KR20180108695A - 할로겐 치환된 디케톤, 피라졸 화합물 및 피라졸 화합물의 제조 방법 - Google Patents

할로겐 치환된 디케톤, 피라졸 화합물 및 피라졸 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 할로겐 치환된 디케톤 화합물, 신규 피라졸 화합물, 피라졸 화합물의 제조 방법 및 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

할로겐 치환된 디케톤, 피라졸 화합물 및 피라졸 화합물의 제조 방법
본 출원은 유럽 특허출원 제16153112.4호, 유럽 특허출원 제16162487.9호, 및 유럽 특허출원 제16196175.0호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합된다.
본 발명은 신규 할로겐 치환된 디케톤 화합물, 신규 피라졸 화합물, 피라졸 화합물의 제조 방법 및 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산 및 에스테르는 농약 및 약학 활성 성분의 합성에서 중요한 중간체이다. 이러한 피라졸 구축 블록(block)을 함유하는 농약 활성 성분은, 예를 들어 WO2006015866호에 기재된 바와 같은, 예를 들어 2'-[1,1'-비시클로프로프-2-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복스아닐리드(세닥산(Sedaxane)), 예를 들어 WO2006087343호에 기재된 바와 같은, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[2-(3',4',5'-트리플루오로페닐)페닐]피라졸-4-카르복사미드(플룩사피록사드), 예를 들어 WO2003070705호에 기재된 바와 같은, N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복사미드(빅사펜(Bixafen)), 예를 들어 WO2004035589호에 기재된 바와 같은, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[1,2,3,4-테트라하이드로-9-(1-메틸에틸)-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드(이소피라잠(Isopyrazam)), 예를 들어 WO07048556호에 기재된 바와 같은, (RS)-N-[9-(디클로로메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈린-5-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(벤조빈디플루피르(Benzovindiflupyr))이다. 일반적으로, 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산은 종종 그의 에스테르의 가수분해에 의해 수득되는데, 이는 예를 들어 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산 할라이드로의 전환 후, 카르복사미드로 전환된다. 카르복사미드가 에스테르 또는 산으로부터 직접 생성되는 다른 전환들이 또한, 예컨대 WO2012055864호 및 WO 2007/031323호에 기재되어 있다. 상기 언급된 모든 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 통합된다.
EP2297111호 B1은 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르로부터 출발하는 3-할로메틸피라졸-4-일 카르복실산 에스테르의 제조를 기재한다.
본 발명은 따라서 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
잔기 R1, R2, R4, R5 및 Y는 이후의 설명에서 정의될 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 VIII]
Figure pct00004
[화학식 V]
Figure pct00005
식에서, R3 및 R10은 이후의 설명에서 상술될 것이며, R1 및 R4는 이후의 설명에서 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 동일하다.
또한, 본 발명은 화학식 VII의 화합물, 및 이의 제조 방법에 관한 것으로,
[화학식 VII]
Figure pct00006
식에서, R1, R2, R3 및 R4는 이후의 설명에서 정의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된, 화학식 II 또는 화학식 VII의 화합물의 제조 방법, 또는 이들 모두의 제조 방법을 포함하는, 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 II에서 R10이 H인 경우, 종종 카르복실 작용기는 카르복실산 할라이드 또는 무수물의 형성, 및 화학식 VI NHR12Q(식에서 R12는 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 H 및 C1-C4-알킬이 바람직하며, 여기서 Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기임)의 아민과의 후속 반응에 의해 활성화된다. 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함하는 농약 또는 약학 화합물의 또 다른 제조 방법에 있어서, R10이 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 특히 R10이 C1-C4-알킬인 경우가 WO2012055864호에 기재되어 있으며, 여기서 화학식 II의 화합물은 화학식 VI NR12HQ(식에서 R12는 상기 정의된 바와 같고, Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기임)의 아민과, 적어도 하나의 염기의 존재 하에서 접촉된다. 농약 또는 약학 화합물의 또 다른 제조 방법에서, 방법은, R10이 H인 경우, 예를 들어 할라이드 또는 무수물로의 전환에 의해 선택적으로 화합물 (VII)을 화합물 (II)로 전환시키고, 화합물 (II)를 선택적으로 활성화하는 단계 후, 화합물 (VII)을 화학식 VI NR12HQ의 아민과 반응시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 화합물 (I)로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수도 있다. 특정 일 구현예에서, 화합물 (VII)은, 상응하는 카르복실산 및/또는 카르복실산 할라이드 또는 무수물로의 중간 전환 없이, 선택적으로 화합물 (VI)이 아닌 적어도 하나의 염기 존재 하에서, 화합물 (VI)과의 반응에 의해, 농약 또는 약학 화합물의 제조에 사용된다. 화합물 (VI)이 아닌 적어도 하나의 염기는, 바람직하게 디알킬아민 또는 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민이다.
본 발명에서, 단수형 명칭은 복수형을 포함하고자 하는 것이며; 예를 들어 "용매"는 "하나 초과의 용매" 또는 "복수의 용매들"도 나타내고자 하는 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "~를 포함하는"은 "~로 이루어지는"의 의미를 포함하고자 하는 것이다.
이중 결합이 특정 E/Z 기하구조로 표시되는 경우, 이는 또한 다른 기하 형태뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 나타내고자 하는 것이다. 물결 모양의 결합은 E 기하구조, Z 기하구조 및 이들의 임의의 혼합물을 나타내고자 하는 것이다.
본 발명의 제1의 화합물은 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
Figure pct00007
R1은 CF2Cl, CF2H, CFCl2, CFClH, CF2Br, CCl3, CF3, CBr3, 및 CI3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 CF2Cl, CF2H, CFCl2, CFClH 및 CF2Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1은 CF2Cl, CF2H, CFCl2 및 CFClH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R1은 CF2Cl 및 CF2H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 양태에서, R1은 CF2H이다.
R2는 CHal3이고, 식에서 Hal은 할로겐이고, 각각의 Hal은 독립적으로 선택되고;
여기서 R2이 CF3인 경우, R1은 2, 1 또는 0 개의 불소 원자를 함유하거나,
R2이 CCl3인 경우, R1은 2, 1 또는 0 개의 염소 원자를 함유하고;
바람직하게는, CHal3 내 모든 Hal은 동일한 Hal 종이고; 이에 따라 CHal3은 바람직하게는 CCl3, CF3, CBr3, 및 CI3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 CCl3, CF3, CBr3, 및 CI3으로 이루어진 군으로부터 종종 선택되고; 바람직하게는, R2는 CCl3, CF3 및 CBr3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R2는 CCl3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 바람직한 일 양태에서, R2는 CCl3이다. 또 다른 매우 바람직한 양태에서, R2는 CF3이다.
Y는 S, O 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, O 및 NR6이 바람직하다.
R4는 H, X', OR', SR', COOR', C(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 선택되고(여기서 C(O)NR'2의 R'는 독립적으로 선택됨), 여기서 R'는 수소 또는 C1-C12-알킬 기, CN, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴이고, 이들 각각은 -R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C-O)R', -CN 및 -CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고(여기서 R'는 독립적으로 선택되고, 여기서 R'는 수소 또는 C1-C12-알킬 기임), X'는 F, Cl, Br, 또는 I이고; R4가 C1-C12-알킬 기인 경우, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 바람직하고, 메틸 및 에틸이 가장 바람직하고;
R5 및 R6은 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C10-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 -R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -CN 및 -CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 식에서 R'는 수소 또는 C1-C12-알킬 기이고, 이는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, X'는 F, Cl, Br 또는 I이거나,
Y = NR6인 경우, R5와 R6은 이들 두 개의 라디칼이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이며, 이는 질소 원자에 추가하여 고리 원으로서 O, N 및 S으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다.
특정 일 양태에서, Y는 S이고, 식에서 R5는 수소 또는 C1-C12-알킬 기, 바람직하게는 C1-C4-알킬 기이다.
본 발명의 목적을 위해, C1-C12-알킬의 정의는 알킬 기에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실의 의미를 포함한다. 종종, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 C1-C12-알킬 기로부터 선택된 가장 바람직한 잔기이다.
본 발명에서 사용된 바와 같은, 용어 "C3-C10-시클로알킬"은 3 개 내지 10 개의 탄소 원자, 특히 3 개 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭, 비시클릭(bicyclic) 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 모노시클릭 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 포함한다. 비시클릭 기의 예는 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸을 포함한다. 트리시클릭 기의 예로는 아다만틸 및 호모아다만틸이 있다.
용어 "C2-C6-알케닐 기"는 탄소 사슬 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 기를 나타낸다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이다.
-NR5R6 기의 정의와 관련하여, 용어 "5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼"은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 고리 원을 갖는 질소 함유 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 나타내며, 이는 질소 원자를 통해 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 나머지 부분에 부착되며, 이는 질소 원자에 추가하여 고리 원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 추가로 가질 수 있고, 이는 비치환되거나 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기는, 헤테로시클릭 라디칼의 탄소 원자에 부착된 경우, 바람직하게는 할로겐, CN, C1-C4 알킬, C1-C4- 할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로시클릭 라디칼의 추가의 질소 원자에 부착된 경우, 바람직하게는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 피롤-1-일, 피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸린-1-일, 3-메틸이미다졸린-1-일, 3-에틸이미다졸린-1-일, 3-프로필이미다졸린-1-일, 3-(1-메틸에틸)이미다졸린-1-일, 3-부틸이미다졸린-1-일, 3-(1,1-디메틸에틸)이미다졸린-1-일, 피라졸-1-일, 피라졸리딘-1-일, 2-메틸피라졸리딘-1-일, 2-에틸피라졸리딘-1-일, 2-프로필피라졸리딘-1-일, 2-(1-메틸에틸)피라졸리딘-1-일, 2-부틸피라졸리딘-1-일, 2-(1,1-디메틸에틸)피라졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티아모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-프로필피페라진-1-일, 4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일, 4-부틸피페라진-1-일, 4-(1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일, 인돌-1-일, 인돌린-1-일, 이소인돌-1-일, 이소인돌린-1-일, 인다졸-1-일, 인다졸린-1-일, 2-메티인다졸린-1-일, 인다졸린-2-일 및 1-메틸인다졸린-1-일이 있으며, 여기서 상기 언급된 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 할로겐, CN, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 갖는다. 바람직한 헤테로시클릭 라디칼은 선택적으로 치환된 피페리디닐 및 선택적으로 치환된 모르폴리닐이다.
본 발명의 맥락에서, 아릴 기는 달리 정의되지 않는 경우, O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2 개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 방향족 탄화수소 기이며, 이는 R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C-O)R', -CN 및 CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 식에서 R' 및 X'는 상기와 같이 정의된다.
일 양태에서, 용어 "아릴"은 C5-C18-아릴이다. 용어 "C5-C18-아릴"은 5 내지 18 개의 골격 원자를 갖는 아릴 기에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 나타내며, 여기서 탄소 원자는 헤테로원자에 의해 치환됨에 따라 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 특히, 이 정의는 예를 들어 시클로펜타디에닐, 페닐, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 아릴알킬 기(아르알킬 기)는, 달리 정의되지 않는 경우 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기이며, 이는 C1-8-알킬렌 사슬을 가질 수 있고, 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서, O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해, 그리고 선택적으로 R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C-O)R', -CN 및 -CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 기에 의해 치환될 수 있으며, 식에서 R'는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, X'는 상기와 같이 정의된다.
