JPWO2012102297A1 - ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents
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Abstract
下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、強力なEP1受容体拮抗作用を示す。したがって、該誘導体または薬理学的に許容される塩は、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)、の治療薬またはその予防薬として有用であり、また、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症および癌などのEP1受容体が関与する種々の病態の治療、予防又は抑制に対しても有用である。[Aはベンゼン環等であり、Y1はC1−6アルキレンであり、R1は−C(=O)−OZ1等であり、Z1はH等であり、R2は分岐鎖のC3−6アルキル基等であり、R3はH等であり、R4は水素原子等であり、R5は水素原子等である。]
Description
本発明は、医薬品として有用なEP1受容体拮抗作用を有するピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害(LUTD)の患者数が増加している。LUTDとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、LUTDから発症する症状が下部尿路症状(LUTS)である。LUTSの1つとして、過活動膀胱症候群(OABs)がある。OABsは一般に過活動膀胱(OAB)と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須でない。」と定義されている疾患である。OABsに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質(QOL)を低下させる。現在、OABsの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしもすべての患者に対して有効とは限らない(例えば、非特許文献1参照)。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている(例えば、非特許文献1参照)。
近年、LUTS、特にOABsにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。LUTSにおいても尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の1つであるプロスタグランジンE2(PGE2)は尿路上皮における求心性神経(特にC線維)のプロスタグランジンE受容体1(EP1受容体)に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、PGE2は膀胱平滑筋に存在するEP1受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、EP1受容体拮抗薬が、PGE2による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている(例えば、非特許文献2および非特許文献3参照)。これらから、PGE2がEP1受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、EP1受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている(例えば非特許文献4参照)。
PGE2の受容体としては、EP1のほか、EP2、EP3およびEP4の4つのサブタイプが存在する。EP1受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する(例えば、非特許文献2参照)。然るに、PGE2受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
現在、非特許文献5には腫瘍壊死因子変換酵素阻害薬を有する化合物として化学構造式(A):
で表される化合物が開示されている。しかし、この化合物は、本発明化合物とは置換基の位置において化学構造式が異なっている。また、EP1受容体拮抗作用については何ら記載も示唆もない。なお、このような化合物は、本願請求項には含有されないことは言うまでもない。
で表される化合物が開示されている。しかし、この化合物は、本発明化合物とは置換基の位置において化学構造式が異なっている。また、EP1受容体拮抗作用については何ら記載も示唆もない。なお、このような化合物は、本願請求項には含有されないことは言うまでもない。
関成人、「日本薬理学雑誌」、2007年、129巻、p. 368-373
Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」、2008年、29巻、p. 105-111
Masahito Kawatani、「PAIN RESEARCH」、2004年、19巻、p. 185-190
前川正信、「日本排尿機能学会誌」、2008年、19巻、p. 169
Zhonghui Lu, et al., 「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」、2008年、18巻、p. 1958-1962
現在、前記した種々の病態に対する予防及び治療薬として、優れたEP1受容体拮抗作用を有し、かつ副作用が少ない等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
本発明の目的は、EP1受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体(以下、化合物(I)という場合がある)またはその薬理学的に許容される塩が強力なEP1受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の通りである。
〔1〕 下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
[式中、Aは、以下のa)〜h):
からなる群から選択される基、またはR1と一緒になって構成される基i)
であり;
Raは、以下のj)〜q):
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
l)ヒドロキシ基、
m)シアノ基、
n)ニトロ基
o)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
p)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
q)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
W1およびW2は、一方が窒素原子であり、他方が−CH=または窒素原子であり;
W3は、酸素原子または硫黄原子であり;
W4は、−CH=または窒素原子であり;
Y1は、C1−6アルキレンであり;
R1は、以下のr)〜x):
r)−C(=O)−OZ1
s)−C(=O)−NHSO2Z2
t)−C(=O)−NHOH
u)−C(=O)−NHCN
v)−NH−C(=O)−Z3
w)酸性5員ヘテロ環基、および
x)フェノール性水酸基で置換された6員環基
からなる群から選択される基であり;
Z1は、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基であり;
Z2およびZ3は、独立して、以下のaa)〜ee):
aa)C1−6アルキル基、
bb)ハロC1−6アルキル基、
cc)C3−6シクロアルキル基、
dd)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、および
ee)複素環基
からなる群から選択される基であり;
R2は、以下のA)〜H):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される6員環の芳香族複素環基、
E)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される5員環の芳香族複素環基、
F)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、および
H)C1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のI)〜W):
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
M)ニトロ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
R)C1−6アルキルスルフィニル基、
S)C1−6アルキルスルホニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を表す。]。
[式中、Aは、以下のa)〜h):
からなる群から選択される基、またはR1と一緒になって構成される基i)
であり;
Raは、以下のj)〜q):
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
l)ヒドロキシ基、
m)シアノ基、
n)ニトロ基
o)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
p)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
q)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
W1およびW2は、一方が窒素原子であり、他方が−CH=または窒素原子であり;
W3は、酸素原子または硫黄原子であり;
W4は、−CH=または窒素原子であり;
Y1は、C1−6アルキレンであり;
R1は、以下のr)〜x):
r)−C(=O)−OZ1
s)−C(=O)−NHSO2Z2
t)−C(=O)−NHOH
u)−C(=O)−NHCN
v)−NH−C(=O)−Z3
w)酸性5員ヘテロ環基、および
x)フェノール性水酸基で置換された6員環基
からなる群から選択される基であり;
Z1は、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基であり;
Z2およびZ3は、独立して、以下のaa)〜ee):
aa)C1−6アルキル基、
bb)ハロC1−6アルキル基、
cc)C3−6シクロアルキル基、
dd)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、および
ee)複素環基
からなる群から選択される基であり;
R2は、以下のA)〜H):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される6員環の芳香族複素環基、
E)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される5員環の芳香族複素環基、
F)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、および
H)C1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のI)〜W):
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
M)ニトロ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
R)C1−6アルキルスルフィニル基、
S)C1−6アルキルスルホニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を表す。]。
〔2〕 前記一般式(I)中、Aが、以下のa)、b)、d)及びh):
[Ra、W1、W2、W3、W4は前述と同義]
からなる群から選択される基である、〔1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[Ra、W1、W2、W3、W4は前述と同義]
からなる群から選択される基である、〔1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔3〕 前記一般式(I)中、Aが、以下のa)、b1)及びd1):
からなる群から選択される基である、〔2〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
からなる群から選択される基である、〔2〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔4〕 前記一般式(I)中、Y1がメチレンである、〔3〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔5〕 前記一般式(I)中、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である、〔4〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔6〕 前記一般式(I)中、Z1が水素原子またはC1−6アルキル基であり、Z2がC1−6アルキル基である、〔5〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔7〕 前記一般式(I)中、R2が、以下のA)、B)、C1)、D1)、E1)及びG):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D1)6員環の芳香族複素環基、
E1)5員環の芳香族複素環基、および
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、
からなる群から選択される基である、〔6〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D1)6員環の芳香族複素環基、
E1)5員環の芳香族複素環基、および
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、
からなる群から選択される基である、〔6〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔8〕 前記一般式(I)中、R2が、以下のA)、B)、C1)、D2)、E2)及びG1):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D2)ピリジル基、
E2)チエニル基、および
G1)モルホリル基
からなる群から選択される基である、〔7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D2)ピリジル基、
E2)チエニル基、および
G1)モルホリル基
からなる群から選択される基である、〔7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔9〕 前記一般式(I)中、R3が、以下のI)〜L)、N)、O)〜Q)及びT)〜W):
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基である、〔7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基である、〔7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔10〕 前記一般式(I)中、R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルファニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ベンゾイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはフェニル基である、〔9〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔11〕 前記一般式(I)中、Raが、以下のj)、k)、o)、p1)及びq1):
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
o)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
p1)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
q1)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基である、〔9〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
o)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
p1)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
q1)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基である、〔9〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔12〕 前記一般式(I)中、Raが、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基である、〔11〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔13〕 前記一般式(I)で表される化合物が、
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
2− [(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸、
6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、または
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
である、〔1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
2− [(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸、
6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、または
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
である、〔1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔14〕 〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔15〕 〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗薬。
〔16〕 〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
〔17〕 〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
〔18〕 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
〔19〕 下部尿路症状の予防または治療に使用するための、〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔19〕 下部尿路症状の予防または治療に使用するための、〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、EP1受容体拮抗作用確認試験において、強力なEP1受容体拮抗作用を示した。さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。よって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用確認試験に基づき、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)等の治療薬またはその予防薬として有用である。
さらにまた、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体が関与する種々の病態(下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等)の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
以下に、本発明を詳細に説明する。
「C1−6アルキレン」とは、炭素数1〜6の2価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−CH(CH3)−、−(CH2)3−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH2)4−、−CH(CH3)−(CH2)2−、−(CH2)2−CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH(CH3)−、−(CH2)5−、−CH(CH3)−(CH2)3−、−C(CH3)2CH2CH2−、−(CH2)6−、−C(CH3)2−(CH2)3−等が挙げられる。好ましくは、−CH2−等が挙げられる。なお、本明細書中、−CH2−をメチレンと称する場合がある。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
「ハロC1−6アルコキシ基」とは、1〜5個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、1,1−ジフルオロエトキシ基、1,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、3−フルオロプロポキシ基、2−フルオロプロポキシ基、1−フルオロプロポキシ基、3,3−ジフルオロプロポキシ基、2,2−ジフルオロプロポキシ基、1,1−ジフルオロプロポキシ基、4−フルオロブトキシ基、5−フルオロペンチルオキシ基、6−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。
「C1−7アルカノイル基」とは炭素原子1〜7個を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルファニル基」とは、(C1−6アルキル)−S−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルフィニル基」とは、(C1−6アルキル)−S(=O)−で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、(C1−6アルキル)−SO2−で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「C7−10アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数1〜4個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、1−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基等が挙げられる。
「ハロC1−6アルキル基」とは、1〜5個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、3−フルオロプロピル基、2−フルオロプロピル基、1−フルオロプロピル基、3,3−ジフルオロプロピル基、2,2−ジフルオロプロピル基、1,1−ジフルオロプロピル基、4−フルオロブチル基、5−フルオロペンチル基、6−フルオロヘキシル基、2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
「C3−6シクロアルキル基」とは、炭素数3〜6個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
「1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基」とは、上記C1−6アルキル基で環が置換された上記C3−6シクロアルキル基をいう。例えば、1-メチルシクロプロピル基、1-エチルシクロプロピル基、1-メチルシクロブチル基、2-メチルシクロブチル基、1-メチルシクロペンチル基、2-メチルシクロペンチル基、1-メチルシクロヘキシル基、2-メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、1-メチルシクロプロピル基、1-エチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、1-メチルシクロプロピル基である。
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数6〜14個の芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「C6−10アリール基」であり、これは炭素数6〜10個の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基が挙げられる。
「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた1〜4個の原子を含む5〜7員複素環基を示し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基、及びモルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等の飽和複素環基を挙げることができる。なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
「分枝鎖のC3−6アルキル基」とは、炭素数3〜6個の分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、1−エチルプロピル基が挙げられる。
「ヒドロキシC1−6アルキル基」とは、水酸基で置換されたC1−6アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−1,1−ジメチルメチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「5員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に含む5員環の芳香族基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基等が挙げられる。
「6員環の芳香族複素環基」とは、1〜4個の窒素原子を環内に含む6員環の芳香族基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
「非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基」としては、例えば以下に示す群:
から選ばれる基等が挙げられる。
から選ばれる基等が挙げられる。
「酸性5員ヘテロ環基」とは、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む5員環、またはフェノール性水酸基を有する5員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、式:
からなる群の基が挙げられる。好ましくは、式:
からなる群から選択される基である。更に好ましくは、式:
で表される5−テトラゾリル基である
からなる群の基が挙げられる。好ましくは、式:
からなる群から選択される基である。更に好ましくは、式:
で表される5−テトラゾリル基である
「フェノール性水酸基で置換された6員芳香環基」とは、フェノール性水酸基を有する6員環のヘテロ環基または芳香環基を意味する。例えば、式:
等で表される基である。
等で表される基である。
「C2−6アルケニル基」とは、少なくとも1個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数2〜6個の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビニル基、2−プロペニル基、1−プロペニル基、3−プロペニル基、1−ブテン−1−イル基、1−ブテン−2−イル基、1−ブテン−3−イル基、1−ブテン−4−イル基、2−ブテン−1−イル基、2−ブテン−2−イル基、1−ペンテン−1−イル基、1−ペンテン−2−イル基、1−ペンテン−3−イル基、2−ペンテン−1−イル基、2−ペンテン−2−イル基、2−ペンテン−3−イル基、1−ヘキセン−1−イル基、1−ヘキセン−2−イル基、1−ヘキセン−3−イル基、2−メチル−1−プロペン−1−イル基等が挙げられる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
Aは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、ハロゲン原子で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環、C1−6アルキル基で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環、ヒドロキシC1−6アルキル基で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環もしくはC1−6アルコキシ基で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環であり、更に好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ハロゲン原子で環が置換されるピリジン環、C1−6アルキル基で環が置換されるピリジン環、ヒドロキシC1−6アルキル基で環が置換されるピリジン環又はC1−6アルコキシ基で環が置換されるピリジン環であり、特に好ましくはベンゼン環、ピリジン環、塩素原子で置換したピリジン環、メチル基で置換したピリジン環、ヒドロキシメチル基で置換したピリジン環又はメトキシ基で置換したピリジン環である。
Y1は、好ましくはメチレンである。
R1は、好ましくは−C(=O)−OZ1、−C(=O)−NHSO2Z2又は酸性5員ヘテロ環基であり、さらに好ましくは−C(=O)−OH、−C(=O)−O−C1−6アルキル基、−C(=O)−NHSO2−C1−6アルキル基又はテトラゾリル基であり、特に好ましくは−C(=O)−OH、−C(=O)−OMe、−C(=O)−NHSO2Me又は5−テトラゾリル基である。
R2は、好ましくは分岐鎖のC3−6アルキル基、非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、C1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロC1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、C1−6アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、6員環の芳香族複素環基、5員環の芳香族複素環基又は4〜8員の環状アミノ基であり、更に好ましくは分岐鎖のC3−6アルキル基、非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、C1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロC1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、C1−6アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、ピリジル基、チエニル基又はモルホリル基であり、特に好ましくはイソブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−メチルシクロプロピル基、フェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−ピリジル基、3−チエニル基又は4−モルホリル基である。
R3は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、アミノ基、C1−6アルキル基で置換されるアミノ基、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルファニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ベンゾイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はフェニル基であり、更に好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、シクロプロピル基、ビニル基、2−プロペニル基、アセチル基、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、2−ブロモエチル基、2−(メチルスルファニル)エチル基、2−(メチルスルホニル)エチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基又はフェニル基である。
R4は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、更に好ましくは水素原子又はメトキシ基である。
R5は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、更に好ましくは水素原子又はメトキシ基である。
本発明の好ましい化合物として、例えば、
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、N−メタンスルホニル−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド、6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸、6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸、6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸、3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸、3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルチオ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル
]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン、6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、2−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジルチオ]フェノール、4−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロフェノールが例示できる。
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、N−メタンスルホニル−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド、6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸、6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸、6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸、3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸、3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルチオ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル
]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン、6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、2−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジルチオ]フェノール、4−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロフェノールが例示できる。
また、本発明の別の態様は、以下の通りである。
〔P1〕下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
[式中、Aは、以下のa)〜h):
からなる群から選択される基、またはR1と一緒になって構成される基i)
であり;
Raは、以下のj)〜p):
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
l)ヒドロキシ基、
m)シアノ基、
n)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
o)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
p)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
W1およびW2は、一方が窒素原子であり、他方が−CH=または窒素原子であり;
W3は、酸素原子または硫黄原子であり;
W4は、−CH=または窒素原子であり;
Y1は、C1−6アルキレンであり;
R1は、以下のq)〜w):
q)−C(=O)−OZ1
r)−C(=O)−NHSO2Z2
s)−C(=O)−NHOH
t)−C(=O)−NHCN
u)−NH−C(=O)−Z3
v)酸性5員ヘテロ環基、および
w)フェノール性水酸基で置換された6員環基
からなる群から選択される基であり;
Z1は、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基であり;
Z2およびZ3は、独立して、以下のaa)〜ee):
aa)C1−6アルキル基、
bb)ハロC1−6アルキル基、
cc)C3−6シクロアルキル基、
dd)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、および
ee)複素環基
からなる群から選択される基であり;
R2は、以下のA)〜H):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)C3−6シクロアルキル基、
C)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される6員環の芳香族複素環基、
E)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される5員環の芳香族複素環基、
F)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、および
H)C1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のI)〜W):
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
M)ニトロ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
R)C1−6アルキルスルフィニル基、
S)C1−6アルキルスルホニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を表す。]。
〔P1〕下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
[式中、Aは、以下のa)〜h):
からなる群から選択される基、またはR1と一緒になって構成される基i)
であり;
Raは、以下のj)〜p):
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
l)ヒドロキシ基、
m)シアノ基、
n)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
o)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
p)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
W1およびW2は、一方が窒素原子であり、他方が−CH=または窒素原子であり;
W3は、酸素原子または硫黄原子であり;
W4は、−CH=または窒素原子であり;
Y1は、C1−6アルキレンであり;
R1は、以下のq)〜w):
q)−C(=O)−OZ1
r)−C(=O)−NHSO2Z2
s)−C(=O)−NHOH
t)−C(=O)−NHCN
u)−NH−C(=O)−Z3
v)酸性5員ヘテロ環基、および
w)フェノール性水酸基で置換された6員環基
からなる群から選択される基であり;
Z1は、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基であり;
Z2およびZ3は、独立して、以下のaa)〜ee):
aa)C1−6アルキル基、
bb)ハロC1−6アルキル基、
cc)C3−6シクロアルキル基、
dd)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、および
ee)複素環基
からなる群から選択される基であり;
R2は、以下のA)〜H):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)C3−6シクロアルキル基、
C)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される6員環の芳香族複素環基、
E)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される5員環の芳香族複素環基、
F)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、および
H)C1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のI)〜W):
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
M)ニトロ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
R)C1−6アルキルスルフィニル基、
S)C1−6アルキルスルホニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を表す。]。
〔P2〕前記一般式(I)中、Aが、以下のa)〜d):
[Ra、W1、W2、W3、W4は前述と同義]
からなる群から選択される基である、〔P1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[Ra、W1、W2、W3、W4は前述と同義]
からなる群から選択される基である、〔P1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P3〕前記一般式(I)中、Aが、以下のa)〜c):
からなる群から選択される基である、〔P2〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P4〕前記一般式(I)中、Y1がメチレンである、〔P3〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
からなる群から選択される基である、〔P2〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P4〕前記一般式(I)中、Y1がメチレンである、〔P3〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P5〕前記一般式(I)中、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である、〔P4〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P6〕前記一般式(I)中、Z1が水素原子またはC1−6アルキル基であり、Z2がC1−6アルキル基である、〔P5〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P7〕前記一般式(I)中、R2が、以下のa)〜f):
a)分枝鎖のC3−6アルキル基、
b)C3−6シクロアルキル基、
c)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
d)6員環の芳香族複素環基、
e)5員環の芳香族複素環基、および
f)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、
からなる群から選択される基である、〔P6〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
a)分枝鎖のC3−6アルキル基、
b)C3−6シクロアルキル基、
c)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
d)6員環の芳香族複素環基、
e)5員環の芳香族複素環基、および
f)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、
からなる群から選択される基である、〔P6〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P8〕前記一般式(I)中、R2が、以下のa)〜f):
a)分枝鎖のC3−6アルキル基、
b)C3−6シクロアルキル基、
c)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
d)ピリジル基、
e)チエニル基、および
f)モルホリル基
からなる群から選択される基である、〔P7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
a)分枝鎖のC3−6アルキル基、
b)C3−6シクロアルキル基、
c)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
d)ピリジル基、
e)チエニル基、および
f)モルホリル基
からなる群から選択される基である、〔P7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P9〕前記一般式(I)中、R3が、以下のa)〜l):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)ヒドロキシ基、
d)シアノ基、
e)C3−6シクロアルキル基、
f)C2−6アルケニル基、
g)C1−7アルカノイル基、
h)C1−6アルキルスルファニル基、
i)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
j)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
k)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
l)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基である、〔P7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P10〕前記一般式(I)中、R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルファニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ベンゾイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはフェニル基である、〔P9〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)ヒドロキシ基、
d)シアノ基、
e)C3−6シクロアルキル基、
f)C2−6アルケニル基、
g)C1−7アルカノイル基、
h)C1−6アルキルスルファニル基、
i)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
j)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
k)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
l)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基である、〔P7〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P10〕前記一般式(I)中、R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルファニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ベンゾイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはフェニル基である、〔P9〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔11〕前記一般式(I)中、Raが、以下のa)〜e):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
d)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
e)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基である、〔P9〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
d)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
e)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基である、〔P9〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P12〕前記一般式(I)中、Raが、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基である、〔P11〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P13〕前記一般式(I)が、
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、または
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
である、〔P1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、または
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
である、〔P1〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
〔P14〕 〔P1〕〜〔P13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔P15〕 〔P1〕〜〔P13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗薬。
〔P16〕 〔P1〕〜〔P13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
〔P17〕 〔P1〕〜〔P13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
〔P18〕 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、〔P1〕〜〔P13〕のいずれか1つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
上記〔P1〕に記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
Aは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ハロゲン原子で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環、C1−6アルキル基で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環、ヒドロキシC1−6アルキル基で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環、C1−6アルコキシ基で環が置換されるベンゼン環またはピリジン環またはフラン環であり、更に好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ハロゲン原子で環が置換されるピリジン環、C1−6アルキル基で環が置換されるピリジン環、ヒドロキシC1−6アルキル基で環が置換されるピリジン環又はC1−6アルコキシ基で環が置換されるピリジン環であり、特に好ましくはベンゼン環、ピリジン環、塩素原子で置換したピリジン環、メチル基で置換したピリジン環、ヒドロキシメチル基で置換したピリジン環又はメトキシ基で置換したピリジン環である。
Y1は、好ましくはメチレンである。
R1は、好ましくは−C(=O)−OZ1、−C(=O)−NHSO2Z2又は酸性5員ヘテロ環基であり、さらに好ましくは−C(=O)−OH、−C(=O)−O−C1−6アルキル基、−C(=O)−NHSO2−C1−6アルキル基又はテトラゾリル基であり、特に好ましくは−C(=O)−OH、−C(=O)−OMe、−C(=O)−NHSO2Me又は5−テトラゾリル基である。
R2は、好ましくは分岐鎖のC3−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、C1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロC1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、C1−6アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、6員環の芳香族複素環基、5員環の芳香族複素環基又は4〜8員の環状アミノ基であり、更に好ましくは分岐鎖のC3−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、C1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロC1−6アルキル基で環が置換されるフェニル基、C1−6アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、ピリジル基、チエニル基又はモルホリル基であり、特に好ましくはイソブチル基、tert−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−ピリジル基、3−チエニル基又は4−モルホリル基である。
R3は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、アミノ基、C1−6アルキル基で置換されるアミノ基、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルファニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ベンゾイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はフェニル基であり、更に好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、シクロプロピル基、ビニル基、2−プロペニル基、アセチル基、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、2−ブロモエチル基、2−(メチルスルファニル)エチル基、2−(メチルスルホニル)エチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基又はフェニル基である。
R4は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、更に好ましくは水素原子又はメトキシ基である。
R5は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルコキシ基であり、更に好ましくは水素原子又はメトキシ基である。
薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容な非毒性塩基又は酸(例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸)との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩(特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が挙げられる。)、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン(例えば天然に存在する置換アミン)、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等)との塩が例示できる。薬学上許容な非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が例示できる。
さらに本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩には、プロトン互変異性体も含まれる。
本発明でいう「EP1受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンE2(PGE2)のプロスタグランジンE受容体1(EP1受容体)への結合を阻害する作用を意味する。
EP1受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウム流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下または抑制させる。この結果、EP1受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制作用等の作用を示す。特に、EP1受容体拮抗作用は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、LUTS、中でもOABs等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、EP1受容体拮抗作用は、PGE2のEP1受容体に対する刺激作用による細胞内へのカルシウム流入を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開2008−214224号記載の「薬理試験例」に準ずるin vitro試験またはin vivo試験によって評価することができる。
本発明の化合物(I)は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明の化合物(I)の代表的な製造法について説明する。
(A法)
(式中、R2、R3、R4、R5およびAは前記と同義であり;L1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等を示し;L2は、ヨウ素原子、メシチルスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基等を示し;L3は、臭素原子、ヨウ素原子等を示し;Q1およびQ2はC1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基を示し、Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等を示す。)
(式中、R2、R3、R4、R5およびAは前記と同義であり;L1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等を示し;L2は、ヨウ素原子、メシチルスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基等を示し;L3は、臭素原子、ヨウ素原子等を示し;Q1およびQ2はC1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基を示し、Xは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等を示す。)
工程1−1
本工程は、化合物(1)と化合物(2)を反応させて化合物(3)を製造する工程である。化合物(3)は、例えば、化合物(1)を溶媒A中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させて得られるブロモ化合物を、溶媒B中、n−ブチルリチウム等の塩基で処理してリチオ化し、続いて化合物(2)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Aとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。また、溶媒Bとしては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(1)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(1)と化合物(2)を反応させて化合物(3)を製造する工程である。化合物(3)は、例えば、化合物(1)を溶媒A中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させて得られるブロモ化合物を、溶媒B中、n−ブチルリチウム等の塩基で処理してリチオ化し、続いて化合物(2)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Aとしては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。また、溶媒Bとしては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(1)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程1−2
本工程は、化合物(4)をN−アミノ化して化合物(5)を製造する工程である。化合物(5)は、例えば、溶媒中、過塩素酸等の酸存在下において、化合物(4)とO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等と反応させることにより製造することができる。この場合、化合物(5)は、メシチルスルホン酸塩として得ることができる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(4)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(4)をN−アミノ化して化合物(5)を製造する工程である。化合物(5)は、例えば、溶媒中、過塩素酸等の酸存在下において、化合物(4)とO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等と反応させることにより製造することができる。この場合、化合物(5)は、メシチルスルホン酸塩として得ることができる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(4)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程1−3
本工程は、化合物(3)と化合物(5)を反応させて、化合物(6)を製造する工程である。化合物(6)は、例えば、溶媒中、化合物(3)と化合物(5)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(3)および化合物(5)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(3)と化合物(5)を反応させて、化合物(6)を製造する工程である。化合物(6)は、例えば、溶媒中、化合物(3)と化合物(5)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。また、本工程で用いられる化合物(3)および化合物(5)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程1−4
本工程は、化合物(6)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(7)を製造する工程である。化合物(7)は、例えば、溶媒中、化合物(6)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(6)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(7)を製造する工程である。化合物(7)は、例えば、溶媒中、化合物(6)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−5
本工程は、化合物(7)を脱炭酸することにより、化合物(8)を製造する工程である。化合物(8)は、例えば、溶媒中、化合物(7)を高温で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、1,2−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、キシレン、トルエン等を挙げることができる。反応温度は、通常50℃〜溶媒還流温度で実施でき、100〜180℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(7)を脱炭酸することにより、化合物(8)を製造する工程である。化合物(8)は、例えば、溶媒中、化合物(7)を高温で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、1,2−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、キシレン、トルエン等を挙げることができる。反応温度は、通常50℃〜溶媒還流温度で実施でき、100〜180℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−6
本工程は、化合物(8)に一般式L3で表される臭素原子等の脱離基を導入して、化合物(9)を製造する工程である。化合物(9)は、例えば、溶媒中、臭素やN−ブロモスクシンイミド等用いて臭素化することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(8)に一般式L3で表される臭素原子等の脱離基を導入して、化合物(9)を製造する工程である。化合物(9)は、例えば、溶媒中、臭素やN−ブロモスクシンイミド等用いて臭素化することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−78℃〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
また、R5が水素原子である化合物(9)の製造には、必要に応じて、後述の工程1−7でのリチオ化反応を円滑に進行させるために、化合物(8)のR5の水素原子をトリメチルシリル基等の保護基で置換した後に、上記の臭素化反応を行うことができる。トリメチルシリル基の導入方法として、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物(8)をリチオ化した後、トリメチルシリルクロリド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜20℃で実施でき、−78℃〜−50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−7a
本工程は、化合物(9)と化合物(10a)を反応させて、化合物(11)を製造する工程である。化合物(11)は、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物(9)をリチオ化した後、化合物(10a)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜20℃で実施でき、−78℃〜−50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(9)と化合物(10a)を反応させて、化合物(11)を製造する工程である。化合物(11)は、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物(9)をリチオ化した後、化合物(10a)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜20℃で実施でき、−78℃〜−50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
ここで、上記反応終了後、工程1−6で保護基として導入したトリメチルシリル基等がR5に存在する場合には、例えば、溶媒中、テトラブチルアンモニウムフロリド等を用いて除去することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−7b
本工程は、化合物(9)と化合物(10b)を反応させて、化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物(9)をリチオ化した後、ヨウ化亜鉛を作用させて亜鉛錯体とした後、パラジウム触媒存在下または非存在下において、化合物(10b)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜20℃で実施でき、−78℃〜−50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(9)と化合物(10b)を反応させて、化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物(9)をリチオ化した後、ヨウ化亜鉛を作用させて亜鉛錯体とした後、パラジウム触媒存在下または非存在下において、化合物(10b)と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜20℃で実施でき、−78℃〜−50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
ここで、上記反応終了後、工程1−6で保護基として導入したトリメチルシリル基等がR5に存在する場合には、例えば、溶媒中、テトラブチルアンモニウムフロリド等を用いて除去することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−8
本工程は、化合物(11)のヒドロキシ基を水素原子に置換することにより、化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中あるいは無溶媒において、トリフルオロ酢酸等の強酸存在下でトリエチルシラン等を作用させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(11)のヒドロキシ基を水素原子に置換することにより、化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中あるいは無溶媒において、トリフルオロ酢酸等の強酸存在下でトリエチルシラン等を作用させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−9
本工程は、化合物(12)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(13)を製造する工程である。化合物(13)は、例えば、溶媒中、化合物(12)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(12)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(13)を製造する工程である。化合物(13)は、例えば、溶媒中、化合物(12)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、水等を挙げることができる。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(B法)
(式中、R2、R3、R4、R5、A、L2およびQ2は前記と同義である。)
(式中、R2、R3、R4、R5、A、L2およびQ2は前記と同義である。)
工程2−1
本工程は、化合物(14)と化合物(15)を反応させて化合物(16)を製造する工程である。化合物(16)は、例えば、化合物(14)と化合物(15)を溶媒中、銅試薬及びパラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(14)と化合物(15)を反応させて化合物(16)を製造する工程である。化合物(16)は、例えば、化合物(14)と化合物(15)を溶媒中、銅試薬及びパラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程2−2
本工程は、化合物(16)と化合物(5)を反応させて、化合物(17)を製造する工程である。化合物(17)は、例えば、溶媒中、化合物(16)と化合物(5)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。なお、化合物(5)は、前記A法、工程1−2と同様にして製造することができる。
本工程は、化合物(16)と化合物(5)を反応させて、化合物(17)を製造する工程である。化合物(17)は、例えば、溶媒中、化合物(16)と化合物(5)を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。なお、化合物(5)は、前記A法、工程1−2と同様にして製造することができる。
工程2−3
本工程は、化合物(17)のケトン部分を還元してヒドロキシ基を有する化合物(11)を製造する工程である。化合物(11)は、例えば、溶媒中、化合物(17)に水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド源となる試薬を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を単独で用いる他、これらの溶媒とジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の混合溶媒を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(17)のケトン部分を還元してヒドロキシ基を有する化合物(11)を製造する工程である。化合物(11)は、例えば、溶媒中、化合物(17)に水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド源となる試薬を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を単独で用いる他、これらの溶媒とジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の混合溶媒を用いることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程2−4
本工程は、化合物(11)のヒドロキシ基を水素原子に置換することにより、化合物(12)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−8に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(11)のヒドロキシ基を水素原子に置換することにより、化合物(12)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−8に準じて行うことができる。
工程2−5
本工程は、化合物(12)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(13)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−9に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(12)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(13)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−9に準じて行うことができる。
(C法)
(式中、R2、R3、R4、R5、AおよびZ2は前記と同義である。)
(式中、R2、R3、R4、R5、AおよびZ2は前記と同義である。)
工程3−1
本工程は、化合物(13)と化合物(18)との縮合反応により、化合物(19)を製造する工程である。化合物(19)は、例えば、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、化合物(13)と化合物(18)を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(13)と化合物(18)との縮合反応により、化合物(19)を製造する工程である。化合物(19)は、例えば、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、化合物(13)と化合物(18)を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(D法)
(式中、R2、R3、R4、R5およびAは前記と同義である。)
(式中、R2、R3、R4、R5およびAは前記と同義である。)
工程4−1
本工程は、化合物(13)から、化合物(20)を製造する工程である。化合物(20)は、例えば、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、化合物(13)とアンモニウムクロリド等のアミン源となる化合物を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(13)から、化合物(20)を製造する工程である。化合物(20)は、例えば、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、化合物(13)とアンモニウムクロリド等のアミン源となる化合物を縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)等が挙げられる。また、必要に応じて、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程4−2
本工程は、化合物(20)の脱水反応により、化合物(21)を製造する工程である。化合物(21)は、例えば、溶媒中、化合物(20)に塩化チオニル、オキシ塩化リン等を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(20)の脱水反応により、化合物(21)を製造する工程である。化合物(21)は、例えば、溶媒中、化合物(20)に塩化チオニル、オキシ塩化リン等を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜50℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程4−3
本工程は、化合物(21)のニトリル基をテトラゾリル基に変換して、化合物(22)を製造する工程である。化合物(22)は、例えば、溶媒中、化合物(21)にアジ化ナトリウム等を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、水、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。また、必要に応じて、臭化亜鉛、塩化アンモニウム、硝酸銀、酢酸等を加えることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(21)のニトリル基をテトラゾリル基に変換して、化合物(22)を製造する工程である。化合物(22)は、例えば、溶媒中、化合物(21)にアジ化ナトリウム等を作用させることによって製造することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、水、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。また、必要に応じて、臭化亜鉛、塩化アンモニウム、硝酸銀、酢酸等を加えることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、20℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
(E法)
(式中、R2、R4、R5、AおよびQ2は、前記と同義であり;Q3およびQ4は水素原子、C1−6アルキル基(互いに結合して環を形成していてもよい)等であり;R3aはC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、シアノ基等を示す。)
(式中、R2、R4、R5、AおよびQ2は、前記と同義であり;Q3およびQ4は水素原子、C1−6アルキル基(互いに結合して環を形成していてもよい)等であり;R3aはC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、シアノ基等を示す。)
工程5−1
本工程は、化合物(12a)の臭素原子をR3aで置換することにより、化合物(24)を製造する工程である。化合物(24)は、例えば、化合物(12a)と化合物(23)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。なお、化合物(12a)は、R3が臭素原子である化合物(4)を用い、前記A法に従い製造することができる。
本工程は、化合物(12a)の臭素原子をR3aで置換することにより、化合物(24)を製造する工程である。化合物(24)は、例えば、化合物(12a)と化合物(23)を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。なお、化合物(12a)は、R3が臭素原子である化合物(4)を用い、前記A法に従い製造することができる。
工程5−2
本工程は、化合物(24)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(25)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−9に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(24)のエステル部位を加水分解することにより、化合物(25)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−9に準じて行うことができる。
(F法)
(式中、R2、R3、R4、R5、Q2、Q3、Q4およびAは前記と同義であり;L4は塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。)
(式中、R2、R3、R4、R5、Q2、Q3、Q4およびAは前記と同義であり;L4は塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。)
工程6−1
本工程は、化合物(26)をN−アミノ化した後、環化させることにより化合物(27)を製造する工程である。化合物(27)は、例えば、溶媒中、過塩素酸等の酸存在下において、化合物(26)とO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等とを反応させてN−アミノ化した後、溶媒中、塩基で処理して閉環させることにより製造することができる。N−アミノ化反応で用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。環化反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
また、本工程で用いられる化合物(26)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(26)をN−アミノ化した後、環化させることにより化合物(27)を製造する工程である。化合物(27)は、例えば、溶媒中、過塩素酸等の酸存在下において、化合物(26)とO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等とを反応させてN−アミノ化した後、溶媒中、塩基で処理して閉環させることにより製造することができる。N−アミノ化反応で用いる溶媒としては、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。環化反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20〜20℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
また、本工程で用いられる化合物(26)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程6−2
本工程は、化合物(8a)のR2部位が、モノ又はジアルキルアミノ基、或いは環状アミノ基の場合、化合物(27)の一級アミノ基をアルキル化することにより製造する工程である。化合物(8a)は、例えば、化合物(27)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、種々のアルキルハライドと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、エタノール、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(8a)のR2部位が、モノ又はジアルキルアミノ基、或いは環状アミノ基の場合、化合物(27)の一級アミノ基をアルキル化することにより製造する工程である。化合物(8a)は、例えば、化合物(27)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、種々のアルキルハライドと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、エタノール、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−3
本工程は、化合物(27)から化合物(29)を製造する工程である。化合物(29)は、例えば、化合物(27)と、塩酸又は硫酸等の存在下で水と反応させることにより製造することができる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(27)から化合物(29)を製造する工程である。化合物(29)は、例えば、化合物(27)と、塩酸又は硫酸等の存在下で水と反応させることにより製造することができる。反応温度は、通常20℃〜溶媒還流温度で実施でき、50℃〜100℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−4
本工程は、化合物(28)から化合物(29)を製造する工程である。本工程は、前記F法、工程6−1に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物(28)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は、化合物(28)から化合物(29)を製造する工程である。本工程は、前記F法、工程6−1に準じて行うことができる。
また、本工程で用いられる化合物(28)は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程6−5
本工程は、化合物(8a)のR2部位が、アルコキシ基の場合、化合物(29)のヒドロキシ基をアルキル化することにより製造する工程である。化合物(8a)は、例えば、化合物(29)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、種々のアルキルハライドと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(8a)のR2部位が、アルコキシ基の場合、化合物(29)のヒドロキシ基をアルキル化することにより製造する工程である。化合物(8a)は、例えば、化合物(29)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、種々のアルキルハライドと反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−6
本工程は、化合物(29)から化合物(30)を製造する工程である。化合物(30)のL4がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合、例えば、化合物(29)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(29)から化合物(30)を製造する工程である。化合物(30)のL4がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である場合、例えば、化合物(29)と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度で実施でき、−20℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
工程6−7
本工程は、化合物(8a)のR2部位が、アリール基またはC1−6アルキル基の場合、化合物(30)と化合物(31)とのカップリング反応により製造する工程である。本工程は、前記E法、工程5−1に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(8a)のR2部位が、アリール基またはC1−6アルキル基の場合、化合物(30)と化合物(31)とのカップリング反応により製造する工程である。本工程は、前記E法、工程5−1に準じて行うことができる。
工程6−8
本工程は、化合物(8a)と化合物(10a)との縮合反応により化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中、化合物(8a)と化合物(10a)の混合物に、トリフルオロ酢酸とトリエチルシランを作用させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は、化合物(8a)と化合物(10a)との縮合反応により化合物(12)を製造する工程である。化合物(12)は、例えば、溶媒中、化合物(8a)と化合物(10a)の混合物に、トリフルオロ酢酸とトリエチルシランを作用させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度で実施でき、0℃〜30℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常30分〜3日間である。
また、本工程で用いられる化合物(8a)は、前記A法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程6−9
本工程は、化合物(12)から化合物(13)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−9に準じて行うことができる。
本工程は、化合物(12)から化合物(13)を製造する工程である。本工程は、前記A法、工程1−9に準じて行うことができる。
本発明の化合物(I)の薬理学的に許容な塩は、本発明の化合物(I)を用い、常法に従って製造することができる。
上記に示したスキームは、本発明化合物(I)またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、定法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Theodra W. Green & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth edition、Wiley−Interscience、2006年に記載の方法を挙げることができる。
本発明の化合物(I)、またはその薬理学的に許容される塩を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析,再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、EP1受容体拮抗薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用確認試験等において強力なEP1受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、PGE2刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗作用確認試験等において強力なEP1受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、PGE2刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、PGE2刺激作用によるEP1受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状(LUTS)、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、LUTS、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、LUTSである。
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱(OAB)、前立腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状を意味する。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁(腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等)、および膀胱知覚(膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等)が含まれる。本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、OABsの治療または予防には特に好ましい。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、EP1受容体拮抗薬以外の少なくとも1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、EP1受容体桔抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱(OAB)、前立腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、LH−RHアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカ一、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカ一、H1ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、GABAアゴニスト、TRPV1調節薬、エンドセリン拮抗薬、5−HT1Aアンタゴニスト、α1アゴニスト、オピオイドアゴニスト、P2Xアンタゴニスト、COX阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、PDE阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。
また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテ口ジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。
「α1アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、CR−2991、フェデュキソシン等を挙げることができる。
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、KUC−7483、KRP−204、SM−350300、TRK−380、アミベグロン、クレンブテロール、SR−150640、ソラベグロン等を挙げることができる。
「5α−リダクターゼ阻害薬」としては、デュタステリド、TF−505、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。
「PDE阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、UK−369003、T−0156、AKP−002、エタゾラート等を挙げることができる。
「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Z−338、リバスチグミン、ガンスチグミン、BGC−20−1259、ガランタミン、イトプリド、NP−61、SPH−1286、トルセリン、ZT−1等を挙げることができる。
「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、BMS−641988、CB−03−01、CH−4892789、フルタミド、MDV−3100、ニルタミド、TAK−700、YM−580等を挙げることができる。
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
「LH−RHアナログ」とは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを意味する。また、性腺刺激ホルモン放出ホルモンは、黄体形成ホルモン放出ホルモンと称されることもある。例えば、AEZS−108、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、AEZS−019、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、PTD−634、TAK−385、テベレリクス、TAK−448、TAK−683等を挙げることができる。
「ニューロキニン阻害薬」としては、KRP−103、アプレピタント、AV−608、カソピタント、CP−122721、DNK−333、フォスアプレピタント、LY−686017、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、TA−5538、T−2328、ヴェスチピタント、AZD−2624、Z−501、1144814、MEN−15596、MEN−11420、SAR−102779、SAR−102279、サレデュタント、SSR−241586等を挙げることができる。
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、VA−106483等を挙げることができる。
「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プ口ピベリン、テミベリン、PD−299685、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、CYC−381、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、MEM−1003、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、SB−751689、ベラパミル、YM−58483、ジコノタイド等を挙げることができる。
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。
「カリウムチャネル調節薬」としては、ニコランジル、NIP−141、NS−4591、NS−1643、アンドラスト、ジアゾキシド、ICA−105665、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、VRX−698等を挙げることができる。
「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、SUN−N8075、SMP−986、1014802、552−02、A−803467、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、F−15845、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、M−58373、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、NW−3509、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、NW−1029、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
