KR20190066607A - 불응성 편두통의 치료 - Google Patents

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에르네스토 아이카르디
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테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하
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Abstract

불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 편두통 및/또는 불응성 편두통과 연관된 적어도 1종의 속발성 증상을 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 개시된 방법에 사용하기 위한 조성물이 또한 제공된다. 길항제 항체 G1 및 CGRP에 대해 지시된 G1로부터 유래된 항체가 또한 기재된다.

Description

불응성 편두통의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 23일에 출원된 미국 출원 번호 62/399,180, 및 2017년 9월 14일에 출원된 미국 출원 번호 62/558,557을 우선권 주장한다. 이들 선행 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
편두통은 두통의 발작 및 연관 증상, 예컨대 오심, 구토, 광선공포증 및/또는 소리공포증을 특징으로 하는 보편적인 신경계 상태이다. 미국 및 서유럽에서, 편두통 환자의 전체 유병률은 일반 인구의 11%이다 (6% 남성; 15-18% 여성). 편두통의 2가지 가장 흔한 형태인, 전조가 없는 편두통 및 전조가 있는 편두통은 1개월에 15일 미만으로 발생하고, 삽화성 형태의 편두통 (EM)으로 지칭된다 (Lipton et al., Neurology 68(5):343-349, 2007). 그러나, EM이 있는 개체의 3% 내지 6%는 어느 소정의 해에 만성 편두통 (CM)으로 불리는 훨씬 더 많이 장애를 초래하는 상태로 진화한다 (Scher et al., Pain 106(1-2):81-89, 2003). CM이 있는 개체는 1개월에 15일 이상으로 임의의 중증도의 두통이 나타나고, 1개월에 적어도 8일 본격적인 편두통을 갖는다. CM을 갖는 개체의 꽤 큰 비율은 매일 두통을 경험하고, 따라서 상당한 장애에 직면한다 (Bigal and Lipton, Neurology 71(11):848-855, 2008).
편두통의 예방적 약물 치료는 1개월에 발작의 빈도가 2회 이상이거나 또는 환자의 삶의 질이 심하게 손상되는 경우를 비롯하여 수많은 경우에 적절할 수 있다 (Evers et al., Europ. J. Neurol. 16:968-981, 2009). 상이한 약리학적 카테고리 (예를 들어, 베타 차단제, 항경련제)로부터의 수많은 약물이 편두통 예방을 위한 것으로 승인되었거나 또는 그의 사용을 지지하기 위한 부류 A 증거를 갖는다. 그러나, 이들 중 일부 의약에 대한 환자 반응 및 내성은 다양하고, 이들 의약에 대한 순응 및 고수는 불량할 수 있다 (Puledda et al., J. Neurol. Mar 20. doi: 10.1007/s00415-017-8434, 2017).
칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP)는 중추 및 말초 둘 다로 편두통 과정에 관여하는 것으로 밝혀진 뉴로펩티드이다 (Eftekhari and Edvinsson, Ther. Adv. Neurol. Disord. 3(6):369-378, 2010, Olesen, Cephalagia 31(5):638, 2011). CGRP의 경정맥 수준은 편두통 발작 동안 증가하고, 정맥내 (iv) CGRP 투여는 편두통을 갖는 대부분의 개체에서 편두통-유사 두통을 유도한다 (Ashina et al., Neurology 55(9):1335-1340, 2000, Hansen et al., Cephalagia 30(1):1179-1186, 2010). CGRP는 모든 수준에서, 말초로 (혈관확장, 염증 및 단백질 혈관외유출), 삼차 신경절에서, 및 뇌 내부에서 편두통의 병태생리상태에 관여한다 (Ho et al., Nat. Rev. Neurol. 6(10):573-582, 2010). 연구는 CGRP의 억제 또는 CGRP 수용체의 길항이 EM (Bigal et al., Lancet Neurol. 14:1081-1090, 2015a, Hewitt et al., Cephalagia 31(6):712-722, 2011, Ho et al., Lancet 372(9656):2115-2123, 2008, Olesen et al., N. Engl. J. Med. 350(11):1104-1110, 2004) 및 CM (Bigal et al., Lancet Neurol. 14:1091-1100, 2015b)의 치료에서 효능을 나타냈다는 것을 제시하였다.
따라서, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체는 CM 및 EM에 대한 이전 예방적 치료에 실패한 환자에 대한 유망한 치료 후보의 부류를 나타낸다.
불응성 편두통을 갖는 대상체 (즉, 이전 예방적 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체)에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키기 위한 항-CGRP 길항제 항체 및 그의 사용 방법이 본원에 개시된다. 또한, 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다.
대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 불응성 편두통과 연관된 적어도 1종의 속발성 증상을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg 또는 약 900 mg일 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법은 상기 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg 또는 약 900 mg일 수 있다. 다른 측면에서, 대상체에서 불응성 편두통과 연관된 적어도 1종의 속발성 증상을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg 또는 약 900 mg일 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 약 675 mg의 초기 항체 용량 (또는 출발 항체 용량)을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 900 mg의 초기 또는 출발 용량을 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하고, 이어서 약 900 mg의 용량을, 예를 들어 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 675 mg의 초기 또는 출발 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 675 mg의 용량을, 예를 들어 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 피하로 투여하는 것을 포함한다.
적합한 투여 스케줄은 매월 또는 분기마다의 용량 또는 단일 용량을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 투여될 수 있다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 초과 동안 매월 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 모노클로날 항체는 3개월 이상 동안 매월 투여될 수 있다. 매월 투여되는 경우에, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 용량은 약 225 mg 내지 약 900 mg일 수 있다.
모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여될 수 있다. 단일 용량으로서 투여되는 경우에, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 용량은 약 675 mg 내지 약 1000 mg일 수 있다.
치료 또는 감소는 임의의 중증도의 두통 시간수의 감소, 임의의 중증도의 매월 두통 일수의 감소, 임의의 급성 두통 의약 (예를 들어, 편두통-특이적 급성 두통 의약) 사용의 감소, 6-항목 두통 영향 검사 (HIT-6) 장애 점수의 감소, 12-항목 단축 서식 건강 조사 (SF-12) 점수의 개선 (Ware et al., Med Care 4:220-233, 1996), 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 점수의 감소 (Hurst et al., J Manipulative Physiol Ther 27:26-35, 2004), 스포츠 뇌진탕 평가 도구 3 (SCAT-3) 점수의 개선 (McCrory et al. British Journal of Sports Medicine 47:263-266, 2013) 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 일수는 단일 투여 후 적어도 7일 동안 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 투여 후 대상체가 경험하는 매월 두통 시간은 대상체에서의 투여전 수준으로부터 40시간 이상 (예를 들어, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80시간 또는 그 초과)만큼 감소된다. 매월 두통 시간은 60시간 초과만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 후 대상체가 경험하는 매월 두통 시간은 대상체에서의 투여전 수준에 비해 25% 이상 (예를 들어, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 초과)만큼 감소된다. 매월 두통 시간은 40% 이상만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 투여 후 대상체가 경험하는 매월 두통 일은 대상체에서의 투여전 수준으로부터 3일 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20일 또는 그 초과)만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 일수는 대상체에서의 투여전 수준으로부터 적어도 약 50%만큼 감소될 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 매월 두통 일수는 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 피하 투여일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내 투여일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 모노클로날 항체의 용량을 포함하는 사전-충전 시린지, 바늘 안전 장치가 구비된 사전-충전 시린지, 주사 펜 또는 자가-주사기를 이용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 적어도 150 mg/mL의 농도로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 2 mL 미만, 예를 들어 약 1.5 mL의 부피로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 모노클로날 항체와 동시에 또는 순차적으로 제2 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 작용제는 급성 두통 치료제 (예를 들어, 편두통-특이적 급성 두통 치료제)이다. 따라서, 제2 작용제는 진통제 (예를 들어, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 파라세타몰, 아세틸살리실산 플러스 파라세타몰 플러스 카페인, 메타미졸, 페나존 또는 톨페남산); 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드 또는 돔페리돈); 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 에르고타민 타르트레이트 또는 디히드로에르고타민); 및 트립탄, 즉 5-HT1 효능제 (예를 들어, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄 또는 프로바트립탄) 중 어느 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에 의한 제2 작용제의 매월 사용은 모노클로날 항체를 투여한 후 적어도 약 15%, 예를 들어, 적어도 16%, 17%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 적어도 약 95%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 트립탄이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
모노클로날 항체는 항-CGRP 길항제 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 (a) 서열식별번호(SEQ ID NO): 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 갖는 항체; 또는 (b) 표 6에 제시된 바와 같은 (a)에 따른 항체의 변이체를 포함한다.
또한 불응성 편두통을 갖는 대상체가 경험하는 매월 두통 시간수를 감소시키는 방법이 개시된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 20시간 (예를 들어, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 그 초과의 두통 시간)만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 시간수는 적어도 약 50시간만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 15% (예를 들어, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 그 초과)만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 시간수는 적어도 약 30%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 항-CGRP 길항제 항체이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 적어도 150 mg/mL의 농도로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 2 mL 미만, 예를 들어 약 1.5 mL의 부피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 갖는 항체; 또는 (b) 표 6에 제시된 바와 같은 (a)에 따른 항체의 변이체를 포함한다.
또한 불응성 편두통을 갖는 대상체가 경험하는 매월 두통 일수를 감소시키는 방법이 개시된다. 한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 일수를 적어도 3일 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 두통 일)만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 일수는 적어도 약 6 두통 일만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 일수는 대상체에서의 투여전 수준으로부터 적어도 약 50%만큼 감소될 수 있다. 따라서, 일부 측면에서, 매월 두통 일수는 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 항-CGRP 길항제 항체이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 적어도 150 mg/mL의 농도로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 2 mL 미만, 예를 들어 약 1.5 mL의 부피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 갖는 항체; 또는 (b) 표 6에 제시된 바와 같은 (a)에 따른 항체의 변이체를 포함한다.
또한 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 상기 대상체에 의한 두통 의약의 매월 사용을 적어도 15% (예를 들어, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 그 초과)만큼 감소시키기에 효과적인 양인, 상기 대상체에서 임의의 급성 두통 의약의 사용을 감소시키는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 급성 두통 의약은 5-HT1 효능제, 트립탄, 오피에이트, 에르고트 알칼로이드 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 두통 의약은 진통제 (예를 들어, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 파라세타몰, 아세틸살리실산 플러스 파라세타몰 플러스 카페인, 메타미졸, 페나존 또는 톨페남산); 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드 또는 돔페리돈); 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 에르고타민 타르트레이트 또는 디히드로에르고타민); 및 트립탄, 즉 5-HT1 효능제 (예를 들어, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄 또는 프로바트립탄)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 두통 의약은 트립탄이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg 또는 약 900 mg이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 적어도 150 mg/mL의 농도로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 2 mL 미만, 예를 들어 약 1.5 mL의 부피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 갖는 항체; 또는 (b) 표 6에 제시된 바와 같은 (a)에 따른 항체의 변이체를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 양의 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP-길항제 항체)의 부하 용량을 피하로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg (예를 들어, 각각 225 mg의 3회 피하 주사), 이어서 약 1개월 내지 연속 12개월, 예를 들어 연속 5개월 동안 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 225 mg의 매월 피하 주사인, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 토피라메이트, 카르바마제핀, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 발프로산, 플루나리진, 칸데사르탄, 피조티펜, 아미트립틸린, 벤라팍신, 노르트립틸린, 둘록세틴, 아테놀롤, 나돌롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 비소프롤롤, 티몰롤 및 오나보툴리눔톡신A로 이루어진 군으로부터 선택된 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 토피라메이트, 카르바마제핀, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 플루나리진, 피조티펜, 아미트립틸린, 벤라팍신, 노르트립틸린, 둘록세틴, 아테놀롤, 나돌롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 오나보툴리눔톡신A로 이루어진 군으로부터 선택된 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 토피라메이트, 아미트립틸린, 플루나리진, 칸데사르탄, 오나보툴리눔톡신A 및 발프로산으로 이루어진 군으로부터 선택된 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 프로프라놀롤/메토프롤롤, 토피라메이트, 플루나리진, 발프로에이트/디발프로엑스, 아미트립틸린, 벤라팍신, 리시노프릴, 칸데사르탄 및 지역 승인된 제품 (예를 들어 옥세토론 또는 피조티펜)으로부터 선택된 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 하기 부류 중 1종 이상의 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 것을 포함한다: 베타-차단제, 항경련제, 트리시클릭, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항제. 예를 들어, 대상체는 적어도 2종의 예방적 의약 (하기 정의된 바와 같은 상이한 부류로부터의 것)에 대한 부적절한 반응을 기록하였을 수 있다 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해). 또는, 대상체는 이전 예방적 의약의 2 내지 4종의 부류 (예를 들어, 하기 정의된 바와 같은 상이한 부류로부터의 것)에 대한 부적절한 반응을 기록하였을 수 있다 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해). 또 다른 예로서, 대상체는 이전 예방적 의약의 2 내지 3종의 부류 (하기 정의된 바와 같은 상이한 부류로부터의 것) 및 발프로에이트 (예를 들어, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트 또는 발프로산)에 대한 부적절한 반응을 기록하였을 수 있다 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해).
부적절한 반응은 다음과 같이 정의된다: 허용된 국가 가이드라인에 따라 편두통 예방에 적절한 것으로 간주되는 안정한 용량으로 적어도 3개월의 요법 후, 또는 치료가 환자에 의해 허용될 수 없도록 하는 유해 사건 때문에 치료가 중단되어야 하거나 또는 약물이 환자에 대해 금기되거나 적합하지 않은 경우, 치료 의사의 판단에 따른 임상적으로 의미있는 개선의 부재. 3개월 기간은 약물이 환자에 대해 허용되지 않거나 금기되거나 적합하지 않은 경우에는 적용할 수 없다. 오나보툴리눔톡신A의 경우, 부적절한 반응은 다음과 같이 정의된다: 허용된 국가 가이드라인에 따라 편두통 예방에 적절한 것으로 간주되는 안정한 용량으로 적어도 6개월의 요법 후, 또는 치료가 환자에 의해 허용될 수 없도록 하는 유해 사건 때문에 치료가 중단되어야 하는 경우, 치료 의사의 판단에 따른 임상적으로 의미있는 개선의 부재. 또는, 오나보툴리눔톡신A가 이전 예방적 의약인 경우, 마지막 세트의 주사 이후 적어도 2 세트의 주사 및 3개월이 경과하였어야 한다.
일부 실시양태에서, 부류는 하기와 같다:
● 부류 A: 토피라메이트, 카르바마제핀, 디발프로엑스 소듐 및 소듐 발프로에이트
● 부류 B: 플루나리진 및 피조티펜
● 부류 C: 아미트립틸린, 벤라팍신, 노르트립틸린 및 둘록세틴
● 부류 D: 아테놀롤, 나돌롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤 및 티몰롤
● 부류 E: 오나보툴리눔톡신A
일부 실시양태에서, 부류는 하기와 같다:
● 부류 A: 베타-차단제: 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 및 비소프롤롤
● 부류 B: 항경련제: 토피라메이트
● 부류 C: 트리시클릭: 아미트립틸린
● 부류 D: 칼슘 채널 차단제: 플루나리진
● 부류 E: 안지오텐신 II 수용체 길항제: 칸데사르탄
● 부류 F: 오나보툴리눔톡신A
● 부류 G: 발프로산
추가의 부류 (이는 상기 부류의 군 중 어느 하나에 포함될 수 있음)는 하기를 포함한다:
● 부류 a: 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 리시노프릴
● 부류 b: 벤조시클로헵텐-기재 약물, 예컨대 피조티펜
● 부류 c: 항우울제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌), 트라조돈 (데시렐) 및 이미프라민 (토프라닐) 및 벤라팍신
● 부류 d: 항경련제, 예컨대 페니토인 (딜란틴) 또는 카르바마제핀 (테그레톨)
● 부류 e: 옥세토론
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 양의 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP-길항제 항체)의 단일 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg 또는 약 900 mg인, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 토피라메이트, 오나보툴리눔톡신A 및 발프로산으로부터 선택된 적어도 2종의 상이한 예방적 치료에 대해 불응성이다. 한 실시양태에서, 대상체는 토피라메이트, 오나보툴리눔톡신A 및 발프로산을 사용한 예방적 치료에 대해 불응성이다.
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 양의 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP-길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체의 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg 또는 약 900 mg인, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 토피라메이트, 오나보툴리눔톡신A 및 발프로산으로부터 선택된 적어도 2종의 상이한 예방적 치료에 대해 불응성이다. 한 실시양태에서, 대상체는 토피라메이트, 오나보툴리눔톡신A 및 발프로산을 사용한 예방적 치료에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 불응성 편두통으로 진단된 개체 (예를 들어, 본원에 기재된 기준 참조)에게 유효량의 항-CGRP 길항제 항체를 편두통의 치료에 유용한 적어도 1종의 추가의 급성 두통 의약 또는 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나, 호전시키거나, 제어하거나, 그의 발생률을 감소시키거나, 또는 그의 발병 또는 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 이러한 추가의 작용제는, 예를 들어 5-HT1-유사 효능제 (및 다른 5-HT1 부위에 작용하는 효능제), 트립탄, 오피에이트, 에르고트 알칼로이드 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 급성 두통 의약은 진통제 (예를 들어, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 파라세타몰, 아세틸살리실산 플러스 파라세타몰 플러스 카페인, 메타미졸, 페나존 또는 톨페남산); 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드 또는 돔페리돈); 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 에르고타민 타르트레이트 또는 디히드로에르고타민); 및 트립탄, 즉 5-HT1 효능제 (예를 들어, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄 또는 프로바트립탄)로부터 선택된다.
항-CGRP 항체와 조합되어 사용될 수 있는 5-HT1 효능제의 비제한적 예는 트립탄으로서 공지된 화합물의 부류, 예컨대 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄 및 프로바트립탄을 포함한다. 에르고트 알칼로이드 및 관련 화합물은 또한 5-HT 효능제 활성을 갖는 것으로 공지되어 있으며, 두통을 치료하는데 사용되었다. 이들 화합물 중에는 에르고타민 타르트레이트, 에르고노빈 말레에이트 및 에르골로이드 메실레이트 (예를 들어, 디히드로에르고코르닌, 디히드로에르고크리스틴, 디히드로에르고크립틴 및 디히드로에르고타민 메실레이트 (DHE 45))가 포함된다.
항-CGRP 항체와 조합되어 사용될 수 있는 NSAID (급성 두통 의약의로서)의 비제한적 예는 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 셀레콕시브; 로페콕시브; 멜록시캄; JTE-522; L-745,337; NS398; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 방법에 사용된 항-CGRP 길항제 항체는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 CGRP를 인식한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 α-CGRP 및 β-CGRP 둘 다에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 및 래트 CGRP에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP의 아미노산 25-37을 갖는 C-말단 단편에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP의 아미노산 25-37 내의 C-말단 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 항체 G1 (본원에 기재된 바와 같은 것)이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 항체 G1 또는 표 6에 제시된 G1의 변이체의 1개 이상의 CDR(들) (예컨대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 일부 실시양태에서 모든 6개의 CDR)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 도 5에 제시된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호: 1) 및 도 5에 제시된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호: 2)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 변형된 불변 영역, 예컨대 면역학상 불활성 (부분적으로 면역학상 불활성 포함)인, 예를 들어 보체 매개 용해를 일으키지 않거나, 항체-의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC)을 자극하지 않거나, 소교세포를 활성화시키지 않거나, 또는 이들 활성 중 1개 이상이 감소된 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 문헌 [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]; PCT 출원 번호 PCT/GB99/01441; 및/또는 UK 특허 출원 번호 9809951.8에 기재된 바와 같이 변형된다. 다른 실시양태에서, 항체는 하기 돌연변이를 포함하는 인간 중쇄 IgG2 불변 영역을 포함한다: A330P331에서 S330S331로의 돌연변이 (야생형 IgG2 서열에 관하여 아미노산 넘버링). 문헌 [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 불변 영역은 하기 돌연변이 중 어느 것을 갖는 인간 중쇄 IgG1이다: 1) A327A330P331에서 G327S330S331로; 2) E233L234L235G236 (서열식별번호: 48)에서 G236 결실된 P233V234A235로; 3) E233L234L235에서 P233V234A235로; 4) E233L234L235G236A327A330P331 (서열식별번호: 49)에서 G236 결실된 P233V234A235G327S330S331 (서열식별번호: 50)로; 5) E233L234L235A327A330P331 (서열식별번호: 51)에서 P233V234A235G327S330S331 (서열식별번호: 50)로; 및 6) N297에서 A297 또는 N을 제외한 임의의 다른 아미노산으로의 돌연변이. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 불변 영역은 하기 돌연변이 중 어느 것을 갖는 인간 중쇄 IgG4이다: E233F234L235G236 (서열식별번호: 52)에서 G236 결실된 P233V234A235로; E233F234L235에서 P233V234A235로; 및 S228L235에서 P228E235로의 돌연변이.
또 다른 실시양태에서, 불변 영역은 N-연결된 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 올리고사카라이드 부착 잔기 (예컨대 Asn297) 및/또는 불변 영역 내 N-글리코실화 인식 서열의 일부인 플랭킹 잔기를 돌연변이시킴으로써 N-연결된 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 N-연결된 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 불변 영역은 N-연결된 글리코실화에 대해 효소적으로 또는 글리코실화 결핍 숙주 세포에서의 발현에 의해 비-글리코실화될 수 있다.
항-CGRP 길항제 항체의 CGRP (예컨대 적절한 온도, 예컨대 25 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바와 같은 인간 α-CGRP)에 대한 결합 친화도 (KD)는 약 0.02 내지 약 200 nM일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 약 200 nM, 약 100 nM, 약 50 nM, 약 10 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM, 약 60 pM, 약 50 pM, 약 20 pM, 약 15 pM, 약 10 pM, 약 5 pM 또는 약 2 pM 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 약 250 nM, 약 200 nM, 약 100 nM, 약 50 nM, 약 10 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM 또는 약 50 pM 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 약 50 nM 미만이다.
항-CGRP 길항제 항체는 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통 전에, 그 동안 및/또는 그 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 대상체가 편두통의 증상을 경험하기 전에 투여된다. 항-CGRP 길항제 항체의 투여는 다음을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의한 것일 수 있다: 경구로, 정맥내로, 피하로, 동맥내로, 근육내로, 비강내로 (예를 들어, 흡입과 함께 또는 그 없이), 심장내로, 척수내로, 흉곽내로, 복강내로, 뇌실내로, 설하로, 경피로, 및/또는 흡입을 통해. 투여는 전신, 예를 들어 정맥내로, 또는 국부 투여일 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 또는 출발 용량 및 1회 이상의 추가의 용량은 동일한 방식으로, 즉 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 용량과 상이한 방식으로 투여되며, 즉 초기 용량은 정맥내로 투여될 수 있고 1회 이상의 추가의 용량은 피하로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 항-CGRP 길항제 항체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 항-CGRP 길항제 항체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는, 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 감소시키기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 용기, 본원에 기재된 항-CGRP 길항제 항체를 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물, 및 본원에 기재된 임의의 방법에서 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체로부터 유래된 항-CGRP 길항제 항체 및 폴리펩티드를 이용한다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 ATCC 수탁 번호 PTA-6866 및 PTA-6867을 갖는 발현 벡터에 의해 생산된 항체 G1 ("G1" 및 "TEV-48125"로 상호교환가능하게 지칭됨)을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서 ATCC 수탁 번호 PTA-6867을 갖는 발현 벡터에 의해 생산된 중쇄를 포함하는 항체가 존재한다. 추가 실시양태에서 ATCC 수탁 번호 PTA-6866을 갖는 발현 벡터에 의해 생산된 경쇄를 포함하는 항체가 존재한다. G1의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 도 5에 제시된다. 항체 G1의 상보성 결정 영역 (CDR) 부분 (코티아 및 카바트 CDR 포함)은 또한 도 5에 제시된다. G1의 임의의 부분 또는 전체 영역에 대한 언급은 ATCC 수탁 번호 PTA-6866 및 PTA-6867을 갖는 발현 벡터에 의해 생산된 서열 및/또는 도 5에 도시된 서열을 포괄하는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 표 6에 도시된 아미노산 서열을 갖는 G1의 항체 변이체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 1에 대해 아미노산 서열이 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 VH 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 2에 대해 아미노산 서열이 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 VL 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 11에 대해 아미노산 서열이 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 중쇄 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 12에 대해 아미노산 서열이 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 경쇄 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 단편 또는 영역을 포함하는 항체를 제공한다. 한 실시양태에서, 단편은 항체 G1의 경쇄이다. 또 다른 실시양태에서, 단편은 항체 G1의 중쇄이다. 또 다른 실시양태에서, 단편은 항체 G1의 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 1개 이상의 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단편은 도 5에 제시된 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 1개 이상의 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단편은 항체 G1의 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 1개 이상의 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 (예컨대 항체)는 KASKXaaVXaaTYVS (서열식별번호: 53)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 위치 5에 있는 Xaa는 R, W, G, L 또는 N이고; 여기서 위치 7에 있는 Xaa는 T, A, D, G, R, S, W 또는 V이다. 일부 실시양태에서, KASKXaaVXaaTYVS (서열식별번호: 53)의 아미노산 서열은 항체 경쇄의 CDR1이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 (예컨대 항체)는 XaaXaaSNRYXaa (서열식별번호: 54)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 위치 1에 있는 Xaa는 G 또는 A이고; 여기서 위치 2에 있는 Xaa는 A 또는 H이고; 여기서 위치 7에 있는 Xaa는 L, T, I 또는 S이다. 일부 실시양태에서, XaaXaaSNRYXaa (서열식별번호: 54)의 아미노산 서열은 항체 경쇄의 CDR2이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 (예컨대 항체)는 EIRSXaaSDXaaXaaATXaaYAXaaAVKG (서열식별번호: 55)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 위치 5에 있는 Xaa는 E, R, K, Q 또는 N이고; 여기서 위치 8에 있는 Xaa는 A, G, N, E, H, S, L, R, C, F, Y, V, D 또는 P이고; 여기서 위치 9에 있는 Xaa는 S, G, T, Y, C, E, L, A, P, I, N, R, V, D 또는 M이고; 여기서 위치 12에 있는 Xaa는 H 또는 F이고; 여기서 위치 15에 있는 Xaa는 E 또는 D이다. 일부 실시양태에서, EIRSXaaSDXaaXaaATXaaYAXaaAVKG (서열식별번호: 55)의 아미노산 서열은 항체 중쇄의 CDR2이다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체 (또는 폴리펩티드)는 단리된 것이다. 일부 실시양태에서, 항체 (또는 폴리펩티드)는 실질적으로 순수한 것이다.
항체의 중쇄 불변 영역은 IgG, IgM, IgD, IgA 및 IgE와 같은 임의의 유형의 불변 영역; 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4와 같은 임의의 이소형으로부터의 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 바와 같은 변형된 불변 영역을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체가 경험하는 매월 두통 시간수를 감소시키는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 사용은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 20시간 (예를 들어, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 그 초과의 두통 시간)만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 시간수는 적어도 약 50시간만큼 감소된다. 한 실시양태에서, 사용은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 15% (예를 들어, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 그 초과)만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 시간수는 적어도 약 30%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 항-CGRP 길항제 항체이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 675 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 적어도 150 mg/mL의 농도로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 2 mL 미만의 부피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 갖는 항체; 또는 (b) 표 6에 제시된 바와 같은 (a)에 따른 항체의 변이체를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체가 경험하는 매월 두통 일수를 감소시키는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 사용은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 양을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 일수를 적어도 3일 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 두통 일)만큼 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 매월 두통 일수는 적어도 약 6 두통 일만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 항-CGRP 길항제 항체이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 675 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 적어도 150 mg/mL의 농도로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 2 mL 미만, 예를 들어 약 1.5 mL의 부피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 갖는 항체; 또는 (b) 표 6에 제시된 바와 같은 (a)에 따른 항체의 변이체를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 상기 대상체에 의한 급성 두통 의약의 매월 사용을 적어도 15% (예를 들어, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 그 초과)만큼 감소시키기에 효과적인 양인, 상기 대상체에서 임의의 급성 두통 의약의 사용을 감소시키는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 두통 의약은 5-HT1 효능제, 트립탄, 오피에이트, 에르고트 알칼로이드 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 두통 의약은 트립탄 또는 에르고트 화합물이다. 일부 실시양태에서, 급성 두통 의약은 진통제 (예를 들어, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 파라세타몰, 아세틸살리실산 플러스 파라세타몰 플러스 카페인, 메타미졸, 페나존 또는 톨페남산); 항구토제 (예를 들어, 메토클로프라미드 또는 돔페리돈); 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 에르고타민 타르트레이트 또는 디히드로에르고타민); 및 트립탄, 즉 5-HT1 효능제 (예를 들어, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 엘레트립탄 또는 프로바트립탄)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 675 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 적어도 150 mg/mL의 농도로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 2 mL 미만, 예를 들어 약 1.5 mL의 부피로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 (a) 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 갖는 항체; 또는 (b) 표 6에 제시된 바와 같은 (a)에 따른 항체의 변이체를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 양의 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP-길항제 항체)의 단일 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자에게 투여되는 모노클로날 항체의 양은 약 675 mg 내지 약 1000 mg인, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
도 1은 상이한 알라닌 치환된 인간 α-CGRP 단편에 대한 12종의 뮤린 항체의 결합 친화도를 보여주는 표이다. 결합 친화도는 비아코어를 사용하여 칩 상의 CGRP를 통해 Fab를 유동시킴으로써 25℃에서 측정하였다. 박스 안의 값은 19-37 모체로부터 유래된 K35A를 제외하고, 모 단편, 25-37 (이탤릭체)에 비해 알라닌 돌연변이체의 친화도 상실을 나타낸다. "a"는 19-37 및 25-37 단편에 대한 친화도가 상이한 센서 칩 상에서의 2개의 독립적 측정의 평균 ± 표준 편차라는 것을 나타낸다. "b"는 이들 상호작용이 2상 오프레이트에 기인하여 단순한 이분자 상호작용 모델로부터 벗어났으므로 이들의 친화도는 입체형태적 변화 모델을 사용함으로써 결정되었다는 것을 나타낸다. 회색-범위 설명: 백색 (1.0)은 모체의 친화도를 나타내고; 담회색 (0.5 미만)은 모체보다 더 높은 친화도를 나타내고; 암회색 (2 초과)은 모체보다 더 낮은 친화도를 나타내고; 흑색은 어떤 결합도 검출되지 않았음을 나타낸다.