C7-C19-아르알킬 기의 정의는 골격 및 알킬렌 사슬에 총 7 내지 19 개의 원자를 갖는 아릴알킬 기에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 알킬아릴 기(알크아릴 기)는 달리 정의되지 않는 경우, 알킬 기에 의해 치환된 아릴기이며, 이는 C1-C8-알킬렌 사슬을 가질 수 있고, 이는 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서, O, N, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자에 의해, 그리고 선택적으로 R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C-O)R', -CN 및 -CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 기에 의해 치환될 수 있고, 식에서 R'는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, X'는 상기와 같이 정의된다.
C7-C19-알킬아릴 기의 정의는 골격 및 알킬렌 사슬에서 총 7 내지 19 개의 원자를 갖는 알킬아릴 기에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
화학식 I의 화합물에 대한 제1의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제2의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제3의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제4의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제5의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CBr3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제6의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제7의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제8의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제9의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제10의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제11의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CBr3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제12의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제13의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF3, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제14의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF3, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물에 대한 제15의 바람직한 구현예에서, 제7 내지 제12의 구현예 중 하나의 메틸 기 R5는 C2-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물에 대한 제16의 바람직한 구현예에서, 제13의 구현예의 R6에서 다른 메틸 기는 C2-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물에 대한 제17의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 대한 제1 내지 제6 또는 제13의 바람직한 구현예의 에틸 기 R5는 메틸, C3-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물에 대한 제18의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 대한 제1 내지 제6 또는 제13의 바람직한 구현예의 에틸 기 R5는 메틸, C3-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물에 대한 제19의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 대한 제7 내지 제17의 바람직한 구현예의 R5 및 R6은 이들 두 라디칼들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이며, 이는 질소 원자에 추가하여 고리 원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다.
상기 바람직한 잔기 Y, R1, R2, R4, R5 및 R6은 본 발명의 다른 화합물들, 구체적으로 화합물 (II), (VII), (XIII), (IVa), (IVb), (IX) 및 (XII)에도 적용된다.
화학식 I의 화합물은, 농약 또는 약학 활성 성분의 제조에 가치가 큰 중간체인 화학식 II 또는 화학식 VII의 화합물의 제조에서 출발 재료로서 또는 중간체로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응한 경우, -C(O)R2 기는 예를 들어, 고리화에 필요한 반응 조건 하에서 고리화와 동시에 C(O)OR10 기로 전환될 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 반응은 화합물 (III), (VIII) 및 (V) 외의 적어도 하나의 염기 존재 하에서 수행된다. 화합물 (II)는 또한 화합물 (I)의 화합물 (VII)로의 고리화 및 이후의 C(O)R2 기의 COOR10 기로의 전환(나중에 설명되는 바와 같음)에 의해 수득될 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 또한 이후에 설명되는 바와 같이 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명은 따라서 화학식 II에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
[화학식 II]
Figure pct00008
이는 화학식 I의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며,
[화학식 III]
Figure pct00009
[화학식 VIII]
Figure pct00010
[화학식 V]
Figure pct00011
식에서, 화학식 III 및 화학식 V의 R3, 또는 화학식 VIII의 R3, R3' 및 R3"는 서로 독립적으로 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3' 및 R3"이 H인 경우, 이들 각각은 -R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR", -CN 및 -CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고(여기서 R'는 수소 또는 C1-C12-알킬 기이며, 이는 -CONR'2에서 동일하거나 상이하고, X'는 F, Cl, Br, 또는 I임);
R10은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 -R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C-O)R', -CN 및 -CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고(여기서 R'는 수소 또는 C1-C12-알킬 기이고, 이는 -CONR'2에서 동일하거나 상이하고, X'는 F, Cl, Br, 또는 I임), 여기서 R10은 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되는 것이 바람직하고, R10 = H이 가장 바람직하고;
그리고 여기서 화합물 (I)은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VIII의 N-알킬히드라존은 문헌 [Zhurnal Organicheskoi Khimii (1968), 4(6), 986-92]에 기재되었으며, 이는 구매 가능한 화학식 III의 히드라진을 화학식 R3'R3"C=O의 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
R8은 R9(여기서 R9는 C1-C12-알킬을 나타냄), OR9 및 NR11R11'(여기서 R11 및 R11'는 C1-C12-알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 V의 화합물은 WO2015097658호에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합된다.
화학식 III 및 화학식 VIII의 화합물은 화합물 (I)로부터 화합물 (II)의 제조 방법에서 바람직하다.
다른 바람직한 일 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화합물 (I)로부터 화합물 (II), (VII) 및/또는 (IX)의 제조에서 바람직하다. 화합물 (I)로부터 화합물 (II), (VII) 및/또는 (IX)의 제조에서 화합물 (VIII)의 이용은 화합물 (II), (VII) 및/또는 (IX)를 수득하기 위한 고리화에서 위치선택성(regioselectivity)을 개선시킬 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 화학식 VIII에서 R3' 및 R3"는 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 양태에서, R3'는 H이고, R3"는 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, i-프로필, 및 아릴이 바람직하고, 아릴 = 벤젠이 더욱 바람직하다. 일 양태에서, 아릴, 바람직하게는 벤젠 잔기는 바람직하게는 예를 들어 화학식 VIII의 3-위치에서 C-원자의 부착 위치에 대해 p-위치에서, NR3'R3"의 하나 이상의 기(여기서, NH2가 바람직함)에 의해 선택적으로 치환된다. 화합물 (VIII)과 화합물 (I)의 반응 동안 방출된 p-아미노-벤즈알데히드는, 편리한 재활용을 위해 산성/염기성 추출 방법에 의해 쉽게 회수될 수 있다. 화합물 (I)로부터의 화합물 (II), (VII) 및/또는 (IX)의 제조에서 화학식 VIII의 화합물이 바람직한 경우, 화합물 (VIII)과 화합물 (I) 간의 반응은 바람직하게는 촉매, 보다 바람직하게는 산성 촉매 존재 하에서 수행된다. 적합한 촉매는 예를 들어, CH3COOH, CF3COOH, KHSO4, H2SO4, NaHSO4 및 HCl이다. 촉매는 화합물 (I)에 대한 화학량론적 양, 예컨대 0.95 또는 1 당량 이하로 사용될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화합물 (VIII)과 화합물 (I) 간의 반응은 바람직하게는 촉매의 부재 하에 수행된다.
화학식 VIII의 화합물이 화합물 (I)과 반응하는 경우, 바람직한 중간체 (XIV)는 일반적으로, 아래에 설명된 바와 같이 형성된다. 화합물 (XIV)가 산과 접촉하는 경우, 아래에 설명된 바와 같이 일반적으로 화학식 R3'R3"C(O)의 화합물이 방출된다. 화합물, 예를 들어 벤즈알데히드는, 예를 들어 추출에 의해 또는 바람직하게는 강하막(falling film) 증류와 같은 증류에 의해, 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다. 화학식 R3'R3"C(O)의 화합물은, 중간체를 산 및 염기와 접촉시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득한 후, 제거될 수도 있다. 이러한 경우, R3'R3"C(O)는, 예를 들어 화합물 (XIII)을 함유하는 수성 상의 유기 추출에 의해 제거될 수 있다. 이에 따라, R3'R3" C(O)는 효과적으로 재활용될 수 있다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제1의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제2의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제3의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제4의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제5의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CBr3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제6의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제7의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 Y는 O, R1은 CF3, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 상기 언급된 바람직한 구현예들에서, 화학식 III의 화합물에서 R3은 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제8의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제9의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제10의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제11의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제12의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CBr3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제13의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제14의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF3, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제15의 바람직한 구현예에서, 제8 내지 제14의 구현예의 화학식 I의 하나의 메틸 기 R5는 C2-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제16의 바람직한 구현예에서, 제15의 구현예의 다른 메틸 기 R6은 C2-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제17의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제1 내지 제16의 바람직한 구현예의 에틸기 R5는 메틸, C3-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제18의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 제8 내지 제17의 바람직한 구현예의 R5 및 R6은, 이들 라디칼이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이며, 이는 질소 원자에 추가하여 고리 원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 바람직한 구현예들의 상기 바람직한 잔기, 예컨대 Y, R1, R2, R4, R5 및 R6은 또한 본 발명의 다른 화합물, 구체적으로 화합물 (I), (VII), (XIII), (IVa), (IVb), (IX) 및 (XII), 그리고 화합물 (II) 또는 (I)로부터 이 화합물들 중 임의의 화합물의 제조에 적용된다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물은, 화학식 I의 화합물 1 몰을 기준으로, 0.8 몰 이상, 바람직하게는 0.9 몰 이상, 보다 바람직하게는 0.95 몰 이상의 양으로 종종 사용된다. 종종, 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물 1 몰을 기준으로, 1.2 몰 이하, 바람직하게는 1.1 몰 이하, 보다 바람직하게는 1.05 몰 이하의 양으로 사용된다. 일 양태에서, 화합물 (III)이 바람직하다.
화학식 III 또는 화학식 V의 화합물, 바람직하게는 화학식 III의 화합물은, 그의 수화물 형태, 또는 염, 보다 구체적으로는 할라이드 형태로 사용될 수도 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물은 그의 무수물 형태로 사용된다. 또 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물은 수용액으로서 또는 용매와 물의 혼합물로 사용된다. 이는 종종 화학식 III의 화합물이 덜 유해한 형태로 제공된다는 장점을 갖는다.
화학식 I의 화합물이 화학식 VIII의 화합물과 반응되는 경우, 일반적으로 화학식 XIV의 중간체가 바람직한 중간체로서 형성된다.
Figure pct00012
일 구현예에서, 본 방법은 화합물 (I)과 화합물 (VIII)의 반응에 의해 형성된 중간체 (XIV) 또는 화합물 (I)과 화합물 (V)의 반응에 의해 형성된 중간체의 산성 처리 단계를 추가로 포함한다. 화합물 (I)과 화합물 (VIII)의 반응에 의한 화합물 (XIV)의 형성이, 구체적으로 Y = NR6인 경우, 바람직하다. "산성 처리"는, 수성 또는 비수성일 수 있는 산을 중간체에 첨가하는 것을 나타낸다. 비수성 산은, 예를 들어 HCl, H2SO4 또는 루이스 산, 예컨대 AlCl3일 수 있다. 수성 산은, 예를 들어 수성 H2SO4 또는 수성 HCl, 바람직하게는 수성 HCl일 수 있다. 또한 NaHSO4가 산으로서 사용될 수 있다. 종종, 화합물 (I) 및 화합물 (VIII) 또는 (V) 간의 반응에 의해 고리화가 실행되지 않거나 완전히 실행되지 않으면, 촉매량의 산, 예를 들어 화합물 (I)에 대하여 1 몰%의 산이 중간체의 고리화를 실행하는 데 충분하다. 더욱 많은 양의 산, 예컨대 1 몰% 내지 100 몰%가 또한 고리화의 실행에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 XIV의 화합물(여기서 R1, R2, R4, R3, R3' 및 R3"는 앞에서와 같이 정의됨), 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위한 화학식 XIV의 화합물의 용도, 및/또는 농약 또는 약학 활성 화합물의 제조를 위한 화학식 XIV의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 XIV의 바람직한 화합물을 표 1에 제공한다.
바람직한 화학식 VIX의 화합물
R1 R2 R3 R3' R3" R4
(VIX).1 CHF2 CCl3 CH3 H 페닐 H
(VIX).2 CClF2 CCl3 CH3 H 페닐 H
(VIX).3 CF3 CCl3 CH3 H 페닐 H
