KR20190026910A

KR20190026910A - 4-시아노-n-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2h-피란-4-일)피리딘-3-일)-1h-이미다졸-2-카르복스아미드의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20190026910A
Application number: KR1020197004327A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 브레슬린; 나지 이. 파이지
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2017-07-17
Publication date: 2019-03-13
Also published as: MX2019000749A; JP2019521159A; CA3031230A1; AU2017299506A1; EP3484872A1; TW201808941A; UY37338A; EA201990320A1; EP3484872B1; AU2017299506B2; US20180133197A1; WO2018017444A1; TWI752980B; MA45685A; AR109079A1; US10314821B2; ES2935647T3; BR112019000982A2; MX2021006739A; CN109952296A

Abstract

본 발명은 4-시아노-N-[2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 결정질 형태를 논의한다.

Description

4-시아노-N-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 결정질 형태

본 발명은 4-시아노-N-(2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 말단 포스페이트를 아데노신 5'-트라이포스페이트(ATP)로부터 단백질의 티로신, 세린, 및 트레오닌 잔기의 하이드록시기로 전달하는 것을 촉매함으로써 시그널 전달 경로의 핵심 성분으로서 작용하는 효소이다. 그 결과, 단백질 키나아제 억제제와 기질은 단백질 키나아제 활성화의 생리학적 결과를 평가하기 위한 가치있는 도구이다. 포유동물에서 정상 또는 돌연변이 단백질 키나아제의 과발현 또는 부적절한 발현은 암과 당뇨병을 비롯한 많은 질환의 발현에서 중요한 역할을 하는 것으로 증명되었다.

단백질 키나아제는 두 가지 부류로 나눌 수 있다: 티로신 잔기를 우선적으로 인산화시키는 것들(단백질 티로신 키나아제) 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화시키는 것들(단백질 세린/트레오닌 키나아제). 단백질 티로신 키나아제는 세포 성장 및 분화의 자극으로부터 세포 증식의 저지에 이르기까지 다양한 작용을 한다. 이는 수용체 단백질 티로신 키나아제 또는 세포내 단백질 티로신 키나아제로 분류될 수 있다. 세포외 리간드 결합 도메인과 고유의 티로신 키나아제 활성을 가진 세포내 촉매 도메인을 보유한 수용체 단백질 티로신 키나아제는 20가지의 서브패밀리로 나누어진다.

펠라인 맥도나우 육종(FMS)은 콜로니 자극 인자-1(CSF-1)에 대한 세포 반응을 담당하는 수용체-티로신 키나아제이다. CSF-1 은 대식세포/파골세포 계통을 위한 주요 성장 인자이다. FMS 키나아제의 억제제는 조직 내의 대식세포 생존 및 뼈 내 파골세포 형성을 감소시킨다. 따라서, 당뇨병, 혈관신생, 건선, 재협착, 안질환, 정신분열증, 류마티스 관절염, 심혈관 질환, 및 암은 비정상 단백질 티로신 키나아제 활성과 관련된 병원성 상태의 예이다.

4-시아노-N-[2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드는 FMS에 대한 억제 활성을 나타내어 대식세포 및 파골세포가 병원성인 질환, 즉 류마티스 관절염 및 뼈로의 암 전이를 치료한다.

4-시아노-N-[2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 대안적인 형태를 제공할 필요가 남아 있다.

본 발명은 4-시아노-N-[2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 결정질 형태를 제공한다. 이들 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 콜로니 자극 인자-1 수용체를 억제하기 위해 이들 결정질 형태를 사용하는 방법이 또한 기재된다.