도 2a 및 2b는 CGRP 8-37 (400 nmol/kg), 항체 4901 (25 mg/kg), 및 항체 7D11 (25 mg/kg)을 투여하는 것이 30초 동안 전기 펄스 자극 후 혈액 세포 유동으로서 측정되는 피부 혈류에 대해 미치는 효과를 보여준다. CGRP 8-37을 전기 펄스 자극 3-5분 전에 정맥내로 (iv) 투여하였다. 항체를 전기 펄스 자극 72시간 전에 복강내 (IP) 투여하였다. 그래프에서의 각각의 점은 나타낸 바와 같은 조건 하에서 처리된 1마리 래트의 AUC를 나타낸다. 그래프에서의 각각의 선은 나타낸 바와 같은 조건 하에서 처리된 래트들의 평균 AUC를 나타낸다. AUC (곡선하 면적)는 Δ유동 x Δ시간이다. "Δ유동"은 전기 펄스 자극 후 유동 단위의 변화를 나타내고; "Δ시간"은 혈액 세포 유동 수준이 전기 펄스 자극 전 수준으로 돌아오는데 걸리는 시간을 나타낸다.
도 3은 상이한 투여량의 항체 4901 (25 mg/kg, 5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg)을 투여하는 것이 30초 동안 전기 펄스 자극 후 혈액 세포 유동으로서 측정되는 피부 혈류에 미치는 효과를 보여준다. 항체를 전기 펄스 자극 24시간 전에 정맥내로 (IV) 투여하였다. 그래프에서의 각각의 점은 나타낸 바와 같은 조건 하에서 처리된 1마리 래트의 AUC를 나타낸다. 그래프에서의 선은 나타낸 바와 같은 조건 하에서 처리된 래트들의 평균 AUC를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 항체 4901 (1 mg/kg 또는 10 mg/kg, i.v.), 항체 7E9 (10 mg/kg, i.v.), 및 항체 8B6 (10 mg/kg, i.v.)을 투여하는 것이 30초 동안 전기 펄스 자극 후 혈액 세포 유동으로서 측정되는 피부 혈류에 미치는 효과를 보여준다. 항체를 정맥내로 (i.v.) 투여하고, 이어서 항체 투여로부터 30분, 60분, 90분, 및 120분 후에 전기 펄스 자극을 수행하였다. Y축은 어떤 항체도 투여하지 않았을 때 (시점 0)의 AUC 수준과 비교한 AUC의 퍼센트를 나타낸다. X축은 항체 투여와 전기 펄스 자극 사이의 시간 (분)을 나타낸다. "*"는 P < 0.05를 나타내고, "**"는 P< 0.01을 나타낸다 (시점 0과 비교). 데이터는 일원 ANOVA 및 던넷 다중 비교 검정을 사용하여 분석하였다.
도 5는 항체 G1의 중쇄 가변 영역 (서열식별번호: 1) 및 경쇄 가변 영역 (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 보여준다. 카바트 CDR은 볼드체 텍스트이고, 코티아 CDR은 밑줄표시되어 있다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 잔기는 순차적으로 넘버링되어 있다.
도 6은 비아코어를 사용하는 펩티드 경쟁에 의한 항체 G1의 에피토프 맵핑을 보여준다. N-비오티닐화 인간 α-CGRP를 SA 센서 칩 상에 포획하였다. 경쟁 펩티드의 부재 하에서의 또는 10 μM의 경쟁 펩티드와 1시간 동안 사전-인큐베이션한 G1 Fab (50 nM)를 칩 상에 유동시켰다. 칩 상의 인간 α-CGRP에 대한 G1 Fab의 결합을 측정하였다. Y축은 경쟁 펩티드의 부재 하에서의 결합과 비교한, 경쟁 펩티드의 존재에 의해 차단된 결합의 백분율을 나타낸다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 발명은 불응성 편두통을 갖는 개체에게 치료 유효량의 항-CGRP 길항제 항체를 투여함으로써 상기 대상체에서 편두통을 예방하고/거나, 치료하고/거나 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 발명은 또한 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체로부터 유래된 항-CGRP 길항제 항체 및 폴리펩티드, 또는 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통을 치료하고/거나 그의 발생률을 감소시키는데 사용하기 위한 그의 조성물을 제공한다.
일반적 기술
본 발명의 다양한 측면의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 관련 기술분야의 기술 내에 있는 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌, 예컨대 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)]에 충분히 설명되어 있다.
정의
본원에 사용된 "약"은 수치 범위, 컷오프, 또는 특정 값에 관하여 사용될 때 언급된 값이 열거된 값으로부터 많게는 10%까지 달라질 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 용어 "약"은 명시된 값으로부터의 ± 10% 이하의 변동, ± 5% 이하의 변동, ± 1% 이하의 변동, ± 0.5% 이하의 변동, 또는 ± 0.1% 이하의 변동을 포괄하기 위해 사용된다.
"항체"는 이뮤노글로불린 분자의 가변 영역 내에 위치하는 적어도 1개의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 이뮤노글로불린 분자이다. 본원에 사용된 상기 용어는 무손상 폴리클로날 또는 모노클로날 항체뿐만 아니라, 그의 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄 (ScFv), 그의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질 (예컨대 도메인 항체), 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 형상의 이뮤노글로불린 분자를 포괄한다. 항체는 임의의 부류, 예컨대 IgG, IgA, 또는 IgM (또는 그의 하위-부류)의 항체를 포함하고, 항체가 임의의 특정한 부류일 필요는 없다. 그의 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 따라, 이뮤노글로불린은 상이한 부류로 배정될 수 있다. 5종의 주요 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤로 불린다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉 집단을 구성하는 개별 항체가 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연-발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 또한, 전형적으로 상이한 결정기 (에피토프)에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대해 지시된다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득됨에 따라 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler and Milstein, 1975, Nature 256:495]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 미국 특허 번호 4,816,567에 기재된 것과 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한, 예를 들어 문헌 [McCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554]에 기재된 기술을 사용하여 생성된 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
본원에 사용된 "인간화" 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소한의 서열을 함유하는 키메라 이뮤노글로불린, 이뮤노글로불린 쇄, 또는 그의 단편 (예컨대, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)인, 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 수용자의 상보성 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성 및 생물학적 활성을 갖는 마우스, 래트 또는 토끼와 같은 비-인간 종 (공여자 항체)의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열 어느 것에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있지만, 이것은 항체 성능이 추가로 정밀화되고 최적화되도록 포함된다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 컨센서스 서열의 것이다. 또한, 인간화 항체는 최적으로는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 도메인 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 항체는 WO 99/58572에 기재된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 가질 수 있다. 다른 형태의 인간화 항체는 원래 항체와 관련하여 변경된 1개 이상의 CDR (1, 2, 3, 4, 5, 6개)을 가지며, 이는 또한 원래 항체로부터의 1개 이상의 CDR"로부터 유래된" 1개 이상의 CDR로 지칭된다.
본원에 사용된 "인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 및/또는 관련 기술분야에 공지되어 있거나 본원에 개시된 임의의 인간 항체 제조 기술을 사용하여 제조된 항체를 의미한다. 이러한 인간 항체의 정의는 적어도 1개의 인간 중쇄 폴리펩티드 또는 적어도 1개의 인간 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다. 하나의 이러한 예는 뮤린 경쇄 및 인간 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체이다. 인간 항체는 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 한 실시양태에서, 인간 항체는 인간 항체를 발현하는 파지 라이브러리로부터 선택된다 (Vaughan et al., 1996, Nature Biotechnology, 14:309-314; Sheets et al., 1998, PNAS, (USA) 95:6157-6162; Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581). 인간 항체는 또한 인간 이뮤노글로불린 유전자좌를 트랜스제닉 동물, 예를 들어 내인성 이뮤노글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화된 마우스에 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425 및 5,661,016에 기재되어 있다. 대안적으로, 인간 항체는 표적 항원에 대해 지시된 항체를 생산하는 인간 B 림프구를 불멸화시킴으로써 제조될 수 있다 (이러한 B 림프구는 개체로부터 회수될 수 있거나 시험관내에서 면역화될 수 있다). 예를 들어, 문헌 [Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95]; 및 미국 특허 번호 5,750,373을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "칼시토닌 유전자-관련 펩티드" 및 "CGRP"는 임의의 형태의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 및 CGRP의 활성 중 적어도 일부를 보유하는 그의 변이체를 지칭한다. 예를 들어, CGRP는 α-CGRP 또는 β-CGRP일 수 있다. 본원에 사용된 CGRP는 모든 포유동물 종, 예를 들어 인간, 개, 고양이, 말 및 소의 천연 서열 CGRP를 포함한다.
본원에 사용된 "항-CGRP 길항제 항체" (상호교환가능하게 "항-CGRP 항체"로 지칭됨)는 CGRP에 결합할 수 있고 CGRP 생물학적 활성 및/또는 CGRP 신호전달에 의해 매개되는 하류 경로(들)을 억제할 수 있는 항체를 지칭한다. 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP 생물학적 활성을 조정하거나, 차단하거나, 길항작용하거나, 억제하거나 또는 감소시키는 (유의하게 하는 것 포함) 항체, 또는 그렇지 않으면 CGRP 신호전달에 의해 매개되는 하류 경로, 예컨대 수용체 결합 및/또는 CGRP에 대한 세포 반응의 도출을 포함한 CGRP 경로를 길항작용하는 항체를 포괄한다. 본 발명의 목적상, 용어 "항-CGRP 길항제 항체"는 모든 이전에 확인된 용어, 표제 및 기능적 상태, 및 CGRP 그 자체, CGRP 생물학적 활성 (두통의 임의의 양상을 매개할 수 있는 그의 능력을 포함하나 이에 제한되지는 않음) 또는 생물학적 활성의 결과를 실질적으로 임의의 의미있는 정도로 무효화하거나, 감소시키거나 또는 중화시키는 특징을 포괄하는 것으로 명확히 이해될 것이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP에 결합하고, CGRP가 CGRP 수용체에 결합하는 것을 방지한다. 다른 실시양태에서, 항-CGRP 항체는 CGRP에 결합하고, CGRP 수용체의 활성화를 방지한다. 항-CGRP 길항제 항체의 예는 본원에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "G1", "항체 G1", "TEV-48125" 및 프레마네주맙은 기탁 번호가 ATCC PTA-6867 및 ATCC PTA-6866인 발현 벡터에 의해 생산된 항-CGRP 길항제 항체를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 도 5에 제시된다. 항체 G1의 CDR 부분 (코티아 및 카바트 CDR 포함)은 도 5에 다이어그램으로 도시된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 9 및 서열식별번호: 10에 제시된다. G1 중쇄 전장 항체 아미노산 서열은 서열식별번호: 11에 제시된다. G1 경쇄 전장 항체 아미노산 서열은 서열식별번호: 12에 제시된다. 항체 G1 (및 그의 변이체)을 제조하기 위한 특징화 및 방법은 하기 실시예 1-4, 뿐만 아니라 PCT 출원 번호 PCT/IB2006/003181 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
용어 "폴리펩티드," "올리고펩티드," "펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입, 예를 들어 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포괄한다. 또한, 예를 들어 아미노산의 1개 이상의 유사체 (예를 들어, 비천연 아미노산 등 포함), 뿐만 아니라 관련 기술분야에 공지된 다른 변형을 함유하는 폴리펩티드가 상기 정의 내에 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드는 항체를 기반으로 하기 때문에, 폴리펩티드가 단일 쇄 또는 회합 쇄로 발생할 수 있는 것으로 이해된다.
"폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 폴리머라제에 의해 중합체 내로 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오티드 및 그의 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 존재하는 경우에 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열에는 비-뉴클레오티드 성분이 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 추가로 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어 "캡", 자연 발생 뉴클레오티드 중 1개 이상의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예컨대 예를 들어 비하전된 연결 (예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카르바메이트 등) 및 하전된 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)을 갖는 것, 펜던트 모이어티, 예컨대 예를 들어 단백질 (예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등)을 함유하는 것, 삽입제 (예를 들어, 아크리딘, 프소랄렌 등)를 갖는 것, 킬레이트화제 (예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 함유하는 것, 알킬화제를 함유하는 것, 변형된 연결 (예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)을 갖는 것, 뿐만 아니라 비변형된 형태의 폴리뉴클레오티드(들)를 포함한다. 추가로, 당에 통상적으로 존재하는 히드록실 기 중 어느 것이, 예를 들어 포스포네이트 기, 포스페이트 기에 의해 대체될 수 있거나, 표준 보호 기에 의해 보호될 수 있거나, 추가의 뉴클레오티드에 대한 추가의 연결을 제조하기 위해 활성화될 수 있거나, 또는 고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화될 수 있거나, 또는 아민 또는 1 내지 20개 탄소 원자의 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 히드록실이 또한 표준 보호 기로 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한 일반적으로 관련 기술분야에 공지된 리보스 또는 데옥시리보스 당의 유사 형태, 예를 들어 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보스, 카르보시클릭 당 유사체, α-아노머 당, 에피머 당, 예컨대 아라비노스, 크실로스 또는 릭소스, 피라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵툴로스, 비-시클릭 유사체 및 무염기 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 메틸 리보시드를 함유할 수 있다. 1개 이상의 포스포디에스테르 연결은 대안적 연결 기에 의해 대체될 수 있다. 이들 대안적 연결 기는 포스페이트가 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S ("디티오에이트"), (O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 ("포름아세탈")에 의해 대체된 실시양태를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 또는 임의로 에테르 (-O-) 연결을 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬 (1-20 C), 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아르알딜이다. 폴리뉴클레오티드 내의 모든 연결이 동일한 필요는 없다. 상기 기재는 RNA 및 DNA를 포함한, 본원에 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.
본원에 사용된, 불응성 편두통 환자 (또는 "불응성 편두통을 갖는 대상체")는 적어도 2종의 예방적 의약 (하기 정의된 상이한 부류로부터의 것)에 대한 기록된 부적절한 반응 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해)을 갖는 경우, 불응성으로 간주된다. 불응성 편두통 환자는 또한 이전 예방적 의약의 2 내지 4종의 부류 (하기 정의된 바와 같은 상이한 부류로부터의 것)에 대한 기록된 부적절한 반응 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해), 예를 들어 이전 예방적 의약의 2종의 부류에 대한 부적절한 반응, 이전 예방적 의약의 3종의 부류에 대한 부적절한 반응, 또는 이전 예방적 의약의 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 갖는 경우, 불응성으로 간주될 수 있다.
부적절한 반응은 다음과 같이 정의된다: 허용된 국가 가이드라인에 따라 편두통 예방에 적절한 것으로 간주되는 안정한 용량으로 적어도 3개월의 요법 후, 또는 치료가 환자에 의해 허용될 수 없도록 하는 유해 사건 때문에 치료가 중단되어야 하거나 또는 약물이 환자에 대해 금기되거나 적합하지 않은 경우, 치료 의사의 판단에 따른 임상적으로 의미있는 개선의 부재. 3-개월 기간은 약물이 환자에 대해 허용되지 않거나 금기되거나 적합하지 않은 경우에는 적용할 수 없다. 오나보툴리눔톡신A의 경우, 부적절한 반응은 다음과 같이 정의된다: 허용된 국가 가이드라인에 따라 편두통 예방에 적절한 것으로 간주되는 안정한 용량으로 적어도 6개월의 요법 후, 또는 치료가 환자에 의해 허용될 수 없도록 하는 유해 사건 때문에 치료가 중단되어야 하는 경우, 치료 의사의 판단에 따른 임상적으로 의미있는 개선의 부재. 또는, 오나보툴리눔톡신A가 이전 예방적 의약인 경우, 마지막 세트의 주사 이후 적어도 2 세트의 주사 및 3개월이 경과하였어야 한다.
일부 실시양태에서, 부류는 하기와 같다:
● 부류 A: 토피라메이트, 카르바마제핀, 디발프로엑스 소듐 및 소듐 발프로에이트
● 부류 B: 플루나리진 및 피조티펜
● 부류 C: 아미트립틸린, 벤라팍신, 노르트립틸린 및 둘록세틴
● 부류 D: 아테놀롤, 나돌롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤 및 티몰롤
● 부류 E: 오나보툴리눔톡신A
일부 실시양태에서, 부류는 하기와 같다:
● 부류 A: 베타-차단제: 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 및 비소프롤롤
● 부류 B: 항경련제: 토피라메이트
● 부류 C: 트리시클릭: 아미트립틸린
● 부류 D: 칼슘 채널 차단제: 플루나리진
● 부류 E: 안지오텐신 II 수용체 길항제: 칸데사르탄
● 부류 F: 오나보툴리눔톡신A
● 부류 G: 발프로산
이러한 부류 군 내에서, 환자가 예방적 두통 의약의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 갖는 경우 대상체는 불응성 편두통을 갖는다. 예를 들어, 환자가 각각 상이한 부류 (A, B, C, D, E, F) 및 발프로산 (부류 G)으로부터의 2 또는 3종의 의약에 대한 부적절한 반응을 갖는 경우 대상체는 불응성 편두통을 갖는다.
추가의 부류는 하기를 포함한다:
● 부류 a: 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 리시노프릴,
● 부류 b: 벤조시클로헵텐-기재 약물, 예컨대 피조티펜
● 부류 c: 항우울제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌), 트라조돈 (데시렐) 및 이미프라민 (토프라닐) 및 벤라팍신
● 부류 d: 항경련제, 예컨대 페니토인 (딜란틴) 또는 카르바마제핀 (테그레톨)
● 부류 e: 옥세토론
숙련된 진료의는 불응성 편두통을 갖는 대상체를 용이하게 인식 및/또는 진단할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 "예방하는"은 아직 편두통을 경험하지 않은 대상체에서 편두통이 발생하거나 존재하지 못하게 하기 위한 접근법이다. 본원에 사용된 "치료"는 유익하거나 목적하는 임상 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 중증도 경감을 포함한 불응성 편두통의 임의의 양상의 개선, 통증 강도 및 다른 연관된 증상의 완화, 재발 빈도의 감소, 매월 두통 일수 또는 시간수의 감소, 불응성 편두통을 앓고 있는 자의 삶의 질 증가, 및 불응성 편두통을 치료하는데 요구되는 다른 의약 (예를 들어, 급성 두통 의약)의 용량의 감소.
편두통의 "발생률을 감소시키는 것"은 중증도를 감소시키는 것 (예를 들어, 에르고타민, 디히드로에르고타민 또는 트립탄을 포함한 상기 상태를 위해 일반적으로 사용되는 다른 약물 및/또는 요법에 대한 필요성 및/또는 양 (예를 들어, 이에 대한 노출)을 감소시키는 것을 포함할 수 있음), 지속기간을 감소시키는 것, 및/또는 빈도를 감소시키는 것 (예를 들어, 개체에서 다음 삽화성 발작까지의 시간을 지연시키거나 이에 대한 시간을 증가시키는 것을 포함함) 중 어느 것을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 개체는 치료에 대한 그의 반응의 면에서 달라질 수 있고, 이에 따라, 예를 들어 "개체에서 편두통의 발생률을 감소시키는 방법"은 항-CGRP 길항제 항체의 투여가 그러한 특정한 개체에서의 편두통의 발생률의 감소를 유발할 가능성이 있을 수 있다는 합리적인 예상에 기초하여 그 항체를 투여하는 것을 반영한다.
편두통 또는 불응성 편두통의 1종 이상의 증상을 "호전시키는 것"은 항-CGRP 길항제 항체를 투여하지 않는 것과 비교하여 불응성 편두통을 갖는 대상체에서의 편두통의 1종 이상의 증상의 경감 또는 개선을 의미한다. "호전시키는 것"은 또한 증상의 지속기간의 단축 또는 감소를 포함한다.
본원에 사용된, "불응성 편두통을 제어하는 것"은 (치료 전 수준과 비교하여) 불응성 편두통을 갖는 개체에서 편두통의 1종 이상의 증상의 중증도 또는 지속기간, 예를 들어 편두통 발작의 빈도를 유지하거나 감소시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 개체에서 두통의 지속기간 또는 중증도, 또는 발작의 빈도는, 치료 전 수준과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% 중 어느 것만큼 감소된다.
본원에 사용된 "두통 시간"은 대상체가 두통을 경험한 시간을 지칭한다. 두통 시간은 전체 시간의 면에서 (예를 들어, 1 두통 시간, 2 두통 시간, 3 두통 시간 등) 또는 전체 및 부분 시간의 면에서 (예를 들어, 0.5 두통 시간, 1.2 두통 시간, 2.67 두통 시간 등) 표현될 수 있다. 1개 이상의 두통 시간은 특정한 시간 간격에 관하여 기재될 수 있다. 예를 들어, "매일 두통 시간"은 대상체가 일 간격 (예를 들어, 24-시간 기간) 내에 경험한 두통 시간수를 지칭할 수 있다. 또 다른 예에서, "매주 두통 시간"은 대상체가 주 간격 (예를 들어, 7-일 기간) 내에 경험한 두통 시간수를 지칭할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 주 간격은 캘린더 주에 상응할 수 있거나 아닐 수 있다. 또 다른 예에서, "매월 두통 시간"은 대상체가 월 간격 내에 경험한 두통 시간수를 지칭할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 월 간격 (예를 들어, 28, 29, 30 또는 31일의 기간)은 특정한 월에 따른 일수의 면에서 달라질 수 있고, 캘린더 월에 상응할 수 있거나 아닐 수 있다. 또 다른 예에서, "매년 두통 시간"은 대상체가 년 간격 내에 경험한 두통 시간수를 지칭할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 년 간격 (예를 들어, 365 또는 366일의 기간)은 특정한 년에 따른 일수의 면에서 달라질 수 있고, 캘린더 년에 상응할 수 있거나 아닐 수 있다.
본원에 사용된, "두통 일"은 대상체가 두통을 경험한 일을 지칭한다. 두통 일은 전체 일의 면에서 (예를 들어, 1 두통 일, 2 두통 일, 3 두통 일 등) 또는 전체 및 부분 일의 면에서 (예를 들어, 0.5 두통 일, 1.2 두통 일, 2.67 두통 일 등) 표현될 수 있다. 1개 이상의 두통 일은 특정한 시간 간격에 관하여 기재될 수 있다. 예를 들어, "매주 두통 일"은 대상체가 주 간격 (예를 들어, 7-일 기간) 내에 경험한 두통 일수를 지칭할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 주 간격은 캘린더 주에 상응할 수 있거나 아닐 수 있다. 또 다른 예에서, "매월 두통 일"은 대상체가 월 간격 내에 경험한 두통 일수를 지칭할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 월 간격 (예를 들어, 28, 29, 30 또는 31일의 기간)은 특정한 월에 따른 일수의 면에서 달라질 수 있고, 캘린더 월에 상응할 수 있거나 아닐 수 있다. 또 다른 예에서, "매년 두통 일"은 대상체가 년 간격 내에 경험한 두통 일수를 지칭할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 년 간격 (예를 들어, 365 또는 366일의 기간)은 특정한 년에 따른 일수의 면에서 달라질 수 있고, 캘린더 년에 상응할 수 있거나 아닐 수 있다.
본원에 사용된, 편두통의 발병을 "지연시키는 것"은 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 상기 질환의 진행을 미루고/거나, 방해하고/거나, 느리게 하고/거나, 지체시키고/거나, 안정화시키고/거나, 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및/또는 치료될 개체에 따라 다양한 기간의 지연일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 상당한 지연은 사실상 개체에서, 특히 이전 예방적 치료에 대한 부적절한 반응으로 인해 불응성 편두통으로 진단된 후에 편두통이 발병하지 않는다는 점에서의 예방을 포괄할 수 있다. 증상의 발병을 "지연시키는" 방법은 이러한 방법을 사용하지 않는 것과 비교할 때, 소정의 시간 프레임 내에 증상이 발병할 가능성을 감소시키고/거나 소정의 시간 프레임 내에 증상의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 대상체 수를 사용하는 임상 연구에 기초한다.
편두통의 "발병" 또는 "진행"은 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 장애의 초기 징후 및/또는 그 후의 진행을 의미한다. 편두통의 발병은 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 임상 기술을 사용하여 검출가능하고 평가될 수 있다.
본원에 사용된, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 유익하거나 목적하는 결과를 일으키기에 충분한 양이다. 예방적 사용의 경우에, 유익하거나 목적하는 결과는 위험을 제거 또는 감소시키는 것, 중증도를 경감시키는 것, 또는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 질환의 발병 동안 나타나는 그의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함한 질환의 개시를 지연시키는 것을 포함한다. 치료적 사용의 경우에, 유익하거나 목적하는 결과는 통증 강도, 지속기간 또는 불응성 편두통 발작의 빈도를 감소시키는 것, 및 불응성 편두통으로부터 유발된 1종 이상의 증상 (생화학적, 조직학적 및/또는 거동적) (질환의 발병 동안 나타나는 그의 합병증 및 중간 병리학적 표현형 포함)을 감소시키는 것, 질환을 앓고 있는 자의 삶의 질을 증가시키는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 및/또는 환자에서 질환의 진행을 지연시키는 것과 같은 임상 결과를 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 예방적 또는 치유적 치료를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 임상 문맥에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량"은 1종 이상의 치료제의 투여와 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성된다면 유효량으로 주어진 것으로 간주될 수 있다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 포유동물은 또한 가축, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
A. 불응성 편두통 및/또는 불응성 편두통과 연관된 적어도 1종의 속발성 증상을 예방하거나, 치료하거나 또는 감소시키는 방법
한 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 불응성 편두통과 연관된 적어도 1종의 속발성 증상을 치료하거나 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 CGRP 경로를 조정하는 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)로부터 유래된 항체 또는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 불응성 편두통 또는 불응성 편두통의 진단과 연관된 증상을 갖는 개체에게 CGRP 경로를 조정하는 항체 또는 항-CGRP 길항제 항체의 유효량을, 편두통 치료에 유용한 추가의 작용제(들) (예를 들어, 추가의 작용제(들)는 급성 두통 의약일 수 있음)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 편두통을 예방하거나, 호전시키거나, 제어하거나, 그의 발생률을 감소시키거나, 또는 그의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다.
이러한 추가의 작용제는 5-HT 효능제, 트립탄, NSAID, 진통제, 항구토제, 에르고트 알칼로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 항체 및 적어도 1종의 추가의 급성 편두통 의약은 병용으로 투여될 수 있고, 즉 이들의 개별 치료 효과가 중첩될 수 있도록 시간상 매우 근접하게 제공될 수 있다.
항-CGRP 길항제 항체와 조합되어 투여될 수 있는 추가의 급성 편두통 작용제의 추가의 비제한적 예는 다음 중 1종 이상을 포함한다:
(i) 오피오이드 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
(ii) 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 셀레콕시브; 로페콕시브; 멜록시캄; JTE-522; L-745,337; NS398; 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(iii) 바르비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈 (부탈비탈 조합, 예를 들어 부탈비탈/아스피린/카페인 (피오리날(Fiorinal)®, 악타비스) 또는 부탈비탈/파라세타몰/카페인 (피오리셋(Fioricet)®, 카디날 헬스) 포함), 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(iv) 바르비투레이트 진통제, 예를 들어 부탈비탈 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 부탈비탈을 포함하는 조성물.