(VIX).4 CHF2 CF3 CH3 H 페닐 H
(VIX).5 CClF2 CF3 CH3 H 페닐 H
(VIX).6 CCl3 CF3 CH3 H 페닐 H
(VIX).7 CHF2 CBr3 CH3 H 페닐 H
(VIX).8 CClF2 CBr3 CH3 H 페닐 H
(VIX).9 CF3 CBr3 CH3 H 페닐 H
반응이 물 존재 하에서 수행되는 경우, 반응 혼합물 내 물 함량은 일반적으로 0.1 중량% 이상, 바람직하게는 1 중량% 이상, 보다 바람직하게는 5 중량% 이상이다. 물 함량은 종종 50 중량% 이하, 바람직하게는 40 중량% 이하, 보다 바람직하게는 30 중량% 이하이다. 중량 백분율은 반응 혼합물에 대한 중량 백분율에 대한 것이다. 이는 화합물 (I)과 화합물 (III), (VIII) 또는 (V)의 반응에 관한 것이다.
반응이 물 존재 하에서 수행되는 경우, 반응은 종종 일반적으로 -80℃ 이상, 바람직하게는 -50℃ 이상, 보다 바람직하게는 -20℃ 이상의 온도에서 수행된다. 반응이 물 존재 하에서 수행되는 경우, 온도는 종종 100℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하, 보다 바람직하게는 20℃ 이하이다.
상기 기재된 바와 같이 화합물 (XIV)가 산과 접촉하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 경우, 본질적으로 무수 반응이 바람직할 수 있다. 반응은 상온, 즉 20℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 종종, 온도는 30℃ 이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 70℃ 이상이고, 보다 더 바람직하게는 90℃ 이상이다. 일반적으로, 온도는 200℃ 이하이고, 바람직하게는 190℃ 이하, 보다 바람직하게는 180℃ 이하이다. 화합물 (XIV)를 산과 접촉시킨 후, 반응 혼합물을 10 초 내지 30 분의 시간 내에 원하는 반응 온도로 가열하는 것은 종종 유리하다. 15 분 이하, 바람직하게는 10 분 이하 및 바람직하게는 5 분 이하의 시간이 일반적으로 적절하다. 종종, 10 초 이상, 30 초 이상 또는 60 초 이상의 시간이 적절하다. 주어진 시간 내에 일정 온도까지 가열된 더욱 높은 온도에서 반응을 수행하는 것은 화학식 VII의 화합물이 형성된 경우 위치선택성을 개선시킬 수 있다. 이 반응에서 사용된 산의 양은 산 강도에 따라 달라질 수 있으며, 종종 화합물 (XIV)의 1 몰% 내지 100 몰%이다. 산의 양은 종종 1 몰% 이상, 10 몰% 이상, 25 몰% 이상, 50 몰% 이상, 또는 심지어는 100 몰% 이상이다. 일 양태에서, 산은 예를 들어 반응의 용매로서 과량으로 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물과 화합물 (III), (VIII) 또는 (V), 바람직하게는 화합물 (III) 또는 (VIII)과의 반응은, 종종 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물을 적합한 용매 내에 먼저 충전하고, 원하는 반응 온도를 설정하고, 적절한 경우, 용액 및/또는 이전의 반응 단계 동안 수득된 반응 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물이 이후 추가되도록 수행된다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 형성되는 이전의 단계에 의해 수득된 조 용액 형태이다.
또 다른 양태에서, 선택적으로, 적절한 용매 내 용액으로서 화학식 I의 화합물을 먼저 충전하고, 원하는 반응 온도를 설정하고, 적절한 경우, 용액 및/또는 공급 동안 수득된 반응 혼합물 형태의 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물, 바람직하게는 화학식 V의 화합물이 이후 추가된다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 형성되는 이전의 단계에 의해 수득된 조 용액 형태이다.
화학식 I의 화합물과 화합물 (III), (VIII) 또는 (V), 바람직하게는 화합물 (III) 또는 (VIII)과의 반응에서, 또한 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물은 반응 혼합물 및/또는 용매 내로 화합물 (I)과 동시에 충전되도록 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 화합물 (III), (VIII) 또는 (V), 바람직하게는 화합물 (III) 또는 (VIII)과의 반응에 적합한 적절한 용매는, 예를 들어 양성자성 극성 용매, 예컨대 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올이며, 여기서 에탄올이 바람직하며, 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 큐멘, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 tert-부틸벤젠, 비양성자성 극성 용매, 예컨대 환형 또는 비환형 에테르, 특히 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산, 환형 또는 비환형 아미드, 특히 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 우레아, 예컨대 N,N'-디메틸-N,N'-에틸렌우레아(DMEU), N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌우레아(DMPU) 또는 테트라메틸우레아, 또는 지방족 니트릴, 특히 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 또는 상기 언급된 용매들의 혼합물이다. 일 양태에서, 용매는 특히 무수물이다. 화학식 R10-OH의 알코올이 존재하는 경우, R10 이 R10-OH에서와 동일한 화학식 II의 화합물이, 구체적으로 염기가 존재하는 경우 수득될 수 있다. 일 특정 양태에서, 화합물 (II) 또는 (VII)의 제조 반응은 용매 R3'R3"C(O) 존재 하에서 수행되며, 이는 고리화의 위치선택성을 증진시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 용매는 물을 포함할 수 있다.
화학식 XIV의 중간체가 수득되는 경우, 중간체는 분리되거나 조 중간체로서 사용될 수 있다. 중간체가 분리되는 경우, 일반적으로 이는 존재하는 임의의 용매의 제거, 및 결정화, 증류, 특히 박막 증류, 크로마토그래피 및 승화 중 적어도 하나의 단계에 의해 선택적으로 수행될 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 화학식 I의 화합물과 화합물 (III), (VIII) 또는 (V), 바람직하게는 화합물 (III)과의 반응은, 적절한 경우, 적어도 하나의 염기 존재 하에서 수행될 수 있다. 일 양태에서, 염기 존재가 바람직하다. 용어 "염기"는 화합물 (III), (VIII) 또는 (V)가 아닌 염기를 나타낸다. 본 목적에 적합한 염기는 유기 염기, 예를 들어 상기 언급된 비환형 3급 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, tert-부틸디메틸아민 또는 에틸디시클로헥실아민, 상기 언급된 시클릭 3급 아민, 예컨대 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, 피리딘, 콜리딘, 루티딘 또는 4-디메틸아미노피리딘, 또는 비시클릭 아민, 예컨대 디아자비시클로데센(DBU) 또는 디아자비시클로노넨(DBN)이다.　트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민이 바람직하고, 트리메틸아민이 특히 바람직하다. 염기로서 또한 무기 화합물이 적합하며, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화칼슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 또는 산화마그네슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬 또는 탄산칼슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬아미드, 나트륨아미드 또는 칼륨아미드가 있다. 적합한 염기는 또한 알코올레이트이다. 화학식 MxOR10 또는 My(OR10)2의 알코올레이트가 존재하는 경우, 화학식 II의 화합물이 수득될 수 있으며, 식에서 R10은 MxOR10 또는 My(OR10)2에서와 동일하다. Mx는 일염기성 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 구체적으로 나트륨 또는 칼륨 이온을 나타내고자 하는 것이다. My는 이염기성 금속 이온, 예컨대 알칼리 토금속 이온, 구체적으로 Sr, Ca 또는 Ba을 나타내고자 하는 것이다.
본 발명에 따른 방법에서, 화합물 (I)과 화합물 (III), (VIII) 또는 (V), 바람직하게는 화합물 (III)과의 반응에서, 염기가 존재하는 경우, 염기는 종종 화학식 I의 화합물 1 몰을 기준으로, 0.8 몰 이상, 바람직하게는 0.9 몰 이상, 보다 바람직하게는 0.95 몰 이상의 양으로 사용된다. 종종, 염기는 종종 화학식 I의 화합물 1 몰을 기준으로, 1.2 몰 이하, 바람직하게는 1.1 몰 이하, 보다 바람직하게는 1.05 몰 이하의 양으로 사용된다. 또 다른 양태에서, 염기는 화합물 (I)을 기준으로, 촉매 양으로, 예를 들어 화합물 (I) 1 몰 당 약 0.001 몰 내지 0.2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 그러나, 염기는 또한 예를 들어 용매로서, 화학식 I의 화합물을 기준으로 큰 초과량으로 사용될 수 있거나, 염기가 촉매 보조물 또는 등몰 보조물로서 그의 양에 추가하여 R10을 함유하는 경우, 과량의 염기는 화합물 (I)을 기준으로 계산될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물, 바람직하게는 화학식 III의 화합물과의 반응이 물 및 염기 존재 하에서 수행되는 경우, 일 양태에서, 염기는 바람직하게는 상기 언급된 무기 화합물, 구체적으로 상기 언급된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기로부터, 그리고 구체적으로 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 NaOH 또는 KOH로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 염기는 알코올레이트와 3급 및 2급 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 사용된 양에 관하여, 상기 개시된 양이 적용된다.　
본 발명에 따른 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 IX의 화합물의 제조 방법의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물, 바람직하게는 화학식 III의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 VIII의 화합물과의 반응은 본질적으로 무수적으로 수행된다.
본 발명에서, 용어 ≪본질적으로 무수적≫은 용매, 시약, 반응 혼합물 및/또는 첨가제가 500 ppm 미만, 구체적으로는 100 ppm 미만의 물 함량을 가짐을 나타내고자 하는 것이다. 본 반응 또는 임의의 반응 동안 방출된 물은 언급된 물 함량으로 고려되지 않는다.
반응이 본질적으로 무수적으로 수행되는 경우, 반응은 일반적으로 -80℃ 이상, 바람직하게는 -60℃ 이상, 보다 바람직하게는 -10℃ 이상의 온도에서 종종 수행된다. 종종, 반응이 물 존재 하에서 수행되는 경우, 온도는 100℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하, 보다 바람직하게는 40℃ 이하이다.
화학식 I의 화합물과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물, 바람직하게는 화학식 III의 화합물과의 반응이 본질적으로 무수적으로 수행되는 경우, 일 양태에서, 염기는 바람직하게는 상기 언급된 알칼리 토금속 및 알칼리 금속 탄산염 및 유기 염기 중에서, 구체적으로 유기 염기 중에서 그리고 특히 상기 언급된 피리딘 및 비환형 3급 아민 중에서, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 염기는 알코올레이트이다. 사용된 양과 관련하여 상기 언급된 것이 적용된다.
화합물 (II)는 카르복실레이트 (XIII)의 형태로 존재할 수 있다. 일 양태에서, 화합물 (II)는 화학식 I의 화합물과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물의 반응 단계 후 카르복실레이트 (XIII)의 형태로 존재할 수 있다. 이는, 구체적으로 화학식 I의 화합물과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해, 화합물 (I)로부터 화합물 (II)의 제조 방법에 염기가 존재하는 경우이거나, 상기 단계 후 반응 생성물에 염기가 첨가되는 경우이거나, 화학식 I의 화합물과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 형성된 임의의 중간체의 고리화 후 반응 혼합물에 첨가되는 경우일 수 있다.
Figure pct00013
카르복실레이트 (XIII)의 반대 이온은, 바람직하게는 화학식 I의 화합물과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 반응 내에 존재하는 염기에 상응하는 염기성 양이온 B-이거나, 상기 단계 후에 첨가된 염기일 수 있으며, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물이 염기로서 사용된 경우, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온일 수 있다. 구체적으로, 양이온 B-는 Na+, K+, Li+, Ca2+ , 및 Mg2+ 기로부터 선택될 수 있고, 여기서 K+ 및 Na+ 가 바람직하다. 양이온은 또한 유기 염기의 양이온, 예컨대 4급 암모늄 양이온이거나 화학식 NR43 3H+(식에서 각각의 R43은 독립적으로 H, 또는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필 또는 i-부틸, n-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된 유기 라디칼임)의 양이온일 수 있다.
화합물 (I)로부터 화합물 (II)의 제조 방법은, R10=H인 유리 카르복실산 (II)를 수득하기 위하여 카르복실레이트 (XIII)를 포함하는 반응 혼합물의 산성화 단계를 포함할 수 있다. 산성화는 적합한 산, 구체적으로 수성 산의 첨가에 의해 달성되며, 이는 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 HNO3, 또는 유기 산 예컨대 시트르 산일 수 있다. 용어 "산성화"는 일반적으로 산의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 7 이하의 값으로, 바람직하게는 pH 5 이하의 값으로 조절하는 것을 나타낸다. "산성화"는 일반적으로 pH 값을 1 이상의 값으로 조절하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 1 내지 2의 pH 값이 적합할 수 있다.
수득된 반응 혼합물의 작업(work-up) 및 화학식 II의 화합물의 분리는 통상의 방식으로 수행되며, 예를 들어 감압 하에서 용매 제거에 의해, 수성 추출 작업에 의해 또는 이들 측정의 조합에 의해 수행된다. 추가의 정제는 예를 들어 결정화에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 종종, 생성물은 이미 추가의 정제 단계가 불필요한 정도의 순도로 수득된다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 환원성 탈할로겐화 단계를 포함하며, 여기서 환원성 탈할로겐화 단계 전에 R1은 R1'는 CF2Cl이고, 환원성 탈할로겐화 단계 후에 R1은 R1"는 CHF2이다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 R1'는 CClF2이고, 화합물 (I)은 화학식 III의 화합물과 반응하여 R1은 R1'는 CClF2인 화학식 II의 화합물을 형성하고; 이어서, 화학식 II의 화합물은 환원성 탈할로겐화 단계에 투입되어, R1은 R1"는 CHF2인 화학식 II의 화합물을 형성한다. 이러한 단계에 대하여, 반응 조건 및 시약은 WO2012010692호(이는 그 안에서 화학식 II의 화합물에 대한 환원성 탈할로겐화에 대해 개시된 바와 같이, 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합됨)에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 환원성 탈할로겐화 단계를 포함하며, 여기서 환원성 탈할로겐화 단계 전에, R1은 R1'는 CF2Cl이고, 환원성 탈할로겐화 단계 후에 R1은 R1"는 CHF2이며, 여기서 화학식 I의 화합물에서, R1은 R1'는 CClF2이고, 화학식 I의 화합물은 환원성 탈할로겐화 단계에 투입되어, R1은 R1"는 CHF2인 화학식 I의 화합물을 형성한다. 이후에서, R1은 R1"는 CHF2인 화합물 (I)은 화학식 III의 화합물과 반응하여, R1은 CClF2인 화학식 II의 화합물을 형성한다. 이러한 단계에 대하여, 반응 조건 및 시약은 WO2012010692호(이는 그 안에서 화학식 II의 화합물에 대한 환원성 탈할로겐화에 대해 개시된 바와 같이, 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합됨)로부터 취할 수 있거나, 다르게는 WO2009021987호(이는 그 안에서 개시된 RCFClC(O)Cl의 에스테르화된 케텐 부가물에 대한 환원성 탈할로겐화에 대해 개시된 바와 같이, 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합됨)로부터 취할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I과 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물, 바람직하게는 화학식 III의 화합물과의 반응 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법은, 화학식 I의 화합물의 제조 단계를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 화합물 (I)의 제조 단계는 화학식 IVa의 화합물을 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜 화합물 (I)을 수득하는 것을 포함한다.