발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 본 발명을 예시하기 위하여, 본 발명의 예시적인 실시 형태들을 도면에 나타내지만, 본 발명은 개시된 특정 방법, 조성 및 장치로 제한되지 않는다. 또한, 도면은 반드시 축척에 맞게 도시된 것은 아니다. 도면에서:
도 1은 화합물 A, 형태 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 화합물 A, 형태 II의 XRPD 패턴이다.
도 3은 화합물 A, 형태 IIA의 XRPD 패턴이다.
도 4는 화합물 A, 형태 IIB의 XRPD 패턴이다.
도 5는 화합물 A, 형태 III의 XRPD 패턴이다.
도 6은 화합물 A, 형태 IV의 XRPD 패턴이다.
도 7은 화합물 A, 형태 V의 XRPD 패턴이다.
도 8은 화합물 A, 형태 VI의 XRPD 패턴이다.
도 9a는 화합물 A, 형태 I에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 서모그램(thermogram)이다.
도 9b는 화합물 A, 형태 II에 대한 DSC 서모그램이다.
도 9c는 화합물 A, 형태 III에 대한 DSC 서모그램이다.
도 9d는 화합물 A, 형태 IV에 대한 DSC 서모그램이다.
도 9e는 화합물 A, 형태 V에 대한 DSC 서모그램이다.
도 10은 화합물 A의 HCl 염을 물로 슬러리화함으로써 제조된 화합물 A, 형태 I에 대한 XRPD 패턴이다.
도 11은 화합물 A의 HCl 염을 물로 슬러리화함으로써 제조된 화합물 A, 형태 I의 DSC 서모그램이다.
도 12는 화합물 A의 HCl 염을 물로 슬러리화함으로써 제조된 화합물 A, 형태 I의 열중량 분석(TGA) 스펙트럼이다.
도 13은 화합물 A의 HCl 염을 물로 슬러리화함으로써 제조된 화합물 A, 형태 I의 동적 증기 흡착(DVS) 스펙트럼이며, 2 사이클의 흡착/탈착을 나타낸다.
도 14는 DVS 전 화합물 A, 형태 I의 대표적인 샘플의 XRPD 패턴(하부 패턴)과 DVS 후 단리된 물질의 대표적인 샘플의 XRPD (상부 패턴)의 비교를 예시하며; 또한 화합물 A, 형태 I과 일치하는 패턴을 나타낸다.
도 15는 화합물 A의 HCl 염의 XRPD 패턴이다.
도 16은 화합물 A의 HCl 염의 DSC 서모그램이다.
도 17은 화합물 A의 HCl 염의 TGA 스펙트럼이다.
도 18은 화합물 A의 HCl 염의 DVS 스펙트럼이며, 2 사이클의 흡착/탈착을 나타낸다.

본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 명확함을 위해, 별개의 측면과 관련하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 조성물 및 방법의 소정 특징이 단일 측면에서 조합되어 제공될 수도 있음을 이해하여야 한다. 역으로, 간결함을 위해, 단일 측면과 관련하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 특징이 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수도 있다.

용어 "형태" 및 "다형체"는 상호 교환적이며, 화합물 A의 고체 상태 결정질 형태를 지칭한다. 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 및 VI은 각각 다형체의 뚜렷한 결정질 형태이다.

용어 "대상"은 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자", 및 "대상"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다.

임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애를 개선하는(즉, 질환의 발생 또는 그의 임상 증상 중 하나 이상을 저지하거나 감소시킴) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상에 의해 인식될 수 없는 하나 이상의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에 주어진 정량적 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기반하여 합리적으로 추정될 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.

"약제학적으로 허용가능한"은 동물, 더욱 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체를 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.

또한, 본 명세서에서의 정량적 표현들 중 일부는 약 X량 내지 약 Y량의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 약 X량 내지 약 Y량의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 포함하는 것으로 이해된다.

하기 구조를 가지며 본 명세서에서 "화합물 A"로 특정되는, 4-시아노-N-[2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드의 신규한 결정질 형태가 본 명세서에 기재된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A는 유리 염기이다.

[화합물 A]

의약품, 특히 경구 전달되는 약물의 개발에서, 개선된 물리적 특성, 예를 들어, 증가된 수성 용해도 및 안정성을 보유하는 그러한 약물의 신규한 결정질 형태를 갖는 것이 종종 유리하다. 본 명세서에 기재된 화합물 A의 결정질 형태는 앞서 기재된 화합물 A의 고체 형태에 비하여 개선된 특성을 보유한다.