「H1ブロッカー」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、GSK−835726、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、NBI−75043、ReN−1869、テルフェナジン、UCB−35440、バピタジン、YM−344484、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、UCB−46331、424887、AD−337、BGC−20−1259、BMS−505130、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、DOV−102677、DOV−216303、DOV−21947、デュロキセチン、エスシタロプラム、F−2695、F−98214−TA、フルオキセチン、フルボキサミン、IDN−5491、ミルナシプラン、ミナプリン、NS−2359、NSD−644、パロキセチン、PF−184298、SD−726、SEP−225289、SEP−227162、SEP−228425、SEP−228432、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、UCB−46331、ベンラファキシン、ビラゾドン、WAY−426、WF−516等を挙げることができる。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、AD−337、デスベンラファキシン、DOV−102677、DOV−216303、DOV−21947、デュロキセチン、F−2695、F−98214−TA、ミルナシプラン、NS−2359、NSD−644、PF−184298、SD−726、SEP−225289、SEP−227162、SEP−228425、SEP−228432、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、DDP−225、LY−2216684、ネボグラミン、NRI−193、レボキセチン、タペンタドール、WAY−256805、WAY−260022等を挙げることができる。
「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、DOV−102677、DOV−216303、DOV−21947、IDN−5491、NS−2359、NSD−644、SEP−225289、SEP−228425、SEP−228432、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、NS−27100、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
「GABAアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴク口ン、SEP−225441、アカンプロセート、バクロフェン、AZD−7325、BL−1020、ブロチゾラム、DP−VPA、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、EVT−201、AZD−3043、ガナキソロン、NS−11394、アルバクロフェン、AZD−3355、GS−39783、ADX−71441、ADX−71943等を挙げることができる。
「TRPV1調節薬」としては、力プサイシン、レジニフェラトキシン、DE−096、GRC−6211、AMG−8562、JTS−653、SB−705498、A−425619、A−784168、ABT−102、AMG−628、AZD−1386、JNJ−17203212、NGD−8243、PF−3864086、SAR−115740、SB−782443等を挙げることができる。
「エンドセリン拮抗薬」としては、SB−234551、ACT−064992、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、S−0139、TA−0201、TBC−3711、ジボテンタン、BMS−509701、PS−433540等を挙げることができる。
「5−HT1Aアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、E−2110、REC−0206、SB−649915、WAY−426、WF−516等を挙げることができる。
「α1アゴニスト」としては、CM−2236、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、TRK−130、DPI−125、DPI−3290、フェンタニル、LIF−301、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、WY−16225、オキシコドン、PTI−202、PTI−721、ADL−5747、ADL−5859、DPI−221、DPI−353、IPP−102199、SN−11、ADL−10−0101、ADL−10−0116、アシマドリン、ブプレノルフィン、CR−665、CR−845、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、XEN−0548、W−212393、ZP−120、ナルメフェン等を挙げることができる。
「P2Xアンタゴニスト」としては、A−740003、AZ−11657312、AZD−9056、GSK−1482160、GSK−31481A等を挙げることができる。
「COX阻害薬」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を意味し、アセクロフェナク、ST−679、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、FYO−750、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、LT−NS001、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、644784、ABT−963、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、RO−26−2198、バルデコキシブ等を挙げることができる。
「σアゴニスト」としては、ANAVEX−27−1041、PRS−013、SA−4503、ANAVEX−2−73、シラメシン、ANAVEX−7−1037、ANAVEX−1−41等を挙げることができる。
「ムスカリンアゴニスト」としては、AC−260584、セビメリン、MCD−386、NGX−267、NGX−292、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の1種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明は、以下の1)〜5):
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか1つの投与方法を含む。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか1つの投与方法を含む。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物(I)と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、1種類またはそれ以上の上記薬剤を適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
本発明の化合物(I)の用法・用量
本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口(経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等)により、投与することができる。
本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口(経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等)により、投与することができる。
本発明の医薬組成生物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人(体重60kgとする)1日当たり概ね3〜1000mg/体の範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての1日当たりの投与量は、6〜540mg/体が好ましく、18〜180mg/体がより好ましい。非経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.01〜300mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての1日当たりの投与量は、1〜100mg/体が好ましく、6〜60mg/体がより好ましい。また、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、EP1受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物(I)の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
<参考例1>
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(6.28g)の1,4−ジオキサン溶液(5.5mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(2.28mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(60mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(18.5mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−メトキシピリジン(2.00g)のジクロロメタン溶液(18.5mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると、無色結晶として表題化合物が得られた(5.83g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.74 (2H, s), 7.90-7.93 (2H, m), 8.38-8.43 (1H, m), 8.43-8.50 (2H, brs), 8.57-8.60 (1H, m).
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(6.28g)の1,4−ジオキサン溶液(5.5mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(2.28mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(60mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(18.5mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−メトキシピリジン(2.00g)のジクロロメタン溶液(18.5mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると、無色結晶として表題化合物が得られた(5.83g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.74 (2H, s), 7.90-7.93 (2H, m), 8.38-8.43 (1H, m), 8.43-8.50 (2H, brs), 8.57-8.60 (1H, m).
<参考例2−1>
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて1−アミノピリジニウム ヨージド(27.8g)のメタノール溶液(312mL)に、氷冷下にて炭酸カリウム(34.5g)、フェニルプロピオール酸メチル(10g)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(12.1g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 6.98 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.78-7.80 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.7 Hz).
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて1−アミノピリジニウム ヨージド(27.8g)のメタノール溶液(312mL)に、氷冷下にて炭酸カリウム(34.5g)、フェニルプロピオール酸メチル(10g)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(12.1g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 6.98 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.78-7.80 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<参考例2−2>
6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてフェニルプロピオール酸メチル(10 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(312 mL)に、室温にて炭酸カリウム(34.5g)、1−アミノ−3−クロロピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(41 g)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:10)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(3.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.45-7.48 (3H, m), 7.76-7.78 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.57-8.58 (1H, m).
6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてフェニルプロピオール酸メチル(10 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(312 mL)に、室温にて炭酸カリウム(34.5g)、1−アミノ−3−クロロピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(41 g)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:10)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(3.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.45-7.48 (3H, m), 7.76-7.78 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.57-8.58 (1H, m).
<参考例2−3>
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル
3−エトキシ−3−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩(25.0g)と1−アミノ−3−クロロピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(75.8g)のエタノール(250mL)溶液に、炭酸カリウム(70.5g)を0℃で加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、5%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(900mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.24 (2H, brs), 7.27 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz).
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル
3−エトキシ−3−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩(25.0g)と1−アミノ−3−クロロピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(75.8g)のエタノール(250mL)溶液に、炭酸カリウム(70.5g)を0℃で加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、5%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(900mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.24 (2H, brs), 7.27 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例3−1>
6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (78.5 g)の1,4−ジオキサン溶液(69 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(28.5 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(750 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(229mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−メトキシピリジン(25g)のジクロロメタン溶液(229 mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去して1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのテトラヒドロフランとN,N−ジメチルホルムアミド混合溶液(253mL,10:1)に、室温にて炭酸カリウム(63g)、フェニルプロピオール酸メチル(18mL)を加えた。その後、反応が進行し始めるまでN,N−ジメチルホルムアミド(217mL)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(6.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (78.5 g)の1,4−ジオキサン溶液(69 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(28.5 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(750 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(229mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−メトキシピリジン(25g)のジクロロメタン溶液(229 mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去して1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのテトラヒドロフランとN,N−ジメチルホルムアミド混合溶液(253mL,10:1)に、室温にて炭酸カリウム(63g)、フェニルプロピオール酸メチル(18mL)を加えた。その後、反応が進行し始めるまでN,N−ジメチルホルムアミド(217mL)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(6.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例3−2>
5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (59.9g)の1,4−ジオキサン溶液(53mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(21.7mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(600mL)を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をジクロロメタン(175mL)に溶解させ、分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて4−メトキシピリジン(19.1g)のジクロロメタン溶液(175mL) を加え、室温にて2時間攪拌し、反応液を留去すると1−アミノ−4−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−4−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(39g)をテトラヒドロフランとN,N−ジメチルホルムアミド混合溶液(191mL,10:1)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(48.4g)、フェニルプロピオール酸メチル(13.5mL)を加え、19時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、茶色液体として表題化合物が得られた(23.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.80 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71-7.77 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz).
5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (59.9g)の1,4−ジオキサン溶液(53mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(21.7mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(600mL)を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をジクロロメタン(175mL)に溶解させ、分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて4−メトキシピリジン(19.1g)のジクロロメタン溶液(175mL) を加え、室温にて2時間攪拌し、反応液を留去すると1−アミノ−4−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−4−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(39g)をテトラヒドロフランとN,N−ジメチルホルムアミド混合溶液(191mL,10:1)に溶解し、室温にて炭酸カリウム(48.4g)、フェニルプロピオール酸メチル(13.5mL)を加え、19時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、茶色液体として表題化合物が得られた(23.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.80 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71-7.77 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.1 Hz).
<参考例3−3>
7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(78.5 g)の1,4−ジオキサン溶液 (69 mL) に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(28.5 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(750 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(229 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−メトキシピリジン(25g) のジクロロメタン溶液 (229 mL) を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると、1−アミノ−2−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−2−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのN,N−ジメチルホルムアミド溶液(230 mL) に、室温にて炭酸カリウム(63g)、フェニルプロピオール酸メチル(18 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(9.1g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 4.19 (3H, s), 6.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.41-7.46 (4H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz).
7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(78.5 g)の1,4−ジオキサン溶液 (69 mL) に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(28.5 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(750 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(229 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−メトキシピリジン(25g) のジクロロメタン溶液 (229 mL) を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると、1−アミノ−2−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−2−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのN,N−ジメチルホルムアミド溶液(230 mL) に、室温にて炭酸カリウム(63g)、フェニルプロピオール酸メチル(18 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(9.1g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 4.19 (3H, s), 6.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.41-7.46 (4H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz).
<参考例4−1>
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(12.0g)のメタノール溶液(238 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(119mL)を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液(480 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると、橙色固体として表題化合物が得られた(10.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.15 (1H, td, J = 6.7, 1.4 Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 6.8 Hz).
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(12.0g)のメタノール溶液(238 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(119mL)を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液(480 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると、橙色固体として表題化合物が得られた(10.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.15 (1H, td, J = 6.7, 1.4 Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 6.8 Hz).
<参考例4−2>
6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(1.8g)のメタノール溶液(13 mL)に、室温にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(16mL)を加え、70℃にて5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液(40 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると、無色固体として表題化合物が得られた(1.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.43-7.47 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.21 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(1.8g)のメタノール溶液(13 mL)に、室温にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(16mL)を加え、70℃にて5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液(40 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると、無色固体として表題化合物が得られた(1.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.43-7.47 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.21 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例4−3>
6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(6.6g)のメタノール溶液(117 mL)に、室温にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(58mL)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(6.0 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.89 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.40-7.43 (3H, m), 7.81-7.84 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz).
6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(6.6g)のメタノール溶液(117 mL)に、室温にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(58mL)を加え、80℃で6時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(6.0 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.89 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.40-7.43 (3H, m), 7.81-7.84 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz).
<参考例4−4>
5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(15g)のメタノール溶液 (266 mL)に、室温にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (133 mL)を加え、80℃にて16時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸水溶液(250 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると、茶色粉体として表題化合物が得られた(14.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.90 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.39-7.44 (4H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 7.3 Hz).
5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(15g)のメタノール溶液 (266 mL)に、室温にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (133 mL)を加え、80℃にて16時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸水溶液(250 mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると、茶色粉体として表題化合物が得られた(14.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.90 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.39-7.44 (4H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例4−5>
7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(9.0g)のメタノール溶液 (160 mL)に、室温にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (80 mL)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(8.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.19 (3H, s), 6.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.42-7.49 (4H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz).
7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル(9.0g)のメタノール溶液 (160 mL)に、室温にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (80 mL)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(8.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.19 (3H, s), 6.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.42-7.49 (4H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz).
<参考例4−6>
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(860mg)のメタノール溶液(7.5mL)に、2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(9.0mL)を加え、80℃で4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、1 mol/L塩酸(18.0mL)を加え、析出した固体をろ取すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(616mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.15 (2H, brs), 7.43 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.31 (1H, brs).
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(860mg)のメタノール溶液(7.5mL)に、2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(9.0mL)を加え、80℃で4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、1 mol/L塩酸(18.0mL)を加え、析出した固体をろ取すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(616mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.15 (2H, brs), 7.43 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.31 (1H, brs).
<参考例5−1>
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(10.0g)のo−ジクロロベンゼン溶液(42 mL)を160℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた固体をn−ヘキサンで洗浄すると、茶色固体として表題化合物が得られた(9.45 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.72 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.79 (1H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(10.0g)のo−ジクロロベンゼン溶液(42 mL)を160℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた固体をn−ヘキサンで洗浄すると、茶色固体として表題化合物が得られた(9.45 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.72 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.79 (1H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例5−2>
6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(1.6g)のo−ジクロロベンゼン溶液(12 mL)を160℃にて2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(802 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.82 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, s).
6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(1.6g)のo−ジクロロベンゼン溶液(12 mL)を160℃にて2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(802 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.82 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, s).
<参考例5−3>
6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(5.9g)のo−ジクロロベンゼン溶液(22 mL)を160℃にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(3.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34 (1H, tt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(5.9g)のo−ジクロロベンゼン溶液(22 mL)を160℃にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(3.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34 (1H, tt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例5−4>
5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(5.0g)のジメチルスルホキシド溶液 (37 mL)を160℃にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:10)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(3.61g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 6.43 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 6.61 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 744 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz).
5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(5.0g)のジメチルスルホキシド溶液 (37 mL)を160℃にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:10)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(3.61g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 6.43 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 6.61 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 744 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例5−5>
7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(8.6g)のo−ジクロロベンゼン溶液 (32 mL)を160℃にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(5.8g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.17 (3H, s), 6.08 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 8.00-8.04 (2H, m).
7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(8.6g)のo−ジクロロベンゼン溶液 (32 mL)を160℃にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(5.8g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.17 (3H, s), 6.08 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 8.00-8.04 (2H, m).
<参考例5−6>
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(605mg)のエタノール溶液(28mL)に濃硫酸(0.1mL)を加えた後、100℃にて2時間加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(289mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.37 (2H, brs), 5.68 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(605mg)のエタノール溶液(28mL)に濃硫酸(0.1mL)を加えた後、100℃にて2時間加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(289mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.37 (2H, brs), 5.68 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例6−1>
2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.6 g)のテトラヒドロフラン溶液(41 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(3.8 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(5.3mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(2.4 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 6.89 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.45 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.11 (2H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz).
2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.6 g)のテトラヒドロフラン溶液(41 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(3.8 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(5.3mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(2.4 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 6.89 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.45 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.11 (2H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz).
<参考例6−2>
6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(689mg)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.4 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(1.9mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(830 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 6.78 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.94-7.97 (2H, m).
6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(689mg)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.4 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(1.9mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(830 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 6.78 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.94-7.97 (2H, m).
<参考例6−3>
6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(22 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(2.1 mL、2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(2.8 mL)を−78℃て加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(1.24 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.82 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz).
6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(22 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(2.1 mL、2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(2.8 mL)を−78℃て加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(1.24 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.82 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例6−4>
5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(500mg)のテトラヒドロフラン溶液 (11 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.0mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(1.4mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(649mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.48 (9H, s), 3.84 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.95-7.98 (2H, m).
5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(500mg)のテトラヒドロフラン溶液 (11 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.0mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(1.4mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(649mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.48 (9H, s), 3.84 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.95-7.98 (2H, m).
<参考例6−5>
6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(330mg)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.05mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(0.9mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(422mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.31 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.87 (4H, t, J = 4.9 Hz), 5.79 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz).
6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(330mg)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.05mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(0.9mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(422mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.31 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.87 (4H, t, J = 4.9 Hz), 5.79 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz).
<参考例7−1>
3−ブロモ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(2.2g)のアセトニトリル溶液(41 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(1.8 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、桃色粉体として表題化合物が得られた(1.7 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 7.02 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.54 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.61 (2H, tt, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.25-8.28 (2H, m).
3−ブロモ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(2.2g)のアセトニトリル溶液(41 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(1.8 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、桃色粉体として表題化合物が得られた(1.7 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 7.02 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.54 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.61 (2H, tt, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.25-8.28 (2H, m).
<参考例7−2>
3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(830mg)のアセトニトリル溶液(14 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(589 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(970 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3 Hz).
3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(830mg)のアセトニトリル溶液(14 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(589 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(970 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例7−3>
3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.2g)のアセトニトリル溶液(20 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(865 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(1.42 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.52 (9H, s), 3.83 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.39 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.11-8.14 (2H, m).
3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.2g)のアセトニトリル溶液(20 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(865 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(1.42 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.52 (9H, s), 3.83 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.39 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.11-8.14 (2H, m).
<参考例7−4>
3−ブロモ−5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(640mg)のアセトニトリル溶液(11 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(461 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(712 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.47 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.09-8.12 (2H, m).
3−ブロモ−5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(640mg)のアセトニトリル溶液(11 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(461 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(712 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.47 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.09-8.12 (2H, m).
<参考例7−5>
3−ブロモ−7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg)のアセトニトリル溶液(4.5 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(190 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(270 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.18 (3H, s), 6.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 8.03-8.07 (2H, m).
3−ブロモ−7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg)のアセトニトリル溶液(4.5 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(190 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(270 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.18 (3H, s), 6.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 8.03-8.07 (2H, m).
<参考例7−6>
3−ブロモ−6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(376mg)のアセトニトリル溶液(6mL)に、0℃にてN−ブロモスクシンイミド(220mg)を加え、0℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =5:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(247mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.45 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.88 (4H, t, J = 4.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz).
3−ブロモ−6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(376mg)のアセトニトリル溶液(6mL)に、0℃にてN−ブロモスクシンイミド(220mg)を加え、0℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =5:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(247mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.45 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.88 (4H, t, J = 4.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz).
<参考例8−1>
6−[ヒドロキシ[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(550mg)のテトラヒドロフラン溶液 (4 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.7mL、2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(527mg) のテトラヒドロフラン溶液 (4 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(361 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 4.21 (3H, s), 5.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.41-7.44 (2H, m), 7.62 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[ヒドロキシ[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(550mg)のテトラヒドロフラン溶液 (4 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.7mL、2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(527mg) のテトラヒドロフラン溶液 (4 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(361 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 4.21 (3H, s), 5.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.41-7.44 (2H, m), 7.62 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例8−2>
3−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(400mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.5 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.5mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に3−ホルミル安息香酸メチル(346mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2.5 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(350 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.18 (1H, m).
3−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(400mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.5 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.5mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に3−ホルミル安息香酸メチル(346mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2.5 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(350 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.18 (1H, m).
<参考例8−3>
6−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(530mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3.5mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.6 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(461mg) のテトラヒドロフラン溶液 (3.5 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(345 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.59 (9H, s), 4.05 (3H, s), 5.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.48 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.87 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(530mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3.5mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.6 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(461mg) のテトラヒドロフラン溶液 (3.5 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(345 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.59 (9H, s), 4.05 (3H, s), 5.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.48 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.87 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例8−4>
3−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(300mg)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.4 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に3−ホルミル安息香酸メチル(263mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(185mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, tt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94-7.98 (2H, m), 8.09 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.54 (1H, t, J = 1.2 Hz).
3−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(300mg)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.4 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に3−ホルミル安息香酸メチル(263mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(185mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, tt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94-7.98 (2H, m), 8.09 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.54 (1H, t, J = 1.2 Hz).
<参考例8−5>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(410mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.8mL)に−78℃にてn−ブチルリチウム(0.5 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(360mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2.8 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(303mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 3.77 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, tt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(410mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.8mL)に−78℃にてn−ブチルリチウム(0.5 mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(360mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2.8 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(303mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 3.77 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, tt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例8−6>
5−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]フラン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)のテトラヒドロフラン溶液 (0.7 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.1mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に5−ホルミル−2−フランカルボン酸メチル(62mg) のテトラヒドロフラン溶液 (0.7 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(93mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.52 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.68-7.72 (2H, m).
5−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]フラン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)のテトラヒドロフラン溶液 (0.7 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.1mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に5−ホルミル−2−フランカルボン酸メチル(62mg) のテトラヒドロフラン溶液 (0.7 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(93mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.52 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.68-7.72 (2H, m).
<参考例8−7>
6−[ヒドロキシ[5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(300mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.4mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(198mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(330mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.45 (9H, s), 3.62 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.87 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[ヒドロキシ[5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(300mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.4mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(198mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(330mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.45 (9H, s), 3.62 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.87 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例8−8>
6−[ヒドロキシ(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(265mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.2 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.4mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(216mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2.2 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、薄黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(248mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.15 (3H, s), 5.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.87 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[ヒドロキシ(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(265mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.2 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.4mL, 2.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(216mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2.2 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、薄黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(248mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.15 (3H, s), 5.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.87 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例8−9>
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(117mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.75mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.25mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン-2-カルボン酸メチル(100mg)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(55.4mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.20-3.33 (4H, m), 3.62-3.78 (4H, m), 4.03 (3H, s), 5.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.12 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(117mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.75mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.25mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン-2-カルボン酸メチル(100mg)を−78℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(55.4mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 3.20-3.33 (4H, m), 3.62-3.78 (4H, m), 4.03 (3H, s), 5.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.12 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例8−10>
4−クロロ−6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(952mg) のテトラヒドロフラン(12.7 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム (1.14 mL、2.66 mol/L in n−ヘキサン) を加え、−78℃で30分間撹拌した。得られた混合物に4−クロロ−2−ホルミル−6−メトキシカルボニルピリジン(760mg)を−78℃にて加え、その後室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜1:1)にてすると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(764 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.52 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83-6.90 (1H, m), 6.93 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
4−クロロ−6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(952mg) のテトラヒドロフラン(12.7 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム (1.14 mL、2.66 mol/L in n−ヘキサン) を加え、−78℃で30分間撹拌した。得られた混合物に4−クロロ−2−ホルミル−6−メトキシカルボニルピリジン(760mg)を−78℃にて加え、その後室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜1:1)にてすると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(764 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.52 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83-6.90 (1H, m), 6.93 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例9−1>
6−[ヒドロキシ(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(350mg)のテトラヒドロフラン溶液(8.1 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.6mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(296mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.75 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 6.7 Hz).
6−[ヒドロキシ(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(350mg)のテトラヒドロフラン溶液(8.1 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.6mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(296mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.75 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<参考例9−2>
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル(350mg)のテトラヒドロフラン溶液(7.5 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.5mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(207mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.89 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.38-7.50 (4H, m), 7.58 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz).
IR (ATR) νmax 3182, 2952, 2865, 1723, 1589, 1514, 1469, 1436, 1327, 1285, 1271, 1181, 1077, 1026, 976, 884, 828, 769, 746, 696, 667, 584, 536, 478, 406 cm-1.
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル(350mg)のテトラヒドロフラン溶液(7.5 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.5mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(207mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.89 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.38-7.50 (4H, m), 7.58 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz).
IR (ATR) νmax 3182, 2952, 2865, 1723, 1589, 1514, 1469, 1436, 1327, 1285, 1271, 1181, 1077, 1026, 976, 884, 828, 769, 746, 696, 667, 584, 536, 478, 406 cm-1.
<参考例9−3>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(216mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.5 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.1mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル =2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(162mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.03 (3H, s), 5.37 (1H, brs), 6.23 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(216mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.5 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.1mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル =2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(162mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.03 (3H, s), 5.37 (1H, brs), 6.23 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例9−4>
3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル(185mg)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.8 mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(135 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, s).
3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル(185mg)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.8 mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(135 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, s).
<参考例9−5>
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(150mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.2 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.7mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(113mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.46 (2H, tt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.84 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(150mg)のテトラヒドロフラン溶液(3.2 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.7mL, 1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(113mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.46 (2H, tt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.84 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例9−6>
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(52.0mg)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.22mL、1mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(31.2mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.23-3.35 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 4.33 (3H, s), 5.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, s).
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(52.0mg)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.22mL、1mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(31.2mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.23-3.35 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 4.33 (3H, s), 5.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, s).
<参考例10−1>
5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]フラン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]フラン−2−カルボン酸メチル(48mg)のジクロロメタン溶液(0.5 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.1 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で9時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(39 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.9 Hz).
5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]フラン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]フラン−2−カルボン酸メチル(48mg)のジクロロメタン溶液(0.5 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.1 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で9時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(39 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例10−2>
6−[[5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(160mg)のジクロロメタン溶液(1.7 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(130 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.48 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[[5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(160mg)のジクロロメタン溶液(1.7 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(130 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.48 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例11−1>
3−[[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(400mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.5mL,2.6mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にヨウ化亜鉛(II)(389mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて30分撹拌した。得られた亜鉛化合物に3−ブロモメチル安息香酸メチル(291mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (134 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、赤色液体として表題化合物が得られた(197mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 4.05 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.43-7.56 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.92 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dt, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.03-8.08 (2H, m).
