: 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00217
[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.3 g, 4.417 mmol), 및 2-클로로-6-[3-(하이드록시메틸)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (370 mg, 1.459 mmol)을, 무수 DMSO (9.250 mL)에서 조합했다. tert-부톡시칼륨 (660 mg, 5.882 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 30분 후 반응 혼합물을 1 M 시트르산 (15 mL)에 부었고 3 x 15 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올 구배를 사용하는 실리카게랑 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (292 mg, 53%). ESI-MS m/z 계산치 375.05975, 실측치 376.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.62 분.
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00218
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (60 mg, 0.1597 mmol) 및 CDI (31 mg, 0.1912 mmol)을 THF (360.0 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 벤젠설폰아미드 (28 mg, 0.1781 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (35 μL, 0.2340 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 1 M 시트르산으로 희석하고, 3 x 10 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (대략 78 mg). ESI-MS m/z 계산치 514.0689, 실측치 515.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.69 분.
단계 G: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00219
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (78 mg, 0.1515 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (115 mg, 0.7684 mmol), 및 탄산칼륨 (210 mg, 1.519 mmol)을 DMSO (390.0 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 물을 첨가했다. 교반 15분 후, 바이알의 내용물을 침강되도록 하고, 액체부를 피펫으로 제거하고 잔여 고체를 20 mL 에틸 아세테이트로 용해시키고, 그 다음 15 mL 1M 시트르산으로 세정했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시메틸]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (46 mg, 51%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 591.2127, 실측치 592.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.11 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.42 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 38: 화합물 38: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-하이드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A-B: 1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-엔-1-올
Figure pct00220
[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄올 (1 g, 7.138 mmol)을 건조 디클로로메탄 (30 mL)에서 교반하고 빙욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. 클로로-하이드록시-디옥소-크로뮴;피리딘 (2.77 g, 12.85 mmol)을 한번에 첨가하고, 빙욕을 제거하고 반응을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 100 mL 디에틸 에테르에 부었고 디에틸 에테르로 용출하는 상부 상의 셀라이트의 층을 갖는 실리카의 패드를 통해 여과했다. 수득한 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음 면을 통해 여과하고 알데하이드의 휘발성으로 인해 농축 없이 다음 단계에서 사용했다. 미정제 여과물을 0 ℃로 냉각시키고,(THF 중) 브로모(비닐)마그네슘 (14.5 mL의 1 M, 14.50 mmol)을 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 거의 실온으로 느리게 가온되도록 했다. 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1M HCl로 켄칭하고, 물로 희석했다. 층을 분리하고, 수성물을 디에틸 에테르로 추가 4회 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 부분적으로 농축했다. 수득한 조 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-엔-1-올 (대략 1.25g 미정제, 실질적인 THF가 남아 있음) 미정제. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.95 - 5.84 (m, 1H), 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (ddd, J = 17.1, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J = 10.4, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (tt, J = 6.4, 1.4 Hz, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 4H).
단계 C: tert-부틸-디메틸-[1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]알릴옥시]실란
Figure pct00221
1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-엔-1-올 (270 mg, 1.625 mmol) 및 이미다졸 (220 mg, 3.232 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고 빙욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. TBS-Cl (tert-부틸디메틸실릴 염화물) (370 mg, 2.455 mmol)을 그 다음 한번에 첨가하고, 그 후, 15 분 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 16 시간 실온에서 교반되도록 했다. 포화 수성 암모늄 염화물 (1 mL)을 그 다음 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 20분 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 30 mL 디에틸 에테르 및 20 mL의 물로 희석했다. 유기물을 분리하고, 수성층을 2 x 15 mL 디에틸 에테르로 추출했다. 조합된 유기물을 물, 그 다음 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축했다. 그 다음 조 물질을 헥산으로 용출하는 실리카 플러그를 통과시키고, 실질적인 중첩 실릴 불순물을 함유하는 오일로 농축시키고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다, tert-부틸-디메틸-[1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]알릴옥시]실란 (대략 317 mg, 조물질).
단계 D-F: tert-부틸 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00222
tert-부틸-디메틸-[1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]알릴옥시]실란 (220 mg, 0.7846 mmol) (조물질)을 2,6-디메틸피리딘 (185 μL, 1.597 mmol) 및 나트륨 퍼아이오데이트 (675 mg, 3.156 mmol)와 함께 디옥산 (6 mL)및 물 (2 mL)에서 조합했다. 테트라옥소오스뮴 (420 μL, 0.3139 mmol)을 그 다음 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 그 다음 30 mL 디클로로메탄 및 30 mL 물로 희석했다. 유기물을 분리하고, 수성층을 2 x 25 mL 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 약 8 mL로 농축시키고 단리없이 다음 단계에서 사용했다.
이전의 단계로부터의 조 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (90 mg, 2.379 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 아세트산으로 켄칭하고 농축했다. 수득한 물질을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 사이에서 분할시키고 층을 분리했다. 수성부를 2x 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 미정제 알코올을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 조 생성물을 THF (15 mL)에 용해된 트리페닐포스핀 (300 mg, 1.144 mmol) 및 tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (145 mg, 0.7872 mmol) 와 조합시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DIAD (230 μL, 1.187 mmol)을 느리게 첨가했다. 빙욕을 제거하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 추가 16시간 동안 55 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고, 100 mL 에틸 아세테이트에 용해시키고, 25 mL 1N NaOH, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 물질을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 중첩 UV 활성 불순물과 함께 tert-부틸 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (63 mg, 18%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 450.21616, 실측치 451.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.95 분
단계 G: 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸
Figure pct00223
tert-부틸 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트 (63 mg, 0.1398 mmol) (주요 불순물이 존재함)을 TFA (트리플루오로아세트산) (대략 194.3 mg, 131.3 μL, 1.704 mmol)와 함께 디클로로메탄 (1.312 mL)에 용해시키고 반응을 실온에서 30분 동안 교반했다. 헥산 (1 mL)을 첨가하고, 그리고 반응을 증발시키고 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (10 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 무색 오일, 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸 (37 mg, 76%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 350.16373, 실측치 351.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분.
단계 H: tert-부틸 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00224
둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 tert-부틸-디메틸-[2-(1H-피라졸-3-일옥시)-1-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]실란 (37 mg, 0.1056 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (26 mg, 0.1048 mmol), K2CO3 (25 mg, 0.1809 mmol) (모르타르에서 새로 분쇄됨) 및 무수 DMF (250 μL). DABCO (2 mg, 0.01783 mmol)을 충전하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하고 2개의 상들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추가 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 20%)의 구배를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 거쳤다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 감압 하에서 제거하여 무색 오일, tert-부틸 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (20 mg, 34%)을 제공했다. ESI-MS m/z 계산치 561.20374, 실측치 562.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.84 분, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 0.13 - 0.03 (m, 6H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.98 (d, J = 35.8 Hz, 4H), 0.86 (s, 9H)
단계 I: 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산
Figure pct00225
tert-부틸 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트 (20 mg, 0.03558 mmol) 및 TFA (50 μL, 0.6490 mmol)을 디클로로메탄 (0.75 mL)에서 조합하고 45 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응을 증발시켰다. 헥산을 첨가하고 혼합물을 다시 증발시켜 백색 고체 6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (18 mg, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 505.14114, 실측치 506.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.59 분.
단계 J: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복사미드
Figure pct00226
6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복실산 (19 mg, 0.03755 mmol) 및 CDI (8 mg, 0.04934 mmol)을 THF (200 μL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 벤젠설폰아미드 (7 mg, 0.04453 mmol), 이어서 DBU (10 μL, 0.06687 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 10 mL 1 M 시트르산으로 희석하고, 3 x 10 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복사미드 (대략 22 mg). ESI-MS m/z 계산치 644.1503, 실측치 645.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.8 분.
단계 O: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00227
N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-클로로-피리딘-3-카복사미드 (22 mg, 0.03410 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 40.83 mg, 0.2728 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 75.40 mg, 0.5456 mmol)을 DMSO (180 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 24시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 15 mL 1M 시트르산 및 20 mL 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL 에틸 아세테이트로 추가 2회 추출했다. 유기물을 조합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 TBS 보호된 물질 백색 고체로서, N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (8 mg, 32%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 721.2941, 실측치 722.4 (M+1)+; 체류 시간: 0.88 분
단계 P: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-하이드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00228
N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (8mg, 0.0341 mmol)을 그 다음 THF (0.4 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 대략 0.17mL, 0.1705 mmol)을 주사기로 첨가했다. 5분 후 반응을 실온으로 가온되도록 했다. 실온에서 20분 후, 반응 혼합물을 10 mL 1M 시트르산에 부었고, 3 x 10mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 수득한 그 다음 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 2회 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-하이드록시-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (3 mg, 14%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.99 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m,4H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 39: 화합물 39: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: tert-부틸 3-(((1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00229
tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (1.632 g, 8.860 mmol), (+)-엔도-2-nor보르네올 (1 g, 8.915 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (2.57 g, 9.798 mmol)을 THF (21.98 mL)에서 조합하고 반응을 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 혼합물에 DIAD (2 mL, 10.16 mmol)을 적가하고 반응을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 수득한 물질을 에틸 아세테이트 (30 mL)과 1N 수산화나트륨 (30 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(((1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (2.08 g, 84%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 278.16306, 실측치 279.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.75 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (ddt, J = 14.8, 7.8, 4.4 Hz, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 3H).
단계 B: 3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시-1H-피라졸
Figure pct00230
tert-부틸 3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-카복실레이트 (2.08 g, 7.473 mmol)을 트리플루오로아세트산 (5.8 mL, 75.28 mmol)과 함께 CH2Cl2 (20.80 mL)에 용해시키고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 감압 하에서 증발시키고 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 오일, 3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시-1H-피라졸 (1.29 g, 97%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 178.11061, 실측치 179.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.45 분.
단계 C: tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00231
100 mL 둥근바닥 플라스크에 충전된 질소 하에서 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (1.796 g, 7.239 mmol), 3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시-1H-피라졸 (1.29 g, 7.238 mmol), 및 K2CO3 (1.310 g, 9.479 mmol) (모르타르에서 새로 분쇄됨) 및 무수 DMF (12 mL)을 충전했다. DABCO (146 mg, 1.302 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 8시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수 (50 mL) 및 2개의 상들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추가 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 20%)의 구배를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 거쳤다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 감압 하에서 제거하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.814 g, 64%)를 제공했다. ESI-MS m/z 계산치 389.1506, 실측치 390.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.92 분 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.22 - 1.08 (m, 3H).
단계 D: 2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00232
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.814 g, 4.653 mmol) 및 TFA (5 mL, 64.90 mmol)을 디클로로메탄 (18.14 mL)에서 조합하고 40 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 증발시켰다. 헥산을 첨가하고 혼합물을 다시 증발시켜 백색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.47 g, 79%). ESI-MS m/z 계산치 333.088, 실측치 334.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분.
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00233
2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg)) 및 CDI (52 mg, 0.323 mmol)을 THF에서 조합하고 2시간 동안 실온에서 교반했다. 벤젠 설폰아미드 (52 mg, 0.331 mmol) 및 DBU (0.048 mL, 0.323 mmol)을 그 다음 첨가하고 반응을 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 20 mL 1 M 시트르산에 부었고 3x 20 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 물, 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 대략 122 mg N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 490.12, 실측치 491.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.75 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00234
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (120 mg, 0.2537 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (113.9 mg, 0.7611 mmol), 및 탄산칼륨 (210.3 mg, 1.522 mmol)을 스크류캡 바이알에서 0.423 mL DMSO에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 mL의 물을 첨가함으로써, 침전물이 형성되었다. 30분 후, 액체부를 주사기로 제거하고 버렸고, 잔여 고체를 15 mL 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기물을 15 mL 1M 시트르산으로 세정하고, 수성층을 추가 시간 동안 15 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 순수한 분획을 조합하고 농축시켜 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(1R,2S,4S)-노르보르난-2-일]옥시피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (59 mg, 40%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 549.24, 실측치 550.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.37 분 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (q, J = 10.0, 7.6 Hz, 2H), 2.09 (dq, J = 11.6, 5.9, 5.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 40: 화합물 40: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[(1R,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: tert-부틸 3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00235
tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (1.327 g, 7.204 mmol),[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메탄올 (1 g, 7.924 mmol) (엔도 및 엑소의 혼합물), 및 트리페닐 포스핀 (2.09 g, 7.968 mmol)을 THF (17.87 mL)에서 조합하고 반응을 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 혼합물에 DIAD (1.627 mL, 8.263 mmol)을 적가하고 반응을 실온으로 가온되도록 하고 72시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 수득한 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL)과 1N 수산화나트륨 (50 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.698 g, 81%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 292.17868, 실측치 293.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.77 분. (2 부분입체이성질체 - 엔도 및 엑소 치환된 노르보르난의 혼합물) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.81 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 1.4 Hz, 9H), 1.51 - 1.03 (m, 7H), 0.75 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H).
단계 B: 3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]-1H-피라졸
Figure pct00236
tert-부틸 3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (1.698 g, 5.808 mmol)을 트리플루오로아세트산 (대략 6.622 g, 4.474 mL, 58.08 mmol)과 함께 CH2Cl2 (16.98 mL)에 용해시키고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 증발시키고 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 오일, 3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]-1H-피라졸 (1.11 g, 99%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 192.12627, 실측치 193.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.52 분.
단계 C: tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00237
둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]-1H-피라졸 (1.11 g, 5.774 mmol) (2종의 부분입체이성질체의 혼합물), tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (1.433 g, 5.776 mmol), K2CO3 (1.05 g, 7.597 mmol) (모르타르에서 새로 분쇄됨) 및 무수 DMF (10 mL)을 충전했다. DABCO (117 mg, 1.043 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고 2개의 상들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추가 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거했다. 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0 내지 20%)의 구배를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 거쳤다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 감압 하에서 제거하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.88 g, 81%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 403.16626, 실측치 404.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.94 분
단계 D: 2-클로로-6-[3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00238
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.88 g, 4.655 mmol) 및 TFA (5 mL, 64.90 mmol)을 디클로로메탄 (18.80 mL)에서 조합하고 40 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 증발시켰다. 헥산을 첨가하고 혼합물을 다시 증발시켜 백색 고체 2-클로로-6-[3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.58 g, 98%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 347.10367, 실측치 348.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.75 분.
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[(1R,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00239
2-클로로-6-[3-[[(1S,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2875 mmol) 및 CDI (60.59 mg, 0.3737 mmol)을 실온에서 2시간 동안 THF (0.5 mL)에서 교반했다. 벤젠설폰아미드 (50 mg, 0.3181 mmol)을 그 다음 첨가하고, 이어서 DBU (0.05588 mL, 0.3737) 및 반응을 추가 4시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 25 mL 에틸 아세테이트로 희석하고 25 mL 시트르산을 부었다. 수성층을 추가의 25 mL 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기물을 물 그 다음 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[(1R,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (대략 135 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 486.11, 실측치 487.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.84 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[(1R,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00240
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[(1R,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드, (135 mg, 0.2772 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (124.5 mg, 0.8316 mmol), 및 탄산칼륨 (229.8 mg, 1.663 mmol)을 스크류캡 바이알에서 DMSO에서 조합하고 16시간 동안 130 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 mL의 물을 첨가함으로써, 침전물이 형성되었다. 30분 후, 액체부를 주사기로 제거하고 버렸고, 잔여 고체를 15 mL 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기물을 15 mL 1M 시트르산으로 세정하고, 수성층을 추가 시간 동안 15 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 순수한 분획을 조합하고 농축시켜 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[(1R,4R)-노르보르난-2-일]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드, (엔도 및 엑소 노르보르난의 혼합물)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 563.26, 실측치 564.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.45 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.23 - 3.90 (m, 2H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 4H), 2.09 (tt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.52 (d, J = 9.7 Hz, 7H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 0.75 (ddd, J = 12.5, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 41: 화합물 41: N-(벤젠설포닐)-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2, 2, 4-트리메틸피롤리딘-1-일] 피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00241
단계 A: tert -부틸 3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00242
건조 THF (20.0 mL) 중 2,2-디사이클로프로필에탄올 (500 mg, 3.962 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (730 mg, 3.963 mmol), 및 트리페닐포스판 (1.1 g, 4.194 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, DIAD (800.0 μL, 4.063 mmol)을 N2 분위기 하에서 느리게 첨가했다. 반응을 실온으로 느리게 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 헥산 중 100% 헥산 내지 50% 에틸 아세테이트를 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시)피라졸-1-카복실레이트 (783 mg, 68%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 292.17868, 실측치 293.3 (M+1) +; 체류 시간: 1.98 분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.58 (qt, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 0.36 (tt, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 0.32 - 0.12 (m, 4H) 0.10 - 0.08 (m, 4H).
단계 B: 3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시)-1H-피라졸:
Figure pct00243
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-카복실레이트 (750 mg, 2.565 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 12.98 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 3-(2,2-디사이클로프로필에톡시)-1H-피라졸을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 반응을 위해 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 192.12627, 실측치 193.3 (M+1) +; 체류 시간: 1.32 분.
단계 C: tert -부틸 2-클로로-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00244
DMSO (20.0 mL) 중 3-(2,2-디사이클로프로필에톡시)-1H-피라졸 (493.0 mg, 2.564 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (682.0 mg, 2.749 mmol), 탄산칼륨 (430.0 mg, 3.111 mmol), 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (60 mg, 0.5349 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 100% 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트를 갖는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(2,2-디사이클로프로필에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (680 mg, 66%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 403.16626, 실측치 404.4 (M+1) +; 체류 시간: 2.49 분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.92 - 0.75 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.36 (m, 4H), 0.32 - 0.13 (m, 4H).
단계 D: 2-클로로-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실산
Figure pct00245
트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19.47 mmol) 및 디클로로메탄 (4.5 mL) 중 tert-부틸2-클로로-6-[3-(2,2-디사이클로프로필에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (675 mg, 1.671 mmol)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF에 2회 용해시키고 진공 하에서 농축하여 2-클로로-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실산 (580 mg, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 347.10367, 실측치 348.3 (M+1) +; 체류 시간: 1.95 분.
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복사미드
Figure pct00246
THF (2.0 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2875 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (60.0 mg, 0.3700 mmol)의 용액을 45분 동안 교반했다. 그 다음, 벤젠설폰아미드 (50 mg, 0.3181 mmol) 및 DBU (60 μL, 0.4012 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 염화물 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(2,2-디사이클로프로필에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드를 얻었고, 이것을 다음 반응을 위해 있는 그대로 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 486.11285, 실측치 487.4 (M+1) +; 체류 시간: 0.79 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2, 2, 4-트리메틸피롤리딘-1-일] 피리딘-3-카복사미드
Figure pct00247
DMSO (2 mL) 중 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(2, 2-디사이클로프로필에톡시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복사미드 (140.0 mg, 0.2875 mmol), (4S)-2, 2, 4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (145.0 mg, 0.9689 mmol), 및 탄산칼륨 (240.0 mg, 1.737 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 와트만 필터 디스크 (파라디스크 25 TF)를 통해 여과하고 여과물을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B에서 실행된 이중 구배 (이동상 A = H2O (5 mM HCl) 및 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법으로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-(2,2-디사이클로프로필에톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (75.9 mg, 45%)을 황백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 563.25665, 실측치 564.5 (M+1) +; 체류 시간: 2.3 분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 5H), 5.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (qt, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.61 (tt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 4H), 0.23 (p, J = 4.8 Hz, 4H).
합성예 42: 화합물 42: N-(벤젠설포닐)-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2, 2, 4-트리메틸피롤리딘-1-일] 피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00248
3, 3-디사이클로프로필프로판-1-올
Figure pct00249
건조 THF (2.000 mL) 중 3, 3-디사이클로프로필프로판산 (200 mg, 1.297 mmol)의 용액에, 리튬 수소화알루미늄 (845.0 μL의 2 M, 1.690 mmol)을 얼음/수조에서 N2 분위기 하에서 느리게 적가했다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고 16시간 동안 교반했다. 플라스크를 빙욕에서 다시 냉각시키고 물 (70.0 μL, 3.886 mmol) (느리게), 이어서 NaOH (70.0 μL의 6 M, 0.4200 mmol), 그 다음 물 (200 μL, 11.10 mmol) 으로 순차적으로 켄칭하여 혼합물 중 백색 과립 고체를 얻었다. 이러한 혼합물에 무수 MgSO4을 첨가하고 10분 동안 교반했다. 수득한 백색 불균질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 침전물을 에테르로 세정했다. 여과물을 농축시켜 3, 3-디사이클로프로필프로판-1-올 (140 mg, 77%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 140.12012, 실측치 141.2 (M+1) +; 체류 시간: 0.5 분.
단계 A : tert -부틸 3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00250
건조 THF (7.0 mL) 중 3, 3-디사이클로프로필프로판-1-올 (140.0 mg, 0.9984 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (185.0 mg, 1.004 mmol), 및 트리페닐포스판 (278 mg, 1.060 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, DIAD (200.0 μL, 1.016 mmol)을 N2 분위기 하에서 느리게 첨가했다. 반응을 실온으로 느리게 가온시키고 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 100% 헥산 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-카복실레이트 (255 mg, 83%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 306.19434, 실측치 307.4 (M+1) +; 체류 시간: 0.81 분.
단계 B: 3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸
Figure pct00251
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-카복실레이트 (255 mg, 0.8322 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (325.0 μL, 4.218 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하여 3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸 (트리플루오로아세테이트 염)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 반응을 위해 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 206.1419, 실측치 207.2 (M+1) +; 체류 시간: 0.59 분.
단계 C: tert -부틸 2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00252
DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (220.0 mg, 0.8867 mmol), 3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)-1H-피라졸 (266.0 mg, 0.8305 mmol), 탄산칼륨 (230 mg, 1.664 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (20 mg, 0.1783 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 100% 헥산 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (245 mg, 71%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 417.18192, 실측치 418.4 (M+1) +; 체류 시간: 1.28 분.
단계 D: 2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복실산
Figure pct00253
트리플루오로아세트산 (500.0 μL, 6.490 mmol) 및 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (245.0 mg, 0.5862 mmol)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF에 2회 용해시키고 진공 하에서 농축하여 2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (204 mg, 96%)를 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 반응을 위해 있는 그대로 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 361.11932, 실측치 362.3 (M+1) +; 체류 시간: 0.8 분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 - 8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 4H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.26 - 0.19 (m, 2H), 0.15 - 0.06 (m, 2H).
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일] 피리딘-3-카복사미드
Figure pct00254
THF (2.0 mL) 중 2-클로로-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (50.0 mg, 0.1382 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (30.0 mg, 0.1850 mmol)의 용액을 45분 동안 교반했다. 그 다음, 벤젠설폰아미드 (25.0 mg, 0.1590 mmol) 및 DBU (30 μL, 0.2006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 염화물 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (84 mg, 121%)을 밝은 갈색 점성 오일로서 얻었고, 이것을 있는 그대로 다음 반응을 위해 사용했다(100% 전환율로 추정). ESI-MS m/z 계산치 500.1285, 실측치 501.4 (M+1) +; 체류 시간: 0.83 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-(3, 3-디사이클로프로필프로폭시) 피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2, 2, 4-트리메틸피롤리딘-1-일] 피리딘-3-카복사미드
Figure pct00255
DMSO (1 mL) 중 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (68.0 mg, 0.1357 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (70.0 mg, 0.4677 mmol), 및 탄산칼륨 (115.0 mg, 0.8321 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 와트만 필터 디스크 (파라디스크 25 TF)를 통해 여과하고 여과물을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B (이동상 A=H2O (5 mM HCl) 및 이동상 B=CH3CN에서 실행된 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법으로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-(3,3-디사이클로프로필프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (23.1 mg, 29%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 577.2723, 실측치 578.5 (M+1) +; 체류 시간: 1.0 분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 12.4, 9.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 - 0.59 (m, 2H), 0.50 - 0.37 (m, 4H), 0.37 - 0.29 (m, 1H), 0.24 - 0.15 (m, 2H), 0.12 - 0.07 (m, 2H).