화합물 A(유리 염기로서), 및 그의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로서의 화합물 A는, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제8,497,376호 및 미국 특허 공개 제2014/0045789호 및 제2016/0015700호에 기재된 바와 같이, 또한 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A는 그의 하이드로클로라이드 염으로부터 제조된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 A는 실시예 1에 기재된 바와 같이 그의 하이드로클로라이드 염으로부터 제조된다.

화합물 A의 다양한 결정질 형태가 본 명세서에 기재되고 특성화된다. 본 명세서에 기재된 결정질 형태는 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 및 VI을 포함한다. 일부 실시 형태에는, 결정질 화합물 A, 형태 I이 제공된다. 화합물 A, 형태 I은 6.1, 9.2, 9.4, 12.7, 15.1, 15.7, 및 18.4 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. X-선 분말 회절 패턴은 14.6, 16.4, 또는 19.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 I은 또한 187.5℃에서의 개시 온도 및/또는 204.6℃에서의 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 I은 실질적으로 도 1 또는 도 10에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및/또는 실질적으로 도 9a 또는 도 11에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 I은 표 3a에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 I은 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과, 더욱 바람직하게는 약 15% 초과이다.

다른 실시 형태에는, 화합물 A, 형태 II가 제공된다. 화합물 A, 형태 II는 6.3, 7.3, 11.5, 17.0, 및 18.3 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. 화합물 A, 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴은 14.0, 14.6, 18.8, 또는 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 II는 약 177.0℃에서의 개시 온도 및/또는 약 199.1℃에서의 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 II는 또한 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및/또는 실질적으로 도 9b에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량법 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 II는 표 3b에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 II는 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과이다.

추가의 실시 형태에는, 화합물 A, 형태 IIA가 제공된다. 화합물 A, 형태 IIA는 6.4, 14.1, 14.6, 17.1, 18.3, 18.9, 19.3, 및 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. X-선 분말 회절 패턴은 5.9, 7.3, 7.4, 11.5, 12.6, 18.3, 18.9, 20.2, 25.3, 또는 29.3 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 IIA는 또한 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 IIA는 표 3c에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 IIA는 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과이다.

다른 실시 형태에는, 화합물 A, 형태 IIB가 제공된다. 화합물 A, 형태 IIB는 6.3 및 18.9 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. X-선 분말 회절 패턴은 12.6, 14.0, 또는 25.2 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 IIB는 또한 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 IIB는 표 3d에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 IIB는 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과이다.

또 다른 추가의 실시 형태에는, 화합물 A, 형태 III이 제공된다. 화합물 A, 형태 III은 4.6, 6.3, 6.8, 9.1, 17.1, 및 28.5 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. X-선 분말 회절 패턴은 7.4, 11.7, 12.6, 18.1, 또는 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 III은 또한 약 155.4℃에서의 개시 온도 및/또는 약 182.9℃에서의 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 III은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및/또는 실질적으로 도 9c에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 III은 표 3e에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 III은 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 5% 초과, 바람직하게는 약 10% 초과, 더욱 바람직하게는 약 15% 초과이다.

또 다른 실시 형태에는, 화합물 A, 형태 IV가 제공된다. 화합물 A, 형태 IV는 6.3, 6.6, 6.9, 7.3, 11.7, 17.1, 및 18.3 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. X-선 분말 회절 패턴은 3.5, 14.6, 18.9, 20.2, 또는 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 IV는 약 195.4℃에서의 개시 온도 및/또는 약 207.5℃에서의 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 IV는 또한 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및/또는 실질적으로 도 9d에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량법 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 IV는 표 3f에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 IV는 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과이다.

추가의 실시 형태에는, 화합물 A, 형태 V가 제공된다. 화합물 A, 형태 V는 6.3, 7.4, 11.5, 11.7, 17.0, 18.3, 및 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. X-선 분말 회절 패턴은 5.3, 12.6, 13.3, 14.0, 14.7, 18.3, 19.2, 20.2, 또는 22.1 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 V는 약 174.6℃에서의 개시 온도 및/또는 약 188.6℃에서의 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 V는 또한 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴 및/또는 실질적으로 도 9e에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량법 서모그램을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 V는 표 3g에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 V는 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과이다.