3−[[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(400mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.5mL,2.6mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物にヨウ化亜鉛(II)(389mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3 mL)を−78℃にて加え、その後室温にて30分撹拌した。得られた亜鉛化合物に3−ブロモメチル安息香酸メチル(291mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (134 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、赤色液体として表題化合物が得られた(197mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 4.05 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.43-7.56 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.92 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dt, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.03-8.08 (2H, m).
<参考例11−2>
4−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.3mL、1.6mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78℃にて、ヨウ化亜鉛(179mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.7mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、6−(ブロモメチル)−1(3H)−イソベンゾフラノン(134mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (61 mg)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(76mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.55 (9H, s), 3.81 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.73 (1H, s).
4−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.3mL、1.6mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78℃にて、ヨウ化亜鉛(179mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.7mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、6−(ブロモメチル)−1(3H)−イソベンゾフラノン(134mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (61 mg)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(76mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.55 (9H, s), 3.81 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.41 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.73 (1H, s).
<参考例11−3>
5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−2−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)のテトラヒドロフラン溶液 (1.0 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.2 mL、1.6mol/L、n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78℃にて、ヨウ化亜鉛(89 mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.4 mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、5−(ブロモメチル)−2−メチル安息香酸メチル(71mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (31 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(54mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.78-7.81 (1H, m).
5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−2−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)のテトラヒドロフラン溶液 (1.0 mL)に、−78℃にてn−ブチルリチウム(0.2 mL、1.6mol/L、n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78℃にて、ヨウ化亜鉛(89 mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.4 mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、5−(ブロモメチル)−2−メチル安息香酸メチル(71mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (31 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(54mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.78-7.81 (1H, m).
<参考例12−1>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(80mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.1 mL)に、室温にて塩化アンモニウム(12mg)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(103 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(75mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.68-7.73 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(80mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.1 mL)に、室温にて塩化アンモニウム(12mg)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(103 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(75mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.68-7.73 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例13−1>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド(75mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.1 mL)に、室温にて塩化チオニル(0.03mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(70 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド(75mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.1 mL)に、室温にて塩化チオニル(0.03mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(70 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例14−1>
6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(5.00g)のトルエン(100mL)溶液に、塩化チオニル(20.0mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(195mg)、ヨウ化銅(I)(159mg)、フェニルアセチレン(3.64mL)及びテトラヒドロフラン(270mL)を加えた後、トリエチルアミン(4.80mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、緑色結晶として表題化合物が得られた(5.03g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.08 (3H, s), 7.44 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(5.00g)のトルエン(100mL)溶液に、塩化チオニル(20.0mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(195mg)、ヨウ化銅(I)(159mg)、フェニルアセチレン(3.64mL)及びテトラヒドロフラン(270mL)を加えた後、トリエチルアミン(4.80mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、緑色結晶として表題化合物が得られた(5.03g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.08 (3H, s), 7.44 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例14−2>
6−(4,4−ジメチル−1−オキソ−2−ペンチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.82g)のトルエン(38mL)溶液に、塩化チオニル(7.50mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70.2mg)、ヨウ化銅(I)(58.0mg)、3,3−ジメチル−1−ブチン(1.50mL)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加えた後、トリエチルアミン(1.70mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色オイル状物質として表題化合物が得られた(1.51g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
6−(4,4−ジメチル−1−オキソ−2−ペンチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.82g)のトルエン(38mL)溶液に、塩化チオニル(7.50mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70.2mg)、ヨウ化銅(I)(58.0mg)、3,3−ジメチル−1−ブチン(1.50mL)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加えた後、トリエチルアミン(1.70mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色オイル状物質として表題化合物が得られた(1.51g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
<参考例14−3>
6−(5−メチル−1−オキソ−2−ヘキチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.82g)のトルエン(38mL)溶液に、塩化チオニル(7.50mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70.2mg)、ヨウ化銅(I)(58.0mg)、4,4−ジメチル−1−ペンチン(1.45mL)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加えた後、トリエチルアミン(1.70mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色オイル状物質として表題化合物が得られた(1.53g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.12 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.02 (3H, s), 8.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
6−(5−メチル−1−オキソ−2−ヘキチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.82g)のトルエン(38mL)溶液に、塩化チオニル(7.50mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70.2mg)、ヨウ化銅(I)(58.0mg)、4,4−ジメチル−1−ペンチン(1.45mL)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加えた後、トリエチルアミン(1.70mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色オイル状物質として表題化合物が得られた(1.53g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.12 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.02 (3H, s), 8.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
<参考例14−4>
6−(3−シクロプロピル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.80mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、シクロプロピルアセチレン(1.22mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、濃緑色結晶として表題化合物が得られた(1.99g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.05-1.16 (4H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 4.04 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9 and 1.8Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9 and 1.8 Hz).
6−(3−シクロプロピル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.80mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、シクロプロピルアセチレン(1.22mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、濃緑色結晶として表題化合物が得られた(1.99g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.05-1.16 (4H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 4.04 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 7.9 and 1.8Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9 and 1.8 Hz).
<参考例14−5>
6−(3−シクロペンチル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.80mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、シクロペンチルアセチレン(1.67mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、濃茶色結晶として表題化合物が得られた(2.17g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.60-1.73 (2H, m), 1.79-1.95 (4H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
6−(3−シクロペンチル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.80mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、シクロペンチルアセチレン(1.67mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、濃茶色結晶として表題化合物が得られた(2.17g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.60-1.73 (2H, m), 1.79-1.95 (4H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
<参考例14−6>
6−(3−シクロヘキシル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.80mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、シクロヘキシルアセチレン(1.89mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色結晶として表題化合物が得られた(2.30g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.35-1.60 (4H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
6−(3−シクロヘキシル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.80mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、シクロヘキシルアセチレン(1.89mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色結晶として表題化合物が得られた(2.30g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.35-1.60 (4H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
<参考例14−7>
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54 g) のトルエン (47.0 mL)懸濁液に、塩化チオニル (10.1 mL)を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン (140 mL)、4−フルオロフェニルアセチレン(2.02 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、白色固体として表題化合物が得られた(960mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.14 (2H, tt, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (2H, td, J = 7.9, 1.2 Hz).
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54 g) のトルエン (47.0 mL)懸濁液に、塩化チオニル (10.1 mL)を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン (140 mL)、4−フルオロフェニルアセチレン(2.02 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、白色固体として表題化合物が得られた(960mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.14 (2H, tt, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (2H, td, J = 7.9, 1.2 Hz).
<参考例14−8>
6−[3−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54 g) のトルエン (47.0 mL)懸濁液に、塩化チオニル (10.1 mL)を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン (140 mL)、4−メチルフェニルアセチレン(1.95 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、灰色固体として表題化合物が得られた(960mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.24 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.9 Hz).
6−[3−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54 g) のトルエン (47.0 mL)懸濁液に、塩化チオニル (10.1 mL)を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン (140 mL)、4−メチルフェニルアセチレン(1.95 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、灰色固体として表題化合物が得られた(960mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.24 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例14−9>
6−[3−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54 g) のトルエン (47.0 mL) 懸濁液に、塩化チオニル(10.1 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140 mL)、4−メトキシフェニルアセチレン(1.95 g)、ヨウ化銅(I) (80.0mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、灰色固体として表題化合物が得られた(608mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.9 Hz).
6−[3−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54 g) のトルエン (47.0 mL) 懸濁液に、塩化チオニル(10.1 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140 mL)、4−メトキシフェニルアセチレン(1.95 g)、ヨウ化銅(I) (80.0mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、灰色固体として表題化合物が得られた(608mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例14−10>
6−[3−(4−クロロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.21 g) のトルエン (40.9 mL)懸濁液に、塩化チオニル (8.78 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(122 mL)、4−クロロフェニルアセチレン(2.00 g)、ヨウ化銅(I) (69.6 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.5 mg)、及びトリエチルアミン (2.12 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製すると、灰色固体として表題化合物が得られた(1.08g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.42 (2H, dt, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.72 (2H, dt, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.32-8.36 (2H, m).
6−[3−(4−クロロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.21 g) のトルエン (40.9 mL)懸濁液に、塩化チオニル (8.78 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(122 mL)、4−クロロフェニルアセチレン(2.00 g)、ヨウ化銅(I) (69.6 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.5 mg)、及びトリエチルアミン (2.12 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製すると、灰色固体として表題化合物が得られた(1.08g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.42 (2H, dt, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.72 (2H, dt, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.32-8.36 (2H, m).
<参考例14−11>
6−[3−(ピリジン−3−イル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54g)のトルエン(47.0mL)懸濁液に、塩化チオニル(10.1mL)を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140mL)、3−ピリジルアセチレン(1.73g)、ヨウ化銅(I)(80.0mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3mg)、及びトリエチルアミン(2.44mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製すると、赤褐色固体として表題化合物が得られた(207mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 8.20 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34-8.38 (2H, m), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.2 Hz).
6−[3−(ピリジン−3−イル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.54g)のトルエン(47.0mL)懸濁液に、塩化チオニル(10.1mL)を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140mL)、3−ピリジルアセチレン(1.73g)、ヨウ化銅(I)(80.0mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(98.3mg)、及びトリエチルアミン(2.44mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製すると、赤褐色固体として表題化合物が得られた(207mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 8.20 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.34-8.38 (2H, m), 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<参考例14−12>
6−[1−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.0g)のトルエン溶液(37mL)に、室温にて塩化チオニル(8mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(37mL)に溶解し、室温にて2−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレン(1.8mL)、ヨウ化銅(I)(64 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (78 mg)、トリエチルアミン(1.9 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(1.29g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.06 (3H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.36 (2H, d, J = 7.9 Hz).
6−[1−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.0g)のトルエン溶液(37mL)に、室温にて塩化チオニル(8mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(37mL)に溶解し、室温にて2−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレン(1.8mL)、ヨウ化銅(I)(64 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (78 mg)、トリエチルアミン(1.9 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(1.29g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.06 (3H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.36 (2H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例14−13>
6−[1−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.0 g)のトルエン溶液 (37 mL)に、室温にて塩化チオニル(8mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(37 mL)に溶解し、室温にて3−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレン(1.9 mL)、ヨウ化銅(I) (64 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (78 mg)、トリエチルアミン(1.9 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(302mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.08 (3H, s), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
6−[1−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.0 g)のトルエン溶液 (37 mL)に、室温にて塩化チオニル(8mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(37 mL)に溶解し、室温にて3−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレン(1.9 mL)、ヨウ化銅(I) (64 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (78 mg)、トリエチルアミン(1.9 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(302mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.08 (3H, s), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 8.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
<参考例14−14>
6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.0 g)のトルエン溶液 (18 mL)に、室温にて塩化チオニル(4mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(55 mL)に溶解し、室温にて4−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレン(1.0 mL)、ヨウ化銅(I) (32 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (39 mg)、トリエチルアミン(1.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(314mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.0 g)のトルエン溶液 (18 mL)に、室温にて塩化チオニル(4mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(55 mL)に溶解し、室温にて4−(トリフルオロメチル)フェニルアセチレン(1.0 mL)、ヨウ化銅(I) (32 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (39 mg)、トリエチルアミン(1.0 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(314mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
<参考例14−15>
6−[1−オキソ−3−(チオフェン−3−イル)−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.0 g)のトルエン溶液 (37 mL)に、室温にて塩化チオニル(8mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(37 mL)に溶解し、室温にて(チオフェン−3−イル)アセチレン(1.3 mL)、ヨウ化銅(I) (64 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (78 mg)、トリエチルアミン(1.9 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色粉体として表題化合物が得られた(1.55g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.36-7.42 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 8.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.32-8.36 (2H, m).
6−[1−オキソ−3−(チオフェン−3−イル)−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.0 g)のトルエン溶液 (37 mL)に、室温にて塩化チオニル(8mL)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液を留去して得られた無色結晶をテトラヒドロフラン(37 mL)に溶解し、室温にて(チオフェン−3−イル)アセチレン(1.3 mL)、ヨウ化銅(I) (64 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (78 mg)、トリエチルアミン(1.9 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、茶色粉体として表題化合物が得られた(1.55g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.36-7.42 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 8.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.32-8.36 (2H, m).
<参考例14−16>
6−[3−(4−シアノフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.8mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、4−シアノフェニルアセチレン(1.83g)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(273mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
6−[3−(4−シアノフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.8mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、4−シアノフェニルアセチレン(1.83g)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(273mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
<参考例14−17>
6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.8mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアセチレン(2.68g)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、紫色結晶として表題化合物が得られた(1.92g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 1.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(2.18g)のトルエン(45mL)溶液に、塩化チオニル(8.8mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85.0mg)、ヨウ化銅(I)(69.0mg)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアセチレン(2.68g)及びテトラヒドロフラン(120mL)を加えた後、トリエチルアミン(2.00mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、紫色結晶として表題化合物が得られた(1.92g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.07 (3H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 1.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例15−1>
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.00g)と1−アミノ−3−ブロモピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(7.71g)のN,N−ジメチルホルムアミド(22.6mL)溶液に、炭酸カリウム(6.25g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(1.35g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 7.05 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.1 and 1.8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.00g)と1−アミノ−3−ブロモピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(7.71g)のN,N−ジメチルホルムアミド(22.6mL)溶液に、炭酸カリウム(6.25g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(1.35g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 7.05 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.1 and 1.8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例15−2>
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(4,4−ジメチル−1−オキソ−2−ペンチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.79g)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.75g)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、炭酸カリウム(4.06g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(295mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.55 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.7 and 1.9 Hz), 8.00-8.07 (3H, m), 8.25-8.32 (1H, m).
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(4,4−ジメチル−1−オキソ−2−ペンチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.79g)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.75g)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、炭酸カリウム(4.06g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(295mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.55 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.7 and 1.9 Hz), 8.00-8.07 (3H, m), 8.25-8.32 (1H, m).
<参考例15−3>
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(5−メチル−1−オキソ−2−ヘキチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.52g)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.02g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.43g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(302mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.81 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.80-1.93 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.03-8.13 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.3 and 2.4 Hz),.
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(5−メチル−1−オキソ−2−ヘキチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.52g)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.02g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.43g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(302mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.81 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.80-1.93 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.03-8.13 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.3 and 2.4 Hz),.
<参考例15−4>
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(3−シクロプロピル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.52g)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.30g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.67g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(370mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.75-0.82 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03-8.10 (2H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.3 and 1.8 Hz),.
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(3−シクロプロピル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.52g)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.30g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.67g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(370mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.75-0.82 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03-8.10 (2H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.3 and 1.8 Hz),.
<参考例15−5>
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(3−シクロペンチル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.67g、6.49mmol)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.21g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.59g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(295mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.04-8.13 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9 and 1.8 Hz),.
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(3−シクロペンチル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.67g、6.49mmol)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.21g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.59g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(295mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.04-8.13 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9 and 1.8 Hz),.
<参考例15−6>
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(3−シクロヘキシル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.80g、6.63mmol)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.30g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.67g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(319mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.01-1.15 (2H, m), 1.18-1.34 (2H, m), 1.53-1.69 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28-8.35 (1H, m).
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−(3−シクロヘキシル−1−オキソ−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.80g、6.63mmol)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(4.30g)の1,4−ジオキサン(13mL)溶液に、炭酸カリウム(3.67g)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(319mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.01-1.15 (2H, m), 1.18-1.34 (2H, m), 1.53-1.69 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28-8.35 (1H, m).
<参考例15−7>
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(3.4 g)の1,4−ジオキサン溶液(3mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(1.2mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(35mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(10mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−フルオロピリジン(0.9mL)のジクロロメタン溶液(10mL)を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に溶解し、常温にて炭酸カリウム(2.8g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.3g)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(329mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 7.04 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.12 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, J = 9.7, 7.9, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 8.53-8.55 (1H, m).
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(3.4 g)の1,4−ジオキサン溶液(3mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(1.2mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(35mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(10mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−フルオロピリジン(0.9mL)のジクロロメタン溶液(10mL)を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に溶解し、常温にて炭酸カリウム(2.8g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.3g)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(329mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 7.04 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.12 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, J = 9.7, 7.9, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 8.53-8.55 (1H, m).
<参考例15−8>
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (1.5 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.6 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(17.5mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (5 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−メチルピリジン(0.5mL) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液(5mL, 1:1) に溶解し、常温にて炭酸カリウム(1.4g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(663 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(299mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.03 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.39 (1H, s).
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (1.5 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.6 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(17.5mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (5 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−メチルピリジン(0.5mL) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液(5mL, 1:1) に溶解し、常温にて炭酸カリウム(1.4g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(663 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(299mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.03 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.39 (1H, s).
<参考例15−9>
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (1.5 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.6 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(17.5mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (5 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−トリフルオロメチルピリジン(0.6mL) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液(5mL, 1:1) に溶解し、常温にて炭酸カリウム(1.4g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(663 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(378mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 7.08 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, tt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.93 (1H, s).
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (1.5 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.6 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(17.5mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (5 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−トリフルオロメチルピリジン(0.6mL) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液(5mL, 1:1) に溶解し、常温にて炭酸カリウム(1.4g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(663 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(378mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 7.08 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, tt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.93 (1H, s).
<参考例15−10>
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (1.5 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.6 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(17.5mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(5 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−シクロプロピルピリジン(596mg) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液(5mL, 1:1) に溶解し、常温にて炭酸カリウム(1.4g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(663 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(112mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.04-1.11 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.96-2.03 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.12 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.37 (1H, s).
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(1.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (1.5 mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.6 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(17.5mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(5 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−シクロプロピルピリジン(596mg) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液(5mL, 1:1) に溶解し、常温にて炭酸カリウム(1.4g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(663 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(112mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.04-1.11 (2H, m), 1.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.96-2.03 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.12 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.37 (1H, s).
<参考例15−11>
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.18 g) の1,4−ジオキサン (6.7 mL)懸濁液に、6−[3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(950 mg) を加えた後に、炭酸カリウム (1.84 g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた(132mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.89 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.91-7.97 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.18 g) の1,4−ジオキサン (6.7 mL)懸濁液に、6−[3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(950 mg) を加えた後に、炭酸カリウム (1.84 g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた(132mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.89 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.91-7.97 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例15−12>
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.32 g) の1,4−ジオキサン(7.2 mL) 懸濁液に、6−[3−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.00g) を加えた後に、炭酸カリウム (1.97g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、灰色固体として表題化合物が得られた(212mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.17 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.32 g) の1,4−ジオキサン(7.2 mL) 懸濁液に、6−[3−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.00g) を加えた後に、炭酸カリウム (1.97g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、灰色固体として表題化合物が得られた(212mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.17 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例15−13>
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(1.32 g) の1,4−ジオキサン (4.0 mL)懸濁液に、6−[3−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(600 mg) を加えた後に、炭酸カリウム (1.12 g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(115mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.66 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.61 (2H, td, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (2H, td, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 8.01 (2H, q, J = 9.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(1.32 g) の1,4−ジオキサン (4.0 mL)懸濁液に、6−[3−(4−メトキシフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(600 mg) を加えた後に、炭酸カリウム (1.12 g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(115mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.66 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.61 (2H, td, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (2H, td, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 8.01 (2H, q, J = 9.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例15−14>
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.16 g) の1,4−ジオキサン(6.7 mL) 懸濁液に、6−[3−(4−クロロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.00g) を加えた後に、炭酸カリウム (1.85g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、白色固体として表題化合物が得られた(151mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.12 (2H, dt, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.18 (2H, dt, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.93-7.99 (2H, m), 8.06 (2H, q, J = 9.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.16 g) の1,4−ジオキサン(6.7 mL) 懸濁液に、6−[3−(4−クロロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.00g) を加えた後に、炭酸カリウム (1.85g) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、白色固体として表題化合物が得られた(151mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.12 (2H, dt, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.18 (2H, dt, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.93-7.99 (2H, m), 8.06 (2H, q, J = 9.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例15−15>
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(487 mg) の1,4−ジオキサン (1.5 mL)懸濁液に、6−[3−(ピリジン−3−イル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(200 mg) を加えた後に、炭酸カリウム (414 mg) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、黄色固体として表題化合物が得られた(24.8mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.2 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(487 mg) の1,4−ジオキサン (1.5 mL)懸濁液に、6−[3−(ピリジン−3−イル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(200 mg) を加えた後に、炭酸カリウム (414 mg) を加えて1時間攪拌した。次に、反応液に水、酢酸エチルを加えて分層して、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、黄色固体として表題化合物が得られた(24.8mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<参考例15−16>
6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.2g)の1,4−ジオキサン溶液(7.2 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.3g)、炭酸カリウム(2.0 g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、橙色液体として表題化合物が得られた(257mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.7 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.2g)の1,4−ジオキサン溶液(7.2 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.3g)、炭酸カリウム(2.0 g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、橙色液体として表題化合物が得られた(257mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.21-7.27 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.7 Hz).
<参考例15−17>
6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(302mg)の1,4−ジオキサン溶液(1.8 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(587 mg)、炭酸カリウム(500 mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(52mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.7 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(302mg)の1,4−ジオキサン溶液(1.8 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(587 mg)、炭酸カリウム(500 mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(52mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.7 Hz).
<参考例15−18>
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.5g)の1,4−ジオキサン溶液(9.0 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.9g)、炭酸カリウム(2.5 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(408mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.5g)の1,4−ジオキサン溶液(9.0 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(2.9g)、炭酸カリウム(2.5 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、茶色液体として表題化合物が得られた(408mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz).
<参考例15−19>
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−(チオフェン−3−イル)−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.5g)の1,4−ジオキサン溶液(11.1 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(3.6 g)、炭酸カリウム(3.1 g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(183mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.90 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[1−オキソ−3−(チオフェン−3−イル)−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.5g)の1,4−ジオキサン溶液(11.1 mL) に、室温にて1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(3.6 g)、炭酸カリウム(3.1 g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(183mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.90 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例15−20>
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[3−(4−シアノフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(270mg)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(605mg)の1,4−ジオキサン(2.0mL)溶液に、炭酸カリウム(516mg)を室温で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(83.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.33 (2H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.35-7.43 (4H, m), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.7 Hz).
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[3−(4−シアノフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(270mg)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(605mg)の1,4−ジオキサン(2.0mL)溶液に、炭酸カリウム(516mg)を室温で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(83.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.33 (2H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.35-7.43 (4H, m), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.7 Hz).
<参考例15−21>
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.83g、5.24mmol)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(3.40g)の1,4−ジオキサン(10.5mL)溶液に、炭酸カリウム(2.90g)を室温で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(533mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.7 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.83g、5.24mmol)と1−アミノ−3−メトキシピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(3.40g)の1,4−ジオキサン(10.5mL)溶液に、炭酸カリウム(2.90g)を室温で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(533mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.7 Hz).
<参考例16−1>
6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.44g)のジクロロメタン(33mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(150mg)のメタノール(3.3mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.40g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.62 (1H, s).
6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.44g)のジクロロメタン(33mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(150mg)のメタノール(3.3mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.40g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.62 (1H, s).
<参考例16−2>
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(240mg)のジクロロメタン(6.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(30.0mg)のメタノール(0.7mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(172mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.56 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(240mg)のジクロロメタン(6.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(30.0mg)のメタノール(0.7mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(172mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.56 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例16−3>
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(253mg)のジクロロメタン(7.0mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg)のメタノール(0.7mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(213mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.98 (6H, t, J = 6.1 Hz), 2.03-2.18 (1H, m), 2.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.17 (1H, brs), 6.07 (1H, brs), 6.76 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(253mg)のジクロロメタン(7.0mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg)のメタノール(0.7mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(213mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.98 (6H, t, J = 6.1 Hz), 2.03-2.18 (1H, m), 2.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.17 (1H, brs), 6.07 (1H, brs), 6.76 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例16−4>
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(336mg)のジクロロメタン(9.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(43.5mg)のメタノール(1.0mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(257mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.84-1.07 (4H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(336mg)のジクロロメタン(9.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(43.5mg)のメタノール(1.0mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(257mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.84-1.07 (4H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例16−5>
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(257mg)のジクロロメタン(7.0mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg)のメタノール(0.7mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(221mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.60-1.75 (2H, m), 1.80-2.16 (6H, m), 3.27-3.38 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(257mg)のジクロロメタン(7.0mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg)のメタノール(0.7mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(221mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.60-1.75 (2H, m), 1.80-2.16 (6H, m), 3.27-3.38 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例16−6>
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(295mg)のジクロロメタン(7.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(34.1mg)のメタノール(0.75mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(248mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25-1.45 (3H, m), 1.65-2.03 (7H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(295mg)のジクロロメタン(7.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(34.1mg)のメタノール(0.75mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(248mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25-1.45 (3H, m), 1.65-2.03 (7H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<参考例16−7>
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(225mg)のジクロロメタン溶液(5.5 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(27 mg)のメタノール溶液(0.5 mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(190 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 10.3, 7.9, 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.50 (3H, m), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.40-8.43 (1H, m).
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(225mg)のジクロロメタン溶液(5.5 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(27 mg)のメタノール溶液(0.5 mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(190 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 10.3, 7.9, 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.50 (3H, m), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.40-8.43 (1H, m).
<参考例16−8>
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(290mg)のジクロロメタン溶液(7.1 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(35 mg)のメタノール溶液(0.7 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(283 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.29 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.85 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s).
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(290mg)のジクロロメタン溶液(7.1 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(35 mg)のメタノール溶液(0.7 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(283 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.29 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.85 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s).
<参考例16−9>
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(360mg)のジクロロメタン溶液(7.7 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(39 mg)のメタノール溶液(0.8 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(322 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.81 (1H, s).
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(360mg)のジクロロメタン溶液(7.7 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(39 mg)のメタノール溶液(0.8 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(322 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.81 (1H, s).
<参考例16−10>
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(320mg)のジクロロメタン溶液(7.4 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(37 mg)のメタノール溶液(0.7 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(282 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61-0.66 (2H, m), 0.90-0.96 (2H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 4.02 (3H, s), 5.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81-7.85 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, s).
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(320mg)のジクロロメタン溶液(7.4 mL)に、常温にて水素化ホウ素ナトリウム(37 mg)のメタノール溶液(0.7 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(282 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61-0.66 (2H, m), 0.90-0.96 (2H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 4.02 (3H, s), 5.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81-7.85 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, s).
<参考例16−11>
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg) のジクロロメタン (2.5mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (20.0 mg) のメタノール(0.25 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、白色固体として表題化合物が得られた(111mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.14 (2H, tt, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg) のジクロロメタン (2.5mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (20.0 mg) のメタノール(0.25 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、白色固体として表題化合物が得られた(111mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.14 (2H, tt, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78-7.83 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例16−12>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(180mg) のジクロロメタン (4.1mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (20.0 mg) のメタノール(0.41 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(158mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.41 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.68-7.73 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(180mg) のジクロロメタン (4.1mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (20.0 mg) のメタノール(0.41 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(158mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.41 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.68-7.73 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例16−13>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg) のジクロロメタン (2.4mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (10.9 mg) のメタノール(0.24 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(103mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.00 (2H, td, J = 5.8, 3.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (2H, td, J = 5.8, 3.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg) のジクロロメタン (2.4mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (10.9 mg) のメタノール(0.24 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(103mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.00 (2H, td, J = 5.8, 3.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (2H, td, J = 5.8, 3.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例16−14>
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120mg) のジクロロメタン (2.6mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (12.9 mg) のメタノール(0.26 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、白色固体として表題化合物が得られた(119mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120mg) のジクロロメタン (2.6mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (12.9 mg) のメタノール(0.26 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、白色固体として表題化合物が得られた(119mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例16−15>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(24.0mg) のジクロロメタン (1.5mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (2.8 mg) のメタノール(0.056 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(18.6mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(24.0mg) のジクロロメタン (1.5mL) 溶液を氷冷して、水素化ホウ素ナトリウム (2.8 mg) のメタノール(0.056 mL) 懸濁液を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(18.6mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例16−16>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(250mg)のジクロロメタン溶液(5.0 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(25 mg)のメタノール溶液(0.5 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(152 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(250mg)のジクロロメタン溶液(5.0 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(25 mg)のメタノール溶液(0.5 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(152 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例16−17>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(52mg)のジクロロメタン溶液(1.0 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(5 mg)のメタノール溶液(0.1 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(39 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08-8.10 (2H, m).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(52mg)のジクロロメタン溶液(1.0 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(5 mg)のメタノール溶液(0.1 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(39 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08-8.10 (2H, m).
<参考例16−18>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(400mg)のジクロロメタン溶液(8.0 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(40 mg)のメタノール溶液(0.8 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(365 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, brs), 6.20 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.2 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(400mg)のジクロロメタン溶液(8.0 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(40 mg)のメタノール溶液(0.8 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(365 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, brs), 6.20 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<参考例16−19>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(182mg)のジクロロメタン溶液(4.2 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(21 mg)のメタノール溶液(0.4 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(131 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.05 (1H, s).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(182mg)のジクロロメタン溶液(4.2 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(21 mg)のメタノール溶液(0.4 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(131 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.05 (1H, s).
<参考例16−20>
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11.0mg)のメタノール(0.5mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(45.8mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70-7.75 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11.0mg)のメタノール(0.5mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(45.8mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70-7.75 (3H, m), 7.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例16−21>
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(400mg)のジクロロメタン(8.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(39.0mg)のメタノール(1mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(346mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.29 (1H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(400mg)のジクロロメタン(8.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(39.0mg)のメタノール(1mL)溶液を0℃で加えた後、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(346mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.29 (1H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例16−22>
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチル
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(330mg)のジクロロメタン(7.2 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(35.9 mg)のメタノール(0.72 mL)懸濁液を0℃にて加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えてpH=2とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(299mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80-7.83 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチル
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(330mg)のジクロロメタン(7.2 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(35.9 mg)のメタノール(0.72 mL)懸濁液を0℃にて加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えてpH=2とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(299mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80-7.83 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例16−23>
6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.0g)のメタノール溶液(21 mL)に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(20 mg)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(229 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (9H, s), 4.01 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.47 (3H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.95 (1H, s).
6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.0g)のメタノール溶液(21 mL)に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(20 mg)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(229 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (9H, s), 4.01 (3H, s), 5.57 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.47 (3H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.95 (1H, s).
<参考例16−24>
6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(2.1g)のジクロロメタン溶液(37.7 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(189 mg)のメタノール溶液(3.8 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(1.44 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.33 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.49 (5H, m), 7.56 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.80-7.84 (2H, m), 7.99 (2H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, s).
6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(2.1g)のジクロロメタン溶液(37.7 mL)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(189 mg)のメタノール溶液(3.8 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(1.44 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.33 (1H, s), 6.23 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.49 (5H, m), 7.56 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.80-7.84 (2H, m), 7.99 (2H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, s).
<参考例17−1>
6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(278mg)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(1.7mL)に、2−ブロモエチルエーテル(0.35mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL)を加えた後、110℃にて2時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(340mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.33 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 5.80 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.28 (1H, s).
6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(278mg)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(1.7mL)に、2−ブロモエチルエーテル(0.35mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL)を加えた後、110℃にて2時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(340mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.33 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 5.80 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.28 (1H, s).
<参考例18−1>
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−4−メトキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(336mg)のトルエン(5.0mL)懸濁液に、塩化チオニル(1.08mL)を加えて4時間加熱還流した。反応液を減圧留去した後に、1,4−ジオキサン(1.3mL)、及び6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(336mg)を加えて3時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH=9とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた(373mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.06-7.16 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−4−メトキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(336mg)のトルエン(5.0mL)懸濁液に、塩化チオニル(1.08mL)を加えて4時間加熱還流した。反応液を減圧留去した後に、1,4−ジオキサン(1.3mL)、及び6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(336mg)を加えて3時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH=9とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた(373mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.06-7.16 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例19−1>
6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(17.6 g)の1,4−ジオキサン溶液(15 mL) に、0℃にて70%過塩素酸水溶液(6.4mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。反応液に氷水(170 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(52mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、0℃にて3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン(10g) のジクロロメタン溶液 (52 mL) を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると、1−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートの1,4−ジオキサン溶液(52 mL) に、室温にて炭酸カリウム(14.2g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(6.8 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(2.59g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 4.01 (3H, s), 5.84 (1H, s), 7.23 (2H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.27 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.46 (2H, d, J = 2.4 Hz).
6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(17.6 g)の1,4−ジオキサン溶液(15 mL) に、0℃にて70%過塩素酸水溶液(6.4mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。反応液に氷水(170 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(52mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、0℃にて3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン(10g) のジクロロメタン溶液 (52 mL) を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると、1−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートの1,4−ジオキサン溶液(52 mL) に、室温にて炭酸カリウム(14.2g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(6.8 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(2.59g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 4.01 (3H, s), 5.84 (1H, s), 7.23 (2H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.27 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.46 (2H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例20−1>
6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(9.4 g)の1,4−ジオキサン溶液 (8.3 mL)に、0℃にて70%過塩素酸水溶液(3.4 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。反応液に氷水(90mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (28 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、0℃にて2−(ピリジン−3−イル)エタノール(3.4g)のジクロロメタン溶液 (28 mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると1−アミノ−3−[1−(2−ヒドロキシエチル)]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−3−[1−(2−ヒドロキシエチル)]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートの1,4−ジオキサン溶液(55.2mL) に、室温にて炭酸カリウム(7.6 g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.7 g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜0:1にて精製すると、黄色粉体が得られた(3.52g)。
アルゴン雰囲気下にて上記黄色粉体(3.5 g)のジクロロメタン溶液(44 mL)に、0℃にて塩化ベンゾイル(1.2 mL)、ピリジン(2.1 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(2.18 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.20 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.03 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.11 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.44 (2H, tt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.56 (1H, tt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.99-8.03 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.53 (1H, s).