Figure pct00014
또 다른 양태에서, 화합물 (I)의 제조 단계는 화학식 IVb의 화합물을 화학식 Vc 또는 화학식 Vd의 화합물과 반응시켜 화합물 (I)을 수득하는 것을 포함한다.
Figure pct00015
상기 구현예에서, Y, R5 및 R6은, Y = NR6인 경우, 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다. X"는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, X"는 F 또는 Cl이다. 일부 양태에서, 이는 반응 조건 하에서 안정성, 반응성, 이용성 및 그의 물리적 성질에 따라 달라질 수 있으며, F가 X"로서 바람직하다. 다른 경우, Cl이 X"인 것이 바람직하다. R1, R4 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기에서 이미 개시된 바와 같이 정의된다.
화학식 Va 및 화학식 Vc의 화합물은 카르복실산 할라이드인 것으로 알려져 있다. 화학식 Va 및 화학식 Vc에 속하는 많은 화합물은 잘 확립되어 있고 구매 가능하다. 디플루오로아세틸 플루오라이드의 제조는 예를 들어, EP694523호 및 US5905169호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합된다. 트리플루오로아세틸 클로라이드의 제조뿐만 아니라, 디플루오로클로로아세틸 클로라이드의 제조는 예를 들어 US5545298호 또는 US5569782호에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합된다. 화학식 Vb 및 화학식 Vd와 같은 할로겐화 카르복실산 무수물의 제조는 예를 들어 WO2014195929호에 알려져 있고, 이는 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합된다. 일 양태에서, 화학식 IVe R1-C(O)-O-C(O)-R2의 화합물은 화합물 (I)의 제조에 사용될 수도 있다. 혼합된 무수물의 제조는 예를 들어 WO200117939호(이는 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합됨)에 기재되어 있고, 화학식 IVe의 화합물에 적용될 수도 있다.
화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)의 제조를 위한 단계는 일반적으로 적합한 용매 또는 적합한 용매들의 혼합물의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매는 예를 들어 비극성 비양성자성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 또는 (시클로)지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산 등, 그리고 또한 상기 언급된 용매들의 혼합물이다. 적합한 유기 용매의 예들은 유사하게 비양성자성 극성 용매로, 예를 들어 환형 및 비환형 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산, 환형 또는 비환형 아미드, 예컨대 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 우레아, 예컨대 N,N'-디메틸-N,N'-에틸렌우레아(DMEU), N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌우레아(DMPU) 또는 테트라메틸우레아, 또는 지방족 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴이다. 할로겐화 탄화수소 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄 또한 적합한 용매일 수 있다. 에틸아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄 및 클로로포름은 바람직한 용매이다.
또 다른 양태에서, 화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)의 제조를 위한 단계는 용매 부재 하에서 수행될 수 있다.
일 양태에서, 화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)의 제조를 위한 단계는 적어도 하나의 염기 존재 하에서 수행되며, 이는 바람직한 것이다. 이 염기는, Y = NR6인 경우의 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 염기와 상이하다. 특히 유기 환형 및 비환형 방향족 또는 비방향족 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 피리미딘, 트리메틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, tert-부틸디메틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, 콜리딘, 루티딘 또는 4-디메틸아미노피리딘, 및 비시클릭 아민, 예컨대 디아자비시클로운데센(DBU) 또는 디아자비시클로노넨(DBN)이 적합하다. 무기 염기 또한 화합물 (IVa)로부터 화합물 (I)의 제조를 위한 단계에 존재하는 염기로서 적합하며, 예로서 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬 또는 탄산칼슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 또는 산화마그네슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬아미드, 나트륨아미드 또는 칼륨아미드가 있다. 중성 유기 염기, 예컨대 DMF 또는 아세트아미드가 염기로서 특히 적합하다. 염기의 존재는 화학식 IVa 또는 화학식 IVb에서 Y = NR6인 경우 특히 유리하다.
일 양태에서, 화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)의 제조를 위한 단계는 염기 부재 하에서 수행된다. 반응이 염기 부재 하에서 수행되는 경우, 형성될 수 있는 HX"와의 부반응을 회피하기 위하여 희석하여 더욱 낮은 온도에서 작업하는 것이 유리하다. 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 반응 온도가, 염기가 부재하는 경우 바람직하다.
일 양태에서, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법은 본질적으로 무수적으로 수행된다.
본 발명의 경우, 용어 ≪본질적으로 무수적≫은 용매, 시약, 반응 혼합물 및/또는 첨가제가 500 ppm 미만, 구체적으로는 100 ppm 미만의 물 함량을 가짐을 나타내고자 하는 것이다. 반응 동안 방출된 물은 언급된 물 함량으로 고려되지 않는다.
화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)의 제조 단계는 일반적으로 -80℃ 이상, 바람직하게는 -70℃ 이상, 보다 바람직하게는 -60℃ 이상의 온도에서 종종 수행된다. 종종, 온도는 80℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하, 보다 바람직하게는 40℃ 이하이다.
화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)의 제조 단계에서, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd 또는 화학식 Ve의 화합물은, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물 1 몰을 기준으로, 종종 0.8 몰 이상, 바람직하게는 0.9 몰 이상, 보다 바람직하게는 0.95 몰 이상의 양으로 사용된다. 종종, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물은 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물 1 몰을 기준으로, 1.2 몰 이하, 바람직하게는 1.1 몰 이하, 보다 바람직하게는 1.05 몰 이하의 양으로 사용된다. 이들 화합물이 용매로서 사용되도록, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd의 화합물 3, 5 이상의 몰 당량의 양이 사용될 수도 있다. 일부 경우들에서, 이는 반응을 가속화할 수 있음을 보여주었다. 과량은 반응 내에서, 예를 들어 추출 및/또는 증류에 의한 회수 후에 재활용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)의 제조 단계에서 염기가 존재하는 경우, 염기는 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물 1 몰을 기준으로, 0.8 몰 이상, 바람직하게는 0.9 몰 이상, 보다 바람직하게는 0.95 몰 이상의 양으로 종종 사용된다. 종종, 염기는 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물 1 몰을 기준으로, 1.2 몰 이하, 바람직하게는 1.1 몰 이하, 보다 바람직하게는 1.05 몰 이하의 양으로 사용된다. 또 다른 양태에서, 염기는 화합물 I을 기준으로, 촉매 양, 예를 들어 화합물 (IVa) 또는 (IVb) 1 몰 당 약 0.001 내지 0.2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 그러나, 염기는 또한 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물을 기준으로 큰 초과량으로, 예를 들어 용매로서 사용될 수 있다.
화합물 (Va) 또는 (Vc)에서 X" = F인 경우, 적합한 Cl 공급원, 예컨대 LiCl 또는 CaCl2의 존재에 의해 반응 동안 제자리에서 X"를 Cl로 전환시키는 것이 유리할 수 있다. 이는 예를 들어 화합물 (Va) 또는 (Vc)가 디플루오로아세틸플루오라이드 또는 트리플루오로아세틸플루오라이드인 경우일 수 있다. 본질적으로 무수적으로 수행될 때 반응은 종종 효율적이다.
화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 화합물 (I)을 제조하기 위한 단계에서, 반응은 상압에서, 적합한 경우, 상승된 압력에서 이용될 수 있다. 반응물들 중 하나가 반응 온도에서 기체성인 경우 이는 특히 유리하다. 적합한 상승된 압력은, 예를 들어 1 바 초과 내지 10 바이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 화합물 (IVa) 또는 (IVb)로부터 제조된 경우, 예를 들어 화학식 II의 화합물의 제조에서 조 반응 생성물로서 추가로 사용된다. 반응 생성물은 또한 예를 들어 여과, 세척, 디캔팅(decanting) 또는 스피닝에 의해 반응 내에서 생성된 임의의 염으로부터 분리될 수 있으며, 이후 추가의 정제 없이 추가로 반응된다. 바람직한 경우, 조 반응 혼합물은 또한 예를 들어 증류, 결정화, 크로마토그래피 또는 증류에 의해 정제될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조 방법은, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물로부터, Y = NR6인, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물의 제조 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00016
LG는 적합한 이탈기이고, 바람직하게는 LG는 알콕시 R7O- 또는 아릴옥시 ArO-이다. R7은 C1-C12-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 -R', -X', -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C-O)R', -CN 및 -CONR'2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환(여기서 R'는 수소 또는 C1-C12-알킬 기이고, X'는 F, Cl, Br 또는 I임)된다. 바람직하게는, R7은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필 또는 i-부틸, n-부틸 또는 tert-부틸이고, 여기서 메틸 및 에틸이 가장 바람직한 R7이다. 특히 바람직한 일 양태에서, 화합물 (IVb)는 화합물 (VIb)로부터 제조되고, 여기서 R2는 CCl3이고, LG는 EtO-이다. 또 다른 특히 바람직한 일 양태에서, 화합물 (IVb)는 화합물 (VIb)로부터 제조되고, 식에서 R2는 CF3이고, LG는 EtO-이다. 화학식 VIb 및 화학식 VIa의 화합물은 구매 가능하며, 예컨대 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로-3-부텐-2-온(ETFBO), 그리고 이들의 제조는 예를 들어 모든 목적을 위해 본원에 참고 문헌으로 통합된, WO2010000871호(ETFBO) 또는 문헌 [Tietze, L. F. et al, Organic Syntheses, 69, 238-244; 1990, (4-에톡시-1,1,1-트리클로로-3-부텐-2-온 ETCBO)]으로부터 당업자에게 알려져 있다.
화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물로부터 화합물 (IVa) 또는 (IVb)의 제조 단계에서 R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에서와 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 양태에서, R5 및 R6은 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 상기 언급된 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 구체적으로, R10이 H인 경우, 종종 카르복실산 작용기는 카르복실산 할라이드 또는 무수물의 형성, 그리고 화학식 VI NR12HQ 아민과의 후속 반응에 의해 활성화되어, 화학식 IX의 화합물이 수득되며, 식에서 R12는 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 H 및 C1-C4-알킬이 바람직하며,
[화학식 IX]
Figure pct00017
식에서, Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이다. 아릴 또는 헤테로아릴 기는 또한 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기에 결합된 하나 이상의 고리는 비방향족일 수 있다. 일반적으로, Q는 페닐, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 2,3-디하드로-1H-인덴, 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 1,3-디하이드로벤조[c]티오펜, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌, 티오펜, 푸란, 티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 테트라진, 티아진, 아제핀 및 디아제핀으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, Q는 본원의 하기에서 정의되는 Q1 내지 Q38로부터 선택된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
식에서, R42는 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐 또는 C2-12 알키닐 기이고, 이는 1 개 내지 6 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, COO-C1-4 알킬, =N-OH, =N-0-(C1-4 알킬), C3-8 시클로알킬(이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있고, 이들 각각은 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4　알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨), 및 C4-8 시클로알케닐(이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4　알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R42는 C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐 또는 C5-8 시클로알카디에닐 기이고, 이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 티오알킬, C3-6 시클로알킬(이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 C1-4 알킬, 할로겐, C1-4　알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택됨), 및 페닐(이는 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택된 1 개 내지 5 개에 의해 그 자체가 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R42는 C6-12 비시클로알킬, C6-12 비시클로알케닐 또는 C6-12 비시클로알카디에닐 기로, 이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R42는 페닐이고, 이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4　알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, C(H)=N-OH, C(H)=N-O(C1-6 알킬), C(C1-6 알킬)=N-OH, C(C1-6 알킬)=N-O-(C1-6 알킬), (E)C≡CR, (E)nCR34 =CR32 R33, 페닐(이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4　알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, C(H)=N-OH, C(H)=N-O(C1-6 알킬), C(C1-6 알킬)=N-OH 및 C(C1-6　알킬)=N-O-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택됨), 및 