또 다른 실시 형태에는, 화합물 A, 형태 VI이 제공된다. 화합물 A, 형태 VI은 5.7, 10.8, 11.4, 및 17.1 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성한다. X-선 분말 회절 패턴은 7.3, 13.2, 14.0, 15.7, 18.0, 또는 19.2 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A, 형태 VI 은 또한 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 VI은 표 3h에 특정된 피크들로부터 선택된 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 화합물 A, 형태 VI은 표 3a에 특정된 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 여기서 피크의 상대 강도는 약 2% 초과, 바람직하게는 약 5% 초과, 더욱 바람직하게는 약 10% 초과이다.

본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 유효량은 이러한 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 일상적 인자, 예를 들어 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 화합물의 약물 동태, 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려하여, 모델화, 용량 증량 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.

게다가, 화합물은 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물과 별도로 동시 투여될 수 있거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 화합물의 효능 또는 유효성을 증강시키는 화합물을 조합에 포함함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 화합물의 필요 용량을 감소시키도록 작용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

화합물의 하나 이상의 용량 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 공지되거나 당업자에게 이용가능하게 된 적합한 약제학적 부형제 및 컴파운딩 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에서 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 전달 경로는 즉시 방출, 시간 방출, 및 지속 방출을 포함한다.

제제는 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 점적제, 샤세(sachet), 당제, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 엘릭시르, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 1 일 1 회, 2 회, 3 회, 또는 4 회 투여함으로써 매일 약 5 mg 내지 5 g, 바람직하게는 매일 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 매일 약 50 mg 내지 약 500 mg의 총 1 일 투여량을 달성할 수 있다.

경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 현탁화제, 염료, 및 방부제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함할 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈, 전분글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.

화합물은 또한 비-경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플, 자동주사기, 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사용 제형을 제조하기 위해 사용할 수 있는 고체 형태 또는 예비 농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min인 범위일 수 있다. 다른 투여 경로는, 제한 없이, 뇌내, 심실내, 뇌실내, 척추강내, 수조내, 척수내, 및/또는 척추 주변 경로를 포함한다.

국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형, 예컨대 에어로졸 또는 액체 스프레이로 비강 또는 경구 경로를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다.

따라서 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 또는 VI은 단독으로, 또는 서로 조합되어 콜로니 자극 인자-1 수용체를 억제하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 또는 VI은 골다공증, 파젯병, 류마티스 관절염, 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 장애, 골용해성 육종, 골수종, 또는 뼈로의 종양 전이 중 하나 이상인 질환을 치료하는 방법에 유용하다. 일부 실시 형태에서, 질환은 류마티스 관절염 또는 암, 예컨대 뼈로의 암 전이이다. 다른 실시 형태에서, 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 또는 VI은 사구체신염, 염증성 장질환, 사르코이드증, 울혈성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 재협착, 정신분열증, 또는 알츠하이머성 치매(Alzheimer's dementia)인 질환을 치료하는 데 유용하다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 또는 VI은 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기되는 골격 통증, 또는 내장, 염증성, 또는 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하는 데 유용하다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 또는 VI은 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병인 질환을 치료하는 데 유용하다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 또는 VI은 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 다른 실시 형태에서, 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 또는 VI 은 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 중 하나 이상인 자가면역 질환을 치료하는 데 유용하다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 기술되며, 본 발명은 이후에 나오는 청구범위에 기술된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

X'Celerator 검출기 및 단계적 다층 파라볼릭 X-선 미러(graded multilayer parabolic X-ray mirror)를 구비한 X-선 회절계(Philips 모델 X'Pert PRO PW3040)를 사용하여 X-선 분말 회절(XRPD)을 수행하였다. 0.0165° 2 세타의 스텝 크기(step size) 및 48.260 초의 스텝당 시간으로 3 ° 2 세타로부터 40° 2 세타까지 샘플을 스캐닝하였다. x-선 튜브 전압 및 전류는 각각, 45 KV 및 40 mA였다. 샘플을 제로 백그라운드 홀더 상에 패킹하고, 주위 온도 및 습도 조건 하에 스캐닝하였다.