6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(9.4 g)の1,4−ジオキサン溶液 (8.3 mL)に、0℃にて70%過塩素酸水溶液(3.4 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。反応液に氷水(90mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (28 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、0℃にて2−(ピリジン−3−イル)エタノール(3.4g)のジクロロメタン溶液 (28 mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去すると1−アミノ−3−[1−(2−ヒドロキシエチル)]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートが得られた。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−3−[1−(2−ヒドロキシエチル)]ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートの1,4−ジオキサン溶液(55.2mL) に、室温にて炭酸カリウム(7.6 g)、6−(1−オキソ−3−フェニル−2−プロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.7 g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜0:1にて精製すると、黄色粉体が得られた(3.52g)。
アルゴン雰囲気下にて上記黄色粉体(3.5 g)のジクロロメタン溶液(44 mL)に、0℃にて塩化ベンゾイル(1.2 mL)、ピリジン(2.1 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(2.18 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.20 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.03 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.11 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.44 (2H, tt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.56 (1H, tt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.99-8.03 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.53 (1H, s).
<参考例21−1>
6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(35.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (31 mL) に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(12.9 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(360 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (104 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−ブロモピリジン(10 mL) のジクロロメタン溶液 (104 mL) を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去して粗生成物N−アミノ−3−ブロモピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて粗生成物 N−アミノ−3−ブロモピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (104 mL) に、室温にてフェニルプロピオール酸メチル(7.7 mL)、炭酸カリウム(28.7 g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(8.0 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 7.43-7.51 (4H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.68 (1H, s).
6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(35.7 g)の1,4−ジオキサン溶液 (31 mL) に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(12.9 mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(360 mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン (104 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて3−ブロモピリジン(10 mL) のジクロロメタン溶液 (104 mL) を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去して粗生成物N−アミノ−3−ブロモピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて粗生成物 N−アミノ−3−ブロモピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (104 mL) に、室温にてフェニルプロピオール酸メチル(7.7 mL)、炭酸カリウム(28.7 g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(8.0 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 7.43-7.51 (4H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.68 (1H, s).
対応するピリジン誘導体を用い、参考例15−7と同様にして、以下の参考例22−1から22−8を得た。
<参考例22−1> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.85 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.31(1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−2> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.59 (2H, m), 1.79-1.88 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−3> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.12 (2H, m), 1.23-1.27 (1H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.31 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−4> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.93 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.7 Hz) 7.05 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−5> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.83-1.94 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.98 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−6> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.80 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.04 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−7> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.93-7.10 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.04 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−8> 6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.86 (3H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 7.84 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.62 (1H, s).
<参考例22−1> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.85 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 3.98 (3H, s), 7.31(1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−2> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.59 (2H, m), 1.79-1.88 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−3> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.12 (2H, m), 1.23-1.27 (1H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.31 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−4> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.93 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.7 Hz) 7.05 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−5> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.83-1.94 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.98 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−6> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.80 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.04 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−7> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.93-7.10 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.04 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例22−8> 6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.86 (3H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 7.84 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.62 (1H, s).
<参考例23−1>
6−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg) のテトラヒドロフラン (2.7 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム(0.39 mL, 1.65 mol/L n−ヘキサン溶液) を加え、−78℃ で30分間撹拌した。次に、6−ホルミル−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(202mg) を−78 ℃にて加え、その後室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣のジクロロメタン(1.4 mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン(0.217 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.202 mL) を加えた。室温まで昇温して45分間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH= 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜2:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた (30.8 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.55 (9H, s), 1.71-1.79 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.95 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.74-7.82 (3H, m).
6−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(200mg) のテトラヒドロフラン (2.7 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム(0.39 mL, 1.65 mol/L n−ヘキサン溶液) を加え、−78℃ で30分間撹拌した。次に、6−ホルミル−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(202mg) を−78 ℃にて加え、その後室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣のジクロロメタン(1.4 mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン(0.217 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.202 mL) を加えた。室温まで昇温して45分間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH= 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜2:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた (30.8 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.55 (9H, s), 1.71-1.79 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.95 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.74-7.82 (3H, m).
<参考例24−1>
6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル (8.0 g)のメタノール溶液 (121mL)に、室温にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液 (60 mL)を加え、60 ℃で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸 (120 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた (6.4 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.42-7.47 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.73-7.76 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.27 (1H, s), 12.57 (1H, s).
6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチル (8.0 g)のメタノール溶液 (121mL)に、室温にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液 (60 mL)を加え、60 ℃で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸 (120 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた (6.4 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.42-7.47 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.73-7.76 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.27 (1H, s), 12.57 (1H, s).
<参考例25−1>
6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(6.3 g)のo−ジクロロベンゼン溶液 (40 mL)を160 ℃にて7時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0−2:1)にて精製すると、淡黄色粉体として表題化合物が得られた (4.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.82 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.63 (1H, s).
6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(6.3 g)のo−ジクロロベンゼン溶液 (40 mL)を160 ℃にて7時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0−2:1)にて精製すると、淡黄色粉体として表題化合物が得られた (4.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.82 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.63 (1H, s).
<参考例26−1>
6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.5 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (11 mL)に、室温にてナトリウムチオメトキシド(462 mg)、ヨウ化銅(I) (209mg)を加え、150 ℃で6時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、淡黄色粉体として表題化合物が得られた (812 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.50 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, s).
6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.5 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液 (11 mL)に、室温にてナトリウムチオメトキシド(462 mg)、ヨウ化銅(I) (209mg)を加え、150 ℃で6時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、淡黄色粉体として表題化合物が得られた (812 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.50 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, s).
<参考例27−1>
5−ヨード−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、n−ブチルリチウム(21.0mL、1.6mol/L ヘキサン溶液)をテトラヒドロフラン(75mL)で希釈し、−78℃でアセトニトリル(1.75mL)を10分かけて加えた後、−78℃で45分間攪拌した。反応液に2−フルオロ−5−ヨードピリジン(3.35g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を加えて、−78℃で2時間攪拌した後、室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、褐色結晶として表題化合物が得られた(3.35g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 7.9, 1.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz).
5−ヨード−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、n−ブチルリチウム(21.0mL、1.6mol/L ヘキサン溶液)をテトラヒドロフラン(75mL)で希釈し、−78℃でアセトニトリル(1.75mL)を10分かけて加えた後、−78℃で45分間攪拌した。反応液に2−フルオロ−5−ヨードピリジン(3.35g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を加えて、−78℃で2時間攪拌した後、室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、褐色結晶として表題化合物が得られた(3.35g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 7.9, 1.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例27−2>
5−メチル−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、n−ブチルリチウム(21.0mL、1.6mol/L ヘキサン溶液)をテトラヒドロフラン(75mL)で希釈し、−78℃でアセトニトリル(1.75mL)を10分かけて加えた後、−78℃で45分間攪拌した。反応液に2−フルオロ−5−メチルピリジン(1.67g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を加えて、−78℃で2時間攪拌した後、室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.05g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.05 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J= 1.8 Hz).
5−メチル−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、n−ブチルリチウム(21.0mL、1.6mol/L ヘキサン溶液)をテトラヒドロフラン(75mL)で希釈し、−78℃でアセトニトリル(1.75mL)を10分かけて加えた後、−78℃で45分間攪拌した。反応液に2−フルオロ−5−メチルピリジン(1.67g)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を加えて、−78℃で2時間攪拌した後、室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.05g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.05 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J= 1.8 Hz).
<参考例28−1>
5−クロロ−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、水素化ナトリウム(7.20g、60%オイル懸濁)のジメチルスルホキシド(160mL)懸濁液に、室温にてシアノ酢酸tert−ブチル(25.7mL)を1時間かけて加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に2、5−ジクロロピリジン(10.0g)のジメチルスルホキシド(7mL)溶液を加えた後、120℃で3時間攪拌した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、析出した固体を濾取して、水およびエタノールにて洗浄すると、2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−シアノ酢酸tert−ブチルが得られた。
得られた2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−シアノ酢酸tert−ブチルをアセトニトリル(160mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(6.43g)を加えて、1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(6.35g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.93 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 8.55 (1H, d,J = 2.4 Hz).
5−クロロ−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、水素化ナトリウム(7.20g、60%オイル懸濁)のジメチルスルホキシド(160mL)懸濁液に、室温にてシアノ酢酸tert−ブチル(25.7mL)を1時間かけて加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に2、5−ジクロロピリジン(10.0g)のジメチルスルホキシド(7mL)溶液を加えた後、120℃で3時間攪拌した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、析出した固体を濾取して、水およびエタノールにて洗浄すると、2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−シアノ酢酸tert−ブチルが得られた。
得られた2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−シアノ酢酸tert−ブチルをアセトニトリル(160mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(6.43g)を加えて、1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(6.35g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.93 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 8.55 (1H, d,J = 2.4 Hz).
<参考例28−2>
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、水素化ナトリウム(5.80g、60%オイル懸濁)のジメチルスルホキシド(130mL)懸濁液に、室温にてシアノ酢酸tert−ブチル(21.3mL)を1時間かけて加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に5−(トリフルオロメチル)−2−クロロピリジン(10.0g)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を加えた後、120℃で3時間攪拌した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、析出した固体を濾取して、水およびエタノールにて洗浄すると、2−シアノ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]酢酸tert−ブチルが得られた。
得られた2−シアノ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]酢酸tert−ブチルをアセトニトリル(130mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(5.24g)を加えて、1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(8.30g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (2H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.87 (1H, s).
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、水素化ナトリウム(5.80g、60%オイル懸濁)のジメチルスルホキシド(130mL)懸濁液に、室温にてシアノ酢酸tert−ブチル(21.3mL)を1時間かけて加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に5−(トリフルオロメチル)−2−クロロピリジン(10.0g)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を加えた後、120℃で3時間攪拌した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、析出した固体を濾取して、水およびエタノールにて洗浄すると、2−シアノ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]酢酸tert−ブチルが得られた。
得られた2−シアノ−2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]酢酸tert−ブチルをアセトニトリル(130mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(5.24g)を加えて、1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(8.30g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (2H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.87 (1H, s).
<参考例29−1>
5−メトキシ−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、2−(クロロメチル)−5−メトキシピリジン(7.80g)のジメチルスルホキシド(125mL)溶液に、室温にてシアン化ナトリウム(4.85g)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(6.77g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J= 8.6, 3.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J= 3.1 Hz)
5−メトキシ−2−ピリジンアセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて、2−(クロロメチル)−5−メトキシピリジン(7.80g)のジメチルスルホキシド(125mL)溶液に、室温にてシアン化ナトリウム(4.85g)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(6.77g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J= 8.6, 3.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J= 3.1 Hz)
<参考例30−1>
2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (736mg)の1,4−ジオキサン溶液(1.3mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.27mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(3mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(12mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にてピリジン−2−アセトニトリル(200mg)のジクロロメタン溶液(12mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去して1−アミノ−(2−シアノメチル)−1−ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−(2−シアノメチル)−1−ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのメタノール溶液(8.5mL)に、0℃にて炭酸カリウム(720mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(139mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.22 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.47 (1H, td, J= 6.7, 1.2 Hz), 6.96 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 6.7, 1.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (736mg)の1,4−ジオキサン溶液(1.3mL)に、氷冷下にて70%過塩素酸水溶液(0.27mL)を加え、氷冷下にて30分攪拌した。反応液に氷水(3mL)を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(12mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にてピリジン−2−アセトニトリル(200mg)のジクロロメタン溶液(12mL)を加えて室温にて1時間攪拌し、反応液を留去して1−アミノ−(2−シアノメチル)−1−ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて1−アミノ−(2−シアノメチル)−1−ピリジニウム 2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのメタノール溶液(8.5mL)に、0℃にて炭酸カリウム(720mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(139mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5.22 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.47 (1H, td, J= 6.7, 1.2 Hz), 6.96 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 6.7, 1.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
対応するピリジン−2−アセトニトリル誘導体を用い、参考例30−1と同様にして、以下の参考例30−2から30−7を得た。
<参考例30−2> 2−アミノ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, d, J = 1.2 Hz), 5.11 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, s)
<参考例30−3> 2−アミノ−6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.38 (2H, s), 5.67 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz)
<参考例30−4> 2−アミノ−6−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.55 (1H, s)
<参考例30−5> 2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (2H, s), 5.80 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<参考例30−6> 2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.37 (2H, brs), 5.68 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例30−7> 2−アミノ−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.72 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, s)
<参考例30−2> 2−アミノ−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, d, J = 1.2 Hz), 5.11 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, s)
<参考例30−3> 2−アミノ−6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.38 (2H, s), 5.67 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz)
<参考例30−4> 2−アミノ−6−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.55 (1H, s)
<参考例30−5> 2−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (2H, s), 5.80 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<参考例30−6> 2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.37 (2H, brs), 5.68 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例30−7> 2−アミノ−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.72 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.97 (1H, s)
<参考例31−1>
2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン(134mg)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(1.0mL)に、2−ブロモエチルエーテル(0.21mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL)を加えた後、110℃にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(135mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.34 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.86 (4H, t, J= 4.8 Hz), 5.78 (1H, s), 6.54 (1H, t,J = 6.7 Hz), 7.01 (1H, t, J= 6.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J= 6.7 Hz).
2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、2−アミノピラゾロ[1,5−a]ピリジン(134mg)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液(1.0mL)に、2−ブロモエチルエーテル(0.21mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL)を加えた後、110℃にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(135mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.34 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.86 (4H, t, J= 4.8 Hz), 5.78 (1H, s), 6.54 (1H, t,J = 6.7 Hz), 7.01 (1H, t, J= 6.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J= 6.7 Hz).
対応する2−アミノピラゾロ[1、5−a]ピリジン誘導体を用い、参考例31−1と同様にして、以下の参考例31−2から31−12を得た。
<参考例31−2> 6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 3.32 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.72 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, s).
<参考例31−3> 6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.79 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.36 (1H, s).
<参考例31−4> 6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.78 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 8.47 (1H, s).
<参考例31−5> 2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.55 (1H, s).
<参考例31−6> 6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.87 (4H, t, J = 4.9 Hz), 5.73 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.94 (1H, s).
<参考例31−7> 6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.04 (4H, m), 3.37-3.40 (4H, m), 5.62 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−8> 6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.62 (2H, m), 1.67-1.71 (4H, m), 3.31-3.32 (4H, m), 5.78 (1H,s), 6.94 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−9> 6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.66 (4H, m), 1.84-1.86 (4H, m), 3.55-3.56 (4H, m), 5.68 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−10> 6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.98 (6H, s), 5.72 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−11> 6−クロロ−2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (2H, s), 3.59-3.60 (4H, m), 3.90-3.91 (4H, m), 5.70 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−12> 6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67-2.69 (4H, m), 3.67-3.69 (4H, m), 5.71 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−2> 6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 3.32 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.72 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, s).
<参考例31−3> 6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.79 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.36 (1H, s).
<参考例31−4> 6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.78 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 8.47 (1H, s).
<参考例31−5> 2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.55 (1H, s).
<参考例31−6> 6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.87 (4H, t, J = 4.9 Hz), 5.73 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.94 (1H, s).
<参考例31−7> 6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.04 (4H, m), 3.37-3.40 (4H, m), 5.62 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−8> 6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.62 (2H, m), 1.67-1.71 (4H, m), 3.31-3.32 (4H, m), 5.78 (1H,s), 6.94 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−9> 6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.66 (4H, m), 1.84-1.86 (4H, m), 3.55-3.56 (4H, m), 5.68 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−10> 6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.98 (6H, s), 5.72 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−11> 6−クロロ−2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (2H, s), 3.59-3.60 (4H, m), 3.90-3.91 (4H, m), 5.70 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例31−12> 6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67-2.69 (4H, m), 3.67-3.69 (4H, m), 5.71 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例32−1>
6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (812 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (17 mL)に、−78 ℃にてn−ブチルリチウム(2.5 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(2.2 mL)を−78 ℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (1.05 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.66 (9H, s), 2.43 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz).
6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (812 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (17 mL)に、−78 ℃にてn−ブチルリチウム(2.5 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物にトリメチルシリルクロリド(2.2 mL)を−78 ℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (1.05 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.66 (9H, s), 2.43 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例32−2>
6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (700 mg)をテトラヒドロフラン (20.0mL)に溶解し、−78 ℃でn − ブチルリチウム(2.46 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加えた後、同温度に1時間撹拌した。これに−78 ℃でトリメチルシリルクロリド(0.80 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン/酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(762 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.56 (9H, s), 1.96-2.02 (4H, m), 3.35-3.38 (4H, m), 5.59 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (1H, d, J= 9.1 Hz).
6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (700 mg)をテトラヒドロフラン (20.0mL)に溶解し、−78 ℃でn − ブチルリチウム(2.46 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加えた後、同温度に1時間撹拌した。これに−78 ℃でトリメチルシリルクロリド(0.80 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン/酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(762 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.56 (9H, s), 1.96-2.02 (4H, m), 3.35-3.38 (4H, m), 5.59 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (1H, d, J= 9.1 Hz).
<参考例32−3>
6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (700 mg)をテトラヒドロフラン (20.0mL)に溶解し、−78 ℃でn−ブチルリチウム(2.46 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加えた後、同温度に1時間撹拌した。これに−78 ℃でトリメチルシリルクロリド(0.80 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン/酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(881 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 1.59-1.62 (2H, m), 1.67-1.71 (4H, m), 3.30-3.31 (4H, m), 5.75 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz).
6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (700 mg)をテトラヒドロフラン (20.0mL)に溶解し、−78 ℃でn−ブチルリチウム(2.46 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加えた後、同温度に1時間撹拌した。これに−78 ℃でトリメチルシリルクロリド(0.80 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン/酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(881 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 1.59-1.62 (2H, m), 1.67-1.71 (4H, m), 3.30-3.31 (4H, m), 5.75 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz).
<参考例32−4>
6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (200 mg)のテトラヒドロフラン (4.6mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム (564μL、1.63 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、30分撹拌した。その後、−78℃でトリメチルシリルクロライド (151 μL), を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチル (30 mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL), 飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0−2:8) にて精製すると、茶色油状物質として表題化合物が得られた(200 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 6.55 (1H, s), 6.83 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, d, J= 9.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, s).
6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (200 mg)のテトラヒドロフラン (4.6mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム (564μL、1.63 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、30分撹拌した。その後、−78℃でトリメチルシリルクロライド (151 μL), を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチル (30 mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL), 飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0−2:8) にて精製すると、茶色油状物質として表題化合物が得られた(200 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 6.55 (1H, s), 6.83 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, d, J= 9.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, s).
<参考例33−1>
3−ブロモ−6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.1 g)のアセトニトリル溶液(18 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(752 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (961 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 2.45 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz).
3−ブロモ−6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.1 g)のアセトニトリル溶液(18 mL)に、室温にてN−ブロモスクシンイミド(752 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (961 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.63 (9H, s), 2.45 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例33−2>
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(700 mg)をアセトニトリル (14.0 mL)に溶解し、氷冷下、N−ブロモスクシンイミド (509 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた (608 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 1.94-1.96 (4H, m), 3.60-3.64 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz).
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(700 mg)をアセトニトリル (14.0 mL)に溶解し、氷冷下、N−ブロモスクシンイミド (509 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた (608 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (9H, s), 1.94-1.96 (4H, m), 3.60-3.64 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz).
<参考例33−3>
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(860 mg)をアセトニトリル (16.0 mL)に溶解し、氷冷下、N−ブロモスクシンイミド (611 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製すると、橙色油状物質として表題化合物が得られた(835 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 1.59-1.64 (2H, m), 1.69-1.74 (4H, m), 3.38-3.41 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 9.7 Hz).
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(860 mg)をアセトニトリル (16.0 mL)に溶解し、氷冷下、N−ブロモスクシンイミド (611 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製すると、橙色油状物質として表題化合物が得られた(835 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 1.59-1.64 (2H, m), 1.69-1.74 (4H, m), 3.38-3.41 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 9.7 Hz).
<参考例33−4>
3−ブロモ−6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (190 mg)のアセトニトリル (3.3mL)溶液に0℃でN−ブロモスクシンイミドを加え0℃で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL)を加え、酢酸エチル (20 mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL), 水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 −9:1) にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(220 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 7.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, t, J= 1.8 Hz), 8.26 (1H, s).
3−ブロモ−6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (190 mg)のアセトニトリル (3.3mL)溶液に0℃でN−ブロモスクシンイミドを加え0℃で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL)を加え、酢酸エチル (20 mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL), 水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 −9:1) にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(220 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 7.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, t, J= 1.8 Hz), 8.26 (1H, s).
<参考例34−1>
6−[ヒドロキシ[6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (960 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (6.0mL)に、−78 ℃にてn−ブチルリチウム(1.8 mL, 1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン-2-カルボン酸メチル (608 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (6.0mL)を−78 ℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(383 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.62 (9H, s), 2.37 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (960 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (6.0mL)に、−78 ℃にてn−ブチルリチウム(1.8 mL, 1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物に6−ホルミルピリジン-2-カルボン酸メチル (608 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (6.0mL)を−78 ℃にて加え、その後室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(383 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.62 (9H, s), 2.37 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
<参考例34−2>
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (550 mg)をテトラヒドロフラン (7.38 mL)に溶解し、−78 ℃でn − ブチルリチウム(1.15 mL、1.54 mol/Ln−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で1時間撹拌した。同温度で6−ホルミル−2−ピリジンカルボン酸メチル (489 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (13.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (441 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.55 (9H, s), 1.91-1.99 (4H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.61 (1H, d, J= 9.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J= 7.3 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (550 mg)をテトラヒドロフラン (7.38 mL)に溶解し、−78 ℃でn − ブチルリチウム(1.15 mL、1.54 mol/Ln−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で1時間撹拌した。同温度で6−ホルミル−2−ピリジンカルボン酸メチル (489 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (13.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (441 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.55 (9H, s), 1.91-1.99 (4H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 4.04 (3H, s), 5.30 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.61 (1H, d, J= 9.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J= 7.3 Hz).
<参考例34−3>
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.00 g)をテトラヒドロフラン (7.5mL)に溶解し、−78℃でn−ブチルリチウム(1.38 mL、1.54 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で1時間撹拌した。同温度で6−ホルミル−2−ピリジンカルボン酸メチル (855 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (15.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(678 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.56 (9H, s), 1.57-1.66 (6H, m), 3.18-3.23 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.89 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.00 g)をテトラヒドロフラン (7.5mL)に溶解し、−78℃でn−ブチルリチウム(1.38 mL、1.54 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で1時間撹拌した。同温度で6−ホルミル−2−ピリジンカルボン酸メチル (855 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (15.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(678 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.56 (9H, s), 1.57-1.66 (6H, m), 3.18-3.23 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.89 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例34−4>
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (220 mg)のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム (440 μL、1.63 mol/Ln−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で10分間撹拌し、6−ホルミル−2−ピリジンカルボン酸メチル (147 mg)のテトラヒドロフラン (1 mL)溶液を加え、−78℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチル (30 mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL), 飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 −1:1) にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(100 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 4.07 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.88- 6.90 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d,J = 7.9 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
3−ブロモ−6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (220 mg)のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム (440 μL、1.63 mol/Ln−ヘキサン溶液)を加え、−78℃で10分間撹拌し、6−ホルミル−2−ピリジンカルボン酸メチル (147 mg)のテトラヒドロフラン (1 mL)溶液を加え、−78℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチル (30 mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL), 飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 −1:1) にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(100 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 4.07 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.88- 6.90 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d,J = 7.9 Hz).
<参考例34−5>
(6−クロロピラジン−2−イル)[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メタノール
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(150mg) のテトラヒドロフラン(2.0 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム (0.290 mL, 1.65mol / L n−ヘキサン溶液) を加え、−78℃で30分間撹拌した。得られた混合物を、6−クロロピラジン−2−カルボアルデヒドのテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液に、−78℃でゆっくり加えて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた (121 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51 (9H, s), 3.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.79 (2H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.44 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(6−クロロピラジン−2−イル)[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メタノール
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(150mg) のテトラヒドロフラン(2.0 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム (0.290 mL, 1.65mol / L n−ヘキサン溶液) を加え、−78℃で30分間撹拌した。得られた混合物を、6−クロロピラジン−2−カルボアルデヒドのテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液に、−78℃でゆっくり加えて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた (121 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.51 (9H, s), 3.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.79 (2H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.44 (1H, s), 8.47 (1H, s).
<参考例35−1>
6−[ヒドロキシ[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (383 mg)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.6 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (290 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.46 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[ヒドロキシ[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−(メチルチオ)−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (383 mg)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.6 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (290 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.46 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例36−1>
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (430 mg)をジクロロメタン (1.90mL)に溶解し、室温でトリエチルシラン(0.90 mL)およびトリフルオロ酢酸 (0.84 mL)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた (246 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.57 (9H, s), 1.86-1.90 (4H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 7.9, 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (430 mg)をジクロロメタン (1.90mL)に溶解し、室温でトリエチルシラン(0.90 mL)およびトリフルオロ酢酸 (0.84 mL)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた (246 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.57 (9H, s), 1.86-1.90 (4H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 7.9, 7.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例36−2>
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(600 mg)をジクロロメタン (2.50 mL)に溶解し、室温でトリエチルシラン (1.2 mL)およびトリフルオロ酢酸 (1.13mL)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡褐色固体として表題化合物が得られた(479 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.59 (9H, s), 1.55-1.62 (6H, m), 3.19-3.20 (4H, m), 4.06 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(600 mg)をジクロロメタン (2.50 mL)に溶解し、室温でトリエチルシラン (1.2 mL)およびトリフルオロ酢酸 (1.13mL)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡褐色固体として表題化合物が得られた(479 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.59 (9H, s), 1.55-1.62 (6H, m), 3.19-3.20 (4H, m), 4.06 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例36−3>
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100 m)のジクロロメタン (1.1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸 (201μL)、トリエチルシラン(210μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0−7:3)にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(30mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 4.05 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.10 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J= 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 7.9 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100 m)のジクロロメタン (1.1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸 (201μL)、トリエチルシラン(210μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(30mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0−7:3)にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(30mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.61 (9H, s), 4.05 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.10 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J= 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 7.9 Hz).
<参考例36−4>
3−[(6−クロロピラジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下、(6−クロロピラジン−2−イル)[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メタノール(143mg) のジクロロメタン (1.63mL) 溶液にトリエチルシラン(0.310 mL)、トリフルオロ酢酸 (0.290 mL)を加えて室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜10:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(57.8mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.33-7.41 (2H, m), 7.45 (2H, tt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.40 (1H, s).
3−[(6−クロロピラジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下、(6−クロロピラジン−2−イル)[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メタノール(143mg) のジクロロメタン (1.63mL) 溶液にトリエチルシラン(0.310 mL)、トリフルオロ酢酸 (0.290 mL)を加えて室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜10:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(57.8mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.33-7.41 (2H, m), 7.45 (2H, tt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.40 (1H, s).
<参考例37−1>
3−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (158 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (1.1 mL)に−78 ℃にてn−ブチルリチウム(0.3 mL, 1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78℃にて、ヨウ化亜鉛(140mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、3−(ブロモメチル)−5−メチル安息香酸メチル (112 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (49 mg)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (92 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.55 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.73 (2H, s).
3−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (158 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (1.1 mL)に−78 ℃にてn−ブチルリチウム(0.3 mL, 1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78℃にて、ヨウ化亜鉛(140mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.0 mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、3−(ブロモメチル)−5−メチル安息香酸メチル (112 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (49 mg)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (92 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.55 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.73 (2H, s).
<参考例37−2>
3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(304 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.1 mL)に、−78 ℃にてn−ブチルリチウム(0.5 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78 ℃にて、ヨウ化亜鉛(271 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、3−(ブロモメチル)−5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]安息香酸メチル(334 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(94 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(309 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ-0.03 (6H, s), 0.55 (9H, s), 0.82 (9H, s), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, s).
3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(304 mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.1 mL)に、−78 ℃にてn−ブチルリチウム(0.5 mL、1.6 mol/L n−ヘキサン溶液)を加え、−78 ℃で30分撹拌した。得られた混合物に−78 ℃にて、ヨウ化亜鉛(271 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)を加え、室温で30分撹拌した。その後、3−(ブロモメチル)−5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]安息香酸メチル(334 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(94 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(309 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ-0.03 (6H, s), 0.55 (9H, s), 0.82 (9H, s), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, s).
<参考例38−1>
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]−5−ニトロ安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて5−ニトロ−1、3−ベンゼンジカルボン酸モノエチル (160 mg)のトルエン溶液 (1.5 mL)に、室温にて塩化チオニル(0.5 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。得られた反応液を減圧下にて濃縮し、6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100 mg)の1,4-ジオキサン溶液(0.9 mL)を加え、150 ℃にて3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、淡黄色液体として表題化合物が得られた (92 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.39-8.43 (2H, m), 8.68 (1H, t, J = 1.8 Hz).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]−5−ニトロ安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて5−ニトロ−1、3−ベンゼンジカルボン酸モノエチル (160 mg)のトルエン溶液 (1.5 mL)に、室温にて塩化チオニル(0.5 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。得られた反応液を減圧下にて濃縮し、6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100 mg)の1,4-ジオキサン溶液(0.9 mL)を加え、150 ℃にて3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、淡黄色液体として表題化合物が得られた (92 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.39-8.43 (2H, m), 8.68 (1H, t, J = 1.8 Hz).
<参考例39−1>
3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]−5−ニトロ安息香酸エチル (92 mg)のジクロロメタン溶液(1.9mL)に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム(9 mg)のメタノール溶液(0.2 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (74 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.42-7.50 (3H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.73 (1H, s).
3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルボニル]−5−ニトロ安息香酸エチル (92 mg)のジクロロメタン溶液(1.9mL)に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム(9 mg)のメタノール溶液(0.2 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (74 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.42-7.50 (3H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.49 (1H, s), 8.73 (1H, s).
対応するピラゾロピリジン誘導体を用い、参考例39−1と同様にして、以下の参考例39−2から39−9を得た。
<参考例39−2> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.06 (4H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−3> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.72 (2H, m), 1.88-1.94 (5H, m), 2.09-2.11 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−4> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.38 (3H, m), 1.67-1.74 (3H, m), 1.84-1.98 (4H, m), 2.90 (1H, tt, J = 11.5, 3.0 Hz), 4.04 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−5> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (9H, s), 4.08 (3H, s), 5.30 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−6> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.06-2.13 (1H, m), 2.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.08 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−7> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.01 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.68 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−8> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.08 (1H, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−9> 6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.24 (1H, s), 6.20 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.71 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.51 (1H, s).
<参考例39−2> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.06 (4H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−3> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.72 (2H, m), 1.88-1.94 (5H, m), 2.09-2.11 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−4> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.38 (3H, m), 1.67-1.74 (3H, m), 1.84-1.98 (4H, m), 2.90 (1H, tt, J = 11.5, 3.0 Hz), 4.04 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−5> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (9H, s), 4.08 (3H, s), 5.30 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−6> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.06-2.13 (1H, m), 2.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.08 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−7> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.01 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.68 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−8> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.08 (1H, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例39−9> 6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.24 (1H, s), 6.20 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.71 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.51 (1H, s).
<参考例40−1>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−[(2,2,2−トリフルオロアセトキシ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg) のテトラヒドロフラン (1.3 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム(0.19 mL, 1.65mol/L n−ヘキサン溶液) を加え、−78℃ で30分間撹拌した。次に、4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(135 mg) を−78℃にて加え、その後室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣のジクロロメタン(1.0 mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.160 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.150 mL) を加えた。室温まで昇温して17時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH= 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた (27.3 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32-7.42 (3H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−[(2,2,2−トリフルオロアセトキシ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg) のテトラヒドロフラン (1.3 mL) 溶液を−78℃に冷却した後にn−ブチルリチウム(0.19 mL, 1.65mol/L n−ヘキサン溶液) を加え、−78℃ で30分間撹拌した。次に、4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(135 mg) を−78℃にて加え、その後室温にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣のジクロロメタン(1.0 mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.160 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.150 mL) を加えた。室温まで昇温して17時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH= 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた (27.3 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-1.95 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32-7.42 (3H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例41−1>
7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (100 mg)のテトラヒドロフラン (2.5mL)溶液に氷冷下1.3M iPrMgCl/LiCl テトラヒドロフラン溶液 (0.59mL)を滴下して加え、室温で2時間攪拌した後に、ヘキサクロロエタン (183 mg)を加え室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン: 酢酸エチル=10:1) にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(82.2 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J= 9.1, 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.44 - 7.51 (3 H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.3 Hz).
7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (100 mg)のテトラヒドロフラン (2.5mL)溶液に氷冷下1.3M iPrMgCl/LiCl テトラヒドロフラン溶液 (0.59mL)を滴下して加え、室温で2時間攪拌した後に、ヘキサクロロエタン (183 mg)を加え室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン: 酢酸エチル=10:1) にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(82.2 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J= 9.1, 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.44 - 7.51 (3 H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.3 Hz).
<参考例42−1>
6−クロロ−2−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.59 g) のテトラヒドロフラン (10 mL), N,N−ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合溶液にN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (3.89 g)を加え、氷冷下で水素化ナトリウム (414 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、氷水 (20 mL)を加えて、酢酸エチル (50 mL)で抽出し、水 (20 mL x2), 飽和食塩水 (20 mL)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 − 9:1)にて精製すると、茶色油状物として表題化合物が得られた(2.68 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.42 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.43 (1H, s).
6−クロロ−2−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン (1.59 g) のテトラヒドロフラン (10 mL), N,N−ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合溶液にN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (3.89 g)を加え、氷冷下で水素化ナトリウム (414 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、氷水 (20 mL)を加えて、酢酸エチル (50 mL)で抽出し、水 (20 mL x2), 飽和食塩水 (20 mL)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 − 9:1)にて精製すると、茶色油状物として表題化合物が得られた(2.68 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.42 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.43 (1H, s).
<参考例43−1>
6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (800 mg) のN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL) 溶液に3−チオフェンボロン酸 (375 mg) と 2 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液 (4 mL)を加え、アルゴン置換し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (373 mg)を加え、90℃で 1時間加熱撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、水 (10 mL)を加え、酢酸エチル (50 mL)で抽出し、水 (10 mL x3)、飽和食塩水 (10 mL x2)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 − 9:1)にて精製し、n−ヘキサン (2 mL)でトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた (312 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.70 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.44 (1H, d,J = 9.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 4.8, 1.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 8.49 (1H, d, J= 1.5Hz).