(v) 진정제 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(vi) 진정제 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들어 디펜히드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(vii) 진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(viii) 골격근 이완제, 예를 들어 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르프레나딘 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(ix) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그의 대사물 덱스트로판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴논 또는 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(x) 알파-아드레날린성 작용제, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
(xi) COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브 또는 발데콕시브;
(xii) 석탄-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(xiii) 신경이완제, 예컨대 드로페리돌;
(xiv) 바닐로이드 수용체 효능제 (예를 들어, 레시니페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어, 캡사제핀);
(xv) 국부 마취제, 예컨대 멕실레틴;
(xxii) 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
(xxiii) 세로토닌 수용체 효능제 또는 길항제;
(xxiv) 콜린성 (니코틴산) 진통제;
(xxv) 트라마돌;
(xxvi) PDEV 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 또는 타달라필;
(xxvii) 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴 또는 프레가발린; 및
(xxviii) 칸나비노이드.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 편두통의 급성 치료를 위한 약물과 편두통 예방 (즉, 편두통의 예방적 치료)을 위한 약물의 투여 사이의 차이를 인식할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 항-CGRP 항체와 조합하여 사용하기 위한 특정한 작용제에 대한 적절한 투여량 양을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 수마트립탄은 약 0.01 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 수마트립탄은 약 2 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 비-비경구로 투여되는 경우에, 수마트립탄의 전형적인 투여량은 약 25 내지 약 100 mg이고, 약 50 mg, 예를 들어 약 45 mg, 약 55 mg 또는 약 60 mg이 일반적으로 바람직하다. 수마트립탄이 비경구로 투여되는 경우에, 바람직한 투여량은 약 6 mg, 예를 들어 약 5 mg, 약 7 mg 또는 약 8 mg이다. 그러나, 이들 투여량은 이들이 특정한 환자 또는 특정한 조합 요법에 최적화되도록 관련 기술분야에서의 표준인 방법에 따라 달라질 수 있다. 추가로, 예를 들어 셀레콕시브는 50 내지 500 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여될 수 있다. 추가로, 임의의 승인된 급성 두통 의약에 대한 라벨은 또한 목적하는 결과를 위한 적절한 투여량을 제공할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날, 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 각각의 복수의 일에 투여된 모노클로날 항체의 양은 0.1 mg - 5000 mg, 1 mg - 5000 mg, 10 mg - 5000 mg, 100 mg - 5000 mg, 1000 mg - 5000 mg, 0.1 mg - 4000 mg, 1 mg - 4000 mg, 10 mg - 4000 mg, 100 mg - 4000 mg, 1000 mg - 4000 mg, 0.1 mg - 3000 mg, 1 mg - 3000 mg, 10 mg - 3000 mg, 100 mg - 3000 mg, 1000 mg - 3000 mg, 0.1 mg - 2000 mg, 1 mg - 2000 mg, 10 mg - 2000 mg, 100 mg - 2000 mg, 1000 mg - 2000 mg, 0.1 mg - 1000 mg, 1 mg -1000 mg, 10 mg - 1000 mg 또는 100 mg - 1000 mg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 675 mg 또는 약 900 mg이다. 예시적인 투여 요법은 약 675 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 투여 요법은 약 225 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 900 mg의 초기 항체 용량을 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하고, 이어서 약 900 mg의 용량을, 예를 들어 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 675 mg의 초기 또는 출발 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 675 mg의 용량을, 예를 들어 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 피하로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 용량 (즉, 출발 용량) 및 1회 이상의 추가의 용량은 동일한 방식으로, 예를 들어 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 또는 출발 용량과 상이한 방식으로 투여되며, 예를 들어 초기 용량은 정맥내로 투여될 수 있고 1회 이상의 추가의 용량은 피하로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 양의 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날, 항-CGRP 길항제 항체)의 단일 용량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단일 용량은 0.1 mg - 5000 mg, 1 mg - 5000 mg, 10 mg -5000 mg, 100 mg - 5000 mg, 1000 mg - 5000 mg, 0.1 mg - 4000 mg, 1 mg - 4000 mg, 10 mg - 4000 mg, 100 mg - 4000 mg, 1000 mg - 4000 mg, 0.1 mg - 3000 mg, 1 mg - 3000 mg, 10 mg - 3000 mg, 100 mg - 3000 mg, 1000 mg - 3000 mg, 0.1 mg - 2000 mg, 1 mg - 2000 mg, 10 mg - 2000 mg, 100 mg - 2000 mg, 1000 mg - 2000 mg, 0.1 mg - 1000 mg, 1 mg -1000 mg, 10 mg - 1000 mg 또는 100 mg - 1000 mg의 항체의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 용량은 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 225 mg, 약 675 mg 또는 약 900 mg의 항체의 양일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 단일 용량은 675 mg 내지 900 mg의 항체의 양일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 양의 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날, 항-CGRP 길항제 항체)의 매월 용량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단일 용량은 0.1 mg - 5000 mg, 1 mg - 5000 mg, 10 mg -5000 mg, 100 mg - 5000 mg, 1000 mg - 5000 mg, 0.1 mg - 4000 mg, 1 mg - 4000 mg, 10 mg - 4000 mg, 100 mg - 4000 mg, 1000 mg - 4000 mg, 0.1 mg - 3000 mg, 1 mg - 3000 mg, 10 mg - 3000 mg, 100 mg - 3000 mg, 1000 mg - 3000 mg, 0.1 mg - 2000 mg, 1 mg - 2000 mg, 10 mg - 2000 mg, 100 mg - 2000 mg, 1000 mg - 2000 mg, 0.1 mg - 1000 mg, 1 mg -1000 mg, 10 mg - 1000 mg 또는 100 mg - 1000 mg의 항체의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 매월 용량은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 225 mg, 약 675 mg 또는 약 900 mg의 항체의 양일 수 있다. 예시적인 투여 요법은 약 675 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 투여 요법은 약 225 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 900 mg의 초기 항체 용량을 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하고, 이어서 약 900 mg의 용량을, 예를 들어 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 675 mg의 초기 또는 출발 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 675 mg의 용량을, 예를 들어 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 피하로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 용량 (즉, 출발 용량) 및 1회 이상의 추가의 용량은 동일한 방식으로, 예를 들어 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 또는 출발 용량과 상이한 방식으로 투여되며, 예를 들어 초기 용량은 정맥내로 투여될 수 있고 1회 이상의 추가의 용량은 피하로 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날, 항-CGRP 길항제 항체)의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체가 경험하는 매월 두통 시간수를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량, 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 0.1, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 또는 그 초과의 두통 시간만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량, 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 20 두통 시간만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 두통 시간수를 적어도 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125 또는 그 초과의 두통 시간만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날은 단일 용량, 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 두통 시간수를 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날, 항-CGRP 길항제 항체)의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체가 경험하는 매월 두통 일수를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 두통 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 두통 일만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 두통 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 두통 일만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량, 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 두통 일수를 적어도 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 급성 두통 의약의 사용을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 대상체에 의한 항-두통 의약의 매일, 매월, 분기마다 및/또는 매년 사용을 적어도 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 대상체에 의한 항-두통 의약의 매월 사용을 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 항-두통 의약은 본원에 기재된 임의의 유형의 급성 두통 의약일 수 있다. 급성 두통 의약은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 확인가능한 편두통-특이적 두통 의약 (예를 들어, 트립탄 및 에르고트 화합물)일 수 있다. 급성 두통 의약의 비제한적 예는, 예를 들어 5-HT1 효능제 (및 다른 5-HT1 부위에 작용하는 효능제), 트립탄 (예를 들어, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄), 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 에르고타민 타르트레이트, 에르고노빈 말레에이트, 및 에르골로이드 메실레이트 (예를 들어, 디히드로에르고코르닌, 디히드로에르고크리스틴, 디히드로에르고크립틴 및 디히드로에르고타민 메실레이트 (DHE 45)), 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (예를 들어, 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 셀레콕시브; 로페콕시브; 멜록시캄; JTE-522; L-745,337; NS398 또는 그의 제약상 허용되는 염), 오피에이트/오피오이드 (예를 들어, 코데인, 옥시코돈), 및 바르비투레이트를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 편두통-특이적 급성 두통 의약의 매월 평균 사용 일수를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량 후 급성 두통 의약의 매월 평균 사용 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20일 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 급성 두통 의약의 매월 평균 사용 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20일 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 편두통-특이적 급성 두통 의약은 트립탄 또는 에르고트 화합물이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체가 경험하는 매월 평균 오심 및/또는 구토 일수를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 오심 및/또는 구토 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 오심 및/또는 구토 일만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 오심 및/또는 구토 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 오심 및/또는 구토 일만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량, 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 오심 및/또는 구토 일수를 적어도 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체가 경험하는 매월 평균 광선공포증 및/또는 소리공포증 일수를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량 후 매월 광선공포증 및/또는 소리공포증 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 광선공포증 및/또는 소리공포증 일만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 광선공포증 및/또는 소리공포증 일수를 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 초과의 광선공포증 및/또는 소리공포증 일만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 단일 용량, 매월 용량 또는 분기마다의 용량 후 매월 광선공포증 및/또는 소리공포증 일수를 적어도 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 삶의 질의 변화는 대상체에 의해 자기-보고된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 삶의 질의 변화는 편두통-특이적 삶의 질 (MSQOL) 설문지를 사용하여 측정된다. MSQOL 설문지 및 그의 다양한 버전은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 건강-관련 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 건강-관련 삶의 질의 변화는 대상체에 의해 자기-보고된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 건강-관련 삶의 질의 변화는 EuroQol-5 차원 (EQ 5D) 설문지를 사용하여 측정된다. EQ 5D 설문지 및 그의 다양한 버전은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 편두통으로 인한 장애를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 편두통으로 인한 장애의 변화는 대상체에 의해 자기-보고된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 편두통으로 인한 장애의 변화는 6-항목 두통 영향 시험 (HIT-6)을 사용하여 측정된다. HIT-6 및 그의 다양한 버전은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 편두통으로 인한 장애를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 편두통으로 인한 장애의 변화는 대상체에 의해 자기-보고된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 편두통으로 인한 장애의 변화는 편두통 장애 평가 (MIDAS) 설문지를 사용하여 측정된다. MIDAS 설문지 및 그의 다양한 버전은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 우울증을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울증 상태의 변화는 대상체에 의해 자기-보고된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 우울증 상태의 변화는 2-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-2) 또는 9-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-9)를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 우울증 상태의 변화는 2-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-2) 및 9-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-9)를 사용하여 측정된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 불응성 편두통을 갖는 대상체에게 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 작업 생산성 및 활동을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 작업 생산성 및 활동의 변화는 대상체에 의해 자기-보고된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 작업 생산성 및 활동의 변화는 작업 생산성 및 활동 장애 (WPAI) 설문지를 사용하여 측정된다. WPAI 설문지 및 그의 다양한 버전은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 기재된 모든 방법에 관하여, 항체에 대한 언급 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)은 또한 이들 작용제 중 1종 이상을 포함하는 조성물을 포함한다. 따라서, 이러한 조성물은 본원에 기재된 항체를 언급하는 방법에 따라 사용될 수 있다. 이들 조성물은 추가로 본원 다른 곳에 기재된 바와 같은 적합한 부형제, 예컨대 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 항체 (예를 들어, 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)는 임의의 치료 용량으로, 임의의 적합한 경로를 통해 및 임의의 적합한 제제 중에서 개체 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 예는 이용가능한 기술을 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위한 것으로 의도된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 공지된 방법, 예컨대 정맥내 투여에 따라, 예를 들어 볼루스로서 또는 소정 기간, 예를 들어 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 60분, 약 90분, 약 120분, 약 180분 또는 약 240분에 걸친 연속 주입에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 항체는 또한 피하, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 관절내, 설하로, 동맥내, 활막내, 취입을 통해, 척수강내, 경구, 흡입, 비강내 (예를 들어, 흡입과 함께 또는 그 없이), 협측, 직장, 경피, 심장내, 골내, 피내, 경점막, 질, 유리체내, 관절주위, 국부, 표피, 또는 국소 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 투여는 전신, 예를 들어 정맥내 투여 또는 국부 투여일 수 있다. 제트 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저를 포함한 액체 제제를 위한 상업적으로 입수가능한 네뷸라이저가 투여에 유용하다. 액체 제제는 직접 분무될 수 있고, 동결건조 분말은 재구성 후에 분무될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 항체는 플루오로카본 제제 및 계량 용량 흡입기를 사용하여 에어로졸화될 수 있거나, 또는 동결건조 및 분쇄된 분말로서 흡입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 부위-특이적 또는 표적화된 국부 전달 기술을 통해 투여될 수 있다. 부위-특이적 또는 표적화된 국소 전달 기술의 예는 항체의 다양한 이식가능한 데포 공급원 또는 국부 전달 카테터, 예컨대 주입 카테터, 유치 카테터 또는 바늘 카테터, 합성 이식편, 외막 랩, 션트 및 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치, 부위 특이적 담체, 직접 주사, 또는 직접 적용을 포함한다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 00/53211 및 미국 특허 번호 5,981,568을 참조하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 항체의 다양한 제제가 투여에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 순수하게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 및 제약상 허용되는 부형제는 다양한 제제로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 약리학상 유효한 물질의 투여를 용이하게 하는 상대적으로 불활성인 물질이다. 예를 들어, 부형제는 형태 또는 점조도를 제공할 수 있거나 또는 희석제로서 작용할 수 있다. 적합한 부형제는 안정화제, 습윤제 및 유화제, 다양한 오스몰농도를 위한 염, 캡슐화제, 완충제, 및 피부 침투 증진제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 및 비경구 약물 전달을 위한 부형제 뿐만 아니라 제제는 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)]에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체를 포함한 이들 작용제는 주사에 의한 (예를 들어, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 근육내로 등) 투여를 위해 제제화될 수 있다. 따라서, 이들 작용제는 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등과 조합될 수 있다. 특정한 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정한 개체 및 그러한 개체의 의료 병력에 좌우될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체를 포함한 이들 작용제는 말초 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 정맥내로 및 피하로를 포함하여, 임의의 적합한 말초 경로를 통해 말초로 투여될 수 있다. 말초 투여를 위해 제조된 작용제는 중앙으로, 척추로, 척수강내로 또는 직접 CNS 내로 전달되지 않는 물질, 의약 및/또는 항체를 포함할 수 있다. 말초 투여 경로의 비제한적 예는 경구, 설하, 구강, 국소, 직장, 흡입을 통해, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 골내, 피내, 복막내, 경점막, 질, 유리체내, 관절내, 관절주위, 국부 또는 표피인 경로를 포함한다.
본 개시내용에 따라 사용되는 항체의 치료 제제는 목적하는 순도를 갖는 항체를 임의적인 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 저장 및/또는 사용을 위해 제조될 수 있고 (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)), 일부 경우에 동결건조 제제 또는 수용액 형태일 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성이다. 항체의 치료 제제는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있으며, 이러한 종의 비제한적 예는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 염, 예컨대 염화나트륨; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 (예를 들어, 0.1 mM 내지 100 mM, 0.1 mM 내지 1 mM, 0.01 mM 내지 50 mM, 1 mM 내지 50 mM, 1 mM 내지 30 mM, 1 mM 내지 20 mM, 10 mM 내지 25 mM의 농도), 예컨대 글리신, 글루타민, 메티오닌, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제 (예를 들어, 0.001 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.001 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.001 mg/mL 내지 0.1 mg/mL, 0.001 mg/mL 내지 0.01 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 0.1 mg/mL의 농도), 예컨대 EDTA (예를 들어, 디소듐 EDTA 2수화물); 당 (예를 들어, 1 mg/mL 내지 500 mg/mL, 10 mg/mL 내지 200 mg/mL, 10 mg/mL 내지 100 mg/mL, 50 mg/mL 내지 150 mg/mL의 농도), 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 0.01 mg/mL 내지 10 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 0.5 mg/mL의 농도), 예컨대 트윈(TWEEN)™ (예를 들어, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80)), 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
항체 제제는 임의의 다양한 물리적 특성의 면에서 특징화될 수 있다. 예를 들어, 액체 항체 제제는 치료 효능, 안전성 및 저장을 위해 임의의 적합한 pH를 가질 수 있다. 예를 들어, 액체 항체 제제의 pH는 pH 4 내지 약 pH 9, 약 pH 5 내지 약 pH 8, 약 pH 5 내지 약 pH 7 또는 약 pH 6 내지 약 pH 8일 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 항체 제제는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 또는 약 10 또는 그 초과 또는 그 미만의 pH를 가질 수 있다.
또 다른 예에서, 액체 항체 제제는 치료 효능, 안전성 및 저장을 위해 임의의 적합한 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 액체 항체 제제의 점도는 25℃에서 약 0.5 센티포아즈 (cP) 내지 약 100 cP, 약 1 cP 내지 약 50 cP, 약 1 cP 내지 약 20 cP, 약 1 cP 내지 약 15 cP, 또는 약 5 cP 내지 약 15 cP이다. 일부 실시양태에서, 액체 항체 제제는 25℃에서 약 0.5 cP, 1 cP, 1.2 cP, 1.4 cP, 1.6 cP, 1.8 cP, 2.0 cP, 2.2 cP, 2.4 cP, 2.6 cP, 2.8 cP, 3.0 cP, 3.2 cP, 3.4 cP, 3.6 cP, 3.8 cP, 4.0 cP, 4.2 cP, 4.4 cP, 4.6 cP, 4.8 cP, 5.0 cP, 5.2 cP, 5.4 cP, 5.6 cP, 5.8 cP, 6.0 cP, 6.2 cP, 6.4 cP, 6.6 cP, 6.8 cP, 7.0 cP, 7.2 cP, 7.4 cP, 7.6 cP, 7.8 cP, 8.0 cP, 8.2 cP, 8.4 cP, 8.6 cP, 8.8 cP, 9.0 cP, 9.2 cP, 9.4 cP, 9.6 cP, 9.8 cP, 10.0 cP, 10.2 cP, 10.4 cP, 10.6 cP, 10.8 cP, 11.0 cP, 11.2 cP, 11.4 cP, 11.6 cP, 11.8 cP, 12.0 cP, 12.2 cP, 12.4 cP, 12.6 cP, 12.8 cP, 13.0 cP, 13.2 cP, 13.4 cP, 13.6 cP, 13.8 cP, 14.0 cP, 14.2 cP, 14.4 cP, 14.6 cP, 14.8 cP, 또는 약 15.0 cP의 점도를 가질 수 있거나, 또는 점도는 그 초과 또는 그 미만일 수 있다.
또 다른 예에서, 액체 항체 제제는 치료 효능, 안전성 및 저장을 위해 임의의 적합한 전도성을 가질 수 있다. 예를 들어, 액체 항체 제제의 전도성은 센티미터당 약 0.1 밀리지멘스 (mS/cm) 내지 약 15 mS/cm, 0.1 mS/cm 내지 10 mS/cm, 0.1 mS/cm 내지 5 mS/cm, 0.1 mS/cm 내지 2 mS/cm 또는 0.1 mS/cm 내지 1.5 mS/cm일 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 항체 제제는 0.19 mS/cm, 0.59 mS/cm, 1.09 mS/cm, 1.19 mS/cm, 1.29 mS/cm, 1.39 mS/cm, 1.49 mS/cm, 1.59 mS/cm, 1.69 mS/cm, 1.79 mS/cm, 1.89 mS/cm, 1.99 mS/cm, 2.09 mS/cm, 2.19 mS/cm, 2.29 mS/cm, 2.39 mS/cm, 2.49 mS/cm, 2.59 mS/cm, 2.69 mS/cm, 2.79 mS/cm, 2.89 mS/cm, 2.99 mS/cm, 3.09 mS/cm, 3.19 mS/cm, 3.29 mS/cm, 3.39 mS/cm, 3.49 mS/cm, 3.59 mS/cm, 3.69 mS/cm, 3.79 mS/cm, 3.89 mS/cm, 3.99 mS/cm, 4.09 mS/cm, 4.19 mS/cm, 4.29 mS/cm, 4.39 mS/cm, 4.49 mS/cm, 4.59 mS/cm, 4.69 mS/cm, 4.79 mS/cm, 4.89 mS/cm, 4.99 mS/cm, 5.09 mS/cm, 6.09 mS/cm, 6.59 mS/cm, 7.09 mS/cm, 7.59 mS/cm, 8.09 mS/cm, 8.59 mS/cm, 9.09 mS/cm, 9.59 mS/cm, 10.09 mS/cm, 10.59 mS/cm, 11.09 mS/cm, 11.59 mS/cm, 12.09 mS/cm, 12.59 mS/cm, 13.09 mS/cm, 13.59 mS/cm, 14.09 mS/cm, 14.59 mS/cm, 또는 약 15.09 mS/cm의 전도성을 가질 수 있거나, 또는 전도성은 그 초과 또는 그 미만일 수 있다.
또 다른 예에서, 액체 항체 제제는 치료 효능, 안전성 및 저장을 위해 임의의 적합한 오스몰랄농도를 가질 수 있다. 예를 들어, 액체 항체 제제의 오스몰랄농도는 킬로그램당 약 50 밀리오스몰 (mOsm/kg) 내지 약 5000 mOsm/kg, 약 50 mOsm/kg 내지 약 2000 mOsm/kg, 약 50 mOsm/kg 내지 약 1000 mOsm/kg, 약 50 mOsm/kg 내지 약 750 mOsm/kg, 또는 약 50 mOsm/kg 내지 약 500 mOsm/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 항체 제제는 약 50 mOsm/kg, 60 mOsm/kg, 70 mOsm/kg, 80 mOsm/kg, 90 mOsm/kg, 100 mOsm/kg 120 mOsm/kg, 140 mOsm/kg, 160 mOsm/kg, 180 mOsm/kg, 200 mOsm/kg, 220 mOsm/kg, 240 mOsm/kg, 260 mOsm/kg, 280 mOsm/kg, 300 mOsm/kg, 320 mOsm/kg, 340 mOsm/kg, 360 mOsm/kg, 380 mOsm/kg, 400 mOsm/kg, 420 mOsm/kg, 440 mOsm/kg, 460 mOsm/kg, 480 mOsm/kg, 500 mOsm/kg, 520 mOsm/kg, 540 mOsm/kg, 560 mOsm/kg, 580 mOsm/kg, 600 mOsm/kg, 620 mOsm/kg, 640 mOsm/kg, 660 mOsm/kg, 680 mOsm/kg, 700 mOsm/kg, 720 mOsm/kg, 740 mOsm/kg, 760 mOsm/kg, 780 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 820 mOsm/kg, 840 mOsm/kg, 860 mOsm/kg, 880 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 920 mOsm/kg, 940 mOsm/kg, 960 mOsm/kg, 980 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 1200 mOsm/kg, 1250 mOsm/kg, 1300 mOsm/kg, 1350 mOsm/kg, 1400 mOsm/kg, 1450 mOsm/kg, 약 1500 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 가질 수 있거나, 또는 오스몰랄농도는 그 초과 또는 그 미만일 수 있다.
항체를 함유하는 리포솜은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Epstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688 (1985); Hwang, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 77:4030 (1980)]; 및 미국 특허 번호 4,485,045 및 4,544,545에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 순환 시간이 증진된 리포솜은 미국 특허 번호 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 정의된 세공 크기의 필터를 통해 압출되어, 목적하는 직경을 갖는 리포솜으로 수득된다.
활성 성분은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에, 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 '폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용될 제제는 멸균되어야 한다. 이는, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 치료 항체 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 넣는다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액, 또는 좌제일 수 있다. 일부 경우에, 단위 투여 형태는 대상체에게 단위 투여량을 투여하는데 유용한 사전충전 리셉터클 (예를 들어, 사전충전 시린지)로 공급될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 포함하는 제제는 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 1500 mg, 약 1500 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 2000 mg 내지 약 3000 mg 범위의 항체 양으로 임의의 적합한 투여 경로를 위해 제조될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 포함하는 제제는 약 0.1 mg, 1 mg, 100 mg, 1 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 또는 약 3000 mg의 항체 양, 많아야 상기의 항체 양, 또는 적어도 상기의 항체 양을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 포함하는 액체 제제는 약 0.1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 375 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 0.1 내지 약 175 mg/mL, 약 0.1 to 100 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 375 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 250 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 200 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 150 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 10 mg/ mL 내지 500 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 375 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 250 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 100 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 500 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 450 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 400 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 350 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 100 mg/mL 내지 200 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 범위의 항체 농도로 임의의 적합한 투여 경로를 위해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 제제는 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10,15 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 또는 약 500 mg/mL의 농도, 많아야 상기의 농도, 적어도 상기의 농도, 또는 상기 미만의 농도의 본원에 기재된 항체를 포함할 수 있다.
항체 제제는 항체 및 본원 다른 곳에 기재된 다른 종을 포함한 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 항체 및 다른 성분은 항체의 치료 효능, 안전성 및 저장을 위해 임의의 적합한 양 및/또는 임의의 적합한 농도로 존재할 수 있다. 한 예에서, 항체 제제는 약 51.4 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 16-20 mM 히스티딘, 0.1 mg/mL 메티오닌, 84 mg/mL 트레할로스 2수화물, 0.05 mg/mL 디소듐 EDTA 2수화물, 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액일 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 200 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 15 mM 아르기닌, 78 mg/mL 수크로스, 0.3 mg/mL EDTA, 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 175 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 20 mM 글리신, 88 mg/mL 트레할로스 2수화물, 0.015 mg/mL EDTA, 및 0.25 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 225 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 23 mM 아스파라긴, 84 mg/mL 소르비톨, 0.1 mg/mL EDTA, 및 0.15 mg/mL 폴리소르베이트 60을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 150 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 17 mM 아스파라긴, 74 mg/mL 만니톨, 0.025 mg/mL EDTA, 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 100 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 16 mM 아르기닌, 87 mg/mL 만니톨, 0.025 mg/mL EDTA, 및 0.15 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 250 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 25 mM 히스티딘, 74 mg/mL 만니톨, 0.025 mg/mL EDTA, 및 0.25 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 50 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 19 mM 아르기닌, 84 mg/mL 수크로스, 0.05 mg/mL EDTA, 및 0.3 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 125 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 22 mM 글리신, 79 mg/mL 트레할로스 2수화물, 0.15 mg/mL EDTA, 및 0.15 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 175 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 20 mM 히스티딘, 0.1 mg/mL 메티오닌, 84 mg/mL 트레할로스 2수화물, 0.05 mg/mL 디소듐 EDTA 2수화물, 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함하는 용액일 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 200 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 30 mM 아르기닌, 78 mg/mL 수크로스, 0.3 mg/mL EDTA, 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 175 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 20 mM 글리신, 88 mg/mL 트레할로스 2수화물, 0.015 mg/mL EDTA, 및 0.15 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 150 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 20 mM 히스티딘, 84 mg/mL 수크로스, 0.05 mg/mL EDTA, 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 225 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 23 mM 히스티딘, 84 mg/mL 소르비톨, 0.1 mg/mL EDTA, 및 0.15 mg/mL 폴리소르베이트 60을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 150 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 17 mM 아스파라긴, 74 mg/mL 만니톨, 0.3 mg/mL EDTA, 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 100 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 16 mM 아르기닌, 87 mg/mL 만니톨, 0.025 mg/mL EDTA, 및 0.25 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 약 250 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 25 mM 히스티딘, 89 mg/mL 만니톨, 0.025 mg/mL EDTA, 및 0.25 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 125 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 29 mM 아르기닌, 84 mg/mL 수크로스, 0.05 mg/mL EDTA, 및 0.3 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 150 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 25 mM 아스파라긴, 84 mg/mL 만니톨, 0.05 mg/mL EDTA, 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 항체 제제는 145 mg/mL 항체 (예를 들어, 항체 G1, 또 다른 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체), 22 mM 히스티딘, 72 mg/mL 트레할로스 2수화물, 0.05 mg/mL EDTA, 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 항체는 주사 (예를 들어, 정맥내로, 피하로, 복강내로, 근육내로 등)를 포함한 임의의 적합한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 항체는 또한 본원에 기재된 바와 같이 흡입을 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에, 항체는 흡입과 함께 또는 그 없이 비강으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 항체의 투여를 위해, 초기 후보 투여량은 약 2 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 목적상, 전형적인 1일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라, 약 3 μg/kg 내지 30 μg/kg, 내지 300 μg/kg, 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg, 내지 100 mg/kg 또는 그 초과 중 어느 것의 범위일 수 있다. 예를 들어, 약 1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 및 약 30 mg/kg의 투여량이 사용될 수 있다. 수일 이상에 걸친 반복 투여의 경우에, 상태에 따라, 목적하는 증상 억제가 발생할 때까지 또는 충분한 치료 수준이 달성되어 예를 들어 통증이 감소될 때까지 치료가 지속된다. 예시적인 투여 요법은 항체 약 8.5 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 초기 또는 출발 용량을 투여하고, 이어서 약 2.8 mg/kg의 유지 용량을 투여하거나, 또는 격주로 약 2.8 mg/kg의 유지 용량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 투여 요법은 대상체에게 약 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 약 675 mg, 또는 약 900 mg의 용량을 1개월에 1회 (예를 들어, 대략 28일마다) 약 1시간에 걸친 주입에 의해 정맥내로 또는 피하로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 예시적인 투여 요법은 약 225 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 투여 요법은 약 675 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 900 mg의 초기 또는 출발 용량을 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하고, 이어서 약 900 mg의 용량을, 예를 들어 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 675 mg의 초기 또는 출발 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 675 mg의 용량을, 예를 들어 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 피하로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 1주 약 1 내지 약 4회 투여가 고려된다. 이러한 요법의 진행은 통상적인 기술 및 검정에 의해 용이하게 모니터링된다. 투여 요법 (사용된 CGRP 길항제(들) 포함)은 시간 경과에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재되고 대상체에게 투여되는 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양은 약 0.1 μg 내지 약 3000 mg, 1 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 5000 mg, 1 mg 내지 4000 mg, 250 mg 내지 1000 mg, 500 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 900 mg, 400 mg 내지 900 mg, 10 mg 내지 3000 mg, 10 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 150 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 250 mg 내지 2000 mg, 300 mg 내지 2000 mg, 350 mg 내지 2000 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 450 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 550 mg 내지 2000 mg, 600 mg 내지 2000 mg, 650 mg 내지 2000 mg, 700 mg 내지 2000 mg, 750 mg 내지 2000 mg, 800 mg 내지 2000 mg, 850 mg 내지 2000 mg, 900 mg 내지 2000 mg, 950 mg 내지 2000 mg, 또는 1000 mg 내지 2000 mg 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재되고 대상체에게 투여되는 항체의 용량 또는 양은 약 0.1 μg, 1 μg, 100 μg, 1 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 또는 약 3000 mg일 수 있거나, 많아야 상기 양일 수 있거나, 상기 양 미만일 수 있거나, 또는 적어도 상기 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 양은 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 225 mg, 약 675 mg 또는 약 900 mg이다. 예시적인 투여 요법은 약 225 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 투여 요법은 약 675 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 900 mg의 초기 또는 출발 용량을 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하고, 이어서 약 900 mg의 용량을, 예를 들어 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 투여 요법은 약 675 mg의 초기 또는 출발 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 675 mg의 용량을, 예를 들어 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 피하로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재되고 대상체에게 투여되는 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양은 약 0.1 내지 500, 0.1 내지 100, 0.1 내지 50, 0.1 내지 20, 0.1 내지 10, 1 내지 10, 1 내지 7, 1 내지 5 또는 0.1 내지 3 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재되고 대상체에게 투여되는 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 약 500 mg/kg 체중일 수 있거나, 많아야 상기 양일 수 있거나, 상기 양 미만일 수 있거나, 또는 적어도 상기 양일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체의 단일 용량은 요법을 통해 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 일정하다 (예를 들어, 1개월에 약 1회 또는 분기마다 약 1회). 일부 실시양태에서, 항체의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 약 분기마다이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 가변적이다 (예를 들어, 초기 또는 출발 용량에 이어서 1개월에 1회 용량, 이어서 약 3개월 및 약 7개월에 추가의 용량). 일부 실시양태에서, 항체가 대상체에게 투여되는 빈도는 1일에 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회(들), 적어도 상기 횟수, 상기 횟수 미만, 또는 많아야 상기 횟수이다. 일부 실시양태에서, 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)가 대상체에게 투여되는 빈도는 1일에 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 용량(들), 적어도 상기 횟수의 용량, 상기 횟수 미만의 용량, 또는 많아야 상기 횟수의 용량이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 180, 또는 200일(들)마다 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회(들), 적어도 상기 횟수, 상기 횟수 미만, 또는 많아야 상기 횟수이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100주(들)마다 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회(들), 적어도 상기 횟수, 상기 횟수 미만, 또는 많아야 상기 횟수이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)가 대상체에게 투여되는 빈도는 1주에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회 미만의 용량(들)이다.