전형적으로 회절 패턴 및 피크 위치는 사용되는 회절계 및 특정 보정 방법이 이용되는지 여부에 실질적으로 독립적임을, 당업자는 인정할 것이다. 전형적으로, 피크 위치는 약 ± 0.2 ° 2 세타 이하 만큼 상이할 수 있다. 각각의 특정 회절 피크의 강도(및 상대 강도)는 또한 입자 크기, 배향, 샘플 순도 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 인자들의 함수로서 변동될 수 있다. 그러나, 당업자는 화합물 A, 형태 I, II, IIA, IIB, III, IV, V, 및 VI 사이를 구별할 수 있을 것이다.

TA instrument 모델 Q1000 DSC를 사용하여 열 분석을 수행하였다. 샘플을 개방 알루미늄 팬에서 작동시켰다. 사용된 기준은 빈 알루미늄 팬이었다. 10℃/min의 프로그래밍된 가열 속도로 25℃로부터 300℃까지 샘플을 스캐닝하였다. TA instrument 모델 Q5000 TGA를 사용하여 샘플의 총 중량 손실을 얻었다. 중량을 공제한 알루미늄 팬에 샘플을 넣고, 자동 칭량하고, TGA 퍼니스(furnace) 내로 삽입하였다. 25 mL/min 질소 샘플 퍼지 및 10 mL/min 질소 밸런스 퍼지와 함께 10℃/min의 가열 속도로 25℃로부터 300℃까지 샘플을 스캐닝하였다.

Hiden Isochema system 모델 IGAsorp를 사용하여 수분 수착 분석을 수행하였다. 스테인리스강 메시 도가니에서 샘플을 작동시켰다. 초기에 60℃에서 30 분 동안 샘플을 건조시키고, 이어서 25℃에서 0 내지 90% 상대 습도의 범위에 걸쳐 증기 흡착/탈착을 모니터링함으로써 수분 프로파일을 평가하였다. 수분 프로파일은 증기 흡착/탈착의 2 사이클로 이루어졌다.

실시예 1: 화합물 A의 형태 I의 합성

미국 특허 제8,497,376호에 기재된 바와 같이 화합물 A의 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 화합물 A의 하이드로클로라이드 염(약 10 g)에 물(150 mL)을 첨가하였다. 형성된 용액을 교반 플레이트를 사용하여 교반하였다. 수일 후에, 대부분의 물이 제거될 때까지 진공 하에서 부흐너 유리 필터를 사용하여 용액을 여과하였다. 이어서,용매의 완전한 제거를 보장하기 위해 약 1 시간 동안 침전의 표면 상에 N₂ 가스의 유동을 적용하였다. 여과 전 및 후에 유리 필터를 칭량하고, 순 중량을 기록하였다.

XRD를 사용하여 침전의 일부를 분석하였으며, 그 결과는 염이 유리 염기, 화합물 A의 형태 I로 전환되는 것을 확인하였다. 일정한 중량이 얻어질 때까지 완전한 건조를 보장하기 위해 유리 필터를 60℃의 진공 오븐에 하룻밤 넣어 두었다. 단리된 고체(유리 염기로서의 화합물 A의 형태 I)를 XRPD, DSC, TGA, 및 DVS를 사용하여 특성화하였다.