6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (800 mg) のN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL) 溶液に3−チオフェンボロン酸 (375 mg) と 2 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液 (4 mL)を加え、アルゴン置換し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (373 mg)を加え、90℃で 1時間加熱撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、水 (10 mL)を加え、酢酸エチル (50 mL)で抽出し、水 (10 mL x3)、飽和食塩水 (10 mL x2)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 − 9:1)にて精製し、n−ヘキサン (2 mL)でトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた (312 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.70 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.44 (1H, d,J = 9.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 4.8, 1.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 8.49 (1H, d, J= 1.5Hz).
対応するボロン酸誘導体を用い、参考例43−1と同様にして、以下の参考例43−2から43−19を得た。
<参考例43−2> 6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.60 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.48 (1H, s).
<参考例43−3> 6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.71 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4.8, 3.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.6, 1.2 Hz), 8.48 (1H, s).
<参考例43−4> 6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.51 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.72 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47 (1H, s).
<参考例43−5> 6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 8.50 (1H, s).
<参考例43−6> 6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.41 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 10.3, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0, Hz), 8.52 (1H, s).
<参考例43−7> 6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 11.2, 8.2 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.14 (1H, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.54 (1H, s).
<参考例43−8> 6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.49 (1H, s).
<参考例43−9> 6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 8.52 (1H, s).
<参考例43−10> 6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 7.04-7.08 (4H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.53 (1H, s).
<参考例43−11> 6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.26 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<参考例43−12> 6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78 (1H, s), 8.51 (1H, s).
<参考例43−13> 6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 6.66 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26-7.30 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.64 (1H, m), 8.53 (1H, s).
<参考例43−14> 6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<参考例43−15> 6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.53 (1H, s).
<参考例43−16> 6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, s).
<参考例43−17> 6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例43−18> 6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.52 (1H, s).
<参考例43−19> 6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 7.3, l.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例43−2> 6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.60 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.48 (1H, s).
<参考例43−3> 6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.71 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4.8, 3.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.6, 1.2 Hz), 8.48 (1H, s).
<参考例43−4> 6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.51 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.72 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47 (1H, s).
<参考例43−5> 6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 8.50 (1H, s).
<参考例43−6> 6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.41 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 10.3, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0, Hz), 8.52 (1H, s).
<参考例43−7> 6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 11.2, 8.2 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.14 (1H, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.54 (1H, s).
<参考例43−8> 6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 6.72 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.49 (1H, s).
<参考例43−9> 6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 8.52 (1H, s).
<参考例43−10> 6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 7.04-7.08 (4H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.53 (1H, s).
<参考例43−11> 6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.26 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<参考例43−12> 6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78 (1H, s), 8.51 (1H, s).
<参考例43−13> 6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 6.66 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26-7.30 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.64 (1H, m), 8.53 (1H, s).
<参考例43−14> 6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<参考例43−15> 6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.53 (1H, s).
<参考例43−16> 6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, s).
<参考例43−17> 6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例43−18> 6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.52 (1H, s).
<参考例43−19> 6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 7.3, l.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例44−1>
5−メチル−1,3−ベンゼンジカルボン酸 1,3−ジメチル
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1,3−ベンゼンジカルボン酸 (1.0 g)のメタノール溶液(28 mL)に、室温にて塩化チオニル(4.0 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をn−ヘキサンにて洗浄すると、淡黄色粉体として表題化合物が得られた(1.08 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.46 (3H, s), 3.94 (6H, s), 8.05 (2H, s), 8.49 (1H, s).
5−メチル−1,3−ベンゼンジカルボン酸 1,3−ジメチル
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1,3−ベンゼンジカルボン酸 (1.0 g)のメタノール溶液(28 mL)に、室温にて塩化チオニル(4.0 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をn−ヘキサンにて洗浄すると、淡黄色粉体として表題化合物が得られた(1.08 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.46 (3H, s), 3.94 (6H, s), 8.05 (2H, s), 8.49 (1H, s).
<参考例45−1>
3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1,3−ベンゼンジカルボン酸 1,3−ジメチル (1.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(9.6mL)に、−78 ℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(9.2 mL、0.04 mol/L in n−ヘキサン)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた (692 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.41 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, s).
3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−メチル−1,3−ベンゼンジカルボン酸 1,3−ジメチル (1.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(9.6mL)に、−78 ℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(9.2 mL、0.04 mol/L in n−ヘキサン)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた (692 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.41 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.83 (1H, s).
<参考例46−1>
3−(ブロモメチル)−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル安息香酸メチル (180 mg)のクロロホルム溶液(5.0mL)に、氷冷下にて三臭化リン(0.1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた (112 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.40 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, s).
3−(ブロモメチル)−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル安息香酸メチル (180 mg)のクロロホルム溶液(5.0mL)に、氷冷下にて三臭化リン(0.1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた (112 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.40 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, s).
<参考例47−1>
3,5−ビス(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアルミニウム(751 mg)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)に、氷冷下にて1,3,5−ベンゼントリカルボン酸トリメチル (5.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(49 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水(0.8 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.8 mL)、水(2.3 mL)を加え、得られた懸濁液をセライトにてろ去した。溶媒留去すると、無色粉体として表題化合物が得られた (2.1 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.93 (3H, s), 4.77 (4H, d, J = 6.1 Hz), 7.61 (1H, s), 7.96 (2H, s).
3,5−ビス(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアルミニウム(751 mg)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)に、氷冷下にて1,3,5−ベンゼントリカルボン酸トリメチル (5.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(49 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水(0.8 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.8 mL)、水(2.3 mL)を加え、得られた懸濁液をセライトにてろ去した。溶媒留去すると、無色粉体として表題化合物が得られた (2.1 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.93 (3H, s), 4.77 (4H, d, J = 6.1 Hz), 7.61 (1H, s), 7.96 (2H, s).
<参考例48−1>
3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3,5−ビス(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル (420 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4.3 mL)に、氷冷下にてtert−ブチルジメチルクロロシラン(323 mg)、イミダゾール(175 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色油状物質として表題化合物が得られた (282 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.78 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.92 (2H, s).
3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3,5−ビス(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル (420 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(4.3 mL)に、氷冷下にてtert−ブチルジメチルクロロシラン(323 mg)、イミダゾール(175 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色油状物質として表題化合物が得られた (282 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.78 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.92 (2H, s).
<参考例49−1>
3−(ブロモメチル)−5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル (281 mg)のジクロロメタン溶液(4.5mL)に、室温にてトリフェニルホスフィン(286 mg)、四臭化炭素(421 mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(334 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.77 (2H, s), 7.58 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.94 (1H, s).
3−(ブロモメチル)−5−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル (281 mg)のジクロロメタン溶液(4.5mL)に、室温にてトリフェニルホスフィン(286 mg)、四臭化炭素(421 mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(334 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.77 (2H, s), 7.58 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.94 (1H, s).
<参考例50−1>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジルカルバミン酸 tert−ブチル
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(400 mg)のt-ブタノール溶液(5.50 mL)にトリエチルアミン(0.192 mL)およびジフェニルリン酸アジド(0.296 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル(1:1)に懸濁させ、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)にて精製すると、黄色油状物として表題化合物が得られた(543 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 4.25 (2H, s), 6.66 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.6, 1.5 Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.40-7.46 (5H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.51-8.52 (1H, m).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジルカルバミン酸 tert−ブチル
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(400 mg)のt-ブタノール溶液(5.50 mL)にトリエチルアミン(0.192 mL)およびジフェニルリン酸アジド(0.296 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル(1:1)に懸濁させ、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)にて精製すると、黄色油状物として表題化合物が得られた(543 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 4.25 (2H, s), 6.66 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.6, 1.5 Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.40-7.46 (5H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.51-8.52 (1H, m).
<参考例51−1>
3−(6−アミノピリジン−2−イル)メチル−6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジルカルバミン酸 tert−ブチル(543 mg)のメタノール溶液(2.00 mL)に4N塩化水素-酢酸エチル(4.25 mL)を加え、室温にて96時間撹拌した。反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH9〜10とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた (320 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.20 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J= 9.4, 1.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 8.51-8.52 (1H, m).
3−(6−アミノピリジン−2−イル)メチル−6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジルカルバミン酸 tert−ブチル(543 mg)のメタノール溶液(2.00 mL)に4N塩化水素-酢酸エチル(4.25 mL)を加え、室温にて96時間撹拌した。反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH9〜10とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた (320 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.20 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J= 9.4, 1.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 8.51-8.52 (1H, m).
<参考例52−1>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(1.50 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20.6 mL)に氷冷下、塩化アンモニウム(220mg)、ジイソプロピルエチルアミン(2.15 mL)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU) (1.88 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ取し、ろ液を酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(酢酸エチル)にて精製し、前述のろ取物と合わせると、黄色固体として表題化合物が得られた (1.31 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.47 (2H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.75-7.78 (2H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 9.02 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(1.50 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20.6 mL)に氷冷下、塩化アンモニウム(220mg)、ジイソプロピルエチルアミン(2.15 mL)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタナミニウム(HATU) (1.88 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ取し、ろ液を酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(酢酸エチル)にて精製し、前述のろ取物と合わせると、黄色固体として表題化合物が得られた (1.31 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.47 (2H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.75-7.78 (2H, m), 7.79-7.83 (3H, m), 9.02 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例53−1>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド(1.31 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(18.1 mL)に塩化チオニル(0.527 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え液性をpH7程度とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(酢酸エチル)およびカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(1.09 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.44 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.4, 1.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.48 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.62-7.67 (3H, m), 8.52-8.53 (1H, m).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド(1.31 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(18.1 mL)に塩化チオニル(0.527 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え液性をpH7程度とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(酢酸エチル)およびカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた(1.09 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.44 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.4, 1.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.48 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.62-7.67 (3H, m), 8.52-8.53 (1H, m).
<参考例54−1>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル(30 mg)のエタノール溶液(0.435 mL)にヒドロキシルアミン塩酸塩(12 mg)、トリエチルアミン(0.024 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(33 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.40 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.04-7.07 (2H, m), 7.36-7.47 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71-7.74 (3H, m), 8.53-8.54 (1H, m).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル(30 mg)のエタノール溶液(0.435 mL)にヒドロキシルアミン塩酸塩(12 mg)、トリエチルアミン(0.024 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(33 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.40 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.04-7.07 (2H, m), 7.36-7.47 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71-7.74 (3H, m), 8.53-8.54 (1H, m).
<参考例55−1>
2−(メトキシメトキシ)ベンゼンチオール
2−メルカプトフェノール(10.0 g) の水 (50 mL) 懸濁液に,ヨウ素 (10.0 g) のメタノール (35 mL) 溶液を加え,室温で 10 分間撹拌した.反応液に水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液,水,飽和食塩水で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧した留去して粗精製物としてビス(2−ヒドロキシフェニル)ジスルフィドを得た.得られたビス(2−ヒドロキシフェニル)ジスルフィド (約 39.7 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に,室温でジイソプロピルエチルアミン (30.7 g),メトキシメチルクロリド (15.9 g) を順次加え,同温で3 時間撹拌した.反応液に水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を10%クエン酸水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧した留去して粗精製物としてメトキシメトキシ(MOM)体を得た.得られたMOM体(14.0g)のエタノール(50mL)溶液に,水素化ホウ素ナトリウム(7.50g)を加え,室温で3 時間撹拌した.反応液に酢酸エチル,10%クエン酸水溶液を加え分液した.有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出し,水層をジエチルエーテルで洗浄し,濃塩酸でpH6とした.水層をジエチルエーテルで抽出し,有機層を飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧した留去すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(10.0 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.51 (3H, s), 3.78 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.88-7.12 (4H, m),
2−(メトキシメトキシ)ベンゼンチオール
2−メルカプトフェノール(10.0 g) の水 (50 mL) 懸濁液に,ヨウ素 (10.0 g) のメタノール (35 mL) 溶液を加え,室温で 10 分間撹拌した.反応液に水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液,水,飽和食塩水で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧した留去して粗精製物としてビス(2−ヒドロキシフェニル)ジスルフィドを得た.得られたビス(2−ヒドロキシフェニル)ジスルフィド (約 39.7 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に,室温でジイソプロピルエチルアミン (30.7 g),メトキシメチルクロリド (15.9 g) を順次加え,同温で3 時間撹拌した.反応液に水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を10%クエン酸水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧した留去して粗精製物としてメトキシメトキシ(MOM)体を得た.得られたMOM体(14.0g)のエタノール(50mL)溶液に,水素化ホウ素ナトリウム(7.50g)を加え,室温で3 時間撹拌した.反応液に酢酸エチル,10%クエン酸水溶液を加え分液した.有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出し,水層をジエチルエーテルで洗浄し,濃塩酸でpH6とした.水層をジエチルエーテルで抽出し,有機層を飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧した留去すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(10.0 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.51 (3H, s), 3.78 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.88-7.12 (4H, m),
<参考例56−1>
6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]−2−ピリジンカルボキサルデヒド
6−ブロモ−2−ピリジンカルボキサルデヒド (1.00 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に,2−(メトキシメトキシ)ベンゼンチオール(1.10 g) および炭酸カリウム (1.12 g) を加え,100℃で 1 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7 :1)に付し,得られた目的物画分濃縮物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.10g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 δ3.34 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J= 8.6, 1.2 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.56-7.68 (3H, m), 9.67 (1H, s).
6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]−2−ピリジンカルボキサルデヒド
6−ブロモ−2−ピリジンカルボキサルデヒド (1.00 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に,2−(メトキシメトキシ)ベンゼンチオール(1.10 g) および炭酸カリウム (1.12 g) を加え,100℃で 1 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7 :1)に付し,得られた目的物画分濃縮物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.10g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 δ3.34 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J= 8.6, 1.2 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.56-7.68 (3H, m), 9.67 (1H, s).
<参考例57−1>
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.400 g)のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に,−78℃で1.63 mol/L n−ブチルリチウム (0.77 mL、1.63 mol/L n−ヘキサン溶液) を加え,同温で 15 分間撹拌した.次いで同温で,6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]−2−ピリジンカルボキサルデヒド (0.433 g) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を加え,15分間撹拌した.次いで室温まで昇温し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に付し,得られた目的物画分濃縮物をアセトニトリルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(0.353 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 3.38 (3H, s), 5.10 (1H, d, J= 1.8 Hz), 5.19 (2H, s), 6.08 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.83-6.90 (3H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.38-7.48 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.79-7.84 (2H, m).
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.400 g)のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に,−78℃で1.63 mol/L n−ブチルリチウム (0.77 mL、1.63 mol/L n−ヘキサン溶液) を加え,同温で 15 分間撹拌した.次いで同温で,6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]−2−ピリジンカルボキサルデヒド (0.433 g) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を加え,15分間撹拌した.次いで室温まで昇温し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に付し,得られた目的物画分濃縮物をアセトニトリルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(0.353 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (9H, s), 3.38 (3H, s), 5.10 (1H, d, J= 1.8 Hz), 5.19 (2H, s), 6.08 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.83-6.90 (3H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.38-7.48 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.79-7.84 (2H, m).
<参考例58−1>
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.323 g) のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL) 溶液に,1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液 (1.12 mL)を加え,室温で 30 分間撹拌した.反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧下留去すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(0.272 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.38 (3H, s), 5.10 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.19 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.63 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.85-6.99 (3H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.323 g) のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL) 溶液に,1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液 (1.12 mL)を加え,室温で 30 分間撹拌した.反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧下留去すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(0.272 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.38 (3H, s), 5.10 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.19 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.63 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.85-6.99 (3H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例59−1>
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン
4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェノール(2.50 g) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に,室温でジイソプロピルエチルアミン (3.10 g),メトキシメチルクロリド (1.45 g) を順次加え,同温で1 時間撹拌した.反応液に水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を10%クエン酸水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧した留去すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(3.05 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.58 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.05-7.14 (2H, m).
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン
4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェノール(2.50 g) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に,室温でジイソプロピルエチルアミン (3.10 g),メトキシメチルクロリド (1.45 g) を順次加え,同温で1 時間撹拌した.反応液に水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を10%クエン酸水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧した留去すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(3.05 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.58 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.05-7.14 (2H, m).
<参考例60−1>
2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(2.00 g) の1,4−ジオキサン (30 mL) 溶液に,ビスピナコールジボロン (2.21 g),2-エチルへキサン酸カリウム (1.73g),Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.322 g) を順次加え,80℃で4 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し,溶媒を減圧下留去した後,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1 ) に付すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(2.50 g).このものは特に精製することなく次工程に用いた.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32 (12H, s), 3.60 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m).
2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(2.00 g) の1,4−ジオキサン (30 mL) 溶液に,ビスピナコールジボロン (2.21 g),2-エチルへキサン酸カリウム (1.73g),Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (0.322 g) を順次加え,80℃で4 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し,溶媒を減圧下留去した後,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1 ) に付すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(2.50 g).このものは特に精製することなく次工程に用いた.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.32 (12H, s), 3.60 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m).
<参考例61−1>
6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボキザルデヒド
2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン (2.50 g) および6−ブロモ−2−ピリジンアルデヒド(0.979 g)の1,4−ジオキサン (10 mL) 溶液に,炭酸カリウム (3.63 g) の水 (3 mL) 溶液およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.608 g) を順次加え,加熱還流下で3 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1) に付し,得られた目的物画分濃縮物をn−ヘキサン:酢酸エチル=4:1より再結晶すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.00 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.63 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.66-7.75 (2H, m), 7.85-7.98 (3H, m), 10.14 (1H, s).
6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−カルボキザルデヒド
2−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン (2.50 g) および6−ブロモ−2−ピリジンアルデヒド(0.979 g)の1,4−ジオキサン (10 mL) 溶液に,炭酸カリウム (3.63 g) の水 (3 mL) 溶液およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (0.608 g) を順次加え,加熱還流下で3 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1) に付し,得られた目的物画分濃縮物をn−ヘキサン:酢酸エチル=4:1より再結晶すると、無色結晶として表題化合物が得られた(1.00 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.63 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.66-7.75 (2H, m), 7.85-7.98 (3H, m), 10.14 (1H, s).
<参考例62−1>
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(0.500 g)のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に,−78℃でn−ブチルリチウム (0.89 mL、1.63 mol/L n−ヘキサン溶液) を加え,同温で 15 分間撹拌した.次いで同温で,6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−6−カルボキザルデヒド (0.478 g) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を加え,15分間撹拌した.次いで室温まで昇温し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜6:1) で精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(0.589 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 3.64 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.44 (1H, br), 6.27 (1H, br), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.69 (3H, m), 7.84-7.89 (2H, m).
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
3−ブロモ−6−クロロ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(0.500 g)のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に,−78℃でn−ブチルリチウム (0.89 mL、1.63 mol/L n−ヘキサン溶液) を加え,同温で 15 分間撹拌した.次いで同温で,6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−6−カルボキザルデヒド (0.478 g) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液を加え,15分間撹拌した.次いで室温まで昇温し,水,酢酸エチルを加え分液した.有機層を水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜6:1) で精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(0.589 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.60 (9H, s), 3.64 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.44 (1H, br), 6.27 (1H, br), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.69 (3H, m), 7.84-7.89 (2H, m).
<参考例63−1>
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.570 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3 mL) 溶液に,1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液 (1.97 mL) を加え,室温で 30 分間撹拌した.反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧下留去した.得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜1:1) で精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた (0.500 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.64 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.41 (1H, d, J= 3.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (3H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.570 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3 mL) 溶液に,1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液 (1.97 mL) を加え,室温で 30 分間撹拌した.反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧下留去した.得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1〜1:1) で精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた (0.500 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.64 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.41 (1H, d, J= 3.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (3H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例64−1>
2−(ピリジン−3−イル)エタノール
アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアルミニウム(3.4 g)のテトラヒドロフラン溶液(101mL)に、氷冷下にて3−ピリジル酢酸エチル (5 g)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に水(3.4 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(3.4mL)、水(10.2 mL)を加え、得られた懸濁液をセライトにてろ去した。溶媒留去すると、黄色液体として表題化合物が得られた(4.44 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.83 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
2−(ピリジン−3−イル)エタノール
アルゴン雰囲気下にて水素化リチウムアルミニウム(3.4 g)のテトラヒドロフラン溶液(101mL)に、氷冷下にて3−ピリジル酢酸エチル (5 g)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に水(3.4 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(3.4mL)、水(10.2 mL)を加え、得られた懸濁液をセライトにてろ去した。溶媒留去すると、黄色液体として表題化合物が得られた(4.44 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.83 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<参考例65−1>
6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(250mg)に50%硫酸(7.5mL)を加えて、100℃にて2時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、pH=11とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると黄色固体として、表題化合物が得られた(196mg)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.13 (1H, dd,J = 9.1, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.62 (1H, brs).
6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン
2−アミノ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(250mg)に50%硫酸(7.5mL)を加えて、100℃にて2時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、pH=11とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると黄色固体として、表題化合物が得られた(196mg)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.13 (1H, dd,J = 9.1, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.62 (1H, brs).
<参考例66−1>
6−[(6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(160mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(235mg)のジクロロメタン(9.5 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.15mL)およびトリエチルシラン (0.43 mL)を室温で順次加えて、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え(pH= 7〜8)、 酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン: 酢酸エチル=1:1) にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(243mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.88 (3H, s), 4.11 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J= 9.9, 1.8 Hz), 7.35-7.43(1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.83-7.93 (2H, m), 8.65 (1H, s), 10.94 (1H, brs).
6−[(6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン(160mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(235mg)のジクロロメタン(9.5 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.15mL)およびトリエチルシラン (0.43 mL)を室温で順次加えて、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え(pH= 7〜8)、 酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン: 酢酸エチル=1:1) にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(243mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.88 (3H, s), 4.11 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J= 9.9, 1.8 Hz), 7.35-7.43(1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.83-7.93 (2H, m), 8.65 (1H, s), 10.94 (1H, brs).
<参考例67−1>
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン
アルゴン雰囲気下、5−クロロ−2−メチルピリジン(2.00 g)のテトラヒドロフラン溶液 (30 mL)に、氷冷下で1−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル(3.70 mL)、リチウムビストリメチルシリルアミド(50.0mL, 1.00 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製すると無色油状物質として表題化合物が得られた(2.70 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.80 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.37 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.40 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン
アルゴン雰囲気下、5−クロロ−2−メチルピリジン(2.00 g)のテトラヒドロフラン溶液 (30 mL)に、氷冷下で1−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル(3.70 mL)、リチウムビストリメチルシリルアミド(50.0mL, 1.00 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製すると無色油状物質として表題化合物が得られた(2.70 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.80 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.37 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.40 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例67−2>
2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン
アルゴン雰囲気下、5−メトキシ−2−メチルピリジン(2.00 g)のテトラヒドロフラン溶液 (30 mL)に、氷冷下で1−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル(3.70 mL)、リチウムビストリメチルシリルアミド(50.0mL, 1.00 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で2時間、室温で12時間、70℃で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、黄色油状物質として表題化合物が得られた(2.11g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77 (2H, dd, J = 6.7, 3.6 Hz), 1.37 (2H, dd, J = 6.7, 3.6 Hz), 1.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.16 (2H, s), 8.22 (1H, s).
2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン
アルゴン雰囲気下、5−メトキシ−2−メチルピリジン(2.00 g)のテトラヒドロフラン溶液 (30 mL)に、氷冷下で1−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル(3.70 mL)、リチウムビストリメチルシリルアミド(50.0mL, 1.00 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で2時間、室温で12時間、70℃で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、黄色油状物質として表題化合物が得られた(2.11g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77 (2H, dd, J = 6.7, 3.6 Hz), 1.37 (2H, dd, J = 6.7, 3.6 Hz), 1.39 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.16 (2H, s), 8.22 (1H, s).
<参考例68−1>
6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (4.80 g)の1,4−ジオキサン溶液(4.2mL) に、氷冷下で70%過塩素酸水溶液(1.80mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(7.0 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(2.00 g)のジクロロメタン溶液(7.0mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(14.0 mL)を、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製すると黄色固体として表題化合物が得られた(919mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.10 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.53 (3H, s), 6.27 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.39 (1H, s).
6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (4.80 g)の1,4−ジオキサン溶液(4.2mL) に、氷冷下で70%過塩素酸水溶液(1.80mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(7.0 mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(2.00 g)のジクロロメタン溶液(7.0mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(14.0 mL)を、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製すると黄色固体として表題化合物が得られた(919mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.10 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.53 (3H, s), 6.27 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.39 (1H, s).
<参考例68−2>
6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(3.70 g)の1,4−ジオキサン溶液(3.5mL)に、氷冷下で70%過塩素酸水溶液(1.40 mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(6.0mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(2.00 g)のジクロロメタン溶液(6.0mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(11.0 mL)を、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すると無色固体として表題化合物が得られた(1.07g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.08 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.53 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(3.70 g)の1,4−ジオキサン溶液(3.5mL)に、氷冷下で70%過塩素酸水溶液(1.40 mL)を加え、氷冷下で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(6.0mL)に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて2−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−(1−メチルシクロプロピル)エタノン(2.00 g)のジクロロメタン溶液(6.0mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(11.0 mL)を、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製すると無色固体として表題化合物が得られた(1.07g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.08 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.53 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<参考例69−1>
6−[3−(2−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−(メトキシカルボニル)ピリジン (2.54 g) のトルエン (47.0 mL) 懸濁液に、塩化チオニル(10.1 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140 mL)、1−エチニル−2−フルオロベンゼン (2.02 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製すると濃緑色固体として表題化合物が得られた(1.45g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (3H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.76 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.36 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
6−[3−(2−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−(メトキシカルボニル)ピリジン (2.54 g) のトルエン (47.0 mL) 懸濁液に、塩化チオニル(10.1 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140 mL)、1−エチニル−2−フルオロベンゼン (2.02 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製すると濃緑色固体として表題化合物が得られた(1.45g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (3H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.76 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.36 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
<参考例69−2>
6−[3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−(メトキシカルボニル)ピリジン (2.54 g) のトルエン (47.0 mL) 懸濁液に、塩化チオニル(10.1 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140 mL)、1−エチニル−3−フルオロベンゼン (2.02 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると灰色固体として表題化合物が得られた(993mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (3H, s), 7.22 (1H, tt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.50 (1H, dq, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.57 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
6−[3−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−2−プロピン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、2−カルボキシ−6−(メトキシカルボニル)ピリジン (2.54 g) のトルエン (47.0 mL) 懸濁液に、塩化チオニル(10.1 mL) を加えた後に、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフラン(140 mL)、1−エチニル−3−フルオロベンゼン (2.02 g)、ヨウ化銅(I) (80.0 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (98.3 mg)、及びトリエチルアミン (2.44 mL) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると灰色固体として表題化合物が得られた(993mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (3H, s), 7.22 (1H, tt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.50 (1H, dq, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.57 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
<参考例70−1>
4−(3−ヒドロキシ−1−プロピン−1−イル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−ブロモピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル (7.31 g) のテトラヒドロフラン (95 mL) 溶液に、ヨウ化銅(I)(180 mg)、プロパギルアルコール(1.33g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(332 mg)、及びジイソプロピルアミン (95 mL) を加えて室温で6時間攪拌した。不溶物を濾去した後に、濾液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル、及び水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:2)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(3.08g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75 (1H, t,J = 6.1 Hz), 4.03 (6H, s), 4.56 (2H, d,J = 6.1 Hz), 8.28 (2H, s).
4−(3−ヒドロキシ−1−プロピン−1−イル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−ブロモピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル (7.31 g) のテトラヒドロフラン (95 mL) 溶液に、ヨウ化銅(I)(180 mg)、プロパギルアルコール(1.33g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(332 mg)、及びジイソプロピルアミン (95 mL) を加えて室温で6時間攪拌した。不溶物を濾去した後に、濾液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル、及び水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:2)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(3.08g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75 (1H, t,J = 6.1 Hz), 4.03 (6H, s), 4.56 (2H, d,J = 6.1 Hz), 8.28 (2H, s).
<参考例71−1>
4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(120 mL) 溶液に10% Pd / C (300 mg) を加えて水素置換して激しく攪拌した。再度アルゴン置換した後に4−(3−ヒドロキシ−1−プロピン−1−イル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(3.00g) を加えた後に水素置換し、室温で6時間激しく撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた (2.63 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (1H, t,J = 4.8 Hz), 1.92-2.02 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.71 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.02 (6H, s), 8.18 (2H, s).
4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、酢酸エチル(120 mL) 溶液に10% Pd / C (300 mg) を加えて水素置換して激しく攪拌した。再度アルゴン置換した後に4−(3−ヒドロキシ−1−プロピン−1−イル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(3.00g) を加えた後に水素置換し、室温で6時間激しく撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートすると、無色固体として表題化合物が得られた (2.63 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (1H, t,J = 4.8 Hz), 1.92-2.02 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.71 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.02 (6H, s), 8.18 (2H, s).
<参考例72−1>
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(600mg) のN,N−ジメチルホルムアミド (11.8 mL) 溶液にイミダゾール (645mg)、tert−ブチルジメチルクロロシラン (714 mg) を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(820mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.87-1.96 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.03 (6H, s), 8.17 (2H, s).
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(600mg) のN,N−ジメチルホルムアミド (11.8 mL) 溶液にイミダゾール (645mg)、tert−ブチルジメチルクロロシラン (714 mg) を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(820mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.87-1.96 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.03 (6H, s), 8.17 (2H, s).
<参考例73−1>
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(800mg) のメタノール (48mL) 溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (123 mg)を加えて3時間攪拌した。反応液に塩化水素水溶液 (1 mol / L) をゆっくり加えてpH = 7とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3〜1:4)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(508mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.82-1.91 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.31 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.82 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.35 (1H, s), 7.89 (1H, s).
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(800mg) のメタノール (48mL) 溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (123 mg)を加えて3時間攪拌した。反応液に塩化水素水溶液 (1 mol / L) をゆっくり加えてpH = 7とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3〜1:4)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(508mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.82-1.91 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.31 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.82 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.35 (1H, s), 7.89 (1H, s).
<参考例73−2>
6−(ヒドロキシメチル)−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(1.70g) のメタノール (133 mL) 溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (340 mg)を加えて3時間攪拌した。反応液に塩化水素水溶液 (1 mol / L) をゆっくり加えてpH = 7とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:4)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた (1.17 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.02 (2H, m), 2.11 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.52 (2H, td, J = 7.0, 2.4 Hz), 2.81-2.85 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.99 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.84 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.89 (1H, s).
6−(ヒドロキシメチル)−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(1.70g) のメタノール (133 mL) 溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (340 mg)を加えて3時間攪拌した。反応液に塩化水素水溶液 (1 mol / L) をゆっくり加えてpH = 7とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜1:4)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた (1.17 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.02 (2H, m), 2.11 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.52 (2H, td, J = 7.0, 2.4 Hz), 2.81-2.85 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.99 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.84 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.89 (1H, s).
<参考例74−1>
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(500mg) のジクロロメタン (18mL) 溶液に二酸化マンガン (1.28 g)を加えて室温で20時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(320mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (3H, s), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.18 (1H, s).
4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、4−[3−[(tert―ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピル]−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(500mg) のジクロロメタン (18mL) 溶液に二酸化マンガン (1.28 g)を加えて室温で20時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(320mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (3H, s), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.18 (1H, s).
<参考例74−2>
6−ホルミル−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−(ヒドロキシメチル)−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.17g) のジクロロメタン(57 mL)溶液に二酸化マンガン (3.98 g)を加えて室温で3時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(786mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.04 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.07 (3H, s), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.18 (1H, s).
6−ホルミル−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、6−(ヒドロキシメチル)−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.17g) のジクロロメタン(57 mL)溶液に二酸化マンガン (3.98 g)を加えて室温で3時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜2:1)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(786mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.04 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.07 (3H, s), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.18 (1H, s).
<参考例75−1>
4−(3−ブロモプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(2.00g) のジクロロメタン (78.9 mL) 溶液にイミダゾール (755 mg)、四臭化炭素 (3.68 g)、トリフェニルホスフィン(2.49 g) を加えて、室温で10分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1) にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(2.23g) をとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.20 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (6H, s), 8.14 (2H, s).
4−(3−ブロモプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(2.00g) のジクロロメタン (78.9 mL) 溶液にイミダゾール (755 mg)、四臭化炭素 (3.68 g)、トリフェニルホスフィン(2.49 g) を加えて、室温で10分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1) にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(2.23g) をとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.20 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (6H, s), 8.14 (2H, s).
<参考例76−1>
4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−(3−ブロモプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(2.20g) のメタノール (34.8 mL) 懸濁液にナトリウムチオメトキシド(585 mg)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(1.75g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.04 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.02 (6H, s), 8.17 (2H, s).
4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル
アルゴン雰囲気下、4−(3−ブロモプロピル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジメチル(2.20g) のメタノール (34.8 mL) 懸濁液にナトリウムチオメトキシド(585 mg)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(1.75g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.04 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.02 (6H, s), 8.17 (2H, s).
<実施例1−1>
N−メタンスルホニル−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.7 mL)に、室温にてメタンスルホンアミド(67mg)、ジメチルアミノピリジン(21 mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(45 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.40 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00-8.05 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz).
N−メタンスルホニル−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.7 mL)に、室温にてメタンスルホンアミド(67mg)、ジメチルアミノピリジン(21 mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(45 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.40 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00-8.05 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例2−1>
6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル(75mg)のN,N−ジメチルホルムアミドと水の混合溶液(2.3 mL, 3:1)に、室温にてアジ化ナトリウム(23 mg)、臭化亜鉛(52mg)を加え、80 ℃で15時間撹拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(42 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.68-7.78 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.06-8.16 (2H, m).
6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル(75mg)のN,N−ジメチルホルムアミドと水の混合溶液(2.3 mL, 3:1)に、室温にてアジ化ナトリウム(23 mg)、臭化亜鉛(52mg)を加え、80 ℃で15時間撹拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(42 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.68-7.78 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.06-8.16 (2H, m).