합성예 43: 화합물 43: N-(2-클로로페닐) 설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필] 에톡시] 피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2, 2, 4-트리메틸피롤리딘-1-일] 피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(2-클로로페닐) 설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00256
단계 1: 2-클로로벤젠설포닐 염화물 (50 μL, 0.3667 mmol)을 메탄올 (150 μL의 7 M, 1.050 mmol) 중 암모니아에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조되고 디클로로메탄으로부터 재증발시켰다. 고체를 THF (1 mL)에 용해시키고 DBU (60 μL, 0.4012 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반하여 반응으로부터 임의의 나머지 암모니아를 유리시켰다.
단계 2: 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.2661 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (53 mg, 0.3269 mmol)을 THF (1.000 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 상기 혼합물을 설폰아미드 혼합물 (단계-1로부터)에 첨가하고 반응을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M 시트르산 용액, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-클로로-N-(2-클로로페닐) 설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드를 개시 물질 및 일차 아미드와 함께 얻었다. 혼합물을 다음 반응을 위해 있는 그대로 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 548.02997, 실측치 549.28 (M+1) +; 체류 시간: 0.76 분.
단계 B: N-(2-클로로페닐) 설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필] 에톡시] 피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2, 2, 4-트리메틸피롤리딘-1-일] 피리딘-3-카복사미드
Figure pct00257
DMSO (2.0 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로페닐) 설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필] 에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (50.0 mg, 0.09102 mmol) (혼합물은 단계 A로부터 있는 그대로였다), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (50.0 mg, 0.3341 mmol), 및 탄산칼륨 (80.0 mg, 0.5788 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 와트만 필터 디스크 (파라디스크 25 TF)를 통해 여과하고 여과물을 15.0분에 걸쳐 50-99% 이동상 B에서 실행된 이중 구배 (이동상 A=H2O (5 mM HCl) 및 이동상 B=CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법으로 정제하여 N-(2-클로로페닐) 설포닐-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일] 피리딘-3-카복사미드 (18.7 mg, 31%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 625.17377, 실측치 626.5 (M+1) +; 체류 시간: 2.35 분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 12.5, 9.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.81 - 0.64 (m, 2H).
합성예 44: 화합물 44의 합성: (S)-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드의 제조
단계 A: 메틸 6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00258
N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중 3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸 (720 mg, 3.27 mmol) 및 메틸 4,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (742 mg, 3.60 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (9.36 g, 9.82 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로 [2.2.2]옥탄 (110 mg, 0.98 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 80 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르 (400 mL)로 희석했다. 그 다음 물 (50 mL)을 첨가하고, 그리고 유기층을 분리했다. 유기층을 1N 수성 염화수소 용액 (15 mL), 염수 (3 x 15 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 0 - 20% 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로피리딘-3-카복실레이트 (631 mg, 49%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.96 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.11 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 389.1 실측치 390.0 (M1). 체류 시간: 7.08 분.
단계 B: 6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로피리딘-3-카복실산
Figure pct00259
메틸 6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로피리딘-3-카복실레이트(553 mg, 1.42 mmol)을 테트라하이드로푸란 (3.5 mL)과 메탄올 (3.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 그 다음 2N 수성 수산화나트륨 용액 (1.4 mL, 2.84 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을, pH 값이 2에 도달할 때까지 1N 수성 염화수소 용액으로 산성화하고 그 다음 그것을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2 x 20 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로피리딘-3-카복실산 (534 mg, 97%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.21 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.0Hz, 2H), 0.95(m, 2H), 0.90 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 375.1 실측치 376.0 (M+1)+ 체류 시간: 5.80 분.
단계 C: 4-클로로-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
Figure pct00260
테트라하이드로푸란 (9 mL) 중 6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-클로로피리딘-3-카복실산 (528 mg, 1.40mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (341 mg, 2.11 mmol)을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 벤젠설폰아미드 (220 mg, 1.40 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (641 mg, 4.21 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 추가 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석했다. 용액을 포화 수성 타르타르산 용액 (25 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세정하고, 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (411 mg, 57%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.16 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.0Hz, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.89 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치 514.1 found 515.0 (M1). 체류 시간: 6.31 분.
단계 D: (S)-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드
Figure pct00261
디메틸 설폭사이드 (0.5 mL) 중 4-클로로-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (54.6 mg, 0.11 mmol)의 용액에 (S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (96 mg, 0.64 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (97 mg, 0.64 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 120 ℃에서 48시간 동안 가열했다. 혼합물을 5-100% 수-아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)을 사용하는 역상 HPLC로 정제했다. 순수한 분획을 조합하고 동결건조시켜 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었고, 이것을 50% 수-아세토니트릴 (0.1% 염화수소)에서 재-용해시키고 다시 동결건조시켜 (S)-N-(페닐설포닐)-6-(3-(2-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-4-(2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 염화수소 염 (27.8 mg, 42%)을 얻었다. 1H NMR (250MHz, DMSO) δ (ppm): 12.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 1.3, 2.5Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.09 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.0Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치 591.2 found 592.6 (M1). 체류 시간: 2.88 분.
합성예 45: 화합물 45, 46, & 47: N-(아미노(옥소)(페닐)-l 6 -설판일리덴)-6-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-((S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 이성질체 1 및 이성질체 2의 합성
단계 A: tert -부틸 2,6-디플루오로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00262
2,6-디플루오로피리딘-3-카복실산 (1.0 g, 6.3 mmol)을 무수 2-메틸 테트라하이드로푸란 (12 mL)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.5 g, 6.9 mmol)을 한번에 첨가하고 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘 (462 mg, 3.78 mmol)을 첨가했다. 혼합물은 다량의 가스 방출과 함께 슬러리로 되었다. 불균질 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하고 그 다음 메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL)로 희석했다. 유기층을 1 M 수성 HCl (10 mL), 5% w/v 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)로 연속으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2,6-디플루오로피리딘-3-카복실레이트 (360 mg, 26% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.60 (s, 9 H), 6.88 (ddd, J = 8.4, 3.0, 0.5 Hz, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -61.5 - -61.4 (m, 1F), -60.3 (t, J = 8.6 Hz, 1 F).
단계 B: tert -부틸 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00263
tert-부틸 2,6-디플루오로피리딘-3-카복실레이트 (1.8 g, 8.4 mmol), 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸 (1.8 g, 8.7 mmol) 및 새로 분쇄된 탄산칼륨 (1.7 g, 12 mmol)을 무수 디메틸설폭사이드 (20 mL)에 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 질소 하에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석했다. 유기층을 물 (3 x 30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 헵탄 중 0-15% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.9 g, 57% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.92 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.18 (m, 2 H), 1.60 (s, 9 H), 4.40 (s, 2 H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.37 (t, J = 8.4 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -69.7 (s, 3 F), -62.2 (d, J = 9.2 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]+ = 402.1.
단계 C: 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00264
트리플루오로아세트산 (4 mL)을 디클로로메탄 (16 mL) 중 tert-부틸 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (1.9 g, 4.7 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 40 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 후 TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 헵탄으로 분쇄하고, 여과하고 고진공 하에서 건조시키고 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.6 g, 98% 수율)을 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.06 - 1.11 (m, 4 H), 4.39 (s, 2 H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) ppm -67.9 (s, 3 F), -63.2 (d, J = 7.9 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]+ = 346.1.
단계 D: 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00265
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.6 g, 4.6 mmol)의 현탁액에 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 이어서 옥살릴 염화물 (0.52 mL, 6.0 mmol)을 적가했다. 반응을, 거품발생이 중단될 때까지 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 수득한 백색 고체를 무수 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시키고 빙수욕으로 냉각된 28% 수산화암모늄 (10 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)의 혼합물에 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (1.55 g, 98% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.06 - 1.11 (m, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1 H), 8.4 (d, J = 2.7 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -67.9 (s, 3 F), -66.3 (d, J = 8.9 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]+ = 345.1.
단계 E: 2-플루오로- N -페닐설파닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00266
브롬 (0.14 mL, 2.7 mmol)을 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중 디페닐 디설파이드 (596 mg, 2.73 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 느리게 첨가했다. 반응을 실온에서 2분 동안 교반하여 용액을 얻었다. 이 용액을 무수 아세토니트릴 (4 mL) 및 피리딘 (4 mL) 중 2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (940 mg, 2.73 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 어두운 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축하고 톨루엔 (10 mL)과 동시-증발시켰다. 잔존 갈색 고체를 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로-N-페닐설파닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (380 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.93 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 15 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.63 (t, J = 9.0 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]+ = 453.0.
단계 F: rac - N -(벤젠설피닐)-2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00267
메타-클로로퍼옥시벤조산 (469 mg의 77%, 2.1 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 2-플루오로-N-페닐설파닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (860 mg, 1.90 mmol)의 용액에 0 ℃에서 및 반응을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (70 mL)로 희석하고, 10% w/v 티오황산나트륨, 5% w/v 중탄산나트륨으로 연속으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 라세미 N-(벤젠설피닐)-2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (700 mg, 78% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.92 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.20 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 12.1, 1 H), 4.43 (d, J = 12.1, 1 H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 9.61 (t, J = 8.5 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -69.7 (s, 3 F), -63.2 (t, J = 10.5 Hz, 1 F). LCMS: [M+H]+ = 469.0.
단계 G: N -(벤젠설피닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00268
(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (400 mg, 2.67 mmol)을에 용해시키고 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 혼합물을 빙수로 냉각하고 수소화나트륨 (광유 중 287 mg의 60% 분산물, 7.2 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 10분 동안 교반하고 0 ℃로 다시 냉각했다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 라세미 N-(벤젠설피닐)-2-플루오로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (960 mg, 2.05 mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반했다 (LCMS는 60% 전환율을 나타내었고; 많은 소비되지 않은 수소화나트륨이 있었다). 무수 테트라하이드로푸란 (0.5 mL)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 0 ℃에서 물 (10 mL)으로 켄칭하고 그 다음 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (3 x 20 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획 및 개시 물질을 조합하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 헵탄 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합물에서 30분 동안 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 N-(벤젠설피닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (500 mg, 88% 순도 (LCMS에 의한), 38% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 하기 단계에서 사용했다. LCMS: [M+H]+ = 562.2.
단계 H: N -(페닐설폰이미도일)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00269
암모니아 (디옥산 중 7.8 mL의 0.5 M 용액, 3.9 mmol)을 무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 N-(벤젠설피닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (500 mg, 88% 순도, 0.78 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. N-클로로석신이미드 (120 mg, 0.90 mmol)을 한번에 첨가하고 (혼합물은 오렌지색으로 변했다), 그리고 반응을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 추가의 N-클로로석신이미드 (12 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고 반응을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고 그 다음 10% w/v 수성 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출했다. 유기층을 5% w/v 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 연속으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 헵탄 중 5-45% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (300 mg)를 얻었고, 이것을 아세토니트릴 (3 mL)로 분쇄하여 N-(아미노(옥소)(페닐)-l6-설판일리덴)-6-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-((S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일)니코틴아미드 (화합물 45) (180 mg, 97% 순도 (LCMS에 의한), 38% 수율)의 부분입체이성질체 혼합물을 백색 고체로서 제공했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.89 - 1.06 (m, 5 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H), 1.59 - 1.72 (m, 7 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.07 - 2.40 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 0.4 H), 2.82 - 2.96 (m, 0.6 H), 3.18 (t, J = 10.6 Hz, 0.4 H), 3.29 (t, J = 10.7 Hz, 0.6 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.25 (br. s., 2 H), 6.90 - 6.97 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.97 - 8.09 (m, 2.6 H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 8.20 - 8.23 (m, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) ppm -69.7 (s, 3 F). LCMS: [M+H]+ = 577.2.
이성질체를, Phenomenex Lux-1 (250 x 21.2 mm), 5μm 칼럼을 이용하고 70 mL/분의 유량을 갖는 20 % MeOH, 80 % CO2로 용출하는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 분리했다.
부분입체이성질체 1 (화합물 46): >98 % de ESI-MS m/z 계산치 576.2131, 실측치 577.4 (M+1) + ; 체류 시간: 1.82 분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 2.21 (dq, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 4.5, 3.1 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