단리된 고체(화합물 A, 유리 염기로서)는 백색 결정질 고체였으며, USP 방법에 의해 결정할 때 흡습성이고 물에 불용성이었다. 단리된 고체는 화합물 A, 형태 I과 일치하는 XRPD 스펙트럼을 나타냈으며, 이는 결정질 형태를 나타내는 선명하고 강한 반사를 갖는다(도 10에 나타낸 바와 같음). 화합물 A의 형태 I에 대한 XRD는 화합물 A의 HCl 염의 샘플의 XRD와는 상이하였다(예를 들어, 도 15). 단리된 고체(화합물 A, 형태 I)의 DSC 스펙트럼은 표면 수분 손실로 인한 최대 110℃의 넓은 흡열 피크 후에, 각각 187.5℃ 및 204.6℃에서의 개시 및 피크 온도를 가진 용융, 및 56.2 J/g의 융합 열을 나타냈다(도 11 에 나타낸 바와 같음). 이는 또한 도 16에 나타낸 바와 같이 화합물 A의 HCl 염의 DSC 스펙트럼과는 상이하였다. 단리된 고체(화합물 A, 형태 I)의 열중량 분석은, 표면 수분 손실로 인해 실온(RT, 약 20℃)과 182℃사이에 0.9%(0.23 몰의 물에 상당함), 및 용융/분해로 인해 182℃와 219℃ 사이에 0.5%의 2-단계 중량 손실을 나타냈다(도 12에 나타낸 바와 같음). 이는 화합물 A의 HCl 염의 TGA 스펙트럼과는 상이하였다(예를 들어, 도 17).

단리된 고체(화합물 A, 형태 I)의 DVS는 그것이 41.8% 내지 최대 90% RH의 수분 흡착에 의해 흡습성임을 나타냈다. 단리된 고체(화합물 A, 형태 I)는 또한 제2 수분 수착-탈착 사이클의 종료 시에 히스테리시스를 거의 나타내지 않았고, 1.8% 수분(0.47 몰의 물에 상당함, 반수화물 형태)을 유지하였다(도 13에 나타낸 바와 같음). 단리된 고체(DVS 전)의 XRPD 분석 및 DVS 후의 고체 잔류물의 비교는 실질적으로 유사한 회절 패턴을 나타냈으며, 단지 6.7 2θ에서의 단일 엑스트라 피크(도 14)는 결정질 형태가 습도 사이클링 시에 변화하지 않았음을 나타낸다. DVS 스펙트럼은 도 18에 나타낸 바와 같이 화합물 A의 HCl 염에 대한 DVS와는 상이하였다.

실시예 2: 화합물 A의 형태 II, IIA, IIB, III, IV, V, 및 VI의 합성

이성분 용매 시스템(binary solvent system)을 사용하여 화합물 A의 자동화 고체-상태 스크리닝(automated solid-state form screening)을 실행하였다. 스크리닝 실험은 느린 증발 결정화 조건 하에 13 개의 용매(물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 아이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 다이클로로메탄, 2-부탄온(MEK), 1-부탄올, 및 헵탄)의 어레이로 이루어졌다. 구체적으로, 화합물 A, 형태 I의 고체 분말(50 mg, 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 선택된 용매를 20 mL 바이알에 첨가함으로써 13 개의 상이한 용매 중의 화합물 A의 포화 용액(상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨)을 제조하였다. 생성된 용액을 교반하고 40℃로 가열하였다. 물, 톨루엔, 및 헵탄을 제외하고는 모든 제제가 신속하게 용해되었다. 표 1은 언급된 용매에서의 화합물 A, 형태 I의 시각적 용해도의 요약을 제공한다.

[표 1]

이어서, 0.2 μm PTFE 필터 카트리지를 통해 용액을 여과하고, Gilson Liquid Handling System을 사용하여 900 μL(50:50)의 총 부피로 96 웰 1 mL 유리 바이알 플레이트의 91 웰 내로 분배하고, 커버을 덮어 주위 조건 하에 하룻밤 정치시켰다. 다음 날에 커버를 제거하고, 용액을 하룻밤 증발시켰다. 증발 후, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 및 열중량 분석(TGA)을 사용하여 모든 고체 잔류물을 특성화하였다.

표 2는 91 개의 웰(5 개의 웰은 비어 있음) 각각의 내용물 및 각각의 단리된 잔류물의 화합물 A의 결정질 형태의 요약을 제공한다.

[표 2]

표 3a는 화합물 A, 형태 I의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 1 참조).