<実施例3−1>
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(20mg)のメタノール溶液(0.3 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(11 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.43 (2H, s), 6.90 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.82-7.86 (3H, m), 8.69 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(20mg)のメタノール溶液(0.3 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(11 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.43 (2H, s), 6.90 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.39 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.82-7.86 (3H, m), 8.69 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例3−2>
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(42mg)のメタノール溶液(0.6 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.3mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(32 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.36 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 7.63-7.68 (4H, m), 7.73 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 12.86 (1H, brs).
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(42mg)のメタノール溶液(0.6 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.3mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(32 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.36 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 7.63-7.68 (4H, m), 7.73 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 12.86 (1H, brs).
<実施例3−3>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(90mg)のメタノール溶液(1.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.6mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(79 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.44 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81-7.86 (4H, m), 9.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.08 (1H, brs).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(90mg)のメタノール溶液(1.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.6mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(79 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.44 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81-7.86 (4H, m), 9.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.08 (1H, brs).
<実施例3−4>
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(17mg)のメタノール溶液(0.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(15 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.33-7.37 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.66 (3H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.80 (1H, brs).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(17mg)のメタノール溶液(0.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(15 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.33-7.37 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.66 (3H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.80 (1H, brs).
<実施例3−5>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(15mg)のメタノール溶液(0.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(10 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.85 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(15mg)のメタノール溶液(0.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(10 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.85 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例3−6>
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル(25mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.2 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(19 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.87 (1H, brs).
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル(25mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.2 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(19 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.87 (1H, brs).
<実施例3−7>
6−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(85mg)のメタノール溶液 (1.1 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.6 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(51 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.74-7.78 (2H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.11 (1H, brs).
6−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(85mg)のメタノール溶液 (1.1 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.6 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(51 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.74-7.78 (2H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.11 (1H, brs).
<実施例3−8>
6−[(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(90mg)のメタノール溶液 (1.2 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.6 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(71 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.10 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.35-7.47 (3H, m), 7.77-7.86 (4H, m).
6−[(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(90mg)のメタノール溶液 (1.2 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.6 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(71 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.10 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.35-7.47 (3H, m), 7.77-7.86 (4H, m).
<実施例3−9>
3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(17mg)のメタノール溶液(0.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(0.1 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(12 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.34 (2H, s), 6.90 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 9.1, 6.7, 1.2 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.43 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(17mg)のメタノール溶液(0.2 mL)に、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(0.1 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(12 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.34 (2H, s), 6.90 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 9.1, 6.7, 1.2 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 7.43 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (1H, brs).
<実施例3−10>
6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(30mg)のメタノール溶液 (0.4 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.2 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(21 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.17 (1H, s), 5.59 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.79-7.85 (3H, m), 8.71 (1H, s).
6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(30mg)のメタノール溶液 (0.4 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.2 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(21 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.17 (1H, s), 5.59 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.79-7.85 (3H, m), 8.71 (1H, s).
<実施例3−11>
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(35mg)のメタノール溶液 (0.5 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.2 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(28 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.40 (2H, s), 5.31 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.89 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 17.6, 10.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 7.80-7.84 (2H, m), 8.77 (1H, s).
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(35mg)のメタノール溶液 (0.5 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.2 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(28 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.40 (2H, s), 5.31 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.89 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 17.6, 10.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 7.80-7.84 (2H, m), 8.77 (1H, s).
<実施例3−12>
6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(20mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(12 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.42 (2H, s), 6.89 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 7.23-7.30 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 6.7 Hz).
6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(20mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(12 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.42 (2H, s), 6.89 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 7.23-7.30 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<実施例3−13>
6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(21mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(14 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.63 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.55-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.82-7.84 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 13.10 (1H, brs).
6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(21mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(14 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.63 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.55-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.82-7.84 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 13.10 (1H, brs).
<実施例3−14>
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のメタノール溶液 (0.6 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.3 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(41 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.43 (2H, s), 7.30 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.86 (4H, m), 9.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.12 (1H, brs).
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のメタノール溶液 (0.6 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.3 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(41 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.43 (2H, s), 7.30 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.86 (4H, m), 9.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.12 (1H, brs).
<実施例3−15>
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg)のメタノール(1.6mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、0.80mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、0.90mL)を加えてpH=1とした後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると、赤色アモルファスとして表題化合物が得られた(105mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ1.38 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.16 (1H, brs).
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg)のメタノール(1.6mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、0.80mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、0.90mL)を加えてpH=1とした後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると、赤色アモルファスとして表題化合物が得られた(105mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ1.38 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.16 (1H, brs).
<実施例3−16>
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(131mg)のメタノール(1.9mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、0.95mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、0.90mL)を加えてpH=1とした後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると、赤色アモルファスとして表題化合物が得られた(120mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.83 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.84-2.00 (1H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.75-7.86 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, brs).
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(131mg)のメタノール(1.9mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、0.95mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、0.90mL)を加えてpH=1とした後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると、赤色アモルファスとして表題化合物が得られた(120mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.83 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.84-2.00 (1H, m), 2.55 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.75-7.86 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, brs).
<実施例3−17>
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(180mg)のメタノール(2.7mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、1.4mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、1.5mL)を加えてpH=1として、析出した結晶をろ取すると無色結晶として表題化合物が得られた(135mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.77-0.92 (4H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.80-7.87 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, brs).
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(180mg)のメタノール(2.7mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、1.4mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、1.5mL)を加えてpH=1として、析出した結晶をろ取すると無色結晶として表題化合物が得られた(135mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.77-0.92 (4H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.80-7.87 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, brs).
<実施例3−18>
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(167mg)のメタノール(2.3mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、1.2mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、1.3mL)を加えてpH=1として、析出した結晶をろ取すると無色結晶として表題化合物が得られた(136mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.63 (2H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.77-7.85 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.2 Hz), 13.07 (1H, brs).
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(167mg)のメタノール(2.3mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、1.2mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、1.3mL)を加えてpH=1として、析出した結晶をろ取すると無色結晶として表題化合物が得られた(136mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.63 (2H, m), 1.65-1.78 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.77-7.85 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.2 Hz), 13.07 (1H, brs).
<実施例3−19>
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(194mg)のメタノール(2.6mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、1.3mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、1.4mL)を加えてpH=1として、析出した結晶をろ取すると無色結晶として表題化合物が得られた(170mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.13-1.37 (3H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.63-1.75 (5H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.03 (1H, brs).
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(194mg)のメタノール(2.6mL)溶液に、KOH水溶液(2mol/L、1.3mL)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩酸(2mol/L、1.4mL)を加えてpH=1として、析出した結晶をろ取すると無色結晶として表題化合物が得られた(170mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.13-1.37 (3H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.63-1.75 (5H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.03 (1H, brs).
<実施例3−20>
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(140mg)のメタノール溶液 (1.9 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (1.0 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(112 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.42 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 9.7, 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.74-7.83 (5H, m), 9.01 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(140mg)のメタノール溶液 (1.9 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (1.0 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(112 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.42 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 9.7, 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.74-7.83 (5H, m), 9.01 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
<実施例3−21>
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(126mg)のメタノール溶液 (1.8 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.9 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(102 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.77-7.85 (4H, m), 8.52 (1H, s), 13.10 (1H, brs).
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(126mg)のメタノール溶液 (1.8 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.9 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(102 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.77-7.85 (4H, m), 8.52 (1H, s), 13.10 (1H, brs).
<実施例3−22>
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(292mg)のメタノール溶液 (3.6 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (1.8 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(211 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.46 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.39-7.50 (4H, m), 7.76-7.87 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 9.35 (1H, s).
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(292mg)のメタノール溶液 (3.6 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (1.8 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(211 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.46 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.39-7.50 (4H, m), 7.76-7.87 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 9.35 (1H, s).
<実施例3−23>
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(79mg)のメタノール溶液 (1.0 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(59 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.72-0.77 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 4.39 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.78-7.83 (3H, m), 8.52 (1H, s).
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(79mg)のメタノール溶液 (1.0 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(59 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.72-0.77 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 4.39 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.78-7.83 (3H, m), 8.52 (1H, s).
<実施例3−24>
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(87.0mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると白色固体として表題化合物が得られた(63.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.25 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 7.87-7.94 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, s).
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(87.0mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると白色固体として表題化合物が得られた(63.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.25 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 7.87-7.94 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, s).
<実施例3−25>
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して8時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(96.8mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.32 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.09 (1H, s).
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(110mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して8時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(96.8mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.32 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.09 (1H, s).
<実施例3−26>
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(75.0mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して8時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(60.2mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.95-7.01 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.74 (2H, td, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.10 (1H, s).
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(75.0mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して8時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(60.2mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.95-7.01 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.74 (2H, td, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.10 (1H, s).
<実施例3−27>
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(85.0mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(74.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.48 (2H, td, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79-7.86 (2H, m), 7.91 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, s).
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(85.0mg)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)とメタノール (2.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 1.0 mL) を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(74.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.48 (2H, td, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79-7.86 (2H, m), 7.91 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, s).
<実施例3−28>
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(14.5mg)をテトラヒドロフラン(1.0 mL)とメタノール (1.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 0.5 mL) を加えた。室温まで昇温して3時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(7.1mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 9.29 (1H, s).
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(14.5mg)をテトラヒドロフラン(1.0 mL)とメタノール (1.0mL)の混合溶液に溶解し、氷冷下にて水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mol/L, 0.5 mL) を加えた。室温まで昇温して3時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、塩酸をゆっくり加えてpH = 1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(7.1mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 9.29 (1H, s).
<実施例3−29>
6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(54mg)のメタノール溶液 (0.6 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.3 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(36 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.76-7.79 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, brs).
6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(54mg)のメタノール溶液 (0.6 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.3 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(36 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.76-7.79 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, brs).
<実施例3−30>
6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(15mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.09 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(12 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.63-7.73 (3H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.08 (1H, brs).
6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(15mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.09 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(12 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.63-7.73 (3H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.08 (1H, brs).
<実施例3−31>
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(121mg)のメタノール溶液 (1.4 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.7 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(102 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.81-7.85 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.15 (1H, brs).
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(121mg)のメタノール溶液 (1.4 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.7 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(102 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.81-7.85 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.15 (1H, brs).
<実施例3−32>
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(101mg)のメタノール溶液 (1.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.7 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(72 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83-7.86 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.10 (1H, brs).
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(101mg)のメタノール溶液 (1.3 mL)に、氷冷下にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.7 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(72 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.81 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83-7.86 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.10 (1H, brs).
<実施例3−33>
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(32.0mg)のメタノール溶液(0.5mL)に、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(0.4mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色結晶として表題化合物が得られた(27.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.90 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, brs).
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(32.0mg)のメタノール溶液(0.5mL)に、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(0.4mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色結晶として表題化合物が得られた(27.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.83 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.90 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, brs).
<実施例3−34>
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(209mg)のメタノール溶液(2.3mL)に、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1.2mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色結晶として表題化合物が得られた(180mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, brs).
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(209mg)のメタノール溶液(2.3mL)に、氷冷下にて2 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1.2mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取すると、無色結晶として表題化合物が得られた(180mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.11 (1H, brs).
<実施例3−35>
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(14.0mg, 0.0362mmol)のメタノール溶液(0.4 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL, 0.2mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンメタノール(5:1、v/v)で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(13.5mg, 100%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.17 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.23 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.81-7.88 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(14.0mg, 0.0362mmol)のメタノール溶液(0.4 mL)に、氷冷下にて2 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.1mL, 0.2mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンメタノール(5:1、v/v)で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(13.5mg, 100%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.17 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.23 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.81-7.88 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例3−36>
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(187mg)のテトラヒドロフラン−メタノール(4mL、1:1 v/v)溶液を氷冷して、水酸化ナトリウム水溶液 (1mol/L, 1.0 mL)を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、1mol/L塩酸をゆっくり加えてpH=1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、無色固体として表題化合物が得られた(173mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.84 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.09 (1H, s).
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(187mg)のテトラヒドロフラン−メタノール(4mL、1:1 v/v)溶液を氷冷して、水酸化ナトリウム水溶液 (1mol/L, 1.0 mL)を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、1mol/L塩酸をゆっくり加えてpH=1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、無色固体として表題化合物が得られた(173mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.84 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.09 (1H, s).
<実施例3−37>
4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(31.7mg)のテトラヒドロフラン−メタノール(2mL、1:1 v/v)溶液を氷冷して、水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L, 0.5 mL)を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、1mol/L塩酸をゆっくり加えてpH=1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(30.6mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.49 (1H, s).
4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(31.7mg)のテトラヒドロフラン−メタノール(2mL、1:1 v/v)溶液を氷冷して、水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L, 0.5 mL)を加えた。室温まで昇温して2時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、1mol/L塩酸をゆっくり加えてpH=1とした。有機溶媒を減圧留去後、生じた析出物を濾取すると、白色固体として表題化合物が得られた(30.6mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.49 (1H, s).
<実施例3−38>
2−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて4−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン(15mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.2 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(11mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.46 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
2−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
アルゴン雰囲気下にて4−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン(15mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.2 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(11mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.46 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例3−39>
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸
アルゴン雰囲気下にて5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸メチル(19mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.2 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(12mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.42 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.71 (1H, brs).
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸
アルゴン雰囲気下にて5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸メチル(19mg)のメタノール溶液 (0.3 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.2 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(12mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.42 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.71 (1H, brs).
<実施例3−40>
6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(18mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸 (0.2 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(12mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.97 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.96-8.00 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 6.7 Hz).
6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(18mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.1 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸 (0.2 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、黄色粉体として表題化合物が得られた(12mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.97 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.96-8.00 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<実施例3−41>
6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のメタノール溶液 (0.7 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.3 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.6 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(21mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78-7.85 (4H, m), 8.51 (1H, s).
6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のメタノール溶液 (0.7 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.3 mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.6 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(21mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78-7.85 (4H, m), 8.51 (1H, s).
<実施例3−42>
6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(80mg)のメタノール溶液 (1.0 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(1.0 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(71mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.09 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.79-7.84 (3H, m), 8.60 (1H, s).
6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(80mg)のメタノール溶液 (1.0 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(1.0 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、無色粉体として表題化合物が得られた(71mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.09 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.79-7.84 (3H, m), 8.60 (1H, s).
<実施例3−43>
6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(20mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.03 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.06 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、茶色粉体として表題化合物が得られた(15mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.02 (3H, s), 3.03-3.07 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 4.32 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 8.66 (1H, s).
6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(20mg)のメタノール溶液 (0.2 mL)に、0℃にて2mol/L 水酸化カリウム水溶液 (0.03 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(0.06 mL)を加え、析出した固体をろ取すると、茶色粉体として表題化合物が得られた(15mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.02 (3H, s), 3.03-3.07 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 4.32 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 8.66 (1H, s).
<実施例4−1>
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−[(6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル(30mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.7 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.1mL、1 mol/L in テトラヒドロフラン)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(26 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−[(6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸メチル(30mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.7 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.1mL、1 mol/L in テトラヒドロフラン)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(26 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例4−2>
6−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.7 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.5mL,1 mol/L in テトラヒドロフラン)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(90 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.78 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34-7.44 (3H, m), 7.63-7.70 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[(5−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(5−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.7 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.5mL,1 mol/L in テトラヒドロフラン)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(90 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.78 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34-7.44 (3H, m), 7.63-7.70 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例4−3>
3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル(190mg)のテトラヒドロフラン溶液(4.6mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.9 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(122mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.76 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 9.1, 6.7, 1.2 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.37-7.45 (3H, m), 7.65-7.68 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 6.7 Hz).
3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル(190mg)のテトラヒドロフラン溶液(4.6mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.9 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(122mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.76 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 9.1, 6.7, 1.2 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.37-7.45 (3H, m), 7.65-7.68 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 6.7 Hz).
<実施例4−4>
4−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン
アルゴン雰囲気下にて4−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン(75mg)のジクロロメタン溶液(1.7 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.3 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(52 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz).
4−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン
アルゴン雰囲気下にて4−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−1(3H)−イソベンゾフラノン(75mg)のジクロロメタン溶液(1.7 mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.3 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(52 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例4−5>
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−2−メチル安息香酸メチル(34mg)のジクロロメタン溶液(0.7 mL)に、0℃にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.1 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(20 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.54 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz).
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−2−メチル安息香酸メチル(34mg)のジクロロメタン溶液(0.7 mL)に、0℃にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.1 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(20 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.54 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例5−1>
6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のジメトキシエタン溶液 (0.4 mL)に、室温にてイソプロペニルホウ酸ピナコールエステル(0.03mL)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.2 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (8 mg)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(37mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.18 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.17 (1H, s), 5.46 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.45 (3H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のジメトキシエタン溶液 (0.4 mL)に、室温にてイソプロペニルホウ酸ピナコールエステル(0.03mL)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.2 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (8 mg)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(37mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.18 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.17 (1H, s), 5.46 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.45 (3H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例5−2>
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のジメトキシエタン溶液 (0.4 mL)に、室温にてトリビニルボロキシン-ピリジン錯体(43 mg)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.2 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8 mg)を加え、60℃で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(37mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.32 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.73 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 17.6, 10.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, s).
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のジメトキシエタン溶液 (0.4 mL)に、室温にてトリビニルボロキシン-ピリジン錯体(43 mg)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.2 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8 mg)を加え、60℃で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(37mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.32 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.73 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 17.6, 10.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, s).
<実施例5−3>
6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド−水混合溶液 (1.2 mL, 99:1) に、室温にてシアン化亜鉛(28mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(10 mg)、ジベンジリデンアセトンパラジウム(7mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(23mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.64-7.68 (1H, m), 7.69-7.73 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド−水混合溶液 (1.2 mL, 99:1) に、室温にてシアン化亜鉛(28mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(10 mg)、ジベンジリデンアセトンパラジウム(7mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(23mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.64-7.68 (1H, m), 7.69-7.73 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
<実施例5−4>
6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のアセトニトリル溶液 (0.6 mL)に、室温にてn−ブチルビニルエーテル(0.08 mL)、トリフェニルホスフィン (6 mg)、トリエチルアミン (0.02mL)、酢酸パラジウム(II) (3 mg)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、塩化水素溶液(3mL, 4.0 mol/L、1,4−ジオキサン溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(21mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.62 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.74 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.14 (1H, s).
6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のアセトニトリル溶液 (0.6 mL)に、室温にてn−ブチルビニルエーテル(0.08 mL)、トリフェニルホスフィン (6 mg)、トリエチルアミン (0.02mL)、酢酸パラジウム(II) (3 mg)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、塩化水素溶液(3mL, 4.0 mol/L、1,4−ジオキサン溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(21mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.62 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.74 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.14 (1H, s).
<実施例6−1>
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.4 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(81 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.78 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.42 (2H, tt, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48-8.51 (1H, m).
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.4 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(81 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.78 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.42 (2H, tt, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48-8.51 (1H, m).
<実施例6−2>
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.3 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(82mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.64 (2H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz).
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]安息香酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.3 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(82mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.64 (2H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例6−3>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.3 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.2 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(97mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.46 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.3 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.2 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(97mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38-7.46 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−4>
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(120mg)のジクロロメタン溶液(1.6 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(69 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.30-7.32 (2H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.41 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル(120mg)のジクロロメタン溶液(1.6 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(69 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.30-7.32 (2H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.41 (2H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例6−5>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(60mg)のジクロロメタン溶液(0.8 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.1 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(40 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(60mg)のジクロロメタン溶液(0.8 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.1 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(40 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例6−6>
6−[(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120mg)のジクロロメタン溶液(1.5 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(95 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.71-7.74 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ(7−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120mg)のジクロロメタン溶液(1.5 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、薄黄色液体として表題化合物が得られた(95 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.71-7.74 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例6−7>
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.39g)のジクロロメタン(16mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.50mL)およびトリエチルシラン(1.50mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色オイルとして表題化合物が得られた(1.29g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (1H, s).
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.39g)のジクロロメタン(16mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.50mL)およびトリエチルシラン(1.50mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色オイルとして表題化合物が得られた(1.29g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (1H, s).
<実施例6−8>
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(155mg)のジクロロメタン(2.1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.40mL)およびトリエチルシラン(0.40mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(127mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40 (9H, s), 3.80 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(155mg)のジクロロメタン(2.1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.40mL)およびトリエチルシラン(0.40mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(127mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40 (9H, s), 3.80 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−9>
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(192mg)のジクロロメタン(2.6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.47mL)およびトリエチルシラン(0.47mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(177mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.07 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(192mg)のジクロロメタン(2.6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.47mL)およびトリエチルシラン(0.47mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(177mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.07 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7 and 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−10>
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(232mg)のジクロロメタン(3.3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)およびトリエチルシラン(0.60mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(200mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.90-1.00 (4H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(232mg)のジクロロメタン(3.3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)およびトリエチルシラン(0.60mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(200mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.90-1.00 (4H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<実施例6−11>
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(204mg)のジクロロメタン(2.7mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.50mL)およびトリエチルシラン(0.50mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(187mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.58-1.70 (2H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(204mg)のジクロロメタン(2.7mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.50mL)およびトリエチルシラン(0.50mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた(187mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.58-1.70 (2H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−12>
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(227mg)のジクロロメタン(2.9mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.52mL)およびトリエチルシラン(0.52mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(215mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25-1.40 (3H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 1.77-1.87 (4H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(227mg)のジクロロメタン(2.9mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.52mL)およびトリエチルシラン(0.52mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた(215mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25-1.40 (3H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 1.77-1.87 (4H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−13>
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(180mg)のジクロロメタン溶液(2.4 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.5 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、常温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(148 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.02 (1H, ddd, J = 9.7, 7.9, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 4.2, 2.4 Hz).
6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(180mg)のジクロロメタン溶液(2.4 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.5 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、常温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色粉体として表題化合物が得られた(148 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.02 (1H, ddd, J = 9.7, 7.9, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 4.2, 2.4 Hz).
<実施例6−14>
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(185mg)のジクロロメタン溶液(2.5 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.5 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、常温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(126 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.34 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.2 Hz).
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(185mg)のジクロロメタン溶液(2.5 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.5 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、常温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(126 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.34 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例6−15>
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(315mg)のジクロロメタン溶液(3.7 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.7 mL)、トリフルオロ酢酸(0.7 mL)を加え、常温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(292 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz).
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(315mg)のジクロロメタン溶液(3.7 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.7 mL)、トリフルオロ酢酸(0.7 mL)を加え、常温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(292 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例6−16>
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(140mg)のジクロロメタン溶液(1.8 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、常温で8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(79 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.67-0.72 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, s).
6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(140mg)のジクロロメタン溶液(1.8 mL)に、常温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、常温で8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(79 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.67-0.72 (2H, m), 0.94-1.00 (2H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.38 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, s).
<実施例6−17>
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(101mg) のジクロロメタン (1.3mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.238 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.221 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(89.3mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.06-7.13 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.71 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(101mg) のジクロロメタン (1.3mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.238 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.221 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(89.3mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.06-7.13 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.71 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−18>
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(136mg) のジクロロメタン (1.7mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.323 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.300 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた(116mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (3H, t, J = 9.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(136mg) のジクロロメタン (1.7mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.323 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.300 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた(116mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (3H, t, J = 9.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−19>
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(102mg) のジクロロメタン (1.2mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.233 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.216 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(78.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.94 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.60-7.66 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(102mg) のジクロロメタン (1.2mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.233 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.216 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(78.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.94 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.60-7.66 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−20>
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(108mg) のジクロロメタン (1.3mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.244 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.227 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(87.2mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38 (2H, dt, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(108mg) のジクロロメタン (1.3mL) 溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.244 mL) 、及びトリフルオロ酢酸(0.227 mL) を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(87.2mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38 (2H, dt, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−21>
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(18.6mg)のジクロロメタン (0.2 mL)溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.0457 mL)、及びトリフルオロ酢酸 (0.00420 mL)を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =1:0〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(14.7mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(18.6mg)のジクロロメタン (0.2 mL)溶液を氷冷して、トリエチルシラン (0.0457 mL)、及びトリフルオロ酢酸 (0.00420 mL)を加えた。室温まで昇温して18時間攪拌した後に再び氷冷した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH = 9とした。有機溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =1:0〜1:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(14.7mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例6−22>
6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(76mg)のジクロロメタン溶液(0.8 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(54 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.49-7.59 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(76mg)のジクロロメタン溶液(0.8 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(54 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.49-7.59 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−23>
6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(21mg)のジクロロメタン溶液(0.2 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.05 mL)、トリフルオロ酢酸(0.04 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(15 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(21mg)のジクロロメタン溶液(0.2 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.05 mL)、トリフルオロ酢酸(0.04 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(15 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−24>
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(182mg)のジクロロメタン溶液(2.0 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.4 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(138 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(182mg)のジクロロメタン溶液(2.0 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.4 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、薄黄色粉体として表題化合物が得られた(138 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−25>
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(130mg)のジクロロメタン溶液(1.6 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(101 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 7.61-7.66 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(130mg)のジクロロメタン溶液(1.6 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.3 mL)、トリフルオロ酢酸(0.3 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(101 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.84 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 7.61-7.66 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−26>
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(42.0mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(90μL)およびトリエチルシラン(90μL)を加えた後、室温で5時間加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(39.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(42.0mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(90μL)およびトリエチルシラン(90μL)を加えた後、室温で5時間加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(39.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−27>
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(320mg)のジクロロメタン(3.4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)およびトリエチルシラン(0.60mL)を加えた後、室温で5時間加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(229mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(320mg)のジクロロメタン(3.4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)およびトリエチルシラン(0.60mL)を加えた後、室温で5時間加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(229mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例6−28>
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(31.0mg,0.077mmol)のジクロロメタン溶液(0.4mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.1mL, 0.626mmol)、トリフルオロ酢酸(0.1mL, 1.35mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =1:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(14.6mg、49%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.23 (4H, t, J = 4.2 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, s).
6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(31.0mg,0.077mmol)のジクロロメタン溶液(0.4mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.1mL, 0.626mmol)、トリフルオロ酢酸(0.1mL, 1.35mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル =1:1)にて精製すると、黄色泡状物質として表題化合物が得られた(14.6mg、49%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.23 (4H, t, J = 4.2 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, s).
<実施例6−29>
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチル(285mg)のジクロロメタン(3.4 mL)溶液に、トリエチルシラン(0.65 mL)、トリフルオロ酢酸(0.60 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH=9とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜1:1)にて精製すると無色油状物質として表題化合物が得られた(200mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (2H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−メトキシピリジン−2−カルボン酸メチル(285mg)のジクロロメタン(3.4 mL)溶液に、トリエチルシラン(0.65 mL)、トリフルオロ酢酸(0.60 mL)を加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH=9とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜1:1)にて精製すると無色油状物質として表題化合物が得られた(200mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (2H, td, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−30>
4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、4−クロロ−6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(752mg)のジクロロメタン(7.6mL)溶液にトリエチルシラン(1.45 mL)、トリフルオロ酢酸(1.35mL)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜2:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた(346mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34-7.45 (3H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).
4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、4−クロロ−6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(752mg)のジクロロメタン(7.6mL)溶液にトリエチルシラン(1.45 mL)、トリフルオロ酢酸(1.35mL)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜2:1)にて精製すると、淡黄色油状物として表題化合物が得られた(346mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34-7.45 (3H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−31>
6−[(6−アミノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(220mg)のジクロロメタン溶液(2.3 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.4 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(66 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.13 (1H, brs), 6.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.83 (1H, s), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95-7.99 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
6−[(6−アミノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(220mg)のジクロロメタン溶液(2.3 mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.4 mL)、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(66 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.13 (1H, brs), 6.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.83 (1H, s), 7.36 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95-7.99 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
<実施例6−32>
6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.4g)のジクロロメタン溶液(14 mL)に、室温にてトリエチルシラン(2.7 mL)、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)を加え、室温で7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(1.25 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.10 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.03 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.56 (1H, tt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 8.47 (1H, s).
6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.4g)のジクロロメタン溶液(14 mL)に、室温にてトリエチルシラン(2.7 mL)、トリフルオロ酢酸(2.5 mL)を加え、室温で7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた(1.25 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.10 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.03 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.56 (1H, tt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 8.47 (1H, s).
<実施例7−1>
6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−アミノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.6 mL)に、0℃にてヨウ化メチル(0.07mL)、炭酸セシウム(42 mg)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(19 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.99 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.84-7.90 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−アミノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(40mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.6 mL)に、0℃にてヨウ化メチル(0.07mL)、炭酸セシウム(42 mg)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(19 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.99 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.84-7.90 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<実施例8−1>
6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.25g)のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(25.4 mL, 1:1)に、室温にてナトリウムメトキシド(687 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(753 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.91 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, s).
6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(ベンゾイルオキシ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.25g)のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(25.4 mL, 1:1)に、室温にてナトリウムメトキシド(687 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、無色アモルファスとして表題化合物が得られた(753 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.91 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, s).
<実施例9−1>
6−[[6−(2−ブロモエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.3 mL)に、室温にてトリフェニルホスフィン(81 mg)、四臭化炭素(119 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(108 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.17 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, s).
6−[[6−(2−ブロモエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(100mg)のジクロロメタン溶液(1.3 mL)に、室温にてトリフェニルホスフィン(81 mg)、四臭化炭素(119 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(108 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.17 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, s).
<実施例10−1>
6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(2−ブロモエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(107mg)のメタノール溶液(1.2 mL)に、室温にてナトリウムチオメトキシド(20 mg)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(62 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.15 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35-7.38 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, s).
6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(2−ブロモエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(107mg)のメタノール溶液(1.2 mL)に、室温にてナトリウムチオメトキシド(20 mg)を加え、40℃で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(62 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.15 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35-7.38 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, s).
<実施例11−1>
6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(60mg)のジクロロメタン溶液(1.4 mL)に、室温にて3−クロロ過安息香酸(50 mg)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(42 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.94 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.29-3.35 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.45 (4H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, s).
6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(60mg)のジクロロメタン溶液(1.4 mL)に、室温にて3−クロロ過安息香酸(50 mg)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(42 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.94 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.29-3.35 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.45 (4H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, s).
<実施例12−1>
6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(92.0mg)のメタノール溶液(1.4mL)に、氷冷下にて2mol/L水酸化カリウム水溶液(0.7mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、析出した結晶をろ取すると、無色結晶として表題化合物が得られた(84.7mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.16 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J= 4.8 Hz), 4.22 (2H, s), 6.66 (1H, t,J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.78-7.89 (2H, m), 8.43 (1H, d J = 7.3 Hz), 13.10 (1H, brs).
6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(92.0mg)のメタノール溶液(1.4mL)に、氷冷下にて2mol/L水酸化カリウム水溶液(0.7mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、析出した結晶をろ取すると、無色結晶として表題化合物が得られた(84.7mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.16 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J= 4.8 Hz), 4.22 (2H, s), 6.66 (1H, t,J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.78-7.89 (2H, m), 8.43 (1H, d J = 7.3 Hz), 13.10 (1H, brs).
対応するエステルを用い、実施例12−1と同様にして、以下の実施例12−2から12−56を得た。
<実施例12−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.19 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, s), 13.05 (1H, brs).
<実施例12−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.22 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78-7.88 (2H, m), 8.81 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.21 (2H, s), 7.22-7.36 (3H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 8.79 (1H, s), 13.08 (1H, s).
<実施例12−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.28 (2H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 9.05 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.20 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.10-4.80 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00-7.50 (2H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 7.90-8.15 (1H, m), 8.20-8.35 (1H, m), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−7> 2− [(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=9.7, 1.8Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=9.7 Hz), 8.22 (1H, s), 9.09 (1H, s), 12.95 (1H, s).
<実施例12−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J=7.3, 2.4 Hz), 7.79-7.87 (4H, m), 13.12 (1H, brs).
<実施例12−9> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.85 (1H, brs).
<実施例12−10> 3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.80 (1H, s).
<実施例12−11> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.62-7.66 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例12−12> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.32 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.32 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.94 (1H, s).
<実施例12−13> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.01 (1H, brs).
<実施例12−14> 3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−15> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.70 (1H, brs).
<実施例12−16> 6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37-7.42 (3H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.71-7.76 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, s).
<実施例12−17> 6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74-7.82 (4H, m), 8.56 (1H, s).
<実施例12−18> 6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.40-7.51 (4H, m), 7.79-7.87 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.96 (1H, s), 13.13 (1H, brs).
<実施例12−19> 6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.79-7.88 (4H, m), 7.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.18 (1H, s).
<実施例12−20> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.01 (4H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 4.35 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−21> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (2H, m), 1.79-1.87 (4H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.22 (1H, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−22> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.37 (3H, m), 1.65-1.80 (7H, m), 2.78 (1H, tt, J = 12.1, 3.6 Hz), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−23> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 4.49 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例12−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.92 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.27 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, s).
<実施例12−25> 6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-1.96 (4H, m), 3.47-3.48 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−26> 6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.62 (6H, m), 3.17-3.18 (4H, m), 4.25 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−27> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.60 (4H, m), 1.73-1.79 (4H, m), 3.48-3.50 (4H, m), 4.29 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−28> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (6H, s), 4.30 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−29> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-2.68 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−30> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.80- 7.86 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.99 (1H, s).
<実施例12−31> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.51 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.80- 7.86 (3H, m), 9.03 (1H, s), 13.08 (1H, brs).
<実施例12−32> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79- 7.85 (4H, m), 9.00 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例12−33> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.82-7.86 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.97 (1H, s), 13.16 (1H, brs).
<実施例12−34> 6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.6, 1.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.05 (1H d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, s).
<実施例12−35> 6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.80-7.88 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−36> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.86 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.28 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.87 (2H, m), 8.83 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−37> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (2H, s), 7.10-7.14 (4H, m), 7.31 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.9, Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.9, Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例12−38> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 7.48 (1H, q, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.82 (3H, m), 9.04 (1H, s).
<実施例12−39> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.24 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.72-7.80 (3H, m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−40> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24(2H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-7.86 (2H, m), 9.00 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−41> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−42> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J =7.6, 1.8 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−43> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−44> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−45> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.11-7.33 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例12−46> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, s).
<実施例12−47> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.56 (1H, s).
<実施例12−48> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例12−49> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.31 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−50> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.30 (2H, d J = 7.9 Hz), 7.35-7.37 (3H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.82 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−51> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例12−52> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.73-7.80 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, s).