부분입체이성질체 2 (화합물 47): >98% de. ESI-MS m/z 계산치 576.2131, 실측치 577.3 (M+1) + ; 체류 시간: 1.81 분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 2.63 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.09 (dt, J = 5.6, 2.1 Hz, 4H), 0.71 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 46: 화합물 48의 합성:
N-(벤젠설포닐)-6-[3-(사이클로프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
단계 A: tert -부틸 3-사이클로프로폭시-1 H -피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00270
무수 톨루엔 (2 mL) 중 사이클로프로판올 (30.8 mg, 0.531 mmol), tert-부틸 2,3-디하이드로-3-옥소피라졸-1-카복실레이트 (97.7 mg, 0.531 mmol) 및 트리페닐포스핀 (139.3 mg, 0.531 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 아조디카복실레이트 (122.2 mg, 0.531 mmol)을 첨가했다. 용액을 1분 동안 아르곤으로 퍼지하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 반응 용액을 110 ℃에서 추가 5시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 용액을 에테르 (50 mL)로 희석하고, NaOH 수용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트, 0 내지 10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-사이클로프로폭시-1H-피라졸-1-카복실레이트 (52mg, 46%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 224.116, 실측치 225.0 (M+1)+; 체류 시간: 4.38 분. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.86 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 0.85-0.72 (m, 4H).
단계 B: 3-사이클로프로폭시-1 H -피라졸
Figure pct00271
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 3-사이클로프로폭시-1H-피라졸-1-카복실레이트 (131 mg, 0.584 mmol)의 용액에 TFA (667 mg, 0.38 mL, 5.84 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 수득한 잔류물을 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 3-사이클로프로폭시-1H-피라졸을 옅은 황색 오일로서 얻었다. 수득한 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: tert -부틸 2-클로로-6-(3-사이클로프로폭시-1 H -피라졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00272
미정제 3-사이클로프로폭시-1H-피라졸 (73mg, 0.584 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로 피리딘-3-카복실레이트 (159 mg, 0.643 mmol), K2CO3 (162mg, 1.17 mmol) 및 DABCO (13 mg, 0.117 mmol)을 무수 DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 및 디클로로메탄, 0 내지 100% 디클로로메탄 구배)로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-(3-사이클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트 (153 mg, 78%)을 점착성 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 335.104, 실측치 336.1 (M+1)+; 체류 시간: 6.84 분.
단계 D: 2-클로로-6-(3-사이클로프로폭시-1 H -피라졸-1-일)피리딘-3-카복실산
Figure pct00273
디클로로메탄 (2.2 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-(3-사이클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트 (153 mg, 0.456 mmol)의 용액에 TFA (519 mg, 0.35 mL, 4.56 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반했다. 그 다음 1,2-디클로로에탄 (2 mL)을 첨가하고, 그리고 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 수득된 백색 고체를 헥산 및 에테르 (10 mL, 헥산/에테르, 19/1)의 혼합물에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 헥산 (10 mL)으로 세정하고 건조시켜 2-클로로-6-(3-사이클로프로폭시-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실산 (122 mg, 97%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 279.041, 실측치 279.9 (M+1)+; 체류 시간: 4.43 분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 13.6 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 0.79-0.71 (m, 4H).
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(사이클로프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00274
DMF (600.0 μL) 중 2-클로로-6-[3-(사이클로프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (30 mg, 0.1073 mmol), HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) (85 mg, 0.2235 mmol), 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) (38 μL, 0.2182 mmol)을 조합하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 5mM HCl을 함유하는 물 중 25-75% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 HPLC 상에서 정제하여 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(사이클로프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 0.76 (s, 4H). ESI-MS m/z 계산치 418.05026, 실측치 419.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.63 분 (3분 수행).
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-(사이클로프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00275
DMSO (0.5 mL) 중 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(사이클로프로폭시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드, (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (대략 24.01 mg, 0.1604 mmol), CsF (대략 36.00 mg, 0.2370 mmol), K2CO3 (대략 72.01 mg, 0.5210 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고 5mM HCl을 함유하는 물 중 25-75% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 역상 HPLC 상에서 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-(사이클로프로폭시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (5.6 mg, 11%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 495.19403, 실측치 496.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.98 분] (3분 수행)
합성예 47: 화합물 49: N -(3-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올
Figure pct00276
1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산 (858 mg, 5.57 mmol, 1.00 eq.)을 디에틸 에테르 (15 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 리튬 수소화알루미늄 (274 mg, 7.24 mmol, 1.30 eq.)을 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온에 도달하도록 했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. HCl (aq., 1 N, 25 mL)을 적가했다. 수성상을 디에틸 에테르 (2 × 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (25 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜고 (Tbath < 30 ℃)으로 (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올 (547 mg, 3.90 mmol, 70% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): d 3.73 (s, 2H), 1.58 (br, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H).
단계 B: 1-(3-하이드록시피라졸-1-일)에탄온
Figure pct00277
교반 바 및 콘덴서가 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 1H-피라졸-5-올 (4.97 g, 59.11 mmol) 및 피리딘 (25 mL, 309.1 mmol)을 충전했다. 혼합물을 95 ℃에서 교반했다. 피리딘 (10 mL, 123.6 mmol) 중 아세트산 무수물 (5.6 mL, 59.35 mmol)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 적가했다. 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 추가 3시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 고체 잔류물을 40 mL의 디에틸 에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1-(3-하이드록시피라졸-1-일)에탄온 (6.96 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 C: 1-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온
Figure pct00278
1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (443 mg, 3.51 mmol, 1.00 eq.)을 THF (8 mL)에 용해시켰다. (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올 (547 mg, 3.90 mmol, 1.11 eq.) 및 트리페닐 포스핀 (1.10 g, 4.21 mmol, 1.20 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (829 mL, 851 mg, 4.21 mmol, 1.20 eq.)을 적가했다 (온도를 < 5 ℃로 유지함). 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시켜 약간 황색 오일 (2.88 g)을 얻었다. 조 물질을 헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (701 mg, 2.82 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3): δ -69.77.
단계 D: 3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1 H -피라졸
Figure pct00279
1-(3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (695 mg, 2.80 mmol, 1.00 eq.)을 MeOH (30 mL)에 용해시켰다. NaOH (aq., 30%, 421 mL, 560 mg, 4.20 mmol, 1.50 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 휘발성물질을 진공에서 증발시켜 백색 고체 (940 mg)을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)과 물 (25 mL) 사이에서 분할시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (25 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 3-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸 (548 mg, 2.66 mmol, 95% 수율)을 약간 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 9.10 (br, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3): δ -69.75.
단계 E: tert -부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00280
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (대략 451.3 mg, 1.819 mmol), 3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸 (375 mg, 1.819 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 301.7 mg, 2.183 mmol) (새로 분쇄됨)을 무수 DMSO (9.026 mL)에서 조합했다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (대략 40.81 mg, 0.3638 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (2x5 mL)로 희석하고 2개의 상들을 분리했다. 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (620 mg, 82%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 417.1067, 실측치 418.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.85 분.
단계 F: 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00281
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (620 mg, 1.484 mmol) 및 TFA (대략 1.692 g, 1.143 mL, 14.84 mmol)을 DCM (5 mL)에서 조합하고 40 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 헥산을 첨가하고 혼합물을 다시 증발시켜 2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (500 mg, 93%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 361.0441, 실측치 362.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.66 분.
단계 G: 2-클로로-N-(3-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00282
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.55 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (110 mg, 0.66 mmol)을 THF (2 mL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 3-메톡시벤젠설폰아미드 (104 mg, 0.55 mmol), 이어서 DBU (0.25 mL, 1.66 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 mL 1M 수성 시트르산으로 세정했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-10% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(3-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (217 mg, 74%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 530.06384, 실측치 531.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분.
단계 H: N -(3-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00283
2-클로로-N-(3-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (120 mg, 0.23 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (107 mg, 0.71 mmol), 및 탄산칼륨 (173 mg, 1.25 mmol)을 DMSO (600 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 1M 시트르산 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (92 mg, 67%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.17 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 48: 화합물 50: N -(2-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로- N -(2-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00284
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (181 mg, 0.5 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (97 mg, 0.6 mmol)을 THF (2.5 mL)에서 조합하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 2-플루오로벤젠설폰아미드 (114 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (0.09 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 mL 1M 수성 시트르산으로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-8% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(2-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (180 mg, 69%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 518.0439, 실측치 519.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.70 분.
단계 B: N -(2-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00285
2-클로로-N-(2-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (78 mg, 0.15 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (67 mg, 0.45 mmol), 및 탄산칼륨 (124 mg, 0.9 mmol)을 DMSO (600 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 5 mM aq HCl 중 30-99% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 LC/MS로 정제하여 N-(2-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (28 mg, 31%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 595.1876, 실측치 596.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.08 분.
합성예 49: 화합물 51: N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로- N -(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00286
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (181 mg, 0.5 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (97 mg, 0.6 mmol)을 THF (2.5 mL)에서 조합하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 3-플루오로벤젠설폰아미드 (114 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (0.09 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 mL 1M 수성 시트르산으로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-8% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (190 mg, 73%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 518.0439, 실측치 519.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분.
단계 B: N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00287
2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (78 mg, 0.15 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (67 mg, 0.45 mmol), 및 탄산칼륨 (124 mg, 0.9 mmol)을 DMSO (600 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 LC-MS로 정제하여 N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (47 mg, 52%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 595.1876, 실측치 596.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.14 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.17 - 1.02 (m, 4H), 0.69 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 50: 화합물 52: N-(4-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로- N -(4-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00288
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (181 mg, 0.5 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (97 mg, 0.6 mmol)을 THF (2.5 mL)에서 조합하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 4-플루오로벤젠설폰아미드 (114 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (0.09 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 mL 1M 수성 시트르산으로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 0-8% 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (160 mg, 62%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 518.0439, 실측치 519.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 분.
단계 B: N-(4-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00289
2-클로로-N-(4-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (78 mg, 0.15 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (67 mg, 0.45 mmol), 및 탄산칼륨 (124 mg, 0.9 mmol)을 DMSO (600 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 5 mM aq HCl 중 30-99% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 LC/MS로 정제하여 N-(4-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (34 mg, 38%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 595.1876, 실측치 596.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.37 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 51: 화합물 53: N -(2-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(2-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00290
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.55 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (110 mg, 0.66 mmol)을 THF (2 mL)에서 조합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 2-메톡시벤젠설폰아미드 (104 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (0.25 mL, 1.66 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 mL 1M 수성 시트르산으로 세정했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. 2-클로로-N-(2-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (286 mg, 97%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 530.06384, 실측치 531.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.70 분.