일부 실시양태에서, 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 1개월마다, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 12개월마다, 13개월마다, 14개월마다, 15개월마다, 16개월마다, 17개월마다, 또는 18개월마다(들) 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회(들), 적어도 상기 횟수, 상기 횟수 미만, 또는 많아야 상기 횟수이다. 일부 실시양태에서, 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 1개월마다 약 1회이다. 일부 실시양태에서, 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 대상체에게 투여되는 빈도는 3개월마다 약 1회이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)가 대상체에게 투여되는 빈도는 1개월에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회 미만의 용량(들)이다. 일부 실시양태에서, 항체의 용량 또는 양은 1개월에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 그 초과의 횟수로 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg, 100 mg 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg 또는 그 초과의 용량 또는 양의 항체가 1개월에 1회 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 5000 mg, 1 mg 내지 4000 mg, 10 mg 내지 3000 mg, 10 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 150 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 250 mg 내지 2000 mg, 300 mg 내지 2000 mg, 350 mg 내지 2000 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 450 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 550 mg 내지 2000 mg, 600 mg 내지 2000 mg, 650 mg 내지 2000 mg, 700 mg 내지 2000 mg, 750 mg 내지 2000 mg, 800 mg 내지 2000 mg, 850 mg 내지 2000 mg, 900 mg 내지 2000 mg, 950 mg 내지 2000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 2000 mg의 용량 또는 양의 항체가 1개월에 1회 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 225 mg의 항체가 1개월에 1회 투여된다. 예시적인 투여 요법은 약 675 mg의 초기 항체 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 225 mg의 매월 항체 용량을, 예를 들어 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월, 또는 심지어 1년 초과의 기간 (예를 들어, 18개월, 2년 또는 3년) 동안 피하로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg, 100 mg 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg 또는 그 초과의 용량 또는 양의 항체가 3개월마다 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 5000 mg, 1 mg 내지 4000 mg, 10 mg 내지 3000 mg, 10 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 150 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 250 mg 내지 2000 mg, 300 mg 내지 2000 mg, 350 mg 내지 2000 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 450 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 550 mg 내지 2000 mg, 600 mg 내지 2000 mg, 650 mg 내지 2000 mg, 700 mg 내지 2000 mg, 750 mg 내지 2000 mg, 800 mg 내지 2000 mg, 850 mg 내지 2000 mg, 900 mg 내지 2000 mg, 950 mg 내지 2000 mg, 또는 1000 mg 내지 2000 mg의 용량 또는 양의 항체가 3개월마다 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 225 mg 내지 약 1000 mg이 3개월마다 1회 또는 그 미만으로 투여되며, 예를 들어 약 675 mg이 약 3개월마다 피하로 투여되거나 또는 약 900 mg이 약 3개월마다 주입에 의해 정맥내로 투여된다. 예시적인 투여 요법은 약 900 mg의 초기 또는 출발 용량을 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하고, 이어서 약 900 mg의 용량을 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 3개월마다 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 투여 요법은 약 675 mg의 초기 또는 출발 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 675 mg의 용량을 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 3개월마다 피하로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg, 100 mg 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg 또는 그 초과의 용량 또는 양의 항체가 6개월마다 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 5000 mg, 1 mg 내지 4000 mg, 10 mg 내지 3000 mg, 10 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 150 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 250 mg 내지 2000 mg, 300 mg 내지 2000 mg, 350 mg 내지 2000 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 450 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 550 mg 내지 2000 mg, 600 mg 내지 2000 mg, 650 mg 내지 2000 mg, 700 mg 내지 2000 mg, 750 mg 내지 2000 mg, 800 mg 내지 2000 mg, 850 mg 내지 2000 mg, 900 mg 내지 2000 mg, 950 mg 내지 2000 mg, 또는 1000 mg 내지 2000 mg의 용량 또는 양의 항체가 6개월마다 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 225 mg 내지 1000 mg이 6개월마다 1회 또는 그 미만으로 투여된다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여되는 빈도는 분기마다 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회(들), 적어도 상기 횟수, 상기 횟수 미만, 또는 많아야 상기 횟수이다. 인지될 수 있는 바와 같이, "분기"는 1년의 4분의 1의 기간을 지칭할 수 있거나 또는 1월 1일 - 3월 31일, 4월 1일 - 6월 30일, 7월 1일 - 9월 30일, 또는 10월 1일 - 12월 31일의 기간과 같은 캘린더 분기를 지칭할 수도 있다. 일부 경우에, "분기"는 대략 3개월의 기간을 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg, 100 mg 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg 또는 그 초과의 용량 또는 양의 항체가 분기마다 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 5000 mg, 1 mg 내지 4000 mg, 10 mg 내지 3000 mg, 10 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 150 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 250 mg 내지 2000 mg, 300 mg 내지 2000 mg, 350 mg 내지 2000 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 450 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 550 mg 내지 2000 mg, 600 mg 내지 2000 mg, 650 mg 내지 2000 mg, 700 mg 내지 2000 mg, 750 mg 내지 2000 mg, 800 mg 내지 2000 mg, 850 mg 내지 2000 mg, 900 mg 내지 2000 mg, 950 mg 내지 2000 mg, 또는 1000 mg 내지 2000 mg의 용량 또는 양의 항체가 분기마다 대상체에게 (예를 들어, 피하로 또는 주입에 의해 정맥내로) 투여될 수 있다. 예시적인 투여 요법은 약 900 mg의 초기 또는 출발 용량을 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하고, 이어서 약 900 mg의 용량을 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 투여 요법은 약 675 mg의 초기 또는 출발 용량을 피하로 투여하고, 이어서 약 675 mg의 용량을 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 동안 분기마다 피하로 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 진료의가 달성하고자 하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 다른 투여 요법이 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양이 투여되는 빈도는 1년마다, 2년마다, 3년마다, 4년마다 또는 5년마다 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회(들), 적어도 상기 횟수, 상기 횟수 미만, 또는 많아야 상기 횟수이다. 일부 실시양태에서, 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)가 대상체에게 투여되는 빈도는 1년에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25회 미만의 용량(들)이다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg, 100 mg 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg 또는 그 초과의 용량 또는 양의 항체가 1년에 1회 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 5000 mg, 1 mg 내지 4000 mg, 10 mg 내지 3000 mg, 10 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 150 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 250 mg 내지 2000 mg, 300 mg 내지 2000 mg, 350 mg 내지 2000 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 450 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 550 mg 내지 2000 mg, 600 mg 내지 2000 mg, 650 mg 내지 2000 mg, 700 mg 내지 2000 mg, 750 mg 내지 2000 mg, 800 mg 내지 2000 mg, 850 mg 내지 2000 mg, 900 mg 내지 2000 mg, 950 mg 내지 2000 mg, 또는 1000 mg 내지 2000 mg의 용량 또는 양의 항체가 1년에 1회 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 450 mg 내지 약 2000 mg이 1년에 1회 또는 그 미만으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 복수의 일에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 복수의 일 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 초과의 일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 그 초과의 일보다 많이 떨어져 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 일 중 2일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 그 초과의 일보다 많이 떨어져 있다. 더욱이, 일부 실시양태에서, 복수의 일 중 제1일에 투여된 항체의 양은 제2일에 투여된 항체의 양과 상이할 수 있다 (예를 들어, 그 초과 또는 그 미만).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 초기 용량 (이는 또한 부하 용량 또는 출발 용량으로 지칭될 수 있음)이 대상체에게 투여되고, 이어서 목적하는 간격으로 1회 이상의 추가의 용량이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 용량 (또는 출발 용량) 및 1회 이상의 추가의 용량은 동일한 용량이다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 또는 출발 용량과 상이한 용량이다. 일부 실시양태에서, 초기 용량 및 1회 이상의 추가의 용량은 동일한 방식으로, 즉 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 용량과 상이한 방식으로 투여되며, 예를 들어 초기 용량은 정맥내로 투여될 수 있고 1회 이상의 추가의 용량은 피하로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량이 투여되는 빈도는 일정하다 (예를 들어, 1개월마다 또는 3개월마다). 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량이 투여되는 빈도는 가변적이다 (예를 들어, 초기 용량 후 1개월에 1회 추가의 용량이 투여되고, 이어서 초기 용량 후 3개월에 또 다른 추가의 용량이 투여됨). 초기 부하 용량, 추가의 용량의 임의의 바람직한 및/또는 치료 요법, 및 추가의 용량의 빈도 (예를 들어, 본원에 기재된 것들 포함)가 사용될 수 있다. 예시적인 요법은 약 225 mg 항 CGRP 길항제 항체의 초기 부하 용량이 피하로 투여되고, 이어서 약 225 mg의 항체의 후속 유지 용량이 1개월 간격으로 피하로 투여되는 것을 포함한다. 예시적인 요법은 약 675 mg 항-CGRP 길항제 항체의 초기 부하 용량이 피하로 투여되고, 이어서 약 225 mg의 항체의 후속 유지 용량이 1개월 간격으로 피하로 투여되는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 요법은 약 900 mg 항-CGRP 길항제 항체의 초기 용량이 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여되고, 이어서 약 900 mg 항-CGRP 길항제 항체의 후속 유지 용량이 3개월 간격으로 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여되는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 요법은 약 675 mg 항-CGRP 길항제 항체의 초기 또는 출발 용량이 피하로 투여되고, 이어서 약 675 mg 항 CGRP 길항제 항체의 후속 유지 용량이 3개월 간격으로 피하로 투여되는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 0.1 μg, 1 μg, 100 μg, 1 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 또는 약 3000 mg의 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 초기 용량 (또는 출발 용량)이 대상체에게 투여되고, 이어서 약 0.1 μg, 1 μg, 100 μg, 1 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 또는 약 3000 mg의 항체의 1회 이상의 추가의 용량이 투여될 수 있다. 예시적인 요법은 약 225 mg 항 CGRP 길항제 항체의 초기 부하 용량이 피하로 투여되고, 이어서 약 225 mg의 항체의 후속 유지 용량이 1개월 간격으로 피하로 투여되는 것을 포함한다. 예시적인 요법은 약 675 mg 항-CGRP 길항제 항체의 초기 부하 용량이 피하로 투여되고, 이어서 약 225 mg의 항체의 후속 유지 용량이 1개월 간격으로 피하로 투여되는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 요법은 약 900 mg 항-CGRP 길항제 항체의 초기 용량이 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여되고, 이어서 약 900 mg 항-CGRP 길항제 항체의 후속 유지 용량이 3개월 간격으로 약 60분에 걸친 주입에 의해 정맥내로 투여되는 것을 포함한다. 또 다른 예시적인 요법은 약 675 mg 항-CGRP 길항제 항체의 초기 또는 출발 용량이 피하로 투여되고, 이어서 약 675 mg 항-CGRP 길항제 항체의 후속 유지 용량이 3개월 간격으로 피하로 투여되는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 또는 양은 하위-용량으로 분할될 수 있고, 예를 들어 투여 경로 및/또는 투여되는 특정한 제제에 따라 다중 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량이 피하로 경우에, 피하 용량은 다중 하위-용량으로 분할될 수 있고, 각각의 하위-용량은, 예를 들어 단일 부위에 보다 많은 단일 피하 주사를 피하기 위해 상이한 부위에 투여될 수 있다. 예를 들어, 900 mg의 정맥내 용량은 각각 225 mg의 4개의 하위-용량으로 분할될 수 있다. 또 다른 예로서, 675 mg의 피하 용량은 각각 225 mg의 3개의 하위-용량으로 분할될 수 있고, 각각의 225 mg 용량은 상이한 부위에 투여될 수 있으며, 이는 각각의 부위에 주사된 부피를 최소화하도록 도울 수 있다. 하위-용량의 분할은 동일할 수 있거나 (예를 들어, 3개의 동일한 하위-용량) 또는 동일하지 않을 수 있다 (예를 들어, 3개의 하위-용량에서, 2개의 하위-용량은 다른 하위-용량보다 2배 많음).
일부 실시양태에서, 치료 과정에 걸쳐 대상체에게 투여되는 항체의 용량의 횟수는 대상체에서, 예를 들어 불응성 편두통 및/또는 불응성 편두통과 연관된 속발성 증상의 발생률 감소 달성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 치료 과정에 걸쳐 투여된 용량의 횟수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50회일 수 있거나, 적어도 상기 횟수일 수 있거나, 또는 많아야 상기 횟수일 수 있거나, 또는 치료는 무기한으로 주어질 수 있다. 일부 경우에, 치료는 많아야 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 용량이 치료를 위해 대상체에게 투여되도록 하는 급성일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 (또는 하위-용량) 또는 양은 액체 제제로 제제화될 수 있고, 대상체에게 (예를 들어, 피하 주사를 통해, 정맥내 주사를 통해) 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 항체를 포함하는 액체 제제의 부피는, 예를 들어 액체 제제 중 항체의 농도, 항체의 목적하는 용량, 및/또는 사용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 항체를 포함하며 대상체에게 (예를 들어, 주사, 예컨대, 예를 들어 피하 주사 또는 정맥내 주입을 통해) 투여되는 액체 제제의 부피는 약 0.001 mL 내지 약 10.0 mL, 약 0.01 mL 내지 약 5.0 mL, 약 0.1 mL 내지 약 5 mL, 약 0.1 mL 내지 약 3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 2.5 mL일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)를 포함하며 대상체에게 (예를 들어, 주사, 예컨대, 예를 들어 피하 주사 또는 정맥내 주입을 통해) 투여되는 액체 제제의 부피는 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 또는 약 10.0 mL일 수 있거나, 적어도 상기 부피일 수 있거나, 상기 부피 미만일 수 있거나, 또는 많아야 상기 부피일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 용량 (또는 하위-용량) 또는 양은 대상체에게 항체를 투여하는데 유용한 사전충전 리셉터클로 공급될 수 있다. 이러한 사전충전 리셉터클은 자기-투여용 또는 타인에 의한 투여용으로 설계될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 항체의 용량 (또는 하위-용량) 또는 양은 사전-충전 시린지, 바늘 안전 장치가 구비된 사전-충전 시린지, 주사 펜 또는 자가-주사기 내 액체 제제로서 공급될 수 있다. 이러한 예에서, 사전-충전 시린지는 자기-투여용 또는 타인에 의한 투여용으로 설계될 수 있다. 일부 경우에, 사전-충전 시린지 또는 자가-주사기는 피하 투여 및/또는 정맥내 투여용으로 설계될 수 있다.
본 발명의 목적상, 항체의 적절한 투여량은 사용된 항체 (또는 그의 조성물), 속발성 증상의 유형 및 중증도, 치료될 불응성 편두통 또는 다른 상태의 유형 및 중증도, 작용제가 예방 목적으로 투여되는지 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 선행 요법, 환자의 임상 병력 및 작용제에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 좌우될 수 있다. 전형적으로 임상의는 목적하는 결과를 달성하는 투여량에 도달할 때까지 항체를 투여할 것이다. 용량 및/또는 빈도는 치료 과정에 따라 달라질 수 있다.
경험적 고려사항, 예컨대 반감기가 일반적으로 투여량 결정에 기여할 것이다. 예를 들어, 인간 면역계와 상용성인 항체, 예컨대 인간화 항체 또는 완전 인간 항체를 사용하여 항체의 반감기를 연장하고 항체가 숙주의 면역계에 의해 공격받는 것을 방지할 수 있다. 투여 빈도는 요법 과정에 걸쳐 결정 및 조정될 수 있고, 반드시는 아니지만 일반적으로 불응성 편두통 또는 다른 상태의 치료 및/또는 억제 및/또는 호전 및/또는 지연에 기초한다. 대안적으로, 항체의 지속적 연속 방출 제제가 적절할 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)에 대한 투여량은 항체의 1회 이상의 투여(들)가 제공된 개체에서 실험적으로 결정될 수 있다. 항체의 투여량을 증가시키면서 개체에게 제공한다. 항체의 효능을 평가하기 위해, 질환의 지표를 따를 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 투여는, 예를 들어 수용자의 생리학적 상태, 투여의 목적이 치료적인지 예방적인지의 여부, 및 숙련된 진료의에게 공지된 다른 인자에 따라 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 항체의 투여는 미리 선택된 기간에 걸쳐 본질적으로 연속적일 수 있거나 또는 일련의 이격된 용량일 수 있으며, 예를 들어 불응성 편두통 발병 전, 그 동안 또는 그 후; 발병 전; 발병 동안; 발병 전 및 후; 발병 동안 및 그 후; 발병 전 및 그 동안; 또는 불응성 편두통 발병 전, 그 동안 및 그 후일 수 있다. 투여는 불응성 편두통을 일으킬 가능성이 있는 임의의 사건 전, 그 동안 및/또는 그 후에 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 초과의 항체가 존재할 수 있다. 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5종 또는 그 초과의 상이한 항체가 존재할 수 있다. 일반적으로, 그러한 항체는 서로에 불리한 영향을 미치지 않는 보체 활성을 가질 수 있다. 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)는 또한 다른 CGRP 길항제 또는 CGRP 수용체 길항제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 CGRP 길항제 중 1종 이상이 사용될 수 있다: CGRP에 대한 안티센스 분자 (CGRP를 코딩하는 핵산에 대한 안티센스 분자 포함), CGRP 억제 화합물, CGRP 구조적 유사체, CGRP에 결합하는 CGRP 수용체의 우성-음성 돌연변이, 및 항-CGRP 수용체 항체. 항체는 또한 작용제의 유효성을 증진 및/또는 보완하는 역할을 하는 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다.
불응성 편두통의 진단 또는 평가는 관련 기술분야에 널리-확립되어 있다. 평가는 주관적 측정, 예컨대 증상에 대한 환자의 특징화 및 이전 예방적 치료에 대한 부적절한 반응을 기록하는 의료 병력에 기초하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 불응성 편두통의 평가는 본원 다른 곳에 기재된 바와 같이 두통 시간을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 불응성 편두통의 평가는 매일 두통 시간, 매주 두통 시간, 매월 두통 시간 및/또는 매년 두통 시간의 면에서 이루어질 수 있다. 일부 경우에, 두통 시간은 대상체에 의해 보고된 바와 같을 수 있다.
치료 효능은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 통증 완화가 평가될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 통증 완화는 항-CGRP 항체를 투여한 후 1, 2 또는 몇시간 후에 주관적으로 관찰된다. 일부 실시양태에서, 불응성 편두통 발작의 빈도는 항-CGRP 항체를 투여한 후에 주관적으로 관찰된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통을 예방하거나, 치료하거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 방법은 연장된 기간 동안 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 단일 투여 후 편두통의 발생률을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 편두통의 발생률은 단일 투여 후 적어도 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 또는 그 초과의 일 동안 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 (즉, 불응성 편두통을 갖는) 대상체에서 편두통을 치료하거나 그의 발생률을 감소시키는 방법은 대상체에게 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 두통 시간수를 투여전 수준으로부터 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매일 두통 시간은 대상체에서의 투여전 수준으로부터 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24 두통 시간만큼 감소될 수 있다. 일부 경우에, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매일 두통 시간은 대상체에서의 투여전 수준에 비해 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매주 두통 시간은 대상체에서의 투여전 수준으로부터 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 그 초과의 두통 시간만큼 감소될 수 있다. 일부 경우에, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매주 두통 시간은 대상체에서의 투여전 수준에 비해 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매월 두통 시간은 투여전 수준으로부터 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125 또는 그 초과의 두통 시간만큼 감소될 수 있다. 일부 경우에, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매월 두통 시간은 대상체에서의 투여전 수준에 비해 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통을 치료하거나 그의 발생률을 감소시키는 방법은 대상체에게 본원에 기재된 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 두통 일수를 투여전 수준으로부터 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매주 두통 일은 대상체에서의 투여전 수준으로부터 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7 두통 일만큼 감소될 수 있다. 일부 경우에, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매주 두통 일은 대상체에서의 투여전 수준에 비해 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과만큼 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 항체의 1회 이상의 용량을 투여한 후에 대상체가 경험하는 매월 두통 일은 투여전 수준으로부터 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 그 초과의 두통 일만큼 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 항체 (예를 들어, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체, 항-CGRP 길항제 항체, 모노클로날 항-CGRP 길항제 항체)와 동시에 또는 순차적으로 1종 이상의 추가의 작용제(들)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 급성 두통 의약, 예컨대 본원 다른 곳에 기재된 5-HT1 효능제, 트립탄, 에르고트 알칼로이드, 오피에이트 및 NSAID일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 항체 또는 1종 이상의 추가의 작용제(들) 단독의 사용과 비교하여 더 클 수 있다. 따라서, 항체와 1종 이상의 추가의 작용제 사이의 상승작용적 효과가 달성될 수 있다.
B. 항-CGRP 길항제 항체
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 항-CGRP 길항제 항체일 수 있는 항체를 사용한다. 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP 신호전달에 의해 매개되는 하류 경로, 예컨대 수용체 결합 및/또는 CGRP에 대한 세포 반응의 유도를 포함한 CGRP 생물학적 활성을 차단하거나, 억제하거나 또는 감소시키는 (유의하게 하는 것 포함) 임의의 항체 분자를 지칭할 수 있다.
항-CGRP 길항제 항체는 하기 특징 중 어느 1개 이상을 나타낼 수 있다: (a) CGRP에 결합함; (b) CGRP가 그의 수용체(들)에 결합하는 것을 차단함; (c) CGRP 수용체 활성화 (cAMP 활성화를 포함하나 이에 제한되지는 않음)를 차단 또는 감소시킴; (d) CGRP 생물학적 활성 또는 CGRP 신호전달 기능에 의해 매개되는 하류 경로를 억제함; (e) 불응성 편두통의 임의의 양상을 예방, 호전 또는 치료함; (f) CGRP의 클리어런스를 증가시킴; 및 (g) CGRP 합성, 생산 또는 방출을 억제 (감소)시킴. 항-CGRP 길항제 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, [Tan et al., Clin. Sci. (Lond). 89:565-73, 1995]; 시그마 (미국 미주리주), 제품 번호 C7113 (클론 #4901); [Plourde et al., Peptides 14:1225-1229, 1993]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 항체는 CGRP, 및/또는 CGRP 신호전달 기능에 의해 매개되는 하류 경로를 포함한 CGRP 경로를 억제하는 방식으로 CGRP와 반응한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 CGRP를 인식한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 α-CGRP 및 β-CGRP 둘 다에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 및 래트 CGRP에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP의 아미노산 25-37을 갖는 C-말단 단편에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 CGRP의 아미노산 25-37 내의 C-말단 에피토프에 결합한다.
본 발명에 유용한 항체는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편 (예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc 등), 키메라 항체, 이중특이적 항체, 이종접합체 항체, 단일 쇄 (ScFv), 그의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질 (예를 들어, 도메인 항체), 인간화 항체, 및 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형된 항체를 포함한 필요한 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 형상의 이뮤노글로불린 분자를 포괄할 수 있다. 항체는 뮤린, 래트, 인간, 또는 임의의 다른 기원 (키메라 또는 인간화 항체 포함)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 항체 G1 (본원에 기재된 바와 같은 것)이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 항체 G1 또는 표 6에 제시된 G1의 변이체의 1개 이상의 CDR(들) (예컨대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 일부 실시양태에서 모든 6개의 CDR)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 도 5에 제시된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호: 1) 및 도 5에 제시된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호: 2)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 서열식별번호: 11에 제시된 중쇄 전장 항체 아미노산 서열 및 서열식별번호: 12에 제시된 경쇄 전장 항체 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함한다: (a) LCVR17 (서열식별번호: 58) 및 HCVR22 (서열식별번호: 59); (b) LCVR18 (서열식별번호: 60) 및 HCVR23 (서열식별번호: 61); (c) LCVR19 (서열식별번호: 62) 및 HCVR24 (서열식별번호: 63); (d) LCVR20 (서열식별번호: 64) 및 HCVR25 (서열식별번호: 65); (e) LCVR21 (서열식별번호: 66) 및 HCVR26 (서열식별번호: 67); (f) LCVR27 (서열식별번호: 68) 및 HCVR28 (서열식별번호: 69); (g) LCVR29 (서열식별번호: 70) 및 HCVR30 (서열식별번호: 71); (h) LCVR31 (서열식별번호: 72) 및 HCVR32 (서열식별번호: 73); (i) LCVR33 (서열식별번호: 74) 및 HCVR34 (서열식별번호: 75); (j) LCVR35 (서열식별번호: 76) 및 HCVR36 (서열식별번호: 77); 및 (k) LCVR37 (서열식별번호: 78) 및 HCVR38 (서열식별번호: 79). 이들 영역의 서열은 본원에 제공된다. 항-CGRP 항체의 다른 예는 전문이 본원에 참조로 포함된 US20110305711 (서열식별번호: 5, 6, 7, 12, 16, 19, 24, 29, 34 및 39), US20120294802, US20120294797 (서열식별번호: 51-60)에 기재되어 있다. 예를 들어, 하기 서열 중 어느 것을 갖는 항체가 사용될 수 있다.
Ab6 가변 영역 경쇄 (인간화) 단백질 서열 (US20120294797)
Figure pct00001
Ab6 경쇄 (인간화) 전장 단백질 서열 (US20120294797)
Figure pct00002
Ab6 가변 영역 중쇄 (인간화) 단백질 서열 (US20120294797)
Figure pct00003
Ab6 중쇄 (인간화) 전장 단백질 서열 - 효모 생산 (US20120294797)
Figure pct00004
Ab6 가변 영역 경쇄 (인간화) 단백질 서열 CDRl (US20120294797)
Figure pct00005
Ab6 가변 영역 경쇄 (인간화) 단백질 서열 CDR2 (US20120294797)
Figure pct00006
Ab6 가변 영역 경쇄 (인간화) 단백질 서열 CDR3 (US20120294797)
Figure pct00007
Ab6 가변 영역 중쇄 (인간화) 단백질 서열 CDRl (US20120294797)
Figure pct00008
Ab6 가변 영역 중쇄 (인간화) 단백질 서열 CDR2 (US20120294797)
Figure pct00009
Ab6 가변 영역 중쇄 (인간화) 단백질 서열 CDR3 (US20120294797)
Figure pct00010
경쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR3 (US20110305711)
Figure pct00011
경쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR1 (US20110305711)
Figure pct00012
경쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR2 (US20110305711)
Figure pct00013
중쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR1 (US20110305711)
Figure pct00014
중쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR2 (US20110305711)
Figure pct00015
중쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR3 (US20110305711)
Figure pct00016
경쇄 가변 영역 단백질 서열 (US20110305711)
Figure pct00017
중쇄 가변 영역 단백질 서열 (US20110305711)
Figure pct00018
경쇄 단백질 서열 (US20110305711)
Figure pct00019
중쇄 단백질 서열 (US20110305711)
Figure pct00020
일부 실시양태에서, 항체는 변형된 불변 영역, 예컨대 본원에 기재된 면역학상 불활성인 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 문헌 [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624; PCT 출원 번호 PCT/GB99/01441; 및/또는 UK 특허 출원 번호 9809951.8]에 기재된 바와 같이 변형된다. 다른 실시양태에서, 항체는 하기 돌연변이를 포함하는 인간 중쇄 IgG2 불변 영역을 포함한다: A330P331에서 S330S331로의 돌연변이 (야생형 IgG2 서열에 관하여 아미노산 넘버링). 문헌 [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]. 일부 실시양태에서, 항체는 하기 돌연변이를 포함하는 IgG4의 불변 영역을 포함한다: E233F234L235에서 P233V234A235로의 돌연변이. 또 다른 실시양태에서, 불변 영역은 N-연결된 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 올리고사카라이드 부착 잔기 (예컨대 Asn297) 및/또는 불변 영역 내 N-글리코실화 인식 서열의 일부인 플랭킹 잔기를 돌연변이시킴으로써 N-연결된 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 N-연결 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 불변 영역은 N-연결된 글리코실화에 대해 효소적으로 또는 글리코실화 결핍 숙주 세포에서의 발현에 의해 비-글리코실화될 수 있다.
항-CGRP 길항제 항체의 CGRP (예컨대 인간 α-CGRP)에 대한 결합 친화도 (KD)는 약 0.02 내지 약 200 nM일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 약 200 nM, 약 100 nM, 약 50 nM, 약 10 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM, 약 60 pM, 약 50 pM, 약 20 pM, 약 15 pM, 약 10 pM, 약 5 pM, 또는 약 2 pM 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 약 250 nM, 약 200 nM, 약 100 nM, 약 50 nM, 약 10 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM, 또는 약 50 pM 중 어느 것 미만이다.
CGRP에 대한 항체의 결합 친화도를 결정하는 하나의 방법은 항체의 단일기능적 Fab 단편의 결합 친화도를 측정하는 것이다. 단일기능적 Fab 단편을 수득하기 위해, 항체 (예를 들어, IgG)는 파파인으로 절단하거나 재조합적으로 발현시킬 수 있다. 항체의 항-CGRP Fab 단편의 친화도는 HBS-EP 전개 완충제 (0.01M HEPES, pH 7.4, 0.15 NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% v/v 계면활성제 P20)를 사용하여 미리 고정화된 스트렙타비딘 센서 칩 (SA)이 장착된 표면 플라즈몬 공명 (비아코어3000(Biacore3000)™ 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 시스템, 뉴저지주 피스카타웨이 소재 비아코어, 인크)에 의해 결정할 수 있다. 비오티닐화 인간 CGRP (또는 임의의 다른 CGRP)는 0.5 μg/mL 미만의 농도로 HBS-EP 완충제 내로 희석할 수 있고, 가변 접촉 시간을 사용하여 개별 칩 채널을 통해 주사되어 상세한 동역학적 연구를 위한 50-200 반응 단위 (RU) 또는 스크리닝 검정을 위한 800-1,000 RU의 두 가지 항원 밀도의 범위를 달성할 수 있다. 재생 연구는 200회 주사에 걸쳐 칩 상에서 CGRP의 활성을 유지하면서 25% v/v 에탄올 중 25 mM NaOH가 결합된 Fab를 효과적으로 제거하는 것을 제시하였다. 전형적으로, 정제된 Fab 샘플의 연속 희석물 (0.1-10x 추정 KD의 범위 농도)을 100 μL/분으로 1분 동안 주사하고, 최대 2시간의 해리 시간을 허용한다. Fab 단백질의 농도는 공지된 농도 (아미노산 분석에 의해 결정된 바와 같음)의 Fab를 표준물로서 사용하여 ELISA 및/또는 SDS-PAGE 전기영동에 의해 결정한다. 동역학적 회합률 (kon) 및 해리율 (koff)은 비아이밸루에이션 프로그램을 사용하여 데이터를 1:1 랭뮤어 결합 모델에 전반적으로 피팅시킴으로써 동시에 수득한다 (Karlsson, R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, B. (1994). Methods Enzymology 6. 99-110). 평형 해리 상수 (KD) 값은 koff/kon으로서 계산한다. 이러한 프로토콜은 인간 CGRP, 또 다른 척추동물의 CGRP (예컨대 마우스 CGRP, 래트 CGRP, 영장류 CGRP)를 포함한 임의의 CGRP, 뿐만 아니라 상이한 형태의 CGRP (예컨대 α 및 β 형태)에 대한 항체의 결합 친화도를 결정하는데 사용하기에 적합하다. 항체의 결합 친화도는 일반적으로 25℃에서 측정하지만, 37℃에서도 또한 측정할 수 있다.
항-CGRP 길항제 항체를 포함한 항체는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 숙주 동물 면역화의 경로 및 스케줄은 일반적으로 항체 자극 및 생산에 대해 확립된 통상적인 기술을 따른다. 인간 및 마우스 항체의 생산을 위한 일반적 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 기재되어 있다.