티에닐(이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4　알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬티오, C(H)=N-OH, C(H)=N-O(C1-6 알킬), C(C1-6 알킬)=N-OH 및 C(C1-6　알킬)=N-O-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R42는 5-6 원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4　알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오, C1-4　할로알콕시, C(H)=N-O-(C1-6 알킬) 및 C(C1-6 알킬)=N-O-(C1-6 알킬), C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, CHO, COOC1-C6 알킬, CrC4 알콕시-C1-C4 알킬, CrC4 할로알콕시-C1-C4 알킬, (E)PC≡CR, (E)nCR34 =CR32 R33, 페닐(이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4　할로알킬티오, C(H)=N-OH, C(H)=N-O(C1-6 알킬), C(C1-6 알킬)=N-OH 및 C(C1-6 알킬)=N-O-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택됨), 및 티에닐(이는 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 그 자체가 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4　할로알킬티오, C(H)=N-OH, C(H)=N-O(C1-6 알킬), C(C1-6 알킬)=N-OH 및 C(C1-6 알킬)=N-O-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 5-6 원의 헤테로시클릭 고리의 인접 탄소 원자 상에서 두 개의 치환기는 -CR42a　-CR42a =CR42a -CR42a- 기를 함께 형성할 수 있으며, 여기서 각각의 R42a은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4　할로알콕시, C1-4　할로알킬티오, C(H)=N-OH, C(H)=N-O(C1-6 알킬), C(C1-6　알킬)=N-OH 및 C(C1-6 알킬)=N-O-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R42는 3 개 내지 13 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 규소 원자를 함유하는 지방족 포화 또는 불포화 기이며, 여기서 지방족 기는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 각각의 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 지방족 기는 1 개 내지 4 개의 독립적으로 선택된 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고;
또는 R42는 (CRa Rb)m-Cy-(CRc Rd)n-A1이고;
또는 R42는 C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 할로알케닐옥시, C2-6　알키닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, C1-4 알킬-C3-7 시클로알킬옥시, C5-7　시클로알케닐옥시 또는 C1-4 알킬-C5-7 시클로알케닐옥시이고;
E는 C1-4 알킬렌이고;
p는 0 또는 1이고;
R31은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 (C1-4) 알킬, C1-4　할로알콕시 (C1-4) 알킬 또는 Si(C1-4 알킬)3이고;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4　할로알킬이고;
R31은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬 기이고, 이는 1 개 내지 6 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 및 트리플루오로티오메톡시로부터 독립적으로 선택되고;
Cy는 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 3-7원 고리이며, 이는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있고, 고리 원으로서 규소 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 (CRa Rb)m 및 (CRc Rd)n은 Cy의 동일한 탄소 원자 또는 규소 원자, 또는 1, 2, 또는 3 개의 고리 원에 의해 분리된 상이한 원자들 중 어느 하나에 결합될 수 있으며, 여기서 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 3-7원 고리는 1 개 내지 6 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, C1-4　알킬, C2-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 할로-C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A1은 Si(Op1E1)(OqE2)(O≤E3)이며, Cy가 고리 원으로서 규소 원자를 함유한다면 A1은 또한 수소일 수 있고;
E1 및 E2는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
E3은 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐 기이고, 이는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자에 의해 개재될 수 있으며, 여기서 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐 기는 1 개 내지 3 개의 독립적으로 선택된 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p1, q 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R18a는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4　티오알킬 또는 C1-4 티오할로알킬이고;
R19, R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C(O)CH3, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4　티오알킬, C1-4 티오할로알킬, 히드록시메틸 또는 C1-4 알콕시메틸이고;
T는 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
A는 O, N(R24), S 또는 (CR25R26)(CR27R28 )m1(CR29R30)n1이고;
R24는 수소, C1-4 알킬, 포르밀, C1-4 알콕시(C1-4)알킬, C(=O)C1-4 알킬(이는 할로겐 또는 C1-4-알콕시에 의해 치환될 수 있음), 또는 C(=O)O-C1-6 알킬(이는 할로겐, C1-4 알콕시 또는 CN에 의해 치환될 수 있음)이고;
R25, R26, R27, R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-6 알킬 (이는 할로겐, 히드록시, =O, C1-4 알콕시, O-C(O)-C1-4 알킬, 페닐, 나프틸, 안트라실, 플루오레닐, 인다닐 또는 3-7 원 카보시클릭 고리(이는 1 개 내지 3 개의 메틸 기에 의해 그 자체가 치환될 수 있음)로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)], C1-6 알케닐(이는 할로겐, 히드록시, =O, C1-4 알콕시, O-C(O)-C1-4 알킬, 페닐, 나프틸, 안트라실, 플루오레닐, 인다닐 또는 3-7 원 카보시클릭 고리(이는 1 개 내지 3 개의 메틸 기에 의해 그 자체가 치환될 수 있음)로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기에 의해 치환될 수 있음), 또는 3-7원 카보시클릭 고리로, 이는 질소 및 산소로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 여기서 3-7원 카보시클릭 고리는 1 개 3 개의 메틸 기에 의해 치환될 수 있음)이고;
또는 R25, R26은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기, 3-5 원 카보시클릭 고리(이는 1 개 내지 3 개의 메틸 기에 의해 치환될 수 있음), C1-6 알킬리덴(이는 1 개 내지 3 개의 메틸 기에 의해 치환될 수 있음), 또는 C3-6 시클로알킬리덴(이는 1 개 내지 3 개의 메틸 기에 의해 치환될 수 있음)을 형성하고;
m1은 0 또는 1이고;
n1은 0 또는 1이고;
R19a는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐 기로, 이는 1 개 내지 6 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4 알콕시카르보닐, 포르밀, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4　할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, HC(OR35)=N- 및　R36R37NN=C(H)-로부터 독립적으로 선택되고;
R35, R36 및 R37은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R19b는 C1-C6 알킬 기이고, 이는 1 개 내지 6 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4 알콕시카르보닐, 포르밀, 니트로, C1-C4 알콕시, C1-C4　할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, HC(OR38)=N- 및 R39R40NN=C(H)-로부터 독립적으로 선택되고;
R38, R39 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R19c는 수소 또는 할로겐이고; 그리고 이들 화합물의 호변체/이성질체/거울상이성질체이다.
화학식 II, 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 화합물 IX의 제조 방법에 대한 제1의 특정의 바람직한 구현예에서, Q는 화학식 Q39의 기이고,
[화학식 Q39]
Figure pct00021
식에서, R41, R42b , R42c, 및 R42d는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 상기 할로겐은 특히 염소 또는 불소이다.
화학식 II, 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 화합물 (IX)의 제조 방법에 대한 제2의 특정의 바람직한 구현예에서, Q는 화학식 Q40의 기이다
[화학식 Q40]
Figure pct00022
.
화학식 II, 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 화합물 (IX)의 제조 방법에 대한 제3의 특정의 바람직한 구현예에서, Q는 화학식 Q41 또는 Q43의 기이다
[화학식 Q41]
Figure pct00023
[화학식 Q43]
Figure pct00024
.
화학식 II, 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 화합물 (IX)의 제조 방법에 대한 제4의 특정의 바람직한 구현예에서, 바람직하게는 R1이 CF3인 경우, Q는 화학식 Q42의 기이다
[화학식 Q42]
Figure pct00025
.
화학식 II, 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 화합물 (IX)의 제조 방법에 대한 제5의 특정의 바람직한 구현예에서, 바람직하게는 R1이 CF3인 경우, Q는 WO2007009717에서 표 W의 화학식 A의 기, 구체적으로 화합물 W.145 또는 W.146와 관련하여 WO2007009717에서 표 W에 개시된 기 A이다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 농약 또는 약학 화합물의 또 다른 제조 방법에서, R10이 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 경우, 특히 R10이 C1-C4-알킬인 경우, 화학식 II의 화합물은, NR12HQ가 아닌 적어도 하나의 염기 존재 하에서, 화학식 VI NR12HQ(식에서 R12는 상기와 같이 정의되며, Q는 상기와 같이 정의됨)의 아민과 접촉되고, 여기서 적어도 하나의 염기는 바람직하게는 입체구조로 이루어져 저해된 알코올레이트, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 리튬 화합물 및 실리시움 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 공정의 상세한 내용은 예를 들어 WO2012055864호에 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 또 다른 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에서, R10이 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 특히 R10이 C1-C4-알킬인 경우가 WO2012055864호에 기재되어 있으며, 여기서 화학식 II의 화합물은, 적어도 하나의 루이스 산의 존재 하에서, 바람직하게는 적어도 하나의 할로겐 리간드를 포함하는 적어도 하나의 루이스 산 존재 하에서, 화학식 VI NR12HQ(식에서 R12는 상기와 같이 정의되며, Q는 상기와 같이 정의됨)의 아민과 접촉된다.
상기 기재된 바와 같은 농약 화합물의 제조 방법에서, 예를 들어 화합물, 예컨대 N-(3',4'-디클로르-5-플루오르비페닐-2-일)-3-(디플루오르메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복사미드, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[2-(3',4',5'-트리플루오로페닐)페닐]피라졸-4-카르복사미드, N-(2-비시클로프로필-2-일페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드, 3-(디플루오르메틸)-1-메틸-N-[1,2,3,4-테트라하이드로-9-(1-메틸에틸)-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드 또는 N-[(1RS,4SR)-9-(디클로로메틸리덴)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(및 이성질체)가 수득된다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물에 관한 것이며,
[화학식 VII]
Figure pct00026
식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 기재된 바와 같다. 화합물 (VII)의 예가 표 2에 제공된다.
대표적인 화학식 VII의 화합물
R1 R2 R3 R4
(VII).1 CHF2 CCl3 CH3 H
(VII).2 CClF2 CCl3 CH3 H
(VII).3 CF3 CCl3 CH3 H
(VII).4 CHF2 CF3 CH3 H
(VII).5 CClF2 CF3 CH3 H
(VII).6 CCl3 CF3 CH3 H
(VII).7 CHF2 CBr3 CH3 H
(VII).8 CClF2 CBr3 CH3 H
(VII).9 CF3 CBr3 CH3 H
본 발명은 추가로 화학식 VII에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이며,
[화학식 VII]
Figure pct00027
이는 화학식 I의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며,
[화학식 III]
Figure pct00028
[화학식 VIII]
Figure pct00029
[화학식 V]
Figure pct00030
식에서, R1, R2, R3, R4, R3', R3" 및 R8은 상기와 같이 정의된다.
화학식 I의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 (VII)의 제조 방법에서, 화학식 I의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계는 바람직하게는 화합물 (III), 화합물 (VIII) 또는 화합물 (V) 외의 염기 부재 하에서 수행된다. 다른 반응 조건, 예컨대 용매, 온도 또는 화학량론과 관련하여, 화합물 (II)의 제조에 대해 기재된 바와 같은 조건들이 적용된다. 또 다른 양태에서, 화합물 (VII)의 제조 방법은 본질적으로 무수적으로 수행된다.
앞서 기재된 바와 같이, 화합물 (I)과 화합물 (VIII)의 반응에서, 바람직한 중간체 (XIV)가 종종 형성된다. 이 반응은 바람직하게는 무수적으로 수행된다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 염기는 무기 또는 유기 염기일 수 있다. 적합한 무기 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 또는 산화마그네슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬 또는 탄산칼슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬아미드, 나트륨아미드 또는 칼륨아미드이다. 적합한 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, tert-부틸디메틸아민 또는 에틸디시클로헥실아민, 상기 언급된 시클릭 3급 아민, 예컨대 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, 피리딘, 콜리딘, 루티딘 또는 4-디메틸아미노피리딘, 또는 비시클릭 아민, 예컨대 디아자비시클로운데센(DBU) 또는 디아자비시클로노넨(DBN)이다.　본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물을 물 및/또는 알코올 존재 하에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 화합물 (II)는 상기와 같이 정의되고, 화학식 VII의 화합물은 상기와 같이 정의된다. 바람직하게는, 염기는 아민이고, 바람직하게는 이는 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민이다. 또 다른 양태에서, 염기는 예를 들어 나트륨 에탄올에이트와 같은 알코올레이트이다. 염기는 또한 상기 정의된, R10 ≠ H인 화학식 MxOR10 또는 My(OR10)2의 알코올레이트일 수 있다. 알코올은 존재하는 경우, R10 ≠ H인 화학식 R10OH의 알코올일 수 있다.