단계 B: N -(2-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00291
2-클로로-N-(2-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (120 mg, 0.23 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (107 mg, 0.71 mmol), 및 탄산칼륨 (173 mg, 1.25 mmol)을 DMSO (600 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 1M 시트르산 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (82 mg, 60%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.15 분.
합성예 52: 화합물 54: N -(4-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로- N -(4-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00292
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (300 mg, 0.83 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (162 mg, 1.0 mmol)을 THF (4 mL)에서 조합하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 4-메톡시벤젠설폰아미드 (203 mg, 1.08 mmol), 이어서 DBU (0.15 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 mL 1M 수성 시트르산으로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-8% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(4-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (430 mg, 97%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 530.06384, 실측치 531.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.71 분.
단계 B: N -(4-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00293
2-클로로-N-(4-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (210 mg, 0.39 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (180 mg, 1.2 mmol), 및 탄산칼륨 (330 mg, 2.39 mmol)을 DMSO (2 mL)에서 조합하고 130 ℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 1M 시트르산 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 물질을 5 mM aq HCl 중 30-99% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 LC/MS로 추가로 정제하여 N-(4-메톡시페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (25 mg, 10%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 607.20764, 실측치 608.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 4H), 0.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
합성예 53: 화합물 55: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: tert-부틸 3-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00294
테트라하이드로푸란 (22 mL) 중 (1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올 (867 mg, 7.11 mmol), tert-부틸 2,3-디하이드로-3-옥소피라졸-1-카복실레이트 (1.19 g, 6.46 mmol), 및 트리페닐포스핀 (1.86g, 7.11 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.44 g, 7.11 mmol)을 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 그 다음 50 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (300 mL)을 첨가했다. 용액을 그 다음 수성 수산화나트륨 (20 mL, 1M), 물, 염수로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 및 디클로로메탄, 0 내지 100% 디클로로메탄 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필) 메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (1.50 g, 80% 수율). ESI-MS m/z 계산치 288.1, 실측치 289.2 (M+1)+. 체류 시간: 3.08 분. 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.84(d, J = 3.0Hz, 1H), 5.97(t, J = 57.8Hz, 1H), 5.89(d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 1.61(s, 9H), 0.97(m, 2H), 0.75(m, 2H).
단계 B: 3-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸
Figure pct00295
차가운 염화수소 용액 (30 mL, 1,4-디옥산 중 4 .0M)을 둥근바닥 플라스크에서 tert-부틸 3-((1-(디플루오로-메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.69 g, 5.88 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 용매를 제거한 후, 이렇게 수득된 잔류물을 물 (50 mL)과 디에틸 에테르 (80 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르 (2 x 80 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (2 x 30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트, 0 내지 40% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 3-((1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸을 백색 고체로서 얻었다 (997 mg, 90% 수율). ESI-MS m/z 계산치 188.1, 실측치 189.1 (M+1)+. 체류 시간: 1.94 분.
1H NMR (250MHz, DMSO) δ(ppm): 11.87(s, 1H), 7.51(m, 1H), 5.98(t, J = 57.0Hz, 1H), 5.66(m, 1H), 4.10(s, 2H), 0.80(m, 4H).
단계 C: tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00296
tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (대략 659.2 mg, 2.657 mmol), 3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]-1H-피라졸 (500 mg, 2.657 mmol), 및 탄산칼륨 (대략 440.6 mg, 3.188 mmol) (새로 분쇄됨)을 무수 DMSO (13.18 mL)에서 조합했다. 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (대략 59.61 mg, 0.5314 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 15분 동안 교반했다. 수득한 고체를 수집하고 물로 세정했다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 소량의 수성층을 제거했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (842 mg, 79%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 399.11612, 실측치 400.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.82 분.
단계 D: 2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00297
tert-부틸 2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (842 mg, 2.106 mmol) 및 TFA (대략 2.401 g, 1.622 mL, 21.06 mmol)을 디클로로메탄 (8.420 mL)에 용해시키고 40 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응을 증발시키고 수득한 고체를 헥산으로 분쇄하고 재-증발시켜 2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (710 mg, 98%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 343.05353, 실측치 344.1 (M+1) + ; 체류 시간: 0.62 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 4H).
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00298
2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.5819 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (대략 113.2 mg, 0.6983 mmol)을 THF (2.5 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 벤젠설폰아미드 (대략 91.47 mg, 0.5819 mmol), 이어서 DBU (대략 265.8 mg, 261.1 μL, 1.746 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 1M 시트르산 용액 (5 mL)을 첨가하고 반응을 20분 동안 교반했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (153.6 mg, 55%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 482.0627, 실측치 483.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.68 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00299
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (116 mg, 0.24 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (71 mg, 0.63 mmol), 및 탄산칼륨 (145 mg, 1.05 mmol)을 DMSO (600 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, 1M 시트르산 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[[1-(디플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (87 mg, 65%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 559.2065, 실측치 560.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.06 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (tt, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 2.09 (dq, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.87 (dt, J = 5.1, 2.0 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 54: 화합물 56: N-(벤젠설포닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00300
5 ℃에서, DMF (200 mL) 중 피콜린산 (20.5 g, 167 mmol)에 HATU (65 g, 171 mmol, ~1.0 eq), 이어서 2,4,4-트리메틸펜탄-2-아민 (27.0 mL, ~1.0 eq), 및 그 다음 DIEA (65 mL, ~2.5 eq)을 첨가했다. 반응을 rt에서 1.0시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (350 mL)에 붓고 EtOAc (2x600 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 물 (2x300 mL) 및 염수 (150 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 25% EtOAc로 용출된 실리카겔의 패드를 통해 플러그 여과로 정제하여, 밝은 황색 오일을 얻었다. N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피콜린아미드 (36 g, 92%).; MS [M+1]: 235.
단계 B: 피리딘-2-일(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00301
N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)피콜린아미드 (36.0 g, 153 mmol), Pd(OAc)2 (1.72 g, 5%), PhI(OAc)2 (99.2 g, 308 mmol)을 톨루엔 (600 mL)에서 혼합하고 밤새 (~18 h) 80 ℃에서 가열했다. 반응을 농축시켜 대부분의 톨루엔을 제거하고 잔류물을 헥산 중 50% EtOAc로 용출되는 실리카겔 칼럼에 장입하여, 밝은 황색 고체를 얻었다. 피리딘-2-일(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (32 g, 90%).; MS [M+1]: 233. 1HNMR (250 MHz, CDCl3) 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.08 (s, 6H)
단계 C: 2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘 (HCl 염)
Figure pct00302
피리딘-2-일(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)메탄온 (6 g, 25.9 mmol)을 작은 압력 반응기 (~45 mL)에서 물 (6 mL) 및 EtOH (18 mL) 중 NaOH (9.0 g, 225 mmol)의 혼합물에 용해시키고 140 ℃에서 48시간 동안 가열했다. 반응을 완료했다. 혼합물을 80 mL의 물로 용해시키고 Et2O (3x200 mL)로 추출했다. 추출물을 물 (2x100 mL)로 세정하고 Mg2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, HCl 가스로 5분 동안 여과물에 거품을 일으켰다. 오일은 플라스크의 바닥 상에 형성되었다. 최상부 에테르 층을 주의하여 경사분리하고, 나머지 오일을 에테르 (2x30 mL)로 세정하고 세정물을 경사분리했다. 최종 오일을 증발시켜 백색 반-고체를 얻었고, 이것을 진공 오븐에서 50 섭씨온도에서 1일 동안 건조시켜, 황백색 고체를 얻었다. 2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘 (HCl 염) (4.0 g, 95%). MS [M+1]: 128. 1HNMR (250 MHz, DMSO-d6) 9.39 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
단계 D: N-(벤젠설포닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00303
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.2 mmol), 2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (98 mg, 0.6 mmol), 및 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol)을 DMSO (500 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 물 (3mL)로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체가 형성되었고 수성 액체를 경사분리했다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 시트르산 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-2-(2,2,4,4-테트라메틸피롤리딘-1-일)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (57 mg, 48%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 591.2127, 실측치 592.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.20 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 4H), 0.81 (s, 6H).
합성예 55: 화합물 57: N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00304
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.4023 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (82 mg, 0.5057 mmol)을 THF (1.299 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 4-메톡시-2-메틸-벤젠설폰아미드 (85 mg, 0.4224 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (200 μL, 1.337 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 시트르산 용액, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-클로로-N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (205 mg, 94%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 544.0795, 실측치 545.0 (M+1) +; 체류 시간: 0.73 분.
단계 B: N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00305
2-클로로-N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.18 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (90 mg, 0.6 mmol), 및 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol)을 DMSO (500 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 물 (3mL)로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체가 형성되었고 수성 액체를 경사분리했다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 시트르산 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (75 mg, 67%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 621.22327, 실측치 622.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.23 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 4H), 0.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 56: 화합물 58: N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00306
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.3992 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (대략 81.69 mg, 0.5038 mmol)을 THF (1.339 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 2-메틸벤젠설폰아미드 (대략 71.77 mg, 0.4192 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 202.6 mg, 199.0 μL, 1.331 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M 시트르산 용액, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (208 mg, 99%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 528.0846, 실측치 529.0 (M+1) + ; 체류 시간: 0.77 분
단계 B: N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00307
2-클로로-N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.19 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (90 mg, 0.6 mmol), 및 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol)을 DMSO (500 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 물 (3mL)로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체가 형성되었고 수성 액체를 경사분리했다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 시트르산 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(o-톨릴설포닐)-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (69 mg, 60%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 605.22833, 실측치 606.5 (M+1)+; 체류 시간: 2.33 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.35 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 57: 화합물 59: N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00308
2-클로로-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (150 mg, 0.3992 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (대략 81.69 mg, 0.5038 mmol)을 THF (1.339 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 3-플루오로벤젠설폰아미드 (대략 69.93 mg, 0.3992 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (대략 202.6 mg, 199.0 μL, 1.331 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 시트르산 용액, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (210 mg, 99%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 532.0595, 실측치 533.0 (M+1) +; 체류 시간: 0.77 분.
단계 B: N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00309
2-클로로-N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.19 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (90 mg, 0.6 mmol), 및 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmol)을 DMSO (500 μL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 물 (3mL)로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체가 형성되었고 수성 액체를 경사분리했다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 시트르산 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-플루오로페닐)설포닐-6-[3-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (73 mg, 63%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 609.2033, 실측치 610.2 (M+1)+; 체류 시간: 2.27 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 4H), 1.96 (td, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
합성예 58: 화합물 60: N-(벤젠설포닐)-6-[3-(스피로[2.2]펜탄-2-일메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: 스피로[2.2]펜트-1-일-메탄올
Figure pct00310
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 리튬 수소화알루미늄 (888 mg, 23.4 mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 스피로[2.2]펜탄-1-카복실산 (1.75g, 15.6 mmol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 반응을 16시간 동안 50 ℃로 가열했다. 반응을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고 고체 황산나트륨 10수화물로 켄칭했다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 스피로[2.2]펜트-1-일-메탄올 (793 mg, 52%)을 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 98.15 found 98.8 (M+1)+. 체류 시간: 2.54 분. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm 0.58 - 0.89 (m, 4 H) 0.91 - 1.09 (m, 1 H) 1.20 - 1.37 (m, 1 H) 1.43 (m, 1 H) 3.60 (dd, J = 11.98, 6.37 Hz, 2 H)
단계 B: 3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00311