[표 3a]

표 3b는 화합물 A, 형태 II의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 2 참조).

[표 3b]

표 3c는 화합물 A, 형태 IIA의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 3 참조).

[표 3c]

표 3d는 화합물 A, 형태 IIB의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 4 참조).

[표 3d]

표 3e는 화합물 A, 형태 III의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 5 참조).

[표 3e]

표 3f는 화합물 A, 형태 IV의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 6 참조).

[표 3f]

표 3g는 화합물 A, 형태 V의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 7 참조).

[표 3g]

표 3h는 화합물 A, 형태 VI의 XRPD에 대한 피크 목록을 제공한다(또한, 도 8 참조).

[표 3h]

실시예 3: 슬러리 연구

물, 톨루엔, 또는 헵탄을 제외한, 실시예 2에 언급된 유기 용매 중의 화합물 A, 형태 I(상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨)의 소규모 포화 용액을 하기와 같이 제조하였다. 화합물 A, 형태 I(5 내지 10 mg)을 2 mL HPLC 바이알에 첨가하고, 선택된 용매(50 μL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 300 rpm 에서 최대 1 일 동안 교반하였다. 1 시간 및 1 일 시점에, 각각의 슬러리의 샘플을 XRPD 샘플 홀더 상에 놓고, 주위 조건 하에 용매를 증발시켜 고체 잔류물을 수득한 후, 이를 X-선 분말 회절에 의해 분석하였다. 표 4는 슬러리 조건 및 XRPD에 의해 결정할 때의 단리된 결정질 형태를 제공한다.

[표 4]

이들 결과는 THF 및 DCM을 제외한 모든 용매 슬러리로부터 단리된 고체의 분말 X-선 분석이 형태 I과 일치하는 XRPD 패턴을 나타냄을 보여준다. 결과는 XRPD에 의해 나타난 바와 같이 THF 및 DCM을 제외한 모든 용매에 현탁된 1 시간 후에는 결정질 형태가 변화하지 않았음을 보여준다. THF 중의 슬러리로부터의 고체 잔류물의 XRPD 분석은 형태 II와 유사한 패턴을 나타냈으며, 이 패턴은 1 일 후에 변화하지 않았다. 다이클로로메탄으로부터의 고체 잔류물의 XRPD는 유리 염기 형태 중 임의의 것과 유사하지 않은 패턴을 나타냈으며, 이는 1 일 후에 변화하지 않았다.

실시예 4

화합물 A, 형태 II, IIA, IIB, III, IV, V, 및 VI의 경쟁적 슬러리 연구를 물 중에 RT(실온, 약 20℃) 및 50℃에서 수행하였다. 실온에서의 슬러리를 시간 경과에 따라 XRPD를 사용하여 모니터링하였으며(여기서, 선택된 시점에 슬러리를 샘플링하고, 샘플을 XRPD 샘플 홀더 상에 놓고, 주위 조건 하에 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물에 대해 XRPD를 측정하였음), 형태 I로의 완전한 전환은 3 일 후에 일어나는 것으로 관찰되었다. 2 일 후에 슬러리의 작은 부분을 50℃로 옮기고, 50℃에서 2 시간 동안 슬러리화한 후에 분말 X-선을 사용하여 분석하였다(여기서, 슬러리의 샘플을 XRPD 샘플 홀더 상에 놓고, 주위 조건 하에 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물에 대해 XRPD를 측정하였음). 형태 I로의 완전한 전환은 2 시간의 가열 이내에 일어났다.

상기 결과에 기초하여, 형태 I은 경쟁적 슬러리에 의해 나타난 바와 같이 열역학적으로 가장 안정한 다형체인 것으로 가정된다.

본 문서에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

당업자는 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 실시 형태에 대해 이루어질 수 있으며, 그러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상을 벗어나지 않고서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 청구된 청구범위는 모든 이러한 동등한 변형을 본 발명의 사상 및 범주 내로서 포함한다.