화합물 (II)는 화학식 VII의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계 후에 카르복실레이트의 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00031
카르복실레이트 (XIII)의 반대 이온은, 바람직하게는 화학식 VII의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계에서 존재하는 염기에 상응하는 염기성 양이온 B--, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물이 염기로서 사용된 경우, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온일 수 있다. 구체적으로, 양이온 B-는 Na+, K+, Li+, Ca2+, 및 Mg2+의 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 K+ 및 Na+가 바람직하다. 양이온은 또한 유기 염기의 양이온, 예컨대 4급 암모늄 양이온 또는 화학식 NR43 3H+(식에서 각각의 R43은 독립적으로 H 또는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필 또는 i-부틸, n-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된, 유기 라디칼임)의 양이온일 수 있다.
화합물 (VII)로부터 화합물 (II)의 제조 방법은 R10=H인 유리 카르복실산 (II)를 수득하기 위하여 카르복실레이트 (XIII)을 포함하는 반응 혼합물의 산성화 단계를 포함할 수 있다. 산성화는 적합한 산, 구체적으로 수성 산의 첨가에 의해 달성되며, 이는 무기, 예컨대 HCl, H2SO4, NaHSO4 또는 HNO3, 또는 유기, 예컨대 시트르산일 수 있다. 용어 "산성화"는 일반적으로 산의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 7 이하, 바람직하게는 pH 5 이하의 값으로 조절하는 것을 나타낸다. "산성화"는 일반적으로 pH 값을 1 이상의 값으로 조절하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 1 내지 2의 pH 값이 적합할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 또한 화학식 X의 화합물과 BF3의 반응에 의해 수득될 수 있는 화학식 XI의 화합물과, 화학식 IVb의 화합물과의 반응에 의해, 화학식 XII의 화합물이 수득되도록 해서, 수득할 수 있다. 화합물 (XII)는 이후 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응되어(여기서 화학식 III의 화합물이 바람직함) 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 화학식 X의 화합물은 바람직하게는 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에틸아민 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로-N,N-디메틸에탄아민이다. 화학식 XII에서 Y는 바람직하게는 NR6이다. R6 및 R5는 화합물 (I)에 대해 상기한 바와 같이 정의된다. 플루오로아실화를 위한 이미늄 염의 생성 및 추가의 적용은, 예를 들어 문헌 [E. Schmitt et al, Org. Lett., 2015, 17 (18), pp 4510-4513] 또는 WO2008152138호에 기재되어 있다. 일 양태에서, R1은 CF2H, R2는 CF3 또는 CCl3(여기서 CCl3이 바람직함)이고, R4는 H이다. 또 다른 양태에서, R1은 CF3, R2는 CF3 또는 CCl3(여기서 CCl3이 바람직함)이고, R4는 H이다. 두 양태 모두에서, Y는 바람직하게는 R6 및 R5= 메틸인, NR6이다. 또한, 두 양태 모두에서, R6 및 R5는 고리, 예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성할 수 있다. 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII에서 질소 원자 상의 메틸 기는 C2-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C8-시클로알킬, 벤질 또는 페닐에 의해 독립적으로 치환될 수도 있거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 헤테로사이클을 나타낸다. BF3는 다른 루이스 산에 의해 치환될 수 있다.
Figure pct00032
적어도 하나의 염기가 화합물 (XII)와 화합물 (III), 화합물 (VIII) 또는 화합물 (V)와의 반응에 존재하는 경우, 화합물 (II) 또는 화합물 (XIII) 형태의 화합물 (II)가 직접 수득될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 XII의 화합물에 관한 것이며, 식에서 Y, R2, R1, R4 R6 및 R5는 상기와 같이 정의된다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제1의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제2의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제3의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제4의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제5의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2H, R2는 CBr3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제6의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제7의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제8의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제9의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제10의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제11의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2H, R2는 CBr3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제12의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF2Cl, R2는 CF3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제13의 바람직한 구현예에서, Y는 O, R1은 CF3, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5는 에틸이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제14의 바람직한 구현예에서, Y는 NR6, R1은 CF3, R2는 CCl3, R4는 H이고 R5 및 R6은 CH3이다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제15의 바람직한 구현예에서, 제7 내지 제12의 구현예의 하나의 메틸 기 R5는 C2-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로 대체된다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제16의 바람직한 구현예에서, 제13의 구현예의 R6에서 다른 메틸 기는 C2-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로 대체된다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제17의 바람직한 구현예에서, 화학식 XII의 화합물에 대한 제1 내지 제6 또는 제13의 바람직한 구현예의 에틸 기 R5는 메틸, C3-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로 대체된다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제18의 바람직한 구현예에서, 화학식 XII의 화합물에 대한 제1 내지 제6 또는 제13의 바람직한 구현예의 에틸 기 R5는 메틸, C3-C12-알킬, C3-C10-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로 대체된다.
화학식 XII의 화합물에 대한 제19의 바람직한 구현예에서, 화학식 XII의 화합물에 대한 제7 내지 제17의 바람직한 구현예의 R5 및 R6은, 이들 두 개의 라디칼이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가하여 고리 원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이다.
본 발명은 또한 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위한 화학식 XII의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것으로, 이는 화학식 XII의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며, 이는 선택적으로 염기 존재 하에서 수행되고, 화학식 XIII의 화합물을 포함하는 반응 혼합물의 산성화 단계를 선택적으로 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위한 화합물의 사용을 포함하거나, 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조 방법을 포함하는, 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 화학식 XII의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며, 이는 염기 존재 하에서 선택적으로 수행되고, 화학식 XIII의 화합물을 포함하는 반응 혼합물의 산성화 단계를 선택적으로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물 (VII)이 화학식 VI NR12HQ(식에서 R12는 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 H 및 C1-C4-알킬이 바람직하고, 식에서 Q는 상기와 같이 정의됨)의 적어도 하나의 아민과 반응된다. 바람직한 일 구현예에서, 화학식 VII에서 R2는 CCl3, R1은 CF2H, CClF2 또는 CF3이고, 여기서 CF2H가 바람직하며, R4는 H이고 R3은 메틸이다. 바람직한 일 구현예에서, 화학식 VII에서 R2는 CF3, R1은 CF2H, CClF2 또는 CF3이고, 여기서 CF2H 및 CF3이 바람직하며, R4는 H이고 R3은 메틸이다. 일 양태에서, 본 방법은 상기 설명된 것과 같은 화학식 VII에 따른 화합물의 제조 방법을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 화합물 (VII)을 화학식 VI NR12HQ(식에서 R12는 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 H 및 C1-C4-알킬이 바람직함)의 아민과 반응시켜서 화학식 IX의 화합물을 수득한다:
[화학식 IX]
Figure pct00033
.
바람직하게는, 상기 설명된 방법에는, 화합물 (VI)이 아닌 적어도 하나의 추가의 염기가 반응에 존재한다. 바람직하게는, 화합물 (IV)이 아닌, 화합물 (VI) 및 화합물 (VII) 간의 반응에 존재하는 적어도 하나의 추가의 염기는 비친핵성 염기이다. 적어도 하나의 추가의 비친핵성 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 적합한 비친핵성 유기 염기로는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔(DBU), 2,6-디-tert-부틸피리딘, 포스파젠 염기, 예컨대 t-Bu-P4, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG), N,N,N',N",N"-펜타메틸디에틸렌트리아민(PMDTA), 1,1,4,7,10,10-헥사메틸트리에틸렌테트라아민; N,N,N',N'테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA); N,N,N',N'-테트라에틸에틸렌디아민(TEEDA), 일반적으로 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, 또는 입체구조로 이루어져 저해된 2급 아민, 예컨대 디이소프로필아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 있다. 유기 비친핵성 염기 중, TMG, 트리에틸아민, PMDTA 및 디이소프로필아민이 바람직하다. TMG가 가장 바람직하다. 적합한 비친핵성 무기 염기는 예를 들어, 칼륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 테트라메틸피페리디드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨이다. 적어도 하나의, 바람직하게는 반응 내에 존재하는 비친핵성의 추가의 염기는, 화합물 (VII)에 대하여, 일반적으로 누적 아화학량론적(substoichiometric) 양으로 존재한다. "누적"은 반응 내에 존재하는 모든 비친핵성의, 추가의 염기의 합을 나타내고자 하는 것이다. 종종, 반응 내에 존재하는 적어도 하나의, 바람직하게는 비친핵성인 추가의 염기는, 화합물 (VII)에 대하여, 1 몰% 이상, 바람직하게는 5 몰% 이상, 보다 바람직하게는 10 몰%의 누적량으로 존재한다. 20 몰% 이상 또는 심지어는 30 몰%의 양 또한 적합하다. 일반적으로, 반응 내에 존재하는 적어도 하나의, 바람직하게는 비친핵성인 추가의 염기는, 화합물 (VII)에 대하여, 100 몰% 미만, 바람직하게는 50 몰% 이하, 보다 바람직하게는 40 몰% 이하의 누적량으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 반응 내에 존재하는 적어도 하나의, 바람직하게는 비친핵성인 추가의 염기는 또한 반응 내에 존재하는 화합물 (VII)의 양 이상인 누적량으로 사용될 수 있다. 적어도 하나의 추가의 염기는 예를 들어, 2 배 또는 3 배의 몰 과량으로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 추가의 염기는 용매로서 작용할 수 있다.
화합물 (VII)이 화학식 VI의 아민과 반응되는, 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법은 종종 적어도 하나의 용매 존재 하에 수행된다. 적어도 하나의 용매는 유리하게는 비친핵성, 비양자성 용매이다. 적합한 용매는 예를 들어, 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소, 예컨대 자일렌, 벤젠 또는 톨루엔, 선택적으로 치환된 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 또는 할로카본, 예컨대 클로로포름, 에테르, 예컨대 디에틸에테르 또는 THF, 헥사메틸포스포아미드(HMPT), 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF)이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 용매는 톨루엔이다. 바람직하게는, 반응은 90:10 내지 20:80의 용매:화합물 (VII)의 비로 수행된다. 바람직하게는, 용매/화합물 (VII)의 비가 40:60 내지 60:40이다. 화합물 (VII)이 화학식 VI의 아민과 반응되는, 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법은 종종 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 -40℃ 이상, 바람직하게는 -30℃ 이상, 보다 바람직하게는 -20℃ 초과의 온도에서 수행된다. 종종, 반응은 110°이하, 바람직하게는 90℃ 이하, 보다 바람직하게는 -70℃ 이하의 온도에서 수행된다. 일 양태에서, 반응물은 제공된 간격 내에서 먼저 제1 온도에서 접촉되고, 반응물의 첨가 완료 후, 선택적으로 제1 반응 온도에서 특정 시간 후에, 제공된 온도 간격 내 제2 온도에서 반응된다. 반응물의 첨가 완료 후 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 48 시간이다. 종종, 반응물의 첨가 완료 후 반응 시간은 10 분 이상, 바람직하게는 30 분 이상, 보다 바람직하게는 1 시간 초과이다. 종종, 반응물의 첨가 완료 후 반응 시간은 48 시간 이하, 바람직하게는 24 시간 이하, 보다 바람직하게는 12 시간 미만이다. 일부 경우에서, 3 시간의 반응 시간이 유리하다. 일반적으로, 반응 혼합물은 예를 들어 진공 및/또는 가열 하에서, 휘발성 물질의 제거에 의해 작업되며, 이후 종종 물 또는 수성 상의 첨가가 뒤따른다. 지방족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 헥산의 첨가가 또한 유리할 수 있다. 종종 고형물 생성물은 물 및/또는 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산과 함께 마쇄될 수 있다. 화합물 (VII)이 화학식 VI의 아민과 반응되는, 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법에 있어서, 화학식 VI의 아민은 종종 약간의 화학량론적 과량으로 사용된다. 종종, 화학식 VI의 아민은, 화합물 (VII)의 양을 기준으로, 1.05 몰 당량 이상, 바람직하게는 1.1 몰 당량 이상, 보다 바람직하게는 1.1 몰 당량 이상의 양으로 존재한다. 일반적으로, 화학식 VI의 아민은, 화합물 (VII)의 양을 기준으로 2 몰 당량 이하, 바람직하게는 1.9 몰 당량 이하, 보다 바람직하게는 1.8 몰 당량 이하의 양으로 존재한다.