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 미정제 스피로[2.2]펜트-1-일-메탄올 (966 mg, 9.8 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (2.58 g, 9.8 mmol), 3-하이드록시-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.64 g, 8.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 이어서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.9 mL, 9.8 mmol)을 첨가했다. 빙욕을 제거하고 반응을 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 조 혼합물을 10-20% 헥산-디에틸 에테르를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.20 g, 44%)을 맑은 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 264.33 found 265.1 (M+1)+. 체류 시간: 3.36 분
단계 C: 3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-1H-피라졸
Figure pct00312
3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 4.54 mmol)에 디클로로메탄 (30 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3.4 mL, 45 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (15 mL)로 2회 공비시켜 미정제 3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-1H-피라졸 (1.87 g, 51%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 164.09 실측치 164.6 (M+1)+. 체류 시간: 2.11 분
단계 D: 2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시) 피라졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스테르
Figure pct00313
미정제 3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-1H-피라졸 (1.87 g, 추정된 4.54 mmol)에 메틸 2,6-디클로로니코티네이트 (935 mg, 4.54 mmol), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (102 mg, 0.91 mmol), 디메틸포름아미드 (8 mL) 및 탄산칼륨 (1.9 g, 13.6 mmol)을 첨가했다. 반응을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르 (75 mL)로 희석하고 소량의 염수를 함유하는 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정했다. 이 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 0-15% 헥산:디에틸 에테르를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시) 피라졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스테르 (1.02 g, 67%)을 황백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 333.09 실측치 333.9 (M+1)+. 체류 시간: 3.85 분.
단계 E: 2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-피라졸-1-일]-니코틴산
Figure pct00314
2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시) 피라졸-1-일]-니코틴산 메틸 에스테르 (990 mg, 2.97 mmol)에 물 (6 mL), 메탄올 (6 mL) 및 테트라하이드로푸란 (6 mL) 이어서 수산화리튬 (285 mg, 11.88 mmol)을 첨가했다. 반응을 1시간 동안 교반하고 1M 염산 (12 mL)을 첨가했다. 형성된 백색 고체를 여과 제거하고, 물 및 헥산으로 세정하여 2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜트-1-일메톡시)-피라졸-1-일]-니코틴산 (927 mg, 98%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 319.07 실측치 320.0 (M+1)+. 체류 시간: 3.25 분 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ppm : 0.76 - 0.88 (m, 5 H), 1.11-1.13 (m, 1 H), 1.60 - 1.75 (m, 1H), 4.22 (dd, J=7.0, 3.3, Hz, 2H) 6.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계 F: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜탄-2-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00315
2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜탄-2-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (50 mg, 0.16 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (38 mg, 0.23 mmol)을 THF (1.5 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 벤젠설폰아미드 (25 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (70 μL, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 시트르산 용액, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜탄-2-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (72 mg, 98%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 458.08154, 실측치 459.2 (M+1) +; 체류 시간: 0.75 분.
단계 G: N-(벤젠설포닐)-6-[3-(스피로[2.2]펜탄-2-일메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00316
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(스피로[2.2]펜탄-2-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (72 mg, 0.16 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (63 mg, 0.42 mmol), 및 탄산칼륨 (97 mg, 0.7 mmol)을 DMSO (1 mL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 물 (3mL)로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체가 형성되었고 수성 액체를 경사분리했다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 시트르산 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-(스피로[2.2]펜탄-2-일메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (38 mg, 45%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 535.22534, 실측치 536.1 (M+1)+; 체류 시간: 2.22 분.
합성예 59: 화합물 61: (5S)-7-(벤젠설포닐)-3,3,5-트리메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2,7,13-트리아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),10,12-트리엔-8-온의 합성
Figure pct00317
N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (52 mg, 0.08789 mmol), NaOAc (14 mg, 0.1707 mmol), 물 (16 μL, 0.89 mmol), 및 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (5 mg, 0.004 mmol)을 DMA (디메틸아세트아미드) (0.9 μL)에서 조합하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 23 W CFL 광원 옆에 두었다. 반응을 임의의 워크업 없이 실리카겔 칼럼 상에 직접 주입했다. 조 혼합물을 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5S)-7-(벤젠설포닐)-3,3,5-트리메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2,7,13-트리아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),10,12-트리엔-8-온 (10 mg, 19%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 589.1971, 실측치 590.3 (M+1) +; 체류 시간: 2.51 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
합성예 60: 화합물 62: (5S)-3,3,5-트리메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-7-옥사-2,13-디아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(13),9,11-트리엔-8-온의 합성
단계 A: 6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00318
N-메틸피롤리디논 (5 mL) 및 1,2-디에톡시에탄 (1 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1 g, 2.661 mmol) 및 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (620 mg, 4.143 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.8 g, 13.02 mmol)을 첨가했다. 슬러리를 125 ℃에서 68시간 동안 가열했다. LC/MS는 40% 전환율을 나타내었다. 더 많은 (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (400 mg)을 첨가하고 반응을 18시간 동안 135 ℃에서 계속했다. 냉각된 반응 현탁액을 얼음 (포옴) 중 HCl (2 mL의 6 M, 12.00 mmol)의 빠른 교반 용액에 주위 온도로 및 느리게 첨가하여 갈색 슬러리를 얻었다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질에 대해 헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행했다. 생성물은 ~30% 에틸 아세테이트인 것으로 보여졌다. 6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산 (667.8 mg, 55%). ESI-MS m/z 계산치 452.20352, 실측치 453.0 (M+1) +; 체류 시간: 1.87 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 32.9, 7.9 Hz, 1H), 6.29 - 6.01 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 7H), 1.12 - 1.01 (m, 3H), 0.92 (d, J = 29.3 Hz, 4H).
단계 B: (5S)-3,3,5-트리메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-7-옥사-2,13-디아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(13),9,11-트리엔-8-온
Figure pct00319
6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실산 (50 mg, 0.1105 mmol), 물 (20 μL, 1.110 mmol), NaOAc (18 mg, 0.22 mmol), 및 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (4 mg, 0.003565 mmol)을 DMA (0.9 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 23 W CFL 광원 옆에 두었다. 반응을 임의의 워크업 없이 실리카겔 칼럼 상에 직접 주입했다. 조 혼합물을 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5S)-3,3,5-트리메틸-12-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-7-옥사-2,13-디아자트리사이클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(13),9,11-트리엔-8-온 (30.8 mg, 62%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 450.18787, 실측치 451.3 (M+1) +; 체류 시간: 2.35 분.
합성예 61: 화합물 63: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: tert-부틸 3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00320
THF (12 mL) 중 (3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메탄올 (0.27 g, 2.3 mmol), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (0.46 g, 2.5 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (0.67 g, 2.6 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 이소프로필 N-이소프로폭시카보닐이미노카바메이트 (0.50 mL, 2.6 mmol)을 느리게 첨가했다. 반응을 실온으로 느리게 가온시키고 3일 동안 교반했다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트를 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (0.43 g, 66%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 282.13797, 실측치 283.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.65 분.
단계 B: 3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]-1H-피라졸
Figure pct00321
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-카복실레이트 (0.43 g, 1.523 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (587 μL, 7.62 mmol)의 용액을 5시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]-1H-피라졸 (0.28 g, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 182.08554, 실측치 183.1 (M+1) + ; 체류 시간: 0.39 분.
단계 C: tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00322
DMSO (7.5 mL) 중 3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]-1H-피라졸 (0.28 g, 1.5 mmol), tert-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (0.38 g, 1.5 mmol), 탄산칼륨 (0.26 g, 1.9 mmol), 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (34 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (0.50 g, 85%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 393.12555, 실측치 394.2 (M+1) + ; 체류 시간: 0.86 분.
단계 D: 2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00323
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트 (0.50 g, 1.270 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (978 μL, 12.7 mmol)의 용액을 15시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 증발시켜 2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (0.43 g, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 337.06296, 실측치 338.1 (M+1) + ; 체류 시간: 0.63 분 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (d, J = 2.6 Hz, 6H).
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00324
2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (100 mg, 0.3 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (58 mg, 0.36 mmol)을 THF (1.5 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 벤젠설폰아미드 (61 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (54 μL, 0.36 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 시트르산 용액, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (190 mg, 135%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 476.07214, 실측치 477.2 (M+1) +; 체류 시간: 0.69 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00325
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (140 mg, 0.29 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (131 mg, 0.88 mmol), 및 탄산칼륨 (243 mg, 1.76 mmol)을 DMSO (1.5 mL)에서 조합하고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 5 mM aq HCl 중 30-99% 아세토니트릴의 구배를 이용하는 LC/MS로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[(3-플루오로-1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)메톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (89 mg, 54%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 553.2159, 실측치 554.4 (M+1)+; 체류 시간: 2.16 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 7H), 1.82 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
합성예 62: 화합물 64: N -(벤젠설포닐)-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드의 합성
단계 A: tert -부틸 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메톡시)-1 H -피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00326
THF (28 mL) 중 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메탄올 (1.36 g, 11.0 mmol) (Meijere, 등, Eur. J. Org. Chem. 2002, 485-492), tert-부틸 3-하이드록시피라졸-1-카복실레이트 (2.3 g, 12 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (3.2 g, 12 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) (2.4 mL, 12 mmol)을 느리게 첨가했다. 냉각욕을 제거하고, 반응을 15시간 동안 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.57 g, 49% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 290.16306, 실측치 291.3 (M+1)+; 체류 시간: 0.76 분.
단계 B: 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1 H -피라졸
Figure pct00327
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.57 g, 5.41 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2.2 mL, 29 mmol)의 용액을 3시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸 (0.94 g, 91% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 190.11061, 실측치 191.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.52 분
단계 C: 에틸 2-클로로-6-(3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1 H -피라졸-1-일)니코티네이트
Figure pct00328
DMSO (16 mL) 중 3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸 (0.94 g, 4.9 mmol), 에틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트 (1.15 g, 5.23 mmol), 탄산칼륨 (0.83 g, 6.0 mmol), 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.12 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-클로로-6-(3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (1.39 g, 75% 수율)을 무색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 373.11932, 실측치 374.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.87 분. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H)
단계 D: 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00329
THF (6 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (1.39 g, 3.72 mmol) 및 수산화나트륨 (7.5 mL의 1 M 용액, 7.5 mmol)의 용액을 90분 동안 교반했다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고, 물을 첨가했다. 반응을 빙욕에서 냉각시키고, 염산 (7.5 mL의 1 M 용액, 7.5 mmol)을 느리게 첨가했다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (1.16 g, 82% 수율)을 무색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 345.088, 실측치 346.1 (M+1)+; 체류 시간: 0.73 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 4H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 2H)
단계 E: N -(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00330
THF (1.4 mL) 중 2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (0.10 g, 0.29 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (0.06 g, 0.4 mmol)의 용액을 45분 동안 교반하고, 벤젠설폰아미드 (55 mg, 0.35 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔 (DBU) (130 μL, 0.87 mmol)을 첨가했다. 15시간 후, 반응을 1 M 수성 시트르산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (0.16 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 484.0972, 실측치 485.2 (M+1)+; 체류 시간: 0.81 분.
단계 F: N -(벤젠설포닐)-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4 S )-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00331
NMP (1.3 mL) 중 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (0.14 g, 0.29 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.14 g, 0.94 mmol), 및 탄산칼륨 (0.24 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고 5 mM 수성 HCl 중 30-99% 아세토니트릴에서 실행된 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용하여 정제했다. N-(벤젠설포닐)-6-[3-(디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일메톡시)피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (65 mg, 40% 수율). ESI-MS m/z 계산치 561.24097, 실측치 562.3 (M+1)+; 체류 시간: 2.35 분.
합성예 63: 화합물 65: N-(벤젠설포닐)-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
단계 A: tert -부틸 3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1 H -피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00332