인간을 포함한 임의의 포유동물 대상체 또는 이로부터의 항체 생산 세포는 인간을 포함한 포유동물의 하이브리도마 세포주의 생산을 위한 기초로서의 역할을 하도록 조작될 수 있는 것으로 여겨진다. 전형적으로, 숙주 동물에게 본원에 기재된 바와 같은 것을 포함한 면역원의 양이 복강내로, 근육내로, 경구로, 피하로, 족저내, 및/또는 피내로 접종된다.
항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체) 및 항체로부터 유래된 폴리펩티드는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 확인 또는 특징화될 수 있으며, 여기서 CGRP의 생물학적 활성의 감소, 호전 또는 중화가 검출되고/거나 측정된다. 예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체는 또한 후보 작용제를 CGRP와 함께 인큐베이션하고 하기 특징 중 어느 1개 이상을 모니터링함으로써 확인된다: (a) CGRP에 결합함; (b) CGRP가 그의 수용체(들)에 결합하는 것을 차단함; (c) CGRP 수용체 활성화 (cAMP 활성화 포함)를 차단 또는 감소시킴; (d) CGRP 생물학적 활성 또는 CGRP 신호전달 기능에 의해 매개되는 하류 경로를 억제함; (e) 불응성 편두통의 임의의 양상을 예방, 호전 또는 치료함; (f) CGRP의 클리어런스를 증가시킴; 및 (g) CGRP 합성, 생산 또는 방출을 억제 (감소)시킴. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체 또는 폴리펩티드는 후보 작용제를 CGRP와 함께 인큐베이션하고, CGRP의 결합 및/또는 그의 생물학적 활성의 부수적인 감소 또는 중화를 모니터링함으로써 확인될 수 있다. 결합 검정은 정제된 CGRP 폴리펩티드(들)를 사용하여, 또는 CGRP 폴리펩티드(들)을 자연적으로 발현시키거나 발현시키도록 형질감염된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 결합 검정은 CGRP 결합에 대해 공지된 항-CGRP 길항제 항체와 경쟁하는 후보 항체의 능력이 평가되는 경쟁적 결합 검정이다. 검정은 ELISA 포맷을 포함한 다양한 포맷으로 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 후보 작용제를 CGRP와 함께 인큐베이션하고, 결합 및 세포 표면 상에서 발현되는 CGRP 수용체 활성화의 부수적인 억제를 모니터링함으로써 확인된다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 수용체 항체는 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 포함된 US20100172895 및 미국 특허 번호 9,102,731에 기재된 바와 같은 항-CGRP 수용체 항체가 사용될 수 있다. 따라서, 하기 서열 중 어느 것을 갖는 항체가 사용될 수 있다.
경쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR1 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00021
경쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR2 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00022
경쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR3 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00023
중쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR1 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00024
중쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR2 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00025
중쇄 가변 영역 단백질 서열 CDR3 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00026
경쇄 가변 영역 단백질 서열 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00027
중쇄 가변 영역 단백질 서열 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00028
경쇄 단백질 서열 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00029
중쇄 단백질 서열 (미국 특허 번호 9,102,731)
Figure pct00030
초기 확인 후, 후보 항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체)의 활성이 표적화된 생물학적 활성을 시험하는 것으로 공지된 생물검정에 의해 추가로 확인 및 정밀화될 수 있다. 대안적으로, 생물검정은 후보를 직접 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 항-CGRP 길항제 항체 또는 폴리펩티드를 확인하고 특징화하는 방법 중 일부는 본 실시예에 상세하게 기재되어 있다.
항-CGRP 길항제 항체를 포함한 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 특징화될 수 있다. 예를 들어, 한 방법은 그것이 결합하는 에피토프를 확인하는 것, 또는 "에피토프 맵핑"이다. 예를 들어, 문헌 [Chapter 11 of Harlow and Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1999]에 기재된 바와 같이, 항체-항원 복합체의 결정 구조 규명, 경쟁 검정, 유전자 단편 발현 검정, 및 합성 펩티드-기반 검정을 포함하여 단백질 상에서 에피토프의 위치를 맵핑 및 특징화하는 관련 기술분야에 공지된 많은 방법이 존재한다.
항-CGRP 길항제 항체를 포함한 항체를 특징화하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 동일한 항원, 즉 CGRP 상의 다양한 단편에 결합하는 것으로 공지된 다른 항체와의 경쟁 검정을 사용하여, 항-CGRP 길항제 항체가 다른 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하는 것이다. 경쟁 검정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
C. 항체 G1 및 관련 항체, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 벡터 및 숙주 세포
본 발명은 항체 G1 및 표 6에 제시된 그의 변이체, 또는 항체 G1 및 표 6에 제시된 그의 변이체로부터 유래된 폴리펩티드; 및 G1 및 그의 변이체 또는 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제약 조성물을 포함한 조성물을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 CGRP에 결합하는 1종 이상의 항체 또는 폴리펩티드 (항체일 수 있거나 아닐 수 있음), 및/또는 CGRP에 결합하는 1종 이상의 항체 또는 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 포함하는 1종 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이들 조성물은 추가로 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 적합한 부형제, 예컨대 완충제를 포함한 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항-CGRP 길항제 항체 및 폴리펩티드는 하기의 특징 중 어느 것 (1개 이상)을 특징으로 한다: (a) CGRP에 결합함; (b) CGRP가 그의 수용체(들)에 결합하는 것을 차단함; (c) CGRP 수용체 활성화 (cAMP 활성화 포함)를 차단 또는 감소시킴; (d) CGRP 생물학적 활성 또는 CGRP 신호전달 기능에 의해 매개되는 하류 경로를 억제함; (e) 불응성 편두통의 임의의 양상을 예방, 호전 또는 치료함; (f) CGRP의 클리어런스를 증가시킴; 및 (g) CGRP 합성, 생산 또는 방출을 억제 (감소)시킴.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 중 어느 것, 또는 하기 중 어느 것을 포함하는 조성물 (제약 조성물 포함)을 제공한다: (a) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체; (b) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 단편 또는 영역; (c) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 경쇄; (d) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 중쇄; (e) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 경쇄 및/또는 중쇄로부터의 1개 이상의 가변 영역(들); (f) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 1개 이상의 CDR(들) (1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR); (g) 항체 G1의 중쇄로부터의 CDR H3; (h) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 경쇄로부터의 CDR L3; (i) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 경쇄로부터의 3개의 CDR; (j) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 중쇄로부터의 3개의 CDR; (k) 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 경쇄로부터의 3개의 CDR 및 중쇄로부터의 3개의 CDR; 및 (I) (b) 내지 (k) 중 어느 1개를 포함하는 항체. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 중 어느 1개 이상을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
항체 G1의 CDR 부분 (코티아 및 카바트 CDR 포함)이 도 5에 다이어그램으로 도시된다. CDR 영역의 결정은 충분히 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 및 코티아 CDR의 조합 (또한 "조합된 CDR" 또는 "확장된 CDR"로 지칭됨)일 수 있는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 CDR이다. 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 CDR이다. 다시 말해서, 1개 초과의 CDR이 존재하는 실시양태에서, CDR은 카바트, 코티아, 조합 CDR, 또는 그의 조합 중 어느 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 적어도 1개의 CDR, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 모든 6개의 CDR과 실질적으로 동일한 적어도 1개의 CDR, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 모든 6개의 CDR을 포함하는 폴리펩티드 (항체일 수 있거나 아닐 수 있음)를 포함한다. 다른 실시양태는 G1 또는 G1로부터 유래된 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR과 실질적으로 동일한 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5 또는 6개의 CDR(들)을 갖는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(들)은 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 대해 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하다. 본 발명의 목적상, 활성 정도는 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체와 비교하여 다양할 수 있지만 (보다 크거나 보다 작을 수 있음), 결합 특이성 및/또는 전체 활성은 일반적으로 유지되는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기: G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 서열의 적어도 5개의 인접 아미노산, 적어도 8개의 인접 아미노산, 적어도 약 10개의 인접 아미노산, 적어도 약 15개의 인접 아미노산, 적어도 약 20개의 인접 아미노산, 적어도 약 25개의 인접 아미노산, 적어도 약 30개의 인접 아미노산 중 어느 것을 가지며, 여기서 아미노산 중 적어도 3개는 G1 (도 5) 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 가변 영역으로부터의 것인, G1의 아미노산 서열 또는 표 6에 제시된 그의 변이체를 포함하는 폴리펩티드 (항체일 수 있거나 아닐 수 있음)를 제공한다. 한 실시양태에서, 가변 영역은 G1의 경쇄로부터의 것이다. 또 다른 실시양태에서, 가변 영역은 G1의 중쇄로부터의 것이다. 예시적인 폴리펩티드는 G1의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 둘 다로부터의 연속 아미노산 (상기 기재된 길이)을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 5개 (또는 그 초과)의 인접 아미노산은 도 5에 제시된 G1의 상보성 결정 영역 (CDR)으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 인접 아미노산은 G1의 가변 영역으로부터의 것이다.
항-CGRP 길항제 항체 및 폴리펩티드의 CGRP (예컨대 인간 α-CGRP)에 대한 결합 친화도 (KD)는 약 0.06 내지 약 200 nM일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 약 200 nM, 100 nM, 약 50 nM, 약 10 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM, 약 60 pM, 약 50 pM, 약 20 pM, 약 15 pM, 약 10 pM, 약 5 pM, 또는 약 2 pM 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 약 250 nM, 약 200 nM, 약 100 nM, 약 50 nM, 약 10 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM, 또는 약 50 pM 중 어느 것 미만이다.
본원에 제공된 항체는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 폴리펩티드는 항체의 단백질분해 또는 다른 분해에 의해, 상기 기재된 바와 같은 재조합 방법에 의해 (즉, 단일 또는 융합 폴리펩티드), 또는 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다. 항체의 폴리펩티드, 특히 최대 약 50개의 아미노산의 보다 짧은 폴리펩티드는 화학적 합성에 의해 편리하게 제조된다. 화학적 합성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, 항체는 고체 상 방법을 사용하여 자동화된 폴리펩티드 합성기에 의해 생산될 수 있다. 또한, 미국 특허 번호 5,807,715; 4,816,567; 및 6,331,415를 참조한다.
또 다른 대안에서, 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 절차를 사용하여 재조합적으로 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 9 및 서열식별번호: 10에 제시된 항체 G1의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 서열식별번호: 9 및 서열식별번호: 10에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드는 발현 또는 증식을 위해 1개 이상의 벡터 내로 클로닝된다. 관심 항체를 코딩하는 서열은 숙주 세포 내 벡터에 유지될 수 있고, 이어서 숙주 세포는 향후 사용을 위해 확장 및 동결될 수 있다. 벡터 (발현 벡터 포함) 및 숙주 세포는 본원에 추가로 기재된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 항체, 예컨대 G1의 단일 쇄 가변 영역 단편 ("scFv")을 포괄한다. 단일 쇄 가변 영역 단편은 짧은 연결 펩티드를 사용하여 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역을 연결시킴으로써 제조된다. 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426]. 연결 펩티드의 예는 (GGGGS)3 (서열식별번호: 57)이며, 이는 한 가변 영역의 카르복시 말단과 다른 가변 영역의 아미노 말단 사이의 대략 약 3.5 nm를 가교시킨다. 다른 서열의 링커가 설계 및 사용되었다. 문헌 [Bird et al. (1988)]. 이어서, 링커는 추가의 기능, 예컨대 약물의 부착 또는 고체 지지체에의 부착을 위해 변형될 수 있다. 단일 쇄 변이체는 재조합적으로 또는 합성적으로 생산될 수 있다. scFv의 합성 생산을 위해, 자동화된 합성기가 사용될 수 있다. scFv의 재조합 생산을 위해, scFv를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 적합한 플라스미드가 진핵, 예컨대 효모, 식물, 곤충 또는 포유동물 세포, 또는 원핵, 예컨대 이. 콜라이의 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 관심 scFv를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드의 라이게이션과 같은 상용 조작에 의해 제조될 수 있다. 생성된 scFv는 관련 기술분야에 공지된 표준 단백질 정제 기술을 사용하여 단리될 수 있다.
다른 형태의 단일 쇄 항체, 예컨대 디아바디가 또한 포괄된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에 발현되지만 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써 도메인이 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하여 2개의 항원 결합 부위를 생성하게 하는 2가의 이중특이적 항체이다 (예를 들어, 문헌 [Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123] 참조).
예를 들어, 적어도 2종의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체인 이중특이적 항체는 본원에 개시된 항체를 사용하여 제조될 수 있다. 이중특이적 항체를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Suresh et al., 1986, Methods in Enzymology 121:210] 참조). 전통적으로, 이중특이적 항체의 재조합 생산은 상이한 특이성을 갖는 2개의 중쇄를 사용한, 2개의 이뮤노글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 공동발현에 기초하였다 (Millstein and Cuello, 1983, Nature 305, 537-539).
이중특이적 항체를 제조하기 위한 하나의 접근법에 따라, 목적하는 결합 특이성 (항체-항원 결합 부위)을 갖는 항체 가변 도메인이 이뮤노글로불린 불변 도메인 서열에 융합된다. 융합은 바람직하게는 힌지의 적어도 일부, CH2 및 CH3 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 불변 도메인과 이루어진다. 경쇄 결합에 필요한 부위를 함유하는 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 융합체 중 적어도 1개에 존재하는 것이 바람직하다. 이뮤노글로불린 중쇄 융합체 및 목적하는 경우에 이뮤노글로불린 경쇄를 코딩하는 DNA는 개별 발현 벡터 내로 삽입되고, 적합한 숙주 유기체 내로 공동형질감염된다. 이는, 구축에 사용된 3종의 폴리펩티드 쇄의 동등하지 않은 비가 최적의 수율을 제공하는 경우의 실시양태에서, 3종의 폴리펩티드 단편의 상호 비율을 조정하는데 있어서 큰 유연성을 제공한다. 그러나, 적어도 2종의 폴리펩티드 쇄의 동등한 비의 발현이 고수율을 유발하거나 또는 비가 특정한 유의성을 갖지 않는 경우에, 2종 또는 모든 3종의 폴리펩티드 쇄에 대한 코딩 서열을 1개의 발현 벡터에 삽입하는 것이 가능하다.
하나의 접근법에서, 이중특이적 항체는 하나의 아암에 제1 결합 특이성을 갖는 하이브리드 이뮤노글로불린 중쇄, 및 다른 아암에 하이브리드 이뮤노글로불린 중쇄-경쇄 쌍 (제2 결합 특이성 제공)으로 구성된다. 이중특이적 분자의 한쪽 절반에만 이뮤노글로불린 경쇄가 있는 이러한 비대칭 구조는 원치않는 이뮤노글로불린 쇄 조합물로부터 목적하는 이중특이적 화합물의 분리를 용이하게 한다. 이러한 접근법은 PCT 공개 번호 WO 94/04690에 기재되어 있다.
2개의 공유 연결된 항체를 포함하는 이종접합체 항체가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 항체는 원치않는 세포에 면역계를 표적화하기 위해 (미국 특허 번호 4,676,980), 및 HIV 감염의 치료를 위해 (PCT 출원 공개 번호 WO 91/00360 및 WO 92/200373; EP 03089) 사용되었다. 이종접합체 항체는 임의의 편리한 가교 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 가교제 및 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 미국 특허 번호 4,676,980에 기재되어 있다.
키메라 또는 하이브리드 항체는 또한 가교제를 수반하는 것을 포함한 합성 단백질 화학의 공지된 방법을 사용하여 시험관내에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 면역독소가 디술피드 교환 반응을 사용하거나 또는 티오에테르 결합을 형성함으로써 구축될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 시약의 예는 이미노티올레이트 및 메틸-4-메르캅토부티르이미데이트를 포함한다.
항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 1개 이상의 CDR, 또는 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체로부터 유래된 1개 이상의 CDR을 포함하는 인간화 항체는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 4개의 일반 단계가 모노클로날 항체를 인간화하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 특성에 유의하게 영향을 미치지 않는 기능적 등가 항체 및 증진 또는 감소된 활성 및/또는 친화도를 갖는 변이체를 포함한, 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체에 대한 변형을 포괄한다. 예를 들어, 항체 G1 또는 표 6에 제시된 그의 변이체의 아미노산 서열이 돌연변이되어 CGRP에 대한 목적하는 결합 친화도를 갖는 항체가 수득될 수 있다. 폴리펩티드의 변형은 관련 기술분야에서의 상용 실시이며, 본원에 상세하게 기재될 필요가 없다. 폴리펩티드의 변형은 실시예에서 예시된다. 변형된 폴리펩티드의 예는 아미노산 잔기의 보존적 치환을 갖거나, 기능적 활성을 유의하게 해롭게 변화시키지 않는 아미노산의 1개 이상의 결실 또는 부가를 갖거나, 또는 화학적 유사체가 사용된 폴리펩티드를 포함한다.
아미노산 서열 삽입은 1개의 잔기 내지 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드의 길이의 범위인 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체 또는 에피토프 태그에 융합된 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 또는 폴리펩티드가 항체의 N- 또는 C-말단에 융합된 것을 포함한다.
치환 변이체는, 항체 분자 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기가 제거되고 그 위치에 상이한 잔기가 삽입된다. 치환 돌연변이유발을 위한 최대 관심 부위는 초가변 영역을 포함하지만, FR 변경이 또한 고려된다. 보존적 치환은 "보존적 치환"이라는 표제 하에 표 1에 제시된다. 이러한 치환으로 생물학적 활성의 변화가 유발되면, 표 1에서 "예시적인 치환"으로 명명된, 또는 아미노산 부류에 관하여 하기에 추가로 기재된 바와 같은, 보다 실질적인 변화가 도입될 수 있고, 생성물이 스크리닝될 수 있다.
표 1: 아미노산 치환
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항체의 생물학적 특성에 있어서의 실질적인 변형은 (a) 예를 들어 시트 또는 나선형 입체형태로서, 치환 영역 내의 폴리펩티드 백본의 구조, (b) 표적 부위에서의 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는 것에 대한 효과가 유의하게 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다. 자연 발생 잔기는 공통 측쇄 특성에 기초하여 다음 군으로 분류된다:
(1) 비-극성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 전하 없는 극성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성 (음으로 하전됨): Asp, Glu;
(4) 염기성 (양으로 하전됨): Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe, His.
비-보존적 치환은 이들 부류 중 1개의 구성원을 또 다른 부류로 교환하는 것에 의해 이루어진다.
또한, 항체의 적절한 입체형태 유지에 수반되지 않는 임의의 시스테인 잔기는 일반적으로 세린으로 치환되어 분자의 산화 안정성을 개선시키고 이상 가교를 방지할 수 있다. 반대로, 시스테인 결합(들)이 항체에 부가되어 그의 안정성을 개선시킬 수 있고, 이는 특히 항체가 Fv 단편과 같은 항체 단편인 경우에 그러하다.
아미노산 변형은 1개 이상의 아미노산을 변화 또는 변형시키는 것에서 가변 영역과 같은 영역을 완전히 재설계하는 것까지의 범위일 수 있다. 가변 영역에서의 변화는 결합 친화도 및/또는 특이성을 변경시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 내지 5개 이하의 보존적 아미노산 치환이 CDR 도메인 내에서 이루어진다. 다른 실시양태에서, 1개 내지 3개 이하의 보존적 아미노산 치환이 CDR 도메인 내에서 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, CDR 도메인은 CDR H3 및/또는 CDR L3이다.
변형은 또한 글리코실화 및 비글리코실화 폴리펩티드, 뿐만 아니라 다른 번역후 변형, 예컨대, 예를 들어 상이한 당에 의한 글리코실화, 아세틸화 및 인산화를 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 항체는 그의 불변 영역 내의 보존된 위치에서 글리코실화된다 (Jefferis and Lund, 1997, Chem. Immunol. 65:111-128; Wright and Morrison, 1997, TibTECH 15:26-32). 이뮤노글로불린의 올리고사카라이드 측쇄는 단백질의 기능에 영향을 미치고 (Boyd et al., 1996, Mol. Immunol. 32:1311-1318; Wittwe and Howard, 1990, Biochem. 29:4175-4180), 당단백질의 입체형태 및 제시된 3차원 표면에 영향을 미칠 수 있는, 당단백질의 부분들 사이의 분자내 상호작용에 영향을 미친다 (Hefferis and Lund, 상기 문헌; Wyss and Wagner, 1996, Current Opin. Biotech. 7:409-416). 올리고사카라이드는 또한 주어진 당단백질을 특이적 인식 구조에 기초하여 특정 분자에 표적화하는 역할을 할 수 있다. 항체의 글리코실화는 또한 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC)에 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 특히, 양분성 GlcNAc의 형성을 촉매하는 글루코실트랜스퍼라제인 β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII)의 테트라실린-조절된 발현을 갖는 CHO 세포가 개선된 ADCC 활성을 갖는 것으로 보고되었다 (Umana et al., 1999, Mature Biotech. 17:176-180).
항체의 글리코실화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린, 아스파라긴-X-트레오닌 및 아스파라긴-X-시스테인 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)이 아스파라긴 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이들 트리펩티드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결된 글리코실화는 히드록시아미노산, 비록 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신이 또한 사용될 수 있지만 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에의 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중 하나의 부착을 지칭한다.
항체에의 글리코실화 부위의 부가는 상기 기재된 트리펩티드 서열 중 1개 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성된다 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 변경은 또한 원래 항체의 서열에의 1개 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 치환에 의해 이루어질 수 있다 (O-연결된 글리코실화 부위의 경우).
다른 변형 방법은 효소적 수단, 산화적 치환 및 킬레이트화를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 커플링 기술을 사용하는 것을 포함한다. 변형은, 예를 들어 면역검정을 위한 표지의 부착을 위해 사용될 수 있다. 변형된 G1 폴리펩티드는 관련 기술분야에서의 확립된 절차를 사용하여 제조될 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 표준 검정을 사용하여 스크리닝될 수 있으며, 이 중 일부는 하기 및 실시예에 기재된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항체는 변형된 불변 영역, 예컨대 면역학상 불활성이거나 부분적으로 불활성인 불변 영역, 예를 들어 보체 매개 용해를 촉발하지 않거나 항체-의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC)을 자극하지 않거나 소교세포를 활성화시키지 않는 불변 영역; 또는 보체 매개 용해를 촉발하거나 항체-의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC)을 자극하거나 소교세포를 활성화시키는 것 중 어느 1개 이상에서 (비변형된 항체와 비교하여) 활성이 감소된 불변 영역을 포함한다. 불변 영역의 상이한 변형이 이펙터 기능의 최적 수준 및/또는 조합을 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Morgan et al., Immunology 86:319-324 (1995); Lund et al., J. Immunology 157:4963-9 157:4963-4969 (1996); Idusogie et al., J. Immunology 164:4178-4184 (2000); Tao et al., J. Immunology 143: 2595-2601 (1989); 및 Jefferis et al., Immunological Reviews 163:59-76 (1998)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 문헌 [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]; PCT 출원 번호 PCT/GB99/01441; 및/또는 UK 특허 출원 번호 9809951.8에 기재된 바와 같이 변형된다. 다른 실시양태에서, 항체는 하기 돌연변이를 포함하는 인간 중쇄 IgG2 불변 영역을 포함한다: A330P331에서 S330S331로의 돌연변이 (야생형 IgG2 서열에 관하여 아미노산 넘버링). 문헌 [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624]. 또 다른 실시양태에서, 불변 영역은 N-연결 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 글리코실화된 아미노산 잔기 또는 불변 영역 내 N-글리코실화 인식 서열의 일부인 플랭킹 잔기를 돌연변이시켜 N-연결 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 예를 들어, N-글리코실화 부위 N297은 A, Q, K 또는 H로 돌연변이될 수 있다. 문헌 [Tao et al., J. Immunology 143: 2595-2601 (1989); 및 Jefferis et al., Immunological Reviews 163:59-76 (1998)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 N-연결 글리코실화에 대해 비-글리코실화된다. 불변 영역은 효소적으로 (예컨대, 효소 PNGase에 의한 탄수화물 제거), 또는 글리코실화 결핍 숙주 세포에서의 발현에 의해 N-연결 글리코실화에 대해 비-글리코실화될 수 있다.
다른 항체 변형은 1999년 11월 18일 공개된 PCT 공개 번호 WO 99/58572에 기재된 바와 같이 변형된 항체를 포함한다. 이들 항체는 표적 분자에 지시된 결합 도메인에 추가로, 인간 이뮤노글로불린 중쇄의 모든 또는 일부 불변 도메인에 실질적으로 상동인 아미노산 서열을 갖는 이펙터 도메인을 포함한다. 이들 항체는 유의한 보체 의존성 용해, 또는 표적의 세포-매개 파괴를 촉발하지 않으면서 표적 분자에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이펙터 도메인은 FcRn 및/또는 FcγRIIb에 특이적으로 결합할 수 있다. 이들은 전형적으로 2개 이상의 인간 이뮤노글로불린 중쇄 CH2 도메인으로부터 유래된 키메라 도메인을 기반으로 한다. 이러한 방식으로 변형된 항체는 통상적인 항체 요법에 대한 염증성 및 다른 유해 반응을 피하기 위해, 만성 항체 요법에서 사용하기에 특히 적합하다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 친화도 성숙 실시양태를 포함한다. 예를 들어, 친화도 성숙 항체는 관련 기술분야에 공지된 절차에 의해 생산될 수 있다 (Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783; Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813; Schier et al., 1995, Gene, 169:147-155; Yelton et al., 1995, J. Immunol., 155:1994-2004; Jackson et al., 1995, J. Immunol., 154(7):3310-9; Hawkins et al., 1992, J. Mol. Biol., 226:889-896; 및 WO2004/058184).
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 항체 (예컨대 G1) 또는 폴리펩티드로부터의 1개 이상의 단편 또는 영역을 포함하는 융합 단백질을 포괄한다. 한 실시양태에서, 서열식별번호: 2 (도 5)에 제시된 가변 경쇄 영역의 적어도 10개의 인접 아미노산 및/또는 서열식별번호: 1 (도 5)에 제시된 가변 중쇄 영역의 적어도 10개의 인접 아미노산을 포함하는 융합 폴리펩티드가 제공된다. 다른 실시양태에서, 서열식별번호: 2 (도 5)에 제시된 가변 경쇄 영역의 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 또는 적어도 약 30개의 인접 아미노산, 및/또는 서열식별번호: 1 (도 5)에 제시된 가변 중쇄 영역의 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 또는 적어도 약 30개의 인접 아미노산을 포함하는 융합 폴리펩티드가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 도 5의 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 1에 제시된 바와 같은, G1의 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 G1의 1개 이상의 CDR(들)을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 항체 G1의 CDR H3 및/또는 CDR L3을 포함한다. 본 발명의 목적상, G1 융합 단백질은 1개 이상의 G1 항체, 및 천연 분자에 부착되지 않은 또 다른 아미노산 서열, 예를 들어 또 다른 영역으로부터의 동종 서열 또는 이종 서열을 함유한다. 예시적인 이종 서열은 "태그" 예컨대 FLAG 태그 또는 6His 태그 (서열식별번호: 56)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 태그는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 항체 G1, 및/또는 임의의 또는 모든 본원에 기재된 항체 또는 폴리펩티드를 포함하는 조성물 (제약 조성물 포함) 및 키트를 제공한다.
바람직하게는, "서열 동일성의 백분율"은 적어도 20개 위치의 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되며, 여기서 비교 윈도우 내의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 부분은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 참조 서열 (부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 20 퍼센트 이하, 통상적으로 5 내지 15 퍼센트, 또는 10 내지 12 퍼센트의 부가 또는 결실 (즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 둘 다의 서열에서 발생한 위치의 수를 결정하여 매칭되는 위치의 수를 산출하고, 매칭되는 위치의 수를 참조 서열 내의 위치의 총수 (즉, 윈도우 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산된다.
변이체는 또한 또는 대안적으로, 천연 유전자, 또는 그의 일부분 또는 상보체에 실질적으로 상동일 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 변이체는 천연 항체를 코딩하는 자연 발생 DNA 서열 (또는 상보적 서열)에 중간 정도의 엄격한 조건 하에서 혼성화될 수 있다.
D. 조성물
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체, CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체) 또는 항체 유래된 폴리펩티드의 유효량을 포함한다. 이러한 조성물의 예, 뿐만 아니라 제제화하는 방법이 또한 이전 섹션 및 하기에 기재된다. 한 실시양태에서, 조성물은 추가로 CGRP 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 CGRP 경로를 조정하는 1종 이상의 모노클로날 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 항-CGRP 길항제 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 CGRP를 인식한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 원치않거나 바람직하지 않은 면역 반응, 예컨대 항체-매개 용해 또는 ADCC를 촉발하지 않는 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 항체 G1의 1개 이상의 CDR(들) (예컨대 G1로부터의 1, 2, 3, 4, 5개 또는 일부 실시양태에서 모든 6개의 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CGRP 길항제 항체는 인간 항체이다.
조성물은 1종 초과의 항체 (예를 들어, 1종 초과의 항-CGRP 길항제 항체 -- CGRP의 상이한 에피토프를 인식하는 항-CGRP 길항제 항체의 혼합물)를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 다른 예시적인 조성물은 동일한 에피토프(들)를 인식하는 1종 초과의 항-CGRP 길항제 항체, 또는 CGRP의 상이한 에피토프에 결합하는 상이한 종의 항-CGRP 길항제 항체를 포함한다.
조성물은 추가로 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다 (Remington: The Science and practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다. 항체의 치료 제제는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있으며, 이러한 종의 비제한적 예는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 염, 예컨대 염화나트륨; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 (예를 들어, 0.1 mM 내지 100 mM, 0.1 mM 내지 1 mM, 0.01 mM 내지 50 mM, 1 mM 내지 50 mM, 1 mM 내지 30 mM, 1 mM 내지 20 mM, 10 mM 내지 25 mM의 농도), 예컨대 글리신, 글루타민, 메티오닌, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제 (예를 들어, 0.001 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.001 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.001 mg/mL 내지 0.1 mg/mL, 0.001 mg/mL 내지 0.01 mg/mL의 농도), 예컨대 EDTA (예를 들어, 디소듐 EDTA 2수화물); 당 (예를 들어, 1 mg/mL 내지 500 mg/mL, 10 mg/mL 내지 200 mg/mL, 10 mg/mL 내지 100 mg/mL, 50 mg/mL 내지 150 mg/mL의 농도), 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 0.01 mg/mL 내지 10 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 1 mg/mL, 0.01 mg/mL 내지 0.5 mg/mL의 농도), 예컨대 트윈™ (예를 들어, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80)), 플루로닉스™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 제약상 허용되는 부형제는 본원에 추가로 기재된다.