Claims

6.1, 9.2, 9.4, 12.7, 15.1, 15.7, 및 18.4 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 I;
6.3, 7.3, 11.5, 17.0, 및 18.3 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 II;
6.4, 14.1, 14.6, 17.1, 18.3, 18.9, 19.3, 및 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 IIA;
6.3 및 18.9 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 IIB;
4.6, 6.3, 6.8, 9.1, 17.1, 및 28.5 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 III;
6.3, 6.6, 6.9, 7.3, 11.7, 17.1, 및 18.3 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 IV;
6.3, 7.4, 11.5, 11.7, 17.0, 18.3, 및 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 V; 및
5.7, 10.8, 11.4, 및 17.1 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 생성하는 화합물 A, 형태 VI으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 4-시아노-N-[2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드(화합물 A)의 결정질 형태:
[화합물 A]

.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 I인 결정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 14.6, 16.4, 또는 19.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 I인 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 204.6℃에서 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램(thermogram)을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 I인 결정질 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 I인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 II인 결정질 형태.
제1항 또는 제6항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 14.0, 14.6, 18.8, 또는 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 II인 결정질 형태.
제1항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 II인 결정질 형태.
제1항 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 199.1℃에서 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 II인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 IIA인 결정질 형태.
제1항 또는 제10항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 5.9, 7.3, 7.4, 11.5, 12.6, 18.3, 18.9, 20.2, 25.3, 또는 29.3 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 IIA인 결정질 형태.
제1항, 제10항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 IIA인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 IIB인 결정질 형태.
제1항 또는 제13항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 12.6, 14.0, 또는 25.2 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 IIB인 결정질 형태.
제1항, 제13항, 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 IIB인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 III인 결정질 형태.
제1항 또는 제16항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 7.4, 11.7, 12.6, 18.1, 또는 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 III인 결정질 형태.
제1항, 제16항, 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 III인 결정질 형태.
제1항 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 182.9℃에서 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 III인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 IV인 결정질 형태.
제1항 또는 제20항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 3.5, 14.6, 18.9, 20.2, 또는 23.0 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 IV인 결정질 형태.
제1항, 제20항, 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 IV인 결정질 형태.
제1항 또는 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 207.5℃에서 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 IV인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 V인 결정질 형태.
제1항 또는 제24항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 5.3, 12.6, 13.3, 14.0, 14.7, 18.3, 19.2, 20.2, 또는 22.1 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 V인 결정질 형태.
제1항, 제24항, 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 V인 결정질 형태.
제1항 또는 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 188.6℃에서 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량법 서모그램을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 V인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 화합물 A, 형태 VI인 결정질 형태.
제1항 또는 제28항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 7.3, 13.2, 14.0, 15.7, 18.0, 또는 19.2 도 2 세타 ± 0.2 도 2 세타에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 화합물 A, 형태 VI인 결정질 형태.
제1항, 제28항, 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는, 화합물 A, 형태 VI인 결정질 형태.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 하나 이상의 결정질 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 콜로니 자극 인자-1 수용체를 억제하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 하나 이상의 결정질 형태의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 골다공증, 파젯병, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 보철 장애, 골용해성 육종, 골수종, 또는 뼈로의 종양 전이 중 하나 이상인 질환을 치료하는 방법.
제33항에 있어서, 상기 질환이 류머티스 관절염 또는 암인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 질환이 뼈로의 암 전이인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 하나 이상의 결정질 형태의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 사구체신염, 염증성 장질환, 사르코이드증, 울혈성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관신생, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 재협착, 정신분열증, 및 알츠하이머성 치매(Alzheimer's dementia) 중 하나 이상인 질환을 치료하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 하나 이상의 결정질 형태의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 종양 전이 또는 골관절염에 의해 야기되는 골격 통증, 또는 내장, 염증성, 또는 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 하나 이상의 결정질 형태의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병인 질환을 치료하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 하나 이상의 결정질 형태의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 또는 모발상 세포 백혈병으로부터의 전이를 치료하거나 예방하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 하나 이상의 결정질 형태의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 중 하나 이상인 자가면역 질환을 치료하는 방법.