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 (1-에틸사이클로프로필)메탄올 (1.68 g, 16.73 mmol), tert-부틸 2,3-디하이드로-3-옥소피라졸-1-카복실레이트 (2.80 g, 15.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.39 g, 16.73 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.38 g, 16.73 mmol)을 적가했다. 반응을 실온까지 가온시키고, 그 다음 50 ℃에서 21시간 동안 가열했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (500 mL)을 첨가했다. 유기층을 0.3M 수성 수산화나트륨 용액 (100 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 0 내지 80% 헥산/디클로로메탄 구배 방법을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.73 g, 43%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 266.2, 실측치 267.3 (M+1)+. 체류 시간: 3.47 분. 1HNMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.48 (q, J = 7.5Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.49 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
단계 B: 3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1 H -피라졸
Figure pct00333
1,4-디옥산 (65 mL) 중 4M 염화수소의 용액을 tert-부틸 3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.73 g, 6.49 mmol)에 첨가하고 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축 건조시켜서 미정제 3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸을 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 166.1, 실측치 167.3 (M+1)+. 체류 시간: 0.60 분.
단계 C: 메틸 2-클로로-6-(3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트
Figure pct00334
3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸 (6.49 mmol) 및 메틸 2,6-디클로로니코티네이트 (1.81 g, 8 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL). 탄산칼륨 (2.8 g, 20 mmol)에 첨가하고 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.167 g, 1.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을, 0 내지 100% 헥산/디클로로메탄 구배 방법을 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피를 거쳐서 메틸 2-클로로-6-(3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (1.7 g, 77%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 335.10, 실측치 336.5 (M+1)+. 체류 시간: 4.29 분. 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.53 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
단계 D: 2-클로로-6-(3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코틴산
Figure pct00335
메틸 2-클로로-6-(3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (1.7 g, 50 mmol)을 빙랭된 둥근바닥 플라스크에서 테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)와 함께 첨가했다. 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (0.4 g, 10 mmol)을 느리게 첨가하고 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 수득한 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 테트라하이드로푸란를 제거하고 빙욕에서 1N 수성 염화수소 용액을 pH = 1로 산성화했다. 형성된 백색 고체를 여과 제거하여 2-클로로-6-(3-((1-에틸사이클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)-니코틴산 (1.54 g, 95.0%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 321.09, 실측치 322.2 (M+1)+. 체류 시간: 3.59 분. 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.43 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 4.09 (s, 2H), 1.45 (q, J = 7.4Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
단계 E: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(1-에틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00336
2-클로로-6-[3-[(1-에틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산 (157 mg, 0.4879 mmol) 및 카보닐 디이미다졸 (100 mg, 0.6167 mmol)을 THF (2 mL)에서 조합하고 2시간 동안 교반했다. 이 시점에서, 벤젠설폰아미드 (77 mg, 0.4899 mmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (243 μL, 1.625 mmol)을 첨가하고 반응을 추가 30분 동안 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 시트르산 용액, 이어서 염수로 세정했다. 유기물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(1-에틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (224 mg, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 460.0972, 실측치 461.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.75 분.
단계 F: N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)피리딘-3-카복사미드
Figure pct00337
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-[3-[(1-에틸사이클로프로필)메톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드 (224 mg, 100%)을 TFA (1 mL, 12.98 mmol) 과 함께 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 반응을 4시간 동안 교반했다. 반응을 증발 건조시켜 N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)피리딘-3-카복사미드 (136 mg, 74%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 378.01895, 실측치 379.1 (M+1) +; 체류 시간: 0.54 분.
단계 G: N-(벤젠설포닐)-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드
Figure pct00338
N-(벤젠설포닐)-2-클로로-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)피리딘-3-카복사미드 (100 mg, 0.26 mmol), (4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘 (하이드로클로라이드 염) (110 mg, 0.76 mmol), 및 탄산칼륨 (180 mg, 1.3 mmol)을 DMSO (0.5 mL)에서 조합시키고 130 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 물 (3mL)로 희석하고 20분 동안 교반했다. 고체가 형성되었고 수성 액체를 경사분리했다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 시트르산 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(벤젠설포닐)-6-(3-하이드록시피라졸-1-일)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드 (4.6 mg, 4%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 455.16272, 실측치 456.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.50 분.
실시예 5: 검정 & 데이터
5A. 화합물의 F508del-CFTR 조절제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
F508del-CFTR 조절제의 특성을 분석하기 위한 막 전위 광학 방법
NIH 3T3 세포에서 기능적 F508del의 증가에 대한 판독으로서 형광 플레이트 리더 (예를 들어, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.)를 사용하여 막 전위에서의 변화를 측정하기 위한 검정은 형광 전압 감지 염료를 이용한다. 반응에 대한 추진력은 세포가 전압 감지 염료로 미리 장입된 후에 채널 활성화와 공조하고 단일 액체 첨가 단계에 의한 화합물 처리와 동반하여 염화물 이온 구배의 창출이다.
5A-A1. F508del-CFTR 조절제의 확인
F508del의 조절제를 확인하기 위해, 형광 기반 HTS 검정 형식을 개발하였다. 이 HTS 검정은 F508del NIH 3T3 세포의 게이팅 (전도)에서의 증가에 대한 측정으로서 FLIPR III 상의 막 전위의 변화를 측정하기 위해 형광 전압 감지 염료를 이용한다. 반응에 대한 추진력은 세포가 전압 감지 염료로 미리 장입된 후에 채널 활성화와 공조하고 단일 액체 첨가 단계에 의한 화합물 처리와 동반하여 염화물 이온 구배의 창출이다. 본원에 기재된 검정을 사용하여 수득된 화합물 1-65의 데이터는 아래 표 6에 요약되어 있다. 예를 들어, 이 방법을 사용하여, 화합물 1은 화합물 II에 비해 3 μM 미만의 EC50 및 = 100%의 % 효능을 가졌다.
용액
배쓰 용액 #1: (mM 단위) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, NaOH로 pH 7.4, 글루코스 10.
염화물-없는 배쓰 용액: 배쓰 용액 #1 (상기)에서의 염화물 염은 글루코네이트 염으로 치환됨.
세포 배양
막 전위의 광학 측정을 위해 F508del을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유 모세포를 사용하였다. 세포는 175 cm2 배양 플라스크 내에 2 mM 글루타민, 10 % 우태 혈청, 1 X NEAA, b-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 내 5% CO2에서 37 ºC 및 90 % 습도로 유지하였다. 모든 광학 검정에 대해, 세포를 384-웰 매트리겔-코팅된 플레이트에 12,000 세포/웰로 씨딩하고 강화제 검정을 위해 37 °C에서 18-24 동안 배양하였다. 정정 검정을 위해, 세포는 18 - 24 시간 동안 화합물로 그리고 화합물 없이 37 °C에서 배양하였다.
화합물의 F508del 조절 특성을 분석하기 위한 전기생리적 검정.
유싱 챔버 검정
광학 검정에서 확인된 F508del조절제를 추가로 특징화하기 위해 F508del을 발현하는 분극된 기도 상피 세포 상에서 유싱 챔버 실험을 수행하였다. 비-CF 및 CF 기도 상피를 기관지 조직으로부터 단리하고, 이전에 기재된 바와 같이 배양하고 (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481), 그리고 NIH3T3-조건화된 배지로 사전코팅한 Costar® SnapwellTM 필터 상에 도말하였다. 4일 후 정점 배지를 제거하고 세포를 사용 이전 >14 일 동안 공기 액체 계면에서 성장시켰다. 이것은 기도 상피의 특징인 특질로, 섬모체화된 완전하게 분화된 주상 세포의 단일층을 초래했다. 비-CF HBE는 임의의 공지된 폐 질환이 없는 비-흡연자로부터 단리하였다. CF-HBE는 다른 대립유전자 상에 돌연변이를 야기하는 상이한 질환이 있는 F508del에 대한 이종접합성인 화합물 또는 F508del에 대한 동종접합성인 환자로부터 단리하였다.
Costar® Snapwell? 세포 배양 삽입물 상에서 성장된 HBE를 유싱 챔버 (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 실장하고, 기저측에서 정점 Cl- 구배 (ISC)의 존재에서의 경상피 저항 및 단락 회로 전류를 전압-클램프 시스템 (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA)을 사용하여 측정하였다. 간단히 말해, HBE를 37 oC에서 전압-클램프 기록 조건 (Vhold = 0 mV) 하에서 검사하였다. 기저측 용액은 (mM 단위) 145 NaCl, 0.83 K2HPO4, 3.3 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (NaOH로 7.35으로 조정된 pH)를 함유하였고 정점 용액은 (mM 단위) 145 Na글루코네이트, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, 10 HEPES (NaOH로 7.35으로 조정된 pH)를 함유하였다.
5A-A2. F508del-CFTR 조절제의 확인
전형적인 프로토콜은 기저측에서 정점 막 Cl- 농도 구배를 이용했다. 이 구배를 설정하기 위해, 정상 링거를 기저측 막에 사용하였으며, 반면에 정점 NaCl은 등몰의 나트륨 글루코네이트 (NaOH로 pH 7.4로 적정됨)로 대체되어 상피에 걸쳐 큰 Cl- 농도 구배를 제공했다. 조절제는 검정 이전에 기저측 사이드 18 - 24 또는 검정 동안 정점 측에 첨가되었다. 포르스콜린 (10 μM)을 CFTR-매개된 Cl- 수송을 자극하기 위한 검정 동안 정점 측에 첨가하였다.
패치-클램프 기록
F508del-NIH3T3 세포 내 총 Cl- 전류는 이전에 기재된 바와 같이 배치형태를 기록하는 천공된-패치를 사용하여 모니터링하였다 (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). 전압-클램프 기록은 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기 (Axon Instruments Inc., Foster City, CA)를 사용하여 22 ºC에서 수행하였다. 피펫 용액은 (mM 단위) 150 N-메틸-d-글루카민 (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, 및 240 μg/mL 암포테리신-B (HCl로 7.35로 조정된 pH)를 함유했다. 세포외 배지는 (mM 단위) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (HCl로 7.35로 조정된 pH)를 함유했다. 펄스 생성, 데이터 수집, 및 분석은 Clampex 8 (Axon Instruments Inc.)과 공조하여 Digidata 1320 A/D 계면이 구비된 PC를 사용하여 수행했다. F508del을 활성화시키기 위해, 10 mM 포르스콜린 및 20 mM 게니스테인을 배쓰에 첨가하고 전류-전압 관계를 매 30초 마다 모니터링했다.
5A-A3. F508del-CFTR 조절제의 확인
F508del을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 F508del Cl- 전류 (IF508del)를 증가시키는 F508del-CFTR 조절제의 능력을 또한 천공된-패치-기록 기술을 사용하여 조사했다. 광학 검정으로부터 확인된 조절제는 광학 검정에서 관측된 유사한 효력 및 효능을 가지고 IΔF508에서 용량-의존적 증가를 유발했다.
세포 배양
전체의-세포 기록을 위해 F508del을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유 모세포를 사용하였다. 세포는 175 cm2 배양 플라스크 내에 2 mM 글루타민, 10 % 우태 혈청, 1 X NEAA, b-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 내 5% CO2에서 37 ºC 및 90 % 습도로 유지하였다. 전체의-세포 기록을 위해, 2,500 - 5,000 세포를 폴리-L-라이신-코팅된 유리 커버슬립 상에 씨딩하고 조절제의 존재 또는 부재에서 37 °C에서 18 - 24시간 동안 배양하였다.
단일-채널 기록
조절제 처리에 따른 NIH3T3 세포에서 발현된 F508del-CFTR의 게이팅 활성을 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기 (Axon Instruments Inc.)를 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 절개된 뒤집힌 막 패치 기록을 사용하여 관측하였다 (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528). 피펫은 (mM 단위): 150 NMDG, 150 아스파르트산, 5 CaCl2, 2 MgCl2, 및 10 HEPES (트리스 염기로 7.35로 조정된 pH)를 함유했다. 배쓰는 (mM 단위): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES, 및 14 트리스 염기 (HCl로 7.35로 조정된 pH)를 함유했다. 절개 후, wt- 및 F508del 양자를 1 mM Mg-ATP, 75 nM의 cAMP-의존적 단백질 키나제의 촉매적 서브유닛 (PKA; Promega Corp. Madison, WI), 및10 mM NaF를 부가함에 의해 활성화시켜 단백질 포스파타제를 억제하여 전류 런다운을 예방하였다. 피펫 전위는 80 mV로 유지하였다. 채널 활성은 * 2 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시 개구들의 최대 수는 실험의 과정 동안 활성 채널의 수를 결정했다. 단일-채널 전류 진폭을 결정하기 위해, F508del 활성의 120초로부터 기록된 데이터를 100 Hz에서 "오프라인" 여과하고 그 다음 Bio-Patch Analysis 소프트웨어 (Bio-Logic Comp. France)를 사용하여 다중가우스 기능이 구비된 전-지점 진폭 히스토그램을 구성하기 위해 사용하였다. 총 현미경적 전류 및 개방 개연성 (Po)은 채널 활성의 120초로부터 결정하였다. Po는 Bio-Patch 소프트웨어를 사용하거나 또는 관계식 Po = I/i(N)으로부터 결정되었고, 여기서 I = 평균 전류, i = 단일-채널 전류 진폭, 그리고 N = 패치에서 활성 채널의 수이다.
세포 배양
절개된-막 패치-클램프 기록을 위해 F508del을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유 모세포를 사용하였다. 세포는 175 cm2 배양 플라스크 내에 2 mM 글루타민, 10 % 우태 혈청, 1 X NEAA, b-ME, 1 X pen/strep, 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 내 5% CO2에서 37 ºC 및 90 % 습도로 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 - 5,000 세포를 폴리-L-라이신-코팅된 유리 커버슬립 상에 씨딩하고 조절제의 존재 또는 부재에서 37 °C에서 18 - 24시간 동안 배양하였다.
5B. 인간 혈청 알부민 (HSA)의 크로마토그래피 결정
검정
인간 혈청 알부민 (HSA) 값의 크로마토그래피 결정을 Sigma Aldrich로부터 ChiralPak® HSA 칼럼 (p/n: 58469AST)을 사용하여 UPLC-MS 시스템 상에서 수행하였다. 이동상 A는 pH=7.4로 조정된 물 내에 50 mM 암모늄 아세테이트 완충액으로 구성되었고, 이동상 B는 2-프로판올이었다. 칼럼 구획을 30 섭씨온도의 일정한 온도로 유지했다. HSA 칼럼 상의 체류 시간의 결정은 6 분의 총 실행 시간 동안, 2.5 분 내 0% - 30% B로의 선형 구배, 이어서 2분 동안 30 % B에서 유지, 그리고 1.5 분 내 30% - 0% B로의 최종 평형 단계를 사용하여 0.5 mM의 화합물 (DMSO 내) 3 mL를 주입함에 의해 수행되었다. 유량은 구배 전반에 걸쳐 일정하게 유지하고 1.8 mL/분으로 설정하였다. HSA 칼럼 상의 화합물 체류 시간은 투석 실험으로부터 수득된 표준 혈장 단백질 결합 (PPB) 값에 칼럼 체류 시간을 상관시키는 이전에 공개된 프로토콜 (Valko, 등, 2003)에 따라 % HSA 값으로 전환되었다. 특정 화합물에 대한 HSA 데이터는 아래 표 8에 요약되어 있다.
문헌 [Valko, K., Nunhuck, S., Bevan, C., Abraham, M. H., Reynolds, D. P. Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin. Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity. J. of Pharm. Sci. 2003, 92, 2236-2248].
5C. 랫트 IV 및 PO PK 연구를 위한 실험적 프로토콜
시험된 화합물을 10% NMP, 10% 솔루톨, 15% EtOH, 35% PEG400 및 30% D5W에 용액으로 3.0　mg/kg의 단일 명목 정맥내 용량으로 수컷 스프래그-다우리 랫트에 투여하였다. 시험된 화합물을 또한 5　mL/kg 용량 용적으로 5%　NMP, 30%　PEG400, 10%　TPGS, 5%　PVP-K30에 용액으로 3　mg/kg의 단일 명목 경구 용량으로 수컷 스프래그-다우리 랫트에 투여하였다. 혈장 및 용량 조합의 분석은 LC/MS/MS를 사용하여 수행하였다.
계획된 (명목) 샘플링 시간에서 스프래그-다우리 랫트 내 시험된 화합물의 혈장 농도-시간 프로파일을 Watson LIMS 소프트웨어, 버전 7.4.2 (Thermo Scientific Inc, Waltham, MA) 내의 PK 기능을 사용하여 비구획 약동학적 방법에 의해 분석하였다. AUC 값은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다.
5D. PXR 검정을 위한 실험적 프로토콜
PXR 매개된 CYP3A4 유도에 대한 경향은 시험관내 DPX-2 세포주를 사용하여 평가하였다. Puracyp Inc.로부터 허가받은 이 세포주는 HepG2 세포로부터 유래되었고, CYP3A4 프로모터 영역 및 관련된 원위 및 근위 향상제에 연결된 변형된 루시퍼라아제 리포터뿐만 아니라 인간 PXR을 인코딩하는 유전자로 안정적으로 형질감염되었다.
검정은 384 웰 형식에서 수행되고 각각의 시험품은 0.1 내지 60 μM의 범위인11가지 용량으로 투여되었다. 1일차에, 인하우스에서 사전에 팽창되고 동결보존된 DPX-2 세포를 해동하고 조직 배양판에 씨딩하였다. 다음날, 배지는 변화되고 세포는 시험품, 비히클 대조군 또는 양성 대조군 화합물, 임상적으로 입증된 CYP3A4 유발제 리팜피신을 함유하는 배지에서 배양되었다. 세포는 48시간 동안 시험품의 존재에서 배양되고 그 다음 세포 생존력은 EnVision 플레이트 리더 (PerkinElmer)로 형광 기반 검정 (Cell Titer-Fluor, Promega)을 사용하여 평가하였다. 후속으로, 루시퍼라아제 활성에 비례하는 CYP3A4 상호활성화는 동일한 플레이트 리더를 사용하는 Promega One-Glo 시약 시스템을 사용하여 루미네센스를 판독함에 의해 측정되었다.
Genedata 소프트웨어 패키지 내에서의 데이터 처리는 비히클 대조군에 비해 최대 배수 유도, CYP3A4 유발제에 대한 EC50 값 및 11개 점-용량 반응 곡선을 보고할 수 있게 한다. 70% 미만의 세포 생존율을 갖는 웰들은 분석에 사용되지 않고 리팜피신 양성 대조군 반응이 효력 또는 최대 배수 유도 중 어느 하나에서 기대된 범위를 벗어나는 플레이트는 보고되지 않는다.
5E. 화합물 1 - 65의 CFTR 데이터
식 (I)의 화합물은 CFTR 활성의 조절제로서 유용하다. 아래 표 6은 위에 기재된 절차 (실시예 5A-A1에서 상기에 기재된 검정)를 사용하여 표 6의 화합물의 EC50을 설명한다. 아래 표 6에서, 하기 의미를 적용한다. EC50: "+++"는 < 0.1 uM을 의미하고; "++"는 0.1 uM 내지 1 uM을 의미하고; "+"는 1 uM 초과를 의미한다.
Figure pct00339
Figure pct00340
5F. 대사물
화합물 1은 시험관내 및 생체내 모두에서 대부분 산화적 대사에 의해 대사작용된다는 것이 결정되었다. 하기 표에 나타난 화합물 1 및 대사물이 준비되고 시험되었다.
Figure pct00341
Figure pct00342
5G. 아실설폭 사마이드. 아실설폭사마이드 모이어티 (즉, 설폰이미도일아미드 모이어티 - 여기서, 식 I 또는 II 중 X는 치환된 또는 비치환된 아민으로부터 선택된다)를 포함하는 화합물은 아실설폰아미드 기 (즉, 여기서, 식 I 또는 II 중 X는 O로부터 선택됨)를 포함하는 화합물과 비교하여 감소된 인간 혈청 알부민 결합 및 향상된 유리 분획을 얻는 것으로 결정되었다. HAS 데이터를 실시예 5B에서 기재된 바와 같이 측정했다. 감소된 인간 혈청 알부민 결합은 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있는 더 높은 양의 유리 (미결합된) 약물을 얻을 수 있다.
Figure pct00343
아래의 표 8은 상기에 기재된 화합물에 대한 CFTR 활성 (CFTR dF508 EC50), PXR Max 유도, 랫트 IV 청소능, 랫트 PO AUC, 및 랫트 PO 데이터를 요약한다.
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
실시예 6: 염화물 수송 실험
F508del/F508del-HBE 세포로의 하나의 유싱 챔버 실험에서, 화합물 1은 염화물 수송을 향상시켰다. 염화물 수송에 대한 화합물 1의 효과는 화합물 II의 효과에 부가적이었다. 또한, 화합물 1 단독으로 또는 화합물 II와 조합하여 세포 표면에 전달된 F508del-CFTR은 화합물 III에 의해 강력하게 되었다. 화합물 1 / 화합물 II / 화합물 III의 삼중 조합은 시험된 대부분의 조건 하에서 3가지 이중 요법에 비교하여 염화물 수송의 우월한 (대략 3-배) 증가를 제공하였다.
실시예 7: 시험관내 실험에서 F508del-CFTR 처리 및 이동조절
시험관내에서, 화합물 1은 F508del-CFTR의 처리 및 이동조절을 개선하였고, 그것에 의해 세포 표면에서 기능적 F508del-CFTR 단백질의 양을 증가시켰다. 화합물 1 단독 또는 화합물 II와 조합 (화합물 1 / 화합물 II)에 의해 세포 표면으로 전달된 CFTR 단백질은 화합물 III에 의해 강력하게 되었다. 시험관내에서 연구된 인간 기관지 상피성 (HBE) 세포에서, 화합물 1, 화합물 II, 및 화합물 III의 삼중 조합 (화합물 1 / 화합물 II / 화합물 III)은 연구된 대부분의 조건 하에서 임의의 이중 조합 (화합물 1 / 화합물 II, 화합물 1 / 화합물 III, 및 화합물 II / 화합물 III) 또는 개별 구성요소 (화합물 1, 화합물 II, 및 화합물 III) 보다 많이 CFTR 염화물 수송을 증가시켰다.
F508del-CFTR의 처리 및 이동조절은 170 내지 180 kDa 밴드의 외관에 의해 직접적으로으로 모니터링하였다 그와 같은 모니터링은 화합물 1이 F508del-CFTR의 처리 및 이동조절을 촉진시켜 세포 표면에서 기능적 F508del-CFTR의 양을 증가시키기 때문에 화합물 1은 CFTR 교정제이다는 것을 확립하였다.
1 μM 화합물 1단독으로 또는 3 μM 화합물 II와 조합하여 16 내지 24 시간 동안 F508del/F508del-HBE 세포의 인큐베이션은 각각 처리되지 않은 수준의 6.5-배 및 18.7-배에 달하는, 정상 상태 수준에서의 증가를 초래했다.
다른 구현예
전술한 논의는 본 개시내용의 단지 예시적인 구현예를 개시하고 설명한다. 당해 분야의 숙련가는 그와 같은 논의 및 수반되는 도면들과 청구항으로부터, 하기 청구항에서 정의된 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경, 수정 및 변형이 그 안에서 이루어질 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.