항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체) 및 그의 조성물은 또한 제제의 유효성을 증진 및/또는 보완하는 역할을 하는 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다.
E. 키트
한 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본원에 기재된 항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체 (예컨대 인간화 항체)) 또는 본원에 기재된 폴리펩티드를 포함하는 1개 이상의 용기, 및 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 사용에 대한 지침서를 포함한다. 일반적으로, 이들 지침서는 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 불응성 편두통을 치료, 호전 또는 예방하기 위해 항체를 투여하는 것에 관한 설명을 포함한다. 키트는 추가로 개체가 불응성 편두통을 앓고 있는지의 여부, 또는 개체가 불응성 편두통을 앓을 위험이 있는지의 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개체를 선택하는 것에 관한 설명을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 지침서는 불응성 편두통을 앓을 위험이 있는 개체에게 항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체)를 투여하는 것에 관한 설명을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항체 G1의 1개 이상의 CDR(들) (예컨대 G1로부터의 1, 2, 3, 4, 5개 또는 일부 실시양태에서 모든 6개의 CDR)을 포함한다.
항체 (예를 들어, 항-CGRP 길항제 항체)의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로와 같은 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 키트에 공급된 지침서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독가능한 지침서 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 운반되는 지침서)가 또한 허용된다.
라벨 또는 패키지 삽입물에는 조성물이 불응성 편두통을 갖는 대상체에서 편두통을 치료, 호전 및/또는 예방하기 위해 사용된다는 것이 나타나 있다. 지침서는 본원에 기재된 임의의 방법을 실시하기 위해 제공될 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 패키징으로 존재한다. 적합한 패키징은 바이알, 병, 통, 가요성 포장 (예를 들어, 실링된 마일라 또는 플라스틱 백) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 장치, 예컨대 흡입기, 비강 투여 장치 (예를 들어, 아토마이저) 또는 주입 장치, 예컨대 미니펌프와 조합하여 사용하기 위한 패키지가 또한 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 용기는 또한 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중 적어도 1종의 활성제는 항-CGRP 길항제 항체 및/또는 CGRP 경로를 조정하는 모노클로날 항체이다. 용기는 추가로 제2 제약 활성제를 포함할 수 있다.
키트는 임의로 추가의 성분, 예컨대 완충제 및 해석 정보를 제공할 수 있다. 통상적으로, 키트는 용기, 및 용기 상의 또는 그와 회합된 라벨 또는 패키지 삽입물(들)을 포함한다.
본 발명의 추가 측면 및 실시양태는 하기 넘버링된 단락에 제시된다:
1. 토피라메이트, 카르바마제핀, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 플루나리진, 피조티펜, 아미트립틸린, 벤라팍신, 노르트립틸린, 둘록세틴, 아테놀롤, 나돌롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 오나보툴리눔톡신A로 이루어진 군으로부터 선택된 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 단계; 및
상기 대상체에게 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 불응성 편두통을 치료하는 방법.
2. 단락 1에 있어서, 대상체가 약 3개월 후에 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않고/거나 유해 부작용이 발생하는 것인 방법.
3. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 대상체에게 정맥내로 또는 피하로 투여되는 것인 방법.
4. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
5. 단락 4에 있어서, 모노클로날 항체가 3회의 개별 주사로 약 225 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
6. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 1개월 간격으로 약 225 mg의 후속 용량으로 투여되는 것인 방법.
7. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 1개월 간격으로 약 225 mg의 5회 후속 용량으로 투여되는 것인 방법.
8. 단락 1에 있어서, 투여하는 것이 대상체에게 모노클로날 항체의 용량을 포함하는 사전-충전 시린지, 바늘 안전 장치가 구비된 사전-충전 시린지, 주사 펜 또는 자가-주사기로부터의 항체를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
9. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 적어도 약 150 mg/mL의 농도의 항체를 포함하는 제제로서 투여되는 것인 방법.
10. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 2 mL 미만의 부피로 투여되는 것인 방법.
11. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 항 CGRP 길항제 항체인 방법.
12. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 인간 또는 인간화 모노클로날 항체인 방법.
13. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 인간화 항-CGRP 길항제 항체인 방법.
14. 단락 1의 방법에 있어서, 모노클로날 항체가 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 포함하는 것인 방법.
15. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체인 방법.
16. 단락 1에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
17. 단락 1에 있어서, 대상체에게 모노클로날 항체와 동시에 또는 순차적으로 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
18. 단락 17에 있어서, 대상체에 의한 제2 작용제의 매월 사용이 모노클로날 항체를 투여한 후에 적어도 15%만큼 감소되는 것인 방법.
19. 상기 단락 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나 제한하지는 않는 것으로 제공된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사될 것이며, 이는 본 출원의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허, 특허 출원은 마치 각각의 개별 공보, 특허, 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타내어진 것과 같이 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: CGRP에 대해 지시된 모노클로날 항체의 생성 및 특징화
항-CGRP 항체의 생성. 래트 및 인간 CGRP에 대한 교차-종 반응성을 갖는 항-CGRP 항체를 생성하기 위해 다양한 간격으로 아주반트 (발바닥당 50 μl, 마우스당 총 100 μl) 중 KLH에 접합된 25-100 μg의 인간 α-CGRP 또는 β-CGRP로 마우스를 면역화시켰다. 면역화는 일반적으로 문헌 [Geerligs HJ et al., 1989, J. Immunol. Methods 124:95-102; Kenney JS et al., 1989, J. Immunol. Methods 121:157-166; 및 Wicher K et al., 1989, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 89:128-135]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 마우스를 1차로 CFA (완전 프로인트 아주반트) 중 KLH에 접합된 50 μg의 인간 α-CGRP 또는 β-CGRP로 면역화시켰다. 21일 후, 마우스를 2차로 IFA (불완전 프로인트 아주반트) 중 KLH에 접합된 25 μg의 인간 β-CGRP (1차로 인간 α-CGRP로 면역화된 마우스의 경우) 또는 α-CGRP (1차로 인간 β-CGRP로 면역화된 마우스의 경우)로 면역화시켰다. 2차 면역화 후 23일 후에, IFA 중 KLH에 접합된 25 μg의 래트 α-CGRP를 사용하여 3차 면역화를 수행하였다. 10일 후에, ELISA를 사용하여 항체 역가를 시험하였다. 3차 면역화로부터 34일 후에 IFA 중 25 μg의 펩티드 (래트 α-CGRP-KLH)를 사용하여 4차 면역화를 수행하였다. 4차 면역화로부터 32일 후에 100 μg 가용성 펩티드 (래트 α-CGRP)를 사용하여 최종 부스터를 수행하였다.
비장세포를 면역화된 마우스로부터 수득하고, 폴리에틸렌 글리콜 1500을 사용하여 NSO 골수종 세포와 10:1의 비로 융합시켰다. 하이브리드를 96-웰 플레이트 내로 20% 말 혈청 및 2-옥살로아세테이트/피루베이트/인슐린 (시그마)을 함유하는 DMEM 중에 플레이팅하고, 하이포크산틴/아미노프테린/티미딘 선택을 시작하였다. 제8일에, 20% 말 혈청을 함유하는 100 μl의 DMEM을 모든 웰에 첨가하였다. 항체 포획 면역검정을 사용하여 하이브리드의 상청액을 스크리닝하였다. 부류-특이적 2차 항체를 사용하여 항체 부류의 결정을 행하였다.
모노클로날 항체-생산 세포주 패널은 추가의 특징화를 위해 인간 및 래트 CGRP에 대한 그의 결합에 기초하여 선택하였다. 이들 항체 및 특징은 하기 표 2 및 3에 제시된다.
정제 및 Fab 단편 제조. 추가의 특징화를 위해 선택된 모노클로날 항체는 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 사용하여 하이브리도마 배양물의 상청액으로부터 정제하였다. 상청액을 pH 8로 평형화하였다. 이어서, 상청액을 PBS를 사용하여 pH 8로 평형화된 단백질 A 칼럼 맙셀렉트 (아머샴 바이오사이언시스 # 17-5199-02)로 로딩하였다. 칼럼을 5 칼럼 부피의 PBS, pH 8로 세척하였다. 항체를 50 mM 시트레이트-포스페이트 완충제, pH 3으로 용리시켰다. 용리된 항체를 1M 포스페이트 완충제, pH 8로 중화시켰다. 정제된 항체를 PBS, pH 7.4로 투석시켰다. 뮤린 모노클로날 항체 표준 곡선을 사용하여 SDS-PAGE에 의해 항체 농도를 결정하였다.
Fab는 이뮤노퓨어 Fab 키트 (피어스 # 44885)를 사용하여 전장 항체의 파파인 단백질분해에 의해 제조하고, 제조업체 지침서에 따라 관통형 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (아미노산 분석에 의해 결정된) 공지된 농도의 표준 Fab를 사용하여 ELISA 및/또는 SDS-PAGE 전기영동에 의해, 및 1OD=0.6 mg/ml (또는 아미노산 서열에 기초한 이론적 등가량)를 사용하여 A280에 의해, 농도를 결정하였다.
Fab의 친화도 결정. 항-CGRP 모노클로날 항체의 친화도는 제조업체 소유 전개 완충제, HBS-EP (10 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% v/v 폴리소르베이트 P20)와 함께 비아코어3000™ 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 시스템 (비아코어, 인크, 뉴저지주 피스카타웨이)을 사용하여 25℃ 또는 37℃에서 결정하였다. SA 칩상에 미리 고정화된 스트렙타비딘을 통해 N-말단 비오티닐화 CGRP 펩티드 (뉴저지주 소재 젠스크립트 코포레이션, 또는 콜로라도주 소재 글로벌 펩티드 서비시즈로부터 주문된 맞춤형)를 포획하고, CGRP 표면을 따라 적정되는 항체 Fab의 결합 동역학을 측정함으로써 친화도를 결정하였다. 비오티닐화 CGRP를 HBS-EP 내로 희석하고, 0.001 mg/ml 미만의 농도로 칩 상에 주사하였다. 개별 칩 채널을 통해 가변 유동 시간을 사용하여, 다음 2가지 항원 밀도의 범위를 달성하였다: 상세한 동역학적 연구를 위한 <50 반응 단위 (RU) 및 농도 연구 및 스크리닝을 위한 약 800 RU. 전형적으로 1 μM - 0.1 nM에 이르는 농도 (0.1-10x 추정 KD를 목표로 함)의 정제된 Fab 단편의 2- 또는 3-배 연속 희석물을 1분 동안 100 μL/분으로 주사하고, 10분의 해리 시간을 허용하였다. 각각의 결합 사이클 후, 표면을 25% v/v 에탄올 중 25 mM NaOH로 재생시켰으며, 이는 수백회의 사이클에 걸쳐 허용되었다. 동역학적 회합률 (kon) 및 해리율 (koff)은 비아이밸루에이션 프로그램을 사용하여 데이터를 1:1 랭뮤어 결합 모델에 피팅시킴으로써 동시에 수득하였다 (Karlsson, R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, B. (1994). Methods Enzymology 6. 99-110). 전반적 평형 해리 상수 (KD) 또는 "친화도"는 비 KD = koff/kon으로부터 계산하였다. 뮤린 Fab 단편의 친화도는 표 2 및 3에 제시된다.
뮤린 항-CGRP 항체의 에피토프 맵핑. 항-CGRP 항체가 결합하는 인간 α-CGRP 상의 에피토프를 결정하기 위해, 다양한 CGRP 단편에 대한 Fab 단편의 결합 친화도를 상기 기재된 바와 같이 SA 센서 칩 상에서 N-말단 비오티닐화 CGRP 단편 아미노산 19-37 및 아미노산 25-37을 포획함으로써 측정하였다. 도 1은 25℃에서 측정된 그의 결합 친화도를 보여준다. 도 1에 제시된 바와 같이, 항체 4901을 제외한 모든 항체는 인간 α-CGRP 단편 19-37 및 25-37에, 전장 인간 α-CGRP (1-37)에 대한 결합 친화도와 유사한 친화도로 결합한다. 항체 4901은 인간 α-CGRP 단편 25-37에, 주로 오프-레이트의 손실로 인해 전장 인간 α-CGRP 단편에의 결합보다 6배 더 낮은 친화도로 결합한다. 데이터는 이들 항-CGRP 항체가 일반적으로 CGRP의 C-말단 단부에 결합한다는 것을 나타낸다.
항-CGRP 항체의 결합에 수반되는 인간 α-CGRP 내의 아미노산을 추가로 특징화하기 위해 알라닌 스캐닝을 수행하였다. 단일 알라닌 치환을 갖는 인간 α-CGRP의 상이한 변이체를 펩티드 합성에 의해 생성하였다. 그의 아미노산 서열은 비아코어 분석에 사용된 모든 다른 펩티드와 함께 표 4에 제시된다. 이들 변이체에 대한 항-CGRP 항체의 Fab 단편의 친화도는 상기 기재된 바와 같이 비아코어를 사용하여 결정하였다. 도 1에 제시된 바와 같이, 모든 12종의 항체는 C-말단 에피토프를 표적화하며, 아미노산 F37이 가장 중요한 잔기이다. F37에서 알라닌으로의 돌연변이는 펩티드에 대한 항-CGRP 항체의 친화도를 유의하게 낮추거나 심지어는 펩티드에 대한 항-CGRP 항체의 결합을 완전히 녹아웃시킨다. 그 다음으로 중요한 아미노산 잔기는 G33이지만, 단지 고친화도 항체 (7E9, 8B6, 10A8, 및 7D11)만이 이 위치에서의 알라닌 대체에 의해 영향을 받았다. 아미노산 잔기 S34는 또한 이들 4종의 고친화도 항체의 결합에서 유의하지만 그 보다는 적은 역할을 한다.
표 2. 인간 α-CGRP에 대한 항-CGRP 모노클로날 항체의 결합의 특징 및 그의 길항제 활성
Figure pct00032
비고: 항체 4901은 상업적으로 입수가능하다 (시그마, 제품 번호 C7113).
n.d. = 결정되지 않음
표 3. 래트 α-CGRP에 대한 항-CGRP 모노클로날 항체의 결합의 특징 및 길항제 활성
Figure pct00033
"n.d."는 항체에 대해 어떤 시험도 수행되지 않았다는 것을 나타낸다.
표 4. 인간 α-CGRP 단편 (서열식별번호: 15-40) 및 관련 펩티드 (서열식별번호: 41-47)의 아미노산 서열. 서열식별번호: 36-40을 제외한 모든 펩티드는 C-말단에서 아미드화되어 있다. 볼드체의 잔기는 점 돌연변이를 나타낸다.
Figure pct00034
실시예 2: 시험관내 검정을 사용하는 항-CGRP 길항제 항체의 스크리닝
뮤린 항-CGRP 항체를 세포 기반 cAMP 활성화 검정 및 결합 검정을 사용하여 시험관내에서 길항제 활성에 대해 추가로 스크리닝하였다.
cAMP 검정에 의해 측정된 길항제 활성. 항-CGRP 항체 (최종 농도 1-3000 nM)의 존재 또는 부재하의 5 마이크로리터의 인간 또는 래트 α-CGRP (최종 농도 50 nM), 또는 래트 α-CGRP 또는 인간 α-CGRP (최종 농도 0.1 nM-10 μM; c-AMP 활성화에 대항 양성 대조군)를 384-웰 플레이트 (눈크, 카탈로그 번호 264657) 내로 분배하였다. 자극 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.4, 146 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 및 500 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX)) 중 10 마이크로리터의 세포 (인간 α-CGRP가 사용되는 경우 인간 SK-N-MC, 또는 래트 α-CGRP가 사용되는 경우 ATCC로부터의 래트 L6)를 플레이트의 웰 내에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 제조업체의 지침서에 따라 히트헌터(HitHunter)™ 효소 단편 상보성 검정 (어플라이드 바이오시스템)을 사용하여 cAMP 활성화를 수행하였다. 검정은 효소 수용자 (EA) 및 효소 공여자 (ED)로 지칭되는 2개의 단편으로 이루어진, 유전자 조작된 β-갈락토시다제 효소에 기초한다. 2개의 단편이 분리되어 있을 때, 효소는 불활성이다. 단편이 함께 할 경우, 이들은 자발적으로 재조합되어 상보로 불리는 과정에 의해 활성 효소를 형성할 수 있다. EFC 검정 플랫폼은 cAMP가 항-cAMP에 의해 인식되는 ED-cAMP 펩티드 접합체를 이용한다. 이러한 ED 단편은 EA와 재회합하여 활성 효소를 형성할 수 있다. 검정에서 항-cAMP 항체는 최적으로 적정되어 ED-cAMP 접합체에 결합하고 효소 형성을 억제한다. 세포 용해물 샘플 내 cAMP의 수준은 항-cAMP 항체에의 결합에 대해 ED-cAMP 접합체와 경쟁한다. 검정에서 유리 ED 접합체의 양은 cAMP의 농도에 비례한다. 따라서, cAMP는 β-갈락토시다제 발광 기질의 교체에 의해 정량화되는 활성 효소의 형성에 의해 측정된다. 10 μl의 용해 완충제 및 항-cAMP 항체 (1:1 비)를 첨가하고, 이어서 60분 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 cAMP 활성화 검정을 수행하였다. 이어서, 10 μl의 ED-cAMP 시약을 각각의 웰 내에 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 20 μl의 EA 시약 및 CL 혼합물 (기질 함유) (1:1 비)을 각각의 웰 내에 첨가하고, 실온에서 1-3시간 동안 또는 밤새 인큐베이션하였다. PMT 기기 상에서 1초/웰로, 또는 영상화기 상에서 30초/위치로 플레이트를 판독하였다. α-CGRP에 의한 cAMP의 활성화를 억제하는 항체는 상기 표 2 및 3에서 확인되었다 ("예"로서 언급됨). 표 2 및 3에서의 데이터는 검정에서 길항제 활성을 입증한 항체가 일반적으로 고친화도를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 인간 α-CGRP에 대한 KD (25℃에서 결정됨)가 약 80 nM 이하이거나 또는 래트 α-CGRP에 대한 KD (37℃에서 결정됨)가 약 47 nM 이하인 항체가 본 검정에서 길항제 활성을 나타냈다.
방사성리간드 결합 검정. 이전에 기재된 바와 같이 CGRP가 수용체에 결합하는 것을 차단하는 항-CGRP 항체의 IC50을 측정하기 위해 결합 검정을 수행하였다. 문헌 [Zimmermann et al., Peptides 16:421-4, 1995; Mallee et al., J. Biol. Chem. 277:14294-8, 2002]. 총 부피 1 mL로 10 pM 125I-인간 α-CGRP를 함유하는 인큐베이션 완충제 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 0.1% BSA) 중에서 SK-N-MC 세포로부터의 막 (25 μg)을 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 억제 농도 (IC50)를 결정하기 위해, 약 100배 더 높은 원액으로부터의 항체 또는 비표지 CGRP (대조군)를 다양한 농도로 인큐베이션 완충제 중에 용해시키고, 막 및 10 pM 125I-인간 α-CGRP와 함께 동시에 인큐베이션하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민으로 차단된 유리 마이크로섬유 필터 (GF/B, 1 μm)를 통해 여과시킴으로써 인큐베이션을 종결시켰다. 용량 반응 곡선를 플롯팅하고, Ki 값을 다음 방정식을 사용하여 결정하였다: Ki = IC50/(1+([리간드]/KD); 여기서 SK-N-MC 세포에 존재하는 것과 같은 CGRP1 수용체에 대한 인간 α-CGRP의 경우 평형 해리 상수 KD = 8 pM, 및 Bmax = 0.025 pmol/mg 단백질. 보고된 IC50 값 (IgG 분자의 면에서)을 결합 부위로 전환시켜 (2를 곱함으로써) 비아코어에 의해 결정된 친화도 (KD)와 비교할 수 있도록 하였다 (표 2 참조).
표 2는 뮤린 항체 7E9, 8B6, 6H2 및 4901의 IC50을 보여준다. 데이터는 항체 친화도가 일반적으로 IC50과 상관관계가 있다는 것을 나타낸다: 보다 고친화도 (보다 낮은 KD 값)를 갖는 항체는 방사성리간드 결합 검정에서 보다 낮은 IC50을 갖는다.
실시예 3: 래트 복재 신경의 자극에 의해 유도된 피부 혈관확장에 대한 항-CGRP 길항제 항체의 효과
항-CGRP 항체의 길항제 활성을 시험하기 위해, 이전에 기재된 래트 모델을 사용하여 래트 복재 신경의 자극에 의한 피부 혈관확장에 대한 항체의 효과를 시험하였다. 문헌 [Escott et al., Br. J. Pharmacol. 110:772-776, 1993]. 이러한 래트 모델에서, 복재 신경의 전기 자극은 신경 종말로부터의 CGRP 방출을 유도하여, 피부 혈류의 증가를 유발한다. 수컷 스프라그 돌리 래트 (170-300 g, 찰스 리버 홀리스터로부터의 것)의 발 피부에서의 혈류를 복재 신경 자극 후에 측정하였다. 래트를 2% 이소플루란 마취 하에 유지하였다. 수반되는 복재 신경의 교감 섬유 자극에 기인한 혈관수축을 최소화하기 위해 실험 시작시 브레틸리움 토실레이트 (30 mg/kg, i.v. 투여)를 제공하였다. 온도 제어형 전기 패드에 연결된 자동온도조절형 직장 프로브를 사용하여 체온을 37℃에서 유지하였다. 도 3에 제시된 실험을 제외하고는 항체, 양성 대조군 (CGRP 8-37), 및 비히클 (PBS, 0.01% 트윈 20)을 포함한 화합물을 우측 대퇴 정맥을 통해 정맥내로 제공하고, 시험 화합물 및 대조군을 꼬리 정맥을 통해 주사하였으며, 도 2a 및 2b에 제시된 실험의 경우, 항체 4901 및 7D11을 복강내로 (IP) 주사하였다. 양성 대조군 화합물 CGRP 8-37 (혈관확장 길항제)은 그의 짧은 반감기로 인해 신경 자극 3-5분 전에 400 nmol/kg (200 μl)로 제공하였다. 문헌 [Tan et al., Clin. Sci. 89:656-73, 1995]. 항체는 상이한 용량 (1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 및 25 mg/kg)으로 제공하였다.
도 2a 및 2b에 제시된 실험의 경우, 항체 4901 (25 mg/kg), 항체 7D11 (25 mg/kg), 또는 비히클 대조군 (0.01% 트윈 20을 함유하는 PBS)을 전기 펄스 자극 72시간 전에 복강내로 (IP) 투여하였다. 도 3에 제시된 실험의 경우, 항체 4901 (1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 또는 25 mg/kg) 또는 비히클 대조군 (0.01% 트윈 20을 함유하는 PBS)을 전기 펄스 자극 24시간 전에 정맥내로 투여하였다. 항체 또는 비히클 대조군의 투여 후, 우측 뒷다리의 복재 신경을 외과적으로 노출시키고, 근위로 절단하고, 건조되지 못하도록 플라스틱 랩으로 덮었다. 복재 신경에 의해 신경자극을 받는 영역인 뒷발 피부의 중배측 상에 레이저 도플러 프로브를 놓았다. 혈액 세포 유동으로서 측정되는 피부 혈류는 레이저 도플러 유량계로 모니터링하였다. 안정한 기준선 유동 (편차 5% 미만)이 적어도 5분 동안 확립되었을 때, 신경을 백금 양극성 전극 상에 놓고, 60 펄스 (30초 동안 2 Hz, 10 V, 1 ms)로 전기적으로 자극하고, 20분 후에 다시 자극하였다. 전기 펄스 자극에 대한 각각의 유동 반응에 관한 유동-시간 곡선하 면적 (AUC, 이는 유동 변화 곱하기 시간 변화임)에 의해 피부 혈류의 누적 변화를 추정하였다. 2개의 자극에 대한 혈류 반응의 평균을 취하였다. 동물을 1 내지 3시간의 기간 동안 마취 하에 유지하였다.
도 2a 및 도 2b에 제시된 바와 같이, 복재 신경 상에 전기 펄스를 가함으로써 자극된 혈류 증가는 대조군과 비교하여 CGRP 8-37 (400 nmol/kg, i.v. 투여), 항체 4901 (25 mg/kg, ip 투여), 또는 항체 7D11 (25 mg/kg, ip 투여)의 존재에 의해 억제되었다. CGRP 8-37은 복재 신경 자극 3-5분 전에 투여하였고; 항체는 복재 신경 자극 72시간 전에 투여하였다. 도 3에 제시된 바와 같이, 복재 신경 상에 전기 펄스를 가함으로써 자극된 혈류 증가는 복재 신경 자극 24시간 전에 정맥내로 투여된 상이한 용량 (1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 및 25 mg/kg)의 항체 4901 존재에 의해 억제되었다.
도 4a 및 4b에 제시된 실험의 경우, 항체 투여 전에 복재 신경을 외과적으로 노출시켰다. 우측 뒷다리의 복재 신경을 외과적으로 노출시키고, 근위로 절단하고, 건조되지 못하도록 플라스틱 랩으로 덮었다. 복재 신경에 의해 신경자극을 받는 영역인 뒷발 피부의 중배측 상에 레이저 도플러 프로브를 놓았다. 혈액 세포 유동으로서 측정되는 피부 혈류는 레이저 도플러 유량계로 모니터하였다. 브레틸리움 토실레이트 주사로부터 30 내지 45분 후, 안정한 기준선 유동 (편차 5% 미만)이 적어도 5분 동안 확립되었을 때, 신경을 백금 양극성 전극 상에 놓고, (30초 동안 2 Hz, 10V, 1 ms)로 전기적으로 자극하고, 20분 후에 다시 자극하였다. 이들 2개의 자극에 대한 혈류 유동 반응의 평균을 사용하여 전기 자극에 대한 기준선 반응 (시간 0)을 확립하였다. 이어서, 항체 4901 (1 mg/kg 또는 10 mg/kg), 항체 7E9 (10 mg/kg), 항체 8B6 (10 mg/kg), 또는 비히클 (0.01% 트윈 20을 함유하는 PBS)을 정맥내로 (i.v.) 투여하였다. 항체 또는 비히클 투여 후 30분, 60분, 90분, 및 120분에 신경을 순차적으로 자극하였다 (30초 동안 2Hz, 10V, 1 ms). 동물을 대략 3시간의 기간 동안 마취 하에 유지하였다. 전기 펄스 자극에 대한 각각의 유동 반응에 관한 유동-시간 곡선하 면적 (AUC, 이는 유동 변화 곱하기 시간 변화임)에 의해 피부 혈류의 누적 변화를 추정하였다.
도 4a에 제시된 바와 같이, 항체 투여 후 60분, 90분, 및 120분에 전기 펄스 자극을 가하였을 때, 복재 신경 상에 전기 펄스를 가함으로써 자극된 혈류 증가는 1 mg/kg으로 i.v. 투여된 항체 4901의 존재에 의해 억제되었고, 항체 투여 후 30분, 60분, 90분, 및 120분에 전기 펄스 자극을 가하였을 때, 복재 신경 상에 전기 펄스를 가함으로써 자극된 혈류 증가는 10 mg/kg으로 i.v. 투여된 항체 4901의 존재에 의해 유의하게 억제되었다. 도 4b는, 항체 투여 후 30분, 60분, 90분, 및 120분에 전기 펄스 자극을 가하였을 때, 복재 신경 상에 전기 펄스를 가함으로써 자극된 혈류 증가는 항체 7E9 (10 mg/kg, i.v. 투여)의 존재에 의해 유의하게 억제되었고, 항체 투여 후 30분에 전기 펄스 자극을 가하였을 때, 항체 8B6 (10 mg/kg, i.v. 투여)의 존재에 의해 유의하게 억제되었음을 보여준다.
이들 데이터는 항체 4901, 7E9, 7D11, 및 8B6이 래트 복재 신경의 자극에 의해 유도된 피부 혈관확장에 의해 측정된 바와 같이 CGRP 활성을 차단하는데 효과적이라는 것을 나타낸다.
실시예 4. 항-CGRP 항체 G1 및 그의 변이체의 특징화
항-CGRP 항체 G1의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 도 5에 제시된다. 항체 G1 및 그의 변이체의 발현 및 특징화를 위해 하기 방법을 사용하였다.
사용된 발현 벡터. 항체의 Fab 단편의 발현은 문헌 [Barbas (2001) Phage display: a laboratory manual, Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press pg. 2.10. Vector pComb3X]에 기재된 것과 유사한 IPTG 유도성 lacZ 프로모터의 제어 하에서 이루어졌지만, 변형은 하기 추가의 도메인의 부가 및 발현을 포함하였다: 인간 카파 경쇄 불변 도메인 및 IgG2 인간 이뮤노글로불린의 CH1 불변 도메인, Ig 감마-2 쇄 C 영역, 단백질 수탁 번호 P01859; 이뮤노글로불린 카파 경쇄 (호모 사피엔스), 단백질 수탁 번호 CAA09181.
소규모 Fab 제조. Fab 라이브러리로 형질전환된 (전기천공-적격 TG1 세포 또는 화학적으로 적격인 Top 10 세포 사용) 이. 콜라이로부터, 단일 콜로니를 사용하여 마스터 플레이트 (한천 LB + 카르베니실린 (50 μg/mL) + 2% 글루코스), 및 각각의 웰이 1.5 mL LB + 카르베니실린 (50 μg/mL) + 2% 글루코스를 함유하는 작업 플레이트 (2 mL/웰, 96-웰/플레이트) 둘 다에 접종하였다. 기체 투과성 접착 실 (에이비진, 영국 서리)을 플레이트에 적용하였다. 두 플레이트를 30℃에서 12-16시간 동안 인큐베이션하고; 작업 플레이트를 강력하게 진탕시켰다. 마스터 플레이트는 필요할 때까지 4℃에서 저장한 반면, 작업 플레이트로부터의 세포는 펠릿화하고 (4000 rpm, 4℃, 20분), 1.0 mL LB + 카르베니실린 (50 μg/mL) + 0.5 mM IPTG 중에 재현탁시켜 30℃에서 5시간 동안 강력하게 진탕시킴으로써 Fab의 발현을 유도하였다. 유도된 세포를 20분 동안 4000 rpm, 4℃에서 원심분리하고, 0.6 mL 비아코어 HB-SEP 완충제 (10 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% v/v P20) 중에 재현탁시켰다. HB-SEP 재현탁된 세포의 용해는 동결 (-80℃)시킨 다음 37℃에서 해동시킴으로써 수행하였다. 세포 용해물을 1시간 동안 4000 rpm, 4℃에서 원심분리하여 Fab-함유 상청액으로부터 파편을 분리한 후, 밀리포어 멀티스크린 검정 시스템 96-웰 여과 플레이트 및 진공 매니폴드를 사용하여 여과하였다 (0.2 μm). 비아코어를 사용하여 센서 칩 상에서 CGRP를 통해 여과된 상청액을 주사함으로써 그 상청액을 분석하였다. Fab를 발현하는 친화도-선택된 클론을 마스터 플레이트로부터 구제하였으며, 이는 PCR, 서열분석, 및 플라스미드 제조를 위한 주형 DNA를 제공하였다.