<実施例12−53> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.10 (1H, s).
<実施例12−54> 4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.62 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.99 (1H, s).
<実施例12−55> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.92 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, s).
<実施例12−56> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.63 (1H, s), 8.96 (1H, s), 13.65 (1H, s).
<実施例12−57>6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.60 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.85 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.27 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 8.23 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−58>6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.36 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.76-7.87 (5H, m), 9.01 (1H, s).
<実施例12−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.19 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, s), 13.05 (1H, brs).
<実施例12−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.22 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78-7.88 (2H, m), 8.81 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.21 (2H, s), 7.22-7.36 (3H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 8.79 (1H, s), 13.08 (1H, s).
<実施例12−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.28 (2H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 9.05 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.20 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.10-4.80 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00-7.50 (2H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 7.90-8.15 (1H, m), 8.20-8.35 (1H, m), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−7> 2− [(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=9.7, 1.8Hz), 7.39-7.49 (3H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=9.7 Hz), 8.22 (1H, s), 9.09 (1H, s), 12.95 (1H, s).
<実施例12−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J=7.3, 2.4 Hz), 7.79-7.87 (4H, m), 13.12 (1H, brs).
<実施例12−9> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.85 (1H, brs).
<実施例12−10> 3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.80 (1H, s).
<実施例12−11> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.62-7.66 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例12−12> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.32 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.32 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.94 (1H, s).
<実施例12−13> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.01 (1H, brs).
<実施例12−14> 3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−15> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.70 (1H, brs).
<実施例12−16> 6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37-7.42 (3H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.71-7.76 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, s).
<実施例12−17> 6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74-7.82 (4H, m), 8.56 (1H, s).
<実施例12−18> 6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.40-7.51 (4H, m), 7.79-7.87 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.96 (1H, s), 13.13 (1H, brs).
<実施例12−19> 6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.79-7.88 (4H, m), 7.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.18 (1H, s).
<実施例12−20> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.01 (4H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 4.35 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−21> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (2H, m), 1.79-1.87 (4H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.22 (1H, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−22> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.37 (3H, m), 1.65-1.80 (7H, m), 2.78 (1H, tt, J = 12.1, 3.6 Hz), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−23> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 4.49 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例12−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.92 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.27 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, s).
<実施例12−25> 6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-1.96 (4H, m), 3.47-3.48 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−26> 6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.62 (6H, m), 3.17-3.18 (4H, m), 4.25 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−27> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.60 (4H, m), 1.73-1.79 (4H, m), 3.48-3.50 (4H, m), 4.29 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−28> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (6H, s), 4.30 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−29> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-2.68 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−30> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.80- 7.86 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.99 (1H, s).
<実施例12−31> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.51 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.80- 7.86 (3H, m), 9.03 (1H, s), 13.08 (1H, brs).
<実施例12−32> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79- 7.85 (4H, m), 9.00 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例12−33> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.82-7.86 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.97 (1H, s), 13.16 (1H, brs).
<実施例12−34> 6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.6, 1.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.05 (1H d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, s).
<実施例12−35> 6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.80-7.88 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−36> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.86 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.28 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.87 (2H, m), 8.83 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−37> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (2H, s), 7.10-7.14 (4H, m), 7.31 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.9, Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.9, Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例12−38> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 7.48 (1H, q, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.82 (3H, m), 9.04 (1H, s).
<実施例12−39> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.24 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.72-7.80 (3H, m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−40> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24(2H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-7.86 (2H, m), 9.00 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−41> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−42> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J =7.6, 1.8 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−43> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−44> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−45> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.11-7.33 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例12−46> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, s).
<実施例12−47> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.56 (1H, s).
<実施例12−48> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例12−49> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.31 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−50> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.30 (2H, d J = 7.9 Hz), 7.35-7.37 (3H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.82 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−51> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.98 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例12−52> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.73-7.80 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, s).
<実施例12−53> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.10 (1H, s).
<実施例12−54> 4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.62 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.99 (1H, s).
<実施例12−55> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.92 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, s).
<実施例12−56> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.63 (1H, s), 8.96 (1H, s), 13.65 (1H, s).
<実施例12−57>6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.60 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.85 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.27 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 8.23 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−58>6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.36 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.48 (3H, m), 7.76-7.87 (5H, m), 9.01 (1H, s).
<実施例13−1>
6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(122mg)のジクロロメタン(4.9 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸 (75μL)およびトリエチルシラン (0.22 mL)を室温で順次加えて、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え(pH= 7〜8)、 酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去しして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン: 酢酸エチル=1:1) にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(170mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.24 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J= 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J=. 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.3 Hz).
6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg)、6−ホルミルピリジン−2−カルボン酸メチル(122mg)のジクロロメタン(4.9 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸 (75μL)およびトリエチルシラン (0.22 mL)を室温で順次加えて、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え(pH= 7〜8)、 酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去しして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン: 酢酸エチル=1:1) にて精製すると、淡黄色結晶として表題化合物が得られた(170mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.24 (4H, t,J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J= 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J=. 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.3 Hz).
対応するピラゾロピリジンおよびアルデヒドを用い、実施例13−1と同様にして、以下の実施例13−2から13−31を得た。
<実施例13−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.08 (1H, s).
<実施例13−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.91 (1H, s).
<実施例13−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (1H, t, J =. 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.60 (1H, s).
<実施例13−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =. 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz).
<実施例13−7> 2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸エチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.63 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J=9.1, 1.8 Hz), 7.36-7.48 (4H, m), 7.68 (2H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 8.01 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=1.2 Hz).
<実施例13−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J= 7.3, 1.8 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.37-7.45 (4H, m), 7.64 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.73-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=7.3 Hz).
<実施例13−9> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.59-1.62 (4H, m), 1.77-1.80 (4H, m), 3.51-3.52 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−10> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.90 (6H, s), 4.03 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−11> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.63-2.66 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−12> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−13> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.05- 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−14> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−15> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.96 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.38 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.2), 7.08 (1H, d, J = 8.9 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.2).
<実施例13−16> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.05-7.14 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.65-7.71 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−17> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン]メチル−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 7.05-7.11 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−18> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.56 (1H, td, J = 7.3,1.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−19> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.46-7.67 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−20> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.34 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J =9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−21> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.09 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 10.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−22> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−23> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.46(1H, d, J =7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.65 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.48 (1H, s).
<実施例13−25> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08-7.10 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66-7.70 (3H, m),7.87 (2H, d J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−26> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.01 (1H, s), 8.53 (1H, s).
<実施例13−27> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例13−28> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.64-7.68 (3H, m),7.97 (1H, d J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−29> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.37 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−30> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.06 (2H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−31> 6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.71 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.94 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.37 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例13−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.08 (1H, s).
<実施例13−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.91 (1H, s).
<実施例13−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (1H, t, J =. 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.60 (1H, s).
<実施例13−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =. 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz).
<実施例13−7> 2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸エチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.63 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J=9.1, 1.8 Hz), 7.36-7.48 (4H, m), 7.68 (2H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 8.01 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=1.2 Hz).
<実施例13−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J= 7.3, 1.8 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.37-7.45 (4H, m), 7.64 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.73-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=7.3 Hz).
<実施例13−9> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.59-1.62 (4H, m), 1.77-1.80 (4H, m), 3.51-3.52 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−10> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.90 (6H, s), 4.03 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−11> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.63-2.66 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−12> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−13> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.05- 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−14> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−15> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.96 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.38 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.2), 7.08 (1H, d, J = 8.9 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.2).
<実施例13−16> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.05-7.14 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.65-7.71 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−17> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン]メチル−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 7.05-7.11 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−18> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.56 (1H, td, J = 7.3,1.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−19> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.46-7.67 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−20> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.34 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J =9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−21> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.09 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 10.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−22> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−23> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.46(1H, d, J =7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.65 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.48 (1H, s).
<実施例13−25> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08-7.10 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66-7.70 (3H, m),7.87 (2H, d J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−26> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.01 (1H, s), 8.53 (1H, s).
<実施例13−27> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例13−28> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.64-7.68 (3H, m),7.97 (1H, d J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−29> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.37 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−30> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.06 (2H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−31> 6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.71 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.94 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.37 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例14−1>
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−5−メチル安息香酸メチル (92 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.4 mL、1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(59 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.30 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63-7.67 (2H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−5−メチル安息香酸メチル (92 mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(0.4 mL、1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(59 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.30 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63-7.67 (2H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例14−2>
3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル (309 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.2mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.6 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (205 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz).
3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−5−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]安息香酸メチル (309 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.2mL)に、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフロリド(1.6 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (205 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例14−3>
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (210 mg)をテトラヒドロフラン (2.35mL)に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリド(0.95 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた (136 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.87-1.90 (4H, m), 3.42-3.46 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J= 9.1, 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (210 mg)をテトラヒドロフラン (2.35mL)に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリド(0.95 mL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色固体として表題化合物が得られた (136 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.87-1.90 (4H, m), 3.42-3.46 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J= 9.1, 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例14−4>
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (300 mg)をテトラヒドロフラン (3.3mL)に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリド (1.90 mL、1mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色油状物質として表題化合物が得られた(200 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52-1.61 (6H, m), 3.17-3.18 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.18 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (300 mg)をテトラヒドロフラン (3.3mL)に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリド (1.90 mL、1mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、黄色油状物質として表題化合物が得られた(200 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.52-1.61 (6H, m), 3.17-3.18 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.18 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例14−5>
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (27.0 mg)のテトラヒドロフラン (0.6mL)溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド (123 μL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチル (20 mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL), 飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 〜 6:4) にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(20 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J= 9.7. 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J= 9.7 Hz), 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (27.0 mg)のテトラヒドロフラン (0.6mL)溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド (123 μL、1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL)を加え、酢酸エチル (20 mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (10 mL), 飽和食塩水 (10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:0 〜 6:4) にて精製すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(20 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J= 9.7. 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J= 9.7 Hz), 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, t,J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例14−6>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(30.0mg) のテトラヒドロフラン(0.6 mL) 溶液に、氷冷下テトラブチルアンモニウムフロリド (0.113 mL, 1 mol / L テトラヒドロフラン溶液) を加えて2時間攪拌した。反応液に水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥すると、淡茶色油状物として表題化合物が得られた(23.2mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.79 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.68-7.71 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−メトキシ−2−フェニル−7−(トリメチルシリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(30.0mg) のテトラヒドロフラン(0.6 mL) 溶液に、氷冷下テトラブチルアンモニウムフロリド (0.113 mL, 1 mol / L テトラヒドロフラン溶液) を加えて2時間攪拌した。反応液に水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥すると、淡茶色油状物として表題化合物が得られた(23.2mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.79 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.68-7.71 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例15−1>
3−(ブロモメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル (175 mg)のジクロロメタン溶液(2.2mL)に、室温にてトリフェニルホスフィン(136 mg)、四臭化炭素(202 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色油状物質として表題化合物が得られた (203 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.41 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−(ブロモメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸メチル (175 mg)のジクロロメタン溶液(2.2mL)に、室温にてトリフェニルホスフィン(136 mg)、四臭化炭素(202 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色油状物質として表題化合物が得られた (203 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.41 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例16−1>
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−(ブロモメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸(メチル203 mg)のメタノール溶液(2.2 mL)に、室温にてナトリウムチオメトキシド(37 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色油状物質として表題化合物が得られた (156 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.90 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.25 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−(ブロモメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸(メチル203 mg)のメタノール溶液(2.2 mL)に、室温にてナトリウムチオメトキシド(37 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色油状物質として表題化合物が得られた (156 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.90 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.25 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例17−1>
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸メチル
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル (125 mg)のジクロロメタン溶液(2.9mL)に、室温にてm−クロロ過安息香酸(100 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製すると、それぞれ淡黄色油状物質、黄色液体として表題化合物が得られた (61 mg)、(56 mg)。
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87-3.95 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.89 (2H, s), 8.11 (1H, s).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸メチル
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル (125 mg)のジクロロメタン溶液(2.9mL)に、室温にてm−クロロ過安息香酸(100 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製すると、それぞれ淡黄色油状物質、黄色液体として表題化合物が得られた (61 mg)、(56 mg)。
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87-3.95 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.89 (2H, s), 8.11 (1H, s).
<実施例17−2>
6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (68 mg)のジクロロメタン溶液(1.7mL)に、氷冷下にてm−クロロ過安息香酸 (30 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (68 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (68 mg)のジクロロメタン溶液(1.7mL)に、氷冷下にてm−クロロ過安息香酸 (30 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (68 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例17−3>
6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (68 mg)のジクロロメタン溶液(1.7mL)に、氷冷下にてm−クロロ過安息香酸 (60 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製すると、淡黄色液体として表題化合物が得られた (47 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.14 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.75 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.14 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (68 mg)のジクロロメタン溶液(1.7mL)に、氷冷下にてm−クロロ過安息香酸 (60 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製すると、淡黄色液体として表題化合物が得られた (47 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.14 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.75 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.14 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例17−4>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(23.0mg) のジクロロメタン (0.5mL) 溶液を氷冷して、m−クロロ過安息香酸 (24.5 mg) を加えた。室温まで昇温して23時間攪拌した。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:4)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた (13.1 mg) をとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.07 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.80 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]−4−[3−(メチルチオ)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(23.0mg) のジクロロメタン (0.5mL) 溶液を氷冷して、m−クロロ過安息香酸 (24.5 mg) を加えた。室温まで昇温して23時間攪拌した。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:4)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた (13.1 mg) をとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.07 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.80 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−1>
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル (74 mg)のジクロロメタン溶液(0.8mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (60 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34-7.45 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.09-8.14 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.66 (1H, s).
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて3−[ヒドロキシ(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル (74 mg)のジクロロメタン溶液(0.8mL)に、室温にてトリエチルシラン(0.2 mL)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた (60 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.34-7.45 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.09-8.14 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.66 (1H, s).
対応するヒドロキシ体を用い、実施例18−1と同様にして、以下の実施例18−2から18−10を得た。
<実施例18−2> 6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−3> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.00 (4H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−4> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.68 (2H, m), 1.79-1.88 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−5> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.39 (3H, m), 1.62-1.71 (3H, m), 1.81-1.83 (4H, m), 2.82 (1H, tt, J = 12.2, 3.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−6> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 4.08 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−7> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.03 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−8> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.5, 2.1 Hz), 7.12-7.29 (4H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.57 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例18−9> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.05 (1H, tdd, J = 8.5, 2.4, 1.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 6.1, 1.2 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−10> 6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.37 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.35-7.45 (3H, m), 7.63-7.70 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例18−2> 6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−3> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.00 (4H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−4> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.68 (2H, m), 1.79-1.88 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−5> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.39 (3H, m), 1.62-1.71 (3H, m), 1.81-1.83 (4H, m), 2.82 (1H, tt, J = 12.2, 3.3 Hz), 4.04 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−6> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 4.08 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.98 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−7> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチル−プロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.03 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−8> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.5, 2.1 Hz), 7.12-7.29 (4H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.57 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例18−9> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.05 (1H, tdd, J = 8.5, 2.4, 1.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 6.1, 1.2 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例18−10> 6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.37 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.35-7.45 (3H, m), 7.63-7.70 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例19−1>
3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル (40 mg)の酢酸-エタノール混合溶液(1.0 mL, 10:9)に、室温にて鉄粉(26 mg)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(29 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, brs), 3.85 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下にて3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸エチル (40 mg)の酢酸-エタノール混合溶液(1.0 mL, 10:9)に、室温にて鉄粉(26 mg)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色液体として表題化合物が得られた(29 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, brs), 3.85 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例20−1>
6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (50 mg)のジメトキシエタン溶液 (0.4 mL)に、室温にてフェニルホウ酸 (22 mg)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.2mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (8 mg)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(38 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 7.58-7.61 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72 (1H, s).
6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル (50 mg)のジメトキシエタン溶液 (0.4 mL)に、室温にてフェニルホウ酸 (22 mg)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (0.2mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (8 mg)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製すると、黄色液体として表題化合物が得られた(38 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.05 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 7.58-7.61 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72 (1H, s).
<実施例21−1>
6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.785mL)に炭酸カリウム(33mg)およびヨードメタン(0.029mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え液性をpH7程度とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=88:12〜0:100)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(46mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.02 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.6, 1.9 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.9 Hz).
6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[(6−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.785mL)に炭酸カリウム(33mg)およびヨードメタン(0.029mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え液性をpH7程度とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=88:12〜0:100)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(46mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.02 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.6, 1.9 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.9 Hz).
<実施例21−2>
6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、6−[[5−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(260mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.5mL)に、炭酸カリウム(82.0mg)、2−ヨードプロパン(43μL)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色オイルとして表題化合物が得られた(106mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.37 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.02 (3H, s), 4.21 (2H, s), 5.00-5.12 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、6−[[5−クロロ−2−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(260mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.5mL)に、炭酸カリウム(82.0mg)、2−ヨードプロパン(43μL)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、淡黄色オイルとして表題化合物が得られた(106mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.37 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.02 (3H, s), 4.21 (2H, s), 5.00-5.12 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例22−1>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩 (221mg)のメタノール溶液(1.30 mL)に水酸化リチウム一水和物(267mg)を加え、室温にて30分間撹拌した。6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120 mg)のメタノール溶液(1.29 mL)を加え、室温にて8時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH1~2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(90 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6 δ4.44 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 9.8, 1.8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.72-7.82 (5H, m), 9.02 (1H, s), 9.13 (1H, s), 10.98 (1H, s).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩 (221mg)のメタノール溶液(1.30 mL)に水酸化リチウム一水和物(267mg)を加え、室温にて30分間撹拌した。6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(120 mg)のメタノール溶液(1.29 mL)を加え、室温にて8時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH1~2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(90 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6 δ4.44 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 9.8, 1.8 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.72-7.82 (5H, m), 9.02 (1H, s), 9.13 (1H, s), 10.98 (1H, s).
<実施例23−1>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸 (100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.37 mL)に氷冷下、メタンスルホンアミド(131mg)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(40 mg)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(63 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH4程度とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:3)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(44 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ3.37 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.46 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 7.83-7.91 (3H, m), 9.04 (1H, d, J= 1.8 Hz), 11.26 (1H, s).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸 (100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.37 mL)に氷冷下、メタンスルホンアミド(131mg)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(40 mg)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(63 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH4程度とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:3)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(44 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ3.37 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.46 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 7.83-7.91 (3H, m), 9.04 (1H, d, J= 1.8 Hz), 11.26 (1H, s).
<実施例23−2>
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−シアノピリジン−2−カルボキサミド
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.37 mL)に氷冷下、シアナミド(58 mg)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(40 mg)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(63 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH2〜3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=96:4〜66:34)およびトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (33 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.37 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J= 9.4, 1.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43-7.47 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.81 (2H, s), 9.04 (1H, s).
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−シアノピリジン−2−カルボキサミド
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.37 mL)に氷冷下、シアナミド(58 mg)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(40 mg)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(63 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH2〜3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=96:4〜66:34)およびトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、黄色アモルファスとして表題化合物が得られた (33 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.37 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J= 9.4, 1.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43-7.47 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.81 (2H, s), 9.04 (1H, s).
<実施例24−1>
[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]アセトアミド
3−(6−アミノピリジン−2−イル)メチル−6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (100 mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.49 mL)に無水酢酸(0.057 mL)を加え、室温にて23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた (98 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.06 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 9.6, 1.9 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.04-9.04 (1H, m), 10.37 (1H, s).
[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]アセトアミド
3−(6−アミノピリジン−2−イル)メチル−6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (100 mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.49 mL)に無水酢酸(0.057 mL)を加え、室温にて23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた (98 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.06 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 9.6, 1.9 Hz), 7.37-7.41 (1H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.04-9.04 (1H, m), 10.37 (1H, s).
<実施例25−1>
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.33 mL)に氷冷下、ピリジン(0.028 mL)、クロロギ酸エチル(0.030mL)を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にキシレン(1.33mL)およびDBU(0.040 mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え液性をpH1〜2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(75 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.48 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J =9.2, 1.8 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.72-7.78 (4H, m), 7.84 (1H, t, J= 7.6 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン(100 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.33 mL)に氷冷下、ピリジン(0.028 mL)、クロロギ酸エチル(0.030mL)を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にキシレン(1.33mL)およびDBU(0.040 mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え液性をpH1〜2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=2:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(75 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.48 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J =9.2, 1.8 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.72-7.78 (4H, m), 7.84 (1H, t, J= 7.6 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例26−1>
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン(30 mg)のアセトニトリル溶液(0.397 mL)にチオカルボニルジイミダゾール(21 mg)、DBU (0.047 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH1〜2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:1) すると、無色固体として表題化合物が得られた(30 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.48 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.75-7.88 (5H, m), 9.05 (1H, d, J= 1.2 Hz).
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン(30 mg)のアセトニトリル溶液(0.397 mL)にチオカルボニルジイミダゾール(21 mg)、DBU (0.047 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH1〜2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:1) すると、無色固体として表題化合物が得られた(30 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.48 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.75-7.88 (5H, m), 9.05 (1H, d, J= 1.2 Hz).
<実施例27−1>
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン(50 mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.660mL)にチオカルボニルジイミダゾール(35 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(1.32 mL)およびボロントリフルオリド-エチルエーテル錯体(0.050 mL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH2〜3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:2)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(31 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.49 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.75-7.82 (4H, m), 7.89 (1H, d, J= 6.7 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8 Hz).
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミジン(50 mg)のテトラヒドロフラン溶液(0.660mL)にチオカルボニルジイミダゾール(35 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(1.32 mL)およびボロントリフルオリド-エチルエーテル錯体(0.050 mL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH2〜3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:2)にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた(31 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.49 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37-7.47 (3H, m), 7.75-7.82 (4H, m), 7.89 (1H, d, J= 6.7 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例28−1>
6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル (100 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド-水溶液(3:1, 2.90 mL)に臭化亜鉛(69 mg)およびアジ化ナトリウム(30 mg)を加え、80℃にて22時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH1〜2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(79 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.55 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J= 9.4, 1.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.78 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.89 (1H,t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J= 6.9 Hz), 9.08-9.09 (1H, m).
6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボニトリル (100 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド-水溶液(3:1, 2.90 mL)に臭化亜鉛(69 mg)およびアジ化ナトリウム(30 mg)を加え、80℃にて22時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え液性をpH1〜2とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(ジイソプロピルエーテル:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、無色固体として表題化合物が得られた(79 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.55 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J= 9.4, 1.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.78 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.89 (1H,t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J= 6.9 Hz), 9.08-9.09 (1H, m).
<実施例29−1>
2−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジルチオ]フェノール
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.269 g) のジクロロメタン (2.5mL) 溶液に,トリフルオロ酢酸 (0.729 g) を加え,室温で3 時間撹拌した.次いでトリエチルシラン (0.372 g) を加え,同温で 2 時間撹拌,次いで 40℃で30分間撹拌した.反応液を室温まで冷却し飽和炭酸水素ナトリウム,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去した.得られた残渣を酢酸エチルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(0.147 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.36 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.05 (2H, d,J = 8.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.35-7.43 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.73 (1H, s).
2−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジルチオ]フェノール
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[2−(メトキシメトキシ)フェニルチオ]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.269 g) のジクロロメタン (2.5mL) 溶液に,トリフルオロ酢酸 (0.729 g) を加え,室温で3 時間撹拌した.次いでトリエチルシラン (0.372 g) を加え,同温で 2 時間撹拌,次いで 40℃で30分間撹拌した.反応液を室温まで冷却し飽和炭酸水素ナトリウム,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去した.得られた残渣を酢酸エチルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(0.147 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.36 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.05 (2H, d,J = 8.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.35-7.43 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.73 (1H, s).
<実施例29−2>
4−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロフェノール
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.479 g) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に,トリフルオロ酢酸 (1.08 g) を加え,室温で3 時間撹拌した.次いでトリエチルシラン (0.550 g) を加え,同温で 16 時間撹拌,次いで 40℃で3 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し飽和炭酸水素ナトリウム,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去した.得られた残渣を酢酸エチルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(0.340 g) を得た.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.42 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 8.6, 1.8 Hz), 7.39-7.50 (3H, m), 7.65-7.75 (4H, m), 7.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 9.02 (1H, s), 10.50 (1H, br).
4−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロフェノール
6−クロロ−3−[ヒドロキシ[6−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル]メチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン (0.479 g) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に,トリフルオロ酢酸 (1.08 g) を加え,室温で3 時間撹拌した.次いでトリエチルシラン (0.550 g) を加え,同温で 16 時間撹拌,次いで 40℃で3 時間撹拌した.反応液を室温まで冷却し飽和炭酸水素ナトリウム,酢酸エチルを加え分液した.有機層を飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥後,減圧下溶媒を留去した.得られた残渣を酢酸エチルで洗浄すると、無色結晶として表題化合物が得られた(0.340 g) を得た.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.42 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 8.6, 1.8 Hz), 7.39-7.50 (3H, m), 7.65-7.75 (4H, m), 7.83 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 9.02 (1H, s), 10.50 (1H, br).
<実施例30−1>
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−[(6−クロロピラジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(97.8mg) のメタノール(1.4mL)とトルエン(1.4mL)の混合溶液にモリブデニウム ヘキサカルボニル(110mg)、酢酸パラジウム(6.2 mg)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(17.4 mg)、炭酸セシウム (90.9 mg)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜2:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(23.0mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.42-7.45 (2H, m), 7.68 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, s), 9.10 (1H, s).
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3−[(6−クロロピラジン−2−イル)メチル]−6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(97.8mg) のメタノール(1.4mL)とトルエン(1.4mL)の混合溶液にモリブデニウム ヘキサカルボニル(110mg)、酢酸パラジウム(6.2 mg)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(17.4 mg)、炭酸セシウム (90.9 mg)を加えて60℃で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜2:1)にて精製すると、無色油状物として表題化合物が得られた(23.0mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.42-7.45 (2H, m), 7.68 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, s), 9.10 (1H, s).