Claims (63)

  1. 식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00356

    식 중:
    - Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 그리고 다른 것은 CH이고;
    - X는 O, NH, 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택되고;
    - R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
    상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    - k는 0 또는 1이고;
    - r은 0 또는 1이고;
    - m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    - n은 0 또는 1이고;
    - p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
    - q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  2. 식 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00357

    식 중:
    - X는 O, NH, 및 N(C1-C4 알킬) 기로부터 선택되고;
    - R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
    상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    - k는 0 또는 1이고;
    - r은 0 또는 1이고;
    - m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    - n은 0 또는 1이고;
    - p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
    - q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  3. 식 III의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00358

    식 중:
    - R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 선택되고,
    상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    - k는 0 또는 1이고;
    - r은 0 또는 1이고;
    - m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    - n은 0 또는 1이고;
    - p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
    - q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 시아노이면, 이때 상기 R 2 는 황 원자에 대해 메타 또는 파라인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    - 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    - 각각의 R은 H 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R 4 는 F이고;
    - k는 0이고;
    - p는 0, 1, 또는 2이고;
    - q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    - r은 0이고; 그리고
    상기 m 및 n은 동시에 0이 아닌, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  6. 청구항 5에 있어서,
    - R 1 는 -O-(CR 2)m-고리 A 기로부터 선택되되,
    고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    - m은 1 또는 2인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  7. 청구항 6 에 있어서, 상기 각각의 R 3 는 메틸 기이고, 그리고 q는 3 또는 4인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  8. 청구항 7 에 있어서, 식 IV을 갖는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00359

    식 중:
    - 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, F, Cl, 및 C1-C2 알콕시 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - m은 1 또는 2이고; 그리고
    - p는 0, 1, 또는 2이다.
  9. 청구항 8에 있어서, p는 0 또는 1인, 화합물.
  10. 청구항 8에 있어서, p는 0인, 화합물.
  11. 청구항 8에 있어서, 하기 식 V을 갖는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00360

    식 중:
    - 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, F, Cl, 및 C1-C2 알콕시 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - m은 1 또는 2이고; 그리고
    - p는 0, 1, 또는 2이다.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R 2 는 CH3, OH, F, 및 OCH3로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  13. 청구항 12에 있어서, p는 0 또는 1인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  14. 청구항 13에 있어서, p는 0인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  15. 청구항 11에 있어서, 고리 A는 할로겐화된 C1 알킬 기 또는 할로겐화된 C2 알킬 기로 치환된 사이클로프로필 기인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  16. 청구항 15에 있어서, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  17. 청구항 11에 있어서, m은 1이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, p는 0 또는 1이고, 그리고 R 2 는, 존재한다면, 메틸 기, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  18. 청구항 11에 있어서, m은 2이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 C3 사이클로알킬 기이고, p는 0 또는 1이고, 그리고 R 2 는, 존재한다면, 메틸 기, 하이드록시 기, 또는 메톡시 기인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  19. 청구항 17 또는 18에 있어서, m은 2이고, 고리 A는 CF3 기로 치환된 사이클로프로필 기이고, 그리고 p는 0인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  20. 청구항 11에 있어서, 고리 A는 C5 바이사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 이들 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  21. 청구항 20에 있어서, 고리 A는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C5 바이사이클로알킬 기인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  22. 청구항 11에 있어서, 고리 A는 C7 바이사이클로알킬 기 및 C7 트리사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되되, 이들 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  23. 청구항 22에 있어서, 고리 A는 비치환된 C7 트리사이클로알킬 기인, 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  24. 도 1에서 묘사된 식 중 임의의 하나로부터 선택된 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체.
  25. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00361
    .
  26. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00362
    .
  27. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00363
    .
  28. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00364
    .
  29. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00365
    .
  30. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00366
    .
  31. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00367
    또는
    Figure pct00368
    .
  32. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00369
    .
  33. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00370
    .
  34. 청구항 1에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00371
    .
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 선택적으로 하기 중 1개 이상을 포함하는 약제학적 조성물:
    (a) 화합물 II, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00372

    (b) 화합물 III, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00373
    및
    (c) 약제학적으로 허용가능한 담체.
  36. 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 내지 청구항 35에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  37. 식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00374

    식 (F)의 화합물 또는 이의 염을 식 (G)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 상기 식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00375

    각각의 상기 식에서:
    - Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 그리고 다른 것은 CH이고;
    - 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
    상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    - Xa는 F 또는 Cl로부터 선택되고;
    - 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    - 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
    - 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 각각의 Y2는 독립적으로 N이고; 그리고 각각의 Y1는 독립적으로 CH인, 방법.
  39. 청구항 37 또는 38에 있어서, 상기 식 (F)의 화합물 또는 이의 염과 식 (G)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  40. 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 식 (G)의 화합물의 염이 이용되는, 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 식 (G)의 화합물의 염은 식 (G)의 화합물의 HCl 염인, 방법.
  42. 식 (F)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00376

    식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (F)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00377

    각각의 상기 식에서:
    - Y1 및 Y2 중 하나는 독립적으로 N이고, 그리고 다른 것은 독립적으로 CH이고;
    - 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
    상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    - Xa는 F 또는 Cl로부터 선택되고;
    - 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    - 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
    - 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 각각의 Y2는 독립적으로 N이고; 그리고 각각의 Y1는 독립적으로 CH인, 방법.
  44. 청구항 42 또는 43에 있어서, 상기 식 (D)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  45. 청구항 42 또는 43에 있어서, 상기 식 (D)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 식 (D-1)의 화합물을 커플링 시약과, 그리고 후속으로 염기의 존재에서 식 (E-1)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00378

    식 (F-1) (Xa는 F 또는 Cl로부터 선택됨)의 화합물 또는 이의 염을, 식 (G-1)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00379
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염과 식 (G-1)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  48. 청구항 46 또는 47에 있어서, 식 (G-1)의 화합물의 염이 이용되는, 방법.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 식 (G-1)의 화합물의 염은 식 (G-1)의 화합물의 HCl 염인, 방법.
  50. 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00380

    식 (D-1)의 화합물 및 식 (E-1)의 화합물을 반응시켜 식 (F-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00381

    상기 각각의 Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  52. 청구항 50에 있어서, 상기 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염과 식 (E-1)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 식 (D-1)의 화합물을 커플링 시약과, 그리고 후속으로 염기의 존재에서 식 (E-1)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 식 (D)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00382

    (iii) 식 (A)의 화합물 또는 이의 염을 식 (B)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (C)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계:
    Figure pct00383
    및
    (iv) 식 (C)의 화합물의 -C(O)ORa 기를 가수분해시켜 식 (D)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 방법:
    각각의 상기 식에서:
    - Y1 및 Y2 중 하나는 독립적으로 N이고, 그리고 다른 것은 독립적으로 CH이고;
    - 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
    상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    --각각의 Ra는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    - 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
    - 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 각각의 Y2는 독립적으로 N이고; 그리고 각각의 Y1는 독립적으로 CH인, 방법.
  55. 청구항 53 또는 54에 있어서, 상기 -C(O)ORa 기의 가수분해는 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  56. 청구항 53 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (A)의 화합물 또는 이의 염과 식 (B)의 화합물 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  57. 청구항 53 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 에틸 또는 t-부틸인, 방법.
  58. 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법:
    Figure pct00384

    (iii) 식 (A-1)의 화합물 또는 이의 염 및 식 (B-1)의 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 식 (C-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계:
    Figure pct00385
    및
    (iv) 식 (C-1)의 화합물 또는 이의 염의-C(O)ORa 기를 가수분해시켜 식 (D-1)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    상기 각각의 Ra는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 - Xa는 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 -C(O)ORa 기의 가수분해는 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  60. 58 또는 59에 있어서, 상기 식 (A-1)의 화합물 또는 이의 염 및 식 (B-1)의 화합물 또는 이의 염의 반응은 염기의 존재에서 수행되는, 방법.
  61. 청구항 58 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 에틸 또는 t-부틸인, 방법.
  62. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 (L)의 화합물 또는 이의 염을 NR*3과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00386

    각각의 상기 식에서:
    -- X는 NH 또는 N(C1-C4 알킬)이고;
    - Y1 및 Y2 중 하나는 독립적으로 N이고, 그리고 다른 것은 독립적으로 CH이고;
    - 각각의 R 1 는 -(CR 2)k-O-(CR 2)m(CR)n(고리 A)n+1 기로부터 독립적으로 선택되되,
    상기 각각의 고리 A는 C3-C10 사이클로알킬 기 (이는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 치환체 각각은 C1-C2 알킬 기, 할로겐화된 C1-C2 알킬 기, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고
    상기 각각의 R은 H, OH, 및 C1-C2 알킬 기 (이는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 2 는 C1-C2 알킬 기, OH, C1-C2 알콕시 기, 할로겐, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 3 는 1개 이상의 OH 기로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R 4 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R*는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
    - Xa는 F 또는 Cl로부터 선택되고;
    - 각각의 k는 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 r은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    - 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    - 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
    - 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  63. 낭포성 섬유증을 치료하기 위한, 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체, 및 선택적으로 하기 중 1개 이상의 용도:
    (a) 화합물 II, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00387
    및
    (b) 화합물 III, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00388
    .
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