대규모 Fab 제조. 동역학 파라미터를 수득하기 위해, 하기와 같이 대규모로 Fab를 발현시켰다. 150 mL LB + 카르베니실린 (50 μg/mL) + 2% 글루코스를 함유하는 삼각 플라스크를 친화도-선택된 Fab-발현 이. 콜라이 클론으로부터의 1 mL의 "스타터" 밤샘 배양물로 접종하였다. 나머지 스타터 배양물 (~3 mL)을 사용하여 서열분석 및 추가의 조작을 위한 플라스미드 DNA (퀴아프렙 미니-프렙, 퀴아젠 키트)를 제조하였다. 대량 배양물을 OD600nm 1.0이 달성될 때까지 (전형적으로 12-16시간) 강력하게 진탕시키면서 30℃에서 인큐베이션하였다. 세포를 20분 동안 4000 rpm, 4℃에서 원심분리하여 펠릿화하고, 150 mL LB + 카르베니실린 (50 μg/mL) + 0.5 mM IPTG 중에 재현탁시켰다. 5시간 동안 30℃에서 발현시킨 후, 세포를 20분 동안 4000 rpm, 4℃에서 원심분리하여 펠릿화하고, 10 mL 비아코어 HBS-EP 완충제 중에 재현탁시키고, 단일 동결 (-80℃)/해동 (37℃) 사이클을 사용하여 용해시켰다. 세포 용해물을 1시간 동안 4000 rpm, 4℃에서 원심분리하여 펠릿화하고, 상청액을 수집하고, 여과하였다 (0.2um). 여과된 상청액은 PBS, pH 8로 평형화된 Ni-NTA 슈퍼플로우 세파로스 (퀴아젠, 캘리포니아주 발렌시아) 칼럼 상에 로딩한 다음, 5 칼럼 부피의 PBS, pH 8로 세척하였다. 개별 Fab를 PBS (pH 8) + 300 mM 이미다졸을 사용하여 상이한 분획으로 용리시켰다. Fab를 함유하는 분획을 풀링하고, PBS 중에서 투석시킨 다음, 친화도 특징화 전에 ELISA에 의해 정량화하였다.
전장 항체 제조. 전장 항체의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포유동물 발현 벡터에서 클로닝하고, 일시적 발현을 위해 리포펙타민을 사용하여 HEK 293 세포 내로 형질감염시켰다. 표준 방법을 사용하여 단백질 A를 사용하여 항체를 정제하였다.
벡터 pDb.CGRP.hFcGI는 G1 항체의 중쇄를 포함하는 발현 벡터이고, 중쇄의 일시적 또는 안정적 발현에 적합하다. 벡터 pDb.CGRP.hFcGI는 하기 영역에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 뮤린 시토메갈로바이러스 프로모터 영역 (뉴클레오티드 7-612); 합성 인트론 (뉴클레오티드 613-1679); DHFR 코딩 영역 (뉴클레오티드 688-1253); 인간 성장 호르몬 신호 펩티드 (뉴클레오티드 1899-1976); G1의 중쇄 가변 영역 (뉴클레오티드 1977-2621); 하기 돌연변이를 함유하는 인간 중쇄 IgG2 불변 영역: A330P331에서 S330S331로의 돌연변이 (야생형 IgG2 서열에 관하여 아미노산 넘버링; 문헌 [Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624] 참조). 벡터 pDb.CGRP.hFcGI는 2005년 7월 15일에 ATCC에 기탁되었고, ATCC 수탁 번호 PTA-6867을 배정받았다.
벡터 pEb.CGRP.hKGI는 G1 항체의 경쇄를 포함하는 발현 벡터이고, 경쇄의 일시적 발현에 적합하다. 벡터 pEb.CGRP.hKGI는 하기 영역에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다: 뮤린 시토메갈로바이러스 프로모터 영역 (뉴클레오티드 2-613); 인간 EF-1 인트론 (뉴클레오티드 614-1149); 인간 성장 호르몬 신호 펩티드 (뉴클레오티드 1160-1237); 항체 G1 경쇄 가변 영역 (뉴클레오티드 1238-1558); 인간 카파 쇄 불변 영역 (뉴클레오티드 1559-1882). 벡터 pEb.CGRP.hKGI는 2005년 7월 15일에 ATCC에 기탁되었고, ATCC 수탁 번호 PTA-6866을 배정받았다.
친화도 결정을 위한 비아코어 검정. 비아코어3000™ 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 시스템 (비아코어, 인크, 뉴저지주 피스카타웨이)을 사용하여 25℃ 또는 37℃에서 G1 모노클로날 항체 및 그의 변이체의 친화도를 측정하였다. 미리 고정화된 스트렙타비딘 (SA 센서 칩)을 통해 N-말단 비오티닐화 CGRP 또는 단편을 포획하고, CGRP 표면을 통해 적정되는 항체 G1 Fab 단편 또는 변이체 또는 칩 상의 단편의 결합 동역학을 측정함으로써 친화도를 결정하였다. HBS-EP 전개 완충제 (10 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% v/v 폴리소르베이트 P20)에서 모든 비아코어 검정을 수행하였다. N-비오티닐화 CGRP를 HBS-EP 완충제 중에 0.001 mg/mL 미만의 농도로 희석하고, 이를 가변 접촉 시간을 사용하여 SA 센서 칩을 통해 주사하여 CGRP 표면을 제조하였다. 포획 수준 <50 반응 단위 (RU)에 상응하는 저 용량 표면은 고분해능 동역학적 연구에 사용하였고, 반면에 고 용량 표면 (약 800 RU의 포획된 CGRP)은 농도 연구, 스크리닝 및 용액 친화도 결정에 사용하였다. 1uM-0.1nM에 이르는 농도 (0.1-10x 추정 KD를 목표로 함)로 항체 G1 Fab를 2- 또는 3-배 증분으로 연속 희석함으로써 동역학적 데이터를 수득하였다. 샘플을 전형적으로 100 μL/분으로 1분 동안 주사하고, 적어도 10분의 해리 시간을 허용하였다. 각각의 결합 사이클 후, 표면을 25% v/v 에탄올 중 25 mM NaOH로 재생시켰으며, 이는 수백회의 사이클에 걸쳐 허용되었다. 전체 적정 시리즈 (전형적으로 이중으로 생성됨)를 비아이밸루에이션 프로그램을 사용하여 1:1 랭뮤어 결합 모델에 전반적으로 피팅시켰다. 이를 통해 각각의 결합 상호작용에 대한 회합 및 해리 동역학적 속도 상수 (각각 kon 및 koff)의 고유 쌍을 얻었으며, 이의 비를 통해 평형 해리 상수 (KD = koff/kon)를 얻었다. 이러한 방법으로 결정된 친화도 (KD 값)는 표 6 및 7에 열거된다.
오프레이트가 극도로 느린 결합 상호작용에 관한 고분해능 분석. 오프레이트가 극도가 느린 상호작용 (특히, 25℃에서 칩 상의 인간 α-CGRP에 대한 항체 G1 Fab 결합)에 대해, 친화도를 2부 실험으로 수득하였다. 상기 기재된 프로토콜을 하기와 같이 변형하여 사용하였다. 550 nM-1 nM에 이르는 2배 적정 시리즈 (이중으로)를 30초 동안 100 μL/분으로 주사하고, 단지 30초의 해리 단계를 허용함으로써 회합 속도 상수 (kon)를 결정하였다. 동일한 적정 시리즈의 3개의 농도 (고, 중, 저)를 이중으로 30초 동안 주사하고, 2시간의 해리 단계를 허용함으로써 해리 속도 상수 (koff)를 결정하였다. 표 5에 제시된 바와 같이, 두 유형의 실험에서 수득한 kon 및 koff 값을 조합함으로써 각각의 상호작용의 친화도 (KD)를 수득하였다.
비아코어에 의한 용액 친화도 결정. 래트 α-CGRP 및 F37A (19-37) 인간 α-CGRP에 대한 항체 G1의 용액 친화도를 37℃에서 비아코어에 의해 측정하였다. 고 용량 CGRP 칩 표면을 사용하고 (검출 목적을 위해 고친화도 인간 α-CGRP를 선택함), HBS-EP 전개 완충제를 5 μL/분으로 유동시켰다. 5 nM의 일정 농도 (용액-기재 상호작용의 예상된 KD 또는 그 미만이 되는 것을 목표로 함)의 항체 G1 Fab 단편을 3배 연속 희석물 중 1 nM 내지 1 μM에 이르는 최종 농도로 경쟁 펩티드, 래트 α-CGRP 또는 F37A (19-37) 인간 α-CGRP와 함께 사전-인큐베이션하였다. 용액-기재 경쟁 펩티드의 부재 또는 존재 하의 항체 G1 Fab 용액을 칩 상의 CGRP를 통해 주사하고, 용액 경쟁의 결과로서 칩 표면에서 검출되는 결합 반응 고갈을 모니터링하였다. 이들 결합 반응은 항체 G1 Fab를 단독으로 (5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.325 및 0 nM) 칩 상의 CGRP를 통해 적정함으로써 작성된 보정 곡선을 사용하여 "유리 Fab 농도"로 전환시켰다. 각각의 데이터 점을 생성하기 위해 사용된 경쟁 용액-기재 펩티드의 농도에 대해 "유리 Fab 농도"를 플롯팅하고, 비아이밸루에이션 소프트웨어를 사용하여 용액 친화도 모델에 피팅시켰다. 이러한 방법으로 (간접적으로) 결정된 용액 친화도는 표 5 및 7에 제시되며, 이를 사용하여 Fab가 SA 칩 상의 N-비오티닐화 CGRP를 통해 직접 주사될 때 수득한 친화도를 검증하였다. 이들 두 방법에 의해 결정된 친화도 사이의 밀접한 일치는 CGRP의 N-비오티닐화 버전을 칩에 테더링시키는 것이 그의 천연 용액 결합 활성을 변경시키지 않는다는 것을 확인시켜 준다.
하기 표 5는 비아코어에 의해, SA 칩 상의 N-비오티닐화 CGRP를 통해 Fab 단편을 유동시킴으로써 결정된 인간 α-CGRP, 인간 β-CGRP, 래트 α-CGRP, 및 래트 β-CGRP에 대한 항체 G1의 결합 친화도를 보여준다. 오프레이트가 극도로 느린 결합 상호작용의 친화도를 보다 잘 해석하기 위해, 친화도를 또한 2부 실험으로 결정하여 이러한 검정 오리엔테이션을 보완하였고, 래트 α-CGRP 상호작용의 용액 친화도도 또한 (상기 기재된 바와 같이) 결정하였다. 두 검정 오리엔테이션에서 측정된 친화도의 밀접한 일치는 용액 내 천연 래트 α-CGRP의 결합 친화도가 N-비오티닐화되고 SA 칩에 테더링되었을 때에도 변경되지 않는다는 것을 확인시켜 준다.
표 5. 칩 상의 CGRP를 통해 적정된 항체 G1 Fab의 결합 친화도
Figure pct00035
*α-CGRP (래트 및 인간)에 대한 친화도는 고분해능 2부 실험으로 결정하였으며, 여기서 해리 단계는 2시간 동안 모니터링하였다 (kon, koff, 및 KD에 대한 값은 n회 반복 실험의 평균을 나타내고, 표준 편차는 퍼센트 분산으로 표시됨). β-CGRP (래트 및 인간)에 대한 친화도는 단지 20-분의 해리 단계만을 사용하여 전반적 분석에 의해 결정하였으며, 이는 그의 극단적 오프레이트 (그의 오프레이트는 본원에서 언급되는 것보다 더 느릴 수 있고, 따라서 그의 친화도는 훨씬 더 높을 수 있음)를 정량화하기에 충분히 정확하지는 않았다. 항체 G1 Fab는 비아코어 검정 (특히 25℃에서)의 분해 한계에 접근한 오프레이트로 모든 CGRP (α-래트 CGRP 제외)로부터 극도로 느리게 해리되었다.
**용액-기재 래트 α-CGRP 경쟁자와 함께 사전-인큐베이션된 항체 G1 Fab에 대해 칩 상의 CGRP에서 검출된 결합 반응의 고갈을 측정함으로써 결정된 용액 친화도.
하기 표 6은 항체 G1과 비교하여 아미노산 서열 변형을 갖는 항체 및 래트 α-CGRP 및 인간 α-CGRP 둘 다에 대한 그의 친화도를 나타낸다. 표 6에 제시된 변이체의 모든 아미노산 치환은 G1의 서열에 관하여 기재된다. Fab 단편의 결합 친화도는 비아코어에 의해 SA 칩 상의 CGRP를 통해 그를 유동시킴으로써 결정하였다.
표 6. 항체 G1 변이체에 대한 아미노산 서열 및 비아코어에 의해 37℃에서 결정된 그에 대한 결합 친화도 데이터
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
모든 CDR은 카바트 및 코티아 CDR 둘 다를 포함한다. 아미노산 잔기는 순차적으로 넘버링된다 (도 5 참조). 모든 클론은 G1과 동일한 L3+H1+H3 서열을 갖는다.
KD = koff/kon. 모든 koff 값은 스크리닝 모드로 결정하되, 단 밑줄표시된 것은 예외로 하며, 이는 Fab 농도 시리즈의 전반적 분석에 의해 수득하였다 (G1은 고분해능 모드로 분석됨). 따라서, 밑줄표시된 KD 값은 kon을 측정함으로써 실험적으로 결정하였다. 다른 kon 값은 M25와 동일한 것으로 추정되었다.
n.d. = 결정되지 않음
항체 G1에 의해 인식되는 인간 α-CGRP 상의 에피토프를 결정하기 위해, 상기 기재된 바와 같은 비아코어 검정을 사용하였다. SA 센서 칩을 통해 고친화도 포획을 가능하게 할 수 있는 N-비오티닐화 버전으로서 인간 α-CGRP를 구입하였다. CGRP 펩티드의 부재 또는 존재 하에 칩 상의 인간 α-CGRP에 대한 G1 Fab 단편의 결합을 결정하였다. 전형적으로, 2000:1 mol 펩티드/Fab 용액 (예를 들어, 50nM G1 Fab 중 10 μM 펩티드)을 칩 상의 인간 α-CGRP를 통해 주사하였다. 도 6은 경쟁 펩티드에 의해 차단된 결합 백분율을 보여준다. 도 6에 제시된 데이터는 인간 α-CGRP에 대한 G1 Fab의 결합을 100% 차단하는 펩티드는 인간 α-CGRP의 1-37 (WT), 8-37, 26-37, P29A (19-37), K35A (19-37), K35E (19-37), 및 K35M (19-37); β-CGRP (WT)의 1-37; 래트 α-CGRP (WT)의 1-37; 및 래트 β-CGRP (WT)의 1-37이라는 것을 나타낸다. 모든 이들 펩티드는 C-말단에서 아미드화되어 있다. 인간 α-CGRP의 펩티드 F37A (19-37) 및 19-37 (후자는 C-말단에서 아미드화되지 않음)은 또한 인간 α-CGRP에 대한 G1 Fab의 결합을 약 80% 내지 90% 차단하였다. 인간 α-CGRP의 펩티드 1-36 (C-말단에서 아미드화되지 않음)은 인간 α-CGRP에 대한 G1 Fab의 결합을 약 40% 차단하였다. 인간 α-CGRP의 펩티드 단편 19-36 (C-말단에서 아미드화됨); 인간 α-CGRP의 펩티드 단편 1-13 및 1-19 (이중 어느 것도 C-말단에서 아미드화되지 않음); 및 인간 아밀린, 칼시토닌, 및 아드레노메둘린 (모두 C-말단에서 아미드화됨)은 칩 상의 인간 α-CGRP에 대한 G1 Fab 결합과 경쟁하지 않았다. 이들 데이터는 G1이 CGRP의 C-말단 에피토프를 표적화하며, 가장 말단의 잔기 (F37)의 정체와 그의 아미드화 둘 다가 결합에 중요하다는 것을 입증한다.
인간 α-CGRP의 변이체에 대한 G1 Fab의 결합 친화도 (37℃에서)를 또한 결정하였다. 하기 표 7은 칩 상의 N-비오티닐화 인간 α-CGRP 및 변이체를 통해 G1 Fab를 적정함으로써 직접 측정된 친화도를 보여준다. 표 7에서의 데이터는 항체 G1이 가장 중요한 잔기인 F37 및 G33을 갖는 C-말단 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다. 여분의 아미노산 잔기 (알라닌)를 C-말단에 부가할 때 (이는 아미드화됨), G1은 CGRP에 결합하지 않는다.
표 7. 37℃에서 측정된 인간 α-CGRP 및 변이체에 대한 G1 Fab의 결합 친화도 (그의 아미노산 서열에 대해서는 표 4를 참조함)
Figure pct00040
상기 데이터는 항체 G1이 결합하는 에피토프가 인간 α-CGRP의 C-말단 단부 상에 있으며, 인간 α-CGRP 상의 아미노산 33 및 37이 항체 G1의 결합에 중요하다는 것을 나타낸다. 또한, 잔기 F37의 아미드화가 결합에 중요하다.
실시예 5. 임상 연구
이전 예방적 치료에 대한 부적절한 반응을 갖는 환자에서 편두통의 예방적 치료를 위한 프레마네주맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 임상 연구가 수행된다. 프레마네주맙 (TEV-48125)은 편두통의 예방적 치료를 위해 피하 경로에 의해 투여되는 완전 인간화 IgG 2a/카파 모노클로날 항체이다. 프레마네주맙은 강력한 선택적인 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 결합제이며, 둘 다의 CGRP 이소형 (α 및 β CGRP)이 CGRP 수용체에 결합하는 것을 차단한다.
목적
본 연구의 1차 목적은 위약과 비교하여 이전 예방적 치료의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 갖는 성인 편두통 환자에게 매월 및 분기마다 피하 (sc) 주사로서 투여되는 프레마네주맙의 효능을 입증하기 위한 것이다.
본 연구의 2차 목적은 위약과 비교하여 이전 예방적 치료의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 갖는 성인 편두통 환자에게 매월 및 분기마다 sc 주사로서 투여되는 프레마네주맙의 효능을 추가로 평가하기 위한 것이다.
본 연구의 2차 목적은 위약과 비교하여 이전 예방적 치료의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 갖는 성인 편두통 환자에게 매월 및 분기마다 sc 주사로서 투여되는 프레마네주맙의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것이다.
탐색적 목적은 하기와 같다:
● 이전 예방적 치료의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 갖는 성인 편두통 환자에서 프레마네주맙의 효능을 추가로 평가하기 위함
● 임상 결과에 대한 항약물 항체 (ADA)의 면역원성 및 영향을 평가하기 위함
● 약동학적 파라미터와 프레마네주맙의 효능 사이의 상관관계를 탐색하기 위함
● 유전자 다형성, 편두통 발병/중증도 및 프레마네주맙의 효능 및 안전성 사이의 관계를 탐색하기 위함
임상 연구 설계
이전 예방적 치료에 대한 부적절한 반응을 갖는 만성 편두통 (CM) 및 삽화성 편두통 (EM) 환자에서 위약과 비교하여 매월 및 분기마다 피하 (sc) 프레마네주맙의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 개방-표지 기간을 갖는 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 병행-군 연구가 수행된다. 연구는 스크리닝 방문, 준비 기간 (28일), 12-주 이중-맹검, 위약-대조 치료 기간, 12-주 개방-표지 기간, 및 ADA 혈액 샘플 수집을 위한 프레마네주맙의 마지막 용량으로부터 6.0개월 후인 추적 방문으로 이루어질 것이다. 개방-표지 치료 기간의 종료시 (마지막 용량 4주 후)에, 치료 연구 종료 방문 (제8 방문)이 스케줄링될 것이고, 환자는 그의 치료 의사의 관리 하로 복귀하여야 한다. 환자는 적절한 경우에 24-주 치료 기간/연구로부터의 철회 또는 그의 종결 후에 표준 관리로 치료되어야 한다.
이중-맹검 기간
기준선 방문 (제2 방문)에서, 환자는 하기와 같이 프레마네주맙 (2종의 상이한 용량 요법)을 사용한 치료군 또는 위약에 1:1:1 비로 무작위로 배정된다:
● CM을 갖는 환자의 경우:
o 방문 2에서 675 mg의 프레마네주맙의 sc 투여, 이어서 2개월간 225 mg의 프레마네주맙의 매월 sc 투여 또는
o 방문 2에서 675 mg의 프레마네주맙의 sc 투여, 이어서 2개월 동안 매칭 위약의 매월 sc 투여 또는
o 매칭 위약의 3회의 매월 투여
● EM을 갖는 환자의 경우:
o 제1 용량으로서 225 mg의 프레마네주맙 플러스 2회의 매칭 위약 주사의 sc 투여, 이어서 2개월 동안 225 mg의 프레마네주맙의 매월 sc 투여 또는
o 제1 용량으로서 675 mg의 프레마네주맙의 sc 투여, 이어서 2개월 동안 매칭 위약의 매월 sc 투여 또는
o 매칭 위약의 3회의 매월 투여
개방-표지 기간
제4 방문 후, 이중-맹검 기간을 완료한 모든 환자는 개방-표지 기간에 들어간다. 모든 환자 (CM 및 EM)는 3개월 동안 매월 225 mg의 프레마네주맙을 sc 받을 것이다. (제5, 제6 및 제7 방문).
이중-맹검 기간 동안 무작위화 및 치료 배정은 전자 대화형 응답 기술 (IRT)을 사용하여 수행된다. 연구는 CM 또는 EM, 성별, 국가, 및 발프로산에 대한 부적절한 반응을 가졌어야 하는 환자로 정의되는 특수 치료 실패군에 기초하여 계층화된다. 추가로, 특수 치료 실패군에서의 환자는 본원에 정의된 바와 같은 편두통 예방적 의약의 2 내지 3종의 다른 부류에 대한 부적절한 반응을 가졌어야 한다. 연구에서의 CM 및 EM 환자의 비율은 각각의 하위군에서 대략 50:50이어야 한다.
개방-표지 기간은 모든 환자가 동일한 매월 용량 (225 mg 프레마네주맙)을 받을 것이므로 무작위화되지 않을 것이다.
CM은 다음과 같이 정의된다:
환자가 28-일 준비 기간 동안 전향적으로 수집된 기준선 정보에서 CM에 대한 하기 기준을 충족한다:
● ≥15일에서 발생하는 두통
● ≥8일에서, 하기 중 어느 것을 충족함:
o 1.1 전조가 없는 편두통에 대한 ICHD-3 진단 기준 C 및 D
o 1.2 전조가 있는 편두통에 대한 ICHD-3 기준 B 및 C
o 개연성 있는 편두통 (단지 1개의 편두통 기준만이 누락된 편두통 하위유형)
o 환자가 확립된 두통을 치료하기 위해 트립탄 또는 에르고트 유도체를 사용하였음.
EM은 다음과 같이 정의된다:
환자는 28-일 준비 기간 동안 전향적으로 수집된 기준선 정보에서 EM에 대한 하기 기준을 충족한다:
● ≥6일 내지 <15일에서 발생하는 두통
● ≥4일에서, 하기 중 어느 것을 충족함:
o 1.1 전조가 없는 편두통에 대한 ICHD-3 진단 기준 C 및 D
o 1.2 전조가 있는 편두통에 대한 ICHD-3 기준 B 및 C
o 개연성 있는 편두통 (단지 1개의 편두통 기준만이 누락된 편두통 하위유형)
o 환자는 확립된 두통을 치료하기 위해 트립탄 또는 에르고트 유도체를 사용하였음.
맹검 치료는 총 3회의 용량 (제2, 제3 및 제4 방문)에 대해 1개월 1회 (대략 28일마다) sc 투여되고, 개방-표지 치료는 총 3회 용량 (제5, 제6 및 제7 방문)에 대해 투여된다. 최종 연구 평가는 프레마네주맙의 마지막 용량의 투여로부터 대략 4주 후인 제8 방문 (치료-종료 [EOT] 방문)에서 수행된다. 추적 방문은 ADA 혈액 샘플링을 위한 마지막 연구 약물 투여로부터 6.0개월 (> 5회 반감기) 후에 스케줄링된다. 조기 중단하는 환자는 마지막 용량으로부터 6.0개월 후에 추적 방문을 가질 것이다. 연구에서 환자 참여의 총 지속기간은 28일 지속되는 준비 기간, 12주 지속되는 이중-맹검 치료 기간, 12주 지속되는 개방-표지 기간, 및 제46주에서의 1회 추적 방문을 포함하여 50주이도록 계획된다. 환자는 개방-표지 기간 및 추적 방문을 포함한 연구의 전체 지속기간을 완료할 것으로 예상된다.
연구 종료는 마지막 환자의 마지막 방문 (추적 방문, 제9 방문)으로 정의된다. 그러나, 마지막 환자의 이중-맹검 치료 기간의 종료 후에 연구 데이터의 그러한 부분의 분석을 위해 중간 데이터베이스 잠금이 일어난다. 제2 중간 잠금은 개방-표지 기간의 종료 후에 일어날 것이다. 6.0-개월 추적 기간을 포함한 총 연구 기간은 대략 2년이다.
종점
1차 효능 종점은 프레마네주맙의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화이다.
효능을 추가로 입증하기 위한 2차 종점은 다음을 포함한다:
● 프레마네주맙의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 적어도 50% 감소에 도달하는 환자의 비율.
● 프레마네주맙의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 적어도 중간 중증도의 매월 평균 두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 프레마네주맙의 제1 용량 후 4-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 프레마네주맙의 제1 용량 후 4-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 적어도 50% 감소에 도달하는 환자의 비율.
● 프레마네주맙의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 임의의 급성 두통 의약의 매월 평균 사용 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 프레마네주맙의 제1 용량 후 4-주 기간 동안 적어도 중간 중증도의 두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
안전성 및 내약성을 입증하기 위한 2차 종점은 다음을 포함한다:
● 연구 전반에 걸쳐 유해 사건의 발생.
● 명시된 시점에서의 임상 실험실 (혈청 화학, 혈액학, 응고 및 요분석) 시험 결과의 분석.
● 각각의 방문에서의 활력 징후 (수축기 및 확장기 혈압, 구강 온도 및 맥박수) 측정의 분석. 비고: 추가로, 산소 포화 및 호흡률은 의심되는 아나필락시스 및 중증 과민증의 경우에 측정될 것이다.
● 명시된 시점에서의 12-리드 심전도 (ECG) 소견의 분석.
● 연구 동안 유해 사건에 대한 병용 의약의 사용.
● 유해 사건으로 인해 연구를 완료하지 않은 환자의 수 (%).
● 체중을 포함한 신체 검사에서의 임상적으로 유의한 변화의 분석.
● 중증 과민증/아나필락시스 반응의 발생.
● eC-SSRS에 의해 측정된 바와 같은 자살 관념 및 행동.
효능을 입증하기 위한 탐색적 목적
● 이전 예방적 치료의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 갖는 성인 편두통 환자에서의 프레마네주맙의 효능을 평가하기 위함
이중-맹검 기간에 대한 탐색적 종점은 하기와 같다:
● 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 적어도 75% 감소에 도달하는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 총 (100%) 반응 (두통 부재)에 도달하는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 적어도 1개월 동안 총 (100%) 반응 (두통 부재)에 도달하는 환자의 비율
● 연구 약물의 (제1) 용량 후 12-주 기간 동안 적어도 중간 중증도의 매월 평균 두통 시간수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제1 용량 후 4-주 기간 동안 편두통 일수의 적어도 50% 감소에 도달하고 이러한 수준의 효과가 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 전반에 걸쳐 지속되는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제1 용량 후 4-주 기간 동안 편두통 일수의 적어도 75% 감소에 도달하고 이러한 수준의 효과가 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 전반에 걸쳐 지속되는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 오심 또는 구토를 갖는 매월 평균 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제1 용량 후 12주-기간 동안 광선공포증 및 소리공포증을 갖는 매월 평균 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 편두통-특이적 급성 두통 의약 (트립탄 및 에르고트 화합물)의 매월 평균 사용 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 토피라메이트를 실패한 환자에 대한 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 오나보툴리눔톡신A를 실패한 환자에 대한 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 발프로산을 실패한 환자에 대한 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 예방적 의약의 2 내지 3종의 부류 및 발프로산을 실패한 환자의 하위세트에 대한 연구 약물의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 예방적 의약의 2 내지 3종의 부류 및 발프로산을 실패한 환자의 하위세트에 대한 프레마네주맙의 제1 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 적어도 50% 감소에 도달하는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제3 용량의 투여 4주 후에 6-항목 두통 영향 시험 (HIT-6)에 의해 측정된 바와 같은 장애 점수의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제3 용량의 투여 4주 후에 편두통 장애 평가 (MIDAS) 설문지에 의해 측정된 바와 같은 장애 점수의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제3 용량의 투여 4주 후에 편두통 특이적 삶의 질 (MSQOL) 설문지에 의해 측정된 바와 같은 삶의 질의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제3 용량의 투여 4주 후에 EuroQol-5 차원 (EQ-5D-5L) 설문지에 의해 측정된 바와 같은 건강 상태의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제3 용량의 투여 4주 후에 2 항목 환자 건강 설문지 (PHQ-2) 및 9-항목 환자 건강 설문지 (PHQ-9)에 의해 측정된 바와 같은 환자 우울증 상태의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제3 용량의 투여 4주 후에 작업 생산성 및 활동 장애 (WPAI) 설문지에 의해 측정된 바와 같은 환자 작업 생산성 및 활동 장애의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제3 용량 4주 후에 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 척도에 의해 측정된 바와 같은 환자 만족도의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
개방-표지 기간에 대한 탐색적 종점은 다음과 같다:
● 프레마네주맙의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 프레마네주맙의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 적어도 50% 감소에 도달하는 환자의 비율.