농약 화합물의 이러한 제조 방법에서, 예를 들어 화합물, 예컨대 N-(3',4'-디클로르-5-플루오로비페닐-2-일)-3-(디플루오르메틸)-1-메틸피라졸-4-카르복사미드, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[2-(3',4',5'-트리플루오로페닐)페닐]피라졸-4-카르복사미드, N-(2-비시클로프로필-2-일페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[1,2,3,4-테트라하이드로-9-(1-메틸에틸)-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-1H-피라졸-4-카르복사미드, N-[2-(1,3-디메틸부틸)티엔-3-일]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(펜티오피라드) 또는 N-[(1RS,4SR)-9-(디클로로메틸리덴)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-5-일]-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(및 이성질체)가 수득된다.
본 발명의 일 구현예에서, 둘 이상의 화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 반응하여 화학식 IX의 적어도 둘 이상의 화합물의 혼합물이 수득된다. 화학식 VI의 적어도 둘 이상의 화합물의 비는 화합물 (IX)의 의도된 비에 따라 달라지며, 예를 들어 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20 또는 90:10일 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물 및 방법은 농약 및 약학 화합물의 효율적인 합성을 가능하게 한다. 농약 또는 약학 활성 성분 또는 그의 중간체를 수득하기 위한 본 발명의 방법은 일반적으로 현재 이용가능한 방법보다 적은 단계를 포함하여, 경제적으로 및 생태학적으로 유리한 제조를 가능하게 한다. 종종, 공정 단계는 양호하거나 뛰어난 수율 및 선택성을 나타낸다. 폐기물은 종종 감소될 수 있다.
본원에 참고 문헌으로 통합된 임의의 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용이 용어를 불명확하게 할 수 있는 정도로 본 출원의 기재와 상충되는 경우, 본 발명의 기재 내용이 우선할 것이다.
하기 예들은 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설명하고자 하는 것이다.
실시예
4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(ETFBO)은 EP1644306B1호의, 실시예 2에 기재된 공정에 의해 수득된다. 4-에톡시-1,1,1-트리클로로부트-3-엔-2-온(ETCBO)은 트리플루오로아세틸클로라이드를 트리클로로아세틸클로라이드로 교환함으로써 동일한 방식으로 수득된다. 디플루오로아세틸플루오라이드(DFAF) 및 클로로디플루오로아세틸클로라이드(CDAC)는 상업적 공급원으로부터 수득되거나, 본원에서 인용된 간행물에 따라 제조될 수 있다. 3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-아민, 3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-아민 및 2-(비(시클로프로판)-2-일)아닐린은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
실시예 1: 4-(디메틸아미노)-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온
Figure pct00034
4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(ETFBO, 20g, 0,12 몰)을 120 mL의 디클로로메탄과 혼합하고, -5℃로 냉각시킨다. 40% 부피/부피의 수성 디메틸아민(1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -5℃에서 10 분 동안 교반하고, 얼음조를 제거함으로써 실온으로 가온시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질은 진공 제거된다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용되거나, 차가운 Et2O/헥산(1:50)으로부터 재결정화될 수도 있다.
실시예 2: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-1,1,1,5,5-펜타플루오로펜탄-2,4-디온
Figure pct00035
20 g의 실시예 1의 생성물을 140 mL의 디클로로메탄과 혼합한다. 피리딘(1.05 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 디플루오로아세틸플루오라이드(DFAF, 1.05 당량)를 60 분의 기간에 걸쳐 도입한다. 혼합물을 -15℃에서 20 분 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시킨 후, 50℃에서 24 시간 동안 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(80 mL)로 희석하고, 철저히 혼합하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄을 이용하여 2 회 추출한다. 조합된 추출물을 진공 농축시켜 휘발성 물질을 제거한다.
실시예 3: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00036
모노메틸히드라진(물 중 40% 부피/부피, 1.05 당량), 15 g의 실시예 2의 생성물 및 2N의 수성 KOH(1.1 당량)를 80 mL의 아세토니트릴과 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 혼합물을 이후 80℃로 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 제거한다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 이 유기 상을 폐기한다. 수성 상을 2N HCl로 산성화하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 고형분을 냉수로 세척하여 생성물을 산출하였다.
실시예 4: 1-클로로-3-(에톡시메틸렌)-1,1,5,5,5-펜타플루오로펜탄-2,4-디온
Figure pct00037
20 g의 ETFBO를 140 mL의 디클로로메탄과 혼합한다. 피리딘(1.05 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄 내 클로로디플루오로아세틸클로라이드(CDAC, 1.05 당량)를 60 분의 기간에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 -15℃에서 20 분 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 이후 50℃로 24 시간 동안 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(80 mL)로 희석하고, 철저히 혼합하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 휘발성 물질을 제거한다.
대안적으로, 반응 혼합물이 수성 추출 단계에 투입되지는 않지만, 선택적으로 불완전하거나 완전한 농축 후, 실시예 5와 같은 고리화 반응에 직접 사용된다.
실시예 5: 1-(3-(클로로디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온
Figure pct00038
모노메틸히드라진(물 중 40% 부피/부피, 1.05 당량) 및 약 20 mL의 디클로로메탄 내 15 g의 실시예 4의 생성물을 80 mL의 아세토니트릴로 희석한다. 디클로로메탄은 진공 제거된다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질은 진공 제거된다. 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고, THF 상을 염수로 세척한다. 유기 상을 NaSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 제거한다.
실시예 6: 1,1,1-트리클로로-3-(에톡시메틸렌)-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온
Figure pct00039
20 g의 ETCBO를 40 mL의 피리딘 내에 용해시키고, 이 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 디플루오로아세틸플루오라이드(DFAF, 2 당량)를 60 분의 기간에 걸쳐 도입한다. 이 혼합물을 -15℃에서 20 분 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 이어서 50℃로 가열하고, 50℃에서 또 다른 24 시간 더 교반한다. 선택적으로 불완전하거나 완전한 농축 후에, 반응 생성물은 실시예 7에서 조 생성물로서 사용된다.
실시예 7: 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온
Figure pct00040
모노메틸히드라진(MMH, 물 내 40% 부피/부피, 1.05 당량)을 -20℃로 냉각시키고, 대략 45 mL의 디클로로메탄 내 실시예 6의 조 생성물 15 g을 MMH로 첨가한다. 1 시간 후, 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 20 mL의 물로 희석한다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 유기 상을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 제거한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다(디클로로메탄:헥산 2:3).
실시예 8: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00041
모노메틸히드라진(물 내 40% 부피/부피, 1.05 당량), 실시예 7의 생성물 15 g 및 2N 수성 KOH(1.1 당량)를 80 mL의 아세토니트릴과 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 이후 80℃로 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 제거한다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 유기 상을 폐기한다. 수성 상을 2N HCl로 산성화하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 냉수로 세척하여 생성물을 산출하였다.
실시예 9: 빅사펜(N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드)
Figure pct00042
실시예 7의 생성물(5.0 g, 18 밀리몰) 및 3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-아민(4.6 g, 18 밀리몰)을 30 ml의 무수 톨루엔 내에 용해시킨다. 이 용액에 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG, 0.2 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 생성된 황색 현탁액의 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 냉수와 함께 마쇄하여 회색 현탁액을 산출하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 빅사펜을 산출하였다.
실시예 10: 플룩사피록사드(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드)
Figure pct00043
실시예 9의 절차를 이용하되, 3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-아민을 3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-아민 대신 이용하여 플룩사피록사드를 수득한다.
실시예 11: 세닥산(N-(2-(비(시클로프로판)-2-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드)
Figure pct00044
실시예 9의 절차를 이용하되, 2-(비(시클로프로판)-2-일)아닐린을 3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-아민 대신 이용하여 세닥산을 수득한다.
실시예 12: 1,1,1-트리클로로-3-(에톡시메틸렌)-5,5,5-트리플루오로펜탄-2,4-디온
Figure pct00045
20 g의 ETCBO를 하스텔로이 반응기 내에서 40 mL의 피리딘과 혼합한다. 반응기를 밀폐시키고, 트리플루오로아세틸클로라이드(TFAC, 2 당량)을 60 분의 기간에 걸쳐 도입한다. 이 혼합물을 50℃의 온도로 올리고, 16 시간 동안 교반한다. 선택적으로 불완전하거나 완전한 농축 후, 이 반응 생성물을 실시예 13에서 조 생성물로서 사용한다.
실시예 13: 2,2,2-트리클로로-1-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)에탄온
Figure pct00046
모노메틸히드라진(물 내 40% 부피/부피, 1.05 당량) 및 15 g의 실시예 12의 생성물을 실온에서 80 mL의 아세토니트릴과 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공 제거하여 조 반응 생성물을 산출하였다.
실시예 14: 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00047
실시예 8의 절차를 이용하되, 실시예 13의 생성물을 실시예 7의 생성물 대신 이용하여 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 수득한다.
실시예 15: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00048
1,1,1-트리클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온 및 디메틸아민 간의 반응에 의해 수득된 0.231 몰의 1,1,1-트리클로로-4-(디메틸아미노)-부트-3-엔-2-온을 Na2CO3 존재 하에서 디메틸포름아미드와 에틸 아세테이트 내 0.46 몰의 디플루오로아세틸클로라이드와 반응시켜, 수성 작업, 조합된 유기 상의 건조 및 휘발성 물질의 증발 후, 1,1,1-트리클로로-3-((디메틸아미노)메틸렌)-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온을 황색 결정으로서 수득하였다. 0.178 몰(1 당량)의 1,1,1-트리클로로-3-((디메틸아미노)메틸렌)-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온을 에탄올 내에 현탁시키고, 1 당량의 NaHSO4 존재 하에서, 실온에서 8 시간 동안 1 당량의 1-벤질리덴-2-메틸히드라진과 반응시켰다. 생성된 현탁액을 물에서 급냉시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 (3-(2-벤질리덴-1-메틸히드라지닐)메틸렌)-1,1,1-트리클로로-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온을 연황색 고형물로서 수득하였다. 0.162 몰의 (3-(2-벤질리덴-1-메틸히드라지닐)메틸렌)-1,1,1-트리클로로-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온을 디메톡시에탄 중에 현탁시키고, 63 mL의 2.5M 수성 HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸아세테이트 내에서 희석시켰다. 조합된 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜서 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 황색 액체로서 수득하였다. 0.1497(1 당량)의 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 톨루엔 내에서 희석시키고, 10% 수용액으로서 1.1 당량의 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 톨루엔 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 추출하고, 조합된 유기 상을 폐기하였다. 수성 상을 빙냉시키고, 약 18 mL의 32% HCl을 격렬한 교반 하에 첨가하여 pH를 1 내지 2에 도달시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 건조시켰다. 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 고형물로서 +99% 순도로 수득하고, 레지오이성질체(regioisomer)는 함유하지 않았다. 1,1,1-트리클로로-3-((디메틸아미노)메틸렌)-5,5-디플루오로펜탄-2,4-디온으로부터 출발하여 3 단계에 걸쳐 합한 수율은 77%였다.
실시예 16: 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온
질소 하에서, 아세토니트릴 내의 17.73 g(49.49 밀리몰)의 BF3의 19% 용액을 0℃로 냉각하고, 7.38g(50.22 밀리몰)의 1,1,2,2-테트라플루오로-N,N-디메틸에탄아민(TFEDMA)을 첨가한다. 혼합물을 23℃로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨다. 10 mL의 무수 아세토니트릴 내 1,1,1-트리클로로-4-에톡시부트-3-엔-2-온과 디메틸아민 간의 반응에 의해 수득된, 10.74 g(50 밀리몰)의 1,1,1-트리클로로-4-(디메틸아미노)-부트-3-엔-2-온 용액을 서서히 첨가한다. 이 혼합물을 23℃로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 중간 생성물인 빈아미디늄 염을 추가의 정제 없이 사용할 수 있다. 용액을 빙냉시키고, 아세토니트릴 내의 2.73 g(59.33 밀리몰)의 메틸 히드라진을 첨가한다. 혼합물을 23℃로 가온시키고, 이 온도에서 48 시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 생성물인 2,2,2-트리클로로-1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온을 조 생성물로서 수득한다.