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
<試験例1>
EP1受容体拮抗作用確認試験
(1) ラットEP1発現ベクターの調製
Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA (日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を鋳型として、配列番号1に示したフォワードプライマーおよび配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD-Plus-Ver2. 0 (東洋紡績株式会社)を用いて1回目のPCRを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号3に示したフォワードプライマーおよび配列番号4に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に2回目のPCRを行った。2回目のPCRで得られた増幅産物をベクター(pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)、インビトロジェン株式会社)に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌(ワンショットTOP10コンピテントセル、インビトロジェン株式会社)に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をLB寒天培地にて1日培養した。培養後、コロニーを選択し、5O μg/mLのアンピシリンを含むLB液体培地にて培養した。培養後、QIAprep Spin Miniprep Kit (株式会社キアゲン)を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列(配列番号5) を公知のデータベース(NCBI)のアクセッション番号NM_013100で登録されているラットEP1の塩基配列(Ptger1) と比較したところ、1塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、NCBIのアクセッション番号NP_037232で登録されているラットEP1受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットEP1受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットEP1受容体であることが確認された。配列番号5に示した核酸が挿入されたpcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)をラットEP1発現ベクターとした。
EP1受容体拮抗作用確認試験
(1) ラットEP1発現ベクターの調製
Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA (日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を鋳型として、配列番号1に示したフォワードプライマーおよび配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD-Plus-Ver2. 0 (東洋紡績株式会社)を用いて1回目のPCRを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号3に示したフォワードプライマーおよび配列番号4に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に2回目のPCRを行った。2回目のPCRで得られた増幅産物をベクター(pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)、インビトロジェン株式会社)に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌(ワンショットTOP10コンピテントセル、インビトロジェン株式会社)に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をLB寒天培地にて1日培養した。培養後、コロニーを選択し、5O μg/mLのアンピシリンを含むLB液体培地にて培養した。培養後、QIAprep Spin Miniprep Kit (株式会社キアゲン)を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列(配列番号5) を公知のデータベース(NCBI)のアクセッション番号NM_013100で登録されているラットEP1の塩基配列(Ptger1) と比較したところ、1塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、NCBIのアクセッション番号NP_037232で登録されているラットEP1受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットEP1受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットEP1受容体であることが確認された。配列番号5に示した核酸が挿入されたpcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)をラットEP1発現ベクターとした。
(2) ラットEP1受容体発現細胞の調製
(2-1) COS-1細胞培養
COS-1細胞(大日本住友製薬)は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液(インビトロジェン株式会社、最終濃度:ベンジルペニシリンとして100U/mL;ストレプトマイシンとして100μg/mL)、MEM非必須アミノ酸(インビトロジェン株式会社、最終濃度0. 1 mM) および牛胎児血清(MoregateBiotech社、最終濃度:10%) を添加したD-MEM液体培地(高グルコースおよびL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)を用いて、5%C02ガス条件のインキュベーター内で37℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
(2-1) COS-1細胞培養
COS-1細胞(大日本住友製薬)は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液(インビトロジェン株式会社、最終濃度:ベンジルペニシリンとして100U/mL;ストレプトマイシンとして100μg/mL)、MEM非必須アミノ酸(インビトロジェン株式会社、最終濃度0. 1 mM) および牛胎児血清(MoregateBiotech社、最終濃度:10%) を添加したD-MEM液体培地(高グルコースおよびL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)を用いて、5%C02ガス条件のインキュベーター内で37℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
(2-2) COS-1細胞の継代
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Na (インビトロジェン株式会社)にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが1:4から1:8になるように希釈し、培養した。
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Na (インビトロジェン株式会社)にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが1:4から1:8になるように希釈し、培養した。
(2-3) ラットEP1発現ベクター導入用細胞の準備
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Naにて剥がし、MEM非必須アミノ酸(最終濃度:0.1 mM)及び牛胎児血清(最終濃度:10%) を添加したD-MEM液体培地(高グルコース及びL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリD-リジンコートした96ウェルマイクロプレート(BD BioCoat (登録商標)、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)の各ウェルに細胞数5×104個/液体培地100μL/ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を100μLずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を5%CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にて培養した。このラットEP1発現ベクターの導入用細胞が接着した時点(播種後約2時間後)に下記に示す手順でラットEP1発現ベクターの導入を行った。
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Naにて剥がし、MEM非必須アミノ酸(最終濃度:0.1 mM)及び牛胎児血清(最終濃度:10%) を添加したD-MEM液体培地(高グルコース及びL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリD-リジンコートした96ウェルマイクロプレート(BD BioCoat (登録商標)、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)の各ウェルに細胞数5×104個/液体培地100μL/ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を100μLずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を5%CO2ガス条件のインキュベーター内で37℃にて培養した。このラットEP1発現ベクターの導入用細胞が接着した時点(播種後約2時間後)に下記に示す手順でラットEP1発現ベクターの導入を行った。
(2-4) ラットEP1発現ベクター導入
ラットEP1発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を使用した。ラットEP1発現ベクターを200ng/25μL/ウェルになるようにOPTI-MEM(登録商標) I Reduced-Serum Medium (インビトロジェン株式会社)にて希釈した。同時に、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を0.5μL/25μL/ウェルになるように、OPTI-MEM (登録商標) I Reduced-Serum Medium(インビトロジェン株式会社)にて希釈し、室温にて5分間インキュベートした。5分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体形成のために、希釈したラットEP1発現ベクターと希釈したリポフェクタミン2000とを混合し、室温にて30分間インキュベートした。30分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体を上記ラットEP1発現ベクター導入用細胞に50μL/ウェルずつ分注した。このラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体が分注された細胞を5%C02ガス条件のインキュベーター内で37℃にて24時間培養した。24時間の培養後、この細胞をラットEP1受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
ラットEP1発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を使用した。ラットEP1発現ベクターを200ng/25μL/ウェルになるようにOPTI-MEM(登録商標) I Reduced-Serum Medium (インビトロジェン株式会社)にて希釈した。同時に、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を0.5μL/25μL/ウェルになるように、OPTI-MEM (登録商標) I Reduced-Serum Medium(インビトロジェン株式会社)にて希釈し、室温にて5分間インキュベートした。5分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体形成のために、希釈したラットEP1発現ベクターと希釈したリポフェクタミン2000とを混合し、室温にて30分間インキュベートした。30分間のインキュベート後、ラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体を上記ラットEP1発現ベクター導入用細胞に50μL/ウェルずつ分注した。このラットEP1発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体が分注された細胞を5%C02ガス条件のインキュベーター内で37℃にて24時間培養した。24時間の培養後、この細胞をラットEP1受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
(3)細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
ラットEP1受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンE2誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法にて検討した。
方法:
各試験化合物の10mMジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)、pH7.2) にて希釈した。
ラットEP1受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬(Fluo 4-AM(株式会社同仁化学研究所))にPluronic F-127(インビトロジェン株式会社)を最終濃度0.0004%となるよう混合したのちアッセイバッファーを加え、4μmol/LのFluo 4-AM溶液を調製した。この溶液100μLを各ウェルに添加し、37℃にて90分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、2.5mMプロベネシドを含むアッセイバッファー100μLを各ウェルに添加し、15分間、インキュベーター内にてインキュベートした後、細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、FlexStation (登録商標) (モレキュラーデバイス社製)を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から20秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物50μL (最終濃度:0.1 nM〜10 μM) を各ウェルに添加し、60秒間蛍光シグナルを測定した。その後、50μLプロスタグランジンE2バッファー溶液を各ウェルに添加し(最終濃度10 nM)、60秒間蛍光シグナルを測定した。
上記に示した方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンE2添加時に得られた蛍光シグナルを100%、試験化合物およびプロスタグランジンE2のいずれも添加しない時に得られたシグナルを0%とし、試験化合物の用量−反応曲線から50%の阻害を示す濃度をIC50値とした。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表1に示した。
ラットEP1受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンE2誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法にて検討した。
方法:
各試験化合物の10mMジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)、pH7.2) にて希釈した。
ラットEP1受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬(Fluo 4-AM(株式会社同仁化学研究所))にPluronic F-127(インビトロジェン株式会社)を最終濃度0.0004%となるよう混合したのちアッセイバッファーを加え、4μmol/LのFluo 4-AM溶液を調製した。この溶液100μLを各ウェルに添加し、37℃にて90分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、2.5mMプロベネシドを含むアッセイバッファー100μLを各ウェルに添加し、15分間、インキュベーター内にてインキュベートした後、細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、FlexStation (登録商標) (モレキュラーデバイス社製)を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から20秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物50μL (最終濃度:0.1 nM〜10 μM) を各ウェルに添加し、60秒間蛍光シグナルを測定した。その後、50μLプロスタグランジンE2バッファー溶液を各ウェルに添加し(最終濃度10 nM)、60秒間蛍光シグナルを測定した。
上記に示した方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンE2添加時に得られた蛍光シグナルを100%、試験化合物およびプロスタグランジンE2のいずれも添加しない時に得られたシグナルを0%とし、試験化合物の用量−反応曲線から50%の阻害を示す濃度をIC50値とした。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表1に示した。
表1より、本発明化合物(I)又はその塩が、優れたEP1受容体拮抗活性を示すことが分かる。
<試験例2>
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
(1)実験動物の作成
Wistar系雄性ラットに10w/v%ウレタン溶液を1.5 g/kg の用量で皮下投与 (s. c. )することで麻酔を導入した。ウレタン投与約40分後、ラットが完全に麻酔にかかったのを確認し、背部、両側大腿部、腹部および頚部の毛を刈り、腹位に固定した。背部皮膚を正中切開後、脊椎に沿って両側の胸背部の筋肉を切開し開創器で筋肉層を開き胸部脊椎を露出した。第9胸椎を頭側に引っ張るようにしながら骨鉗子で***を開けそこから半田ごてを用いて脊髄を切断した。この時、出血がひどい場合には切断箇所に止血用のゼラチンスポンジを詰めておいた。胸背部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた後、ラットを背位に固定した。左大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後、200ヘパリン単位/mLのヘパリンを満たした動脈カテーテルを15 mm挿入した。左大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。右大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後結紮した。薬物を静脈内投与する場合には右側の大腿静脈を露出し剥離後、静脈カテーテルを挿入した。右大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。腹部を正中切開し両側の輸尿管を露出し結紮後、腎臓側を切断した。膀胱頂部に2本のミッヘル止血鉗子を約3 mmの間隔で掛け、その間を切開しそこから膀胱カテーテルを5 mm挿入し巾着縫合した。腹部切開層を縫合した後、ペニスを露出し結紮した。頚部を正中切開し、気管を露出し切開を加え末梢側を結紮した後、エッペンドルフチップの先端を気管の下に置き気管を少し持ち上げることで気道を確保した。
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
(1)実験動物の作成
Wistar系雄性ラットに10w/v%ウレタン溶液を1.5 g/kg の用量で皮下投与 (s. c. )することで麻酔を導入した。ウレタン投与約40分後、ラットが完全に麻酔にかかったのを確認し、背部、両側大腿部、腹部および頚部の毛を刈り、腹位に固定した。背部皮膚を正中切開後、脊椎に沿って両側の胸背部の筋肉を切開し開創器で筋肉層を開き胸部脊椎を露出した。第9胸椎を頭側に引っ張るようにしながら骨鉗子で***を開けそこから半田ごてを用いて脊髄を切断した。この時、出血がひどい場合には切断箇所に止血用のゼラチンスポンジを詰めておいた。胸背部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた後、ラットを背位に固定した。左大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後、200ヘパリン単位/mLのヘパリンを満たした動脈カテーテルを15 mm挿入した。左大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。右大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後結紮した。薬物を静脈内投与する場合には右側の大腿静脈を露出し剥離後、静脈カテーテルを挿入した。右大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。腹部を正中切開し両側の輸尿管を露出し結紮後、腎臓側を切断した。膀胱頂部に2本のミッヘル止血鉗子を約3 mmの間隔で掛け、その間を切開しそこから膀胱カテーテルを5 mm挿入し巾着縫合した。腹部切開層を縫合した後、ペニスを露出し結紮した。頚部を正中切開し、気管を露出し切開を加え末梢側を結紮した後、エッペンドルフチップの先端を気管の下に置き気管を少し持ち上げることで気道を確保した。
(2)実験方法
ラットを小動物用ヒーティングパッドの上に背位に置き、直腸温プローブを肛門より挿入し体温を37.5℃に維持した。体温が37.5℃になったのを確認後、膀胱内に0.1 mLの生理食塩液を注入し膀胱内圧を測定した。約30分後、膀胱内圧が安定したのを確認し動脈カテーテルより17-PTPを5秒で投与した。17-PTPを30分間隔で動脈内投与(i. a.)し膀胱収縮が安定して得られたと判断した個体について、被検化合物を17-PTP投与の5分前に、静脈カテーテルを介して静脈内投与(i. v.)(1 mg/kg) した。被検化合物投与後、17-PTPを9回 (被検化合物投与後、5分, 35分, 65分, 95分, 125分, 155分, 185分, 215分, 245分後)i.a.し、膀胱収縮圧の変化を観察した。なお、17-PTP i. a. の回数は被検化合物の効果の強さと持続により適宜変更した。
ラットを小動物用ヒーティングパッドの上に背位に置き、直腸温プローブを肛門より挿入し体温を37.5℃に維持した。体温が37.5℃になったのを確認後、膀胱内に0.1 mLの生理食塩液を注入し膀胱内圧を測定した。約30分後、膀胱内圧が安定したのを確認し動脈カテーテルより17-PTPを5秒で投与した。17-PTPを30分間隔で動脈内投与(i. a.)し膀胱収縮が安定して得られたと判断した個体について、被検化合物を17-PTP投与の5分前に、静脈カテーテルを介して静脈内投与(i. v.)(1 mg/kg) した。被検化合物投与後、17-PTPを9回 (被検化合物投与後、5分, 35分, 65分, 95分, 125分, 155分, 185分, 215分, 245分後)i.a.し、膀胱収縮圧の変化を観察した。なお、17-PTP i. a. の回数は被検化合物の効果の強さと持続により適宜変更した。
(3)解析
17-PTP投与後最大膀胱収縮圧付近の30秒間の平均膀胱内圧から17-PTP投与直前の30秒間の平均膀胱内圧を差し引いた値を、17-PTPによる膀胱内圧の変化量 (ΔmmHg) とした。被検化合物投与前2回の17-PTPによる膀胱内圧変化量の平均値に対する被検化合物投与後の膀胱内圧変化量を%で示した。被検化合物投与後95分までで最も減少した膀胱内圧変化量を被検化合物の効果とした。得られた試験化合物の膀胱内圧変化量を以下の表2に示した。
17-PTP投与後最大膀胱収縮圧付近の30秒間の平均膀胱内圧から17-PTP投与直前の30秒間の平均膀胱内圧を差し引いた値を、17-PTPによる膀胱内圧の変化量 (ΔmmHg) とした。被検化合物投与前2回の17-PTPによる膀胱内圧変化量の平均値に対する被検化合物投与後の膀胱内圧変化量を%で示した。被検化合物投与後95分までで最も減少した膀胱内圧変化量を被検化合物の効果とした。得られた試験化合物の膀胱内圧変化量を以下の表2に示した。
表2より、本発明化合物(I)又はその塩は、膀胱収縮に対する優れた抑制作用を示すことが分かる。
本発明の化合物は、強力なEP1受容体拮抗作用を有するので、PGE2の刺激作用によるEP1受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状(LUTS)、特に過活動膀胱症候群(OABs)等の治療薬またはその予防薬として有用である。
<配列番号1>
配列番号1は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー(5’プライマー)の配列である。
<配列番号2>
配列番号2は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(3’プライマー)の配列である。
<配列番号3>
配列番号3は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー
(5’プライマー)の配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(
3’プライマー)の配列である。
<配列番号5>
配列番号5は、配列番号1、配列番号2、配列番号3および配列番号4のプライマーを
用いて増幅された、ラットEP1受容体を発現するためのDNA配列である。
配列番号1は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー(5’プライマー)の配列である。
<配列番号2>
配列番号2は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(3’プライマー)の配列である。
<配列番号3>
配列番号3は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたフォワードプライマー
(5’プライマー)の配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、配列番号5のDNAを増幅するために使用されたリバースプライマー(
3’プライマー)の配列である。
<配列番号5>
配列番号5は、配列番号1、配列番号2、配列番号3および配列番号4のプライマーを
用いて増幅された、ラットEP1受容体を発現するためのDNA配列である。
本発明の好ましい化合物として、例えば、
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、N−メタンスルホニル−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド、6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸、6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸、6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸、3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸、3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルチオ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]
ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン、6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、2−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジルチオ]フェノール、4−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロフェノールが例示できる。
6−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、3−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、N−メタンスルホニル−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド、6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シアノ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−アセチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−イソブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−シクロヘキシル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−フルオロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−シクロプロピル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(4−クロロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−メトキシ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−クロロ−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル安息香酸、6−[[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸、6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸、3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸、3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸、3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−フェニル−6−(プロペン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルアミノ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−[2−(メチルチオ)エチル]−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]
ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸、6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸、6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン、3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−オン、6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、2−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジルチオ]フェノール、4−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−2−ピリジル]−2,6−ジフルオロフェノールが例示できる。
<参考例14−3>
6−(5−メチル−1−オキソ−2−ヘキチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.82g)のトルエン(38mL)溶液に、塩化チオニル(7.50mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70.2mg)、ヨウ化銅(I)(58.0mg)、4−メチル−1−ペンチン(1.45mL)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加えた後、トリエチルアミン(1.70mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色オイル状物質として表題化合物が得られた(1.53g)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.12 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.02 (3H, s), 8.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32(1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
6−(5−メチル−1−オキソ−2−ヘキチン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチル
2−カルボキシ−6−メトキシカルボニルピリジン(1.82g)のトルエン(38mL)溶液に、塩化チオニル(7.50mL)を室温で加えた後、60℃で3時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた無色結晶に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(70.2mg)、ヨウ化銅(I)(58.0mg)、4−メチル−1−ペンチン(1.45mL)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加えた後、トリエチルアミン(1.70mL)を加えてアルゴンガス雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製すると、茶色オイル状物質として表題化合物が得られた(1.53g)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.12 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.02 (3H, s), 8.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32(1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz).
<実施例6−26>
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(42.0mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(90μL)およびトリエチルシラン(90μL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(39.0mg)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[[2−(4−シアノフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル](ヒドロキシ)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(42.0mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(90μL)およびトリエチルシラン(90μL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(39.0mg)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例6−27>
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(320mg)のジクロロメタン(3.4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)およびトリエチルシラン(0.60mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(229mg)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−[[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
6−[ヒドロキシ[6−メトキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル(320mg)のジクロロメタン(3.4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)およびトリエチルシラン(0.60mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8〜9とした後、酢酸エチルで抽出した。続いて抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製すると、無色結晶として表題化合物が得られた(229mg)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 9.7 and 2.4Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
対応するエステルを用い、実施例12−1と同様にして、以下の実施例12−2から12−56を得た。
<実施例12−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.8 Hz),4.19 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.78-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, s), 13.05 (1H, brs).
<実施例12−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.22 (2H, s),7.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.78-7.88 (2H, m), 8.81 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.21 (2H, s),7.22-7.36 (3H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 8.79 (1H, s), 13.08 (1H, s).
<実施例12−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.28 (2H, s),7.25-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 9.05 (1H, s),13.09 (1H, brs).
<実施例12−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.20 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.10-4.80 (2H,m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00-7.50 (2H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 7.90-8.15(1H, m), 8.20-8.35 (1H, m), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−7> 2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=9.7, 1.8Hz), 7.39-7.49 (3H, m),7.71-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=9.7 Hz), 8.22 (1H, s), 9.09 (1H, s), 12.95(1H, s).
<実施例12−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz),7.40-7.48 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J=7.3, 2.4 Hz), 7.79-7.87 (4H, m), 13.12 (1H,brs).
<実施例12−9> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7,2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.46 (1H,d, J = 9.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4Hz), 12.85 (1H, brs).
<実施例12−10> 3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.45 (2H, d, J =6.1 Hz), 5.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.31 (1H,s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4Hz), 12.80 (1H, s).
<実施例12−11> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.00 (1H,dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.62-7.66 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例12−12> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.13 (1H, d,J = 12.7 Hz), 4.32 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.32 (1H, s), 7.34(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.60-7.63 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4Hz), 12.94 (1H, s).
<実施例12−13> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.00 (1H,dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43(1H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80(1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.01 (1H, brs).
<実施例12−14> 3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.04(1H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43(1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−15> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.62-7.66 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H,t, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.70 (1H, brs).
<実施例12−16> 6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37-7.42 (3H, m),7.43-7.49 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.71-7.76(3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, s).
<実施例12−17> 6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.25(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74-7.82 (4H, m), 8.56 (1H, s).
<実施例12−18> 6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz),7.40-7.51 (4H, m), 7.79-7.87 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.96 (1H, s),13.13 (1H, brs).
<実施例12−19> 6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz),7.43-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.79-7.88 (4H, m), 7.93 (1H,d, J = 9.1 Hz), 9.18 (1H, s).
<実施例12−20> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.01 (4H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 4.35 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J= 9.2, 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H,dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−21> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (2H, m), 1.79-1.87 (4H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.16-3.24(1H, m), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.22 (1H, J = 9.2 Hz),7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−22> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.37 (3H, m), 1.65-1.80 (7H, m), 2.78 (1H, tt, J = 12.1, 3.6Hz), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−23> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 4.49 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz),8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例12−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.92 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.27 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.44 (1H, s).
<実施例12−25> 6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-1.96 (4H, m), 3.47-3.48 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83(1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−26> 6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.62 (6H, m), 3.17-3.18 (4H, m), 4.25 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H,t, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−27> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.60 (4H, m), 1.73-1.79 (4H, m), 3.48-3.50 (4H, m), 4.29 (2H,s), 6.99 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.29 (1H, d,J = 1.8 Hz).
<実施例12−28> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (6H, s), 4.30 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz),8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−29> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-2.68 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H,dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−30> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J =7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz),7.80- 7.86 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.99 (1H, s).
<実施例12−31> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.51 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.2 Hz),7.30 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.80- 7.86(3H, m), 9.03 (1H, s), 13.08 (1H, brs).
<実施例12−32> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79- 7.85 (4H, m),9.00 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例12−33> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.40(1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.82-7.86 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.97(1H, s), 13.16 (1H, brs).
<実施例12−34> 6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.6, 1.9 Hz), 7.15(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.05(1H d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, s).
<実施例12−35> 6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.15(1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.80-7.88 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−36> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.86 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz),1.28 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J =7.3, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.87 (2H, m), 8.83 (1H, s), 13.09(1H, brs).
<実施例12−37> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (2H, s),7.10-7.14 (4H, m), 7.31 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz),7.81 (1H, t, J = 7.9, Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.9, Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例12−38> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J =6.1, 3.0 Hz), 7.48 (1H, q, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d,J = 9.8 Hz), 7.82 (3H, m), 9.04 (1H, s).
<実施例12−39> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.24 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 9.7, 1.8Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9,1.8 Hz), 7.72-7.80 (3H, m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−40> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24(2H, dd,J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-7.86 (2H, m), 9.00 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−41> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, dd,J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.83 (2H,m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−42> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d,J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.73(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−43> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d,J = 9.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J= 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−44> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.80(1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−45> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.11-7.33 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2Hz).
<実施例12−46> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz),7.83 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, s).
<実施例12−47> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.56(1H, s).
<実施例12−48> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.80 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例12−49> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.31 (2H, t, J = 9.4Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−50> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.30 (2H, d J = 7.9Hz), 7.35-7.37 (3H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.82 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−51> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.31-7.40 (4H, m),7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.98 (1H, t, J = 7.3 Hz),8.53 (1H, s).
<実施例12−52> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.73-7.80 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8Hz), 13.04 (1H, s).
<実施例12−53> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.19(1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.46 (1H, td, J =7.9, 6.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 7.80-7.85 (2H, m),8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.10 (1H, s).
<実施例12−54> 4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.62 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, s),7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.69 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.99 (1H,s).
<実施例12−55> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.92 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (3H, s), 3.00(2H, t, J = 8.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.44 (2H,m), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 8.5,1.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, s).
<実施例12−56> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz),7.33-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79(2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.63 (1H, s), 8.96 (1H,s), 13.65 (1H, s).
<実施例12−57>6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.60 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.85 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.27(3H, s), 3.76 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.22 (1H,dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 8.23 (1H,s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−58>6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.36 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.48 (3H,m), 7.76-7.87 (5H, m), 9.01 (1H, s).
<実施例12−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.8 Hz),4.19 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.78-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, s), 13.05 (1H, brs).
<実施例12−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.22 (2H, s),7.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.78-7.88 (2H, m), 8.81 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.21 (2H, s),7.22-7.36 (3H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 8.79 (1H, s), 13.08 (1H, s).
<実施例12−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.28 (2H, s),7.25-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 9.05 (1H, s),13.09 (1H, brs).
<実施例12−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.20 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.10-4.80 (2H,m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00-7.50 (2H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 7.90-8.15(1H, m), 8.20-8.35 (1H, m), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−7> 2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=9.7, 1.8Hz), 7.39-7.49 (3H, m),7.71-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=9.7 Hz), 8.22 (1H, s), 9.09 (1H, s), 12.95(1H, s).
<実施例12−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=7.3, 1.8 Hz),7.40-7.48 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J=7.3, 2.4 Hz), 7.79-7.87 (4H, m), 13.12 (1H,brs).
<実施例12−9> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−メチル安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7,2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.46 (1H,d, J = 9.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4Hz), 12.85 (1H, brs).
<実施例12−10> 3−(ヒドロキシメチル)−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.45 (2H, d, J =6.1 Hz), 5.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.31 (1H,s), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4Hz), 12.80 (1H, s).
<実施例12−11> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルチオ)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.00 (1H,dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J =7.3 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.62-7.66 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例12−12> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルフィニル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.13 (1H, d,J = 12.7 Hz), 4.32 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.32 (1H, s), 7.34(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.60-7.63 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.4Hz), 12.94 (1H, s).
<実施例12−13> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.00 (1H,dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.43(1H, s), 7.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.80(1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.01 (1H, brs).
<実施例12−14> 3−アミノ−5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.04(1H, s), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.43(1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−15> 3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ安息香酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.62-7.66 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H,t, J = 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.70 (1H, brs).
<実施例12−16> 6−[(2,6−ジフェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37-7.42 (3H, m),7.43-7.49 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.71-7.76(3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, s).
<実施例12−17> 6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.25(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz),7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74-7.82 (4H, m), 8.56 (1H, s).
<実施例12−18> 6−[[6−(メチルスルフィニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz),7.40-7.51 (4H, m), 7.79-7.87 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.96 (1H, s),13.13 (1H, brs).
<実施例12−19> 6−[[6−(メチルスルホニル)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz),7.43-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.79-7.88 (4H, m), 7.93 (1H,d, J = 9.1 Hz), 9.18 (1H, s).
<実施例12−20> 6−[(6−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.01 (4H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 4.35 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J= 9.2, 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H,dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−21> 6−[(6−クロロ−2−シクロペンチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (2H, m), 1.79-1.87 (4H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.16-3.24(1H, m), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.22 (1H, J = 9.2 Hz),7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−22> 6−[(6−クロロ−2−シクロヘキシルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.37 (3H, m), 1.65-1.80 (7H, m), 2.78 (1H, tt, J = 12.1, 3.6Hz), 4.29 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−23> 6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 4.49 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz),8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例12−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.92 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.27 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.44 (1H, s).
<実施例12−25> 6−[[6−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-1.96 (4H, m), 3.47-3.48 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83(1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−26> 6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.62 (6H, m), 3.17-3.18 (4H, m), 4.25 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H,t, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−27> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.60 (4H, m), 1.73-1.79 (4H, m), 3.48-3.50 (4H, m), 4.29 (2H,s), 6.99 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.29 (1H, d,J = 1.8 Hz).
<実施例12−28> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.92 (6H, s), 4.30 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.07(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz),8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−29> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-2.68 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J= 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H,dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−30> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J =7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz),7.80- 7.86 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.99 (1H, s).
<実施例12−31> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.51 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.2 Hz),7.30 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.80- 7.86(3H, m), 9.03 (1H, s), 13.08 (1H, brs).
<実施例12−32> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.0Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79- 7.85 (4H, m),9.00 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例12−33> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 7.40(1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.82-7.86 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.97(1H, s), 13.16 (1H, brs).
<実施例12−34> 6−[(6−クロロ−2−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.6, 1.9 Hz), 7.15(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.05(1H d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, s).
<実施例12−35> 6−[[6−クロロ−2−(2−プロピルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.15(1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.80-7.88 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.04 (1H, brs).
<実施例12−36> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.86 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz),1.28 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J =7.3, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.78-7.87 (2H, m), 8.83 (1H, s), 13.09(1H, brs).
<実施例12−37> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (2H, s),7.10-7.14 (4H, m), 7.31 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz),7.81 (1H, t, J = 7.9, Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.9, Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例12−38> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, s), 7.24 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J =6.1, 3.0 Hz), 7.48 (1H, q, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d,J = 9.8 Hz), 7.82 (3H, m), 9.04 (1H, s).
<実施例12−39> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.24 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 9.7, 1.8Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9,1.8 Hz), 7.72-7.80 (3H, m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−40> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24(2H, dd,J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-7.86 (2H, m), 9.00 (1H, s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−41> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (1H, dd,J = 9.7, 1.8 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.83 (2H,m), 9.05 (1H, s).
<実施例12−42> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, d,J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.73(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例12−43> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d,J = 9.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J= 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−44> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.80(1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−45> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.11-7.33 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2Hz).
<実施例12−46> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz),7.83 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, s).
<実施例12−47> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.56(1H, s).
<実施例12−48> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.80 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例12−49> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.31 (2H, t, J = 9.4Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−50> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 7.30 (2H, d J = 7.9Hz), 7.35-7.37 (3H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.82 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.54 (1H, s).
<実施例12−51> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.31-7.40 (4H, m),7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.98 (1H, t, J = 7.3 Hz),8.53 (1H, s).
<実施例12−52> 6−[[2−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.16(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.73-7.80 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.8Hz), 13.04 (1H, s).
<実施例12−53> 6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.19(1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.46 (1H, td, J =7.9, 6.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 7.80-7.85 (2H, m),8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.10 (1H, s).
<実施例12−54> 4−(3−ヒドロキシプロピル)−6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.62 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.14 (1H, s),7.35 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.69 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.99 (1H,s).
<実施例12−55> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−[3−(メチルスルホニル)プロピル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.92 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (3H, s), 3.00(2H, t, J = 8.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 1.8Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, tt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.40-7.44 (2H,m), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 8.5,1.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 13.05 (1H, s).
<実施例12−56> 6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピラジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz),7.33-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.79(2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.63 (1H, s), 8.96 (1H,s), 13.65 (1H, s).
<実施例12−57>6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.60 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.85 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.27(3H, s), 3.76 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.22 (1H,dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 8.23 (1H,s), 13.09 (1H, brs).
<実施例12−58>6−[(6−クロロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.36 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35-7.48 (3H,m), 7.76-7.87 (5H, m), 9.01 (1H, s).
対応するピラゾロピリジンおよびアルデヒドを用い、実施例13−1と同様にして、以下の実施例13−2から13−31を得た。
<実施例13−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz),4.03 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz),8.08 (1H, s).
<実施例13−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s),4.32 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.91 (1H, s).
<実施例13−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s),4.31 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d,J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s),4.35 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d,J = 9.7 Hz), 7.71 (1H, t, J =. 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.60 (1H,s).
<実施例13−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (3H, s),4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =.1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz).
<実施例13−7> 2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸エチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.63 (2H, s), 7.12(1H, dd, J=9.1, 1.8 Hz), 7.36-7.48 (4H, m), 7.68 (2H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 8.01(1H, s), 8.55 (1H, d, J=1.2 Hz).
<実施例13−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J= 7.3, 1.8 Hz),7.03-7.10 (2H, m), 7.37-7.45 (4H, m), 7.64 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.73-7.76 (2H,m), 7.96 (1H, d, J=7.3 Hz).
<実施例13−9> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.59-1.62 (4H, m), 1.77-1.80 (4H, m), 3.51-3.52 (4H, m), 4.09 (3H,s), 4.42 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−10> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.90 (6H, s), 4.03 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7,1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J =7.9, 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−11> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.63-2.66 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.28 (2H, s),6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J =1.8 Hz).
<実施例13−12> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.18(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.65(1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz),8.67 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−13> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.05- 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−14> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 6.82(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−15> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.74 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.96 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz),1.38 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.2), 7.08(1H, d, J = 8.9 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.2).
<実施例13−16> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.05-7.14 (4H, m), 7.38 (1H, d, J =10.4 Hz), 7.65-7.71 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−17> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 7.05-7.11 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m),7.47-7.53 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.52(1H, s).
<実施例13−18> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.11(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3, 1.2Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.56 (1H, td, J = 7.3,1.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−19> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.46-7.67 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−20> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J =7.6 Hz),7.34 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J =9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.96(1H, d, J =7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−21> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz),6.99-7.09 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 10.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44(1H, d, J =7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.51 (1H,s).
<実施例13−22> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7,1.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J =9.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−23> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7,1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.46(1H, d, J =7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.65(1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.48 (1H, s).
<実施例13−25> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08-7.10(2H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66-7.70 (3H, m),7.87 (2H, d J = 8.5 Hz),7.97 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−26> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.12(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.97(1H, d, J =7.3 Hz), 8.01 (1H, s), 8.53 (1H, s).
<実施例13−27> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd,J = 9.7, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.58(2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d,J =7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例13−28> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.08(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7Hz),7.64-7.68 (3H, m),7.97 (1H, d J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−29> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.10(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.37 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.59(1H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51(1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−30> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.06 (2H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz),7.33-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.62 (1H,t, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−31> 6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.71 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.94 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.37(3H, s), 3.79 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.96 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz).
<実施例13−2> 6−[[6−メチル−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz),4.03 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz),8.08 (1H, s).
<実施例13−3> 6−[[6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s),4.32 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.91 (1H, s).
<実施例13−4> 6−[[6−ヨード−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s),4.31 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, d,J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−5> 6−[[2−(モルホリン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s),4.35 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d,J = 9.7 Hz), 7.71 (1H, t, J =. 7.9 Hz), 8.00 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.60 (1H,s).
<実施例13−6> 6−[[6−メトキシ−2−(モルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (3H, s),4.03 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =.1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz).
<実施例13−7> 2−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸エチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.63 (2H, s), 7.12(1H, dd, J=9.1, 1.8 Hz), 7.36-7.48 (4H, m), 7.68 (2H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 8.01(1H, s), 8.55 (1H, d, J=1.2 Hz).
<実施例13−8> 6−[(7−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J= 7.3, 1.8 Hz),7.03-7.10 (2H, m), 7.37-7.45 (4H, m), 7.64 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.73-7.76 (2H,m), 7.96 (1H, d, J=7.3 Hz).
<実施例13−9> 6−[[6−クロロ−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.59-1.62 (4H, m), 1.77-1.80 (4H, m), 3.51-3.52 (4H, m), 4.09 (3H,s), 4.42 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−10> 6−[[6−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.90 (6H, s), 4.03 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.7,1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J =7.9, 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−11> 6−[[6−クロロ−2−(チオモルホリン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.63-2.66 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.28 (2H, s),6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J =1.8 Hz).
<実施例13−12> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.18(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.65(1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.3 Hz),8.67 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−13> 6−[[6−クロロ−2−(チオフェン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.05- 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−14> 6−[[6−クロロ−2−(フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ 4.04 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 6.82(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−15> 6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.74 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.96 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz),1.38 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 1.2), 7.08(1H, d, J = 8.9 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.97 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.2).
<実施例13−16> 6−[[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.05-7.14 (4H, m), 7.38 (1H, d, J =10.4 Hz), 7.65-7.71 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−17> 6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 7.05-7.11 (3H, m), 7.36-7.42 (2H, m),7.47-7.53 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.3, Hz), 8.52(1H, s).
<実施例13−18> 6−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.11(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3, 1.2Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.56 (1H, td, J = 7.3,1.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−19> 6−[[6−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.03 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.46-7.67 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−20> 6−[[6−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz),7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J =7.6 Hz),7.34 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J =9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.96(1H, d, J =7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
<実施例13−21> 6−[[6−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz),6.99-7.09 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 10.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44(1H, d, J =7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.51 (1H,s).
<実施例13−22> 6−[[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.7,1.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J =9.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−23> 6−[[6−クロロ−2−(3−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 9.7,1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.46(1H, d, J =7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.65(1H, t, J =7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.52 (1H, s).
<実施例13−24> 6−[[6−クロロ−2−(2−メチルフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.05 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.48 (1H, s).
<実施例13−25> 6−[[6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08-7.10(2H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66-7.70 (3H, m),7.87 (2H, d J = 8.5 Hz),7.97 (1H, d, J =7.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−26> 6−[[6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.7, 1.5 Hz), 7.12(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.97(1H, d, J =7.3 Hz), 8.01 (1H, s), 8.53 (1H, s).
<実施例13−27> 6−[[6−クロロ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd,J = 9.7, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.58(2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d,J =7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
<実施例13−28> 6−[[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.08(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7Hz),7.64-7.68 (3H, m),7.97 (1H, d J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, s).
<実施例13−29> 6−[[6−クロロ−2−(3−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.10(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.37 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.56-7.59(1H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51(1H, d, J = 1.8 Hz).
<実施例13−30> 6−[[6−クロロ−2−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.06 (2H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz),7.33-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.62 (1H,t, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz).
<実施例13−31> 6−[[6−メトキシ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.71 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 0.94 (2H, dd, J = 6.1, 4.2 Hz), 1.37(3H, s), 3.79 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.96 (1H, d, J =. 7.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Claims (19)
- 下記一般式(I)で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
[式中、Aは、以下のa)〜h):
からなる群から選択される基、またはR1と一緒になって構成される基i)
であり;
Raは、以下のj)〜q):
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
l)ヒドロキシ基、
m)シアノ基、
n)ニトロ基
o)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
p)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
q)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
W1およびW2は、一方が窒素原子であり、他方が−CH=または窒素原子であり;
W3は、酸素原子または硫黄原子であり;
W4は、−CH=または窒素原子であり;
Y1は、C1−6アルキレンであり;
R1は、以下のr)〜x):
r)−C(=O)−OZ1
s)−C(=O)−NHSO2Z2
t)−C(=O)−NHOH
u)−C(=O)−NHCN
v)−NH−C(=O)−Z3
w)酸性5員ヘテロ環基、および
x)フェノール性水酸基で置換された6員環基
からなる群から選択される基であり;
Z1は、水素原子、C1−6アルキル基またはC7−10アラルキル基であり;
Z2およびZ3は、独立して、以下のaa)〜ee):
aa)C1−6アルキル基、
bb)ハロC1−6アルキル基、
cc)C3−6シクロアルキル基、
dd)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、および
ee)複素環基
からなる群から選択される基であり;
R2は、以下のA)〜H):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される6員環の芳香族複素環基、
E)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜4個の基で環が置換される5員環の芳香族複素環基、
F)1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、および
H)C1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基であり;
R3は、以下のI)〜W):
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
M)ニトロ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
R)C1−6アルキルスルフィニル基、
S)C1−6アルキルスルホニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を表す。]。 - 前記一般式(I)中、Aが、以下のa)、b)、d)及びh):
[Ra、W1、W2、W3、W4は前述と同義]
からなる群から選択される基である、請求項1記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、Aが、以下のa)、b1)及びd1):
からなる群から選択される基である、請求項2記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、Y1がメチレンである、請求項3記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基である、請求項4記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、Z1が水素原子またはC1−6アルキル基であり、Z2がC1−6アルキル基である、請求項5記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、R2が、以下のA、B)、C1)、D1)、E1)及びG):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D1)6員環の芳香族複素環基、
E1)5員環の芳香族複素環基、および
G)非置換またはC1−6アルキル基およびハロゲン原子からなる群から独立して選択される1〜3個の基で環が置換される4〜8員の環状アミノ基、
からなる群から選択される基である、請求項6記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、R2が、以下のA)、B)、C1)、D2)、E2)及びG1):
A)分枝鎖のC3−6アルキル基、
B)非置換もしくは1つのC1−6アルキル基で環が置換されるC3−6シクロアルキル基、
C1)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
D2)ピリジル基、
E2)チエニル基、および
G1)モルホリル基
からなる群から選択される基である、請求項7記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、R3が、以下のI)〜L)、N)、O)〜Q)及びT)〜W):
I)水素原子、
J)ハロゲン原子、
K)ヒドロキシ基、
L)シアノ基、
N)C3−6シクロアルキル基、
O)C2−6アルケニル基、
P)C1−7アルカノイル基、
Q)C1−6アルキルスルファニル基、
T)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
U)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ベンゾイルオキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルキル基、
V)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−7アルカノイル基、C1−6アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、および
W)非置換またはハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基およびシアノ基からなる群から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるフェニル基、
からなる群から選択される基である、請求項7記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C1−7アルカノイル基、アミノ基、メチルアミノ基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルファニルC1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、ベンゾイルオキシC1−6アルキル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはフェニル基である、請求項9記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)中、Raが、以下のj)、k)、o)、p1)及びq1):
j)水素原子、
k)ハロゲン原子、
o)非置換または1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されるアミノ基、
p1)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルキル基、および
q1)非置換またはC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基およびヒドロキシ基からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で置換されるC1−6アルコキシ基、
からなる群から選択される基である、請求項9記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 前記一般式(I)中、Raが、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基である、請求項11記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記一般式(I)で表される化合物が、
3−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
3−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]安息香酸、
6−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−フェニル−6−ビニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−メトキシ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
6−クロロ−2−フェニル−3−[[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、
5−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]フラン−2−カルボン酸、
6−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−シクロペンチル−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
2− [(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]チアゾール−4−カルボン酸、
6−[[6−(メチルチオ)−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(2−tert−ブチル−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[[6−クロロ−2−(1−メチルシクロプロピル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]メチル]ピリジン−2−カルボン酸、
6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]−N−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、または
3−[6−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−チオン
である、請求項1記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するEP1受容体拮抗薬。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
- 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 下部尿路症状の予防または治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
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