● 프레마네주맙의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 적어도 중간 중증도의 매월 평균 두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 프레마네주맙의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 임의의 급성 두통 의약의 매월 평균 사용 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 적어도 75% 감소에 도달하는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 총 (100%) 반응 (두통 부재)에 도달하는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 적어도 1개월 동안 총 (100%) 반응 (두통 부재)에 도달하는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 적어도 중간 중증도의 매월 평균 두통 시간수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제4 용량 후 4-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 적어도 50% 감소에 도달하고 이러한 수준의 효과가 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 전반에 걸쳐 지속되는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제4 용량 후 4-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 적어도 75% 감소에 도달하고 이러한 수준의 효과가 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 전반에 걸쳐 지속되는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 오심 또는 구토를 갖는 매월 평균 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 광선공포증 및 소리공포증을 갖는 매월 평균 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 편두통-특이적 급성 두통 의약 (트립탄 및 에르고트 화합물)의 매월 평균 사용 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 토피라메이트를 실패한 환자에 대한 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 오나보툴리눔톡신A를 실패한 환자에 대한 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 발프로산을 실패한 환자에 대한 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 발프로산 이외에 예방적 의약의 2 내지 3종의 부류를 실패한 환자에 대한 연구 약물의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 평균 변화.
● 과거에 편두통에 대해 발프로산 이외에 예방적 의약의 2 내지 3종의 부류를 실패한 환자에 대한 프레마네주맙의 제4 용량 후 12-주 기간 동안 매월 평균 편두통 일수의 기준선 (28-일 준비 기간)으로부터의 적어도 50% 감소에 도달하는 환자의 비율.
● 연구 약물의 제6 용량의 투여 4주 후에 HIT-6에 의해 측정된 바와 같은 장애 점수의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제6 용량의 투여 4주 후에 MIDAS 설문지에 의해 측정된 바와 같은 장애 점수의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제6 용량의 투여 4주 후에 MSQOL 설문지에 의해 측정된 바와 같은 삶의 질의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제6 용량의 투여 4주 후에 EQ-5D-5L 설문지에 의해 측정된 바와 같은 건강 상태의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제6 용량의 투여 4주 후에 PHQ-2 및 PHQ-9에 의해 측정된 바와 같은 환자 우울증 상태의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제6 용량의 투여 4주 후에 WPAI 설문지에 의해 측정된 바와 같은 환자 작업 생산성 및 활동 장애의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
● 연구 약물의 제6 용량 4주 후에 PGIC 척도에 의해 측정된 바와 같은 환자 만족도의 기준선 (제0일)으로부터의 평균 변화.
이중 맹검 및 개방-표지 기간 둘 다에 대한 탐색적 종점:
● 프레마네주맙의 면역원성 반응 및 sc 프레마네주맙에 노출된 환자에서의 임상 결과에 대한 ADA의 영향을 평가하기 위함.
● 유전자 다형성 (칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 수용체-리간드 복합체 내, 편두통-연관 감수성 유전자 내, 및 아직 발견되지 않은 유전자좌 내의 것 포함) 대 편두통 발병/중증도, 의약에 대한 유해 사건 및 프레마네주맙 효능 사이의 관계를 탐색하기 위함.
연구 집단
연구 집단은 28-일 준비 기간 동안 전자 1일 두통 다이어리 장치에 매일 기록된 두통 데이터의 검토를 통한 전향적으로 기록된 삽화성 또는 만성 편두통의 스크리닝 및 진단 전 적어도 12개월 동안 편두통 병력 (국제 두통 장애 분류, 제3 개정 [ICHD-3] 기준 [IHS 2013]에 의해 정의된 바와 같음)을 갖는 18세 내지 70세의 남성 및 여성 환자로 구성된다.
스크리닝 시에, 환자는 지난 10년 이내에 이전 예방적 편두통 의약의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 기록하였어야 한다 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해).
이들 환자의 하위세트 (적어도 120명의 환자)는 이전 예방적 의약의 2 내지 3종의 부류에 대한 부적절한 반응 및 추가로 발프로산에 대한 부적절한 반응을 기록하였어야 한다. 모든 부적절한 반응은 지난 10년 이내의 것이어야 한다 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해).
이전 편두통 예방적 의약은 하기와 같다 (문헌 [Martelletti et al., J. Headache Pain, 15(1):47, 2014] 참조):
● 베타-차단제: 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 및 비소프롤롤
● 항경련제; 토피라메이트
● 트리시클릭: 아미트립틸린
● 칼슘 채널 차단제: 플루나리진
● 안지오텐신 II 수용체 길항제: 칸데사르탄
● 오나보툴리눔톡신A
● 발프로산
다른 적응증에 대한 1일 기준으로의 상기 열거된 의약의 사용은 연구의 지속기간 동안 허용되지 않는다. 열거된 의약 중 어느 것은 국소 또는 점안제로서 제공되는 경우 허용된다. 동일한 부류에 속하지만 이 목록에 포함되지 않은 다른 의약은 허용된다.
이전 예방적 편두통 의약 (발프로산 포함)에 대한 부적절한 반응은 다음과 같이 정의된다:
● 환자는 의약이 속하는 부류와 무관하게, 상기 목록으로부터의 이전 예방적 의약의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 기록하였어야 한다 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해).
● 부적절한 반응은 다음과 같이 정의된다: 허용된 국가 가이드라인에 따라 편두통 예방에 적절한 것으로 간주되는 안정한 용량으로 적어도 3개월의 요법 후, 또는 치료가 환자에 의해 허용될 수 없도록 하는 유해 사건 때문에 치료가 중단되어야 하거나 또는 약물이 환자에 대해 금기되거나 적합하지 않은 경우, 치료 의사의 판단에 따른 임상적으로 의미있는 개선의 부재. 3개월 기간은 약물이 환자에 대해 허용되지 않거나 금기되거나 적합하지 않은 경우에는 적용할 수 없다.
오나보툴리눔톡신A가 이전에 실패한 예방적 의약인 경우, 스크리닝 방문 전 마지막 세트의 주사 이후 적어도 2 세트의 주사 및 3개월이 경과하였어야 한다.
환자 포함 기준
환자는 이들이 모든 하기 기준을 충족하는 경우에만 연구에 포함된다:
a. 환자는 서명한 사전 동의서를 제공할 수 있다.
b. 18세 내지 70세의 남성 또는 여성 환자.
c. 환자는 ≤50세에서 발병한 편두통의 진단을 갖는다.
d. 환자는 의료 병력, 신체 검사, 실험실 시험 및 ECG에 의해 결정된 바와 같이 연구자의 견해에서 양호한 건강 상태이다.
e. 체중 ≥45 kg 및 체질량 지수 (BMI) 17.5 내지 34.9 kg/m2 범위 내.
f. 환자는 편두통 병력 (ICHD-3 기준 [IHS 2013]에 따름)을 갖거나 또는 임상 판단이 스크리닝 전 ≥12개월 동안 편두통 진단 (또 다른 ICHD-3 진단에 의해 더 잘 설명되지 않음)을 시사한다.
g. 환자는 28-일 준비 기간 동안 전향적으로 수집된 기준선 정보에서 편두통에 대한 하기 기준을 충족한다:
CM을 갖는 환자의 경우:
● ≥15일에서 발생하는 두통
● ≥8일에서, 하기 중 어느 것을 충족함:
i. 1.1 전조가 없는 편두통에 대한 ICHD-3 진단 기준 C 및 D
ii. 1.2 전조가 있는 편두통에 대한 ICHD-3 기준 B 및 C
iii. 개연성 있는 편두통 (단지 1개의 편두통 기준만이 누락된 편두통 하위유형)
iv. 환자는 확립된 두통을 치료하기 위해 트립탄 또는 에르고트 유도체를 사용하였음.
EM을 갖는 환자의 경우:
● ≥6일 발생하는 두통
● ≥4일에서, 하기 중 어느 것을 충족함:
i. 1.1 전조가 없는 편두통에 대한 ICHD-3 진단 기준 C 및 D
ii. 1.2 전조가 있는 편두통에 대한 ICHD-3 기준 B 및 C
iii. 개연성 있는 편두통 (단지 1개의 편두통 기준만이 누락된 편두통 하위유형)
iv. 환자는 확립된 두통을 치료하기 위해 트립탄 또는 에르고트 유도체를 사용하였음.
h. 스크리닝 시에, 환자는 지난 10년 이내에 본원에 정의된 바와 같은 이전 예방적 편두통 의약의 2 내지 4종의 부류에 대한 부적절한 반응을 기록하였어야 한다 (의료 차트에 또는 치료 의사의 확인에 의해). 이전 예방적 편두통 의약 (발프로산 포함)에 대한 부적절한 반응은 다음과 같이 정의된다: 허용된 국가 가이드라인에 따라 편두통 예방에 적절한 것으로 간주되는 안정한 용량으로 적어도 3개월의 요법 후, 또는 치료가 환자에게 허용될 수 없도록 하는 유해 사건 때문에 치료가 중단되어야 하거나 또는 의약이 환자를 위한 편두통의 예방적 치료에 대해 금기되거나 부적합한 경우, 치료 의사의 판단에 따른 임상적으로 의미있는 개선의 부재. 3-개월 기간은 약물이 허용되지 않거나 금기되는 경우에는 적용하지 않는다. 오나보툴리눔톡신A가 이전 예방적 의약인 경우, 스크리닝 방문 전 마지막 세트의 주사 이후 적어도 2 세트의 주사 및 3개월이 경과하였어야 한다.
i. 환자는 준비 기간, 이중-맹검 치료 기간 및 개방-표지 기간 동안 본원에 정의된 바와 같은 임의의 편두통 의약을 개시하는데 동의하지 않는다. 스크리닝 방문에서, 환자가 본원에 정의된 바와 같은 임의의 편두통 예방적 의약을 받은 이후로 이들 의약의 적어도 5회의 반감기가 경과하였어야 한다.
j. 본원에 정의된 바와 같은 이전 편두통 예방적 의약으로 정의되지 않는 다른 처방 의약은 연구의 이중-맹검 치료 기간 동안 변화할 것으로 예상되지 않으면서 스크리닝 방문시 적어도 2개월 동안 안정한 용량으로 주어졌어야 한다.
k. 환자는 준비 기간 동안 누적된 최소 24일에 대한 두통 데이터의 입력에 의해 준비 기간 동안 전자 두통 다이어리에 의한 순응도를 입증하였다 (~85% 다이어리 순응도).
l. 여성은 스크리닝시 혈청 베타-인간 융모성 고나도트로핀 (β-HCG) 검사에서 음성이거나, 불임이거나, 또는 폐경후인 경우에만 포함될 수 있다.
m. 남성 파트너가 잠재적으로 가임인 (예를 들어, 정관절제술 부재) 가임 여성 (WOCBP)은 연구의 지속기간 및 추적 기간 (즉, 스크리닝시 시작됨) 및 IMP 중단 후 6.0개월 동안 고도로 효과적인 산아 제한 방법을 사용하였어야 한다.
n. 남성은 불임이어야 하거나, 또는 이들이 잠재적으로 가임/생식 능력이 있고 (외과적으로 [예를 들어, 정관절제술] 불임이 아니거나 또는 선천적으로 불임이 아님) 그의 여성 파트너가 가임인 경우에는 여성 파트너와 함께 연구 지속기간 동안 및 IMP 중단 후 6.0개월 동안 허용가능한 산아 제한 방법을 사용하였어야 한다.
o. 환자는 연구 제한사항을 준수하고, 연구 기간 동안에 요구되는 지속기간 동안 클리닉에 남아 있으며, 추적 평가를 위해 클리닉으로 복귀할 의향이 있어야 하고 그러할 수 있어야 한다.
환자 배제 기준
환자는 하기 기준 중 어느 것을 충족하는 경우에 본 연구에의 참여로부터 배제된다:
a. 스크리닝 방문 시에, 환자는 5일 초과 동안 의학적 적응증과 무관하게 본원에 정의된 바와 같은 임의의 예방적 편두통 의약을 받고 있고, 이들 의약을 계속 받을 것으로 예상된다.
b. 환자는 스크리닝 방문 전 3개월 동안 편두통에 대해 또는 두부, 안면 또는 경부에 주사를 필요로 하는 임의의 의학적 또는 미용적 이유로 오나보툴리눔톡신A를 받았다.
c. 환자는 편두통의 치료를 위해 또는 임의의 다른 이유로 준비 기간 동안 4일 초과로 오피오이드 (코데인 포함) 또는 바르비투레이트 (부탈비탈/아스피린/카페인 [피오리날(Fiorinal)®, 악타비스 피엘씨], 부탈비탈/파라세타몰/카페인 [피오리셋(Fioricet)®, 카디날 헬스], 또는 부탈비탈을 함유하는 임의의 다른 조합 포함)를 함유하는 의약을 사용한다.
d. 환자는 스크리닝 전 2개월 동안 편두통에 대해 개입/장치 (예를 들어, 스케줄링된 신경 차단 및 경두개 자기 자극)를 사용하였다.
e. 환자는 편두통에 대한 예방적 요법으로서 트립탄/에르고트를 사용한다.
f. 환자는 다른 적응증에 대해 거의 1일 기준으로 편두통에 대한 예방 요법으로서의 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 사용한다. 비고: 심혈관 질환 예방을 위해 사용된 저용량 아스피린 (예를 들어, 81 mg)은 허용된다.
g. 환자는 그/그녀가 깨어있는 시간의 80% 초과 동안 두통을 갖고 1개월에 두통이 없는 날이 4일 미만인 것으로 정의되는, 끊임없는 두통을 앓고 있다. 매일의 두통은 환자가 대부분의 날에 그/그녀가 깨어있는 시간의 80% 이하에서 두통을 갖는 경우에 허용된다.
h. 환자는 연구자의 견해에서 환자의 본 연구에의 참여 능력을 위태롭게 할 수 있거나 손상시킬 임상적으로 유의한 혈액, 심장, 신장, 내분비, 폐, 위장, 비뇨생식기, 신경계, 간 또는 안구 질환을 갖는다.
i. 연구자의 견해에서, 주요 우울증, 공황 장애 또는 범불안 장애, 과거에서의 임의의 자살 시도 또는 스크리닝 전 지난 2년간 구체적 계획 하의 자살 관념 또는 eC-SSRS에 의해 측정된 바와 같은 현재의 자살 관념을 포함한, 환자의 본 연구에의 참여 능력을 위태롭게 할 수 있거나 손상시킬 임상적으로 유의한 정신과적 문제의 증거 또는 의료 병력.
j. 임상적으로 유의한 심혈관 질환 또는 혈관 허혈 (예컨대 심근, 신경계 [예를 들어, 뇌 허혈], 말초 사지 허혈, 또는 다른 허혈성 사건) 또는 혈전색전성 사건 (동맥 또는 정맥 혈전성 또는 색전성 사건), 예컨대 뇌혈관 사고 (일과성 허혈 발작 포함), 심부 정맥 혈전증, 또는 폐 색전증의 병력.
k. 인간 면역결핍 바이러스, 결핵, 또는 만성 B형 또는 C형 간염 감염의 병력.
l. 지난 5년간 적절하게 치료된 비-흑색종 피부 암종을 제외한, 암의 과거 또는 현재 병력.
m. 임신 또는 수유중인 여성 환자 또는 연구 동안 임신되도록 계획하는 여성 환자.
n. 스크리닝 전 2개월 (또는 생물제제의 경우에 생물제제의 반감기가 알려지지 않았다면 3개월) 또는 5회 반감기 중 더 긴 기간 이내에 새로운 화학 물질 또는 처방 의약의 임상 연구에 참여하거나, 또는 현재 IMP (또는 의료 장치)의 또 다른 연구에 참여중인 경우.
o. CGRP 경로를 표적화하는 모노클로날 항체 (예컨대 AMG 334, ALD304, LY2951742, 또는 프레마네주맙)에 대한 임의의 이전 노출.
p. 연구자의 판단에서 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 기준선 12-리드 ECG에서의 임의의 소견.
q. 연구자의 판단에서 혈청 화학, 혈액학, 응고 및 요분석 시험 값을 포함한 임상적으로 유의한 이상인 임의의 소견 (이상 시험은 확인을 위해 반복될 수 있음).
r. 반복 시험에서 확인된 후의 간 효소 (알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알칼리성 포스파타제) >1.5 x 정상 상한치 (ULN) 범위 또는 스크리닝시 하이 법칙에 대한 기준을 충족하는 의심되는 간세포 손상.
s. 혈청 크레아티닌 >1.5 x ULN, 임상적으로 유의한 단백뇨, 또는 스크리닝시 신장 질환의 증거.
t. 환자는 스크리닝 전 2년 동안 알콜 남용의 병력을 갖는다.
u. 환자는 지난 2년 동안 약물 남용의 병력 또는 지난 5년 동안 약물 의존의 병력을 갖는다.
v. 환자는 하기 중 어느 것의 이유로 그의 건강관리 제공자 또는 연구자의 견해에서 연구에 참여할 수 없거나 연구를 성공적으로 완료할 수 없다:
● 정신적으로 또는 법적으로 무력화되거나 또는 임의의 이유로 동의를 제공할 수 없음
● 행정적 또는 법적 결정으로 인해 구금 중이거나, 후견 하에 있거나, 또는 요양원 또는 사회 시설에 입원중임
● 응급상황의 경우에 접촉할 수 없음
● 연구자의 견해에서 환자를 연구에 포함시키기에 부적절하게 만드는 임의의 다른 상태를 가짐
w. 환자는 연구에 직접적으로 관여하는 연구 기관 또는 의뢰자 고용인 또는 이러한 고용인의 친척이다.
x. 환자는 이전에 연구에 대해 스크린 실패하였다.
항체 서열
G1 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 (서열식별번호: 1)
Figure pct00041
G1 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 (서열식별번호: 2)
Figure pct00042
G1 CDR H1 (연장된 CDR) (서열식별번호: 3)
Figure pct00043
G1 CDR H2 (연장된 CDR) (서열식별번호: 4)
Figure pct00044
G1 CDR H3 (서열식별번호: 5)
Figure pct00045
G1 CDR L1 (서열식별번호: 6)
Figure pct00046
G1 CDR L2 (서열식별번호: 7)
Figure pct00047
G1 CDR L3 (서열식별번호: 8)
Figure pct00048
G1 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 9)
Figure pct00049
G1 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 10)
Figure pct00050
G1 중쇄 전장 항체 아미노산 서열 (본원에 기재된 바와 같은 변형된 IgG2를 포함함) (서열식별번호: 11)
Figure pct00051
G1 경쇄 전장 항체 아미노산 서열 (서열식별번호: 12)
Figure pct00052
G1 중쇄 전장 항체 뉴클레오티드 서열 (본원에 기재된 바와 같은 변형된 IgG2를 포함함) (서열식별번호: 13)
Figure pct00053
Figure pct00054
G1 경쇄 전장 항체 뉴클레오티드 서열 (서열식별번호: 14)
Figure pct00055
인간 및 래트 CGRP의 아미노산 서열 비교 (인간 α-CGRP (서열식별번호: 15); 인간 β-CGRP (서열식별번호: 43); 래트 α-CGRP (서열식별번호: 41); 및 래트 β-CGRP (서열식별번호: 44)):
Figure pct00056
경쇄 가변 영역 LCVR17 아미노산 서열 (서열식별번호: 58)
Figure pct00057
중쇄 가변 영역 HCVR22 아미노산 서열 (서열식별번호: 59)
Figure pct00058
경쇄 가변 영역 LCVR18 아미노산 서열 (서열식별번호: 60)
Figure pct00059
중쇄 가변 영역 HCVR23 아미노산 서열 (서열식별번호: 61)
Figure pct00060
경쇄 가변 영역 LCVR19 아미노산 서열 (서열식별번호: 62)
Figure pct00061
중쇄 가변 영역 HCVR24 아미노산 서열 (서열식별번호: 63)
Figure pct00062
경쇄 가변 영역 LCVR20 아미노산 서열 (서열식별번호: 64)
Figure pct00063
중쇄 가변 영역 HCVR25 아미노산 서열 (서열식별번호: 65)
Figure pct00064
경쇄 가변 영역 LCVR21 아미노산 서열 (서열식별번호: 66)
Figure pct00065
중쇄 가변 영역 HCVR26 아미노산 서열 (서열식별번호: 67)
Figure pct00066
경쇄 가변 영역 LCVR27 아미노산 서열 (서열식별번호: 68)
Figure pct00067
중쇄 가변 영역 HCVR28 아미노산 서열 (서열식별번호: 69)
Figure pct00068
경쇄 가변 영역 LCVR29 아미노산 서열 (서열식별번호: 70)
Figure pct00069
중쇄 가변 영역 HCVR30 아미노산 서열 (서열식별번호: 71)
Figure pct00070
경쇄 가변 영역 LCVR31 아미노산 서열 (서열식별번호: 72)
Figure pct00071
중쇄 가변 영역 HCVR32 아미노산 서열 (서열식별번호: 73)
Figure pct00072
경쇄 가변 영역 LCVR33 아미노산 서열 (서열식별번호: 74)
Figure pct00073
중쇄 가변 영역 HCVR34 아미노산 서열 (서열식별번호: 75)
Figure pct00074
경쇄 가변 영역 LCVR35 아미노산 서열 (서열식별번호: 76)
Figure pct00075
중쇄 가변 영역 HCVR36 아미노산 서열 (서열식별번호: 77)
Figure pct00076
경쇄 가변 영역 LCVR37 아미노산 서열 (서열식별번호: 78)
Figure pct00077
중쇄 가변 영역 HCVR38 아미노산 서열 (서열식별번호: 79)
Figure pct00078
SEQUENCE LISTING <110> Teva Pharmaceuticals International GmbH <120> TREATING REFRACTORY MIGRAINE <130> 43612-0013WO1 <140> PCT/IB2017/055777 <141> 2017-09-22 <150> US 62/399,180 <151> 2016-09-23 <150> US 62/558,557 <151> 2017-09-14 <160> 109 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Ser Glu Ser Asp Ala Ser Ala Thr His Tyr Ala Glu 50 55 60 Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Leu Ala Tyr Phe Asp Tyr Gly Leu Ala Ile Gln Asn Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 107 <212> PRT 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polynucleotide <400> 14 gaaatcgttc tgacccagtc cccggctacc ctgtccctgt ccccaggtga acgtgctacc 60 ctgtcctgca aagcttccaa acgggttacc acctacgttt cctggtacca gcagaaaccc 120 ggtcaggctc ctcgtctgct gatctacggt gcttccaacc gttacctcgg tatcccagct 180 cgtttctccg gttccggttc cggtaccgac ttcaccctga ccatctcctc cctggaaccc 240 gaagacttcg ctgtttacta ctgcagtcag tcctacaact acccctacac cttcggtcag 300 ggtaccaaac tggaaatcaa acgcactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttccctcca 360 tctgatgagc agttgaaatc cggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 ccgcgcgagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatccgg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacc 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagttctc cagtcacaaa gagcttcaac cgcggtgagt gctaa 645 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> C-term amidated <400> 15 Ala Cys Asp Thr Ala Thr Cys Val Thr His Arg Leu Ala Gly Leu Leu 1 5 10 15 Ser Arg Ser Gly Gly Val Val Lys Asn Asn Phe 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Arg, Trp, Gly, Leu or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Thr, Ala, Asp, Gly, Arg, Ser, Trp or Val <400> 53 Lys Ala Ser Lys Xaa Val Xaa Thr Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or His <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Leu, Thr, Ile or Ser <400> 54 Xaa Xaa Ser Asn Arg Tyr Xaa 1 5 <210> 55 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu, Arg, Lys, Gln or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala, Gly, Asn, Glu, His, Ser, Leu, Arg, Cys, Phe, Tyr, Val, Asp or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser, Gly, Thr, Tyr, Cys, Glu, Leu, Ala, Pro, Ile, Asn, Arg, Val, Asp or Met <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> His or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Glu or Asp <400> 55 Glu Ile Arg Ser Xaa Ser Asp Xaa Xaa Ala Thr Xaa Tyr Ala Xaa Ala 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 56 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 56 His His His His His His 1 5 <210> 57 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 57 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 58 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 58 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Glu Tyr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr 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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Glu Tyr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ala Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 61 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 61 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Glu Gly Thr Gly Lys Thr Val Tyr Ile Gln Lys Phe 50 55 60 Ala Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 78 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg 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Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 83 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 83 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 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Ser Val Leu Thr Val Leu His 290 295 300 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 305 310 315 320 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 325 330 335 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 340 345 350 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 355 360 365 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 370 375 380 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 385 390 395 400 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 405 410 415 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 420 425 430 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 84 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 84 Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr His Asn Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 85 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 85 Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser 1 5 <210> 86 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Thr Asn Gly Asp Cys Phe Val 1 5 10 <210> 87 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Gly Tyr Tyr Met Asn 1 5 <210> 88 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Ile Gly Ile Asn Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 1 5 10 15 <210> 89 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 89 Gly Asp Ile 1 <210> 90 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Gln Gln Gly Asp Ala Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 91 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Arg Ala Ser Lys Asp Ile Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 <210> 92 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 92 Tyr Thr Ser Gly Tyr Ser His 1 5 <210> 93 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Gly Tyr Thr Phe Gly Asn Tyr Trp Met Gln 1 5 10 <210> 94 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 94 Ala Ile Tyr Glu Gly Thr Gly Lys Thr Val Tyr Ile Gln Lys Phe Ala 1 5 10 15 Asp <210> 95 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Leu Ser Asp Tyr Val Ser Gly Phe Gly Tyr 1 5 10 <210> 96 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequences <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 Asp Ile Gln Met 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Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ser Asp Tyr Val Ser Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 98 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 98 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Gly Tyr His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ala Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 99 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 99 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Glu Gly Thr Gly Lys Thr Val Tyr Ile Gln Lys Phe 50 55 60 Ala Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ser Asp Tyr Val Ser Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 100 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 100 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 101 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 101 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 102 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 102 Gly Thr Trp Asp Ser Arg Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 103 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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val 20 25 30 Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser 35 40 45 Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly 50 55 60 Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly 65 70 75 80 Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Thr Thr Leu 85 90 95 Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly 100 105 110 Thr Trp Asp Ser Arg Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 115 120 125 Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe 130 135 140 Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys 145 150 155 160 Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala 165 170 175 Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys 180 185 190 Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro 195 200 205 Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu 210 215 220 Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 225 230 235 <210> 109 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 109 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30 Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45 Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 55 60 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Ile Lys 65 70 75 80 Tyr Ser Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95 Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 100 105 110 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Asn Tyr Tyr Asp Ser 115 120 125 Ser Gly Tyr Tyr His Tyr Lys Tyr Tyr Gly Met Ala Val Trp Gly Gln 130 135 140 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 145 150 155 160 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 165 170 175 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 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Cys Leu Val 385 390 395 400 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 405 410 415 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp 420 425 430 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 435 440 445 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 450 455 460 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475

Claims (36)

  1. 토피라메이트, 카르바마제핀, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 발프로산, 플루나리진, 칸데사르탄, 피조티펜, 아미트립틸린, 벤라팍신, 노르트립틸린, 둘록세틴, 아테놀롤, 나돌롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 비소프롤롤, 티몰롤 및 오나보툴리눔톡신A로 이루어진 군으로부터 선택된 예방적 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 단계; 및
    상기 대상체에게 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서 편두통을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 예방적 편두통 치료가 토피라메이트, 카르바마제핀, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 플루나리진, 피조티펜, 아미트립틸린, 벤라팍신, 노르트립틸린, 둘록세틴, 아테놀롤, 나돌롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 오나보툴리눔톡신A로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 예방적 편두통 치료가 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 토피라메이트, 아미트립틸린, 플루나리진, 칸데사르탄, 오나보툴리눔톡신A 및 발프로산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2종 이상의 예방적 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 각각의 예방적 편두통 치료가 상이한 부류로부터 선택되고, 여기서 부류는 하기와 같이 정의되는 것인 방법:
    부류 A: 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 및 비소프롤롤
    부류 B: 토피라메이트
    부류 C: 아미트립틸린
    부류 D: 플루나리진
    부류 E: 칸데사르탄
    부류 F: 오나보툴리눔톡신A; 및
    부류 G: 발프로산.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 약 3개월 후에 예방적 편두통 치료에 유리하게 반응하지 않고/거나 유해 부작용이 발생하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 예방적 편두통 치료 중 하나가 오나보툴리눔톡신A이고, 대상체가 약 6개월 후에 오나보툴리눔톡신A 치료에 유리하게 반응하지 않고/거나 유해 부작용이 발생하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 대상체에게 정맥내로 또는 피하로 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 3회의 개별 주사로 약 225 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 1개월 간격으로 약 225 mg의 후속 용량으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 1개월 간격으로 약 225 mg의 5회의 후속 용량으로 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 약 225 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 1개월 간격으로 약 225 mg의 후속 용량으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 분기마다 약 675 mg의 후속 용량으로 투여되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 모노클로날 항체가 피하로 투여되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 투여하는 것이 대상체에게 모노클로날 항체의 용량을 포함하는 사전-충전 시린지, 바늘 안전 장치가 구비된 사전-충전 시린지, 주사 펜 또는 자가-주사기로부터의 항체를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 적어도 약 150 mg/mL의 농도의 항체를 포함하는 제제로서 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 2 mL 미만의 부피로 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 항 CGRP 길항제 항체인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 인간 또는 인간화 모노클로날 항체인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 인간화 항-CGRP 길항제 항체인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 대상체에게 모노클로날 항체와 동시에 또는 순차적으로 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제는 급성 두통 의약인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 대상체에 의한 제2 작용제의 매월 사용이 모노클로날 항체를 투여한 후 적어도 15%만큼 감소되는 것인 방법.
  27. 베타-차단제, 항경련제, 트리시클릭, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 오나보툴리눔톡신A 및 발프로에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 예방적 편두통 치료의 2 내지 4종의 상이한 부류에 유리하게 반응하지 않는 대상체를 선택하는 단계; 및
    상기 대상체에게 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 경로를 조정하는 모노클로날 항체의 치료 유효량을 투여하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서 편두통을 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 항 CGRP 길항제 항체인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 인간 또는 인간화 모노클로날 항체인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 인간화 항-CGRP 길항제 항체인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR H1; 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR H2; 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR H3; 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR L1; 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 CDR L2; 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 CDR L3을 포함하는 것인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 약 675 mg의 용량으로 투여되고, 이어서 분기마다 약 675 mg의 후속 용량으로 투여되는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 모노클로날 항체가 피하로 투여되는 것인 방법.
  34. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체인 방법.
  35. 제27항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 조성물.
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