Claims (23)

  1. 화학식 I에 따른 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00049

    (식에서,
    R1은 CF2Cl, CF2H, CFCl2, CFClH, CF2Br, CCl3, CF3, CBr3, 및 CI3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 CHal3이고, 식에서 Hal은 할로겐이고, 각각의 Hal은 독립적으로 선택되고;
    여기서, R2가 CF3인 경우, R1은 2, 1 또는 0 개의 불소 원자를 함유하거나,
    R2가 CCl3인 경우, R1은 2, 1 또는 0 개의 염소 원자를 함유하고,
    Y는 S, O 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 O 및 NR6이 바람직하고,
    R4는 H, X', COOR', OR', SR', C(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C(O)NR'2에서 R'는 독립적으로 선택되고, 여기서 R'는 수소 또는 C1-C12-알킬 기, CN, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, X'는 F, Cl, Br, 또는 I이고;
    R5 및 R6은 C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C10-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나,
    Y = NR6인 경우, R5와 R6은 이들 두 라디칼이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 라디칼이며, 이는 질소 원자에 추가하여, 고리 원으로서 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있음).
  2. 제1항에 있어서, R2는 CCl3, CF3, CBr3, 및 CI3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 CF2Cl, Y는 O, R2는 CCl3, R4는 H, R5는 에틸 또는
    R1은 CF2Cl, Y는 O, R2는 CF3, R4는 H, R5는 에틸 또는
    R1은 CF2H, Y는 O, R2는 CCl3, R4는 H, R5는 에틸 또는
    R1은 CF2H, Y는 O, R2는 CF3, R4는 H, R5는 에틸 또는
    R1은 CF2H, Y는 O, R2는 CBr3, R4는 H, R5는 에틸 또는
    R1은 CF2Cl, Y는 O, R2는 CF3, R4는 H, R5는 에틸, 또는
    R1은 CF2Cl, Y는 NR6, R2는 CCl3, R4는 H, R5 및 R6은 CH3 또는
    R1은 CF2Cl, Y는 NR6, R2는 CF3, R4는 H, R5 및 R6은 CH3 또는
    R1은 CF2H, Y는 NR6, R2는 CCl3, R4는 H, R5 및 R6은 CH3 또는
    R1은 CF2H, Y는 NR6, R2는 CF3, R4는 H, R5 및 R6은 CH3 또는
    R1은 CF2H, Y는 NR6, R2는 CBr3, R4는 H, R5 및 R6은 CH3 또는
    R1은 CF3, Y는 O, R2는 CCl3, R4는 H, R5는 에틸, 또는
    R1은 CF3, Y는 NR6, R2는 CCl3, R4는 H, R5 및 R6은 CH3 또는
    R1은 CF2Cl, Y는 NR6, R2는 CF3, R4는 H, R5 및 R6은 CH3인, 화합물.
  4. 화학식 II에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 II]
    Figure pct00050

    화학식 I의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
    [화학식 III]
    Figure pct00051

    [화학식 IV]
    Figure pct00052

    [화학식 V]
    Figure pct00053

    식에서, 화학식 III 및 화학식 V의 R3, 또는 화학식 VIII의 R3, R3' 및 R3"는 서로 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3' 및 R3"가 H인 경우, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
    R10은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
    R8은 R9= C1-C12-알킬, OR9 및 NR11R11', N,N-디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식에서 R11 및 R11'는 독립적으로 C1-C12-알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    그리고 여기서 화학식 I은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 염기 존재 하에서 수행되는 것인, 방법.
  6. 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00054

    (식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음).
  7. 화학식 VII에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure pct00055

    화학식 I의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고
    [화학식 III]
    Figure pct00056

    [화학식 VIII]
    Figure pct00057

    [화학식 V]
    Figure pct00058

    식에서, 화학식 III 및 화학식 V의 R3, 또는 화학식 VIII의 R3, R3' 및 R3"은 서로 독립적으로, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3' 및 R3"이 H인 경우, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
    R10은 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고,
    R8은 R9= C1-C12-알킬, OR9 및 NR11R11'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식에서 R11 및 R11'는 독립적으로 C1-C12-알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    그리고 여기서 화학식 I은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 방법.
  8. 화학식 VII의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 여기서 화합물 (II)는 제4항에 따라 정의되고, 화학식 VII의 화합물은 제5항에 따라 정의되는, 방법.
  9. 제4항, 제5항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 카르복실레이트 (XIII)의 형태로 존재하고, 화학식 XIII의 화합물을 포함하는 반응 혼합물은 산성화되어 R10 =H을 갖는 유리 카르복실산 (II)가 수득되는 것인, 방법.
  10. 제4항, 제5항, 제7항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CF2Cl, CF2H, CFCl2, CFClH, CF3 및 CF2Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, R2는 CCl3, CF3 및 CBr3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  12. 제4항, 제5항 또는 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVa의 화합물을 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜서 화합물 (I)을 수득하는 단계:
    Figure pct00059

    또는 화학식 IVb의 화합물을 화학식 Vc 또는 화학식 Vd의 화합물과 반응시켜서 화합물 (I)을 수득하는 단계:
    Figure pct00060

    를 포함하는 방법으로서, 식에서, R1, R2, R4 및 R5는 제4항, 제5항 또는 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에서와 같이 정의되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 IVa의 화합물을 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물과 반응시키는 단계 또는 화학식 IVb의 화합물을 화학식 Vc 또는 화학식 Vd의 화합물과 반응시키는 단계는 적어도 하나의 염기 존재 하에서 수행되는 것인, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 하기 반응식에 따라, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물을 반응시켜서 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하고, 화학식 IVa 및 화학식 IVb에서, Y = NR6이고, LG는 적합한 이탈기이며, R4, R1, R5 및 R6은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 것인, 방법:
    Figure pct00061
    .
  15. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용을 포함하거나, 제4항, 제5항 또는 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법.
  16. 제6항의 화합물 (VII)은 화학식 VI NR12HQ(식에서 R12는 H, C1-C12-알킬, C2-C6 알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 H 및 C1-C4-알킬이 바람직하며, 식에서 Q는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기임)의 적어도 하나의 아민과 반응되는, 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R1은 CF2H, CF3 및 CCl2H로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  18. 화학식 XII의 화합물:
    [화학식 XII]
    Figure pct00062

    식에서, R1, R2, R4, Y, R5 및 R6은 상기와 같이 정의된다.
  19. 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위한 화학식 XII의 화합물의 용도.
  20. 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 XII의 화합물을 화학식 III, 화학식 VIII 또는 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 이는 선택적으로 염기 존재 하에서 수행되고, 화학식 XIII의 화합물을 포함하는 반응 혼합물의 산성화 단계를 선택적으로 포함하는, 방법.
  21. 제18항에 따른 화합물의 사용을 포함하거나, 제20항에 따른 방법을 포함하는 농약 또는 약학 화합물의 제조 방법.
  22. 화학식 XIV의 화합물:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00063

    식에서, R1, R2, R4, R3, R3' 및 R3"는 상기와 같이 정의된다.
  23. 화학식 II, 화학식 VII 또는 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위한 화학식 XIV의 화합물의 용도.
KR1020187024272A 2016-01-28 2017-01-27 할로겐 치환된 디케톤, 피라졸 화합물 및 피라졸 화합물의 제조 방법 KR20180108695A (ko)

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